CN102118968A

CN102118968A - 新的三环化合物

Info

Publication number: CN102118968A
Application number: CN2009801311819A
Authority: CN
Inventors: N·维沙特; M·A·阿吉里亚迪; D·J·考德伍德; A·M·埃里克森; B·A·费亚门戈; K·E·弗兰克; M·弗里德曼; D·M·乔治; E·R·格德肯; N·S·约瑟夫索恩; B·C·李; M·J·莫里特科; K·D·斯图尔特; J·W·沃斯; G·A·怀莱士; L·王; K·R·沃勒
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: AbbVie Inc
Priority date: 2008-06-10
Filing date: 2009-06-09
Publication date: 2011-07-06
Also published as: ME02340B; MX2010013557A; US20090312338A1; CY1117165T1; TW201002720A; JP5748659B2; RU2545023C2; DK2299821T3; ZA201008562B; EP2299821B1; UY31881A; US20150210708A1; DOP2013000055A; US20230082167A1; PE20110223A1; BRPI0915374A2; PE20140407A1; AR072086A1; RU2010153582A; RU2015105591A3

Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，其药用可接受的盐，前药，生物活性代谢产物，立体异构体和异构体，其中变量在文中进行定义。本发明的化合物可用于治疗免疫和肿瘤状况。

Description

新的三环化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求以下优先权：申请日为2008年6月10日的美国临时申请61/131,599，申请日为2008年6月10日的美国临时申请61/131,602，申请日为2008年8月26日的美国临时申请61/190,159和申请日为2008年12月5日的美国临时申请61/201,064，其内容被结合到本文中。

背景技术

本发明提供了新一类的化合物，包括这样的化合物的药物组合物和使用这样的化合物的方法，用于治疗或预防与异常的或反常的激酶活性有关的疾病或障碍，特别地涉及Jak1，Jak2，Jak3，Tyk2，KDR，Flt-3，CDK2，CDK4，TANK，Trk，FAK，Abl，Bcr-Abl，cMet，b-RAF，FGFR3，c-kit，PDGF-R，Syk，PKC激酶或Aurora激酶的异常激活的疾病或障碍。

蛋白激酶代表了一大类的蛋白质，其在调节各式各样的细胞过程和维持细胞功能中起着重要作用。这些激酶的部分非限制性目录包括：非受体酪氨酸激酶如Janus激酶类(Jak1，Jak2，Jak3和Tyk2)；融合激酶，如BCR-Abl，成簇黏附激酶(FAK)，Fes，lck和Syk；受体酪氨酸激酶如血小板衍生生长因子受体激醇(PDGF-R)，干细胞因子的受体激酶，c-kit，肝细胞生长因子受体，c-Met，和成纤维细胞生长因子受体，FGFR3；和丝氨酸/苏氨酸激酶如b-RAF，促分裂原活化蛋白激酶(例如MKK6)和SAPK2β。异常的激酶活性已经在许多疾病状态中被观察到，包括良性和恶性的增殖障碍以及源于免疫和神经系统的不恰当激活的疾病。本发明的新化合物抑制了一种或多种蛋白激酶的活性并且因此被期待可用于治疗激酶-介导的疾病。

发明内容

在第1个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物

其药用可接受的盐，前药，生物活性代谢产物，立体异构体和异构体，其中

T是N，U是N，X是CR³和Y是N；或

T是CR⁶，U是N，X是CR³和Y是N；或

T是N，U是CR⁴，X是CR³和Y是N；或

T是CR⁶，U是CR⁴，X是CR³和Y是N；或

T是CR⁶，U是N，X是NR³和Y是C；或

T是O，U是N，X是CR³和Y是C；或

T是NR⁶，U是N，X是CR³和Y是C；或

T是CR⁶，U是CR⁴，X是NR³和Y是C；或

T是S，U是N，X是CR³和Y是C；

R¹，R²和R⁵每一个独立地是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)(R^b)，-C(O)R^a，-C(OH)R^aR^b，-N(R^a)S(O)₂-R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-CF₃，-OCF₃，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，或任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基；

其中在含-N(R^a)(R^b)的部分中，氮、R^a和R^b可以形成环，使得-N(R^a)(R^b)是任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基或任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，其通过氮连接；

R³是氢，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环烷基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₁-C₈)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₃-C₈)环烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基；或

R³是-A-D-E-G，其中A连接到X并且：

A是键，-C(O)-，任选被取代的(C₁-C₆)亚烷基，任选被取代的(C₂-C₆)亚烯基，任选被取代的(C₂-C₆)亚炔基，任选被取代的(C₃-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₂-C₆)亚杂环基，-C(O)N(R^a)-R^e-，-N(R^a)C(O)-R^e-，-O-R^e-，-N(R^a)-R^e-，-S-R^e-，-S(O)₂-R^e-，-S(O)R^e-，-C(O-R^a)(R^b)-R^e-，-S(O)₂N(R^a)-R^e-，-N(R^a)S(O)₂-R^e-或-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-；

D是任选被取代的(C₁-C₈)亚烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₀)环亚烯基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)亚杂环基或任选被取代的(C₂-C₁₀)亚杂环基；

E是键，-R^e-，-R^e-C(O)-R^e-，-R^e-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-C(O)O-R^e-，-R^e-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-O-R^e-，-R^e-S(O)₂-R^e-，-R^e-S(O)-R^e-，-R^e-S-R^e-，-R^e-N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)-R^e-，-R^eC(O)N(R^a)R^e-，-R^e-OC(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)OR^e-，-R^e-OC(O)-R^e，-R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-，或-R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e-；或

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

G是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)R^b，-N(R^a)C(O)OR^b，-OC(O)N(R^a)，-N(R^a)C(O)N(R^b)₂，-C(O-R^a)(R^b)₂，-C(O)R^a，-CF₃，-OCF₃，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基，任选被取代的-(C₂-C₆)烯基，

任选被取代的-(C₂-C₆)炔基，任选被取代的-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；

R⁴和R⁶每一个独立地是氢，卤素，氘，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环烷基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₁-C₈)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₃-C₈)环烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基或-J-L-M-Q；

其中：

J是键，-C(O)-，任选被取代的(C₁-C₆)亚烷基，任选被取代的(C₂-C₆)亚烯基，任选被取代的(C₂-C₆)亚炔基，任选被取代的(C₃-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₂-C₆)亚杂环基，-C(O)N(R^a)-R^e-，-N(R^a)C(O)-R^e-，-O-R^e-，-N(R^a)-R^e-，-S-R^e-，-S(O)₂-R^e-，-S(O)R^e-，-C(O-R^a)(R^b)-R^e-，-S(O)₂N(R^a)-R^e-，-N(R^a)S(O)₂-R^e-或-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-；

L是键，任选被取代的(C₁-C₈)亚烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₀)环亚烯基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)亚杂环基或任选被取代的(C₂-C₁₀)亚杂环基；

M是键，-R^e-，-R^e-C(O)-R^e-，-R^e-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-C(O)O-R^e-，-R^e-OC(O)-R^e，-R^e-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-O-R^e-，-R^e-S(O)₂-R^e-，-R^e-S(O)-R^e-，-R^e-S-R^e-，-R^e-N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)-R^e-，-R^e-C(O)N(R^a)R^e-，-R^e-OC(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)OR^e-，-R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-，或-R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e-；或

M是

其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子；

Q是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)R^b，-N(R^a)C(O)OR^b，-N(R^a)C(O)N(R^b)₂，-C(O-R^a)(R^b)₂，-C(O)R^a，-CF₃，-OCF₃，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；

R^a和R^b每一个独立地是氢，氘，任选被取代的(C₁-C₁₀)烷基，任选被取代的(C₂-C₁₀)烯基，任选被取代的(C₂-C₁₀)炔基，任选被取代的(C₁-C₁₀)烷基-O-(C₁-C₁₀)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；和

R^e每一次出现时独立地是键，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚烷基，任选被取代的(C₂-C₁₀)亚烯基，任选被取代的(C₂-C₁₀)亚炔基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)亚烷基-O-(C₁-C₁₀)亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，或任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂环基；

前提是当化合物是如下时

R³是如上定义的和R⁶不是通过氮或氧原子连接到吡唑环；和

前提是当化合物是如下时

当R³是H，CH₃或-C(O)OH时，那么R⁴不是H，-C(O)OCH₂CH₃，-C(O)NH-任选被取代的苯基-NHC(O)-任选被取代的苯基或-S(O)₂-苯基。

在第2个实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物

式(II)

若T是NR⁶，U是N，X是CR³和在U和X之间存在双键；

若T是O，U是N，X是CR³和在U和X之间存在双键；

若T是CR⁶，U是N，X是NR³和在T和U之间存在双键；

若T是CR⁶，U是CR⁴，X是NR³和在T和U之间存在双键；

R¹，R²和R⁵独立地是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)(R^b)，-C(O)R^a，-N(R^a)S(O)₂，-S(O)₂N(R^a)-，-CF₃，-OCF₃，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，或任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基；

其中在含-N(R^a)(R^b)的部分中，氮、R^a和R^b可以形成环，使得-N(R^a)(R^b)是任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基，其通过氮连接；

R³是任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环烷基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)杂环基，任选被取代的金刚烷基，任选被取代的(C₁-C₈)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₃-C₈)环烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基；或-A-D-E-G；

其中：

A是键，-C(O)-，任选被取代的(C₁-C₆)亚烷基，任选被取代的(C₂-C₆)亚烯基，任选被取代的(C₂-C₆)亚炔基，任选被取代的(C₃-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₂-C₆)亚杂环基，-C(O)N(R^a)-R^e-，-N(R^a)C(O)-R^e-，-O-R^e-，-N(R^a)-R^e-，-S-R^e-，-C(O-R^a)(R^b)-R^e-，-S(O)₂N(R^a)-R^e-，-N(R^a)S(O)₂-R^e-或-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-；

D是任选被取代的(C₁-C₈)亚烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)亚杂环基或任选被取代的(C₂-C₁₀)亚杂环基；

E是键，-R^e-，-C(O)-R^e-，-C(O)C(O)-R^e-，-C(O)O-R^e-，-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-，-O-R^e-，-S(O)₂-R^e-，-S(O)-R^e-，-S-R^e-，-N(R^a)-R^e-，-N(R^a)C(O)-R^e-，-C(O)N(R^a)R^e-，-OC(O)N(R^a)-R^e-，-OC(O)-R^e，-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，-N(R^a)S(O)₂-R^e-，或-S(O)₂N(R^a)-R^e-；或

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

G是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)R^b，-N(R^a)C(O)OR^b，-N(R^a)C(O)N(R^b)₂，-C(O-R^a)(R^b)₂，-C(O)R^a，-CF₃，-OCF₃，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；

R⁶是氢，氘，任选被取代的桥接的(C₃-C₁₂)环烷基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)杂环基，任选被取代的金刚烷基，任选被取代的(C₁-C₈)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₃-C₈)环烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基；或R⁶是-J-L-M-Q，其中：

J是键，-C(O)-，任选被取代的(C₁-C₆)亚烷基，任选被取代的(C₂-C₆)亚烯基，任选被取代的(C₂-C₆)亚炔基，任选被取代的(C₃-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₂-C₆)亚杂环基，-C(O)N(R^a)-R^e-，-C(O-R^a)(R^b)-R^e-，或-S(O)₂N(R^a)R^e-；

L是键，任选被取代的(C₁-C₈)亚烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)亚杂环基或任选被取代的(C₂-C₁₀)亚杂环基；或

L是

M是键，-R^e-，-C(O)-R^e-，-C(O)C(O)-R^e-，-C(O)O-R^e-，-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-，-O-R^e-，-S(O)₂-R^e-，-S(O)-R^e-，-S-R^e-，-N(R^a)-R^e-，-N(R^a)C(O)-R^e-，-C(O)N(R^a)R^e-，-OC(O)N(R^a)-R^e-，-OC(O)R^e-，-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，-N(R^a)S(O)₂-R^e-或-S(O)₂N(R^a)-R^e-；

Q是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)R^b，-N(R^a)C(O)OR^b，-N(R^a)C(O)N(R^b)₂，-C(O-R^a)(R^b)₂，-C(O)R^a，-CF₃，-OCF₃，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；

R⁴是氢，氘，任选被取代的桥接的(C₃-C₁₂)环烷基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)杂环基，任选被取代的金刚烷基，任选被取代的(C₁-C₈)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₃-C₈)环烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基；或

R⁴是-V-W-Y-Z，其中：

V是键，-C(O)-，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₂)环烷基，任选被取代的(C₂-C₆)杂环基，-C(O)N(R^a)-R^e-，-C(O-R^a)(R^b)-R^e-，或-S(O)₂N(R^a)R^e-；

W是键，任选被取代的(C₁-C₈)烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环烷基，任选被取代的(C₃-C₁0)环烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)杂环基或任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基；或

W是

Y是键，-R^e-，-C(O)-R^e-，-C(O)C(O)-R^e-，-C(O)O-R^e-，-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-，-O-R^e-，-S(O)₂-R^e-，-S(O)-R^e-，-S-R^e-，-N(R^a)-R^e-，-N(R^a)C(O)-R^e-，-C(O)N(R^a)R^e-，-OC(O)N(R^a)-R^e-，-OC(O)R^e-，-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，-N(R^a)S(O)₂-R^e-或-S(O)₂N(R^a)-R^e-；

Z是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^b，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)R^b，-N(R^a)C(O)OR^b，-N(R^a)C(O)N(R^b)₂，-C(O-R^a)(R^b)₂，-C(O)R^b，-CF₃，-OCF₃，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁0)杂环基；

R^a和R^b独立地是氢，氘，任选被取代的(C₁-C₁₀)烷基，任选被取代的(C₂-C₁₀)烯基，任选被取代的(C₂-C₁₀)炔基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚烷基-O-(C₁-C₁₀)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；和

R^e是键或独立地选自任选被取代的(C₁-C₁₀)亚烷基，任选被取代的(C₂-C₁₀)亚烯基，任选被取代的(C₂-C₁₀)亚炔基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)亚烷基-O-(C₁-C₁₀)亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，或任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂环基；

前提是当化合物是如下时

R⁶不是通过氮或氧原子连接到吡唑环；和

前提是化合物下是

其中若R³是H，CH₃或-C(O)OH和R⁴不是H，-C(O)OCH₂CH₃，-C(O)NH-任选被取代的苯基-NHC(O)-任选被取代的苯基或-S(O)₂-苯基。

在第3个实施方案中，本发明提供了式(Ig)的化合物

R¹，R²和R⁵各自独立地是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a -S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)(R^b)，-C(O)R^a，-N(R^a)S(O)₂，-S(O)₂N(R^a)-，-CF₃，-OCF₃，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，或任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基；

R³是任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环烷基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)杂环基，任选被取代的金刚烷基，任选被取代的(C₁-C₈)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₃-C₈)环烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基；或R³是-A-D-E-G，其中；

E是键，-R^e-，-C(O)-R^e-，-C(O)C(O)-R^e-，-C(O)O-R^e-，-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-，-O-R^e-，-S(O)₂-R^e-，-S(O)-R^e-，-S-R^e-，-N(R^a)-R^e-，-N(R^a)C(O)-R^e-，-C(O)N(R^a)R^e-，-OC(O)N(R^a)-R^e-，-OC(O)-R^e，-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，-N(R^a)S(O)₂-R^e-或-S(O)₂N(R^a)-R^e-，

或E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

G是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)R^b，-N(R^a)C(O)OR^b，-N(R^a)C(O)N(R^b)₂，-C(O-R^a)(R^b)₂，-C(O)R^a，-CF₃，-OCF₃，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；

R⁴是-J-L-M-Q，其中：

L是键或任选被取代的(C₁-C₈)亚烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)亚杂环基或任选被取代的(C₂-C₁₀)亚杂环基；

或L是

Q是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)R^b，-N(R^a)C(O)OR^b，-N(R^a)C(O)N(R^b)₂，-C(O-R^a)(R^b)₂，-C(O)R^a，-CF₃，-OCF₃，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；

R^e是键，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚烷基，任选被取代的(C₂-C₁₀)亚烯基，任选被取代的(C₂-C₁₀)亚炔基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)亚烷基-O-(C₁-C₁₀)亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，或任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂环基。

在第4个实施方案中，本发明提供了式(III)的化合物

X是CR⁶或N；Y是CR⁴或N；

R¹，R²和R⁵各自独立地是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)(R^b)，-C(O)R^a，C(OH)R^aR^b，-N(R^a)S(O)₂-R^b-，-S(O)₂N(R^a)(R^b)-，-CF₃，-OCF₃，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，或任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基；

R³是任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环烷基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₁-C₈)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₃-C₈)环烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基；或R³是-A-D-E-G，其中；

E是键，-R^e-，-R^e-C(O)-R^e-，-R^e-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-C(O)O-R^e-，-R^e-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-O-R^e-，-R^e-S(O)₂-R^e-，-R^e-S(O)-R^e-，-R^e-S-R^e-，-R^e-N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)-R^e-，-R^eC(O)N(R^a)R^e-，-R^e-OC(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)OR^e-，-R^e-N(R^a)C(O)OR^e-，-R^e-OC(O)-R^e，-R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-，或-R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e-；或

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

R⁶是氢，氘，任选被取代的桥接的(C₃-C₁₂)环烷基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₁-C₈)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₃-C₈)环烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基；或R⁶是-J-L-M-Q，其中：

L是任选被取代的(C₁-C₈)亚烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₀)环亚烯基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)亚杂环基或任选被取代的(C₂-C₁₀)亚杂环基；

M是键，-R^e-，-R^e-C(O)-R^e-，-R^e-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-C(O)O-R^e-，-R^e-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-O-R^e-，-R^e-S(O)₂-R^e-，-R^e-S(O)-R^e-，-R^e-S-R^e-，-R^e-N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)-R^e-，-R^e-C(O)N(R^a)R^e-，-R^e-OC(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)OR^e-，-R^e-N(R^a)C(O)OR^e-，-R^e-C(O)OR^e-，-R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-，或-R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e-；或

M是

其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子；

Q是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)R^b，-N(R^a)C(O)OR^b，-N(R^a)C(O)N(R^b)₂，-C(O-R^a)(R^b)₂，-C(O)R^a，-CF₃，-OCF₃，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；

R⁴是氢，氘，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环烷基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₁-C₈)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₃-C₈)环烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基；或R⁴是-U-V-W-Z，其中：

U是键，-C(O)-，任选被取代的(C₁-C₆)亚烷基，任选被取代的(C₂-C₆)亚烯基，任选被取代的(C₂-C₆)亚炔基，任选被取代的(C₃-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₂-C₆)亚杂环基，-C(O)N(R^a)-R^e-，-N(R^a)C(O)-R^e-，-O-R^e-，-N(R^a)-R^e-，-S-R^e-，-S(O)₂-R^e-，-S(O)R^e-，-C(O-R^a)(R^b)-R^e-，-S(O)₂N(R^a)-R^e-，-N(R^a)S(O)₂-R^e-或-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-；

V是任选被取代的(C₁-C₈)亚烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₀)环亚烯基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)亚杂环基或任选被取代的(C₂-C₁₀)亚杂环基；

W是键，-R^e-，-R^e-C(O)-R^e-，-R^e-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-C(O)O-R^e-，-R^e-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-O-R^e-，-R^e-S(O)₂-R^e-，-R^e-S(O)-R^e-，-R^e-S-R^e-，-R^e-N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)-R^e-，-R^eC(O)N(R^a)R^e-，-R^e-OC(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)OR^e-，-R^e-N(R^a)C(O)OR^e-，-R^e-C(O)OR^e-，-R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-，或-R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e-；或

W是

其中在全部情况中，W连接到V中的碳或氮原子；

Z独立地是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)R^b，-N(R^a)C(O)OR^b，-N(R^a)C(O)N(R^b)₂，-C(O-R^a)(R^b)₂，-C(O)R^a，-CF₃，-OCF₃，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基，任选被取代的-(C₂-C₆)烯基，任选被取代的-(C₂-C₆)炔基，任选被取代的-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；

R^a和R^b各自独立地是氢，氘，任选被取代的(C₁-C₁₀)烷基，任选被取代的-(C₂-C₁₀)烯基，任选被取代的-(C₂-C₁₀)炔基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)亚烷基-O-(C₁-C₁₀)烷基，任选被取代的-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；和

R^e各自独立地是键，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚烷基，任选被取代的(C₂-C₁₀)亚烯基，任选被取代的(C₂-C₁₀)亚炔基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)亚烷基-O-(C₁-C₁₀)亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，或任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂环基。

在第5个实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物

R¹，R²和R⁵各自独立地是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)(R^b)，-C(O)R^a，-N(R^a)S(O)₂，-S(O)₂N(R^a)-，-CF₃，-OCF₃，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，或任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基；

E是键，-R^e-，-C(O)-R^e-，-C(O)C(O)-R^e-，-C(O)O-R^e-，-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-，-O-R^e-，-S(O)₂-R^e-，-S(O)-R^e-，-S-R^e-，-N(R^a)-R^e-，-N(R^a)C(O)-R^e-，-C(O)N(R^a)R^e-，-OC(O)N(R^a)-R^e-，-OC(O)-R^e，-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，-N(R^a)S(O)₂-R^e-或-S(O)₂N(R^a)-R^e-；或

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

G独立地是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)R^b，-N(R^a)C(O)OR^b，-N(R^a)C(O)N(R^b)₂，-C(O-R^a)(R^b)₂，-C(O)R^a，-CF₃，-OCF₃，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；

R^a和R^b独立地是氢，氘，任选被取代的(C₁-C₁₀)烷基，任选被取代的(C₂-C₁₀)烯基，任选被取代的(C₂-C₁₀)炔基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚烷基-O-(C₁-C₁₀)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的-(C₁-C₆)亚烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；和

R^e各自独立地是键，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚烷基，任选被取代的(C₂-C₁₀)亚烯基，任选被取代的(C₂-C₁₀)亚炔基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)亚烷基-O-(C₁-C₁₀)烷基-，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，或任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂环基。

在第6个实施方案中，本发明提供了根据第1个实施方案的化合物，其中

R¹，R²和R⁵各自独立地是氢，氘，卤素，-OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)(R^b)，-CF₃，-OCF₃，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂芳基，-(C₁-C₁₀)杂环基或任选被取代的-(C₆-C₁₀)芳基。

在第7个实施方案中，本发明提供了根据第1个实施方案的化合物，其中T是N，U是N，X是CR³和Y是N并且形成式(Ia)的化合物

在第8个实施方案中，本发明提供了根据第1个实施方案的化合物，其中T是CR⁶，U是N，X是CR³和Y是N并且形成式(Ib)的化合物

在第9个实施方案中，本发明提供了根据第1个实施方案的化合物，其中T是N，U是CR⁴，X是CR³和Y是N并且形成式(Ic)的化合物

在第10个实施方案中，本发明提供了根据第1个实施方案的化合物，其中T是CR⁶，U是CR⁴，X是CR³和Y是N并且形成式(Id)的化合物

在第11个实施方案中，本发明提供了根据第1个实施方案的化合物，其中T是CR⁶，U是N，X是NR³和Y是C并且形成式(Ie)的化合物

在第12个实施方案中，本发明提供了根据第1个实施方案的化合物，其中T是O，U是N，X是CR³和Y是C并且形成式(If)的化合物

在第13个实施方案中，本发明提供了根据第1个实施方案的化合物，其中T是NR⁶，U是N，X是CR³和Y是C并且形成式(Ig)的化合物

在第14个实施方案中，本发明提供了根据第1个实施方案的化合物，其中T是CR⁶，U是CR⁴，X是NR³和Y是C并且形成式(Ih)的化合物

在第15个实施方案中，本发明提供了根据第1个实施方案的化合物，其中T是S，U是N，X是CR³和Y是C并且形成式(Ii)的化合物

在第16个实施方案中，本发明提供了根据第1个实施方案的化合物，其中R³是氢，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环烷基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基。

在第17个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中R³是氢，任选被取代的环丙基，任选被取代的环丁基，任选被取代的环戊基，任选被取代的环己基，任选被取代的苯基，任选被取代的金刚烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的二环[2.1.1]己基，任选被取代的二环[2.2.1]庚基，任选被取代的二环[2.2.2]辛基，任选被取代的二环[3.2.1]辛基，任选被取代的二环[4.3.1]癸基，任选被取代的二环[3.3.1]壬基，任选被取代的冰片基(bornyl)，任选被取代的冰片烯基(bornenyl)，任选被取代的降冰片基(norbornyl)，任选被取代的降冰片烯基(norbornenyl)，任选被取代的二环[3.1.1]庚基，任选被取代的三环丁基，任选被取代的氮杂降冰片基，任选被取代的奎宁环基，任选被取代的异奎宁环基，任选被取代的托烷基，任选被取代的氮杂二环[3.2.1]辛烷基，任选被取代的氮杂二环[2.2.1]庚烷基，任选被取代的2-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，任选被取代的氮杂二环[3.2.1]辛烷基，任选被取代的氮杂二环[3.2.2]壬基，任选被取代的氮杂二环[3.3.0]壬基，任选被取代的氮杂二环[3.3.1]壬基，任选被取代的二环[2.2.1]庚-2-烯基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡咯烷基或任选被取代的四氢呋喃基。

在第18个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中R³是任选被取代的环丙基，任选被取代的环丁基，任选被取代的环戊基，任选被取代的环己基，任选被取代的苯基，任选被取代的金刚烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的二环[2.1.1]己基，任选被取代的二环[2.2.1]庚基，任选被取代的二环[2.2.2]辛基，任选被取代的二环[3.2.1]辛基，任选被取代的二环[3.1.1]庚基，任选被取代的氮杂二环[3.2.1]辛基，任选被取代的氮杂二环[2.2.1]庚基，任选被取代的2-氮杂二环[3.2.1]辛基，任选被取代的氮杂二环[3.2.2]壬基，任选被取代的二环[2.2.1]庚-2-烯基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡咯烷基或任选被取代的四氢呋喃基。

在第19个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中R³是A-D-E-G。

在第20个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中A是键，-C(O)-，任选被取代的(C₁-C₆)亚烷基，-C(O)N(R^a)-R^e-，-N(R^a)C(O)-R^e-，-O-R^e-，-N(R^a)-R^e-，-S-R^e-，-C(O-R^a)(R^b)-R^e-，-S(O)₂N(R^a)-R^e-，-N(R^a)S(O)₂-R^e-或-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e。

在第21个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中

D是任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₀)环亚烯基，任选被取代的(C₅-C₁₀)环亚烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)亚杂环基或任选被取代的(C₂-C₁₀)亚杂环基。

在第22个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中E是键，-R^e-，-R^e-C(O)-R^e-，R^e-O-R^e，-R^e-S(O)₂-R^e-，-R^e-N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)-R^e-，-R^e-C(O)N(R^a)R^e-，-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，或-R^e-S(O)₂N(R^a)R^e-。

在第23个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中

G是-OR^a，CN，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，或任选被取代的苯基。

在第24个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中R³是A-D-E-G和A是键，-C(O)-，任选被取代的(C₁-C₆)亚烷基，-C(O)N(R^a)-R^e-，-N(R^a)C(O)-R^e-，-O-，-N(R^a)-，-S-，-C(O-R^a)(R^b)-R^e-，-S(O)₂N(R^a)-，-N(R^a)S(O)₂-或-N(R^a)C(O)N(R^b)-。

在第25个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中D是任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的二环[2.2.2]亚辛基，任选被取代的二环[2.2.1]亚庚基，任选被取代的二环[2.1.1]亚己基，任选被取代的亚环丁基，任选被取代的亚环戊基，任选被取代的亚环己基，任选被取代的二环[2.2.1]亚庚-2-烯基，任选被取代的哌啶，或任选被取代的吡咯烷。

在第26个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中E是-R^e-C(O)-R^e-，R^e-O-R^e，-R^e-S(O)₂-R^e-，-R^e-N(R^a)-R^e，-R^e-N(R^a)C(O)-R^e-，-R^e-C(O)N(R^a)R^e-，-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-，或-R^e-S(O)₂N(R^a)R^e-。

在第27个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中G是-OR^a，-CN，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的环丙基，任选被取代的环丁基，任选被取代的环戊基，任选被取代的苯基，任选被取代的哒嗪，任选被取代的吡嗪，任选被取代的嘧啶，任选被取代的吡唑，任选被取代的吡咯烷，任选被取代的喹唑啉，任选被取代的吡啶，任选被取代的四氢噻唑或任选被取代的三唑。

在第28个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中

A是键或任选被取代的(C₁-C₆)亚烷基。

在第29个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中

其中D是任选被取代的亚环丁基，任选被取代的亚环戊基，任选被取代的亚环己基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的二环[2.2.1]亚庚基，任选被取代的二环[2.1.1]亚己基，二环[2.2.2]亚辛基，任选被取代的哌啶，或任选被取代的吡咯烷；

E是-R^e-C(O)-R^e-，-R^e-N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-，-R^e-S(O)₂-R^e-，或-R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e-，其中R^e每一次出现时独立地是键，任选被取代的(C₁-C₆)亚烷基，或任选被取代的(C₃-C₆)亚环烷基；

和G是-CN，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的环丙基，任选被取代的环丁基，任选被取代的环戊基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡嗪基，任选被取代的哒嗪基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的噻唑烷基或任选被取代的三唑基。

在第30个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中

其中D是任选被取代的亚环丁基，任选被取代的亚环戊基，任选被取代的亚环己基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的哌啶，任选被取代的二环[2.2.1]亚庚基，或二环[2.2.2]亚辛基。

在第31个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中

G是-CN，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的环丙基，任选被取代的环丁基，任选被取代的环戊基或任选被取代的苯基，任选被取代的吡嗪基，任选被取代的哒嗪基，任选被取代的吡唑基，或任选被取代的吡啶基。

在第32个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中

A是键；

D是任选被取代的亚环戊基，任选被取代的二环[2.2.2]亚辛基，任选被取代的氮杂环丁烷基，或任选被取代的哌啶；

E是-R^e-C(O)-R^e-，-R^e-N(R^a)-R^e-，-R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e，-R^e-S(O)₂-R^e-，或-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-；

其中R^e每一次出现时独立地是键或任选被取代的(C₁-C₆)亚烷基；和

G是-CN，任选被取代的环丙基，任选被取代的环丁基，任选被取代的环戊基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡嗪，任选被取代的哒嗪，任选被取代的吡唑，或任选被取代的吡啶。

在第33个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，

其中G是-CN，任选被取代的环丙基或任选被取代的环戊基。

在第34个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中R¹，R²，R⁴，R⁵和R⁶，在存在的情况下，每一个独立地是氢或任选被取代的-(C₁-C₄)烷基。

在第35个实施方案中，本发明提供了根据第1、2、4、5、7和16-33个实施方案中的化合物，其中该化合物是式(Ia)的化合物

在第36个实施方案中，本发明提供了根据第1、4、8和16-33个实施方案中的化合物，其中该化合物是式(Ib)的化合物

在第37个实施方案中，本发明提供了根据第1、4、9和16-33个实施方案中的化合物，其中该化合物是式(Ic)的化合物

在第38个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中T是N，U是N，X是CR³和Y是N。

在第39个实施方案中，本发明提供了根据第1、4、5和16-33个实施方案中的化合物，其中该化合物是

在第40个实施方案中，本发明提供了根据第1、4、5和16-33个实施方案中的化合物，其中该化合物是

在第41个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中该化合物是

在第42个实施方案中，本发明提供了根据第1-41个实施方案中的化合物，其中

A是键；

D是任选被取代的亚环戊基，或任选被取代的哌啶；

E是-R^e-N(R^a)-R^e-，-R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e，-R^e-C(O)-R^e-，-R^e-S(O)₂-R^e，或-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-；

和G是-CN，任选被取代的苯基，任选被取代的吡嗪，任选被取代的哒嗪，任选被取代的吡唑，或任选被取代的吡啶。

在第43个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中

T是CR⁶。

在第44个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中

U是N。

在第45个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中

X是CR³。

在第46个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中

Y是N。

在第47个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中

T是CR⁶，U是N，X是CR³和Y是N。

在第48个实施方案中，本发明提供了根据第1、4、8、16-33、36和42-47个实施方案中的化合物，其中该化合物是

在第49个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一个的化合物，其中

G是任选被取代的苯基，任选被取代的吡嗪，任选被取代的吡唑，任选被取代的哒嗪或任选被取代的吡啶。

在第50个实施方案中，本发明提供了根据第1-16个实施方案中的化合物，其中

R²和R⁵每一个独立地是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)(R^b)，-C(O)R^a，-C(OH)R^aR^b，-N(R^a)S(O)₂-R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-CF₃，-OCF₃，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的-(C₃-C₆)环烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并咪唑，任选被取代的苯并呋喃，任选被取代的苯并噁唑，任选被取代的苯并噻唑，任选被取代的苯并噻二唑，任选被取代的呋喃，任选被取代的咪唑，任选被取代的二氢吲哚，任选被取代的吲哚，任选被取代的吲唑，任选被取代的异噁唑，任选被取代的异吲哚啉，任选被取代的吗啉，任选被取代的噁二唑，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪，任选被取代的哌啶，任选被取代的吡喃，任选被取代的吡唑，任选被取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶，任选被取代的吡啶，任选被取代的嘧啶，任选被取代的吡咯烷，任选被取代的吡咯，任选被取代的任选吡咯并[2，3-d]嘧啶，被取代的喹啉，任选被取代的硫代吗啉，任选被取代的四氢吡喃，任选被取代的四氢呋喃，任选被取代的四氢吲哚，任选被取代的噻唑，或任选被取代的噻吩基。

在第51个实施方案中，本发明提供了根据第1-16和47个实施方案中的化合物，其中R¹是任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基或任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基。

在第52个实施方案中，本发明提供了根据第1-16、47和50个实施方案中的化合物，其中R²是氢，卤素，-CN，-C(O)NR^aR^b，-CF₃，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₂)环烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基。

在第53个实施方案中，本发明提供了根据第1-15、47和49个实施方案中的化合物，

其中R¹是任选被取代的氮杂吲哚，任选被取代的苯并呋喃，任选被取代的苯并噻唑，任选被取代的苯并噁唑，任选被取代的二氢吡咯并咪唑，任选被取代的呋喃，任选被取代的咪唑，任选被取代的咪唑并噁唑，任选被取代的咪唑并吡嗪，任选被取代的咪唑并吡啶，任选被取代的吲唑，任选被取代的吲哚，任选被取代的异喹啉，任选被取代的异噻唑，任选被取代的异噁唑，任选被取代的噁二唑，任选被取代的噁唑，任选被取代的吡唑，任选被取代的吡啶，任选被取代的嘧啶，任选被取代的吡唑并吡啶，任选被取代的吡咯，任选被取代的喹啉，任选被取代的喹唑啉，任选被取代的噻唑，或任选被取代的噻吩。

在第54个实施方案中，本发明提供了根据第1-15和47-52个实施方案中的化合物，

其中R⁵是氢，卤素，-NH₂或-N(R^a)(R^b)。

在第55个实施方案中，本发明提供了根据第1-15和47-53个实施方案中的化合物，

其中T是CH，U是N，Y是N，和X是CR³，其中R³是任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₂)环烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基。

在第56个实施方案中，本发明提供了根据第1-15和47-54个实施方案中的化合物，其中R³是任选被取代的吡咯烷，任选被取代的哌啶，任选被取代的哌嗪，任选被取代的氮杂环丁烷，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，或任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基。

在第57个实施方案中，本发明提供了根据第1-15和47-54个实施方案中的化合物，

其中T是CH，U是N，Y是C和X是NR³，其中R³是任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基。

在第58个实施方案中，本发明提供了根据第1-15和48-57个实施方案中的化合物，

其中R³是任选被取代的吡咯烷，任选被取代的哌啶，任选被取代的哌嗪，任选被取代的氮杂环丁烷，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，或任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基。

在第59个实施方案中，本发明提供了根据第1-15和48-58个实施方案中的化合物，

其中T是N，U是N，Y是N和X是CR³，其中R³是任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₂)环烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基。

在第60个实施方案中，本发明提供了根据第1-15和48-59个实施方案中的化合物，其中

R³是任选被取代的吡咯烷，任选被取代的哌啶，任选被取代的哌嗪，任选被取代的氮杂环丁烷，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，或任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基。

在第61个实施方案中，本发明提供了式2的化合物的用途：

用于形成式(Ia)的化合物

R^p是氢，-SO₂N(CH₃)₂，-SO₂(2，4，6-三甲基苯基)，-SO₂苯基，-SO₂(4-丁基苯基)，-SO₂(4-甲基苯基)，-SO₂(4-甲氧基苯基)，-C(O)OCH₂CCl₃，-C(O)OCH₂CH₂Si(CH₃)₃，-C(O)OC(CH₃)₃，-C(O)OC(CH₃)₂(CCl₃)，-C(O)O-1-金刚烷基，-CH＝CH₂，-CH₂CH₂Cl，-CH(OCH₂CH₃)CH₃，-CH₂CH₂-2-吡啶基，-CH₂CH₂-4-吡啶基，-Si(C(CH₃)₃)(CH₃)₂，-Si(CH(CH₃)₂)₃，-CH₂苯基，-CH₂(4-CH₃O-苯基)，-CH₂(3，4-二-甲氧基苯基)，-CH₂(2-硝基苯基)，-(2，4-二硝基苯基)，-CH₂C(O)苯基，-C(苯基)₃，-CH(苯基)₂，-C(苯基)₂(4-吡啶基)，-N(CH₃)₂，-CH₂OH，-CH₂OCH₃，-CH(OCH₂CH₃)₂，-CH₂OCH₂CH₂Cl，-CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃，-CH₂OC(CH₃)₃，-CH₂OC(O)C(CH₃)₃，-CH₂OCH₂苯基，-(2-四氢吡喃基)，-C(O)H，或-P(S)(苯基)₂；

R³是-A-D-E-G，其中：

E是键，-R^e-，-R^e-C(O)-R^e-，-R^e-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-C(O)O-R^e-，-R^e-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-O-R^e-，-R^e-S(O)₂-R^e-，-R^e-S(O)-R^e-，-R^e-S-R^e-，-R^e-N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)-R^e-，-R^eC(O)N(R^a)R^e-，-R^e-OC(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)OR^e-，-R^e-OC(O)-R^e，-R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e，或-R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e-；或

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

G是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)R^b，-N(R^a)C(O)OR^b，-OC(O)N(R^a)，-N(R^a)C(O)N(R^b)₂，-C(O-R^a)(R^b)₂，-C(O)R^a，-CF₃，-OCF₃，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基，任选被取代的-(C₂-C₆)烯基，任选被取代的-(C₂-C₆)炔基，任选被取代的-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；

R^e每一次出现时独立地是键，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚烷基，任选被取代的(C₂-C₁₀)亚烯基，任选被取代的(C₂-C₁₀)亚炔基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)亚烷基-O-(C₁-C₁₀)亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，或任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂环基。

在第62个实施方案中，本发明提供了式3的化合物的用途：

用于形成式(Ib)的化合物

R³是-A-D-E-G，其中：

D是任选被取代的(C₁-C₈)亚烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₀)环亚烯基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁0)亚杂芳基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)亚杂环基或任选被取代的(C₂-C₁₀)亚杂环基；

E是键，-R^e，-R^e-C(O)-R^e-，-R^e-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-C(O)O-R^e-，-R^e-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-O-R^e-，-R^e-S(O)₂-R^e-，-R^e-S(O)-R^e-，-R^e-S-R^e-，-R^e-N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)-R^e-，-R^eC(O)N(R^a)R^e-，-R^e-OC(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)OR^e-，-R^e-OC(O)-R^e，-R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-，或-R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e-；或

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

R⁶是氢，卤素，氘，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环烷基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₁-C₈)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₃-C₈)环烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基或-J-L-M-Q；

其中：

M是

其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子；

Q是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)R^b，-N(R^a)C(O)OR^b，-N(R^a)C(O)N(R^b)₂，-C(O-R^a)(R^b)₂，-C(O)R^a，-CF₃，-OCF₃，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₂-C₆)烯基，任选被取代的(C₂-C₆)炔基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；

在第63个实施方案中，本发明提供了式4的化合物的用途：

用于形成式(Ic)的化合物

R^p1是氢，-SO₂N(CH₃)₂，-SO₂(2，4，6-三甲基苯基)，-SO₂苯基，-SO₂(4-丁基苯基)，-SO₂(4-甲基苯基)，-SO₂(4-甲氧基苯基)，-C(O)OCH₂CCl₃，-C(O)OCH₂CH₂Si(CH₃)₃，-C(O)OC(CH₃)₃，-C(O)OC(CH₃)₂(CCl₃)，-C(O)O-1-金刚烷基，-CH＝CH₂，-CH₂CH₂Cl，-CH(OCH₂CH₃)CH₃，-CH₂CH₂-2-吡啶基，-CH₂CH₂-4-吡啶基，-Si(C(CH₃)₃)(CH₃)₂，-Si(CH(CH₃)₂)₃，-CH₂苯基，-CH₂(4-CH₃O-苯基)，-CH₂(3，4-二-甲氧基苯基)，-CH₂(2-硝基苯基)，-(2，4-二硝基苯基)，-CH₂C(O)苯基，-C(苯基)₃，-CH(苯基)₂，-C(苯基)₂(4-吡啶基)，-N(CH₃)₂，-CH₂OH，-CH₂OCH₃，-CH(OCH₂CH₃)₂，-CH₂OCH₂CH₂Cl，-CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃，-CH₂OC(CH₃)₃，-CH₂OC(O)C(CH₃)₃，-CH₂OCH₂苯基，-(2-四氢吡喃基)，-C(O)H，或-P(S)(苯基)₂；

R^p2是氢，-C(O)O-C(CH₃)₃，-C(O)OCH₂-苯基，-C(O)O-芴-9-基，-C(O)CH₃，-C(O)CF₃，-C(O)-CH(CH₃)₂，-CH₂-苯基，-CH₂-(4-甲氧基苯基)，-S(O)₂-苯基或-S(O)₂-(4-甲基苯基)；

R³是-A-D-E-G，其中：

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

R⁴是氢，卤素，氘，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环烷基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₁-C₈)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₃-C₈)环烯基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基或-J-L-M-Q；

其中：

M是

其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子；

在第64个实施方案中，本发明提供了式5的化合物的用途

用于形成式(Id)的化合物

R^p是氢，-SO₂N(CH₃)₂，-SO₂(2，4，6-三甲基苯基)，-SO₂苯基，-SO₂(4-丁基苯基)，-SO₂(4-甲基苯基)，-SO₂(4-甲氧基苯基)，-C(O)OCH₂CCl₃，-C(O)OCH₂CH₂Si(CH₃)₃，-C(O)OC(CH₃)₃，-C(O)OC(CH₃)₂(CCl₃)，-C(O)O-1-金刚烷基，-CH＝CH₂，-CH₂CH₂Cl，-CH(OCH₂CH₃)CH₃，-CH₂CH₂-2-吡啶基，-CH₂CH₂-4-吡啶基，-Si(C(CH₃)₃)(CH₃)₂，-Si(CH(CH₃)₂)₃，-CH₂-苯基，-CH₂(4-CH₃O-苯基)，-CH₂(3，4-二-甲氧基苯基)，-CH₂(2-硝基苯基)，-(2，4-二硝基苯基)，-CH₂C(O)苯基，-C(苯基)₃，-CH(苯基)₂，-C(苯基)₂(4-吡啶基)，-N(CH₃)₂，-CH₂OH，-CH₂OCH₃，-CH(OCH₂CH₃)₂，-CH₂OCH₂CH₂Cl，-CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃，-CH₂OC(CH₃)₃，-CH₂OC(O)C(CH₃)₃，-CH₂OCH₂苯基，-(2-四氢吡喃基)，-C(O)H，或-P(S)(苯基)₂；

其中在含-N(R^a)(R^b)的部分中，氮、R^a和R^b可以形成环，使得-N(R^a)(R^b)是任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基或任选被取代的(C₁-C₁0)杂芳基，其通过氮连接；

R³是-A-D-E-G，其中：

A是键，-C(O)-，任选被取代的(C₁-C₆)亚烷基，任选被取代的(C₂-C₆)亚烯基，任选被取代的(C₂-C₆)亚炔基，任选被取代的(C₃-C₁₂)环亚烷基，任选被取代的(C₂-C₆)亚杂环基，-C(O)N(R^a)-R^e-，-N(R^a)C(O)-R^e _-，-O-R^e-，-N(R^a)-R^e-，-S-R^e-，-S(O)₂-R^e-，-S(O)R^e-，-C(O-R^a)(R^b)-R^e-，-S(O)₂N(R^a)-R^e-，-N(R^a)S(O)₂-R^e-或-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-；

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

G是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)R^b，-N(R^a)C(O)OR^b，-OC(O)N(R^a)，-N(R^a)C(O)N(R^b)₂，-C(O-R^a)(R^b)₂，-C(O)R^a，-CF₃，-OCF₃，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基，任选被取代的-(C₂-C₆)烯基，任选被取代的-(C₂-C₆)炔基，任选被取代的-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₆-C₁0)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；

其中：

M是

其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子；

在第65个实施方案中，本发明提供了式6的化合物的用途

用于制备式(Ig)或式(If)或式(Ii)的化合物

R^x是氢，氟，氯，溴，碘，-OS(O)₂CH₃，-OS(O)₂CF₃，-OS(O)₂苯基，或-OS(O)₂(4-甲基苯基)；

R³是-A-D-E-G，其中：

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

其中：

M是

其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子；

在第66个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包括权利要求1中定义的式(I)的化合物

药用可接受的载体和赋形剂和第二治疗剂，所述第二治疗剂选自细胞活素抑制抗炎药，其它人细胞活素或生长因子的抗体或拮抗剂，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-21，IL-23，干扰素，EMAP-II，GM-CSF，FGF，PDGF，CTLA或它们的配体包括CD154，HUMIRA^TM，REMICADE^TM，SIMPONITM(戈利木单抗(golimumab))，CIMZIA^TM，ACTEMRA^TM，CDP571，可溶性p55或p75TNF受体，ENBREL^TM，来那西普(lenercept)，TNFα转化酶抑制剂，IL-1抑制剂，白介素11，IL-18拮抗剂，IL-12拮抗剂，IL-12抗体，可溶性IL-12受体，IL-12结合蛋白，非消耗性抗CD4抑制剂FK506，雷帕霉素(rapamycin)，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolatemofetil)，来氟米特，NSAIDs，布洛芬，皮质类固醇，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷(adensosine)激动剂，抗血栓形成药，补体抑制物，肾上腺素能药，IL-1β转化酶抑制剂，T细胞信号激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，6-巯基嘌呤，衍生物p75TNFRIgG，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R，塞来考昔，羟氯喹硫酸盐，罗非昔布(rofecoxib)，英夫利西(infliximab)，萘普生，伐地考昔(valdecoxib)，柳氮磺吡啶，美洛昔康(meloxicam)，乙酸盐，金硫丁二钠，阿斯匹林，曲安奈德，萘磺酸右丙氧芬(propoxyphenenapsylate)/apap，叶酸盐，萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯灭痛，奥沙普秦，羟考酮HCl，重酒石酸二氢可待因酮/apap，双氯灭痛/米索前列醇，芬太尼，阿那白滞素，曲马多HCl，双水杨酯，舒林酸，维生素B12/fa/维生素B6，扑热息痛，阿仑膦酸钠，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，吲哚美辛，氨基葡萄糖sulf/软骨素，阿米替林HCl，磺胺嘧啶，羟考酮HCl/扑热息痛，奥洛他定HCl米索前列醇，萘普生钠，奥美拉唑，环磷酰胺，利妥昔单抗(rituximab)，IL-1TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18BP，抗-IL-12，抗-IL15，VX-740，罗氟司特，IC-485，CDC-801，S1P1激动剂，FTY720，PKC家族抑制剂，Ruboxistaurin，AEB-071，Mesopram，甲氨蝶呤，来氟米特，皮质类固醇，budenoside，地塞米松(dexamethasone)，柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸，奥沙拉秦，IL-1β转化酶抑制剂，IL-1ra，T细胞信号抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，6-巯基嘌呤，IL-11，5-氨基水杨酸(mesalamine)，泼尼松，硫唑嘌呤，巯嘌呤，英夫利西(infliximab)，甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠，地芬诺酯/atrop硫酸盐，洛哌丁胺盐酸盐，奥美拉唑，叶酸盐，环丙沙星/葡萄糖-水，氢可酮，酒石酸氢盐/apap，盐酸四环素，醋酸氟轻松，甲硝唑，硫柳汞/硼酸，考来烯胺/蔗糖，环丙沙星盐酸盐，硫酸莨菪碱，盐酸哌替啶，咪达唑仑盐酸盐，羟考酮HCl/扑热息痛，异丙嗪盐酸盐，磷酸钠，新诺明(sulfamethoxazole)/甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)，聚卡波非，萘磺酸右丙氧芬(propoxyphenenapsylate)，氢化可的松，多种维生素，巴柳氮二钠，磷酸可待因/apap，考来维仑HCl，维生素B12，叶酸，左氧氟沙星，那他珠单抗(natalizumab)，干扰素-γ，甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)，硫唑嘌呤，环磷酰胺，环孢菌素，甲氨蝶呤，4-氨基吡啶，替扎尼定，干扰素-β1a，AVONEX

干扰素-β1b，BETASERON

干扰素α-n3，干扰素-α，干扰素β1a-IF，Peginterferonα2b，Copolymer1，COPAXONE

高压氧，静脉内免疫球蛋白，克拉屈滨，环孢菌素，FK506，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolatemofetil)，来氟米特，NSAIDs，皮质类固醇，氢化泼尼松(prednisolone)，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷(adensosine)激动剂，抗血栓形成药，补体抑制物，肾上腺素能药，消炎细胞活素，干扰素-β，IFNβ1a，IFNβ1b，copaxone，皮质类固醇，半胱天冬酶抑制剂，半胱天冬酶-1的抑制剂，CD40配体和CD80的抗体，阿仑单抗(alemtuzumab)，屈大麻酚，达克珠单抗(daclizumab)，米托蒽醌，扎利罗登盐酸盐，氨吡啶，格拉默乙酸盐，那他珠单抗(natalizumab)，sinnabidol，α-immunokineNNSO3，ABR-215062，AnergiX.MS，趋化因子受体拮抗体，BBR-2778，calagualine，CPI-1189，脂质体封装的米托蒽醌，THC.CBD，大麻素激动剂，MBP-8298，mesopram，MNA-715，抗-IL-6受体抗体，neurovax，吡非尼酮allotrap1258(RDP-1258)，sTNF-R1，他仑帕奈，特立氟胺，TGF-beta2，替利莫肽，VLA-4拮抗剂，干扰素γ拮抗剂，IL-4激动剂，双氯芬酸，米索前列醇，萘普生，美洛昔康(meloxicam)，吲哚美辛，双氯芬酸，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，米诺环素，泼尼松，依那西普，罗非昔布(rofecoxib)，柳氮磺吡啶，萘普生，来氟米特，醋酸甲基强的松龙，吲哚美辛，羟氯奎硫酸盐，泼尼松，舒林酸，增强型倍他米松diprop(betamethasonedipropaugmented)，英夫利西(infliximab)，甲氨蝶呤，叶酸盐，曲安奈德，双氯芬酸，二甲基亚砜，吡罗昔康，双氯灭痛，酮洛芬(ketoprofen)，美洛昔康(meloxicam)，甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)，萘丁美酮，托美丁钠，卡泊三烯，环孢菌素，双氯灭痛/米索前列醇，醋酸氟轻松，氨基葡萄糖硫酸盐，金硫丁二钠，重酒石酸二氢可待因酮/apap，利塞膦酸钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌呤，伐地考昔(valdecoxib)，alefacept，和efalizumab，双氯芬酸，萘普生，布洛芬，吡罗昔康，吲哚美辛，COX2抑制剂，罗非昔布(rofecoxib)，伐地考昔(valdecoxib)，羟氯奎，甾体，氢化泼尼松(prednisolone)，budenoside，地塞米松(dexamethasone)，细胞毒素，硫唑嘌呤，环磷酰胺，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolatemofetil)，PDE4的抑制剂，嘌呤合成抑制剂，柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸，奥沙拉秦，Imuran

CTLA-4-IgG，抗-B7家族抗体，抗-PD-1家族抗体，抗-细胞活素抗体，fonotolizumab，抗-IFNg抗体，抗-受体受体抗体，抗-IL-6受体抗体，B细胞表面分子的抗体，LJP394，利妥昔单抗(rituximab)，抗-CD20抗体和lymphostat-B。

具体实施方式

蛋白激酶是宽且不同种类的500种以上的酶，包括致癌基因，生长因子受体，信号转导中间体，细胞凋亡相关激酶和细胞周期蛋白依赖性激酶。它们负责将磷酸基转移到特定的酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸氨基酸残基，并且广泛地被分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶，由于它们的底物特异性。

Jak类激酶(Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2)是与膜结合细胞因子受体联合的细胞质酪氨酸激酶。结合到它们的受体的细胞因子通过转和自磷酸化过程引发Jak激酶激活。激活的Jak激酶使细胞因子受体上的残基磷酸化，这产生含SH2域的蛋白质的磷酸酪氨酸结合部位，如转录的信号转导激活剂(STAT)因子及其他信号调节剂转导如SOCS蛋白质和SHIP磷酸酶。通过这个过程的STAT因子的激活导致其二聚，核转运和新的mRNA转录，这导致表达了免疫细胞增殖和存活因子以及另外的细胞因子、趋化因子和促进细胞运输的分子(参见Journal of Immunology，2007，178，p.2623)。Jak激酶转导许多不同的细胞因子家族的信号并且由此潜在地在具有迥然不同的病理的疾病中起作用，所述病理包括但不限于以下实例。Jak1和Jak3都控制所谓的共同的γ链细胞因子(IL2、IL4、IL7、IL9、IL15和IL21)的信号，因此同时抑制Jak1或Jak3可以被预测通过阻断IL2、IL7和IL15信号来影响Th1介导的疾病如类风湿性关节炎。另一方面，最近已经显示IL2信号对T-调节细胞的发展和动态平衡是必要的(Malek TR等，Immunity，2002，17(2)，p.167-78)。因此，基于遗传数据，单独的IL2信号的阻断被预测产生了自身免疫(Yamanouchi J等，Nat Genet.，2007，39(3)，p.329-37，和Willerford DM等，Immunity，1995，3(4)，p.521-30)。Th2介导疾病如哮喘或特异性皮炎通过IL4和IL9信号阻断。Jak1和Tyk2介导IL13的信号(参见Int.Immunity，2000，12，p.1499)。因此，这些的阻断也可被预测在哮喘中具有治疗效果。这两种激酶也被认为介导I型干扰素信号；它们的阻断因此可能被预测降低了系统性红斑狼疮(SLE)的严重性。Tyk2和Jak2介导IL12和IL23的信号。实际上，使用单克隆抗体的这些细胞因子的阻断已经在治疗牛皮癣中是有效的。因此，使用这些激酶的抑制剂的这种途径的阻断可以被预测在牛皮癣中也是有效的。总之，本发明描述了小分子化合物，其抑制、调节和/或调整Jak类激酶活性，这对于数种机理思想是关键性的，这些机理思想对于自身免疫疾病的发展是重要的，包括但不限于类风湿性关节炎(RA)，系统性红斑狼疮(SLE)，多发性硬化(MS)，克罗恩氏病，牛皮癣和哮喘。

多种病理重要的细胞因子单独地通过Jak1信号(Guschin D，等，EMBO J.1995Apr 3；14(7)：1421-9；Parganas E，等，Cell.1998May 1；93(3)：385-95；Rodig S.J.，等，Cell.1998May 1；93(3)：373-83)。使用IL6R中和抗体，这些之一，IL6，的阻断已经被显示显著地改善了人类风湿性关节炎患者中的疾病评分。(Nishimoto N.等，Ann Rheum Dis.，2007，66(9)，p.1162-7).类似地，阻断GCSF信号，其也由Jak1单独地介导，使用中和单克隆抗体或靶基因删除，保护小鼠免受实验关节炎(Lawlor K.E.等，Proc Natl Acad Sci U.S.A.，2004，101(31)，p.11398-403)。因此，识别抑制、调节和/或调整激酶的信号转导的小分子化合物，如Jak1，是一种令人期望的预防或治疗自身免疫疾病或与异常型Jak1功能相关的其它疾病的手段。

Jak2也在各式各样的人癌症如前列腺、结肠、卵巢和乳腺癌，黑素瘤，白血病及其他造血恶性肿瘤中被激活。另外，Jak2基因的体点突变已经被识别高度与典型的骨髓增殖障碍(MPD)有关并且偶尔在其它骨髓障碍中。Jak2活性的组成型激活(Constitutive activation)也由造血恶性肿瘤中的染色体易位引起。还已经显示抑制Jak/STAT途径，和特别地抑制Jak2活性，导致抗增殖和前细胞凋亡效果，这主要是由于抑制STAT的磷酸化。此外，Jak2活性的药理调节或抑制可以通过降低体内细胞培养和人肿瘤异种移植中的STAT磷酸化有效地阻断肿瘤生长和诱发细胞程序死亡。因此，识别抑制、调节和/或调整激酶的信号转导的小分子化合物，特别地Jak2，作为治疗或预防与癌症有关的疾病和状况的手段是令人期望的。

Jak激酶还发射调节必需的生理学过程的信号，所述必需的生理学过程的抑制可能是不希望的。例如，Jak2介导了促红细胞生成素(Epo)和粒细胞/单核细胞-集落刺激因子的信号。在这些信号途径中具有遗传、先天或后天缺损的个体可能显现出潜在危急生命的并发症如贫血和嗜中性官能障碍。因此，本发明的一个非限制性方面还涉及用于识别如下化合物的方法，所述化合物可以具有有利的安全性能，这是由于它们选择性地避免Jak2的抑制。

蛋白激酶C家族是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，其包括十二种相关的同工酶。它的成员由不同的基因编码并且根据它们的激活要求被二次分类。典型的酶(cPKC)需要甘油二酯(DAG)，磷脂酰丝氨酸(PS)和钙以便激活。新的PKC′s(nPKC)需要DAG和PS，但是钙无关的。非典型的PKC′s(aPKC)不需要钙或DAG。

PKCtheta是nPKC子族的成员(Baier，G.，等，J.Biol.Chem.，1993，268，4997)。它具有受限制的表达图案，主要存在于T细胞和骨骼肌中(Mischak，H.等，FEBS Lett.，1993，326，p.51)，其中一些表达报道于肥大细胞(Liu，Y.等，J.Leukoc.Biol，2001，69，p.831)和内皮细胞(Mattila，P.等，Life Sci.，1994，55，p.1253)中。

当T细胞激活时，在T细胞和抗原介绍细胞(APC)之间接触位点处超分子激活络合物(SMAC)形成。PKCtheta是所发现的唯一的PKC同工型以便集中于SMAC(Monks，C.等，Nature，1997，385，83)，这将其置于接近于其它介导T细胞激活过程的信号的酶。在另一研究(Baier-Bitterlich，G.等，Mol.Cell.Biol，1996，16，842)中，证实了在AP-1(在IL-2基因的激活中重要的转录因子)的激活中PKCtheta的作用。在未刺激的T细胞中，构成型活性PKCtheta刺激AP-1活性，同时在具有显性阴性的PKCtheta的细胞中，AP-1活性在通过PMA激活时没有被诱发。其它研究表明通过IKB激酶β的激活，PKCtheta介导了通过T细胞受体/CD28共刺激诱发的NF-kB的激活(N.Coudronniere等，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.，2000，97，p.3394；和Lin，X.等，Mol.Cell.Biol，2000，20，p.2933)。

来自PKCtheta敲出小鼠的外围T细胞的增殖，其响应于T细胞受体(TCR)/CD28刺激，相比于来自野生型小鼠的T细胞，极大地减少。另外，由T细胞释放的IL-2的量也极大地降低(Sun，Z.等，Nature，2000，404，p.402)。还已经显示出在Th2-相关的鼠哮喘模型中PKCtheta-不足的小鼠显示出损伤的肺炎和气道高反应性(AHR)，而在病毒清除和Th1-相关的细胞毒性T细胞功能方面没有缺陷(Berg-Brown，N.N.等，J.Exp.Med.，2004，199，p.743；Marsland，B.J.等，J.Exp.Med.，2004，200，p.181)。损伤的Th2细胞响应产生了IL-4和免疫球蛋白E(IgE)的降低水平，这有助于AHR和炎性病理生理。另外，PKCtheta敲出小鼠似乎是正常的和增殖性的(fertile)。

还存在着如下证据：PKCtheta参与肥大细胞的IgE受体(FcεRI)-介导的响应(Liu，Y.等，J.Leukoc.Biol，2001，69，p.831)。在人-培养的肥大细胞(HCMC)中，已经表明，在FcεRI交联后，PKC激酶活性迅速地集中到膜(Kimata，M.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1999，257(3)，p.895)。研究源自野生型和PKCtheta-不足的小鼠的骨髓肥大细胞(BMMC)的体外活性的新近研究表明当FceRI交联时，来自PKCtheta-不足的小鼠的BMMC，相比于来自野生型小鼠的BMMC，降低了IL-6，肿瘤坏死因子-α(TNFα)和IL-13的水平，这表明除T细胞激活之外，在肥大细胞细胞因子产生中PKCtheta的潜在作用(Ciarletta，A.B.等，poster presentation at the 2005American Thoracic Society International Conference).

上述研究及其他研究证实PKCtheta在T细胞激活和肥大细胞(MC)信号方面的关键作用。因此，PKCtheta的抑制剂在治疗由不恰当的T细胞的激活和MC信号介导的免疫学障碍及其他疾病中将具有治疗益处。

许多激酶，无论受体或非受体酪氨酸激酶或S/T激酶已经被发现涉及细胞信号途径，其涉及许多致病状况，包括免疫调制，炎症，或增殖障碍如癌症。许多自身免疫疾病和与慢性炎症以及急性响应有关的疾病，已经被联系到一种或多种细胞因子的过度的或未调节的产生或活性。

本发明的化合物也可用于治疗心血管障碍，如急性心肌梗塞，急性冠状动脉综合症，慢性心力衰竭，心肌梗塞，动脉粥样硬化，病毒性心肌炎，心脏同种异体移植排斥，和脓毒症-相关的心脏官能障碍。此外，本发明的化合物也可用于治疗中枢神经系统障碍如脑膜炎球菌性脑膜炎，阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。

本发明的化合物也可用于治疗人类的眼状况，癌症，实体瘤，肉瘤，纤维肉瘤，骨瘤，黑素瘤，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，恶性胶质瘤，成神经细胞瘤，畸胎癌，过敏性反应，高动力性运动障碍，过敏性肺炎，高血压，运动功能减退性运动障碍，主动脉(aordic)和外围动脉瘤，下丘脑-垂体-肾上腺轴评估，主动脉壁夹层形成，高动脉压，动脉硬化，动静脉瘘，运动失调，脊髓小脑变性，链球菌性肌炎，小脑的结构损害，亚急性硬化性全脑炎，晕厥，心血管系统的梅毒，全身性过敏，全身炎性响应综合症，全身发作的青年类风湿性关节炎，T细胞或FAB ALL，毛细血管扩张，血栓闭塞性脉管炎，移植，外伤/出血，III型过敏性反应，IV型过敏性，不稳定心绞痛，尿毒症，尿脓毒病，风疹，心脏瓣膜疾病，曲张静脉，血管炎，静脉疾病，静脉血栓形成，心室纤维性颤动，病毒和真菌感染，病毒性脑炎(vital encephalitis)/无菌性脑膜炎，病毒相关的(vital-associated)噬血细胞(hemaphagocytic)综合症，Wernicke-Korsakoff综合征，威尔逊氏病，任何器官或组织的异种移植排斥，心脏移植排斥，血色素沉着，血液透析，溶血性尿毒症/溶栓性血小板减少性紫癜，出血，特发性肺纤维化，抗体介导的细胞毒性，衰弱，婴儿脊髓性肌萎缩，主动脉的炎症，A型流感，电离辐射暴露，虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎，青少年脊髓性肌萎缩，淋巴瘤，骨髓瘤，白血病，恶性腹水，造血癌症，糖尿病状况如胰岛素-依赖性糖尿痛青光眼，糖尿病性视网膜病或微血管病，镰刀形细胞性贫血，慢性炎，血管球性肾炎，移植排斥，莱姆病，脑视网膜血管瘤病，类天疱疮，阴囊炎性癌，纤维化，肉状瘤病，硬化，甲状腺炎，高粘稠滞度综合征，遗传性出血性毛细管扩张，慢性闭塞肺病，热伤后的哮喘或浮肿，外伤，辐射，中风，缺氧症，局部缺血，卵巢过度刺激综合症，灌注后综合症，泵后综合症，MI后心切开术综合症，子痫前期，月经过多，子宫内膜异位，肺性高血压症，婴儿血管瘤，或由单纯性疱疹，带状疱疹，人类免疫缺陷性病毒，副痘病毒属，原生动物或弓形体病造成的感染，进行性核上性麻痹，原发性肺动脉高压，放射治疗，雷诺氏现象，雷诺氏病，雷弗素姆氏病，规则性窄QRS心动过速，肾血管高血压，限制性心肌病，肉瘤，老年性舞蹈病，Lewy体类型的老年性痴呆，休克，皮肤异源移植，换肤综合症，眼或斑点浮肿，眼新生血管性疾病，巩膜炎，径向角膜切开术，眼色素层炎，玻璃体炎，近视，视窝，慢性视网膜脱离，激光治疗后并发症，结膜炎，斯塔加特氏病，伊尔斯病，视网膜病，黄斑变性，再狭窄，局部缺血/再灌注损害，缺血性中风，血管闭塞，颈动脉阻碍性疾病，溃疡性结肠炎，炎症性肠病，糖尿病，糖尿症，胰岛素依赖型糖尿病，变态反应性疾病，皮炎硬皮病，移植物抗宿主疾病，器官移植排斥(包括但不限于骨髓和实体器官排斥)，与器官移植有关的急性或慢性免疫性疾病，肉状瘤病，弥漫性血管内凝血，川崎氏病，肾病综合征，慢性疲劳综合症，眶坏死性肉芽肿病，Henoch-Schoenlein紫癜(purpurea)，肾显微血管炎，慢性活动型肝炎，脓毒性休克，中毒性休克综合症，脓毒病综合征，恶病质，侵染性病害，寄生虫病，获得性免疫缺乏综合症，急性横贯性脊髓炎，亨廷顿氏舞蹈病，中风，夏科氏肝硬变，溶血性贫血，恶性肿瘤，艾迪生氏病，自发艾迪生氏病，散发性艾迪生氏病，I型多腺缺乏和II型多腺缺乏，施密特氏综合征，成人(急性)呼吸困难综合征，脱发，局限性脱发，血清(反应)阴性关节病，关节病，莱特尔氏病，牛皮癣关节病，溃疡性结肠炎关节病，肠病性滑膜炎，衣原体，耶尔森氏菌和沙门氏菌相关的关节病，动脉粥样化疾病/动脉硬化，特异反应性过敏，自身免疫大疱病，寻常天疱疮，落叶状天疱疮，类天疱疮，线性IgA病，自身免疫性溶血性贫血，Coombs阳性溶血性贫血，获得性恶性贫血，青少年恶性贫血，外围血管障碍，腹膜炎，恶性贫血，肌痛性脑炎/Royal Free疾病，慢性皮肤粘膜念珠菌病，巨细胞性动脉炎，原发性硬化性肝炎，隐发性自身免疫肝炎，获得性免疫缺损疾病综合症，获得性免疫缺损相关疾病，甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，希氏束心律失常(arrythmias)，HIV感染/HIV神经病，常见的变异性免疫缺陷(常见的变异型低丙种球蛋白血症)，扩张性心肌病，女性不孕症，卵巢衰竭，卵巢早衰，纤维化肺病，慢性伤口愈合，隐发性纤维性肺泡炎，炎性后间质性肺病，间质性肺炎，卡氏肺囊虫病，肺炎，结缔组织病相关的间质性肺病，混合结缔组织病，相关的肺病，系统性硬化相关的间质性肺病，类风湿性关节炎相关的间质性肺病，系统性红斑狼疮相关的肺病，皮肌炎/多肌炎相关的肺病，斯耶格伦氏病相关的肺病，强直性脊柱炎相关的肺病，血管炎扩散肺病，含铁血黄素沉着病相关的肺病，药物-诱发的间质性肺病，放射后肺纤维化，闭塞性细支气管炎，慢性嗜酸细胞性肺炎，淋巴细胞渗透性肺病，传染后间质性肺病，痛风性关节炎，自身免疫肝炎，1型自身免疫肝炎(典型的自身免疫或狼疮样肝炎)，2型自身免疫肝炎(抗LKM抗体肝炎)，自身免疫介导的低血糖，具有黑色棘皮病的B型胰岛素耐受，甲状旁腺机能减退，与器官移植有关的急性免疫性疾病，与器官移植有关的慢性免疫性疾病，骨关节炎，原发性硬化性胆管炎，I型牛皮癣，II型牛皮癣，自发白细胞减少症，自身免疫嗜中性白血球减少症，肾病NOS，肾小球肾炎，肾的显微血管炎，莱姆病，盘状红斑狼疮，男性不育症(自发或NOS)，精液自体免疫，多发性硬化(全部的亚型)，交感性眼炎，从属结缔组织病的肺性高血压症，急性和慢性疼痛(不同形式的疼痛)，古德帕斯彻氏综合征，结节性动脉周围炎的肺表现，急性风湿热，类风湿性脊椎炎，斯提耳病，系统性硬化，斯耶格伦氏病，塔卡亚萨氏病/动脉炎，自身免疫血小板病，毒性，移植，和涉及不适当的血管化的疾病例如糖尿病性视网膜病，早熟视网膜病，由于年龄相关的黄斑变性的脉络膜新生血管形成，和婴儿血管瘤。另外，这样的化合物可用于治疗病症如腹水，泻出，和渗液，包括例如斑点浮肿，脑水肿，急性肺损伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，增殖病症如再狭窄，纤维化病症如肝硬化和动脉粥样硬化，系膜细胞增殖病症如糖尿病肾病，恶性肾硬变，血栓形成性微血管病综合症，和肾小球病，心肌血管生成，冠状动脉和脑络脉，缺血性四肢血管生成，局部缺血/再灌注损害，消化性溃疡螺杆菌相关的疾病，病毒诱发性生血管病症，子痫前期，月经过多，猫抓热，发红，新生血管性青光眼和视网膜病如与糖尿病性视网膜病，早熟视网膜病，或年龄相关的黄斑变性有关的那些。另外，这些化合物可被用作活性药剂对抗过度增殖病症如甲状腺增生(特别地格雷夫症)，和囊肿如以多囊卵巢综合征(硬囊卵巢综合征)为特征的卵巢基质的血管过多和多囊肾病，因为这些疾病需要用于生长和/或转移的血管细胞的增殖。

本发明的式(I)的化合物可以单独使用或者与另外的药剂，例如治疗剂结合使用，所述另外的药剂由本领域技术人员根据其预期目的选择。例如，另外的药剂可以是这样的治疗剂，其在本领域被承认可用于治疗由本发明的化合物所治疗的疾病或状况。另外的药剂还可以是这样的药剂，其为治疗组合物提供了有益的贡献，例如，影响组合物的粘度的药剂。

进一步应当理解的是，待包括在本发明中的组合是对其预期目的有用的那些组合。以下所述的药剂的目的在于举例说明，而非意图进行限制。所述组合，其是本发明的一部分，可以是本发明的化合物和至少一种另外的选自以下列表的药剂。所述组合还可以包括多于一种的另外的药剂，例如，两或三种另外的药剂，条件是所述组合使得所形成的组合物可以实现其预期功能。

优选的组合是非类固醇抗炎药，也称为NSAIDS，其包括药物如布洛芬。其它优选的组合是皮质类固醇，包括氢化泼尼松(prednisolone)；当与本发明化合物组合来治疗患者时，通过逐渐降低所需的类固醇剂量，可以降低或甚至消除类固醇使用的众所周知的副作用。可与本发明的式(I)的化合物组合的用于类风湿性关节炎的治疗剂的非限制性实例包括以下：细胞活素抑制抗炎药(CSAIDs)其它人细胞活素或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-21，IL-23，干扰素，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF。本发明的化合物可以与细胞表面分子的抗体组合，如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD80(B7.1)，CD86(B7.2)，CD90，CTLA或它们的配体，包括CD154(gp39或CD40L)。

治疗剂的优选的组合可以在自身免疫和随后的炎性阶梯中在不同点干扰；优选的实例包括TNF拮抗剂如嵌合、人源化或人TNF抗体，D2E7(美国专利6,090,382，HUMIRA^TM)，CA2(REMICADE^TM)，SIMPONI^TM(戈利木单抗(golimumab))，CIMZIA^TM，ACTEMRA^TM，CDP 571，可溶性p55或p75TNF受体，其，衍生物，(p75TNFRlgG(ENBREL^TM)或p55TNFRlgG(Lenercept)，以及TNFα转化酶(TACE)抑制剂；同样地，由于相同的理由，IL-1抑制剂(白介素-1-转化酶抑制剂，IL-1RA等)可以是有效的。其它优选的组合包括白介素11。其它优选的组合是自身免疫反应的其它关键参与者，其可以起作用，与IL-18功能平行，取决于IL-18功能，或和IL-18功能一致；特别优选的是IL-12拮抗剂，包括IL-12抗体或可溶性IL-12受体，或IL-12结合蛋白。已经证明IL-12和IL-18具有重叠但不同的功能并且两者的拮抗剂的组合可能是最有效的。另一优选的组合是非消耗性抗-CD4抑制剂。其它优选的组合还包括共同刺激途径的拮抗剂CD80(B7.1)或CD86(B7.2)，包括抗体，可溶性受体或拮抗配体。

本发明的式(I)的化合物也可与各种药剂组合，例如甲氨蝶呤，6-MP，硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶，美沙拉秦，奥沙拉秦氯奎(chloroquinine)/羟氯奎，青霉胺，金硫苹果酸盐(aurothiomalate)(肌内和口服)，硫唑嘌呤，秋水仙碱，皮质类固醇(口服，吸入和局部注射)，beta-2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇，特布他林，salmeteral)，黄嘌呤(茶碱，氨茶碱)，色甘酸盐，奈多罗米，酮替芬，异丙托铵和氧托铵，环孢菌素，FK506，雷帕霉素(rapamycin)，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，来氟米特，NSAIDs，例如，布洛芬，皮质类固醇如氢化泼尼松(prednisolone)，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷(adensosine)激动剂，抗血栓形成药，补体抑制物，肾上腺素能药，妨碍促炎细胞因子信号的药剂如TNFα或IL-1(例如NIK，IKK，p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，T细胞信号抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，6-巯基嘌呤，血管紧张肽转化酶抑制剂，可溶性细胞活素受体和其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(Enbrel^TM)和p55TNFRIgG(Lenercept)，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)，抗炎细胞活素(例如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)，塞来考昔，叶酸，羟氯奎硫酸盐，罗非昔布(rofecoxib)，依那西普，英夫利西(infliximab)，萘普生，伐地考昔(valdecoxib)，柳氮磺吡啶，甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)，美洛昔康(meloxicam)，醋酸甲基强的松龙，金硫丁二钠，阿斯匹林，曲安奈德，萘磺酸右丙氧芬(propoxyphene napsylate)/apap，叶酸盐，萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯灭痛，奥沙普秦，羟考酮HCl，重酒石酸二氢可待因酮/apap，双氯灭痛/米索前列醇，芬太尼，阿那白滞素，曲马多HCl，双水杨酯，舒林酸，维生素B12/fa/维生素B6，扑热息痛，阿仑膦酸钠，氢化泼尼松(prednisolone)，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，吲哚美辛，氨基葡萄糖sulf/软骨素，阿米替林HCl，磺胺嘧啶，羟考酮HCl/扑热息痛，奥洛他定HCl米索前列醇，萘普生钠，奥美拉唑，环磷酰胺，利妥昔单抗(rituximab)，IL-1TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18BP，抗-IL-12，抗-IL15，BIRB-796，SCIO-469，VX-702，AMG-548，VX-740，罗氟司特，IC-485，CDC-801，S1P1激动剂(如FTY720)，PKC家族抑制剂(如Ruboxistaurin或AEB-071)和Mesopram。优选的组合包括甲氨蝶呤或来氟米特并且在中度或重度的类风湿性关节炎情况中，环孢菌素和抗-TNF抗体，如上所述。

可以与本发明的式(I)的化合物组合的用于炎症性肠病的治疗剂的非限制性实例包括以下：budenoside；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素，柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制剂；5-氨基水杨酸；奥沙拉秦；巴柳氮；抗氧化剂；血栓素抑制剂；IL-1受体拮抗体；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其它人细胞活素或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-23，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF；细胞表面分子如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD90或它们的配体；甲氨蝶呤；环孢菌素；FK506；雷帕霉素；麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)；来氟米特；NSAIDs，例如，布洛芬；皮质类固醇如氢化泼尼松(prednisolone)；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓形成药；补体抑制物；肾上腺素能药；妨碍促炎细胞因子信号的药剂如TNFα或IL-1(例如NIK，IKK，或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转化酶抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T细胞信号抑制剂如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张肽转化酶抑制剂；可溶性细胞活素受体和其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和抗炎细胞活素(例如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)。可以与式(I)的化合物组合的用于克罗恩氏病的治疗剂的优选的实例包括以下：TNF拮抗剂，例如，抗-TNF抗体，D2E7(美国专利6,090,382，HUMIRA^TM)，CA2(REMICADE^TM)，CDP 571，TNFR-Ig构造，(p75TNFRIgG(ENBREL^TM)和p55TNFRIgG(LENERCEPT^TM)抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)的化合物可以组合以皮质类固醇，例如，budenoside和地塞米松(dexamethasone)；柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸；奥沙拉秦；和妨碍促炎细胞因子的合成或作用的药剂如IL-1，例如，IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂6-巯基嘌呤；IL-11；5-氨基水杨酸；泼尼松；硫唑嘌呤；巯嘌呤；英夫利西(infliximab)；甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠；地芬诺酯/atrop硫酸盐；洛哌丁胺盐酸盐；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星/葡萄糖-水；重酒石酸二氢可待因酮/apap；盐酸四环素；醋酸氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；考来烯胺/蔗糖；环丙沙星盐酸盐；硫酸莨菪碱；盐酸哌替啶；咪达唑仑盐酸盐；羟考酮HCl/扑热息痛；异丙嗪盐酸盐；磷酸钠；新诺明(sulfamethoxazole)/甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)；塞来考昔；聚卡波非；萘磺酸右丙氧芬(propoxyphene napsylate)；氢化可的松；多种维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/apap；考来维仑HCl；维生素B12；叶酸；左氧氟沙星；甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)；那他珠单抗(natalizumab)和干扰素-γ。

可以与式(I)的化合物组合的用于多发性硬化的治疗剂的非限制性实例包括以下：皮质类固醇；氢化泼尼松(prednisolone)；甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢菌素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(AVONEX

Biogen)；干扰素-β1b(BETASERON

Chiron/Berlex)；干扰素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)，干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)，干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)，Peg干扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)，Copolymer 1(Cop-1；COPAXONE

Teva PharmaceuticalIndustries，Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；其它人细胞活素或生长因子的抗体或拮抗剂和它们的受体，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-23，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF。式(I)的化合物可以与细胞表面分子的抗体组合，如CD2，CD3，CD4，CD8，CD19，CD20，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD80，CD86，CD90或它们的配体。式(I)的化合物也可与各种药剂组合，例如甲氨蝶呤，环孢菌素，FK506，雷帕霉素(rapamycin)，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，来氟米特，S1P1激动剂，NSAIDs，例如，布洛芬，皮质类固醇如氢化泼尼松(prednisolone)，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷(adensosine)激动剂，抗血栓形成药，补体抑制物，肾上腺素能药，妨碍促炎细胞因子信号的药剂如TNFα或IL-1(例如NIK，IKK，p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，TACE抑制剂，T细胞信号抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，血管紧张肽转化酶抑制剂，可溶性细胞活素受体和其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和抗炎细胞活素(例如IL-4，IL-10，IL-13和TGFβ)。

可以与式(I)的化合物组合的用于多发性硬化的治疗剂的优选的实例包括：干扰素-β，例如，IFNβ1a和IFNβ1b；Copaxone，皮质类固醇，半胱天冬酶抑制剂，例如半胱天冬酶-1的抑制剂，IL-1抑制剂，TNF抑制剂，和CD40配体和CD80的抗体。

式(I)的化合物也可与各种药剂组合，例如阿仑单抗(alemtuzumab)，屈大麻酚，达克珠单抗(daclizumab)，米托蒽醌，扎利罗登盐酸盐，氨吡啶，格拉默乙酸盐，那他珠单抗(natalizumab)，sinnabidol，α-immunokine NNSO3，ABR-215062，AnergiX.MS，趋化因子受体拮抗体，BBR-2778，calagualine，CPI-1189，LEM(脂质体封装的米托蒽醌)，THC.CBD(大麻素激动剂)，MBP-8298，mesopram(PDE4抑制剂)，MNA-715，抗-IL-6受体抗体，neurovax，吡非尼酮allotrap 1258(RDP-1258)，sTNF-R1，他仑帕奈，特立氟胺，TGF-beta2，替利莫肽，VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035，VLA4Ultrahaler，Antegran-ELAN/Biogen)，干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。

可以与式(I)的化合物组合的用于强直性脊柱炎的治疗剂的非限制性实例包括以下：布洛芬，双氯芬酸，米索前列醇，萘普生，美洛昔康(meloxicam)，吲哚美辛，双氯芬酸，塞来考昔，罗非昔布(rofecoxib)，柳氮磺吡啶，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，米诺环素，泼尼松，和抗-TNF抗体，D2E7(美国专利6,090,382；HUMIRA^TM)，CA2(REMICADE^TM)，CDP 571，TNFR-Ig构造，(p75TNFRIgG(ENBREL^TM)和p55TNFRIgG(LENERCEPT^TM)

可以与式(I)的化合物组合的用于哮喘的治疗剂的非限制性实例包括以下：舒喘宁，沙美特罗/氟替卡松，孟鲁司特钠，丙酸氟替卡松，布地奈德，泼尼松，沙美特罗昔萘酸盐，左沙丁胺醇HCl，舒喘宁硫酸盐/异丙托铵，氢化泼尼松(prednisolone)磷酸钠，曲安奈德，二丙酸氯地米松，异丙托溴铵，阿奇霉素，吡布特罗乙酸盐，氢化泼尼松(prednisolone)，无水茶碱，甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠，克拉霉素，扎鲁司特，福莫特罗富马酸盐，流感病毒疫苗，羟氨苄青霉素三水合物，氟尼缩松，反感注射，咳乐钠，非索非那定盐酸盐，氟尼缩松/薄荷醇，羟氨苄青霉素/克拉维酸盐(clavulanate)，左氧氟沙星，吸入器协助设备，愈创甘油醚，地塞米松磷酸钠，莫西沙星HCl，强力霉素(doxycycline)海克酸盐，愈创甘油醚/d-甲吗喃，p-麻黄碱/cod/chlorphenir，加替沙星，西替利嗪盐酸盐，莫米松糠酸盐，沙美特罗昔萘酸盐，苯佐那酯，头孢氨苄，pe/氢可酮/chlorphenir，西替利嗪HCl/伪麻黄碱，苯肾上腺素/cod/异丙嗪，可待因/异丙嗪，头孢丙烯，地塞米松(dexamethasone)，愈创甘油醚/伪麻黄碱，氯芬胺/氢可酮，奈多罗米钠，特布他林硫酸盐，肾上腺素，甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)，抗-IL-13抗体，和奥西那林硫酸盐。

可以与式(I)的化合物组合的用于COPD的治疗剂的非限制性实例包括以下：舒喘宁硫酸盐/异丙托铵，异丙托溴铵，沙美特罗/氟替卡松，舒喘宁，沙美特罗昔萘酸盐，丙酸氟替卡松，泼尼松，无水茶碱，甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠，孟鲁司特钠，布地奈德，福莫特罗富马酸盐，曲安奈德，左氧氟沙星，愈创甘油醚，阿奇霉素，二丙酸氯地米松，左沙丁胺醇HCl，氟尼缩松，头孢曲松钠，羟氨苄青霉素三水合物，加替沙星，扎鲁司特，羟氨苄青霉素/克拉维酸盐(clavulanate)，氟尼缩松/薄荷醇，氯芬胺/氢可酮，奥西那林硫酸盐，甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)，莫米松糠酸盐，p-麻黄碱/cod/chlorphenir，吡布特罗乙酸盐，p-麻黄碱/氯雷他定，特布他林硫酸盐，噻托溴铵，(R，R)-福莫特罗，TgAAT，西洛司特和罗氟司特。

可以与式(I)的化合物组合的用于HCV的治疗剂的非限制性实例包括以下：干扰素-α-2α，干扰素-α-2β，干扰素-αcon 1，干扰素-α-n1，聚乙二醇(pegylated)干扰素-α-2α，

-2β，利巴韦林，

干扰素-α-2b+利巴韦林，熊去氧胆酸，甘草酸，胸腺法新，二盐酸组胺，VX-497和任何用于通过介入以下目标治疗HCV的化合物：HCV聚合酶，HCV蛋白酶，HCV解旋酶，和HCV IRES(内部核糖体进入位点)。

可以与式(I)的化合物组合的用于特发性肺纤维化的治疗剂的非限制性实例包括以下：泼尼松，硫唑嘌呤，舒喘宁，秋水仙碱，舒喘宁硫酸盐，地高辛，γ干扰素，甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠，劳拉西泮，呋喃苯胺酸，赖诺普利，硝酸甘油，螺内酯，环磷酰胺，异丙托溴铵，放线菌素D，阿替普酶，丙酸氟替卡松，左氧氟沙星，奥西那林硫酸盐，硫酸吗啡，羟考酮HCl，氯化钾，曲安奈德，无水他克莫司，钙，干扰素-α，甲氨蝶呤，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)和干扰素-γ-1β。

可以与式(I)的化合物组合的用于心肌梗塞的治疗剂的非限制性实例包括以下：阿斯匹林，硝酸甘油，美托洛尔酒石酸盐，依诺肝素钠，肝素钠，氯吡格雷硫酸氢盐，卡维地洛，氨酰心安，硫酸吗啡，美托洛尔琥珀酸盐，华法林钠，赖诺普利，单硝酸异山梨酯，地高辛，呋喃苯胺酸，辛伐他汀，雷米普利，替奈普酶，依那普利马来酸盐，托塞米，瑞替普酶(retavase)，氯沙坦钾，喹那普利盐酸盐/碳酸镁，布美他尼，阿替普酶，依那普利拉，乙胺碘呋酮盐酸盐，替罗非班HClm-水合物，地尔硫卓盐酸盐，卡托普利，厄贝沙坦，缬沙坦，普萘洛尔盐酸盐，福辛普利钠，盐酸利多卡因，依替巴肽，头孢唑啉(cefazolin)钠，硫酸阿托品，氨基己酸，螺内酯，干扰素，索他洛尔盐酸盐，氯化钾，多库酯纳(Docusate sodium)，多巴酚丁胺HCl，阿普唑仑，普伐他汀钠，阿托伐他汀钙，咪达唑仑盐酸盐，盐酸哌替啶，硝酸异山梨酯，肾上腺素，多巴胺盐酸盐，比伐卢定，罗苏伐他汀，依泽替米贝/辛伐他汀，阿伐麦布，和卡立泊来德。

可以与式(I)的化合物组合的用于牛皮癣的治疗剂的非限制性实例包括以下：卡泊三烯，丙酸氯氟美松，曲安奈德，卤倍他索丙酸盐，他扎罗汀，甲氨蝶呤，醋酸氟轻松，增强型倍他米松diprop(betamethasone diprop augmented)，氟轻松，阿昔曲丁，焦油香波，倍他米松戊酸盐，莫米松糠酸盐，酮康唑，普莫卡因/氟轻松，氢化可的松戊酸盐，氟氢缩松，脲，倍他米松，丙酸氯氟美松/emoll，丙酸氟替卡松，阿奇霉素，氢化可的松，保湿配方，叶酸，地奈德，吡美莫司，煤焦油，二氟拉松双乙酸盐，依那西普叶酸盐，乳酸，甲氧沙林，hc/铋subgal/znox/resor，醋酸甲基强的松龙，泼尼松，遮光剂，哈西奈德，水杨酸、蒽三醇，氯可托龙特戊酸盐，煤馏出物，煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫，去羟米松，地西泮，润肤剂，醋酸氟轻松/润肤剂，矿物油/蓖麻油/na乳酸，矿物油/花生油，石油/肉豆蔻酸异丙酯，补骨脂素，水杨酸、皂/三溴沙仑(tribromsalan)，硫柳汞/硼酸，塞来考昔，英夫利西(infliximab)，环孢菌素，alefacept，efalizumab，他克莫司，吡美莫司，PUVA，UVB，柳氮磺吡啶，ABT-874和ustekinamab。

可以与式(I)的化合物组合的用于牛皮癣关节炎的治疗剂的非限制性实例包括以下：甲氨蝶呤，依那西普，罗非昔布(rofecoxib)，塞来考昔，叶酸，柳氮磺吡啶，萘普生，来氟米特，醋酸甲基强的松龙，吲哚美辛，羟氯奎硫酸盐，泼尼松，舒林酸，增强型倍他米松diprop(betamethasone diprop augmented)，英夫利西(infliximab)，甲氨蝶呤，叶酸盐，曲安奈德，双氯芬酸，二甲基亚砜，吡罗昔康，双氯灭痛，酮洛芬(ketoprofen)，美洛昔康(meloxicam)，甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)，萘丁美酮，托美丁钠，卡泊三烯，环孢菌素，双氯灭痛/米索前列醇，醋酸氟轻松，氨基葡萄糖硫酸盐，金硫丁二钠，重酒石酸二氢可待因酮/apap，布洛芬，利塞膦酸钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌呤，伐地考昔(valdecoxib)，alefacept，D2E7(美国专利6,090,382，HUMIRA^TM)，和efalizumab。

可以与式(I)的化合物组合的用于再狭窄的治疗剂的非限制性实例包括以下：西罗莫司，紫杉醇，依维莫司，他克莫司，ABT-578，和扑热息痛。

可以与式(I)的化合物组合的用于坐骨神经痛的治疗剂的非限制性实例包括以下：重酒石酸二氢可待因酮/apap，罗非昔布(rofecoxib)，环苯扎林HCl，甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)，萘普生，布洛芬，羟考酮HCl/扑热息痛，塞来考昔，伐地考昔(valdecoxib)，醋酸甲基强的松龙，泼尼松，磷酸可待因/apap，曲马多HCl/扑热息痛，美他沙酮，美洛昔康(meloxicam)，美索巴莫，盐酸利多卡因，双氯灭痛，加巴喷丁，地塞米松(dexamethasone)，卡立普多，酮咯酸氨丁三醇，吲哚美辛，扑热息痛，地西泮，萘丁美酮，羟考酮HCl，替扎尼定HCl，双氯灭痛/米索前列醇，右丙氧芬n-pap，asa/oxycod/羟考酮ter，布洛芬/氢可酮bit，曲马多HCl，依托度酸，右丙氧芬HCl，阿米替林HCl，卡立普多/可待因phos/asa，硫酸吗啡，多种维生素，萘普生钠，奥芬那君柠檬酸盐，和替马西泮。

可以与式(I)的化合物组合的用于SLE(Lupus)的治疗剂的优选的实例包括以下：NSAIDS，例如，双氯芬酸，萘普生，布洛芬，吡罗昔康，吲哚美辛；COX2抑制剂，例如，塞来考昔，罗非昔布(rofecoxib)，伐地考昔(valdecoxib)；抗疟疾材料，例如，羟氯奎；甾体，例如，泼尼松，氢化泼尼松(prednisolone)，budenoside，地塞米松(dexamethasone)；细胞毒素，例如，硫唑嘌呤，环磷酰胺，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，甲氨蝶呤；PDE4的抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept

式(I)的化合物也可与各种药剂组合，例如柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸，奥沙拉秦，Imuran

和妨碍促炎细胞因子的合成、产生或作用的药剂如IL-1，例如，半胱天冬酶抑制剂如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。式(I)的化合物也可和T细胞信号抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂；或靶向T细胞激活分子的分子，例如，CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体，抗-PD-1家族抗体一起使用。式(I)的化合物可以组合以IL-11或抗-细胞活素抗体，例如，fonotolizumab(抗-IFNg抗体)，或抗-受体受体抗体，例如，抗-IL-6受体抗体和B细胞表面分子的抗体。式(I)的化合物也可和下述物质一起使用：LJP 394(阿贝莫司)，消耗或钝化B细胞的药剂，例如，利妥昔单抗(rituximab)(抗-CD20抗体)，lymphostat-B(抗-Blys抗体)，TNF拮抗剂，例如，抗-TNF抗体，D2E7(美国专利6,090,382；HUMIRA^TM)，CA2(REMICADE^TM)，CDP 571，TNFR-Ig构造，(p75TNFRIgG(ENBREL^TM)和p55TNFRIgG(LENERCEPT^TM)。

在本发明中，以下定义适用：

“治疗有效量”是一定数量的式(I)的化合物或两种或更多种这样的化合物的组合，其完全或部分地抑制状况的发展，或至少部分地减轻了状况的一种或多种症状。治疗有效量还可以是预防有效的数量。治疗有效的量将取决于患者的尺寸和性别，待治疗的状况，状况的严重性和所寻求的结果。对于给定的患者来说，治疗有效量可以通过本领域技术人员已知的方法来确定。

“药用可接受的盐”是指这样的盐，其保留了游离碱的生物有效性和性能并且其通过与以下物质反应获得：无机酸，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，和磷酸或有机酸如磺酸，羧酸，有机磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，苯甲酸，水杨酸，乳酸，酒石酸(例如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)，氨基酸(例如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)，等等。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。

某些具有酸取代基的式(I)的化合物可以以与药理学可接受的碱的盐的形式存在。本发明包括这样的盐。这样的盐的实例包括钠盐，钾盐，赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。

某些式(I)的化合物和它们的盐可以以多于一种晶形的形式存在并且本发明包括各种晶形和其混合物。某些式(I)的化合物和它们的盐也可以溶剂化物的形式存在，例如水合物，并且本发明包括各种溶剂化物和其混合物。

某些式(I)的化合物可以包含一个或多个手性中心，并且以不同的旋光体的形式存在。当式(I)的化合物包含一个手性中心时，化合物以两种对映体形式存在并且本发明包括两种对映体和对映体的混合物，如外消旋混合物。对映体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如，通过形成可分离的(例如，通过结晶)非对映异构体的盐；形成可分离的(例如，通过结晶、气相-液相或液相色谱)非对映异构体的衍生物或络合物；一个对映异构体与对映异构体-特异性试剂的选择性反应，例如酶的酯化；或在手性环境中的气相-液相或液相色谱分离，例如，在手性载体例如具有结合手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂的存在下。应将理解的是，当期望的对映体通过上述分离程序之一转变为另一化学实体时，需要另外的步骤以便释放期望的对映体形式。备选地，特定的对映体可以通过下述方法合成：不对称合成，这使用旋光性试剂，底物，催化剂或溶剂，或者通过通过不对称转化将一种对映体转化为另一种。

当式(I)的化合物包含多于一个手性中心时，它可以以非对映异构体的形式存在。非对映异构体的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法分离，例如色谱或结晶，单独的对映体可以被分离，如上所述。本发明包括式(I)的化合物的各种非对映异构体，和其混合物。

某些式(I)的化合物可以以不同的互变异构形式或者以不同的几何异构体的形式存在，并且本发明包括式(I)的化合物的各种互变异构体和/或几何异构体和其混合物。

某些式(I)的化合物可以以不同的稳定构象形式存在，后者可以是可分离的。扭转的不对称性，由于绕不对称单键的限制性旋转，例如，由于位阻或环应变，可以允许分离不同的构象体。本发明包括式(I)的化合物的各种构象异构体和其混合物。

某些式(I)的化合物可以以两性离子形式存在并且本发明包括式(I)的化合物的各种两性离子形式和其混合物。

如本文中使用的，术语“前药”是指一种试剂，其通过一些生理化学过程体内转变为母体药物(例如前药当达到生理pH值时转变为期望的药物形式)。前药常常是有用的，因为在一些情况中，它们比母体药物更容易给药。它们可以例如是通过口服生物可利用的，然而母体药物不是。相比于母体药物，前药也可具有改善的在药理学组合物中的溶解性。在没有限制的情况下，前药的实例将是本发明的化合物，其中它以酯(“前药”)的形式给药以便促进传递通过其中水溶性不是有益的细胞膜，但是然后一旦在其中水溶性是有益的细胞内部，它被代谢水解为羧酸。

前药具有许多有用的性能。例如，前药可以比最终的药物(ultimatedrug)是更水溶性的，由此促进药物的静脉内给药。相比于最终的药物，前药也可具有较高水平的口服生物利用率。在给药后，前药酶或化学分解(cleaved)而在血液或组织中递送最终的药物。

当分解时，示范性的前药释放相应的游离酸，并且本发明的化合物的形成可水解的酯的残余物包括但不限于羧酸取代基，其中游离氢被替代为(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₁₂)烷酰基氧基甲基，(C₄-C₉)1-(烷酰基氧基)乙基，1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基(具有5至10个碳原子的)，烷氧羰基氧基甲基(具有3-6个碳原子的)，1-(烷氧羰基氧基)乙基(具有4至7个碳原子的)，1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基(具有5至8个碳原子的)，N-(烷氧羰基)氨甲基(具有3-9个碳原子的)，1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基(具有4至10个碳原子的)，3-酞基，4-巴豆酸内酯基(crotonolactonyl)，γ-丁酸内酯(butyrolacton)-4-基，二-N，N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(如β-二甲基氨乙基)，氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基，N，N-二(C₁-C₂)-烷基氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基和哌啶子基(piperidino)-，吡咯烷(pyrrolidino)-或吗啉代(morpholino)(C₂-C₃)烷基。

其它示范性的前药释放式(I)的醇，其中羟基取代基(例如R¹包含羟基)的游离氢被替代为(C₁-C₆)烷酰基氧基甲基，1-((C₁-C₆)烷酰基氧基)乙基，1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰基氧基)乙基，(C₁-C₁₂)烷氧羰基氧基甲基，N-(C₁-C₆)烷氧基羰基氨基-甲基，琥珀酰，(C₁-C₆)烷酰基，α-氨基(C₁-C₄)烷酰基，芳基(乙)酰(arylactyl)和α-氨酰基，或α-氨酰基-α-氨酰基，其中所述α-氨酰基部分独立地是以下中的任一种，蛋白质中存在的天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)₂，-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(源于碳水化合物的半缩醛的羟基的脱离(detachment)的基团)。

如本文中使用的，术语“桥接的(C₅-C₁₂)环烷基”是指饱和或不饱和的、二环或多环的桥烃基团，其具有两或三个C₃-C₁₀环烷基环。非桥接的环烷基被排除。桥接环烃可以包括，如双环[2.1.1]己基，双环[2.2.1]庚基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.2.1]辛基，双环[4.3.1]癸基，双环[3.3.1]壬基，冰片基(bornyl)，冰片烯基(bornenyl)，降冰片基(norbornyl)，降冰片烯基(norbornenyl)，6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基，三环丁基，和金刚烷基。

如本文中使用的，术语“桥接(C₂-C₁₀)杂环基”是指二环或多环的氮杂桥烃基团和可以包括氮杂降冰片基，奎宁环基，异奎宁环基，托烷基，氮杂双环[3.2.1]辛烷基，氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，氮杂双环[3.2.1]辛烷基，氮杂双环[3.2.2]壬基，氮杂双环[3.3.0]壬基，和氮杂双环[3.3.1]壬基。

如本文中使用的，术语“杂环”，“杂环基”或“亚杂环基”，包括非芳族环系，包括但不限于，单环、二环、三环和螺环的环，其可以是完全饱和的或其可以包含一个或多个不饱和单元，为免除怀疑，不饱和度没有产生芳族环系)并且具有5至12个原子，包括至少一种杂原子，如氮，氧，或硫。为了例证，其不应被理解为限制本发明的范围，以下是杂环的实例：氮杂卓基(azepinyl)，氮杂环丁烷基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，quinucludinyl，硫代吗啉基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢吲哚基，硫代吗啉基和托烷基。

术语“杂芳基”或“杂亚芳基”，如本文中使用的，包括芳族环系，包括但不限于，单环、二环和三环核，并且具有5至12个原子，包括至少一种杂原子，如氮，氧，或硫。为了例证，其不应被理解为限制本发明的范围：氮杂吲哚基，苯并(b)噻吩基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁二唑基，呋喃基，咪唑基，咪唑并吡啶基，吲哚基，吲唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯并[2，3-d]嘧啶基，吡唑并[3，4-d]嘧啶基，喹啉基，喹唑啉基，三唑基，噻唑基，噻吩基，四唑基，噻二唑基，或噻吩基。

如本文中使用的，“杂环烷基”是这样的杂环基，其通过具有1-约8个碳原子的脂族基连接到化合物。例如，杂环烷基是吗啉代甲基。

如本文中使用的，“烷基”，“亚烷基”或记号如“(C1-C8)”包括直链或支链烃，其是完全饱和的。烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基和其异构体。如本文中使用的，“烯基”，“亚烯基(alkenylene)”，“亚炔基(alkynylene)”和“炔基”是指C2-C8并且包括直链或支链烃，其包含一个或多个不饱和单元，一个或多个双键(对于烯基)和一个或多个三键(对于炔基)。如本文中使用的，“芳族”基团(或“芳基”或“亚芳基”)包括芳族碳环系(例如苯基)和稠合的多环芳族环系(例如萘基，联苯和1，2，3，4-四氢萘基)。

如本文中使用的，“环烷基”或“环亚烷基”是指C3-C12单环或多环(例如二环、三环、螺环等)烃，其是完全饱和的并且具有一个或多个不饱和键，但不记为芳基。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基和环己烯基。

如本文中使用的，许多部分或者取代基被称为“被取代的”或“任选被取代的”。当部分被这些术语中的一个修饰时，除非另作说明，它表示该部分(即本领域技术人员已知是作为取代可利用的)的任何部分可以被取代，其包括一个或多个取代基，其中如果多于一个取代基的话，那么独立地选择各个取代基。取代的这种含义是本领域众所周知的和/或由本公开内容教导的。为了例证，其不应被理解为限制本发明的范围，作为取代基的基团的一些实例是：(C₁-C₈)烷基，(C₂-C₈)烯基，(C₂-C₈)炔基，(C₃-C₁₀)环烷基，卤(F，Cl，Br或I)，卤化的(C₁-C₈)烷基(例如但不限于-CF₃)，-O-(C₁-C₈)烷基，-OH，-S-(C₁-C₈)烷基，-SH，-NH(C₁-C₈)烷基，-N((C₁-C₈)烷基)₂，-NH₂，-C(O)NH₂，-C(O)NH(C₁-C₈)烷基，-C(O)N((C₁-C₈)烷基)₂，-NHC(O)H，-NHC(O)(C₁-C₈)烷基，-NHC(O)(C₃-C₈)环烷基，-N((C₁-C₈)烷基)C(O)H，-N((C₁-C₈)烷基)C(O)(C₁-C₈)烷基，-NHC(O)NH₂，-NHC(O)NH(C₁-C₈)烷基，-N((C₁-C₈)烷基)C(O)NH₂，NHC(O)N((C₁-C₈)烷基)₂，-N((C₁-C₈)烷基)C(O)N((C₁-C₈)烷基)₂，-N((C₁-C₈)烷基)C(O)NH((C₁-C₈)烷基)，-C(O)H，-C(O)(C₁-C₈)烷基，-CN，-NO₂，-S(O)(C₁-C₈)烷基，-S(O)₂(C₁-C₈)烷基，-S(O)₂N((C₁-C₈)烷基)₂，-S(O)₂NH(C₁-C₈)烷基，-S(O)₂NH(C₃-C₈)环烷基，-S(O)₂NH₂，-NHS(O)₂(C₁-C₈)烷基，-N((C₁-C₈)烷基)S(O)₂(C₁-C₈)烷基，-(C₁-C₈)烷基-O-(C₁-C₈)烷基，-O-(C₁-C₈)烷基-O-(C₁-C₈)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C₁-C₈)烷基，NHOH，NHO(C₁-C₈)烷基，-O-卤化的(C₁-C₈)烷基(例如但不限于-OCF₃)，-S(O)₂-卤化的(C₁-C₈)烷基(例如但不限于-S(O)₂CF₃)，-S-卤化的(C₁-C₈)烷基(例如但不限于-SCF₃)，-(C₁-C₆)杂环(例如但不限于吡咯烷，四氢呋喃，吡喃或吗啉)，-(C₁-C₆)杂芳基(例如但不限于四唑，咪唑，呋喃，吡嗪或吡唑)，-苯基，-NHC(O)O-(C₁-C₆)烷基，-N((C₁-C₆)烷基)C(O)O-(C₁-C₆)烷基，-C(＝NH)-(C₁-C₆)烷基，-C(＝NOH)-(C₁-C₆)烷基，或-C(＝N-O-(C₁-C₆)烷基)-(C₁-C₆)烷基。

式(I)中的

是芳环。

本发明的一种或多种化合物可以单独地或者以药物组合物的形式给药于人患者，在药物组合物的情况中，它们以各种用于治疗或改善如本文中所述的疾病或状况的剂量混合以生物学合适的载体或赋形剂。

这些化合物的混合物还可以以简单混合物的形式或者以适当配制的药物组合物的形式给药于患者。治疗有效的剂量是指一种或多种化合物的数量，其足以导致预防或减弱如本文中所述的疾病或状况。配制和给药本申请的化合物的技术可见于本领域技术人员众所周知的参考文献中，例如″Remington′s Pharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版本。

适当的给药途径可以例如包括口服，眼药水，直肠，穿粘膜，局部，或肠给药；肠胃外输送，包括肌内，皮下，髓内注射，以及鞘内，直接心室内，静脉，腹内，鼻内，或眼球内注射。

备选地，可以以局部而非全身方式给药化合物，例如，通过直接注射化合物到浮肿位置，常常以贮点或持续释放制剂的形式。

此外，可以在靶向药物输送系统中给药药物，例如，在涂布有内皮细胞-特异性抗体的脂质体中。

本发明的药物组合物可以以本身已知的方式制造，例如通过常规的混合，溶解，粒化，糖衣化，细磨，乳化，封装，捕集或冻干方法。

用于本发明的药物组合物因此可以以常规方式配制，使用一种或多种生理学可接受的载体，包括赋形剂和助剂，其促进将活性化合物加工成可以药用使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。

对于注射来说，本发明的药剂可以配制在水溶液中，优选地生理学相容的缓冲液如汉克斯氏液，林格氏液，或生理盐水缓冲液。对于穿粘膜给药来说，适合于待渗透的阻隔物的渗透剂用于制剂中。这样的渗透剂通常是本领域已知的。对于口服来说，通过将活性化合物与本领域众所周知的药用可接受的载体结合，可以容易地配制化合物。这样的载体使得本发明的化合物能够被配制为片剂，丸剂，糖衣丸，胶囊，液体，凝胶，糖浆，淤浆，悬浮液等等，以便待治疗的患者口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以通过下述方式获得，将活性化合物与固体赋形剂结合，任选地研磨所得的混合物，和加工颗粒混合物，之前添加适当的助剂，如果期望的话，以便获得片剂或糖衣丸芯。适当的赋形剂是，特别地，填料如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇，或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉，麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍树胶，甲基纤维素，羟丙基甲基-纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果期望的话，可以添加崩解剂，例如，交联的聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，或藻酸或其盐如藻酸钠。

糖衣丸芯具有适当的涂层。为此，可以使用浓缩糖液，其可以任选地包含阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，卡巴浦尔凝胶，聚乙二醇，和/或二氧化钛，漆溶液，和适当的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以加入片剂或糖衣丸涂层以便识别或表征活性化合物剂量的不同组合。

可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂，如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可以包含活性成分，混合以填料如乳糖，粘结剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和，任选地，稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于适当的液体，如脂肪油，液状石蜡，或液体聚乙二醇中。另外，可以添加稳定剂。全部的口服制剂应当处于适用于这样的给药的剂量中。

对于面颊给药来说，组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

对于通过吸入给药来说，用于本发明的化合物便利地以从加压包(pressurized packs)或雾化器的气溶胶喷射呈现的形式递送，借助于合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他适合的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀来确定，以便递送计量的数量。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒可以被配制，其包含化合物和合适的粉末基础材料如乳糖或淀粉的粉末混合物。

化合物可以被配制以便肠胃外给药，通过注射，例如弹丸注射或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如，在安瓿中或者在多剂量容器中，其中添加有防腐剂。组合物可以采取这样的形式如悬浮液，溶液或乳液，在油或水性赋形剂中，并且可以包含配制剂如悬浮、稳定和/或分散剂。

对于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以被制备为合适的油性注射悬浮液。适当的亲油溶剂或赋形剂包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以包含这样的物质，其提高悬浮液的粘度，如羧甲基纤维素钠盐，山梨糖醇，或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可包含适当的稳定剂或提高化合物的溶解性以便制备高浓度溶液的试剂。

备选地，活性成分可以是粉末形式的，以便用合适的赋形剂(例如，无菌的无热原的水)构建(constitution)，然后使用。

化合物也可配制成直肠组合物如栓剂或保留灌肠，例如，包含常规的栓剂基础材料如可可脂或其它甘油酯。

除如前所述的制剂外，化合物也可配制成贮点制剂(depot preparation)。这样的长效制剂可以通过植入法给药(例如皮下地或肌内地或通过肌内注射)。因此，例如，化合物可以用以下材料配制，适当的聚合或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液的形式)或离子交换树脂，或配制成微溶性衍生物，例如微溶性盐。

本发明的疏水化合物的药用载体的实例是助溶剂体系，其包括苯甲醇，非极性表面活性剂，水-可混溶的有机聚合物，和水相。助溶剂体系可以是VPD助溶剂体系。VPD是3％w/v苯甲醇，8％w/v的非极性表面活性剂聚山梨酯80，和65％w/v聚乙二醇300的溶液，在无水乙醇中补足体积。VPD助溶剂体系(VPD∶5W)由以下组成：用5％葡萄糖水溶液1∶1稀释的VPD。这种助溶剂体系很好地溶解疏水化合物，并且当全身给药时本身产生低毒性。当然，助溶剂体系的比例可以显著地变化，在不破坏它的溶解性和毒性特征的情况下。此外，助溶剂组分的身份可以变化：例如，其它低-毒性非极性表面活性剂可以代替聚山梨酯80使用；聚乙二醇的级分大小可以变化；其它生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯基吡咯烷酮；和其它糖或多糖可以替代葡萄糖。备选地，可以使用疏水药用化合物用的其它输送系统。脂质体和乳液是疏水药物用的输送赋形剂或载体的众所周知的实例。某些有机溶剂如二甲亚砜也可以使用，尽管通常以更大的毒性为代价。另外，化合物可以使用持续释放系统来递送，如含治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质。各种的持续释放材料已经被证实并且是本领域技术人员众所周知的。持续-释放胶囊可以，取决于它们的化学性质，释放化合物达数周直至100天以上。取决于治疗药剂的化学性质和生物稳定性，可以使用蛋白稳定的另外的策略。

药物组合物也可包括适当的固体或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙，磷酸钙，各种的糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶，和聚合物如聚乙二醇。

许多本发明的化合物可以以具有药用相容反离子的盐的形式提供。药用相容盐可以用许多酸形成，包括但不限于盐酸，硫酸，乙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，琥珀酸，等等。相比于相应的游离碱形式，盐往往更可溶于水性或其它质子溶剂。

适用于本发明的药物组合物包括这样的组合物，其中活性成分以有效量包含以便实现其预期目的。更具体地说，治疗有效量是指这样的数量，其有效地预防被治疗的受试者的现有症状的发展或者减轻该现有症状。有效量的测定是本领域技术人员众所周知的。

对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以由细胞分析初步估算。例如，一种剂量可以配制在细胞和动物模型中以便实现包括如在细胞分析中确定的IC50(即，测试化合物的浓度，其达到给定的蛋白激酶活性的最大抑制的一半)的循环浓度范围。有时，适于在3-5％血清白蛋白的存在下确定IC50，因为这样的测定近似了血浆蛋白质对化合物的结合效应。这样的信息可用于更精确地确定在人中的有用的剂量。进一步地，全身给药用的最优选的化合物有效地在血浆中安全可实现的水平下在完整细胞中抑制蛋白激酶信号。

治疗有效的剂量是指这样数量的化合物，其导致改善患者中的症状。这样的化合物的毒性和治疗效能可以通过细胞培养或实验动物中的标准药用程序来确定，例如，以便确定最大耐药量(MTD)和ED₅₀(50％最大响应的有效剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是疗效指数，其可以表示为MTD和ED50之间的比例。显示出高疗效指数的化合物是优选的。获自这些细胞培养分析和动物研究的数据可被用于制定用于人的剂量的范围。这样的化合物的剂量优选地位于循环浓度的范围中，所述循环浓度包括ED50，有很小的毒性或者没有毒性。剂量可以在这个范围内变化，这取决于所使用的剂量形式和所利用的给药途径。具体的制剂，给药途径和剂量可以根据病情由个体医生来选择(参见，例如Fingl等，1975，″The Pharmacological Basis of Therapeutics″，Ch.1p.1)。在处理危象情况下，可能需要给药接近MTD的治疗急性病的丸剂或输注以便获得快速响应。

剂量数量和时间间隔可以个别地调整以便提供足以保持激酶调节效果或最小有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。对于各个化合物来说，MEC将不同，但可以由体外数据来估算；例如使用本文中所述的分析实现50-90％的蛋白激酶抑制所需的浓度。实现MEC所需的剂量将取决于个体特征和给药途径。然而，HPLC分析或生物分析可用于确定血浆浓度。

使用MEC值，还可以确定剂量时间间隔。应当使用保持血浆水平高于MEC达10-90％的时间，优选地30-90％，和最优选地50-90％，直到实现症状的期望的改善的方案，给药化合物。如果局部给药或者选择吸收的话，药物的有效局部浓度未必与血浆浓度有关。

所给药的组合物的量当然将取决于所治疗的受试者，受试者重量，痛苦的严重性，给药方式，和处方医生的判断。

组合物可以，如果期望的话，在包或分配器设备中呈现，后者可以包含一种或多种含活性成分的单位剂量形式。包可以例如包括金属或塑料箔，如泡罩包装。包或分配器设备可以附有用于给药的说明书。包括配制在相容药用载体中的本发明的化合物的组合物也可被制备，置于适当的容器，和标记以便治疗所表明的状况。

在一些制剂中，也许有益的是使用微细尺寸的颗粒形式的本发明的化合物，例如通过流能磨获得的。

在制造药物组合物中本发明化合物的使用由以下描述举例说明。在这段描述中，术语“活性化合物”表示任何本发明的化合物，但特别地任何是以下实施例之一的最终产物的化合物。

a)胶囊

在制备胶囊中，10重量份的活性化合物和240重量份的乳糖可以被解聚和混合。混合物可以被填充到明胶硬胶囊中，每个胶囊包含单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。b)片剂

片剂例如可以由以下成分制备。

重量份

活性化合物 10

乳糖 190

玉米淀粉 22

聚乙烯吡咯烷酮 10

硬脂酸镁 3

活性化合物，乳糖和一些淀粉可以被解聚，混合并且可以用聚乙烯吡咯烷酮/乙醇溶液将所得的混合物粒化。干燥颗粒可以混合以硬脂酸镁和其余的淀粉。混合物然后在压片机中挤压而得到片剂，各自包含单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。c)肠溶片

片剂可以通过上述(b)中所述的方法来制备。使用20％醋酞纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯/乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液，以常规方式，可以对片剂进行肠溶包衣。d)栓剂

在栓剂制备中，例如，100重量份的活性化合物可以被混入1300重量份的甘油三酯栓剂基础材料并且混合物成形为栓剂，其各自包含治疗有效量的活性成分。

在本发明的组合物中，活性化合物可以，如果期望的话，结合以其它相容的药理学活性成分。例如，本发明的化合物可以与另一已知用于治疗本文中所述的疾病或状况的治疗剂结合给药。例如，借助于一种或多种另外的药剂，其抑制或预防VEGF或血管生成素的产生，减弱对VEGF或血管生成素的胞内响应，阻断胞内信号转导，抑制血管渗透性过高，降低炎症，或抑制或预防浮肿或新血管化的形成。本发明的化合物可以在另外的药剂之前，在其之后或与其同时给药，无论那个给药过程都是合理的。另外的药剂包括但不局限于抗浮肿(anti-edemic)甾体，NSAIDs，ras抑制剂，抗TNF药剂，抗IL1药剂，抗组胺剂，PAF-拮抗剂，COX-1抑制剂，COX-2抑制剂，NO合成酶抑制剂，Akt/PTB抑制剂，IGF-1R抑制剂，PKC抑制剂，PI3激酶抑制剂，钙调磷酸酶抑制剂和免疫抑制剂。本发明的化合物和另外的药剂或者附加地或者协同地起作用。因此，抑制血管生成，血管渗透性过高和/或抑制浮肿的形成的这样的物质组合的给药，相比于单独的任一物质的给药来说，可以提供更大的过度增殖(hyperproliferative)障碍，血管生成，血管渗透性过高或者浮肿的有害作用的减轻。在治疗恶性病症中，与抗增殖或细胞毒素化疗或辐射的组合被归入本发明的范围内。

本发明还包括式(I)的化合物作为药物的用途。

本发明的进一步的方面提供了式(I)的化合物或其盐在制造用于治疗哺乳动物特别地人中的血管渗透性过高、血管生成-依赖性病症、免疫系统的增殖疾病和/或障碍的药物中的用途。本发明还提供了治疗血管渗透性过高，不适当的新血管化，免疫系统的增殖疾病和/或障碍的方法，其包括向需要其的哺乳动物特别地人给予治疗有效量的式(I)的化合物。

缩写

aa 氨基酸

AcOH 冰醋酸

ATP 腺苷三磷酸

Boc 叔丁氧羰基

t-BuOH 叔丁醇

BOP-Cl 双(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯

BSA 牛血清白蛋白

BuOH 丁醇

Cbz 羧基苄基

CDI 1，1′-羰二咪唑

CT 计算机断层摄影术

CyPFt-Bu 1-双环己基膦基-2-二叔丁基膦基乙基二茂铁

d 双峰

dba 二亚苄基丙酮

DCC 二环己基碳二亚胺

DCE 二氯乙烷

DCM 二氯甲烷(甲叉二氯)

dd 双二重峰

DIBAL-H 二异丁基氢化铝

DIEA N，N-二异丙基乙胺

DMA 二甲基乙酰胺

DMAP N，N-二甲基氨基吡啶

DME 1，2-二甲氧基乙烷

DMEM Dulbecco改进的Eagle培养基

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DNP-HAS 二硝基苯基-人血清白蛋白

DTT 二硫苏糖醇

dppf 1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁

EDO*HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐

EDTA 乙二胺四乙酸

equiv 当量

Et2NH 二乙胺

EtOAc 乙酸乙酯

Et2O 二乙醚

EtOH 乙醇

FBS 胎牛血清

FLAG DYKDDDDK肽序列

g 克

GST 谷胱甘肤S-转移酶

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓

HEPES N-2-羟基乙基哌嗪-N-乙磺酸

HOBt 羟基苯并三唑

HPLC 高压液相色谱

IBCF 氯甲酸异丁酯

i.d. 皮内

IFA 不完全的弗氏佐剂

IPA 异丙醇

LC/MS 液相色谱/质谱

LDA 二异丙基氨基化锂

LHMDS 双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂

m 多峰

M 摩尔

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

min 分钟

mmol 毫摩尔

MOPS 3-(N-吗啉代)-2-羟基丙烷磺酸

MOPSO 3-(N-吗啉代)-丙烷磺酸

MS 质谱

n- 正常的(非支化的)

N 正常的

NaOt-Bu 叔丁醇钠

NH₄OAc 乙酸铵

NMM N-甲基吗啉

NMP N-甲基吡咯烷酮

NMR 核磁共振

OD 光密度

or 旋光度

PBS 磷酸盐缓冲盐水

pH -log[H⁺]

pNAG 硝基苯基-N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷

ppm 百万分之……

PrOH 丙醇

psi 磅/平方英寸

rcf 相对离心力

RP-HPLC 反相高压液相色谱

R_t 停留时间

rt 室温

s 单峰

SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基

SLM 标准升/分种

t 三重峰

t- 叔

TBAF 四正丁基氟化铵

TEA 三乙胺

tert- 叔

TFA 三氟乙酸盐

TFAA 三氟乙酸酐

THF 四氢呋喃

TIPS 三异丙基甲硅烷基

TLC 薄层色谱

TMS 三甲基甲硅烷基

USP 美国药典

UV 紫外

wt％重量百分数

分析

由均相时间分辨荧光(HTRF)测量的体外Jak1激酶活性

在反应缓冲液：50mM MOPSO pH 6.5，10mM MgCl2，2mM MnCl2，2.5mM DTT，0.01％BSA，0.1mM Na3VO4和0.001mM ATP中在不同的抑制剂浓度下混合提纯的Jak1酶(aa 845-1142；在SF9细胞中表达为GST融合和通过谷胱甘肽亲和色谱法提纯)与2μM肽底物(生物素-TYR2，序列：生物素-(Ahx)-AEEEYFFLFA-酰胺)。在室温下约60分钟培养后，通过添加EDTA(最后浓度：100mM)使反应猝灭并且通过添加展现(revelation)试剂(最终的近似的浓度：30mM HEPES pH 7.0，0.06％BSA，0.006％Tween-20，0.24M KF，80ng/mL PT66K(铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体cat#61T66KLB Cisbio，Bedford，MA)和3.12μg/mLSAXL(Phycolink链霉亲和素-别藻蓝素受体，cat#PJ52S，Prozyme，San Leandro，CA)来显色(developed)。显色的反应在黑暗中培养约14小时(在约4℃)或者约60分钟(在室温下)，然后使用337nm激光器(620nm和665nm的激发和发射波长)通过时间分辨荧光检测器(Rubystar，BMG)读数。在分析的线性范围内，在620nm和665nm的观察信号的比例直接相关于磷酸化产物并且用于计算IC₅₀值。

使用类似规程进行其它激酶分析。另外的提纯的酶Tyk2(aa 880-1185，具有N-末端组氨酸-标记和C-末端FLAG标记；通过固定金属离子亲和色谱法内部提纯)，RET(aa 711-1072，具有N-末端组氨酸-标记；通过固定金属离子亲和色谱法提纯)和KDR(aa 792-1354，具有N-末端组氨酸-标记；通过固定金属离子亲合力和离子交换色谱法内部提纯)在SF9细胞中表达，和Aurora 1/B(aal-344，具有N-末端组氨酸-标记和通过固定金属离子亲和色谱法提纯)在大肠杆菌中表达。所用的其它酶可获自商业来源。在不同的反应缓冲液中在不同的抑制剂浓度下酶与生物素化的底物混合(参见表1)。在室温下约60分钟培养后，通过添加EDTA使反应猝灭并且通过添加展现(revelation)试剂(最终的近似的浓度：30mM HEPES pH 7.0，0.06％BSA，0.006％Tween-20，0.24M KF，不同数量的供体铕标记的抗体和受体链霉亲和素标记的别藻蓝素(SAXL))来显色(developed)。显色的反应在黑暗中培养约14小时(在约4℃)或者约60分钟(在室温下)，然后如上所述在时间分辨荧光检测器(Rubystar，BMG Labtech)中读数。

表1.以下详述各种酶的特定条件(每40μL酶反应)

反应缓冲液：

MOPSO缓冲液包含：50mM MOPSO pH 6.5，10mM MgCl₂，2mM MnCl₂，2.5mMDTT，0.01％BSA，和0.1mM Na₃VO₄

HEPES缓冲液包含：50mM HEPES pH 7.1，2.5mM DTT，10mM MgCl₂，2mM MnCl₂，0.01％BSA，和0.1mM Na₃VO₄

MOPS缓冲液包含：20mM MOPS pH 7.2，10mM MgCl₂，5mM EGTA，5mM Beta-磷酸甘油，1mM Na₃VO₄，0.01％Triton-X-100和1mM DTT

底物：

生物素-ATF2-肽序列：生物素-(Ahx)-AGAGDQTPTPTRFLKRPR-酰胺

生物素-TYR1-肽序列：生物素-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH

生物素-TYR2-肽序列：生物素-(Ahx)-AEEEYFFLFA-酰胺

生物素-MBP- 肽序列：生物素-(Ahx)-VHFFKNIVTPRTPPPSQGKGAEGQR-酰胺

生物素-polyGluTyr肽购自Cisbio(cat#61GT0BLA，Bedford，MA)

KinEASE S2和S3肽购自Cisbio(cat#62ST0PEB，Bedford，MA)

检测试剂：

抗-pATF2-Eu由定制标记Cisbio(Bedford，MA)

抗-pMBP-Eu由定制标记Cisbio(Bedford，MA)

PT66K购自Cisbio(cat#61T66KLB，Bedford，MA)

SAXL购自Prozyme(cat#PJ25S，San Leandro，CA)

由均相时间分辨荧光(HTRF)测量的体外Syk激酶活性

在反应缓冲液：50mM MOPSO pH 6.5，10mM MgCl2，2mM MnCl2，2.5mM DTT，0.01％BSA，0.1mM Na3VO4和0.01mM ATP中在不同的抑制剂浓度下1nM提纯的全长的Syk酶(购自Millipore，Billerica，MA，Cat#14-314)与0.1μM肽底物(生物素-TYR1，序列：生物素-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH)混合。在室温下约60分钟培养后，通过添加EDTA(最后浓度：100mM)使反应猝灭并且通过添加展现(revelation)试剂(最终的近似的浓度：30mM HEPES pH 7.0，0.06％BSA，0.006％Tween-20，0.24M KF，90ng/mL PT66K(铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体cat#61T66KLB Cisbio，Bedford，MA)和0.6μg/mLSAXL(Phycolink链霉亲和素-别藻蓝素受体，cat#PJ52S，Prozyme，San Leandro，CA)来显色(developed)。显色的反应在黑暗中培养约14h(在约4℃)或者约60分钟(在室温下)，然后使用337nm激光器(620nm和665nm的激发和发射波长)通过时间分辨荧光检测器(Rubystar，BMG)读数。在分析的线性范围内，在620nm和665nm的观察信号的比例直接相关于磷酸化产物并且用于计算IC₅₀值。

人T-Blasts IL-2pSTAT5细胞分析

材料：

植物血球凝集素(phytohemaglutinin)T-Blasts由Leukopacks制备，后者购自Biological Specialty Corporation，Colmar，PA 18915，并且在分析前冷冻保存在5％DMSO/介质中。对于该分析，细胞在具有以下组成的分析介质中融化：RPMI 1640介质(Gibco 11875093)以及2mM L-谷氨酰胺(Gibco 25030-081)，10mM HEPES(Gibco 15630-080)，100μg/mL Pen/Strep(Gibco 15140-122)，和10％加热减活的FBS(Gibco 10438026)。用于分析的其它材料：DMSO(Sigma D2650)，96-孔稀释板(聚丙烯)(Corning3365)，96-孔分析板(白色，1/2面积，96孔)(Corning 3642)，D-PBS(Gibco14040133)，IL-2(R&D 202-IL-10(10μg))，AlphaScreen pSTAT5试剂盒(Perkin Elmer TGRS5S10K)和AlphaScreen蛋白A试剂盒(Perkin Elmer6760617M)

方法：

在分析前，在没有IL-2的情况下，T-Blasts被融化和培养约24小时。测试化合物或对照物被溶解和顺序地稀释在100％DMSO中。DMSO储备液随后在细胞培养介质中稀释1∶50，而产生4x化合物储备液(含2％DMSO)。使用Corning白色96孔，1/2面积板，在10μL介质中以2x10⁵/10μL/孔放置细胞，随后添加5μL的4x测试化合物，一式两份。在大约37℃用化合物培养细胞约0.5小时。接下来，以20ng/mL最后浓度，添加5μL的IL-2储备液。在大约-20℃，按等分试样，IL-2以4μg/mL储备溶液的形式存储，如厂商所规定的，并且在即将使用前用分析介质稀释1∶50(至80ng/mL)。通过小心地轻敲板边数次，混合孔的内容物，随后在大约37℃培养约15分钟。通过添加5μL的5xAlphaScreen胞溶缓冲液和在室温下在定轨振荡器上摇动约10分钟，终止分析。按照Perkin Elmer规程，重新构建AlphaScreen受体珠混合物。添加30μL/孔的重新构建的AlphaScreen受体珠混合物，盖上箔，然后在定轨振荡器上摇动约2分钟(高)，然后约2小时(低)。按照Perkin Elmer′s AlphaScreen规程重新构建供体珠混合物；12μL/孔添加，覆盖箔，然后摇动约2分钟(高)，和约2小时(低)。按照Perkin Elmer′s AlphaScreen规程说明，在EnVision读取器上对板读数。

TF-1IL-6pSTAT3细胞分析

材料：

TF-1细胞(ATCC#CRL-2003).培养介质：DMEM介质(Gibco11960-044)，以及2mM L-谷氨酰胺(Gibco 25030-081)，10mMHEPES(Gibco 15630-080)，100μg/mL Pen/Strep(Gibco 15140-122)，1.5g/L碳酸氢钠(Gibco 25080-094)，1mM丙酮酸钠(Gibco 11360-070)，10％加热减活的FBS(Gibco 10437-028)，和2ng/mLGM-CSF(R&D 215-GM-010)。用于该分析中的其它材料：DMSO(Sigma D2650)，96-孔稀释板(聚丙烯)(Corning 3365)，96-孔分析板(白色，1/2面积，96孔)(Corning 3642)，D-PBS(Gibco 14040133)，IL-6(R&D 206-IL/CF-050(50μg))，AlphaScreen pSTAT3试剂盒(Perkin Elmer TGRS3S 10K)和AlphaScreen蛋白A试剂盒(Perkin Elmer 6760617M)。

方法：

在分析前，在没有GM-CSF的情况下在培养介质中培养细胞约18小时。测试化合物或对照物被溶解和顺序地稀释在100％DMSO中。DMSO储备液随后在细胞培养介质中稀释1∶50，而产生4x化合物储备液(含2％DMSO)。使用Corning白色96孔，1/2面积板，在10μL介质中以2x10⁷/10μL/孔放置细胞，随后添加5μL的4x测试化合物，一式两份。在大约37℃用化合物培养细胞约0.5小时，随后添加5μL的400ng/mL IL-6。在大约-20℃使用无内毒素的D-PBS(0.1％BSA)按10μg/mL等分试样存储IL-6。在分析前，在培养介质中IL-6被稀释至400ng/mL，施加(5μL/孔)至全部的孔，例外是阴性对照孔，其中添加5μL/孔的介质。通过轻敲板边数次，小心地混合孔的内容物。在大约37℃培养板约30分钟。通过添加5μL的5xAlphaScreen细胞胞溶缓冲液至全部的孔，使细胞胞溶，在室温下摇动约10分钟，然后分析。备选地，分析板可以在大约-80℃冷冻，随后在室温下融化。按照Perkin Elmer′s AlphaScreen规程说明，使用pSTAT3SureFire分析试剂盒(Perkin Elmer#TGRS3S10K)，重新构建受体珠混合物。在室温下，添加30μL/孔，然后板盖上箔和在定轨振荡器上摇动约2分钟(高)，然后约2小时(低)。按照Perkin Elmer′s AlphaScreen规程说明重新构建供体珠混合物。在大约37℃，添加12μL/孔，然后盖上箔和在定轨振荡器上摇动约2分钟(高)，然后约2小时(低)。在室温下，按照Perkin Elmer′s AlphaScreen规程说明，在EnVision读取器上对板读数。

UT7/EPO pSTAT5细胞分析

材料：

UT7/EPO细胞传代(passage)以红细胞生成素(EPO)，每周分开两次并且在分开的时候融化和添加新鲜的培养介质。培养介质：DMEM介质(Gibco 11960-044)以及2mM L-谷氨酰胺(Gibco 25030-081)，10mM HEPES(Gibco 15630-080)，100U/毫升Pen/Strep(Gibco 15140-122)，10％加热减活的FBS(Gibco 10437-028)，EPO(5μL/mL＝7.1μL的7μg/mL储备液/1mL的介质)。分析介质：DMEM，2mM L-谷氨酰胺，5％FBS，10mM HEPES。用于分析的其它材料：DMSO(Sigma D2650)，96-孔稀释板(聚丙烯)(Corning 3365)，96-孔分析板(白色，1/2面积，96孔)(Corning 3642)，D-PBS(Gibco 14040133)，IL-2(R&D 202-IL-10(10μg))，AlphaScreen pSTAT5试剂盒(Perkin Elmer TGRS5S10K)和AlphaScreen蛋白A试剂盒(Perkin Elmer 6760617M)

方法：

在进行分析前在没有EPO的情况下培养细胞约16小时。测试化合物或对照物被溶解和顺序地稀释在100％DMSO中。DMSO储备液随后在细胞培养介质中稀释1∶50，而产生4x化合物储备液(含2％DMSO)。使用Corning白色96孔，1/2面积板，在10μL介质中以2x10⁵/10μL/孔放置细胞，随后添加5μL的4x测试化合物，一式两份。在大约37℃用化合物培养细胞约0.5小时。在培养后，添加5μL的EPO而得到1nM EPO的最后浓度。通过小心地轻敲板边数次，混合孔的内容物，随后在大约37℃培养约20分钟。添加5μL的5xAlphaScreen胞溶缓冲液，随后在室温下在定轨振荡器上摇动约10分钟。按照Perkin Elmer′s Alphascreen规程重新构建后添加30μL/孔的受体珠，盖上箔和在定轨振荡器上摇动约2分钟(高)，然后约2小时(低)。按照Perkin Elmer′s Alphascreen规程说明重新构建供体珠，随后添加12μL/孔，盖上箔和在定轨振荡器上摇动约2分钟(高)，约2小时(低)。按照Perkin Elmer′s Alphascreen规程说明，在EnVision读取器上对板读数。

RBL-2H3细胞的抗原-诱发的脱粒：

在大约37℃和5％CO2，RBL-2H3细胞被保持在T75烧瓶中，并且每3-4天传代。为收获细胞，使用20ml的PBS冲洗烧瓶一次，然后添加3mL的胰蛋白酶-EDTA并且在大约37℃培养约2分钟。细胞转移到具有20mL介质的试管中，在室温下在1000RPM旋转分离(spun down)并且以1×10⁶细胞/mL再悬浮。通过添加DNP-特异性小鼠IgE至0.1μg/mL的最后浓度，使细胞敏化。50μL的细胞被添加到96孔平底板的每个孔(50×10<3>细胞/孔)并且在5％CO2中在大约37℃培养过夜。次日，以10mM在100％DMSO中制备化合物。每个化合物然后顺序地在100％DMSO中稀释1∶4六次。每个化合物稀释物然后稀释1∶20并且然后1∶25，两个稀释物在Tyrode缓冲液中。从细胞板中吸出介质并且用100μL的Tyrode缓冲液(预温至约37℃)冲洗两次。50μL的在Tyrode缓冲液中稀释的化合物被添加到每个孔并且在5％CO2中在大约37℃培养板约15分钟。50μL的在Tyrode缓冲液中的DNP-HSA然后被添加到每个孔并且在5％CO2中在大约37℃培养板约30分钟。在培养混合物中各种组分的最后浓度是0.002-10μM化合物，0.1％DMSO，和0.1μg/mLDNP-HSA。作为一个对照物，在Tyrode缓冲液中的0.2％DMSO(无化合物)被添加到一组孔中以便确定最大刺激释放。作为第二个对照物，没有DNP-HSA的Tyrode缓冲液被添加到一组含0.2％DMSO但没有化合物的孔中以便确定未刺激的释放。每种情况(化合物和对照物)被建立在一式三份孔中。在30分钟培养末端，将50μL的上清液转移到新的96孔板中。在细胞板中的剩余上清液被吸出并且替换为50μL的0.1％Triton X-100/Tyrode缓冲液以便使细胞胞溶。50μL的新制的1.8mM4-硝基苯基N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷(pNAG)然后添加到上清液和细胞溶胞产物的每个孔中并且在5％CO2中在大约37℃培养板约60分钟。100μL的7.5mg/ml碳酸氢钠被添加到每个孔来终止该反应。然后在Molecular Devices SpectraMax 250板读取器上在405nm对板进行读数。

结果的计算

1)从含上清液或溶胞产物的每个孔的OD₄₀₅读数减去获自含Tyrode缓冲液和pNAG(无上清液或溶胞产物)的孔的板背景OD₄₀₅。

2)每个孔的释放表示为该孔的总释放的百分比，其中总释放是上清液中的释放和细胞溶胞产物中的释放的两倍。这种计算校正了每个孔中的可变的细胞数。

3)最大响应是含DNP-HSA但没有化合物的孔的平均响应。

4)最小响应是不含DNP-HSA和没有化合物的孔的平均响应。

5)每个化合物孔中的响应计算为最大响应的百分比(表示为对照物％)，其中最大响应是100％和最小响应是0％。

6)为每个化合物形成剂量响应曲线并且使用Prism GraphPad软件和非线性最小二乘回归分析计算曲线的IC₅₀。

使用下述方案测量由化合物的JAK抑制的急性体内测量：

在路易鼠中刀豆素A(Con A)-诱发的细胞活素产生

测试化合物以期望的浓度被配制在惰性载体(例如但不限于0.5％羟丙基甲基纤维素(Sigma，cat#H3785)/0.02％吐温80(Sigma，cat#4780)/水)中以实现0.01-100mg/kg的剂量。六周龄雄性路易鼠(125g-150g)(CharlesRiverLaboratories)在时间零(0分钟)口服定量给药化合物。在约30分钟后，大鼠被静脉内(i.v.)注射以溶于PBS(Invitrogen，cat#14190)的10mg/kg刀豆素A(Con A，AmershamBioscience，cat#17-0450-01)。约4小时后，大鼠被心脏抽血并且分析其血浆的IL-2(ELISA试剂盒：R&D Systems cat#R2000)和IFN-γ(ELISA试剂盒：R&D Systems cat#RIF00)的水平。

使用下述方案测量化合物的Fcγ受体信号抑制的急性体内测量：

反向被动Arthus模型

在第0天，通过轻轻地摇动直到溶液形成，在PBS中以17.5mg/ml的浓度配制OVA。然后添加2％伊文思蓝溶液(Sigma Aldrich，cat#E2129)以便使得8.75mg/ml的OVA和1％伊文思蓝染料的最后浓度的体积加倍。抗OVA抗体(Abazyme)，储备液浓度10mg/mL，被融化并且使用PBS制备400μg/100μL溶液。配制化合物，包括添加载体，0.5％HPMC以及0.02％Tween80，涡流约15秒，随后在28,000rpm均化至少约2分钟，直到存在细颗粒悬浮液而没有化合物的结块。大鼠被称重并且以基于药物动力学研究的预确定的t-max定量给予化合物。动物然后被置于全身麻醉下(使用5％异氟烷和氧气混合物)并且被刮毛。使用1/2mL胰岛素注射器，在两个位置进行i.d.注射，1个位置用100μL的400μg/100μL的抗OVA抗体，和1个位置用100μL的无菌的PBS。每个位置然后用永久性标记画个圆圈以便随后的外植体。在i.d.注射后即刻，动物被i.v.注射以200μL的OVA(10mg/kg)/伊文思蓝混合物，使用1/2mL胰岛素注射器。注射约4小时后，对动物实施安乐死，通过心脏穿刺抽血并且使用血浆分离试管收集血液。血样存储在冰上直到离心(在收集的约2小时内)。用一次性的活检穿孔器(Acuderm Acu-Punch Disposable 12mm)取出每个注射部位，并且切成四片和放入预标记的2mL微量离心管。向每个活检试管中添加1ml的DMF并且在大约50℃置于加热块中约24小时。在培养后约24小时，100μL的各个样品被添加到96孔平底板。使用Softmax软件，在板读取器上在620nm对样品读数。对于每一个个体动物，通过从抗OVA注射位置的OD减去来自PBS注射位置的OD除去背景。

在16.1rcf下，血浆样品在微量离心机中旋转分离(spun down)约5分钟。200μL的血浆被置于1.7mL微量离心管中以便药物水平面测量并且试管在-80℃存储直到评估。

使用下述方案测量化合物对肢关节炎(anc arthritis)疾病模型的慢性体内效果：

在路易鼠中的辅助诱发的关节炎(AIA)

雌性路易鼠，(6周龄，125g-150g重，来自Charles River Laboratories)，用100μL的矿物油(Sigma，cat#M5905)的悬浮液(并且含200μg鸟型结核杆菌(M.tuberculosis)，H37RA(Difco，cat#231141))在右后肢-足垫中进行皮内(i.d.)免疫。在首次免疫后七天，在对侧(左侧)后爪中出现炎症。免疫后七天，化合物配制在惰性载体(例如但不限于0.5％羟丙基甲基纤维素(Sigma，cat#H3785)/0.02％吐温80(Sigma，cat#4780)/水)中并且口服定量给药至少10天，每天1或2次。使用排水体积描记器(pleythsmograph)(Vgo Basile North America Inc.PA 19473，Model#7140)在第0天采集基线爪体积。用吸入麻醉剂(异氟烷)将大鼠轻度麻醉并且将对侧(左)后爪浸入体积描记器并且记录爪体积。每隔一天，对大鼠打分，直至免疫后的第17天。在免疫后的第17天，在异氟烷麻醉下通过心脏穿刺对全部大鼠抽血，并且收集左后爪来使用micro-CT扫描(SCANCO Medical，Southeastern，PA，Model#μCT 40)，在体素尺寸18μM、阈值400、σ-高斯0.8、载体-高斯1.0，评估对骨骼糜烂的影响。对围绕爪的跗骨断面的360μM(200slice)纵断面，确定骨骼体积和密度。从跖骨(metatarsals)的根部到胫骨(tibia)的顶部分析360μM断面，其中下参考点固定在胫骨距骨(tibiotalar)连接处。使用LC/MS在血浆中确定药物暴露量(Drug exposure)。

或者：

在路易鼠中的胶原诱发的关节炎(CIA)

在第-1天，为600μg/大鼠的剂量，称出胶原型II(CII)，来自牛鼻柱的可溶性物质(Elastin Products，cat#CN276)，为4mg/ml的浓度添加0.01M乙酸(150μLHOAc USP级J.T.Baker，批号#9522-03，和250mL Milli QWater)。小瓶盖上铝箔并且在大约4℃置于摇床上过夜。在第0天，用不完全的弗氏佐剂(IFA)(Difco labs，cat#263910)稀释胶原储备溶液1∶1，使用玻璃Hamilton luer锁注射器(SGE Syringe Perfection VWR cat#007230)，最后浓度2mg/mL。雌性路易鼠(Charles River Laboratories)，在免疫的时候适应新环境7天，重大约150g，在使用异氟烷(5％)和氧气的麻醉室中被麻醉。一旦大鼠被完全麻醉，它们被转移到鼻锥以便在注射期间保持麻醉。大鼠在尾部的根部被刮毛，在大鼠的臀部i.d.注射300μL的胶原，每组n＝9。用500μL leur锁注射器和27g针，在3个位置100μL。IFA对照大鼠以相同方式被注射(n＝6)。IFA是具有0.01M乙酸的1∶1乳液。在研究的第6天，进行加强(Boost)。在该天，没有进行刮毛，以和免疫相同的方式进行注射。在首次免疫后10天，在两后爪中出现炎症。免疫后10天，化合物配制在惰性载体(例如但不限于0.5％羟丙基甲基纤维素(Sigma，cat#H3785)/0.02％吐温80(Sigma，cat#4780)/水)中并且口服定量给药至少9天，每天1或2次。使用排水体积描记器(pleythsmograph)(Vgo Basile North America Inc.PA 19473，Model#7140)在第7天采集基线爪体积。用吸入麻醉剂(异氟烷)将大鼠轻度麻醉并且将两后爪浸入体积描记器并且记录爪体积。一周2至3次，对大鼠打分，直至免疫后的第18天。在免疫后的第18天，在异氟烷麻醉下通过心脏穿刺对全部大鼠抽血，并且收集后爪来使用micro-CT扫描(SCANCO Medical，Southeastern，PA，Model#μCT 40)，在体素尺寸18μM、阈值400、σ-高斯0.8、载体-高斯1.0，评估对骨骼糜烂的影响。对围绕爪的跗骨断面的360μM(200slice)纵断面，确定骨骼体积和密度。从跖骨(metatarsals)的根部到胫骨(tibia)的顶部分析360μM断面，其中下参考点固定在胫骨距骨(tibiotalar)连接处。使用LC/MS由血浆确定药物暴露量(Drug exposure)。

全部的参考文献，包括期刊文章，专利和公开的专利申请的教导，以其全部内容引入本文作为参考。

以下实施例是为说明性目的，并且不被认为是限制本发明的范围。

一般合成方案

使用方案I-XII中举例说明的合成转化，可以制备本发明的化合物。起始原料是市售可得的，可以通过本文中所述的程序、通过文献程序或者通过有机化学领域技术人员所熟知的程序来制备。用于制备本发明的吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪化合物的方法在方案I中举例说明。在方案1中，步骤a，市售可得的2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(也称为5-溴-4，7-二氮杂吲哚，来自Ark Pharm，Inc)被保护作为磺酰胺，这使用如制备#1中所述的那些的条件或者通过本领域技术人员已知的方法(例如，Larock，R.C.″Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第二版″，1999，Wiley-VCH或Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.″Protective Groups in Organic Synthesis，第3版″，1999，Wiley-Interscience)。备选地，被保护的吡咯并[2，3-b]吡嗪2可以由市售可得的3，5-二溴吡嗪-2-胺制备，通过Sonogashira交叉耦合(方案1，步骤g)而得到炔9，其可以被环化(方案1，步骤h)而得到吡咯并吡嗪2，这使用本领域技术人员已知的方法(例如制备#7，方法B)。在方案I中，步骤b，被取代的肼在Buchwald-Hartwig胺化条件(例如，制备#2或Advanced Synthesis&Catalysis 2004，346，1599-1626)下通过与吡咯并吡嗪2反应被引入而得到吡咯并吡嗪3。如果R″是这样的，使得吡咯并吡嗪3含酰肼(R″＝-C(O)R″′)或腙，该材料可以直接被环化为吡咯并三唑并吡嗪6，这使用如一般程序C、实施例#1的最初步骤、一般程序G中所述的那些的条件，或者通过本领域技术人员已知的方法(例如，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2007，17(12)，3373-3377或Journal of Medicinal Chemistry 1990，33(9)，2326-34)。有时候，吡咯并三唑并吡嗪6可以原位反应而得到吡咯并三唑并吡嗪7(例如，实施例#1或一般程序B和E)。如一般程序D和F所示，在没有分离最初的吡咯并三唑并吡嗪6或7的情况下，另外的反应可以进行。如果R″是保护基，可以进行化合物3的去保护而得到肼基吡咯并吡嗪4，这使用如一般程序I、一般程序J或Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.″Protective Groups in Organic Synthesis，第3版″，1999，Wiley-Interscience中所述的那些的条件。例如，保护基如叔丁氧羰基可以用酸除去，这使用如制备#3、一般程序I中所述的那些的条件或通过本领域技术人员已知的方法(例如，上述的Larock，R.C.或Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.的书籍)。备选地，在如上所述的Buchwald-Hartwig胺化条件下吡咯并吡嗪2与肼的反应可以直接得到肼基吡咯并吡嗪4。由肼基吡咯并吡嗪4形成酰肼5(方案I，步骤d)可以通过各种本领域技术人员已知的方法来完成，包括如实施例#1、一般程序A中所述的那些的原位条件，或者标准肽偶联方法如上述Larock，R.C.中存在的那些。酰肼5可以被环化为吡咯并三唑并吡嗪6，使用如实施例#1，一般程序C中所述的那些的条件，或通过本领域技术人员已知的方法(例如，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2007，17(12)，3373-3377或Journal of Medicinal Chemistry1990，33(9)，2326-34)。如果期望的话，可以进行吡咯并三唑并吡嗪6的进一步官能化，使用本领域技术人员已知的反应(例如，上述Larock，R.C.)。例如，酰胺，脲，磺酰胺，芳基胺，或杂芳基胺的形成可以由含伯或仲胺的吡咯并三唑并吡嗪6制备(例如，实施例#3和#4或一般程序L，M，N或O)。此外，可以进行吡咯并三唑并吡嗪6的去保护，使用如上述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.或一般程序I或J中所述的那些的条件。例如，保护基如苄氧基羰基基团可以从被保护的胺中除去，得到未保护的胺(例如，实施例#2)和去保护的化合物6然后可以进一步反应，如上所述。可以实现吡咯并三唑并吡嗪6的磺酰胺保护基的除去，这使用如实施例#1，一般程序H中所述的那些的条件，或通过本领域技术人员已知的方法(例如，上述Larock，R.C.或Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.的书籍)而得到吡咯并三唑并吡嗪7(方案I，步骤f)。如果期望的话，可以进行吡咯并三唑并吡嗪7中的R″′基团的进一步的官能化，这使用本领域技术人员已知的反应(例如，上述Larock，R.C.)。例如，酰胺，脲，磺酰胺，芳基胺，或杂芳基胺的形成可以由具有含伯或仲胺的R″′的吡咯并三唑并吡嗪7制备(例如，实施例#3和#4或一般程序L，M，N或O)。此外，可以进行吡咯并三唑并吡嗪7中的R″′基团的去保护而得到未保护的化合物，这使用如上述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.或一般程序I或J中所述的那些的条件。例如，可以从被保护的胺中除去保护基如苄氧基羰基基团，得到未保护的胺(例如，实施例#2或一般程序J)并且去保护的化合物7然后可以进一步反应，如上所述。

方案I：

由肼基吡咯并吡嗪4形成腙10(方案II，步骤a)可以通过各种本领域技术人员已知的方法来实现，包括如一般程序G中所述的那些的原位条件。腙10可以被环化成吡咯并三唑并吡嗪6，这使用如一般程序G中所述的那些的条件或者通过本领域技术人员已知的方法。如果期望的话，可以进行吡咯并三唑并吡嗪6的进一步官能化，使用本领域技术人员已知的反应(例如，上述Larock，R.C.)。吡咯并三唑并吡嗪6的进一步的官能化，包括磺酰胺水解，而得到吡咯并三唑并吡嗪7(方案I，步骤f)是如上所述的。

方案II：

用于制备本发明的咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪化合物的方法在方案III中举例说明。在步骤a中，在Buchwald-Hartwig胺化条件下通过吡咯并吡嗪2与氨基甲酸叔丁酯的反应引入氨基甲酸酯(例如，实施例#8，步骤A；制备#2，或Advanced Synthesis&Catalysis 2004，346，1599-1626)而得到吡咯并吡嗪-2-基氨基甲酸酯11。可以进行化合物11的去保护而得到2-氨基吡咯并吡嗪磺酰胺12，这使用如实施例#8，步骤B；一般程序I，或Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.″Protective Groups in Organic Synthesis，第3版″，1999，Wiley-Interscience中所述的那些的条件。通过本领域技术人员已知的方法(例如，Journal of Medicinal Chemistry，1987，30(11)，2031-2046或实施例#8，步骤C)通过2-氨基吡咯并吡嗪磺酰胺12与适当取代的2-卤甲基酮的反应可以实现在7位中取代的咪唑并吡咯并吡嗪13的形成。如果期望的话，可以进行咪唑并吡咯并吡嗪13的进一步的官能化，这使用本领域技术人员已知的反应(例如，上述Larock，R.C.)。例如，酰胺，脲，磺酰胺，芳基胺或杂芳基胺的形成可以由含伯或仲胺的咪唑并吡咯并吡嗪13制备(例如，实施例#3和#4或一般程序L，M，N或O)。同时，可以进行咪唑并吡咯并吡嗪13的去保护，这使用如上述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.或一般程序I或J中所述的那些的条件，去保护的化合物13然后可以进一步反应，如上所述。可以实现咪唑并吡咯并吡嗪13的磺酰胺保护基的除去，这使用如实施例#8，步骤D；一般程序H中所述的那些的条件，或通过本领域技术人员已知的方法(例如，上述Larock，R.C.或Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.的书籍)，而得到咪唑并吡咯并吡嗪14。备选地，用适当取代的2-卤甲基酮烷基化吡咯并吡嗪-2-基氨基甲酸酯11，通过本领域技术人员已知的方法(例如，实施例#9，步骤A；Tetrahedron Letters，2006，47(34)，6113-6115；或Journal of Medicinal Chemistry，2005，48(14)，4535-4546)，得到吡咯并吡嗪15。可以实现吡咯并吡嗪15环化为咪唑并吡咯并吡嗪16，这通过本领域技术人员已知的方法(例如，实施例#9，步骤B；European Journal of Medicinal Chemistry，2001，36(3)，255-264；或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2007，17(5)，1233-1237)。如果期望的话，可以进行咪唑并吡咯并吡嗪16中的R″′基团的进一步的官能化，这使用本领域技术人员已知的反应(例如，上述Larock，R.C.)。例如，酰胺，脲，磺酰胺，芳基胺，或杂芳基胺的形成可以由具有含伯或仲胺的R″′基团的咪唑并吡咯并吡嗪16制备(例如，实施例#3和#4或一般程序L，M，N或O)。同时，可以进行咪唑并吡咯并吡嗪16中的R″′基团的去保护而得到未保护的化合物17，这使用如上述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.或一般程序I或J中所述的那些的条件，去保护的化合物17然后可以进一步反应，如上所述。可以实现咪唑并吡咯并吡嗪16的磺酰胺保护基的除去，这使用如实施例#9，步骤C；一般程序H中所述的那些的条件，或通过本领域技术人员已知的方法(例如，上述Larock，R.C.或Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.的书籍)，而得到咪唑并吡咯并吡嗪17。

方案III

用于制备本发明的咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪化合物的方法在方案IV中举例说明。在步骤a中，在Suzuki交叉耦合条件下通过吡咯并吡嗪2与硼酸的反应引入乙烯基基团(例如，实施例#10，步骤A)。烯烃18的氧化分裂，提供了醛19(例如，实施例#10，步骤B)。可以实现转化为相应的伯胺，这通过首先用羟基胺缩合，随后用锌还原，提供胺21(例如，实施例#10，步骤C)。备选地，可以制备胺21，包括还原醛19为相应的醇(例如，实施例#13，步骤D)，转化醇为氯化物和用叠氮化物替换，而得到叠氮化物20(例如，实施例#13，步骤E)。还原叠氮化物提供胺21(例如，实施例#13，步骤F)。备选地，可以制备胺21，包括转化溴化物2为相应的腈25(例如，制备#28)，随后还原为胺21(例如，制备#28)。用酸偶联胺21提供了酰胺22(例如，实施例#10，步骤C)。可以实现酰胺22的环化，包括转化为硫代酰胺，随后用活性剂(如汞盐、银盐或铜盐)处理，提供咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪23(例如，实施例#10，步骤D)。可以进行化合物23的去保护，得到咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪24，这使用如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.″Protective Groups in Organic Synthesis，第3版″，1999，Wiley-Interscience，一般程序H，或实施例#10，步骤E中所述的那些的条件。如果期望的话，可以进行咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪23或咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪24中的R″′基团的进一步的官能化，这使用本领域技术人员已知的反应(例如，上述Larock，R.C.)。例如，酰胺，脲，磺酰胺，芳基胺，或杂芳基胺的形成可以由具有含伯或仲胺的R″′基团的化合物23或24制备(例如，一般程序L、M、N或O)。同时，可以进行化合物23或24中的R″′基团的去保护，得到未保护的化合物，这使用如上述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.或一般程序I或J中所述的那些的条件，和去保护的化合物然后可以进一步反应，如上所述。

方案IV

用于制备本发明的3H-二吡咯并[1，2-a:2′，3′-e]吡嗪化合物的方法在方案V中举例说明。在步骤a中，在Horner-Emmons条件下使醛19反应而得到α，β-不饱和的酮26(例如，实施例#11，步骤A)。还原双键而提供饱和的酮27(例如，实施例#11，步骤B)。可以实现环化为三环28，这通过用活性剂处理27，通过本领域技术人员已知的方法(例如，实施例#11，步骤C)。可以进行化合物28的去保护，得到3H-二吡咯并[1，2-a:2′，3′-e]吡嗪29，这使用如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.″Protective Groups in Organic Synthesis，第三版″，1999，Wiley-Interscience；一般程序H，或实施例#11，步骤D中所述的那些的条件。如果期望的话，可以进行3H-二吡咯并[1，2-a:2′，3′-e]吡嗪28或29中的R″′基团的进一步的官能化，这使用本领域技术人员已知的反应(例如，上述Larock，R.C.)。例如，酰胺，脲，磺酰胺，芳基胺，或杂芳基胺的形成可以由具有含伯或仲胺的R″′基团的化合物28或29制备(例如，一般程序L、M、N或O)。同时，可以进行化合物28或29中的R″′基团的去保护，得到未保护的化合物，这使用如上述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.或一般程序I或J中所述的那些的条件，和去保护的化合物然后可以进一步反应，如上所述。

方案V

用于制备本发明的化合物的被取代的环戊基羧酸38的制备方法在方案VI中举例说明。在步骤a中，β-酮酸酯31可以与4-氯乙酰乙酸甲酯30缩合而得到环状的β-酮酸酯烯醇化物盐32(例如，一般程序BB)。化合物32脱羧而得到α，β-不饱和的酮33是通过本领域技术人员已知的标准方法实现的(例如，一般程序CC)。如步骤c所示，α，β-不饱和的酮33的加氢提供了饱和的酮34(例如，一般程序DD)。用二苄胺还原胺化酮34得到化合物35，这使用如一般程序EE中所述的那些的条件。如一般程序FF中所述，通过加氢可以实现化合物35的脱苄基作用，而得到胺36。可以使用备选的条件来从酮34得到胺36，例如，如Larock，R.C.“Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparatiohs，第二版”，1999，Wiley-VCH中所述。胺36可以经历进一步的官能化，这使用本领域技术人员已知的反应(例如，上述Larock，R.C.)。例如，酰胺，脲，磺酰胺，芳基胺，或杂芳基胺的形成可以由胺36制备(例如，一般程序L、M、N或O)而得到化合物37。在碱或酸水溶液条件下，化合物37的酯可以被水解，而得到期望的羧酸38(例如，一般程序GG或上述Larock，R.C.)。如果期望的话，可能进行化合物33，34，35，36，37，或38的手性分离，这使用本领域技术人员已知的方法如手性制备HPLC(例如，一般程序II)。

方案VI

用于制备本发明的4-取代的哌啶-3-羧酸化合物的方法在方案VII中举例说明。在步骤a中，使用本领域技术人员已知的方法，可以完全饱和4-取代的或未被取代的烟酸39(例如，实施例#13，步骤G)。所得的哌啶羧酸40可以用合适的胺保护基保护，如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.″Protective Groups in Organic Synthesis，第三版″，1999，Wiley-Interscience；Larock，R.C.″Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第二版″，1999，Wiley-VCH；或实施例#13，步骤G中所述的那些，而得到哌啶羧酸41。

方案VII

用于制备本发明的二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶化合物的方法在方案VIII中举例说明。在步骤a中，醛42与格氏试剂的反应提供醇43，这使用本领域技术人员已知的方法(例如，实施例#23，步骤A)。制备酮44(步骤b)可以通过下述方式实现：通过本领域技术人员已知的方法用氧化剂处理醇43(例如，实施例#23，步骤B)。备选地，酮44可以这样制备：杂芳基碘45与醛反应(步骤c)而得到醇43(例如，实施例#24，步骤A)，其随后氧化，如前所述。制备酮44可以直接实现：杂芳基碘45与适当被取代的酰基氯反应，通过本领域技术人员已知的方法(如Heterocycles，2003，59(1)，369-385)。通过与肼反应，使用如实施例#24，步骤C中所述的那些的条件，酮44然后可以转化为腙46。通过分子内Buchwald-Hartwig环化，可以实现腙46的环化而得到二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶47(例如，实施例#24，步骤B，或Organic Letters，2008，10(18)，4109-4112)。如果期望的话，可以进行二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶47中的R″′基团的进一步的官能化，这使用本领域技术人员已知的反应(例如，上述Larock，R.C.)。例如，酰胺，脲，磺酰胺，芳基胺，或杂芳基胺的形成可以由具有含伯或仲胺的R″′基团的化合物47制备(例如，一般程序L、M、N或O)。同时，可以进行化合物47中的R″′基团的去保护，得到未保护的化合物，这使用如上述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.或一般程序I或J中所述的那些的条件，和去保护的化合物然后可以进一步反应，如上所述。

方案VIII

用于制备本发明的异噁唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶化合物的方法在方案IX中描述。通过本领域技术人员已知的方法，酮44可以与盐酸羟胺反应(步骤a)而得到肟48(例如，实施例#28，步骤A)。使用本领域技术人员已知的方法，实现肟48的环化，而得到期望的异噁唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶49(步骤b)(例如，实施例#28，步骤B或Tetrahedron，2007，63(12)，2695-2711)。如果期望的话，可以进行异噁唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶49中的R″′基团的进一步的官能化，这使用本领域技术人员已知的反应(例如，上述Larock，R.C.)。例如，酰胺，脲，磺酰胺，芳基胺，或杂芳基胺的形成可以由具有含伯或仲胺的R″′基团的化合物49制备(例如，一般程序L、M、N或O)。同时，可以进行化合物49中的R″′基团的去保护，得到未保护的化合物，这使用如上述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.或一般程序I或J中所述的那些的条件，和去保护的化合物然后可以进一步反应，如上所述。

方案IX

用于制备本发明的1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶化合物的方法在方案X中描述。市售可得的4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛50与适当取代的肼或肼盐酸盐(方案X，步骤a)反应，而得到期望的1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶51，这通过本领域技术人员已知的方法(例如，实施例#27)。另外，1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶51可以被保护为磺酰胺(方案X，步骤b)，这使用如制备#1中所述的那些的条件或者通过本领域技术人员已知的方法(例如，Larock，R.C.″Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第二版″，1999，Wiley-VCH或Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.″Protective Groups in Organic Synthesis，第3版″，1999，Wiley-Interscience)。被保护的化合物52可以通过本领域技术人员已知的方法碘化(例如，实施例#42，步骤C)。卤化的三环53与适当取代的硼酸或酯在Suzuki交叉耦合条件下反应，随后去保护，得到二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶54，这使用如实施例#42，步骤D中所述的那些的条件。如果期望的话，可以进行二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶54中的R″′基团的进一步的官能化，这使用本领域技术人员已知的反应(例如，上述Larock，R.C.)。例如，酰胺，脲，磺酰胺，芳基胺，或杂芳基胺的形成可以由具有含伯或仲胺的R″′基团的化合物54制备(例如，一般程序L、M、N或O)。同时，可以进行化合物54中的R″′基团的去保护，得到未保护的化合物，这使用如上述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.或一般程序I或J中所述的那些的条件，和去保护的化合物然后可以进一步反应，如上所述。

方案X

用于制备本发明的1，6-二氢二吡咯并[2，3-b:2′，3′-d]吡啶化合物的方法在方案XI中描述。如步骤a所示，杂芳基氯55与适当地被取代的胺反应，这使用如Larock，R.C.″Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第二版″，1999，Wiley-VCH中所述的那些的方法，而得到酯56并伴随的去保护。酯56可以转化为相应的醛57(步骤b)并且然后环化而得到期望的1，6-二氢二吡咯并[2，3-b:2′，3′-d]吡啶58，这使用本领域技术人员已知的方法(例如，上述Larock，R.C.)。如果期望的话，可以进行1，6-二氢二吡咯并[2，3-b:2′，3′-d]吡啶58中的R″′基团的进一步的官能化，这使用本领域技术人员已知的反应(例如，上述Larock，R.C.)。例如，酰胺，脲，磺酰胺，芳基胺，或杂芳基胺的形成可以由具有含伯或仲胺的R″′基团的化合物58制备(例如，一般程序L、M、N或O)。同时，可以进行化合物58中的R″′基团的去保护，得到未保护的化合物，这使用如上述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.或一般程序I或J中所述的那些的条件，和去保护的化合物然后可以进一步反应，如上所述。

方案XI

用于制备本发明的咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪66的方法在方案XII中举例说明。5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺9可以与适当官能化的卤素反应而得到被取代的炔59(方案XII，步骤a)，这通过本领域技术人员已知的方法(例如，实施例#20，步骤B)。炔59可以在碱性条件下反应得到吡咯并[2，3-b]吡嗪60(如实施例#20，步骤C中的)。吡咯并[2，3-b]吡嗪60可以用适当的保护基，如(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基官能化，这通过本领域技术人员已知的方法(例如，Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.″Protective Groups in Organic Synthesis，第3版″，1999，Wiley-Interscience或实施例#20，步骤D)。吡咯并[2，3-b]吡嗪61可以被转化为相应的羟甲基衍生物62，这通过经由Suzuki交叉耦合引入烯烃，随后氧化分裂和还原中间体醛，这使用了本领域技术人员已知的方法(例如，Larock，R.C.″Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第二版″，1999，Wiley-VCH或实施例#20，步骤E)。甲胺63可以由羟基甲基化合物62制备(步骤e)，包括转化为叠氮化物(例如，实施例#20，步骤F)，随后Staudinger还原，这使用了本领域技术人员已知的方法(例如，上述Larock，R.C.或实施例#20，步骤G)。甲胺63可以转化为适当官能化的酰胺64，这使用本领域技术人员已知的方法(例如，实施例#20，步骤H)。酰胺64可以被去保护，这使用本领域技术人员已知的方法(例如，上述的Greene，T.W.和Wuts或实施例#20，步骤I)而得到官能化的吡咯并[2，3-b]吡嗪65(步骤g)。在方案XII，步骤h中，可以实现酰胺65的环化，包括转化为硫代酰胺，随后用活性剂处理，这提供了咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪66(例如，实施例#20，步骤J)。备选地，使用本领域技术人员已知的方法(例如，上述Greene，T.W.和Wuts或实施例#22，步骤C)，可以实现酰胺64的环化，这使用上述条件(方案XII，步骤i)(例如，实施例#22，步骤B)，随后咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪67的去保护(方案XII，步骤j)。如果期望的话，可以进行咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪66或67中的R″′基团的进一步的官能化，这使用本领域技术人员已知的反应(例如，上述Larock，R.C.)。例如，酰胺，脲，磺酰胺，芳基胺，或杂芳基胺的形成可以由具有含伯或仲胺的R″′基团的化合物66或67制备(例如，一般程序L、M、N或O)。同时，可以进行化合物66或67中的R″′基团的去保护，得到未保护的化合物，这使用如上述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.或一般程序I或J中所述的那些的条件，和去保护的化合物然后可以进一步反应，如上所述。

方案XII

一般程序和实施例

用于构建本申请中所公开的大部分化合物的一般合成方案在下文中在方案1-39中进行了描述。这些方案仅仅为说明性目的提供并且不被认为是限制本发明的范围。

方案1.由羧酸形成酰肼(一般程序A)

方案2.由酰基氯形成酰肼随后环化和磺酰胺水解(一般程序B)

方案3.酰肼的环化(一般程序C)

方案4.酰肼的环化随后磺酰胺水解和Boc-去保护(一般程序D)

方案5.酰肼的环化随后磺酰胺水解(一般程序E)

方案6.酰肼的环化(损失Boc-保护基)随后磺酰胺水解(一般程序F)

方案7.腙的形成随后环化和磺酰胺水解(一般程序G)

方案8.磺酰胺的水解(一般程序H)

方案9.Boc-保护的胺的酸性分裂(一般程序I)

方案10.Cbz-保护的胺的去保护(一般程序J)

方案11.由活化的酸和胺形成酰胺(一般程序K)

方案12.由羧酸和胺形成酰胺(一般程序L)

方案13.由胺和氨基甲酰氯形成脲(一般程序M)

方案14.由胺形成磺酰胺(一般程序N)

方案15.用胺替换芳基或杂芳基卤(一般程序O和O.1)

方案16.胺的Boc-保护(一般程序P)

方案17.胺的Cbz-保护(一般程序Q)

方案18.吡啶的还原(一般程序R)

方案19.酯还原为醇(一般程序S)

方案20.醇氧化为醛(一般程序T)

方案21.氨基脲的形成(一般程序U)

方案22.氨基脲的环化(一般程序V)

方案23.酰基氯的形成(一般程序W)

方案24.使用CDI形成脲(一般程序X)

方案25.由羧酸形成酯(一般程序Y)

方案26.使用烷基卤或α-卤代酮的N-烷基化(一般程序Z)

方案27：使用二硫杂磷杂环丁烷试剂环化酰胺(一般程序AA)

方案28：Knoevenagel缩合形成被取代的环戊二烯(一般程序BB)

方案29：β-酮酯烯醇化物的脱羧(一般程序CC)

方案30：烯烃的加氢(一般程序DD)

方案31：酮或醛的还原胺化(一般程序EE)

方案32：胺的脱苄基作用(一般程序FF)

方案33：酯水解为羧酸(一般程序GG)

方案34：酰胺脱水为腈(一般程序HH)

方案35：立体异构体的手性制备HPLC分离(一般程序II)

方案36：乙酰基保护的胺的酸性水解(一般程序JJ)

方案37：使用氯碘甲烷的环丙烷化(一般程序KK)

方案38：由酰基氯形成溴甲基酮(一般程序LL)

方案39：α，β-不饱和酮还原为烯丙基醇(一般程序MM)

一般程序的列表

一般程序A：由羧酸形成酰肼

一般程序B：由酰基氯形成酰肼，随后环化和磺酰胺水解

一般程序C：酰肼的环化

一般程序D：酰肼的环化随后磺酰胺水解和Boc-去保护

一般程序E：酰肼的环化随后磺酰胺水解

一般程序F：酰肼的环化(损失Boc-保护基)随后磺酰胺水解

一般程序G：腙的形成随后环化和磺酰胺水解

一般程序H：磺酰胺的水解

一般程序I：Boc-保护的胺的酸分裂

一般程序J：Cbz-保护的胺的去保护

一般程序K：由活化的酸和胺形成酰胺

一般程序L：由羧酸和胺形成酰胺

一般程序M：由胺和氨基甲酰氯形成脲

一般程序N：由胺形成磺酰胺

一般程序O：用胺替换芳基或杂芳基卤

一般程序P：胺的Boc-保护

一般程序O：胺的Cbz-保护

一般程序R：吡啶的还原

一般程序S：酯还原为醇

一般程序T：醇氧化为醛

一般程序U：氨基脲的形成

一般程序V：氨基脲的环化

一般程序W：酰基氯的形成

一般程序X：使用CDI，脲的形成

一般程序V：由羧酸形成酯

一般程序Z：使用烷基卤或α-卤代酮，N-烷基化

一般程序AA：使用二硫杂磷杂环丁烷试剂，酰胺的环化

一般程序BB：Knoevenagel缩合形成被取代的环戊二烯

一般程序CC：β-酮酯烯醇化物的脱羧

一般程序DD：烯烃的加氢

一般程序EE：酮或醛的还原胺化

一般程序FF：胺的脱苄基作用

一般程序GG：酯水解为羧酸

一般程序HH：酰胺脱水为腈

一般程序II：立体异构体的手性制备HPLC分离

一般程序JJ：乙酰基保护的胺的酸性水解

一般程序KK：使用氯碘甲烷的环丙烷化

一般程序LL：由酰基氯形成溴甲基酮

一般程序MM：α，β-不饱和的酮还原为烯丙醇

根据在其制备中使用的最终的一般程序，对以下实例进行排序。通过顺序地列出一般程序(字母代码)——在其名称后的括号中——以及视情况而定的另外的反应物或试剂来详述任何新的中间体的合成路线。这种规程的工作实施例在下文中使用实施例#H.1.1作为非限制性例证给出。

实施例#h.1.1是N-(4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)-3-氯苯磺酰胺，其是使用H如方案A中表示的一般程序由3-氯-N-(4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)苯磺酰胺制备的。

方案A

实施例#H.1.1的前体，3-氯-N-(4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)苯磺酰胺，是如方案B所示制备的。按照在一般程序A中给出的条件，2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(制备#9)和4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸反应而得到4-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁基酯。使用在一般程序C中给出的条件环化这种酰肼，得到4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁基酯。使用一般程序I，使这种氨基甲酸酯去保护，得到4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-胺。使用描述于一般程序N中条件，使这种胺磺酰化而得到实施例#H.1.1的前体。以上详述的反应序列在制备和实施例部分中被翻译为“使用A，由制备#9和4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸[Prime Organics]，用TEA的C，I，N形成(from)3-氯苯磺酰氯”。

方案B

分析方法

在以下程序中，在一般程序的例证中，或者在实施例的表格中包括了分析数据。除非另有说明，全部1H NMR数据是在Varian Mercury Plus 400MHz或Varian Inova 600MHz仪器上采集的并且化学位移是以百万分之一份数(ppm)引用的。LC/MS和HPLC数据参考在表2中提供的使用小写方法字母的LC/MS和HPLC条件的表格。

表2.LC/MS和HPLC方法

表3.手性HPLC方法

制备和实施例

用于每一个一般程序中的一般合成方法遵循并且包括使用所命名的一般程序合成的化合物的举例说明。在本文中所指出的具体的条件和试剂都不被认为是限制本发明的范围并且仅仅为例证性目的而提供。全部的起始原料是从Sigma-Aldrich市售可得的(包括Fluka和Discovery CPR)，除非在化学名称后另作说明。所给出的试剂/反应物名称是如在商品瓶上所给出的名称或者如通过IUPAC惯例、Cambridge Soft

Chemdraw Ultra9.0.7或AutoNom 2000所形成的。以盐(例如盐酸盐、乙酸盐)的形式指明的化合物可以包含多于一摩尔当量的盐。

制备#1：2-溴-5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

在冰浴中将2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(5.00g，25.2mmol，Ark Pharm)/DMF(150ml)溶液冷却至约0℃并且然后添加NaH(60％在矿物油中的分散体，1.21g，30.3mmol)。在约15min后，添加4-叔丁基苯-1-磺酰氯(6.46g，27.8mmol)。在约0-10℃间，保持反应约2小时。然后，反应用水(200mL)稀释而得到黄色悬浮液。通过真空过滤收集固体，同时用另外的水(100mL)洗涤，和在真空烘箱中在约70℃干燥而得到2-溴-5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(9.05g，91％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝3.05min；MS m/z：394/396(M+H)⁺。

制备#2：2-(5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯和1-(5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯

向烧瓶中添加Pd2(dba)3(5.06g，5.53mmol)，二叔丁基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-膦(phosphane)(4.70g，11.06mmol)，和1，4-二氧杂环己烷(350mL)。通过真空/氮气吹扫(3次)使催化剂-配体混合物脱气和在约80℃加热约10min。

反应混合物简短地从油浴取出，然后添加2-溴-5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(21.8g，55.3mmol，制备#1)，肼甲酸叔丁酯(36.5g，276mmol)，和NaOt-Bu(7.97g，83mmol)。在另外的真空/氮气吹扫后，在大约80℃加热反应约5.5小时。将反应冷却至环境温度并且滤过Celite

同时用EtOAc(500ml)洗涤。滤液用饱和NH4Cl水溶液(3×500mL)，饱和NaHCO3水溶液(500ml)和盐水(500ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，并且然后在减压浓缩而得到约55g的粗制的棕色油。褐色油吸附到二氧化硅并且用10-50％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到2-(5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯(4.51g，18％收率)和4.68g的2-(5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯[主要的区域异构体(regioisomer)]和1-(5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯[次要的区域异构体(regioisomer]的混合物：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.68min；MS m/z：446(M+H)+[主要的区域异构体(regioisomer)]；Rt＝2.77min；MS m/z：446(M+H)+[次要的区域异构体(regioisomer)]。

制备#3：5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-2-肼基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

向2-(5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯和1-(5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯(11.24g，25.2mmol，制备#2)/1，4-二氧杂环己烷(125ml)的混合物中添加HCl(4M，在1，4-二氧杂环己烷中，125ml，500mmol)。在约60℃加热反应混合物约1小时并且然后将反应混合物冷却至环境温度。混合物被过滤，同时用Et2O(150mL)洗涤，固体在EtOAc(500ml)和饱和NaHCO3水溶液(500ml)之间分配。分离各层并且有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水(各200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，和在真空烘箱中在约70℃干燥而得到5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-2-肼基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，棕褐色固体(7.54g，87％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.20min；MS m/z：346(M+H)⁺。

制备#4：2-甲基环己烷碳酰氯

向2-甲基环己烷甲酸(6.00ml，42.6mmol，顺反混合物)/DCM(60ml)的溶液中添加草酰氯(4.80ml，55.3mmol)随后DMF(0.03ml，0.4mmol)。在环境温度搅拌反应混合物约4小时，然后在减压下将其浓缩至恒重，得到2-甲基环己烷碳酰氯(非对映体的混合物)，黄色油(7.0g，97％)：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.98-2.94(m，1H)，2.39-2.35(m，1H)，1.91-1.82(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.69-1.60(m，2H)，1.57-1.47(m，2H)，1.42-1.36(m，1H)，1.34-1.26(m，1H)，1.04-0.96(m，3H).

制备#5：4-(氯羰基)哌啶-1-甲酸苄酯

步骤A：1-(苄氧基羰基)哌啶-4-甲酸

向哌啶-4-甲酸(10.0g，77.4mmol)和Na2CO3(8.21g，77.4mmol)/水(100ml)溶液中添加2，5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸苄酯(19.3g，77.4mmol)/MeCN(100mL)溶液。在环境温度搅拌反应约16小时并且然后在减压浓缩。用NH₄Cl猝灭所得的水溶液并且然后用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并且在减压浓缩而得到1-(苄氧基羰基)哌啶-4-甲酸，白色固体(4.56g，22％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.93min；MS m/z：262(M-H)-。

步骤B：4-(氯羰基)哌啶-1-甲酸苄酯

在环境温度向1-(苄氧基羰基)哌啶-4-甲酸(4.50g，17.1mmol，制备#5，步骤A)/DCM(40ml)溶液中添加草酰氯(3.00ml，34.2mmol)随后DMF(0.10ml，1.3mmol)。在约3小时后，在减压将反应浓缩至恒重，得到4-(氯羰基)哌啶-1-甲酸苄酯，黄色油(3.88g，81％)：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.44-7.35(m，5H)，5.16(s，2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.03-2.89(m，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.81-1.76(m，2H).

制备#6：2-氰基乙酸全氟苯酯

向2，3，4，5，6-五氟苯酚(1.08g，5.88mmol)和2-氰基乙酸(0.50g，5.9mmol)/DCM(20ml)溶液中添加DCC(1.21g，5.88mmol)。在环境温度搅拌约4小时以后，在减压将反应浓缩并且然后在硅胶(20g)上使用DCM作为洗脱液提纯，得到2-氰基乙酸全氟苯酯，白色固体(1.39g，94％)：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.85(s，2H).

制备#7：2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(方法A)

在约0-5℃在约60分钟内向NaH(12.8g，532mmol)/无水DMF(543ml)的搅拌的悬浮液滴加2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(78.0g，394mmol，Ark Pharm)/无水DMF(272ml)溶液。在约0-5℃搅拌褐色反应溶液约30分钟，然后在约0-5℃在约60分钟内滴加对甲苯磺酰氯(94.0g，492mmol)/无水DMF(272ml)溶液。在约0-5℃搅拌反应混合物约1小时，然后使其升温至环境温度并且在环境温度搅拌约18小时。反应混合物被慢慢地倒入冰水(6L)，随后添加2.5N NaOH水溶液(50.0ml，125mmol)。通过过滤收集沉淀物并且用冷水(3X200ml)搅拌。通过过滤收集固体并且在真空烘箱中在约55℃干燥至恒重，得到2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(134.6g，97％)，淡米色固体：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.58min；MS m/z：352/354(M+H)⁺。

制备#7：2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(方法B)

步骤A：5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺

向3，5-二溴吡嗪-2-胺(40.0g，158mmol)，TEA(66.1ml，475mmol)，和碘化铜(I)(0.301g，1.58mmol)/THF(1172ml)溶液中添加PdCl2(PPh3)2(1.11g，1.58mmol)。在约0℃冷却反应混合物并且滴加(三甲基甲硅烷基)乙炔(20.8ml，150mmol)/THF(146ml)溶液。在约0-10℃搅拌反应混合物约7小时并且然后在减压浓缩。暗褐色残余物被溶于DCM(600ml)并且滤过Celite

垫(高度3cmX直径9cm)，同时用DCM(300ml)洗脱。滤液用水(2x500ml)和盐水(500ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，滤过Florisil

垫(高度1cm×直径9cm)，同时用DCM/MeOH(9∶1，200ml)洗涤，并且在减压浓缩而得到褐色固体。固体被研磨并且用温石油醚(沸点30-60℃，250ml)声处理，冷却和收集，用石油醚(沸点30-60℃；2×100ml)洗涤，和在真空烘箱中在约70℃干燥而得到5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(34.6g，70％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.59min；MS m/z：272(M+H)⁺。

步骤B：2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

在约0℃向5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(3.00g，11.1mmol)/DMF(60ml)溶液中分三部分添加NaH(60％在矿物油中的分散体，0.577g，14.4mmol)。在约15min后，添加对甲苯磺酰氯(2.75g，14.4mmol)并且使反应慢慢地升温至环境温度。在约16小时后，将反应混合物倒在冰冷水(120ml)上并且通过真空过滤收集沉淀物。粗制固体溶于DCM(15mL)并且用DCM洗脱通过硅胶色谱法提纯。在减压下浓缩含产物的级分而得到2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(2.16g，52％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.58min；MS m/z：352/354(M+H)⁺。

制备#8：2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯和1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯

向烧瓶中添加Pd2(dba)3(3.90g，4.26mmol)，二叔丁基-(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(phosphane)(3.62g，8.52mmol)，和无水1，4-二氧杂环己烷(453ml)。通过真空/氮气吹扫(3次)使催化剂-配体混合物脱气和在约80℃加热约10min。迅速地(brief1y)从油浴中取出反应混合物，然后添加2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(30.0g，85mmol，制备#7)，肼甲酸叔丁酯(16.9g，128mmol)，和NaOt-Bu(12.28g，128mmol)。在另外的真空/氮气吹扫后，在约80℃加热反应。在约50分钟后，将反应混合物冷却至环境温度并且滤过硅胶垫(高度6cm×直径6cm)，顶部为Celite

(高度1cm×直径6cm)，同时用EtOAc(3X150ml)洗涤。将水(300ml)添加到滤液并且分离有机层。用另外的EtOAc(3×200ml)萃取水层。合并的有机萃取物用饱和NH₄Cl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水(各400mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到暗褐色油(45g)。褐色油溶于DCM(250ml)，添加硅胶(200g)，并且在减压下浓缩混合物。用25-65％EtOAc/庚烷的梯度洗脱使用硅胶色谱提纯所得的二氧化硅混合物而得到2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯[主要的区域异构体(regioisomer)]和1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯[次要的区域异构体(regioisomer)]的混合物(18.8g，50％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.47min；MS m/z：404(M+H)⁺。

制备#9：2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

向2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯和1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯(18.8g，46.6mmol，制备#8)/1，4-二氧杂环己烷(239ml)的混合物中添加HCl(4M，在1，4-二氧杂环己烷中，86ml，345mmol)。在约60℃加热反应约1小时并且然后冷却至约15-20℃。通过真空过滤收集固体，用冷1，4-二氧杂环己烷(2×20ml)洗涤，并且然后用饱和NaHCO3和水(1∶1，150ml)的溶液搅拌。在约1小时后，沸腾已经平息并且通过真空过滤收集固体，用冰冷水(3×20ml)洗涤，并且在真空烘箱中干燥至恒重，得到2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，淡黄棕色固体(8.01g，50％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.28min；MS m/z：304(M+H)⁺。

制备#10：(R)-1-(氯羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯

烧瓶装有(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.4mmol，Lancaster)/DCM(15mL)而得到无色溶液。添加吡啶(0.89ml，10.8mmol)并且溶液被冷却至约0℃，随后添加三光气(0.64g，2.1mmol)。搅拌该混合物约1小时同时慢慢地升温至环境温度。向反应溶液中添加DCM(50ml)并且将溶液用水(20ml)和HCl(1N，10ml)洗涤。分离有机部分，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩至干燥而得到(R)-1-(氯羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.3g，98％)，黄色油：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.28(s，1H)，4.03(m，1H)，3.73-3.20(m，4H)，2.05(m，1H)，1.81(m，1H)，1.39(s，9H).

制备#11：(1R，2S，4R，5S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸和(1S，2R，4S，5R)-4-(环丙烷磺酰氨基)-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸

步骤A：(1R，2S，4R，5S)-4-羟基-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯和(1S，2R，4S，5R)-4-羟基-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯

顺-4-羟基-2-甲基环戊-2-烯甲酸乙基酯(0.96g，5.64mmol，制备#MM.1)和氯碘甲烷(4.97g，28.2mmol)根据一般程序KK反应而在用30-60％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过快速硅胶色谱提纯后得到(1R，2S，4R，5S)-4-羟基-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯和(1S，2R，4S，5R)-4-羟基-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯(0.59g，57％)：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.60-4.51(m，1H)，4.23-4.10(m，2H)，2.74(dd，J＝8.0，10.9Hz，1H)，2.13(m，1H)，1.51(m，1H)，1.46-1.40(m，1H)，1.35-1.29(m，1H)，1.28(m，6H)，1.09-1.04(m，1H)，0.37(dd，J＝5.7，7.9Hz，1H).

步骤B：(1R，2S，5S)-1-甲基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯和(1S，2R，5R)-1-甲基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯

(1R，2S，4R，5S)-4-羟基-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯和(1S，2R，4S，5R)-4-羟基-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯的混合物(0.59g，3.2mmol)经受一般程序T而在用20-50％EtOAc/戊烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯后得到(1R，2S，5S)-1-甲基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯和(1S，2R，5R)-1-甲基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯(0.38g，65％)：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.35-4.15(m，2H)，3.12(t，J＝9.3 Hz，1H)，2.60(dd，J＝9.2，18.3Hz，1H)，2.37-2.23(m，1H)，1.68(dd，J＝3.4，9.2Hz，1H)，1.48(s，3H)，1.41(dd，J＝3.4，5.2Hz，1H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.14(dd，J＝5.3，9.2Hz，1H).

步骤C：(1R，2S，4R，5S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯和(1S，2R，4S，5R)-4-(环丙烷磺酰氨基)-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯

向包含(1R，2S，5S)-1-甲基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯和(1S，2R，5R)-1-甲基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯(0.305g，1.67mmol)的小瓶中添加氨(2N，在EtOH中)溶液，随后异丙氧化钛(IV)(0.54ml，1.8mmol)。小瓶盖上盖子并且在室温下搅拌反应过夜。添加氢化硼钠(0.095g，2.5mmol)并且搅拌反应混合物约5小时。添加浓缩的NH4OH(5ml)并且搅拌所得的混合物约5分钟。所得的悬浮液被过滤并且将滤饼用EtOAc(60ml)洗涤。滤液被分配并且用EtOAc(30ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩，得到(1R，2S，4R，5S)-4-氨基-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯和(1S，2R，4S，5R)-4-氨基-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯(0.21g，69％)。使用一般程序N使这种胺(0.212g，1.16mmol)与环丙烷磺酰氯(0.244g，1.74mmol)反应而得到(1R，2S，4R，5S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯和(1S，2R，4S，5R)-4-(环丙烷磺酰氨基)-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯(0.11g，33％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.06mm；MS m/z：286(M-H)-。

步骤D：(1R，2S，4R，5S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸和(1S，2R，4S，5R)-4-(环丙烷磺酰氨基)-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸。

使用一般程序GG使(1R，2S，4R，5S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯和(1S，2R，4S，5R)-4-(环丙烷磺酰氨基)-1-甲基-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸乙酯的混合物(0.109g，0.379mmol)水解而得到(1R，2S，4R，5S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-1-甲基-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸和(1S，2R，4S，5R)-4-(环丙烷磺酰氨基)-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(0.113g，100％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.57mm；MS m/z：258(M-H)-。

制备#12：(1R，2R，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸和(1S，2S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸

步骤A：(2R，4S)-4-(二苄基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯和(2S，4R)-4-(二苄基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯

在约-78℃向LDA(1.8M，在THF中，3.04ml，5.47mmol，)和THF(40ml)溶液中添加4-(二苄基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(1.0g，2.7mmol，制备#EE.1)/THF(4ml)。在约-78℃搅拌反应混合物约1小时。添加MeI(2.57ml，41.0mmol)并且反应混合物在约-78℃搅拌约1小时，然后升温至约-40℃。添加DCM(150ml)，随后饱和NH₄Cl水溶液(50ml)。分离各层并且用DCM(2×30ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩至干燥。用0-10％EtOAc/DCM的梯度洗脱通过快速硅胶色谱提纯残余物而得到(2R，4S)-4-(二苄基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯和(2S，4R)-4-(二苄基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯(0.864g，84％)。LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.25min；MS m/z：380(M+H)⁺。

步骤B：(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯和(2S，4R)-4-氨基-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯

使用一般程序FF，使(2R.4S)-4-(二苄基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯和(2S，4R)-4-(二苄基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯的混合物(0.864g，2.28mmol)去苄基化(debenzylated)而得到(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯和(2S，4R)-4-氨基-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯(0.45g，100％)。LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.55min；MS m/z：200(M+H)⁺。

步骤C：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯，(1R，2R，4S)和(1S，2S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯

使用一般程序P保护(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯和(2S，4R)-4-氨基-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯的混合物(0.454g，2.28mmol)。用0-25％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制的反应混合物，得到(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯(0.180g，26％)：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.46(s，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.07-3.93(m，1H)，2.65(dd，J＝9.2，13.8Hz，1H)，2.36(s，1H)，2.24-2.08(m，1H)，1.57(m，1H)，1.54-1.39(m，10H)，1.34-1.17(m，4H)，1.17-1.05(m，4H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，

(1R，2R，4S)和(1S，2S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯(0.430g，63％)：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.18(s，1H)，4.24-4.04(m，3H)，2.46-2.33(m，1H)，1.97(m，2H)，1.63-1.50(m，2H)，1.48-1.34(m，9H)，1.3-1.17(m，7H)，1.04-0.92(m，1H)，0.89(t，J＝7.1Hz，3H).

步骤D：(1R，2R，4S)和(1S，2S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸

根据一般程序GG，水解(1R，2R，4S)和(1S，2S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯的混合物(0.430g，1.44mmol)而得到(1R，2R，4S)和(1S，2S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸(0.256g，86％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.22mm；MS m/z：270(M-H)-。

制备#13：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸

根据一般程序GG水解(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯的混合物(0.180g，0.600mmol)而得到(1S，2R，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸和(1S，2R，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-1-甲基环戊烷甲酸(0.083g，51％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.23mm；MS m/z：270(M-H)-。

制备#14：(1R，2S，4R，5R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(三甲基甲硅烷基)双环[3.1.0]己烷-2-甲酸

步骤A：(1R，4S)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸叔丁酯

向(1R，4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(1.50g，13.7mmol)/THF(100ml)溶液中添加TEA(1.90ml，13.7mmol)和DMAP(0.27g，2.2mmol)。在约0℃搅拌该混合物约5分钟，随后添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(3.40ml，14.4mmol)/THF(15ml)。在环境温度搅拌反应约24小时。在减压下除去溶剂并且在DCM(50ml)中吸收粗制的残余物和用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。用0-30％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料，得到(1R，4S)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸叔丁酯(2.7g，93％)，白色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.26-6.86(dd，1H)，6.86-6.64(m，1H)，5.08-4.78(d，1H)，3.52-3.21(dd，1H)，2.32-2.24(d，1H)，2.09-2.02(d，1H)，1.05-1.36(s，9H).

步骤B：(1S，2R，4R，5R)-7-氧代-3-三甲基硅烷基-6-氮杂-三环[3.2.1.0(2，4)]辛烷-6-甲酸叔丁基酯

在环境温度在约1小时内向(1R，4S)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸叔丁酯(1.3g，6.2mmol)和乙酸钯(II)(0.070g，0.31mmol)/Et2O(62ml)溶液中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，在己烷中，3.00ml，11.5mmol)。在环境温度搅拌该混合物约18小时并且滤过CeliteCelite

垫用Et2O(50ml)洗涤并且在减压浓缩滤液。用0-30％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料，得到(1S，2R，4R，5R)-7-氧代-3-三甲基硅烷基-6-氮杂-三环[3.2.1.0(2，4)]辛烷-6-甲酸叔丁基酯(1.7g，92％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ4.37(s，1H)，2.70(s，1H)，1.45(m，10H)，1.23(t，1H)，0.76(t，1H)，0.10(s，2H)，-0.03(s，9H).

步骤C：(1R，2S，4R，5R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(三甲基甲硅烷基)双环[3.1.0]己烷-2-甲酸

加热(1S，2R，4R，5S)-7-氧代-3-三甲基硅烷基-6-氮杂-三环[3.2.1.0(2，4)]辛烷-6-甲酸叔丁基酯(1.7g，5.7mmol)和氟化钾/氧化铝(2.10g，14.1mmol)的混合物/THF(38ml)至约60℃达约18小时。将混合物冷却至环境温度并且滤过Celite

Celite

垫用EtOAc(50ml)冲洗并且在减压浓缩滤液，得到(1R，2S，4R，5R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(三甲基甲硅烷基)双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(1.82g，100％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.62min；MS m/z：312(M-H)-。

制备#15：(1R，2R，4S，5S)-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[3.1.0]己-2-胺

向(1R，2R，4S，5R，)-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)-6-(三甲基甲硅烷基)双环[3.1.0]己-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.780g，1.34mmol，使用A(由制备#9和制备#14，用HATU)，C(用TEA)制备)/DCM(20ml)溶液中添加三氟甲磺酸(0.48ml，5.4mmol)。在环境温度搅拌约18小时以后，添加另外的三氟甲磺酸(0.48ml，5.4mmol)和搅拌该混合物约另外的18小时。用DCM(40ml)稀释反应混合物并且慢慢地倒入强力搅拌的冰水(30ml)浆液中。在约5分钟后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和。分离各层并且用DCM(40ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩，得到，得到(1R，2R，4S，5S)-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[3.1.0]己-2-胺，浅棕色固体(0.55g，87％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.75min；MS m/z：409(M+H)⁺。

制备#16：(R)-4-(叔丁氧羰基)-1-甲基哌嗪-2-甲酸锂

步骤A：(R)-4-甲基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁基3-甲基酯

向(R)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁基3-甲基酯(1.2g，4.9mmol，ASW Med Chem Inc)/MeCN和MeOH(1∶1，100ml)中添加甲醛(37％水溶液，13.2ml，177mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.20g，24.5mmol)。在环境温度搅拌该混合物约15分钟。滴加AcOH(5.6ml，98mmol)并且搅拌该混合物约1小时。在减压下除去溶剂并且将残余物溶解在DCM(100ml)中和使用2N NaOH水溶液中和。添加饱和NaHCO3水溶液(50ml)并且分离各层。将有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。用20-80％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料，得到(R)-4-甲基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁基3-甲基酯(1.1g，85％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.91min；MS m/z：259(M+H)⁺。

步骤B：(R)-4-(叔丁氧羰基)-1-甲基哌嗪-2-甲酸锂

向(R)-4-甲基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁基3-甲基酯(1.2g，4.6mmol)/1，4-二氧杂环己烷(18ml)和水(18ml)溶液中添加LiOH-H2O(0.290g，6.91mmol)。在约80℃加热约1小时以后，将反应混合物冷却至室温并且在减压下除去溶剂。在真空烘箱中在约65℃干燥固体约18小时，得到(R)-4-(叔丁氧羰基)-1-甲基哌嗪-2-甲酸锂(1.46g，定量)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.17min；MS m/z：245(M+H)⁺。

制备#17：(1S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环戊-2-烯甲酸

向(1R，4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(5.0g，46mmol)/水(30.5ml)溶液中添加HCl水溶液(2M，23.0ml，46.0mmol)。在约80℃加热约2小时以后，将反应混合物冷却至环境温度并且在减压下除去溶剂。固体在真空烘箱中在约70℃干燥并且使用而无需进一步提纯。在约0℃向(1S，4R)-4-氨基环戊-2-烯甲酸盐酸盐(9.20g，45.8mmol)/1，4-二氧杂环己烷(15ml)和水(18.3ml)溶液中添加DIEA(32.0ml，183mmol)。在搅拌约5分钟后，添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(11.7ml，50.4mmol)/1，4-二氧杂环己烷(5ml)的溶液。使反应混合物升温至周围温度并且搅拌约18小时。在减压下除去溶剂并且在真空烘箱中在约65℃干燥粗制的油约3小时。用80-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗产物，得到(1S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环戊-2-烯甲酸(5.2g，50％，两个步骤)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.81min；MS m/z：226(M-H)-。

制备#18：(1S，2R，4S，5R)-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[3.1.0]己-2-胺

向(1S，2R，4S，5R)-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[3.1.0]己-2-基氨基甲酸乙酯(0.16g，0.34mmol，使用GG(由制备#KK.1)，A(由制备#9，用HATU和TEA)，C(用TEA)制备的)/DCM(2.3ml)溶液中添加三甲基甲硅烷基碘(0.11ml，0.75mmol)。在环境温度搅拌约24小时以后，添加另外的三甲基甲硅烷基碘(0.11ml，0.75mmol)并且加热反应混合物至约40℃约4天。将反应混合物冷却至环境温度，随后添加饱和NaHCO3水溶液(20ml)。搅拌该混合物约5min并且分离各层。TheaqueouslayerwasfurtherextractedwithDCM(20mL).将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩，得到(1S，2R，4S，5R)-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[3.1.0]己-2-胺，其包含1摩尔当量DCM(0.17g，100％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.76min；MS m/z：409(M+H)⁺。

制备#19：4-甲基-3-(3-甲苯磺酰-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯

向3-(2-(叔丁氧羰基(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)乙酰)-4-甲基哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(0.627g，0.836mmol，使用W(由制备#20)，LL，Z(由实施例#8，步骤A)制备)/DCM(10ml)溶液中添加TFA(1.50ml，19.5mmol)和在环境温度在氮气下搅拌所得的混合物约1小时。溶液被浓缩并且在饱和NaHCO3水溶液(25ml)和EtOAc(25mL)之间分配残余物。将有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩，得到粗制的4-甲基-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)乙酰)-哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯，无定形褐色固体。粗制材料被添加至1，4-二氧杂环己烷(5ml)，添加Lawesson试剂(0.203g，0.502mmol)，并且在约80℃加热所得的悬浮液约20分钟。在减压下除去溶剂并且用0-1.5％MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯残余物而得到4-甲基-3-(3-甲苯磺酰-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯，灰白色固体(0.21g，40％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.68min；MS m/z：632(M+H)⁺。

制备#20：1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-甲基哌啶-3-甲酸

向1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌啶-3-甲酸(1.50g，6.17mmol，实施例#13，步骤G)/1，4-二氧杂环己烷(10ml)溶液中添加HCl水溶液(4N，在1，4-二氧杂环己烷中)(4.62ml，18.5mmol)。在约60℃加热反应混合物约16小时，然后使其冷却至环境温度。向混合物中添加NaHCO3(2.07g，24.7mmol)和水(10.0ml)，随后碳酸(9H-芴-9-基)甲基2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(4.16g，12.3mmol)。在约25℃搅拌反应约16小时。用1N HCl水溶液酸化反应至约pH 1并且用EtOAc(75ml)萃取。将有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。用1-5％MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法(40g柱)提纯产物而得到1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-甲基哌啶-3-甲酸(0.72g，31％)，澄清油：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.44min；MS m/z：366(M+H)⁺。

制备#21：5-氰基-N-((1R，3S)-2，2-二甲基-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环丁基)吡啶-2-磺酰胺

向5-溴-N-((1R，3S)-2，2-二甲基-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环丁基)吡啶-2-磺酰胺(0.69g，1.1mmol，使用A(由(1S，3R)-3-乙酰氨基2，2-二甲基环丁烷甲酸[Tetrahedron：Asymmetry 2008，19，302-308]和制备#9，用EDC)，C(用DIEA)，JJ，N(由5-溴吡啶-2-磺酰氯[Chem Impex])制备)/脱气DMF(1.5ml)溶液中添加二氰基锌(0.321g，2.74mmol)，随后Pd(Ph3P)4(0.063g，0.055mmol，Strem)。在氮气气氛下在约80℃加热反应约16小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后将其用NaOH水溶液(1N，10ml)稀释并且用EtOAc(25ml)萃取。将有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。用1-10％MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法(12g)提纯产物而得到5-氰基-N-((1R，3S)-2，2-二甲基-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环丁基)吡啶-2-磺酰胺(0.09g，14％)，棕褐色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.14min；MS m/z：577(M+H)⁺。

制备#22：2-乙酰氨基-5-羧基金刚烷

向E-2-氨基-5-羧基金刚烷甲酯盐酸盐(1.0g，4.1mmol，如Org.ProcessRes.Dev.，2008，12(6)，1114-1118中制备的)和DIEA(2.13ml，12.2mmol)/1，4-二氧杂环己烷(15ml)中添加Ac2O(0.576ml，6.10mmol)。在约25℃搅拌反应约3小时，然后添加NaOH水溶液(2N，8.14ml，16.3mmol)。在约25℃搅拌反应约16小时，然后将其在EtOAc(100mL)和1N HCl水溶液(50ml)之间分配。将有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到2-乙酰氨基-5-羧基金刚烷(0.47g，49％)，白色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.43min；MS m/z：236(M-H)-。

制备#23：6-氟-4-甲基烟酰胺

圆底烧瓶装有6-氟-4-甲基烟酸(1.13g，7.28mmol，Frontier)和DCM(73ml)而得到澄清溶液。滴加亚硫酰氯(5.32ml，72.8mmol)并且在室温下搅拌该混合物过夜。在减压反应混合物被浓缩至干燥并且将残余物溶解在EtOAc(10ml)中并且滴加到EtOAc(40ml)和浓缩的NH4OH水溶液(36.9ml，947mmol)的快速搅拌的混合物。搅拌该混合物约1小时，并且分离各层。水层进一步用EtOAc(50ml)萃取并且将合并的提取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压浓缩至干燥而得到6-氟-4-甲基烟酰胺(0.69g，61％)，白色固体：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.03分钟；MSm/z153(M-H)-。

制备#24：1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)乙胺(ethanamine)盐酸盐

步骤A：1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)乙醇

在约-78℃向氯化甲基镁(0.232ml，0.697mmol)/THF(10ml)溶液中添加5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲醛(0.210g，0.697mmol，实施例#10，步骤B)/DCM(10.0ml)溶液。在约10min后，将饱和NH₄Cl水溶液添加到反应混合物中。在升温至室温后，将EtOAc(30mL)添加到反应混合物并且分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。用20-80％EtOAc/庚烷洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料而得到1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)乙醇(0.050g，23％)，黄色油。LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.04min；MS m/z：318(M+H)⁺。

步骤B：2-(1-叠氮基乙基)-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

在环境温度向1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)乙醇(0.600g，1.89mmol)/DCM(10ml)溶液中添加SOCl2(0.690ml，9.45mmol)。在约4小时后，用EtOAc(50ml)稀释反应混合物并且将饱和NaHCO3水溶液(50ml)添加到反应混合物。在气体选出停止后，分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。将残余物溶解在DMF(10ml)中并且叠氮化钠(0.615g，9.45mmol)被添加到反应混合物。在约15小时后，EtOAc(50ml)和水(50ml)被添加到反应混合物。分离有机层，在减压下浓缩，并且用20-80％EtOAc/庚烷洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到2-(1-叠氮基乙基)-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.65g，100％)，无色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.67min；MS m/z：343(M+H)⁺。

步骤C：1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)乙胺(ethanamine)盐酸盐

向2-(1-叠氮基乙基)-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.65g，1.9mmol)/THF(10ml)和水(5ml)溶液中添加三苯膦(0.598g，2.28mmol)。加热反应混合物至约45℃并且在约12小时后，将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc(40ml)中并且使HCl气体通过溶液直到pH为1。慢慢地添加Et2O(40ml)并且从所得的固体中滗析出溶剂。固体在真空条件下干燥而得到1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)乙胺(ethanamine)盐酸盐(0.65g，97％)，棕褐色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.56min；MS m/z：317(M+H)⁺。

制备#25：2，2-二甲基-4-氧代环戊烷甲酸

向4，4-二甲基环戊-2-烯酮(2.0g，18mmol)/EtOH(50ml)、水(7.5ml)和AcOH(1.5ml)溶液中添加氰化钾(2.36g，36.3mmol)。加热反应混合物至约40℃并且在约15小时后在减压下浓缩反应混合物。残余物用EtOAc(50ml)稀释并且用盐水洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。将残余物溶解在HCl水溶液(6N，50ml)中并且加热至回流。在约3天后，将反应混合物冷却至室温并且在减压浓缩而得到2，2-二甲基-4-氧代环戊烷甲酸(3.7g，90％，～70％纯度，通过1H NMR)，其在没有另外的提纯的情况下进行：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.30min；MS m/z：155(M-H)-。

制备#26：4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸

步骤A：4-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸

向双环[2.2.1]庚烷-1，4-二甲酸二甲酯(2.00g，9.44mmol，如Aust.J.Chem.，1985，38，1705-18中制备的)/MeOH(47ml)溶液中添加KOH(0.475g，8.46mmol)和水(2.5ml)。在回流下搅拌反应约16小时并且然后冷却至室温并且在减压浓缩至干燥。水(25ml)被添加到剩余的残余物并且混合物用Et2O(2×25ml)萃取。使用6N HCl水溶液，酸化水层至约pH 4并且用DCM(3×20ml)萃取。合并的DCM提取物用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到4-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸，灰白色固体(1.19g，71％)：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.19(s，1H)，3.61(s，3H)，1.92(d，J＝6.6Hz，4H)，1.76(s，2H)，1.65-1.54(m，4H).

步骤B：4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯

向4-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸(2.01g，10.1mmol)/甲苯(30ml)溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(2.20ml，10.2mmol)和TEA(1.60ml，11.5mmol)。在室温搅拌该混合物约1小时，随后在约50℃加热约3小时并且进一步在约70℃加热约2小时。将反应冷却至室温并且在减压浓缩至干燥。残余物在叔丁醇(10.0ml，105mmol)中稀释和在约80℃加热混合物约16小时。将反应混合物冷却至室温并且溶于Et2O(50ml)。将有机层用水、1M NaOH水溶液、水和盐水(各25mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩而得到4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]-庚烷-1-甲酸甲酯，灰白色固体(2.22g，81％)：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.03(s，1H)，3.59(s，3H)，1.95-1.74(m，6H)，1.60(s，4H)，1.37(s，9H).

步骤C：4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸

向4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(2.21g，8.20mmol)/THF(27ml)和MeOH(14ml)溶液中添加NaOH水溶液(1N，20.0ml，20.0mmol)。在室温搅拌该混合物约16小时并且在减压浓缩至干燥。水(25ml)被添加到剩余的残余物并且混合物用Et2O(2×25ml)萃取并且丢弃Et2O萃取物。使用6N HCl水溶液，酸化水层至约pH 4并且用Et2O(3×10mL)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩干燥而得到4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸，灰白色固体(1.69g，81％)：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.07(s，1H)，7.00(s，1H)，2.00-1.69(m，6H)，1.67-1.45(m，4H)，1.37(s，9H).

制备#27：6-氯-4-(三氟甲基)烟酰胺

6-氯-4-(三氟甲基)烟酸(1.0g，4.4mmol，Oakwood)溶于DCM(44ml)而得到澄清溶液。滴加SOCl2(3.2ml，44mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜并且然后在回流下搅拌约16小时。在减压下浓缩混合物而得到黄色油，其被溶解到EtOAc(10ml)中。溶液被滴加到EtOAc(20mL)和浓缩的NH4OH水溶液(22ml，580mmol)的快速搅拌的混合物。所得的混浊的混合物被搅拌约2小时并且进行分离。水层进一步用EtOAc(30ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到6-氯-4-(三氟甲基)烟酰胺(0.85g，85％)，灰白色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.62min；MS m/z：223(M+H)⁺。

制备#28：(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐

5-L反应器装有2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(98.8g，281mmol，制备#7)，锌粉(3.50g，53.3mmol)，三氟乙酸钯(II)(4.0g，12mmol)，和外消旋-2-(二叔丁基膦基(phophino))-1，1′-联萘(binapthyl)(9.8g，24.7mmol)。烧瓶装备有粉末添加设备，向其中放入氰化锌(10.0g，157mmol)以便在随后的步骤添加。容器用氩气吹扫不长于约30分钟并且然后将氩气喷射的DMA(2L)添加到反应器中。搅拌该混合物并且加热到约50℃同时保持氩气喷射。所得的暗褐色溶液进一步被加热到约95℃，同时从粉末添加设备中按份地在约15min内添加氰化锌。当达到约95℃时，搅拌棕色混合物约另外的16小时。将反应混合物冷却至室温，得到盐沉淀。使混合物滤过Buchner漏斗(含过滤-辅助手段)并且将滤饼用DMA(20ml)洗涤。粗产物/DMA溶液被添加至冷(＜10℃)水(16L)并且搅拌约30分钟。所得的悬浮液被过滤并且将滤饼再用水(1L)冲洗。所得的湿滤饼在真空烘箱中在约50℃干燥。粗制固体溶于DCM(15L)和进一步用无水MgSO4干燥。在过滤后，使溶液通过二氧化硅(140g)垫，用另外的溶剂洗涤直到仅仅主要地杂质被检测洗脱掉垫。除去溶剂并且粗制固体在环境温度用MeOH/DCM(4∶1，10体积的溶剂/每克的粗制固体)研磨约5小时。过滤固体并且用MeOH(300ml)洗涤。在真空烘箱中干燥产物而得到5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-腈(58.8g，70％)，无色固体：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.67(s，1H)，8.21(d，J＝4.2Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，6.89(d，J＝4.2Hz，1H)，2.42(s，3H).

2-L 316-不锈钢压力反应器装有5％Pd/C(15.4g的63.6wt％水湿材料，5.6g干基，Johnson Matthey A503032-5)，5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-腈(55g，184mmol)，THF(1.1L)，去离子水(165ml)，HCl水溶液，(37wt％，30ml，369mmol)和喹啉(1.1ml，9.0mmol)。容器被吹扫，加压，并且用由高压储存器供给的氢气保持在40psi。在约25℃强力搅拌混合物。在约5小时后，排空反应器并且用氮气吹扫而除去大部分溶解氢，过滤反应混合物而除去催化剂。用THF∶H2O(1∶1，2×40ml)冲洗反应器和催化剂饼。合并的滤液和冲洗剂被浓缩并且添加EtOH(500ml)。在用EtOH(2×500ml)的两次另外的溶剂切换后，粗制的残余物被浓缩而得到残余物(76g)，其被悬浮在EtOH(550ml)中并且在环境温度搅拌约4小时。通过过滤收集固体并且用冷EtOH(50ml)洗涤。湿滤饼在真空烘箱中干燥而得到(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(51.2g，82％)，无色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.44min；MS m/z：303(M+H)⁺。

一般程序A：由羧酸形成酰肼

在有或者没有有机碱如TEA或DIEA(2-5当量，优选地3-4当量)的情况下，向2-肼基吡咯并[2，3-b]吡嗪(优选地1当量)和羧酸(1-2当量，优选地1.1-1.3当量)/溶剂如DCM或THF，优选地DCM的混合物中添加偶联剂如EDC*HCl或HATU(1.0-2.0当量，优选地1.2-1.6当量)。在约1-72小时(优选地2-6小时)后在约20-60℃(优选地约室温)，使用以下方法之一后处理(work up)反应。方法1：添加水并且分离各层。任选地，混合物可以被滤过Celite

然后分离各层。水层然后用有机溶剂如EtOAc或DCM萃取。合并的有机层任选地用盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。方法2：反应用有机溶剂如EtOAc或DCM稀释并且用水或者盐水或者两者洗涤。水层任选地进一步用有机溶剂如EtOAc或DCM萃取。然后有机层或合并的有机层任选地用盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。方法3：反应用有机溶剂如EtOAc或DCM稀释并且添加水。分离各层并且有机层直接通过色谱法提纯。在全部的情况中，粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序A的示例

制备#A.1：(1S，3R)-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯

向2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(2.50g，8.24mmol，制备#9)和(1R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酸(2.08g，9.07mmol，Peptech)/DCM(30ml)的混合物中添加EDC*HCl(1.90g，9.89mmol)。在约4.5小时后在环境温度，添加水(30ml)并且分离各层。水层然后用EtOAc(15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。粗制材料溶于DCM(15mL)并且用40-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到(1S，3R)-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(4.20g，97％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.27min；MS m/z：515(M+H)⁺。

一般程序B：由酰基氯形成酰肼随后环化和磺酰胺水解

在约0-25℃(优选地环境温度)向5-磺酰基-2-肼基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(优选地1当量)和TEA或DIEA(1-10当量，优选地4当量)/1，4-二氧杂环己烷溶液中添加酰基氯(1-1.5当量，优选地1当量)。在添加完成后，使反应升温至环境温度，如果最初冷却的话。在约0.5-2小时(优选地约1小时)后，添加SOCl2(1-10当量，优选地3当量)并且在约60-100℃(优选地约80-90℃)加热反应约0.25-8小时(优选地约1小时)。使反应冷却至环境温度并且然后添加碱水溶液(如Na2CO3水溶液或NaOH水溶液，优选地NaOH水溶液)，随后任选的、但非优选的添加MeOH(反应体积的5-50％，优选地50％)。在约50-90℃加热反应约1-96小时(优选地，如果使用NaOH水溶液在约60℃约3小时或者如果使用Na2CO3水溶液在约90℃约3天)。在减压将反应浓缩并且然后在有机溶剂(如EtOAc或者DCM，优选地EtOAc)和水，饱和NaHCO3水溶液和/或盐水，优选地饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机层并且任选地用水和/或盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序B的示例

实施例#B.1.1：1-(2-甲基环己基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

在约0℃向5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-2-肼基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.40g，1.2mmol，制备#3)和DIEA(0.20ml，1.2mmol)/1，4-二氧杂环己烷(12ml)溶液中添加2-甲基环己烷碳酰氯(0.19g，1.2mmol，制备#4)。在添加完成后，移走冰浴并且使反应升温至环境温度。在约1小时后，添加SOCl2(0.42ml，5.8mmol)并且在约90℃加热反应约1小时。使反应冷却至环境温度并且然后添加2M Na2CO3水溶液(2N，11.6ml，23.2mmol)和MeOH(12ml)。在约90℃加热反应约3天。在减压将反应浓缩并且然后在EtOAc(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(40ml)之间分配。分离有机层和用无水Na2SO4干燥，过滤和在减压浓缩溶剂。使用EtOAc作为洗脱液在硅胶(12g)上提纯残余物并且然后进一步通过RP-HPLC提纯(表2，方法b)。合并的含产物的级分在减压下浓缩而除去MeCN并且所得的沉淀物通过真空过滤收集，得到1-(2-甲基环己基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，白色固体(0.10g，35％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.84min；MS m/z：256(M+H)⁺。一般程序C：酰肼的环化

向2-肼基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(优选地1当量)/有机溶剂(例如1，4-二氧杂环己烷)溶液中添加碱如TEA或者DIEA(1-5当量，优选地2-4当量)和SOCl2(1-5当量，优选地1-2当量)。在约60-100℃(优选地约80℃)加热混合物约1-16小时(优选地约1-2小时)。将反应混合物冷却至环境温度并且使用以下方法之一后处理(work up)。方法1：添加有机溶剂(如EtOAc或者DCM)和水。分离各层并且水层任选地用另外的有机溶剂萃取。合并的有机层可以任选地用碱水溶液(如NaHCO3)和/或盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，然后滗析或过滤，接着在减压下浓缩。方法2：添加有机溶剂(如EtOAc或DCM)并且有机层任选地用盐水或水洗涤，用无水MgSO4或Na2SO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。方法3：在有机溶剂(如EtOAc或者DCM)和饱和NaHCO3水溶液或盐水之间分配反应混合物，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，然后滗析或过滤，接着在减压下浓缩。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序C的示例

制备#C.1：(1S，3R)-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯

向(1S，3R)-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(9.30g，18.1mmol，制备#A.1)/1，4-二氧杂环己烷(100ml)溶液中添加TEA(10.0ml，72.3mmol)和SOCl2(2.11ml，28.9mmol)。在约80℃加热混合物约1.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，添加EtOAc和水(各200mL)，和分离各层。水溶液用EtOAc(2×100ml)萃取和将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水(各100mL)洗涤。有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。用25-100％EtOAc/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料而得到(1S，3R)-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯(7.65g，85％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.37min；MS m/z：497(M+H)⁺。

一般程序D：酰肼的环化随后磺酰胺水解和Boc-去保护

圆底烧瓶装有5-磺酰基-2-肼基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(优选地1当量)，有机溶剂(如1，4-二氧杂环己烷或THF，优选地1，4-二氧杂环己烷)，SOCl2(2-5当量，优选地2当量)和有机碱如DIEA或TEA(0-5当量，优选地3当量)。在约25-120℃(优选地约90℃)搅拌所得的混合物约0.25-5小时(优选地约1小时)并且然后使其冷却至环境温度。向该反应混合物添加碱水溶液(如Na2CO3水溶液或NaOH水溶液，1-30当量，优选地1-2当量，对于NaOH水溶液来说，优选地15-20当量，对于Na2CO3水溶液来说)和在约60-120℃(优选地约90℃)加热所得的混合物约1-10小时(优选地约5小时)，然后使其冷却至环境温度。MeOH(5-50％的反应体积，优选地20-30％)被添加到反应混合物并且在约60-120℃(优选地约90℃)加热所得的溶液约5-24小时(优选地约16小时)和然后使其冷却至环境温度。分离各层并且有机溶剂在减压下浓缩。向残余物中添加有机溶剂(如1，4-二氧杂环己烷或THF，优选地1，4-二氧杂环己烷)，随后HCl，如4M HCl/1，4-二氧杂环己烷溶液(20-40当量，优选地25当量)。在约20-80℃(优选地约60℃)搅拌所得的悬浮液约1-16小时(优选地约1小时)并且然后使其冷却至环境温度。通过真空过滤收集固体，用有机溶剂(如1，4-二氧杂环己烷，EtOAc和/或Et2O，优选地1，4-二氧杂环己烷随后Et2O)洗涤，得到粗产物，HCl盐。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶、或研磨，或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序D的示例

实施例#D.1.1：顺-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环己胺盐酸盐和顺-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环己胺

圆底烧瓶装有顺-4-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.415g，0.785mmol，使用A(由顺-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸[AMRI]和制备#9)制备的)，1，4-二氧杂环己烷(9ml)和SOCl2(0.115ml，1.57mmol)。在约90℃加热所得的混合物约1小时并且然后使其冷却至环境温度。向该反应混合物添加Na2CO3水溶液(5N，7.85ml，15.7mmol)和在约90℃加热反应混合物约5小时。MeOH(5mL)被添加到反应混合物并且在约90℃加热所得的混合物约16小时并且然后使其冷却至环境温度。分离各层并且有机层在减压下浓缩。向残余物中添加1，4-二氧杂环己烷(10ml)随后HCl(4M，在1，4-二氧杂环己烷中，5ml，20.0mmol)。在约60℃加热所得的悬浮液约1小时并且然后使其冷却至环境温度。通过真空过滤收集固体，首先用1，4-二氧杂环己烷(1ml)然后用Et2O(50ml)洗涤，得到粗产物顺-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环己胺盐酸盐(0.42g，98％，84％纯度)。一部分粗制的HCl盐(0.075g)进一步通过RP-HPLC(表2，方法g)提纯而得到顺-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环己胺(0.044g)，其中3当量NH4OAc作为赋形剂。LC/MS(表2，方法a)Rt＝0.92min；MS m/z：257(M+H)⁺。

表D.1使用一般程序D制备的实施例：

一般程序E：酰肼的环化随后磺酰胺水解

向5-磺酰基-2-肼基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(优选地1当量)/溶剂如1，4-二氧杂环己烷溶液中添加SOCl2(1-5当量，优选地1-2当量)。特别地对于Boc-保护的底物来说，任选地，在SOCl2前添加有机碱，如TEA或DIEA，(1-5当量，优选地2-4当量)。在约60-100℃(优选地约80℃)加热反应。在约0.5-6小时(优选地约1-2小时)后，添加碱水溶液(如Na2CO3水溶液或NaOH水溶液，1-90当量，优选地15-20当量，对于Na2CO3水溶液来说，或1-2当量，对于NaOH水溶液来说)，并且在约60-90℃(优选地约80℃)恢复加热约1-72小时(优选地约1-16小时)。任选地，然而并非优选地，将反应冷却至环境温度达一段时间(5分钟-72小时)，在此时间期间可以添加MeOH和/或另外的碱水溶液(如饱和Na2CO3或1N NaOH)，和在约60-90℃(优选地约80℃)任选地恢复加热约1-72小时(优选地约1-16小时)。任选地冷却至环境温度并且添加碱的这种循环可以发生至多四次。使用以下方法之一后处理(work up)反应。方法1：添加有机溶剂如EtOAc或DCM，同时任选的添加水，盐水，或饱和NH₄Cl水溶液(优选地水)和分离各层。水层然后任选地用另外的有机溶剂如EtOAc或DCM萃取。合并的有机层任选地用盐水或水洗涤，用无水MgSO4或Na2SO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。方法2：滗析反应混合物并且不溶性物质用有机溶剂如EtOAc洗涤。合并的有机层在减压下浓缩。方法3：在减压下浓缩反应混合物而除去溶剂。添加水并且用有机溶剂如EtOAc或DCM萃取水层。合并的有机层任选地用盐水或水洗涤，用无水MgSO4或Na2SO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。方法4：含沉淀物的反应混合物可以被过滤来收集目标化合物，同时任选地用水洗涤。滤液可以任选地被浓缩和提纯，得到另外的目标化合物。方法5：在用有机溶剂如EtOAc或DCM萃取前，通过添加合适的酸水溶液(如HCl水溶液)，将反应混合物调节至中性的pH。合并的有机层任选地用盐水或水洗涤，用无水MgSO4或Na2SO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。在全部的情况中，粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序E的示例

实施例#E.1：(1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯

向(1S，3R)-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(4.73g，9.19mmol，制备#A.1)/1，4-二氧杂环己烷(50ml)溶液中添加TEA(5.10ml，36.8mmol)和SOCl2(1.34ml，18.4mmol)。在约80℃加热反应混合物。在约1.5小时后，添加饱和Na2CO3水溶液(100ml)并且在约80℃恢复加热约6小时。将反应冷却至环境温度约3天并且然后在约80℃加热约16小时。添加水和EtOAc(各100mL)并且分离各层。水层然后用另外的EtOAc(2×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。粗制固体用石油醚研磨(沸点30-60℃；30ml)和通过真空过滤收集，同时用另外的石油醚(沸点30-60℃；20ml)洗涤，而得到(1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯，浅棕色固体(2.86g，86％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.75min；MS m/z：343(M+H)⁺。

表E.1使用一般程序E制备的实施例：

一般程序F：酰肼的环化(损失Boc-保护基)随后磺酰胺水解

向5-磺酰基-2-肼基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(优选地1当量)和TEA或DIEA(0-6当量，优选地1当量)/1，4-二氧杂环己烷溶液中添加SOCl2(2.0-6.0当量，优选地3当量)。在约60-120℃(优选地约80-90℃)加热反应约1-8小时(优选地约1-4小时)。使反应冷却至环境温度，然后任选地，然而并非优选地，用助溶剂(如MeOH或EtOH，优选地MeOH)稀释，反应体积的5-50％(优选地50％)。添加碱水溶液(如Na2CO3水溶液或NaOH水溶液，1-30当量，优选地1-2当量，对于NaOH水溶液来说，优选地15-20当量，对于Na2CO3水溶液来说)并且在约40-90℃(优选地约60℃)加热反应约1-24小时(优选地约2小时，然后在减压下将其浓缩。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、由盐形成的沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。一般程序F的示例

实施例#F.1.1((1R，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)甲胺盐酸盐

向((1R，3R)-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.60g，1.1mmol，使用A(由(1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环戊烷甲酸[AFID]和制备#9)制备的)和DIEA(0.79ml，4.5mmol)/1，4-二氧杂环己烷(5ml)溶液中添加SOCl2(0.166ml，2.27mmol)。在大约80℃加热反应混合物约1小时，然后使其冷却至环境温度。NaOH水溶液(2N，4ml，8mmol)被添加到反应混合物并且在约60℃加热约2小时。将反应混合物冷却环境温度，然后在减压下将其浓缩。向残余物中添加HCl(4N，在1，4-二氧杂环己烷(20ml)中)。从所得的沉淀物中滗析出有机溶液，得到((1R，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)甲胺盐酸盐，黄色固体(0.11g，33％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.01min；MS m/z：257(M+H)⁺。

表F.1使用一般程序F制备的实施例

一般程序G：腙的形成随后环化和磺酰胺水解

向2-肼基-5-磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(优选地1当量)/一种或多种有机溶剂如MeOH或MeOH/DCM(优选地MeOH)溶液中添加醛(1.0-1.3当量，优选地1.0当量)/有机溶剂如DCM溶液。在大约15-30℃(优选地环境温度)搅拌反应混合物约1-8小时(优选地约2小时)，然后添加碘代苯双乙酸盐(diacetate)(1-3当量，优选地1当量)。在大约15-30℃(优选地环境温度)搅拌反应约15-60分钟(优选地约30分钟)，然后将其浓缩至恒重。向残余物中添加有机溶剂如1，4-二氧杂环己烷，THF，MeOH或EtOH(优选地1，4-二氧杂环己烷)随后碱水溶液如Na2CO3或NaOH水溶液(2-50当量)，优选地NaOH(2当量)。在约40-80℃(优选地约60℃)加热反应约1-24小时(优选地约2小时。粗产物任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序G的示例

实施例#G.1.1：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

向2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.100g，0.330mmol，制备#9)/MeOH(2ml)溶液中添加四氢-2H-吡喃-4-甲醛(carbaldehyde)(0.038g，0.330mmol，J&W PharmLab)/DCM(1ml)。在环境温度搅拌反应混合物约2小时，然后添加碘代苯双乙酸盐(diacetate)(0.106g，0.330mmol)。在环境温度搅拌反应混合物约15分钟，然后将其浓缩至恒重。向残余物中添加MeOH(2ml)随后NaOH水溶液(2N，0.330ml，0.659mmol)。在约60℃加热反应混合物约1小时。通过RP-HPLC(表2，方法F)提纯粗制的反应混合物。合并的含产物的级分在减压下浓缩而除去MeCN并且然后冻干，得到1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，白色固体(0.028g，35％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.25min；MS m/z：244(M+H)⁺。

表G.1使用一般程序G由2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(制备#9)制备的实施例

一般程序H：磺酰胺的水解

向含磺酰胺，例如，磺酰基-保护的吡咯，(优选地1当量)/有机溶剂(如1，4-二氧杂环己烷，MeOH，或THF/MeOH，优选地1，4-二氧杂环己烷)的烧瓶中添加碱水溶液(如Na2CO3水溶液或NaOH水溶液，1-30当量，优选地1-2当量，对于NaOH水溶液来说，优选地15-20当量，对于Na2CO3水溶液来说)。在约25-100℃(优选地约60℃)搅拌该混合物约1-72小时(优选地约1-16小时)。如果反应没有进行到底，如通过TLC，LC/MS，或HPLC监控的，添加另外的碱水溶液(如Na2CO3水溶液，10-20当量，优选地10当量或NaOH水溶液，1-5当量，优选地1-2当量)并且在约25-100℃(优选地约60℃)继续反应约0.25-3小时(优选地约1-2小时)。使用以下方法之一后处理(work up)反应。方法1.在减压任选地除去有机溶剂并且水溶液通过添加合适的酸水溶液(如HCl水溶液)中和。添加合适的有机溶剂(如EtOAc或DCM)和水，分离各层，和有机溶液用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩至干燥而得到目标化合物。方法2.有机溶剂在减压任选地除去，添加合适的有机溶剂(如EtOAc或DCM)和水，分离各层，和有机溶液用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩至干燥而得到目标化合物。方法3.反应混合物被浓缩并且直接通过随后的方法之一提纯。获自上述方法中任一项的粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序H的示例

实施例#H.1.1：N-(4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)-3-氯苯磺酰胺

100mL圆底烧瓶装有3-氯-N-(4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)苯磺酰胺(0.14g，0.22mmol，使用A(由制备#9和4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸[Prime Organics])，C(用TEA)，I，和N(由3-氯苯磺酰氯)制备的)和1，4-二氧杂环己烷(5ml)而得到棕褐色悬浮液并且然后添加NaOH水溶液(1N，0.45ml，0.45mmol，J.T.Baker)。在约60℃加热悬浮液约3小时。将反应混合物冷却至环境温度并且在减压除去溶剂。当添加NH4OAc(50mM缓冲水溶液)时，固体沉淀，其通过真空过滤收集，用水洗涤，和干燥而得到N-(4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)-3-氯苯磺酰胺，白色固体(0.088g，86％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.88min；MS m/z：457(M+H)⁺。

表H.1使用一般程序H制备的实施例

一般程序I：Boc-保护的胺的酸分裂

向Boc-保护的胺(优选地1当量)/有机溶剂(如DCM，1，4-二氧杂环己烷，或MeOH)溶液中添加TFA或HCl(优选地4N HCl/1，4-二氧杂环己烷溶液，2-35当量，优选地2-15当量)。在约20-100℃(优选地环境温度-约60℃)搅拌反应约1-24小时(优选地约1-6小时)。如果反应没有进行到底，如通过TLC，LC/MS，或HPLC监控的，任选地，另外的TFA或HCl(优选地4N HCl/1，4-二氧杂环己烷溶液，2-35当量，优选地2-15当量)可以被添加到反应混合物。然后，反应在环境温度继续或者任选地被加热至约100℃(优选地在约60℃加热)约1-24小时(优选地约1-6小时)。如果固体存在于反应混合物中，反应混合物可以被过滤并且固体用有机溶剂如1，4-二氧杂环己烷或Et2O洗涤。所得的固体然后任选地在减压下干燥。备选地，过滤材料可以在有机溶剂(如EtOAc，DCM或1，4-二氧杂环己烷)和碱水溶液(如如饱和NaHCO3水溶液或饱和Na2CO3水溶液，优选地饱和NaHCO3水溶液)之间分配。搅拌该混合物约1-5小时(优选地约1小时)。任何不溶性材料通过过滤收集并且可以用合适的溶剂(如冷水和/或Et2O)洗涤，然后可以任选地在减压下干燥。有机层可以任选地用盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，然后滗析或过滤，之后在减压下浓缩而得到目标化合物。备选地，反应在碱性水溶液(如Na2CO3，NaHCO3或NaOH，优选地NaOH)和有机溶剂(如EtOAc或DCM)之间分配。水层然后任选地用另外的有机溶剂如EtOAc或DCM萃取。合并的有机层可以任选地用盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，然后滗析或过滤，之后在减压下浓缩而得到目标化合物。任选地，通过色谱法，用适当的溶剂研磨，或从一种或多种溶剂中结晶提纯粗制材料而得到目标化合物。

实施例#I.1.1(R)-1-(哌啶-3-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐

圆底烧瓶装有(R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.92g，2.68mmol；使用A(由制备#9、(R)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-甲酸[CNH Technologies]、EDC和TEA)和E(使用SOCl2、TEA和饱和Na2CO3水溶液)制备的)，HCl(4N，在1，4-二氧杂环己烷中，2.9ml，11.5mmol)，和1，4-二氧杂环己烷(20ml)。在约60℃加热反应混合物约3小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后在真空条件下过滤并且用Et2O(35ml)洗涤。然后在加热的真空炉(在大约70℃)中干燥固体约16小时而得到(R)-1-(哌啶-3-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐，棕色固体(0.69g，82％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝0.45min；MSm/z243(M+H)⁺。

表I.1使用一般程序I制备的实施例

一般程序J：Cbz-保护的胺的去保护

在环境温度在氢气下在大约15-100psi(优选地约60psi)摇动或搅拌O-氨基甲酸苄酯(优选地1当量)和10％Pd/碳(0.05-0.30当量，优选地0.10当量)/质子溶剂(如MeOH，EtOH，AcOH，优选地EtOH)的混合物约4-48小时(优选地约4-16小时)。反应滤过Celite

并且在减压浓缩至干燥。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序J的示例

实施例#J.1.1：1-(哌啶-4-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

在环境温度在氢气下在大约60psi摇动4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.34g，0.90mmol，实施例#2，步骤A)和10％Pd/磷(0.10g，0.09mmol)/MeOH(30ml)约5小时。反应滤过Celite

并且在减压浓缩至恒重，得到1-(哌啶-4-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，黄色固体(0.18g，77％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝0.70min；MS m/z：243(M+H)⁺。

表J.1使用一般程序J制备的实施例

一般程序K：由活化的酸和胺形成酰胺

向含胺或胺盐(优选地1当量)/有机溶剂(如DCM，DMF，或1，4-二氧杂环己烷，优选地DCM或DMF)的圆底烧瓶中添加有机碱如DIEA或TEA(0-5当量，优选地3当量)。任选地通过加热或声处理(优选地通过声处理)使反应混合物均质化。向该反应混合物添加活化的酸(如全氟苯基酯衍生物或酰基氯)。在环境温度搅拌所得的混合物约1-24小时(优选地约16小时)。可以直接通过色谱法提纯反应混合物。备选地，在减压浓缩溶剂或添加合适的有机溶剂(如EtOAc或DCM)并且将溶液用水或盐水洗涤。分离各层并且有机溶液任选地用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或滗析，和在减压浓缩至干燥。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序K的示例

实施例#K.1.1：N-(顺-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环己基)-2-氰基乙酰胺

向顺-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环己胺盐酸盐(0.106g，0.206mmol，实施例#D.1.1)/DCM(4ml)的悬浮液添加TEA(0.086ml，0.62mmol)。声处理反应混合物直到反应均质。向反应溶液中添加2-氰基乙酸全氟苯酯(0.078g，0.31mmol，制备#6)。在环境温度搅拌所得的溶液约16小时。粗制的反应混合物用0-20％EtOAc/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法(40g)提纯并且然后进一步通过RP-HPLC(表2，方法e)提纯而得到N-(顺-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环己基)-2-氰基乙酰胺，其中3当量NH4OAc作为赋形剂(0.025g，22％)。LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.33min；MS m/z：324(M+H)⁺。

表K.1使用一般程序K由2-氰基乙酸全氟苯酯(制备#6)制备的实施例

一般程序L：由羧酸和胺形成酰胺

向羧酸(1-5当量，优选地1.5当量)和胺(1-5当量，优选地1当量)/有机溶剂(如DCM，DCE，THF，或1，4-二氧杂环己烷，优选地DCM)的溶液或悬浮液中添加肽偶联剂(如BOP-Cl，IBCF，HATU，或EDC*HCl，优选地EDC*HCl，1-10当量，优选地1-10当量)，碱(如TEA，DIEA，或吡啶，优选地TEA，0-20当量，优选地2当量)和HOBt(0-5当量，优选地0-1当量，当使用EDC*HCl时)。反应混合物然后在环境温度搅拌约15分钟至24小时(优选地约16小时)。然后反应混合物使用以下方法之一后处理(work up)。方法1：用水或饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物。分离各层。水层任选地用另外的有机溶剂如EtOAc或DCM萃取。有机层(或合并的层)任选地用水、饱和NaHCO3水溶液和/或盐水洗涤，用无水MgSO4或Na2SO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。方法2：粗制的反应混合物滤过硅胶垫，用合适的溶剂(如EtOAc，MeOH，或DCM，优选地MeOH)洗涤，并且在减压下浓缩。方法3：粗制的反应混合物直接通过色谱法提纯而没有后处理(work up)。在全部的情况中，粗制材料任选地进一步通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序L的示例

实施例#L.1.1：(R)-3-(3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氧丙腈

向(R)-1-(哌啶-3-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(0.074g，O.265mmol；实施例#I.1.1)和2-氰基乙酸(0.034g，0.398mmol)/DMF(3ml)的悬浮液添加HOBt(0.041g，0.265mmol)，EDC*HCl(0.051g，0.265mmol)和DIEA(0.093ml，0.531mmol)。在环境温度搅拌反应混合物约16小时。通过RP-HPLC(表2，方法F)提纯粗制的反应混合物。合适的级分在真空中浓缩和冻干，得到(R)-3-(3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氧丙腈，白色固体(0.052g，63％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.30min；MS m/z：310(M+H)⁺。

表L.1使用一般程序L由(R)-1-(哌啶-3-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(实施例#I.1.1)制备的实施例

表L.2使用一般程序L由顺-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环己胺乙酸盐(使用A(由制备#3和顺-3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸[AMRI])；F制备的)制备的实施例

表L.3使用一般程序L由2-氰基乙酸制备的另外的实施例

表L.4使用一般程序L由1-氰基环丙烷羧酸制备的实施例

表L.5使用一般程序L由反-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环己胺乙酸盐(实施例#F.1.2)制备的实施例

表L.6使用一般程序L由(R)-1-(1-甲基哌嗪-2-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(使用A(由制备#9和制备#16)，C(用TEA)，H，I(用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷)制备的)制备的实施例

一般程序M：由胺和氨基甲酰氯形成脲

向含胺或胺盐(1当量)/有机溶剂(如THF，或1，4-二氧杂环己烷，优选地THF)的烧瓶中添加碱(如DIEA或TEA，优选地TEA(3-5当量，优选地3当量)并且在环境温度搅拌约0-30分钟(优选地约5分钟)，然后添加氨基甲酰氯(0.5-2当量，优选地0.75当量)。在约0-90℃(优选地约60-65℃)搅拌该混合物约2-24小时(优选地约16小时)。使反应混合物达到环境温度。在减压任选地除去有机溶剂。粗制材料可以在有机溶剂(如EtOAc或者DCM)和水，碱水溶液(如饱和NaHCO3水溶液)或盐水之间分配。分离各层并且有机层任选地用水，碱水溶液(如饱和NaHCO3水溶液)和/或盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到目标化合物。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序M的示例

实施例#M.1.1：N-((1R，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)吡咯烷-1-甲酰胺

圆底烧瓶装有(1R，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐(0.150g，0.62mmol，实施例#d.1.4)和TEA(0.26ml，1.9mmol)/THF(5.7ml)。在环境温度搅拌反应混合物约5分钟，然后添加吡咯烷-1-碳酰氯(0.052ml，0.46mmol)。在约60℃加热反应约16小时，冷却至环境温度，和在减压下浓缩。粗产物溶于DCM(40ml)并且用饱和NaHCO3水溶液(20ml)，盐水(20ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压浓缩。材料通过RP-HPLC(表2，方法i)提纯。合并合适的级分，溶剂在减压下被几乎除去，过滤固体并且在冻干下干燥而得到N-((1R，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.018g，8％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.40min；MSm/z340(M+H)⁺。

表M.1使用一般程序M由吡咯烷-1-碳酰氯制备的实施例

一般程序N：由胺形成磺酰胺

向胺或胺盐(优选地1当量)/溶剂如THF，DCM或DMF(优选地DMF)的混合物或溶液(优选地溶液)中添加有机碱如TEA或DIEA(1-10当量，优选地2-4当量)或碱水溶液如饱和NaHCO3水溶液(5-20当量，优选地5-10当量)(优选地有机碱)和磺酰氯(0.85-3当量，优选地1-1.5当量)。在-10至80℃(优选地在环境温度)搅拌反应约0.5-72小时(优选地约1-2小时)。任选地，在在反应时间期间的任一点可以添加另外的碱(1-10当量)和/或磺酰氯(0.4-2当量)。使用以下方法之一后处理反应。方法1：反应用水稀释并且用有机溶剂如DCM或EtOAc萃取。合并的有机层任选地用盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。方法2：有或者没有首先在减压浓缩混合物的情况下，直接地或在添加有机溶剂如MeOH或DMF或缓冲水溶液如50mM NH4OAc后由制备HPLC提纯粗制的反应混合物。方法3：反应用有机溶剂如DCM或EtOAc稀释并且用水和/或盐水洗涤。有机层任选地用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。方法4：反应用水稀释并且所得的固体通过真空过滤收集。在全部的情况中，粗制材料任选地通过沉淀、结晶和/或从适当的一种或多种溶剂中研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序N的示例

实施例#N.1.1：N-((1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺

向(1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐(0.300g，0.952mmol，实施例#6，步骤C)/DMF(9ml)的混合物中添加TEA(0.462ml，3.33mmol)和环丙烷磺酰氯(0.097ml，0.95mmol)。在约1.5小时后在环境温度，反应用水(10ml)稀释并且用DCM(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。向粗制材料中添加MeOH(～50ml)并且过滤除去少量的不溶性材料(＜0.01g)。将硅胶(2g)添加到滤液并且在减压下浓缩混合物。用DCM/MeOH/NH4OH990∶9∶1至980∶18∶2的步进梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯混合物而得到灰白色固体，其在真空烘箱中在约70℃干燥。固体溶于热MeOH，热的时候过滤而除去颗粒物并且然后声处理滤液，同时冷却而提供细悬浮液，其在减压下浓缩并且在真空烘箱中在约100℃干燥而得到N-((1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷-磺酰胺(0.21g，64％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.51min；MS m/z：347(M+H)⁺。

表N.1使用一般程序N用环丙基磺酰氯制备的实施例

表N.2使用一般程序N由(1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐(实施例#6，步骤C)制备的实施例

表N.3使用一般程序N由(R)-1-(哌啶-3-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(使用A(由制备#3和(R)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-甲酸，EDC*HCl，和TEA)，C，H，和I制备的)制备的实施例

表N.4使用一般程序N由顺-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环己胺盐酸盐(实施例#F.1.3)制备的实施例

表N.5使用一般程序N由顺-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环丁胺(实施例#F.1.4)制备的实施例

磺酰氯

产物

Ex.#

Rt min

m/z

一般程序O：用胺替换芳基或杂芳基卤

向微波容器中添加胺或胺盐(优选地1当量)，芳基或杂芳基卤(1-10当量，优选地1.5当量)，溶剂如MeCN，n-PrOH，n-BuOH，甲苯，DMSO，或EtOH(优选地EtOH)，和碱如K2CO3，Na2CO3，TEA或DIEA，优选地TEA或DIEA(1-5当量，优选地2-4当量)。在大约100-200℃(优选地约130-150℃)反应混合物经受微波加热约0.5-8小时(优选地约1-2小时)。如果反应没有进行完，如通过TLC，LC/MS，或HPLC监控的，反应可以在大约120-200℃(优选地约130-150℃)再经受微波另外的约1-8小时(优选地约1-2小时)，其中任选的添加更多的芳基或杂芳基卤(1-10当量，优选地1.5当量)和/或碱如K2CO3，Na2CO3，TEA或DIEA，优选地TEA或DIEA(1-5当量，优选地2-4当量)。重复这种方法直到反应不再进行。在冷却至环境温度后，使用以下方法之一后处理反应。方法1：在减压将反应浓缩。方法2：可以过滤含沉淀物的反应混合物来收集目标化合物，同时任选地用一种或多种有机溶剂如Et2O，DCM和/或石油醚洗涤。方法3：用有机溶剂如MeOH稀释反应混合物，添加硅胶，并且在减压下浓缩混合物而准备通过色谱法分离。方法4：在添加有机溶剂如EtOAc或DCM前在减压下浓缩反应混合物并且然后任选地用水和/或盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。方法5：添加有机溶剂如EtOAc或DCM，同时任选的添加水或盐水并且分离各层。水层然后任选地用另外的有机溶剂如EtOAc或DCM萃取。合并的有机层任选地用盐水或水洗涤，用无水MgSO4或Na2SO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。在全部的情况中，粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序O的示例

实施例#O.1.1：6-((1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基)烟腈

向微波容器中添加(1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐(0.0979g，0.311mmol，实施例#6，步骤C)，EtOH(2ml)，6-氯烟腈(0.057g，0.41mmol)，和TEA(0.130ml)，0.932mmol)。在CEMTM微波中在约130℃加热反应混合物约1小时(250psi最高压力，最大值5min匀变，最大值300瓦特)。在冷却至环境温度后，在减压将反应浓缩并且用DCM/MeOH/Et2NH(970∶27∶3)洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到6-((1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基)烟腈(0.027g，25％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.24min；MS m/z：345(M+H)⁺。

表O.1使用一般程序O由(1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐(实施例#6，步骤C)制备的实施例

表O.2使用一般程序O由(R)-1-(哌啶-3-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(实施例#I.1.1)和杂芳基卤制备的实施例

表O.3使用一般程序O由(1R，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐(实施例#D.1.4)制备的实施例

表O.4使用一般程序O由顺-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环己胺盐酸盐(实施例#F.1.3)制备的实施例

表O.5使用一般程序O由4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-胺(使用A(由制备#9、4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸[Prime Organics]、HATU、和TEA)，C(用TEA)，和I(用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷)制备的)和杂芳基卤制备的实施例

表O.6使用一般程序O由(1S，3R)-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐(使用C(由制备#A.1，用TEA)，I(用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷)制备的)制备的实施例

表O.7使用一般程序O由(1R，4S)-3，3-二甲基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐和(1S，4R)-3，3-二甲基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐(使用EE(由制备#25和N，N-二苄胺)，Y(用MeOH)，FF，P，GG(用LiOH)，A(由制备#9，用HATU和TEA)，C(用TEA)，H，I(用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷)制备的)制备的实施例

表O.8使用一般程序O由(R)-1-(1-甲基哌嗪-2-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(使用A(由制备#9和制备#16)，C，H，I制备的)制备的实施例

一般程序O.1：(在热条件下)用胺替换芳基或杂芳基卤

圆底烧瓶装有胺或胺盐(优选地1当量)，芳基或杂芳基卤(1-10当量，优选地1.5当量)，溶剂如MeCN，甲苯，DMSO，EtOH，或DMF(优选地DMF)，和碱如K2CO3，Na2CO3，TEA或DIEA，优选地TEA或K2CO3(1-5当量，优选地2-4当量)的混合物。在约40-220℃(优选地约65℃)加热反应混合物约0.5-16小时(优选地约8.5小时)。如果反应没有进行完，如通过TLC，LC/MS，或HPLC监控的，反应可以在约40-220℃(优选地约65℃)再经受加热另外的约1-12小时(优选地约1-2小时)，其中任选的添加更多的芳基或杂芳基卤(1-10当量，优选地1.5当量)和/或碱如K2CO3，Na2CO3，TEA或DIEA，优选地TEA或K2CO3(1-5当量，优选地2-4当量)。重复这种方法直到反应不再进行。在冷却至环境温度后，反应混合物经受以下方法之一。方法1：在减压下将反应浓缩至干燥。方法2：可以过滤含沉淀物的反应混合物来收集目标化合物，同时任选地用一种或多种有机溶剂如Et2O，DCM和/或石油醚洗涤。方法3：用有机溶剂(如MeOH)稀释反应混合物)，添加硅胶，并且在减压下浓缩混合物而准备通过色谱法分离。方法4：在添加有机溶剂如EtOAc或DCM前在减压下浓缩反应混合物并且然后任选地用水和/或盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。方法5：添加有机溶剂如EtOAc或DCM，同时任选的添加水或盐水并且分离各层。水层然后任选地用另外的有机溶剂如EtOAc或DCM萃取。合并的有机层任选地用盐水或水洗涤，用无水MgSO4或Na2SO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。在全部的情况中，粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。一般程序O.1的示例

制备#O.1.1：N-(4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-2-胺

梨形烧瓶装有4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-胺(0.20g，0.46mmol，实施例#7，步骤B)和2-氯苯并[d]噁唑(0.18g，1.1mmol，TCl)/DMF(5.0ml)。向悬浮液中添加K2CO3(0.16g，1.1mmol)并且加热混合物至约65℃约8.5小时。混合物冷却至室温并且在减压下除去溶剂。残余物溶解到EtOAc(25mL)中并且用水和盐水(各25mL)洗涤。有机溶液用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩干燥而得到N-(4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-2-胺(0.26g，95％，95％纯度(通过ELSD))：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.48min；MS m/z：554(M+H)⁺。

一般程序P：胺的Boc-保护

向胺(优选地1当量)/有机溶剂(例如MeCN，1，4-二氧杂环己烷或THF，优选地THF)溶液中任选地添加碱水溶液如Na2CO3，NaOH，K2CO3或NaHCO3(2-20当量，优选地10当量的Na2CO3)或有机碱如TEA或DIEA(1-5当量，优选地1-2当量)，随后添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1-1.5当量，优选地1.2当量)。在大约10-40℃(优选地环境温度)搅拌反应约2-24小时(优选地约2-6小时)并且使用以下方法之一后处理。方法1：添加有机溶剂(如Et2O，EtOAc或DCM)和水并且分离各层。用另外的有机溶剂萃取水层并且合并的有机层可以任选地用盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，并且然后滗析或过滤，然后在减压下浓缩。方法2：在有机溶剂(如Et2O，EtOAc或DCM)和酸的水溶液(如HCl)之间分配反应混合物。酸层用另外的有机溶剂萃取并且合并的有机层可以任选地用盐水洗涤。有机层任选地用无水Na2SO4或MgSO4干燥，并且然后滗析或过滤，然后在减压下浓缩。方法3：添加有机溶剂(如Et2O，EtOAc或DCM)和水并且分离各层。使用酸(如AcOH)酸化水层，这形成沉淀物，其然后可以被滗析或过滤，同时任选地用过量水洗涤。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序P的示例

制备#P.1：(1R，3S)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环戊烷甲酸

向(1R，3S)-3-(氨甲基)环戊烷甲酸(0.500g，3.49mmol，AFID)/THF(4ml)和水(4ml)溶液中添加Na2CO3(1.11g，10.5mmol)和重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(0.915g，4.19mmol)。在环境温度搅拌反应约4小时。添加EtOAc(15ml)和HCl水溶液(1N，15ml)并且分离各层。用EtOAc(2×10ml)萃取水层并且将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到(1R，3S)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环戊烷甲酸(0.300g，35％收率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.97(s，1H)，6.83(s，1H)，2.87(t，J＝6.4，2H)，2.73-2.58(m，1H)，2.04-1.87(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.68-1.58(m，1H)，1.37(s，9H)，1.34-1.19(m，2H).

一般程序Q：胺的Cbz-保护

向胺(优选地1当量)和碱(例如，Na2CO3，1-3当量，优选地3当量)/水或水性有机溶剂(例如，水/MeCN)溶液中添加2，5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸苄酯(1-2当量，优选地1.3当量)/有机溶剂如MeCN溶液。在环境温度搅拌反应约8-24小时(优选地约16小时)并且然后在减压浓缩。通过添加酸如NH₄Cl或HCl水溶液使所得的水溶液酸化并且然后用有机溶剂(如EtOAc或DCM)萃取。合并的有机萃取物任选地用水和/或盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或滗析，和在减压下浓缩。粗制材料任选地进一步通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序Q的示例

制备#Q.1：1-(苄氧基羰基)哌啶-4-甲酸

向哌啶-4-甲酸(10.0g，77.4mmol)和Na2CO3(8.21g，77.4mmol)/水(100ml)溶液中添加2，5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸苄酯(19.3g，77.4mmol)/MeCN(100mL)溶液。在环境温度搅拌反应约16小时并且然后在减压浓缩。用NH₄Cl水溶液猝灭所得的水溶液并且然后用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到1-(苄氧基羰基)哌啶-4-甲酸，白色固体(4.56g，22％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.93min；MS m/z：262(M-H)-。

一般程序R：吡啶的还原

在氢气下在约15-90psi(优选地约60psi)摇动被取代的吡啶(优选地1当量)和氧化铂(IV)(0.05-0.20当量，优选地0.09当量)/AcOH约1-10天(优选地约3-5天)。反应滤过Celite然后在减压下浓缩并且任选地进一步通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序R的示例

制备#R.1：4-甲基哌啶-3-甲酸乙酸盐

在氢气下在大约60psi摇动4-甲基烟酸(2.00g，14.6mmol)和氧化铂(IV)(0.30g，1.3mmol)/AcOH(70ml)约3天。反应滤过Celite

然后在减压下浓缩，得到油状4-甲基哌啶-3-甲酸乙酸盐(2.9g，98％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝0.55min；MS m/z：144(M+H)⁺。

一般程序S：酯还原为醇

在大约0-25℃(优选地约0℃)向酯(优选地1当量)/有机溶剂(如THF或Et2O，优选地THF)溶液中滴加还原剂(2.0-2.5当量，优选地2.1当量)，如DIBAL-H溶液。搅拌反应约1-3小时(优选地约1小时)，然后用10％酒石酸钠钾水溶液猝灭。搅拌反应约1小时，然后在减压下将其浓缩。用有机溶剂(如EtOAc或DCM，优选地EtOAc)分配残余物并且然后用盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，和浓缩至恒重。粗制材料任选地进一步通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序S的示例

制备#S.1：3-(羟甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

在大约0℃向4-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-甲基酯(3.35g，13.02mmol，使用R(由制备#Y.1)和P制备的)/THF(40ml)溶液中滴加DIBAL-H(1M，在甲苯中，27.3ml，27.3mmol)。搅拌反应混合物约1小时，然后用10％酒石酸钠钾水溶液(50ml)猝灭。搅拌反应混合物约1小时，然后在减压下将其浓缩。用EtOAc(200ml)和盐水(3×100ml)分配残余物。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩至恒重，得到3-(羟甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，澄清油(2.58g，86％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.10min；MS m/z：230(M+H)⁺。

一般程序T：醇氧化为醛

向醇(优选地1当量)/DCM溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(1.0-1.5当量，优选地1.2当量)。在环境温度搅拌反应约4-24小时(优选地约8-16小时)。反应在有机溶剂如EtOAc或DCM(优选地EtOAc)和碱水溶液如饱和NaHCO3或Na2CO3水溶液(优选地Na2CO3)之间分配。分离有机层，滤过Celite

和用碱水溶液如饱和NaHCO3或Na2CO3水溶液(优选地Na2CO3)洗涤。有机层用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩至恒重。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序T的示例

制备#T.1：3-甲酰-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

向3-(羟甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.58g，11.2mmol，制备#S.1)/DCM(50mL)溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(5.73g，13.5mmol)。在环境温度搅拌反应约16小时，然后将其在EtOAc(150ml)和饱和NaHCO3水溶液(150ml)之间分配。有机层滤过Celite然后用饱和Na2CO3水溶液(2×150ml)洗涤。分离有机层并且用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩至恒重，得到3-甲酰-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，澄清油(1.49g，58％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.39min；MS m/z：228(M+H)⁺。

一般程序U：氨基脲的形成

向含肼(优选地1当量)/有机溶剂(如CHCl3，THF，或DCM，优选地CHCl3)的烧瓶中添加有机碱(1-3当量，优选地1当量)如TEA，DIEA，NMM，或吡啶(优选地TEA)。反应混合物任选地冷却至约-10至10℃(优选地约0℃)并且添加氨基甲酰氯(纯的或如上所列的在合适的有机溶剂中的溶液的形式，优选地在合适的有机溶剂中的溶液的形式)(1-2当量，优选地1.2当量)。在约0-60℃(优选地约45℃)搅拌反应混合物约1-24小时(优选地约16小时)。添加合适的有机溶剂(如EtOAc或DCM)并且将溶液用水和盐水洗涤。分配各层并且有机溶液用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩至干燥而得到目标化合物。粗制材料任选地进一步通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶或研磨或通过色谱法提纯而得到目标化合物。一般程序U的示例

制备#U.1：N′-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-碳酰肼

25mL圆底烧瓶装有2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.075g，0.25mmol，制备#9)和TEA(0.041ml，0.29mmol)/CHCl3(1.2ml)而得到褐色悬浮液。添加哌啶-1-碳酰氯(0.040g，0.27mmol)并且在环境温度搅拌反应约3小时。加热反应混合物至约45℃约16小时。将混合物冷却至周围温度，添加DCM(25ml)，并且将溶液用水和盐水(各约5mL)洗涤。分离各层并且有机溶液用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩干燥而得到N′-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-碳酰肼(0.11g，100％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.09min；MS m/z：415(M+H)⁺。

一般程序V：氨基脲的环化

向含氨基脲(优选地1当量)的烧瓶中添加POCl3(10-100当量，优选地50当量)。在大约25-120℃(优选地约70-100℃)搅拌反应混合物约1-10小时(优选地约2-4小时)。任选地，在环境温度搅拌反应混合物约1-48小时(优选地约24-36小时)。如果混合物已经在高温加热，将其冷却至环境温度，然后倒在冰或冰水上。合适的有机溶剂(如EtOAc或DCM)和碱水溶液(如Na2CO3，NaHCO3或NaOH)被添加到混合物并且分离有机层。任选地，水溶液进一步用合适的有机溶剂(如EtOAc或DCM)萃取。合并的有机萃取物用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩至干燥而得到目标化合物。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶、或研磨，或通过色谱法提纯而得到目标化合物。一般程序V的示例

制备#V.1：1-(哌啶-1-基)-6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

烧瓶装有N′-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-碳酰肼(0.18g，0.43mmol，制备#U.1)，随后添加POCl3(2.0ml，21.5mmol)。加热混合物至约100℃约2小时。将反应混合物冷却至环境温度并且在环境温度搅拌约36小时。混合物慢慢地倒在冰(约15g)上，随后添加DCM(50ml)和饱和Na2CO3水溶液(25ml)至所得的悬浮液。分离各层并且有机溶液用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩干燥而得到1-(哌啶-1-基)-6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(0.11g，63％)，棕色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.36min；MS m/z：397(M+H)⁺。

一般程序W：酰基氯的形成

向羧酸(优选地1当量)/有机溶剂(优选地DCM)溶液中添加草酰氯(1.2-2.0当量，优选地2当量)，随后DMF(0.01-0.10当量，优选地约0.05当量)。在约0-40℃(优选地环境温度)搅拌反应约3-6小时(优选地约4小时)，然后在减压下将其浓缩至恒重而得到目标化合物。

一般程序W的示例

制备#W.1：2-甲基环己烷碳酰氯

向2-甲基环己烷甲酸(6.00ml，42.6mmol，顺反混合物)/DCM(60ml)的溶液中添加草酰氯(4.80ml，55.3mmol)随后DMF(0.03ml，0.4mmol)。在环境温度搅拌反应约4小时，然后在减压下将其浓缩至恒重，得到2-甲基环己烷碳酰氯(非对映体的混合物)，黄色油(7.0g，97％)：

一般程序X：使用CDI形成脲

向含胺或胺盐(优选地1当量)的烧瓶中添加CDI(1-2当量，优选地1.10当量)和有机溶剂(如1，4-二氧杂环己烷，THF，DCM，DMF或吡啶，优选地吡啶)。如果使用胺盐，吡啶用作溶剂。在环境温度搅拌反应混合物约2-24小时(优选地约16小时)。然后向混合物中添加第二种胺(1-3当量，优选地1.10当量)，其在环境温度搅拌约2-24小时(优选地约16小时)。在减压任选地除去有机溶剂。粗制材料可以在有机溶剂(如EtOAc或者DCM)和水，碱水溶液(如饱和NaHCO3水溶液)或盐水之间分配。分离各层并且有机溶液任选地用水，碱水溶液(如饱和NaHCO3水溶液)和/或盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到目标化合物。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶、或研磨，或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序X的示例

实施例#X.1.1：N-(顺-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环己基)吡咯烷-1-甲酰胺

向含顺-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环己胺盐酸盐(0.050g，0.171mmol，实施例#F.1.3)的烧瓶中添加CDI(0.030g，0.188mmol)和吡啶(2ml)。在环境温度搅拌反应混合物约16小时。吡咯烷(0.016ml，0.188mmol)被添加到反应混合物并且搅拌约16小时。在减压下除去溶剂并且通过RP-HPLC(表2，方法j)提纯粗制材料。合并合适的级分，溶剂在减压下被几乎除去，过滤固体并且在冻干下干燥而得到N-(顺-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环己基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.010g，16％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.45min；MS m/z354(M+H)⁺。

一般程序Y：由羧酸形成酯

在大约0-80℃(优选地约60℃，当使用H2SO4时，或优选地环境温度，当使用HCl时)搅拌羧酸(优选地1当量)和无机酸(如H2SO4或HCl，优选地0.2-3当量的H2SO4，优选地HCl的饱和溶液/醇(如MeOH或EtOH，优选地MeOH)溶液约8-24小时(优选地约16小时)。在减压将反应浓缩并且然后用EtOAc或DCM(优选地EtOAc)和饱和NaHCO3水溶液分配。有机层用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩至恒重。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序Y的示例

制备#Y.14-甲基烟酸甲酯

在约60℃加热4-甲基烟酸(2.00g，14.6mmol)和浓H2SO4(4.66ml，87.6mmol)/MeOH(50ml)溶液约16小时。在减压将反应浓缩，然后用EtOAc(150ml)和饱和NaHCO3水溶液(200ml)分配。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩至恒重，得到4-甲基烟酸甲酯，澄清液体(2.30g，94％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.67min；MS m/z：152(M+H)⁺。

一般程序Z：使用烷基卤或α-卤代酮的N-烷基化

圆底烧瓶装有碱(如NaH，在矿物油中的60％分散体)，K2CO3，或Cs2CO3，优选地NaH，(在矿物油中的60％分散体)，1-1.5当量，优选地1.2当量)和有机溶剂(如DMF或NMP，优选地DMF)。将混合物冷却至约-10至10℃(优选地约0℃)并且添加适当地被取代的胺(优选地1当量)/有机溶剂(如DMF)溶液。在大约-10℃至环境温度(优选地约0℃)搅拌反应混合物约5至90分钟(优选地约15分钟)，随后添加烷基卤或α-卤代酮(1-2当量，优选地1.5当量)。在大约-10℃至环境温度(优选地约0℃)搅拌反应混合物约0.5-2小时(优选地约0.5小时)，然后升温至室温(如果混合物已经在整个反应期间中被冷却)。在室温下搅拌反应混合物约1-20小时(优选地约2小时)。在减压下除去有机溶剂并且混合物可以通过以下方法之一提纯。方法1)混合物可以用水和有机溶剂(例如，EtOAc或DCM)稀释。分离各层并且水层用有机溶剂(如EtOAc和/或DCM)萃取。合并的有机层任选地用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩干燥。方法2)粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序Z的示例

制备#Z.1N-甲基-N-(4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)二环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺

圆底烧瓶装有氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.013g，0.33mmol)和DMF(1ml)而得到白色悬浮液。将悬浮液冷却至约0℃，随后添加N-(4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)二环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺(0.15g，0.27mmol，实施例#7，步骤C)/DMF(2ml)溶液。搅拌反应混合物约15分钟并且添加碘甲烷(0.06g，0.41mmol)。在大约0℃搅拌反应混合物约30分钟，升温至室温，并且继续搅拌约2小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解在DCM(5ml)中，然后使用EtOAc作为洗脱液通过快速硅胶色谱提纯而得到N-甲基-N-(4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)二环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺(0.068g，45％)，黄色固体：LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.35分钟；LC/MSm/z555(M+H)⁺。

一般程序AA：使用二硫杂磷杂环丁烷试剂环化酰胺

向酰胺(优选地1当量)/有机溶剂(优选地1，4-二氧杂环己烷)溶液中添加硫醇化(thiolating)试剂如Lawesson试剂或Belleau试剂(2，4-双(4-苯氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物)(优选地Lawesson试剂)(0.5-2.0当量，优选地0.6当量)。在约25-120℃(优选地约80℃)加热反应约0.5-10小时(优选地约1小时)。将反应混合物冷却至环境温度并且添加路易斯酸，如双乙酸基汞，二氯化汞，硝酸银，溴化铜(优选地双乙酸基汞)(1-3当量，优选地1当量)。在大约20-60℃(优选地环境温度)搅拌反应混合物约0.5-4小时(优选地约1小时)。任选地，添加另外的路易斯酸(优选地双乙酸基汞)(0.2-1.0当量，优选地0.5当量)并且继续反应约10分钟至3小时(优选地约15分钟)。反应混合物被添加至有机溶剂(优选地EtOAc)并且过滤，优选地通过Celite

的垫。在减压浓缩滤液而得到目标化合物。任选地，产物可以通过从适当的一种或多种溶剂中结晶或研磨，或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序AA的示例

制备#AA.1：4-甲基-3-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-甲基-3-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(44g，83mmol，实施例#13，步骤H)/1，4-二氧杂环己烷(500ml)溶液中添加Lawesson试剂(20.2g，50.0mmol)。在大约80℃加热反应约1小时。使反应冷却至环境温度，随后添加双乙酸基汞(26.6g，83.0mmol)。在约1小时后，添加另外的双乙酸基汞(13.3g，42.0mmol)。在约15分钟后，反应被倒入搅拌的EtOAc(2L)。在约15分钟后，反应滤过Celite并且在减压浓缩滤液。所得的残余物用EtOAc(500ml)研磨并且过滤。在减压浓缩滤液和用10-50％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法(330g柱)提纯而得到4-甲基-3-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(19g，44％)，白色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.57min；MS m/z：510(M+H)⁺。

一般程序BB：Knoevenagel缩合形成被取代的环戊二烯

圆底烧瓶装有有机溶剂(例如THF或二甘醇二甲醚；优选地THF)，随后分批添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(优选地1当量)。可能任选地添加有机溶剂。将反应混合物冷却至约-10℃至0℃(优选地约0℃)。以保持低于约10℃的内部温度的速度滴加β-酮酸酯(优选地1当量)。在大约0-25℃(优选地约25℃)搅拌所得的混合物约0.5-2小时(优选地约0.5小时)，随后滴加α-卤代酮(优选地0.45-0.55当量)。加热所得的混合物至约40-80℃(优选地约50℃)约3-24小时(优选地约19小时)。在减压下除去有机溶剂并且所得的粗制材料用水处理并且置于冰浴。所得的悬浮液在约1-3小时(优选地约2小时)后过滤并且将滤饼用水洗涤并且在真空条件下干燥约1-3小时(优选地约1小时)。将所得的固体悬浮在有机溶剂(优选地Et2O)中并且通过真空过滤收集，用有机溶剂(优选地Et2O)洗涤，并且在真空条件下干燥而得到期望的产物，烯醇化物的钠盐。

一般程序BB的示例

制备#BB.1：4-(乙氧羰基)-3-乙基-2-(甲氧羰基)环戊二烯-1，3-醇(cyclopenta-1，3-dienolate)钠

圆底烧瓶装有THF(1.5L)，随后分批添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，70.0g，1.75mol)。添加另外的THF(500ml)并且所得的混合物冷却至约-10°并且在约1小时内滴加丙酰乙酸乙酯(250mL，1.80mol)以便保持内部温度低于约10℃。在环境温度搅拌所得的混合物约0.5小时而得到透明的黄色溶液，并且在约5分钟内滴加4-氯乙酰乙酸甲酯(100ml，0.88mol)。在大约50℃加热所得的混合物约19小时而得到红橙色悬浮液。将反应混合物冷却至环境温度，在减压下浓缩并且所得的液体转移到烧杯并且用水(350ml)稀释。搅拌该混合物并且置于冰浴约2小时。通过真空过滤收集固体并且滤饼用水(150ml)冲洗并且在真空条件下干燥约1小时。将固体悬浮在Et2O(1.5L)中，过滤，用Et2O(1.5L)洗涤，并且在真空条件下干燥。所得的固体与甲苯(1L)共沸而得到固体，其被再悬浮在Et2O(1L)中并且通过真空过滤收集。将滤饼用Et2O(500ml)洗涤并且在真空条件下干燥而得到4-(乙氧羰基)-3-乙基-2-(甲氧羰基)环戊二烯-1，3-醇(cyclopenta-1，3-dienolate)钠(204.2g，89％)，米色固体：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.94(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.04(q，J＝7.2Hz，2H)，2.66(s，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H).

一般程序CC：β-酮酯烯醇化物的脱羧

圆底烧瓶装有适当的β-酮酸酯或它的烯醇化钠(优选地1当量)，有机溶剂(例如二甘醇二甲醚)，和AcOH(2-5当量，优选地2.5当量)。向所得的混合物中按份地添加碘化钠(2-5当量，优选地3.5当量)。加热反应而回流约1-5小时(优选地约3小时)。将反应冷却至环境温度并且倒入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物。所得的混合物用有机溶剂(优选地Et2O)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩至干燥。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中真空蒸馏、沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序CC的示例

制备#CC.1：2-乙基-4-氧代环戊-2-烯甲酸乙酯

圆底烧瓶装有4-(乙氧羰基)-3-乙基-2-(甲氧羰基)环戊二烯-1，3-醇(cyclopenta-1，3-dienolate)钠(250g，0.94mol，制备#BB.1)和二甘醇二甲醚(1.1L)而得到绿色悬浮液，随后AcOH(140ml，2.4mol)。在约5-10分钟内向所得的混合物中按份地添加碘化钠(490g，3.3mol)。当添加时，温度从约16℃升高到约36℃。反应混合物然后被加热而回流约3小时，冷却至室温，并且倒在冰(2L)和饱和NaHCO3水溶液(4L)的混合物上。所得的材料用Et2O(4×1.2L)萃取并且合并的有机层用无水MgSO4干燥并且过滤。在减压下除去溶剂而得到棕色液体(250ml)，其通过真空蒸馏(80-92℃，0.3托)提纯而得到2-乙基-4-氧代环戊-2-烯甲酸乙酯(95.7g，56％)，黄色糊浆：

¹H NMR(CDCl₃)δ6.04(m，1H)，4.26-4.15(m，2H)，3.76-3.69(m，1H)，2.75-2.57(m，2H)，2.56-2.44(m，2H)，1.32-1.26(m，3H)，1.23-1.18(m，3H).

一般程序DD：烯烃的加氢

圆底烧瓶装有10％钯/碳(约0.02-0.05当量，优选地0.02当量)。烧瓶被排空，然后用氮气冲洗2-5次(优选地3次)，然后任选地冷却至约-10至10℃(优选地约0℃)，然后在氮气气氛下添加有机溶剂(优选地EtOAc)。移去冷却浴，向混合物中添加烯烃(优选地1当量)，纯的或任选地在有机溶剂(优选地EtOAc)中的溶液的形式。使氢气鼓泡通过反应混合物约5-20分钟(优选地约5分钟)并且在氢气气氛下搅拌该混合物约12-60小时(优选地约48小时)。如果反应没有进行到底，如通过TLC，LC/MS，或HPLC监控的，移去氢气源，用氮气鼓泡反应混合物约5-20分钟(优选地约5分钟)并且然后滤过Celite

的垫，并且在减压浓缩滤液。粗制材料再经受前述的反应条件约2-20小时(优选地约5小时)。移去氢气源并且用氮气鼓泡混合物约5-20分钟(优选地约5分钟)并且然后滤过Celite

的垫。用有机溶剂(优选地EtOAc)冲洗滤饼并且在减压浓缩滤液而得到粗产物。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序DD的示例

制备#DD.1：2-乙基-4-氧代环戊烷甲酸乙酯

圆底烧瓶装有10％钯/碳(log，9.4mmol)。将烧瓶冷却至约0℃并且在氮气气氛下添加EtOAc(400ml)。移去冷却浴并且添加2-乙基-4-氧代环戊-2-烯甲酸乙酯(47.8g，263mmol，制备#CC.1)。使氢气鼓泡通过混合物约5分钟并且然后在氢气气氛下搅拌混合物约48小时。移去氢气源并且用氮气鼓泡混合物约5分钟并且滤过Celite

的垫。滤饼用EtOAc(400ml)冲洗。在减压浓缩滤液而得到2-乙基-4-氧代环戊烷甲酸乙酯(约9∶1顺∶反混合物)(48.0g，99％)，黄色液体：

¹H NMR(CDCl₃)δ4.23-4.10(m，2H)，3.22(m，1H)，2.59-2.50(m，1H)，2.44-2.28(m，3H)，2.26-2.16(m，1H)，1.58-1.46(m，1H)，1.41-1.30(m，1H)，1.30-1.23(m，3H)，1.02-0.91(m，3H).

一般程序EE：酮或醛的还原胺化

圆底烧瓶装有酮或醛(1-40当量；优选地1当量)/有机溶剂(如DCE，MeCN，MeOH，或MeCN/MeOH；优选地DCE)。混合物任选地冷却至约-10至10℃(优选地约0℃)和滴加AcOH(1-3当量；优选地1.5当量)和胺(1-3当量，优选地1当量)，随后分批添加合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢钠，氢化硼钠，优选的乙酰氧基氢硼化钠(1-6当量，优选地1.5当量)。备选地，向胺(1-3当量，优选地1当量)/有机溶剂(如DCE，MeCN，或MeOH；优选地DCE)溶液中添加酮或醛(1-40当量；优选地1当量)，随后随后分批添加适当的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢钠，氢化硼钠，优选的三乙酰氧基硼氢化钠(1-6当量，优选地1.5当量)。搅拌该混合物约5-20分钟(优选地约15分钟)，随后滴加AcOH(1-3当量；优选地1.5当量)。如果反应混合物变得太粘难以自由搅拌的话，任选地添加另外的有机溶剂(如DCE，MeCN，MeOH，或MeCN/MeOH混合物；优选地DCE)以便辅助搅拌。在室温下搅拌反应混合物约1-48小时(优选地约20小时)。反应混合物慢慢地倒入碱水溶液(如饱和NaHCO3水溶液)，随后任选的添加固体NaHCO3并且搅拌约0.5-3小时(优选地约2小时)。分离各层并且有机溶液用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩至干燥。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序EE的示例

制备#EE.1：4-(二苄基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯

圆底烧瓶装有2-乙基-4-氧代环戊烷甲酸乙酯(95.9g，521mmol，制备#DD.1)和DCE(1.8L)。溶液被冷却至约0℃并且滴加AcOH(45ml，780mmol)和二苄胺(120ml，625mmol)，导致形成稠悬浮液。反应混合物升温至约10℃并且添加另外的DCE(500ml)。按份地添加三乙酰氧基硼氢化钠(166g，781mmol)并且在室温下搅拌反应混合物约20小时。反应混合物慢慢地倒入搅拌的饱和NaHCO3水溶液(1.5L)，随后分批添加固体碳酸氢钠(175g，)。搅拌该混合物约2小时并且分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并且在减压浓缩至干燥。使用EtOAc/庚烷作为洗脱液(0-20％EtOAc/庚烷)通过硅胶色谱法提纯粗制的黄色油。在减压下除去溶剂，得到4-(二苄基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(136.6g，72％)，白色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝3.26min；MS m/z：366(M+H)⁺

一般程序FF：胺的脱苄基作用

向钯催化剂(例如Pd(OH)2-C或Pd/C；优选地Pd(OH)2-C)(0.01-0.1当量，优选地0.02当量)/有机溶剂(优选地EtOH)的浆液中添加二苄胺化合物(优选地1当量)。在约30-60psi H2(优选地约30psi H2)在约25-60℃(优选地约50℃)摇动或搅拌混合物约1-96小时(优选地约1.5小时)。在除去H2源后，使混合物滤过Celite

的垫并且在减压浓缩滤液而得到期望的产物。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序FF的示例

制备#FF.1：4-氨基-2-乙基环戊烷甲酸乙酯

向含20％Pd(OH)2-C(12.9g，92.0mmol)/EtOH(1.0L)的浆液容器中添加4-(二苄基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(129g，352mmol，制备#EE.1)。在大约50℃在约30psi的H2下摇动反应约90分钟。在除去H2源后，所得的混合物滤过Celite的垫并且在减压浓缩滤液而得到4-氨基-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(64.5g，99％)，黄色糊浆：

¹H NMR(CDCl₃)δ4.03-3.88(m，2H)，3.17(m，1H)，2.68(m，1H)，2.09-2.02(m，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.84(m，1H)，1.58-1.48(m，1H)，1.32-1.18(m，1H)，1.09(m，3H)，1.03(m，2H)，0.78-0.69(m，3H).

一般程序GG：酯水解为羧酸

向含酯(优选地1当量)(纯的或在有机溶剂(如1，4-二氧杂环己烷，MeOH，或THF/MeOH，优选地1，4-二氧杂环己烷)中的)的烧瓶中添加碱水溶液(如NaOH或者LiOH水溶液，1-10当量，优选地2-6当量)。在大约0-100℃(优选地环境温度)搅拌该混合物约1-12小时(优选地约4-8小时)。然后添加合适的酸水溶液(如HCl水溶液)，酸化反应混合物。分离各层并且水层任选地用另外的有机溶剂(如EtOAc或DCM，优选地DCM)萃取。一或多个有机层任选地用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩至干燥而得到粗制的目标化合物。备选地，在减压下浓缩反应混合物而得到粗制的羧酸盐形式的目标化合物。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序GG的示例

制备#GG.1：(1S，2R，4S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-2-乙基环戊烷甲酸

向含(1S，2R，4S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-2-乙基环戊烷-甲酸乙酯(11.1g，38.4mmol，实施例#15，步骤F)的烧瓶中添加NaOH水溶液(1N，210ml，210mmol)。在环境温度约8小时搅拌后，使用6N HCl水溶液酸化反应至约pH 1并且用DCM(3×150ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩而得到(1S，2R，4S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-2-乙基环戊烷甲酸，其中25mol％DCM作为赋形剂(10.7g，99％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.71min；MS m/z：260(M-H)-。

一般程序HH：酰胺脱水为腈

在搅拌约1-3小时(优选地约1小时)下在大约30-80℃(优选地约60℃)加热苯甲酰胺(优选地1当量)和脱水剂(优选地POCl3)(10-30当量；优选地20当量)的混合物。然后在减压下浓缩反应混合物至干燥。所得的粗制品在有机溶剂(如EtOAc)和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离各层并且有机溶液用盐水洗涤和用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩至干燥。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序HH的示例

制备#HH.1：6-氯-4-(三氟甲基)烟腈

在搅拌下在约60℃加热6-氯-4-(三氟甲基)烟酰胺(0.847g，3.77mmol，制备#27)和POCl3(7.03ml，75.0mmol)的混合物约1小时。将反应混合物冷却至环境温度并且在减压浓缩至干燥和所得的材料在冷却的饱和NaHCO3水溶液(30ml)和EtOAc(30mL)之间分配。分离各层并且有机溶液用饱和NaHCO3水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压浓缩至干燥而得到6-氯-4-(三氟甲基)烟腈(0.67g，86％)，棕色液体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.31分钟：

¹H NMR(CDCl₃)δ8.87(s，1H)，7.75(s，1H).

一般程序II：手性制备HPLC提纯

使用Varian 218LC泵，Varian CVM 500(具有用于自动溶剂的开关阀和加热器、柱和温度控制)和Varian 701馏分收集器，进行手性提纯。检测方法包括Varian 210可变波长检测器，用于测量定性旋光度(+/-)的联机旋光计(PDR-手性先进激光旋光计，ALP2002型)和蒸发光散射检测器(ELSD)(PS-ELS 2100(Polymer Laboratories))(使用100∶1分流)。ELSD设置如下：蒸发器：46℃，喷雾器：24℃和气流：1.1SLM。

表II.1由外消旋物使用一般程序II制备的实施例

表II.2使用一般程序II制备的实施例，用于分离呈比例(scalemic)混合物

一般程序JJ：乙酰基保护的胺的酸性水解

向N-乙酰胺(优选地1当量)/有机溶剂(如1，4-二氧杂环己烷)溶液中添加酸，如6N HCl水溶液(3-100当量，优选地40当量)。在大约60-100℃(优选地约100℃)加热反应混合物约1-24小时(优选地约16小时)。将反应混合物冷却至环境温度，然后将其在有机溶剂(如EtOAc或者DCM)和碱水溶液(如NaHCO3，Na2CO3或NaOH，优选地NaHCO3)之间分配和水层任选地用另外的有机溶剂(如EtOAc或DCM)萃取。有机层用无水MgSO4或Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序JJ的示例

制备#JJ.1：(1R，3S)-2，2-二甲基-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环丁胺

向N-((1R，3S)-2，2-二甲基-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环丁基)乙酰胺(2.20g，4.86mmol，使用A(由制备#9和(1S，3R)-3-乙酰氨基2，2-二甲基环丁烷甲酸[如Tetrahedron：Asymmetry2008，19，302-308中所述制备的]，用EDC)，C(用DIEA)制备的)/1，4-二氧杂环己烷(30ml)溶液中添加6N HCl水溶液(32.4ml，194mmol)。在约100℃加热反应约16小时。使反应冷却至环境温度并且在EtOAc(500ml)和NaHCO3水溶液(500ml)之间分配。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到(1R，3S)-2，2-二甲基-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环丁胺(1.56g，78％)，棕褐色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.60min；MS m/z：411(M+H)⁺。

一般程序KK：使用氯碘甲烷环丙烷化

向烯烃、环烯或α，β-不饱和的酮(优选地1当量)/有机溶剂(例如，Et2O，甲苯，或DCM，优选地DCM)中，滴加二乙基锌(优选地1.1M，在甲苯中，1-10当量，优选地5当量)。在环境温度搅拌反应混合物约10-40分钟(优选地约10分钟)。将反应混合物冷却至约0℃，随后滴加氯碘甲烷(1-10当量，优选地5当量)/有机溶剂(例如，Et2O，甲苯，或DCM，优选地DCM)溶液。使反应混合物升温至周围温度并且搅拌约1-20小时(优选地约18小时)。然后向反应混合物中添加饱和NH₄Cl水溶液并且搅拌约10-60分钟(优选地约20分钟)。所得的混合物用有机溶剂(优选地DCM)萃取。有机层任选地用饱和NaHCO3水溶液和/或盐水洗涤。在全部的情况中，溶液用无水Na2SO4或MgSO4干燥，然后滗析或过滤，然后在减压下浓缩。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序KK的示例

制备#KK.1：(1R，2S，4R，5S)-4-(乙氧基碳酰氨基)二环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯

向(1S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环戊-2-烯甲酸(2.70g，11.8mmol，制备#17)/DCM(170ml)中慢慢地添加二乙基锌(1.1M，在甲苯中，54.0ml，59.4mmol)。在环境温度搅拌该混合物约10分钟，冷却至约0℃，并且用氯碘甲烷(4.30ml，59.4mmol)/DCM(24ml)溶液滴加处理。使反应混合物升温至室温并且搅拌约18小时。添加饱和NH4Cl水溶液(10ml)并且搅拌该混合物约20分钟。分离各层并且水层进一步用DCM(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。用0-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料，得到(1R，2S，4R，5S)-4-(乙氧基碳酰氨基)二环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(0.95g，35％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.88min；MS m/z：228(M+H)⁺。

一般程序LL.1：使用1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍由酰基氯形成溴甲基酮

在大约-20至20℃(优选地约0℃)向碱水溶液(如45％KOH)(100-200当量，优选地125当量)和有机溶剂(如Et2O)的混合物中按份地添加1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍[TCI](5-20当量，优选地12当量)而原位形成CH2N2。在约0.5-2.0小时(优选地约0.5小时)后，分离各层并且在大约-20至20℃(优选地约0℃)有机层慢慢地向适当被取代的酰基氯(优选地1当量)/有机溶剂(如THF，1，4-二氧杂环己烷或Et2O，优选地THF)溶液中添加。在大约-20至20℃(优选地约0℃)搅拌反应混合物约0.5-2.0小时(优选地约0.5小时)，然后滴加48％HBr水溶液(10-40当量，优选地14当量)。在约15-30分钟(优选地约15分钟)后，反应混合物用盐水洗涤，之前任选的添加有机溶剂(如EtOAc)。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。一般程序LL.1的示例

制备#LL.1.1(R)-3-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯

在大约0℃向45％KOH水溶液(30ml，2.70mmol)和Et2O(100ml)的混合物中按份地添加1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(5.0g，34mmol，TCI)。在约30分钟后，分离各层并且有机层慢慢地向(R)-3-(氯羰基)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(1.0g，2.7mmol)溶液中添加，后者是使用W由(R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌啶-3-甲酸(Fluka)/THF(10ml)制备的。在大约0℃，反应混合物慢慢地搅拌约30分钟，然后滴加48％HBr水溶液(2.0ml，37mmol)。在约15分钟后，反应混合物用盐水(2×100ml)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到(R)-3-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(1.10g，95％)，澄清油：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.59min；MS m/z：428/430(M+H)⁺。

一般程序LL.2：使用三甲基甲硅烷基重氮甲烷由酰基氯形成溴甲基酮

在大约-20至20℃(优选地约0℃)，适当被取代的酰基氯(优选地1当量)/有机溶剂(如THF，MeCN，Et2O或THF/MeCN，优选地THF/MeCN)溶液被添加到2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，在Et2O中)(2-10当量，优选地4当量)/合适的有机溶剂如THF，MeCN，Et2O或THF/MeCN，优选地THF/MeCN)溶液。在大约-20至20℃(优选地约0℃)搅拌反应混合物约0.5-5小时(优选地约4小时)，然后滴加48％HBr水溶液(5-40当量，优选地10当量)。在约0-30分钟(优选地约0分钟)后，反应混合物可以被浓缩至干燥而得到期望的产物或任选地用盐水洗涤，之前任选的添加有机溶剂(如EtOAc)。如果反应混合物经受水性后处理，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。粗制材料任选地通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶和/或研磨和/或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序LL.2的示例

制备#LL.2.1(R)-3-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯

在约0℃，(R)-3-(氯羰基)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(4.21g，11.4mmol，使用W由(R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌啶-3-甲酸[Fluka]制备的)被溶解在THF和MeCN的混合物(1∶1，16ml)中并且被添加到三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，在Et2O中，22.8ml，45.5mmol)和THF/MeCN(1∶1，16ml)溶液。在大约0℃搅拌所得的混合物约4小时，随后滴加HBr(48％水溶液，6.2ml，114mmol)。除去有机溶剂并且通过过滤收集沉淀物和在空气中干燥而得到(R)-3-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(4.46g，92％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.59min；MS m/z：428/430(M+H)⁺。

一般程序MM：α，β-不饱和酮还原为烯丙基醇

圆底烧瓶装有α，β-不饱和的酮(优选地1当量)，有机溶剂(如MeOH或EtOH，优选地MeOH)和氯化铈(III)七水合物(1-2当量，优选地1.25当量)，随后分批添加还原剂如氢化硼钠(1-2当量，优选地1.25当量)。在室温下搅拌所得的混合物约5-24小时(优选地约16小时)。用酸的水溶液(如饱和NH₄Cl水溶液)猝灭反应混合物。搅拌该混合物约5-30分钟(优选地约10分钟)，随后添加有机溶剂(如Et2O)。分离各层并且用有机溶剂(如Et2O)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩至干燥。粗制材料任选地进一步通过从适当的一种或多种溶剂中沉淀、结晶或研磨或通过色谱法提纯而得到目标化合物。

一般程序MM的示例

制备#MM.1：顺和反-4-羟基-2-甲基环戊-2-烯甲酸乙酯

圆底烧瓶装有2-甲基-4-氧代环戊-2-烯甲酸乙酯(2.04g，12.1mmol，制备#CC.1)，MeOH(30ml)，和氯化铈(III)七水合物(5.65g，15.2mmol)，随后分批添加氢化硼钠(0.574g，15.2mmol)。在约16小时内在室温下搅拌悬浮液。添加饱和NH₄Cl水溶液(50ml)。搅拌该混合物约10分钟并且添加Et2O(60ml)。分离各层并且用Et2O(3×30mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩干燥。用20-60％EtOAc/戊烷洗脱通过硅胶色谱提纯残余物，得到

顺-4-羟基-2-甲基环戊-2-烯甲酸乙酯(0.96g，46％)：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.77-5.71(m，1H)，4.63(m，1H)，4.28-4.11(m，2H)，3.27-3.20(m，1H)，2.59(bs，1H)，2.41-2.30(m，1H)，2.00(d，J＝14.2Hz，1H)，1.79(d，＝1.2Hz，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)

和反-4-羟基-2-甲基环戊-2-烯甲酸乙酯(0.69g，33％)：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.63(dd，J＝1.8，3.4Hz，1H)，4.98(m，1H)，4.20-4.11(m，2H)，3.60-3.53(m，1H)，2.57(ddd，J＝4.4，7.1，13.9Hz，1H)，1.98(ddd，J＝3.5，8.4，13.9Hz，1H)，1.80(d，J＝1.4，3H)，1.46(bs，1H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例#1：1-(2-甲基环己基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

在大约0℃向5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-2-肼基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.40g，1.2mmol，制备#3)和DIEA(0.20ml，1.2mmol)/1，4-二氧杂环己烷(12ml)溶液中添加2-甲基环己烷碳酰氯(0.19g，1.2mmol，制备#4)。在添加完成后，移走冰浴并且使反应升温至环境温度。在约1小时后，添加SOCl2(0.42ml，5.8mmol)并且在大约90℃加热反应约1小时。使反应冷却至环境温度并且然后添加Na2CO3水溶液(2M，11.6ml，23.2mmol)和MeOH(12ml)。在大约90℃加热反应约3天。在减压将反应浓缩而除去MeOH并且然后在EtOAc(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(40ml)之间分配。分离有机层和用无水Na2SO4干燥和在减压浓缩溶剂。使用EtOAc作为洗脱液在硅胶(12g)上提纯残余物并且然后进一步通过RP-HPLC提纯(表2，方法b)。合并的含产物的级分在减压下浓缩而除去MeCN并且所得的沉淀物通过真空过滤收集，得到1-(2-甲基环己基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，白色固体(0.10g，35％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.84min；MS m/z：256(M+H)⁺。

实施例#2：1-(哌啶-4-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

步骤A：4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯

在大约0℃，4-(氯羰基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.41g，1.4mmol，制备#5)被添加到5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-2-肼基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.50g，1.4mmol，制备#3)和DIEA(0.25ml，1.4mmol)/1，4-二氧杂环己烷(15ml)溶液。在添加完成后，移走冰浴并且使反应升温至环境温度。在约1小时后，添加SOCl2(0.53ml，7.2mmol)并且在大约90℃加热反应约1小时。使反应冷却至环境温度，然后添加Na2CO3水溶液(2M，14.5ml，29.0mmol)并且在大约90℃加热反应约3天。反应用EtOAc(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(40ml)分配。有机层用无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。用50-100％EtOAc/庚烷洗脱在硅胶(12g)上提纯残余物，得到4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯，黄色固体(0.34g，61％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.89min；MS m/z：311(M+H)⁺。

步骤B：1-(哌啶-4-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

在氢气下在大约60psi摇动4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.34g，0.90mmol)和10％Pd/碳(0.10g，0.09mmol)/MeOH(30ml)约5小时。除去H2源，和反应滤过Celite并且在减压浓缩而得到1-(哌啶-4-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，黄色固体(0.18g，77％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝0.70min；MS m/z：243(M+H)⁺。

实施例#3：3-(4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氧丙腈

向1-(哌啶-4-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(0.090g，0.37mmol，实施例#2)和吡啶(0.12ml，1.5mmol)/DMF(5ml)的悬浮液添加2-氰基乙酸全氟苯酯(0.14g，0.56mmol，制备#6)。在约3小时后在环境温度，用MeOH(0.5ml)猝灭反应混合物并且然后通过RP-HPLC(表2，方法b)提纯。合适的级分被浓缩和冻干，得到3-(4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氧丙腈，白色固体(0.005g，4％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.24min；MS m/z：310(M+H)⁺。

实施例#4：1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

向1-(哌啶-4-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(0.090g，0.37mmol，实施例#2)和吡啶(0.12ml，1.5mmol)/DMF(5ml)的悬浮液添加环丙烷磺酰氯(0.060g，0.41mmol)。在约3小时后在环境温度，用MeOH(0.5ml)猝灭反应混合物并且然后通过RP-HPLC(表2，方法b)提纯。合适的级分被浓缩和冻干，得到1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，白色固体(0.008g，6％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.52min；MS m/z：347(M+H)⁺。

实施例#5：1-环己基-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

在大约0℃向5-(4-叔丁基苯基磺酰基)-2-肼基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.39g，1.1mmol；制备#3)和DIEA(0.20ml，1.1mmol)/1，4-二氧杂环己烷(12ml)溶液中添加环己烷碳酰氯(0.17g，1.1mmol)。反应然后升温至环境温度约1小时。添加SOCl2(0.41ml，5.6mmol)并且加热反应至约90℃约1小时。将反应冷却至环境温度并且慢慢地添加Na2CO3水溶液(2M，12ml，24mmol)随后1，4-二氧杂环己烷(5ml)。在约60℃加热反应约72小时。将反应冷却至环境温度并且在减压下浓缩。粗产物用EtOAc(40ml)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(40ml)和盐水(40ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。用0-100％庚烷/EtOAc(12g柱)的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗产物和在真空烘箱中在大约55℃干燥约18小时而得到1-环己基-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(0.109g，40％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.66min；MS m/z：242(M+H)⁺。

实施例#6：N-((1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺

步骤A：(1S，3R)-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯

向2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(2.50g，8.24mmol，制备#9)和(1R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酸(2.08g，9.07mmol，Peptech)/DCM(30ml)的混合物中添加EDC*HCl(1.90g，9.89mmol)。在约4.5小时后，添加水(30ml)并且分离各层。水层然后用EtOAc(15m1)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。粗制材料溶于DCM(15mL)并且用40-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到(1S，3R)-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(4.20g，97％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.27min；MS m/z：515(M+H)⁺。

步骤B：(1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯

向(1S，3R)-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(4.73g，9.19mmol)/1，4-二氧杂环己烷(50ml)溶液中添加TEA(5.10ml，36.8mmol)和SOCl2(1.34ml，18.4mmol)。在大约80℃加热反应混合物。在约1.5小时后，添加饱和Na2CO3水溶液(100ml)并且在大约80℃恢复加热约6小时。将反应混合物冷却至环境温度约3天并且然后在大约80℃加热约16小时。添加水和EtOAc(各100mL)并且分离各层。水层然后用另外的EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。粗制固体用石油醚研磨(沸点30-60℃；30ml)和通过真空过滤收集，同时用另外的石油醚(沸点30-60℃；20ml)洗涤，而得到(1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯，浅棕色固体(2.86g，86％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.75min；MS m/z：343(M+H)⁺。

步骤C：(1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐

向(1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(1.57g，4.59mmol)/1，4-二氧杂环己烷(45ml)的混合物中添加HCl(4M，在1，4-二氧杂环己烷中，8.0ml，32.0mmol)。然后在约60℃加热反应混合物。在约2小时后，将反应混合物冷却至环境温度，过滤，同时用Et2O(50ml)洗涤和在约60℃固体在真空烘箱中干燥过夜而得到(1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐(1.38g，95％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝0.74min；MS m/z：243(M+H)⁺。

步骤D：N-((1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺

向(1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐(0.300g，0.952mmol)/DMF(9ml)的混合物中添加TEA(0.462ml，3.33mmol)和环丙烷磺酰氯(0.097ml，0.95mmol)。在约1.5小时后在环境温度，反应用水(10ml)稀释并且用DCM(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。向粗制材料中添加MeOH(～50ml)并且过滤少量的不溶性材料(＜0.01g)。将硅胶(2g)添加到滤液并且在减压下浓缩混合物。用DCM/MeOH/NH4OH990∶9∶1至980∶18∶2的步进梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯二氧化硅混合物而得到灰白色固体，其在真空烘箱中在约70℃干燥。固体被溶解在热MeOH中。所得的材料在热的时候被过滤而除去颗粒物。滤液经声处理同时冷却而得到微悬浮液，其然后在减压下浓缩和在真空烘箱中在约100℃干燥而得到N-((1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺(0.21g，64％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.51min；MS m/z：347(M+H)⁺。

实施例#7：N-(4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)二环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺

步骤A：4-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁基酯

圆底烧瓶装有2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(3.75g，11.1mmol，制备#9)，4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(3.0g，11mmol，Prime Organics)，HATU(4.23g，11.1mmol)，TEA(6.2ml，44mmol)，和DCM(65ml)。在环境温度搅拌反应混合物约16小时。用水(30ml)稀释反应混合物并且分离各层。反应混合物滤过Celite

并且用DCM(60ml)洗涤。将有机层用水(3×50ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。用0-100％EtOAc/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料，得到4-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁基酯，棕色无定形固体(5.38g，87％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.40min；MS m/z555(M+H)⁺。

步骤B：4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-胺

圆底烧瓶装有4-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁基酯(5.38g，9.40mmol)，SOCl2(0.69ml，9.40mmol)，TEA(1.57ml，11.3mmol)，和1，4-二氧杂环己烷(72ml)。在大约80℃加热反应混合物约2小时。将反应混合物冷却至环境温度和添加EtOAc(100ml)并且分离各层。将有机层用水(3×30ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩而得到4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁酯和4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-]-胺的粗制混合物，棕色固体(8.5g)。向该粗制的混合物中添加HCl(4N，在1，4-二氧杂环己烷中，12ml，48.0mmol)，和1，4-二氧杂环己烷(56ml)。在约60℃搅拌反应混合物约4小时。添加另外的HCl(4M，在1，4-二氧杂环己烷中，12ml，48.0mmol)并且在约60℃继续搅拌约3小时。将反应混合物冷却至环境温度。沉淀物被过滤并且用Et2O(约50mL)洗涤。用NaHCO3(5％，在水中，15ml)搅拌固体约2小时。固体被过滤，用水洗涤，和在真空烘箱中在约60℃干燥约15小时而得到4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-胺，棕褐色固体(2.95g，72％，两个步骤)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.57min；MS m/z437(M+H)⁺。

步骤C：N-(4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)二环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺

圆底烧瓶装有4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-胺(0.40g，0.92mmol)，TEA(0.51ml，3.7mmol)/DCM(3ml)和DMF(6ml)。滴加环丙烷磺酰氯(0.16g，1.1mmol)并且在环境温度搅拌所得的悬浮液约18小时。在减压下除去溶剂并且添加DCM(10ml)。用0-10％MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料而得到N-(4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)二环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺(0.27g，55％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.14min；MS m/z541(M+H)⁺。

步骤D：N-(4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)二环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺

圆底烧瓶装有N-(4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)二环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺(0.27g，0.50mmol)，NaOH水溶液(1N，1.0ml，1.0mmol)，和1，4-二氧杂环己烷(8ml)。在约60℃搅拌反应混合物约2小时。添加NH4OAc(50mM缓冲水溶液，2mL)和DMF(7mL)并且不溶性材料通过过滤除去。滤液通过RP-HPLC(表2，方法c)提纯。合并合适的级分，有机溶剂在减压下浓缩，通过过滤收集所得的固体，用水(20mL)洗涤，和冻干而得到固体状的N-(4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)二环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺(0.11g，56％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.53min；MS m/z387(M+H)⁺。

实施例#8：7-环己基-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

步骤A：5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯

向烧瓶中添加Pd2(dba)3(1.3g，1.42mmol)，二叔丁基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-膦(phosphane)(1.21g，2.84mmol)，和1，4-二氧杂环己烷(75ml)。通过真空/氮气吹扫(3次)使催化剂-配体混合物脱气和在大约80℃加热约10min。然后添加2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(5.0g，14.2mmol，制备#7)，氨基甲酸叔丁酯(2.5g，21.29mmol)，和NaOt-Bu(2.05g，21.29mmol)。在另外的真空/氮气吹扫后，在大约80℃加热反应约16小时。将反应冷却至环境温度并且用EtOAc(70ml)稀释。反应混合物被过滤并且滤液用水(3×20ml)洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压除去溶剂而得到红褐色固体。用10-50％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱提纯粗制材料，得到5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯，黄色非晶固体(1.0g，18％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.63min；MS m/z：389(M+H)⁺。

步骤B：5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-胺盐酸盐

5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.57mmol)经受一般程序I，得到5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-胺盐酸盐(0.40g，54％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.94min；MS m/z：289(M+H)⁺。

步骤C：7-环己基-3-甲苯磺酰-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

向5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-胺盐酸盐(0.10g，0.35mmol)和2-溴-1-环己基乙酮(0.078g，0.38mmol，3B Pharmachem)/n-BuOH(1.5ml)的悬浮液添加DIEA(0.067g，0.52mmol)并且在约170℃在CEM^TM微波中加热所得的溶液约30分钟。在减压下除去溶剂，得到7-环己基-3-甲苯磺酰-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪，粗制固体，其用于步骤D而无需进一步提纯：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.71min；MS m/z：395(M+H)⁺。步骤D：7-环己基-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

7-环己基-3-甲苯磺酰-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪(0.13g，0.33mmol)被溶解在1，4-二氧杂环己烷(5ml)中并且添加NaOH水溶液(2N，0.5ml)。在回流下加热混合物约30分钟。在减压下除去有机溶剂。水相用1N HCl水溶液中和并且用EtOAc(2×25ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(15ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。通过RP-HPLC(表2，方法h)提纯残余物，得到7-环己基-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪，灰白色固体(0.011g，14％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.06min；MS m/z：241(M+H)⁺。

实施例#9：8-环己基-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

步骤A：2-环己基-2-氧代乙基-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯

NaH(60％，在矿物油中，0.020g，0.49mmol)被添加到无水DMF(3ml)。将悬浮液冷却至约0℃并且滴加5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.19g，0.489mmol，实施例#8，步骤A)/无水DMF(2ml)溶液。使反应混合物升温至环境温度并且添加2-溴-1-环己基乙酮(0.10g，0.49mmol，3B Pharmachem)。搅拌反应混合物约2小时并且然后在减压浓缩。用100％庚烷(10分钟)和10-20％EtOAc/庚烷的梯度(20分钟)洗脱通过硅胶快速色谱法提纯得到2-环己基-2-氧代乙基(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯，黄色非晶固体(0.080g，32％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝3.13min；MS m/z：513(M+H)⁺。

步骤B：8-环己基-3-甲苯磺酰-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

浓H2SO4(4ml)被添加到2-环己基-2-氧代乙基-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.07g，0.14mmol)并且在环境温度搅拌反应混合物约30分钟。反应混合物倒在冰冻水(75ml)上并且用EtOAc(2×50ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且浓缩，得到8-环己基-3-甲苯磺酰-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪，黄色油，其用于实施例#9，步骤C而无需进一步提纯(0.051g，95％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.79min；MS m/z：395(M+H)⁺。

步骤C：8-环己基-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

NaOH水溶液(2N，0.3ml)被添加到8-环己基-3-甲苯磺酰-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪(0.051g，0.13mmol)/1，4-二氧杂环己烷(3ml)并且在回流下加热混合物约1小时。在减压下除去有机溶剂并且水相用1N HCl水溶液中和并且用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(1×10ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物悬浮在MeCN(2ml)中并且通过过滤收集沉淀物并且干燥，得到8-环己基-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪，棕褐色固体(0.006g，19％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.12min；MS m/z：241(M+H)⁺。实施例#10：1-环己基-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

步骤A：(E)-2-苯乙烯基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

向2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(3.1g，8.8mmol，制备#7)，PdCl2(dppf)*DCM(0.719g，0.880mmol)和(E)-苯乙烯基硼酸(2.60g，17.6mmol)/THF(3ml)和水(2ml)溶液中添加Na2CO3(2.33g，22.0mmol)。用氩气使反应混合物脱气约5分钟。加热反应混合物至约50℃。在约24小时后，另外的PdCl2(dppf)*DCM(0.719g，0.880mmol)，(E)-苯乙烯基硼酸(2.60g，17.6mmol)和Na2CO3(2.33g，22.0mmol)被添加到该反应混合物。在大约50℃加热约48小时后，将反应混合物冷却至环境温度和用DCM(200ml)和水(200ml)稀释。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。用20-60％EtOAc/庚烷(含5％DCM)的梯度洗脱在硅胶上通过色谱法提纯得到(E)-2-苯乙烯基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，黄色固体(1.2g，36％)。LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.99min；MS m/z：376(M+H)⁺。

步骤B：5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲醛

向(E)-2-苯乙烯基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.2g，3.2mmol)/1,，4-二氧杂环己烷(20ml)和水(2.0ml)溶液中添加高碘酸钠(2.73g，12.8mmol)随后四氧化锇(2.5％，在t-BuOH中，4.01ml，0.320mmol)。在约1天后在环境温度，添加另外的高碘酸钠(2.73g，12.78mmol)和四氧化锇(2.5％，在t-BuOH中，4.01ml，0.320mmol)。在约2天后，添加Na2S2O3的水溶液(100ml)和EtOAc(100ml)。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。所得的固体用庚烷研磨而除去苯甲醛。所得的固体在真空中干燥而得到5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲醛，棕色固体(0.77g，80％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.01min；MS m/z：334(M+H)⁺。

步骤C：N-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)环己烷甲酰胺

向5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲醛(0.150g，0.498mmol)/MeOH(10ml)溶液中添加羟胺(50％水溶液，0.061ml，1.0mmol)。加热反应混合物至约45℃。在约2小时后，将反应混合物冷却至环境温度并且在减压浓缩，而得到粗制的5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲醛肟，棕褐色固体。LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.15min；MS m/z：317(M+H)⁺。向粗制的肟/THF(20ml)溶液中添加AcOH(0.285ml，4.98mmol)随后锌粉(＜10微米，0.130g，1.99mmol)。在进一步的2小时后，另外的AcOH(0.285ml，4.98mmol)和锌粉(＜10微米，0.130g，1.99mmol)被添加到该反应混合物。在约另外的2小时后，另外的AcOH(0.285ml，4.98mmol)和锌粉(＜10微米，0.130g，1.99mmol)被添加到该反应混合物。在约15小时后，用DCM(约5ml)稀释反应混合物和过滤。滤液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，用HCl(4M，在1，4-二氧杂环己烷中，1ml)处理并且在减压浓缩而得到(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.64min；MS m/z：303(M+H)⁺。向粗制的胺盐酸盐/DCM(10ml)的悬浮液中添加TEA(0.208ml，1.49mmol)随后环己烷碳酰氯(0.101ml，0.747mmol)。在约30分钟后，用DCM稀释反应混合物并且用饱和NaHCO3水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。粗制的酰胺用40-80％EtOAc/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到N-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)环己烷甲酰胺，棕褐色固体(0.081g，39％，两个步骤)。LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.40min；MS m/z：413(M+H)⁺。

步骤D：1-环己基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

在环境温度向N-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)环己烷甲酰胺(0.081g，0.196mmol)/THF(1ml)溶液中添加2，4-双(4-苯氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(0.104g，0.196mmol，TCI)。在约15小时后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物悬浮在EtOAc/DCM(1∶1)中并且用EtOAc/DCM(1∶1，大约100ml)洗脱滤过硅胶(5g)的柱。滤液的浓缩得到粗制的N-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)环己烷硫代甲酰胺。粗制的硫代酰胺被溶解在THF(1ml)中和添加双乙酸基汞(0.0626g，0.196mmol)。在约30分钟后，在环境温度，添加另外的双乙酸基汞(0.0626g，0.196mmol)。在约4小时后，用EtOAc稀释反应混合物，过滤，在减压下浓缩，和用50-95％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到1-环己基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪，黄色油(0.020g，25％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.77min；MSm/z：395(M+H)⁺。

步骤E：1-环己基-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

向1-环己基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪(0.020g，0.051mmol)/1，4-二氧杂环己烷(3ml)溶液中添加NaOH水溶液(2N，0.380ml，0.760mmol)。加热反应混合物至约90℃。在约5小时后，将反应混合物冷却至环境温度和用EtOAc(10ml)和饱和NH₄Cl水溶液(10ml)稀释。分离有机层并且用水(10ml)随后盐水(10ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到1-环己基-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪，棕褐色固体(0.011g，90％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.92min；MS m/z：241(M+H)⁺。

实施例#11：8-环己基-3H-二吡咯并[1，2-a:2′，3′-e]吡嗪

步骤A：(E)-1-环己基-3-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)丙-2-烯-1-酮

向2-环己基-2-氧代乙基膦酸二乙基酯(0.609g，2.32mmol)/THF(10ml)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散体，0.0664g，1.66mmol)。在约30分钟后，添加5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲醛(0.20g，0.64mmol，实施例#10，步骤B)/THF(10ml)溶液。在约2小时后，EtOAc(50ml)和饱和NH₄Cl水溶液(50ml)被添加到该反应混合物。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。残余物用IPA(20ml)研磨而得到(E)-1-环己基-3-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)丙-2-烯-1-酮，棕褐色固体(0.20g，73％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝3.06min；MS m/z：410(M+H)⁺。

步骤B：1-环己基-3-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)丙-1-酮

向(E)-1-环己基-3-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)丙-2-烯-1-酮(0.050g，0.12mmol)/EtOAc(5ml)溶液中添加钯(10％/碳，0.0065g，0.0061mmol)。反应混合物用氢气吹扫并且通过气球保持氢气气氛。在约1小时后在环境温度，反应混合物被过滤并且在减压下浓缩而得到油状的1-环己基-3-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)丙-1-酮(0.050g，100％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.94min；MS m/z：412(M+H)⁺。

步骤C：8-环己基-3-甲苯磺酰-3H-二吡咯并[1，2-a:2′，3′-e]吡嗪

向1-环己基-3-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)丙-1-酮(0.050g，0.12mmol)/THF(2ml)溶液中添加2，4-双(4-苯氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(0.071g，0.13mmol，TCI)。在约6小时后在环境温度，用EtOAc(50ml)和NaHCO3(50ml)稀释反应混合物。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。在硅胶上用40-90％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过色谱法提纯粗产物而得到8-环己基-3-甲苯磺酰-3H-二吡咯并[1，2-a:2′，3′-e]吡嗪，棕褐色固体(0.020g，42％)。LC/MS(表2，方法a)Rt＝3.39min；MS m/z：394(M+H)⁺。

步骤D：8-环己基-3H-二吡咯并[1，2-a:2′，3′-e]吡嗪

向8-环己基-3-甲苯磺酰-3H-二吡咯并[1，2-a:2′，3′-e]吡嗪(0.015g，0.038mmol)/1，4-二氧杂环己烷(3ml)溶液中添加NaOH水溶液(2N，0.29ml，0.57mmol)。加热反应混合物至约9O℃。在约15小时后，将反应混合物冷却至环境温度和用EtOAc(5ml)和饱和NH₄Cl水溶液(5ml)稀释。分离有机层，用水(5ml)随后盐水(5ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。残余物用EtOAc/庚烷(1∶1，1ml)研磨。通过过滤收集所得的固体和在真空中干燥而得到8-环己基-3H-二吡咯并[1，2-a:2′，3′-e]吡嗪，棕褐色固体(0.005g，55％)。LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.78min；MS m/z：240(M+H)⁺。

实施例#12：N-(4-(6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺

步骤A：4-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁酯

向5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲醛(0.49g，1.6mmol，实施例#10，步骤B)/MeOH(10mL)溶液中添加羟胺(50％，在水中，0.199ml，3.25mmol)。加热反应混合物至约40℃。在约2小时后，将反应混合物冷却至环境温度并且在减压下浓缩。向粗制的肟/THF(10ml)和AcOH(0.93ml，16mmol)溶液中添加锌粉(＜10微米，0.425g，6.50mmol)。在约4小时后，在环境温度，用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物并且滤过Celite

分离各层并且有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，用HCl(4N，在1，4-二氧杂环己烷中，1ml)处理并且在减压下浓缩。向粗制的胺/DCM(10ml)溶液中添加4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(0.48g，1.8mmol，Prime Organics)，TEA(0.23ml，1.6mmol)和HATU(0.618g，1.63mmol)。在约4小时后，在环境温度，用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物并且滤过Celite

分离各层并且有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。粗制的酰胺在硅胶上用20-80％EtOAc/DCM的梯度洗脱通过色谱法提纯而得到4-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁基酯，棕褐色固体(0.205g，23％)。LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.52min；MS m/z：554(M+H)⁺。

步骤B：4-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁酯

向4-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)-双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁酯(0.205g，0.370mmol)/thf(5ml)溶液中添加2，4-双(4-苯氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(0.215g，0.407mmol，TCI America)。在约15小时后在环境温度，双乙酸基汞(0.295g，0.926mmol)被添加到该反应混合物。在约2小时后，用EtOAc(30mL)稀释反应混合物和滤过Celite

在减压浓缩滤液和粗制的混合物在硅胶上用20-80％EtOAc/DCM的梯度洗脱通过色谱法提纯而得到4-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁酯，棕褐色固体(0.175g，84％)。LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.84min；MS m/z：536(M+H)⁺。

步骤C：N-(4-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺

向含4-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁酯(0.175g，0.327mmol)的烧瓶中添加HCl(4N，在1，4-二氧杂环己烷中，5ml)溶液。在约2小时后在环境温度，在减压下浓缩反应混合物。粗制的胺盐酸盐被溶解在DCM(10ml)中和TEA(0.36ml，2.6mmol)被添加到该反应混合物随后环丙烷磺酰氯(0.18g，1.3mmol)。在约2小时后在环境温度，添加DMF(3ml)和在减压下浓缩反应混合物而除去DCM。在进一步的约4小时后在环境温度，EtOAc(20ml)和饱和NaHCO3水溶液(20ml)被添加到该反应混合物。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。粗制的反应混合物在硅胶上使用20-80％EtOAc/DCM通过色谱法提纯而得到N-(4-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺，棕褐色固体(0.025g，14％)。LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.34min；MS m/z：540(M+H)⁺。

步骤D：N-(4-(6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺

向N-(4-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺(0.025g，0.046mmol)/1，4-二氧杂环己烷(3ml)溶液中添加NaOH水溶液(2N，0.35ml，0.70mmol)。加热反应混合物至约90℃。在约6小时后，将反应混合物冷却至环境温度和添加EtOAc(3ml)和饱和NH₄Cl水溶液(1.5ml)。分离各层并且有机层用水(1.5ml)随后盐水(1.5ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到N-(4-(6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)环丙烷磺酰胺，棕褐色固体(0.012g，67％)。LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.65min；MS m/z：386(M+H)⁺。

实施例#13：3-((3R，4R)-3-(6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧丙腈

步骤A：2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

在大约0-5℃在约60分钟内将2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(78.0g，394mmol，Ark Pharm)/无水DMF(272ml)溶液滴加到NaH(60％在矿物油中的分散体，12.8g，532mmol)/无水DMF(543ml)的搅拌的悬浮液。在大约0-5℃搅拌褐色反应溶液约30分钟，然后在大约0-5℃在约60分钟内滴加对甲苯磺酰氯(94.0g，492mmol)/无水DMF(272ml)溶液。在大约0-5℃搅拌反应混合物约1小时，然后使其升温至环境温度并且在环境温度搅拌约18小时。反应混合物被慢慢地倒入冰水(6L)，随后添加NaOH水溶液(2.5M，50.0ml，125mmol)。通过过滤收集沉淀物并且用冷水(3X200ml)搅拌。通过过滤收集固体并且在真空烘箱中在大约55℃干燥至恒重，得到2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪：(134.6g，97％)，淡米色固体：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.58min；MS m/z：352/354(M+H)⁺。

步骤B：(E)-2-苯乙烯基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

向2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(75g，213mmol)，PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(8.69g，10.6mmol)和(E)-苯乙烯基硼酸(39.4g，266mmol)/THF(600ml)溶液中添加Na2CO3(27.1g，256mmol)和水(300ml)。用氮气使反应混合物脱气约45分钟。加热反应混合物至约65℃约16小时，然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.50g，4.29mmol)。在约18小时后，将反应冷却至环境温度。分离各层并且有机层在减压下浓缩。残余物在EtOH(300ml)/DCM(100ml)中研磨和过滤。沉淀物在热EtOH(400mL)中研磨和过滤，然后用EtOH(200mL)和Et2O(400mL)洗涤。滤液被再合并，在减压下浓缩，和所得的残余物在EtOH(300ml)/DCM(100ml)中研磨并且搅拌过夜，同时使DCM慢慢地蒸发。过滤混合物并且用EtOH(100ml)和Et2O(100ml)洗涤而得到二次物料(second crop)。合并的滤饼在真空条件下干燥而得到(E)-2-苯乙烯基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(72.7g，91％)，棕褐色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.66min；MS m/z：376(M+H)⁺。

步骤C：5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲醛

向(E)-2-苯乙烯基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(72.3g，193mmol)/1，4-二氧杂环己烷(1500ml)和水(300ml)溶液中添加NaIO4(165g，770mmol)随后OsO4(5.00g，19.7mmol)。在大约25℃搅拌反应约16小时。在减压将反应浓缩，然后用10％Na2S2O3水溶液(1000ml)和DCM(1000ml)分配。将有机层用水(2×500ml)洗涤和过滤各层而除去不溶的沉淀物并且分离。有机层用无水Na2SO4干燥，滤过Celite

和浓缩。用0-5％EtOAc/DCM洗脱通过过滤过硅胶(1000g)垫提纯残余物。级分被浓缩并且固体用庚烷研磨。过滤混合物并且将滤饼用庚烷洗涤。对于所收集的不溶的沉淀物，重复这个程序。收集的固体然后溶于2％EtOAc/DCM并且通过硅胶(100g)垫，用2％EtOAc/DCM洗脱。在减压浓缩滤液。两批次被合并而得到5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲醛(39.1g，67％)，灰白色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.17min；MS m/z：302(M+H)⁺。

步骤D：(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲醇

在一次加料中，向5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲醛(37.6g，125mmol)/EtOH(500ml)和1，4-二氧杂环己烷(500ml)溶液中添加NaBH4(4.72g，125mmol)。在约3小时后，将HCl水溶液(1N，400ml)慢慢地添加到反应混合物。在减压下浓缩混合物至原始体积一半并且将EtOAc(1000ml)和水(500ml)添加到混合物。分离各层并且用EtOAc(500ml)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲醇(35.9g，95％收率)，棕褐色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.97min；MS m/z：304(M+H)⁺。

步骤E：2-(叠氮基甲基)-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

向(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲醇(35.8g，118mmol)/DCM(600ml)溶液中添加SOCl2(21.5ml，295mmol)。在约4小时后，在环境温度，添加另外的SOCl2(8.60ml，118mmol)。在约16小时后，在减压将反应浓缩并且用饱和NaHCO3水溶液(1000ml)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。所得的残余物被溶解在DCM(600ml)中并且再经受SOCl2(21.51ml，295mmol)。在约16小时后在环境温度，在减压将反应浓缩，随后添加DCM(500ml)和饱和NaHCO3水溶液(500ml)。分离各层并且有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。向所得的残余物中添加DMF(500ml)随后NaN3(38.3g，589mmol)。在约16小时后，在环境温度，添加EtOAc(500ml)和有机溶液用水∶盐水(1∶1，2000ml)洗涤。分离各层并且水层进一步用EtOAc(500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×1000ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到2-(叠氮基甲基)-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(32.65g，82％收率)，棕褐色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.31min；MS m/z：329(M+H)⁺。

步骤F：(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐

向2-(叠氮基甲基)-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(32.6g，99.0mmol)/THF(100ml)和水(50ml)溶液中添加Ph3P(31.3g，119mmol)。加热反应混合物至约45℃约16小时。使混合物冷却至环境温度，随后在减压下除去THF。在EtOAc(500ml)和盐水(250ml)之间分配混合物，用无水Na2SO4干燥，和过滤。滤液用EtOAc稀释至1L总体积。向快速搅拌的溶液中滴加4N HCl(4N，在二氧杂环己烷中，30.0ml，120mmol)，导致形成棕褐色沉淀物。添加MeOH(10mL)并且在约15min后过滤混合物。沉淀物用Et2O(1000ml)研磨约10分钟，过滤，并且用Et2O(500ml)洗涤而得到(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(32.0g，90％)，棕褐色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.44min；MS m/z：303(M+H)⁺。

步骤G：1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌啶-3-甲酸

在AcOH(100ml)中在大约60psi氢气下摇动4-甲基烟酸盐酸盐(5.00g，36.5mmol，ASDI)和氧化铂(IV)(0.35g，1.54mmol)约72小时。反应混合物滤过Celite

并且在减压浓缩而得到4-甲基哌啶-3-甲酸盐酸盐(7.4g，包含剩余的AcOH)，其用于下一步没有另外的提纯。向酸(7.40g，36.4mmol)和NaHCO3(15.3g，182mmol)/MeCN(75ml)和水(125ml)溶液中添加Boc2O(11.0ml，47.3mmol)。在大约25℃搅拌反应约16小时。用Et2O(100mL)稀释反应混合物和用4N HCl水溶液酸化至pH 1分离各层并且有机溶液用(2×100mL)洗涤盐水，用无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。形成白色固体，其用庚烷研磨和通过真空过滤收集而得到1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌啶-3-甲酸(5.2g，58％，两个步骤)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.01min；MS m/z：242(M-H)-。步骤H：4-甲基-3-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(29.6g，87.0mmol，步骤F)，1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌啶-3-甲酸(21.2g，87.0mmol，步骤G)和HATU(33.2g，87.0mmol)/DCM(400ml)的浆液中添加DIEA(46.0ml，263mmol)。在环境温度搅拌约18小时后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(400ml)洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。用50-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法(330g柱)提纯残余物而得到4-甲基-3-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(44g，95％)，棕褐色泡沫：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.38min；MS m/z：528(M+H)⁺。

步骤I：4-甲基-3-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-甲基-3-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(44g，83mmol)/1，4-二氧杂环己烷(500ml)溶液中添加Lawesson试剂(20.2g，50.0mmol)。在大约80℃加热反应约1小时。使反应冷却至环境温度，随后添加双乙酸基汞(26.6g，83.0mmol)。在约1小时后，添加另外的双乙酸基汞(13.3g，42.0mmol)。在约15分钟后，反应被倒入搅拌的EtOAc(2L)。在约15分钟后，反应滤过Celite

和在减压浓缩滤液。所得的残余物用EtOAc(500ml)研磨并且过滤。在减压浓缩滤液和用10-50％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法(330g柱)提纯而得到4-甲基-3-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(19g，44％)，白色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.57min；MS m/z：510(M+H)⁺。

步骤J：3-(6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-甲基-3-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.0g，37.3mmol)/1，4-二氧杂环己烷(100ml)溶液中添加NaOH水溶液(1N，74.6ml，74.6mmol)。在约60℃加热反应约30分钟和使其冷却至环境温度，随后添加10％AcOH水溶液(250ml)。混合物用EtOAc(2×250mL)萃取和将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，和过滤。在减压浓缩滤液和用10-70％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法(330g)提纯而得到3-(6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.3g，93％)，白色泡沫：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.96min；MS m/z：356(M+H)⁺。

步骤K：1-(4-甲基哌啶-3-基)-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪盐酸盐

向3-(6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.2g，34.3mmol)/1，4-二氧杂环己烷(100ml)溶液中添加4N HCl(4N，在1，4-二氧杂环己烷中，25.7ml，103mmol)。在约60℃加热反应混合物约2小时。使混合物冷却至环境温度和用Et2O(100mL)稀释。混合物被研磨和过滤，和沉淀物是用Et2O(100mL)洗涤而得到1-(4-甲基哌啶-3-基)-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪盐酸盐(10g，98％收率)，棕褐色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.05min；MS m/z：256(M+H)⁺。

步骤L：3-((3R，4R)-3-(6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧丙腈

向1-((3)-4-甲基哌啶-3-基)-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪盐酸盐(10.0g，34.3mmol)，DIEA(23.9ml，137mmol)和2-氰基乙酸(4.37g，51.4mmol)/DMF(100ml)溶液中添加EDC(7.88g，41.1mmol)。在大约25℃搅拌反应混合物约16小时。添加另外的EDC(7.88g，41.1mmol)和在约5小时后，用水(30mL)使反应猝灭并且在减压下浓缩。在DCM(2×500mL)和盐水(500ml)之间分配残余物。合并的有机层用无水Na2SO4干燥和过滤。在减压浓缩滤液和通过硅胶色谱法(120g柱)用0-10％MeOH/DCM的梯度洗脱、随后手性色谱提纯而得到3-((3R，4R)-3-(6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧丙腈[表3，方法9，Rt＝14.5分钟，或＝正](2.1g，24％)，灰白色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.05min；MS m/z：256(M+H)⁺。

实施例#14：N-((1S，3R，4S)-3-甲基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺

步骤A：4-(乙氧羰基)-2-(甲氧羰基)-3-甲基环戊二烯-1，3-醇(cyclopenta-1，3-dienolate)钠

圆底烧瓶装有THF(1L)，随后分批添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，30.7g，0.77mol)。将所得的混合物冷却至约-10℃并且在约1小时内滴加3-氧代丁酸乙酯(97ml，0.77mol)以便保持低于约10℃的内部温度。在环境温度搅拌所得的混合物约1小时而得到透明的黄色溶液，和在约5分钟内滴加4-氯乙酰乙酸甲酯(44.3ml，0.384mol)。加热所得的混合物至约50℃约19小时而得到黄色-橙色悬浮液。然后在减压浓缩反应混合物并且所得的固体被转移到烧杯并且用水(350ml)稀释。通过真空过滤收集固体并且滤饼用水(150ml)冲洗并且在真空条件下干燥约1小时。将固体悬浮在Et2O(500mL)中，过滤，用Et2O(500mL)洗涤，和在真空条件下干燥而得到4-(乙氧羰基)-2-(甲氧羰基)-3-甲基环戊二烯-1，3-醇(cyclopenta-1，3-dienolate)钠(77.4g，81％)，米色固体：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.96(q，J＝7.1Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.72(d，J＝2.2Hz，2H)，2.47(t，J＝2.1Hz，3H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H).

步骤B：2-甲基-4-氧代环戊-2-烯甲酸乙酯

圆底烧瓶装有4-(乙氧羰基)-2-(甲氧羰基)-3-甲基环戊二烯-1，3-醇(cyclopenta-1，3-dienolate)钠(105g，0.420mol)和二甘醇二甲醚(1L)而得到黄色悬浮液。AcOH(100ml，1.7mol)被添加到所得的混合物并且在约5-10分钟内按份地添加碘化钠(280g，1.9mol)。然后加热反应混合物至回流约3小时，冷却至室温，并且倒在冰水(800mL)上。所得的材料用Et2O(3×500mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×500mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，并且过滤。在减压下除去溶剂而得到棕色液体，其通过真空蒸馏(80-85℃，0.3托)提纯而得到2-甲基-4-氧代环戊-2-烯甲酸乙酯(40.6g，57％)，黄色油：

¹H NMR(CDCl₃)δ6.06-5.98(m，1H)，4.30-4.11(m，2H)，3.72-3.65(m，1H)，2.77-2.66(m，1H)，2.66-2.57(m，1H)，2.17(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H).

步骤C：2-甲基-4-氧代环戊烷甲酸乙酯

圆底烧瓶装有10％钯/碳(7.6g，7.1mmol)。将烧瓶冷却至约0℃并且在氮气气氛下添加EtOAc(580ml)。移去冷却浴并且添加2-甲基-4-氧代环戊-2-烯甲酸乙酯(60.0g，357mmol)。使氢气鼓泡通过混合物约5分钟并且然后在氢气气氛(1个大气压)下搅拌混合物约48小时。移去氢气源并且用氮气鼓泡混合物约5分钟并且滤过Celite的垫。滤饼用EtOAc(500mL)冲洗。在减压浓缩滤液而得到2-甲基-4-氧代环戊烷甲酸乙酯(59.9g，99％)，黄色液体：

¹H NMR(CDCl₃)δ4.23-4.14(m，2H)， 3.18(ddd，J＝5.6，6.8，8.1Hz，1H)，2.73-2.65(m，1H)，2.60(ddd，J＝1.7，5.5，18.7Hz，1H)，2.42-2.29(m，2H)，2.15(ddd，J＝1.7，7.9，18.3Hz，1H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.07(d，J＝7.0Hz，3H).

步骤D：4-(二苄基氨基)-2-甲基环戊烷甲酸乙酯

圆底烧瓶装有2-甲基-4-氧代环戊烷甲酸乙酯(10.0g，58.8mmol)和DCE(180ml)。溶液被冷却至约0℃并且滴加AcOH(5.7ml，100mmol)和二苄胺(11.3ml，58.8mmol)，导致形成稠悬浮液。反应混合物升温至约10℃和按份地添加三乙酰氧基硼氢化钠(21.2g，100mmol)并且在室温下搅拌反应混合物约20小时。反应混合物慢慢地倒入搅拌的饱和NaHCO3水溶液(300ml)约20分钟。分离各层并且用DCM(3×100ml)萃取水相。合并的有机萃取物用盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且在减压浓缩至干燥。通过快速柱色谱用0-30％EtOAc/庚烷的梯度洗脱提纯粗制的黄色油。在减压下除去溶剂而得到4-(二苄基氨基)-2-甲基环戊烷甲酸乙酯(15.5g，75％)，无色的油：

¹HNMR(吡啶-d₅)δ7.53(dd，J＝0.9，7.9Hz，4H)，7.43-7.35(m，4H)，7.33-7.25(m，2H)，4.22-4.06(m，2H)，3.79(d，J＝14.2Hz，2H)，3.70(d，J＝14.2Hz，2H)，3.34-3.22(m，1H)，2.76(dd，J＝7.9，16.6Hz，1H)，2.25-2.13(m，1H)，2.09-1.94(m，2H)，1.88-1.79(m，1H)，1.52(dd，J＝10.5，22.5Hz，1H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H).

步骤E：4-氨基-2-甲基环戊烷甲酸乙酯

向含20％湿Pd(OH)2-C(5.00g，35.6mmol)/EtOH(355ml)的浆液容器中添加4-(二苄基氨基)-2-甲基环戊烷甲酸乙酯(50.0g，142mmol)。在大约50℃在约30psi的H2下摇动反应约60分钟。所得的混合物滤过Celite的垫和在减压浓缩滤液而得到4-氨基-2-甲基环戊烷甲酸乙酯(23.5g，9.6％)，黄色油：

¹H NMR(CDCl₃)δ4.24-4.02(m，2H)，3.41-3.27(m，1H)，2.81(dd，J＝7.6，15.4Hz，1H)，2.36-2.20(m，1H)，2.21-2.02(m，4H)，1.81-1.69(m，1H)，1.33-1.15(m，4H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H).

步骤F：4-(环丙烷磺酰氨基)-2-甲基环戊烷甲酸乙酯

在冰浴中将4-氨基-2-甲基环戊烷甲酸乙酯(15.0g，88.0mmol)/DMF(210ml)溶液冷却至约0℃。添加TEA(30.5ml，219mmol)并且在大约0℃继续搅拌约15分钟并且然后滴加环丙烷磺酰氯(12.3g，88.0mmol，Matrix)。在大约0℃搅拌所得的溶液约2小时。移走冰浴并且在环境温度继续搅拌反应混合物约3小时。在减压将反应浓缩和添加EtOAc(200ml)和水(100ml)。分离各层并且有机层用饱和NaHCO3水溶液(60ml)和盐水(60ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩而得到红棕色油。用10-30％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料而得到4-(环丙烷磺酰氨基)-2-甲基环戊烷甲酸乙酯(21.3g，88％)，黄色油：

¹H NMR(CDCl₃)δ5.25(d，J＝9.9Hz，1H)，4.23-4.06(m，2H)，4.03-3.90(m，1H)，2.80(td，J＝3.1，7.5Hz，1H)，2.46-2.30(m，2H)，2.29-2.14(m，2H)，1.97(ddd，J＝3.2，4.2，14.2Hz，1H)，1.42(ddd，J＝7.5，11.5，13.1Hz，1H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.14(m，2H)，1.02(d，J＝6.9Hz，3H)，1.00-0.96(m，2H).

步骤G：4-(环丙烷磺酰氨基)-2-甲基环戊烷甲酸

向含4-(环丙烷磺酰氨基)-2-甲基环戊烷甲酸乙酯(7.5g，27.3mmol)的烧瓶中添加NaOH水溶液(1N，150ml，150mmol)。在环境温度搅拌约5小时后，用6N HCl水溶液酸化反应至约pH 1和用DCM(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩而得到粗制的4-(环丙烷磺酰氨基)-2-甲基环戊烷甲酸，含约5mol％DCM(6.6g，97％)，白色固体：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.09(s，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，3.66-3.53(m，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.50(tq，J＝5.1，7.7Hz，1H)，2.29-2.17(m，1H)，2.17-2.01(m，2H)，1.82(dt，J＝9.9，12.7Hz，1H)，1.24(dt，J＝8.9，12.4Hz，1H)，0.98-0.85(m，7H).

步骤H：2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

在大约0-5℃在约60分钟内将2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(78.0g，394mmol，Ark Pharm)/无水DMF(272ml)溶液滴加到NaH(60％在矿物油中的分散体，12.8g，532mmol)/无水DMF(543ml)的搅拌的悬浮液。在大约0-5℃搅拌褐色反应溶液约30分钟，然后在大约0-5℃在约60分钟内滴加对甲苯磺酰氯(94.0g，492mmol)/无水DMF(272ml)溶液。在大约0-5℃搅拌反应混合物约1小时，然后使其升温至环境温度并且在环境温度搅拌约18小时。

反应混合物被慢慢地倒入冰水(6L)，随后添加NaOH水溶液(2.5M，50.0ml，125mmol)。通过过滤收集沉淀物并且用冷水(3X200ml)搅拌。通过过滤收集固体并且在真空烘箱中在大约55℃干燥至恒重，得到2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(134.6g，97％)，淡米色固体：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.58min；MS m/z：352/354(M+H)⁺。

步骤I：2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯和1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯

向烧瓶中添加Pd2(dba)3(3.90g，4.26mmol)，二叔丁基-(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(phosphane)(3.62g，8.52mmol)，和无水1，4-二氧杂环己烷(453ml)。通过真空/氮气吹扫(3次)使催化剂-配体混合物脱气和在大约80℃加热约10min。然后添加2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(30.0g，85mmol)，肼甲酸叔丁酯(16.9g，128mmol)，和NaOt-Bu(12.3g，128mmol)。在另外的真空/氮气吹扫后，在大约80℃加热反应。在约50分钟后，将反应混合物冷却至环境温度和滤过Celite

位于顶部的硅胶垫，同时用EtOAc(3X150ml)洗涤。将水(300ml)添加到滤液并且分离有机层。用另外的EtOAc(3×200ml)萃取水层。合并的有机萃取物用饱和NH₄Cl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水(各400mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到暗褐色油(45g)。褐色油溶于DCM(250ml)，添加硅胶(200g)，并且在减压下浓缩混合物。用25-65％EtOAc/庚烷的梯度洗脱使用硅胶色谱提纯所得的二氧化硅混合物而得到2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯[主要的区域异构体(regioisomer)]和1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯[次要的区域异构体(regioisomer)]的混合物(18.8g，50％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.47min；MS m/z：404(M+H)⁺。

步骤J：2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

向2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯和1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯(18.8g，46.6mmol)/1，4-二氧杂环己烷(239ml)的混合物中添加HCl(4M，在1，4-二氧杂环己烷中，86ml，345mmol)。在约60℃加热反应约1小时并且然后冷却至约15-20℃。通过真空过滤收集固体，用冷1，4-二氧杂环己烷(2×20ml)洗涤，并且然后用饱和NaHCO3水溶液和水(1∶1，150ml)的溶液搅拌。在约1小时后，沸腾已经平息并且通过真空过滤收集固体，用冰冷水(3×20ml)洗涤，并且在真空烘箱中干燥至恒重，得到2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，淡黄棕色固体(8.01g，50％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.28min；MS m/z：304(M+H)⁺。

步骤K：N-((3-甲基-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺

向4-(环丙烷磺酰氨基)-2-甲基环戊烷甲酸(15.3g，61.8mmol，步骤G)/DCM(300ml)溶液中添加2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(18.3g，57.2mmol，步骤J)，HATU(22.9g，60.1mmol)和TEA(32.0ml，229mmol)。在环境温度搅拌约1小时后，反应用水(250ml)稀释。分离各层并且用(2×200mL)萃取水层DCM。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。粗制材料用DCM稀释，形成稠悬浮液。庚烷被添加到悬浮液，其被过滤而得到灰白色固体。硅胶(25g)被添加到滤液和在减压下浓缩混合物。使用硅胶色谱用60-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱提纯所得的二氧化硅混合物。含产物的级分被合并并且在减压下浓缩。所得的棕褐色固体被添加到以前收集的沉淀物和在真空泵上干燥约14小时而得到被约50mol％四甲基脲污染的不纯的N-(3-甲基-4-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基)环丙烷磺酰胺(25.2g)。向不纯的N-(3-甲基-4-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基)环丙烷磺酰胺(25.2g，47.4mmol)/1，4-二氧杂环己烷(395ml)溶液中添加TEA(26.5ml，189mmol)和亚硫酰氯(3.5ml，48mmol)。在大约80℃加热反应约1.5小时，此时反应混合物已经固化。将反应冷却至环境温度并且固体被溶解在DCM(1L)中。将有机层用水(2×500mL)和盐水(2×500mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩一半。添加硅胶(75g)和在减压下除去其余的溶剂。使用硅胶色谱用0-50％丙酮/DCM的梯度洗脱提纯所得的混合物。含产物的级分被合并并且在减压浓缩，在此时间期间形成稠凝胶，其随后固化而得到N-(3-甲基-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺(18.1g，62％)，浅棕色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.16min；MS m/z：515(M+H)⁺。

步骤L：N-(((1S，3R，4S)-3-甲基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺

在约60℃加热N-(3-甲基-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺(7.1g，13.9mmol)，1，4-二氧杂环己烷(139ml)和1N NaOH水溶液(30.0ml，30.0mmol)的混合物约2小时。将反应冷却至环境温度，用水(150mL)稀释，和用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。粗制的混合物用EtOAc(50ml)研磨和过滤，得到棕褐色固体，其通过手性制备HPLC(表3，方法3，Rt＝18min，或＝负)提纯。含产物的级分被合并和浓缩而得到浅黄色固体。固体被溶解在DCM∶MeOH的1∶1混合物(约100ml)中，添加10g的硅胶，和浓缩混合物。使用0-100％DCM/MeOH/Et2NH(990∶9∶1)至DCM/MeOH/Et2NH(970∶27∶3)的梯度通过硅胶色谱法提纯所得的混合物。含产物的级分被合并和浓缩而得到白色固体。固体被溶解在沸腾的EtOH(150ml)中并且声处理约1小时。在减压下除去溶剂并且在大约70℃固体在真空烘箱中干燥约72小时。添加水(12ml)和EtOH(3ml)，和使所得的浆液回流2小时。将浆液冷却至环境温度，随后进一步在大约0℃在冰浴中冷却。固体被过滤同时用冰-冷却的水(约3ml)冲洗和在真空烘箱中干燥而得到N-((1S，3R，4S)-3-甲基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺(0.5g，10.4％)，白色固体，含0.5％EtOH：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.61min；MSm/z：361(M+H)⁺。

实施例#15：N-(((1S，3R，4S)-3-乙基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺

步骤A：4-(乙氧羰基)-3-乙基-2-(甲氧羰基)环戊二烯-1，3-醇(cyclopenta-1，3-dienolate)钠

圆底烧瓶装有THF(1.5L)，随后分批添加氢化钠(60％在矿物油中的分散体，70.0g，1.75mol)。添加另外的THF(500ml)并且所得的混合物冷却至约-10℃并且在约1小时内滴加丙酰乙酸乙酯(250ml，1.8mol)以便保持内部温度低于约10℃。在环境温度搅拌所得的混合物约0.5小时而得到透明的黄色溶液，并且在约5分钟内滴加4-氯乙酰乙酸甲酯(100ml，0.88mol)。加热所得的混合物至约50℃约19小时而得到红橙色悬浮液。然后在减压浓缩反应混合物并且所得的液体转移到烧杯并且用水(350ml)稀释。搅拌该混合物并且置于冰浴约2小时。通过真空过滤收集固体并且滤饼用水(150ml)中洗并且在真空条件下干燥。将固体悬浮在Et2O(1.5L)中，过滤，用Et2O(1.5L)洗涤，并且在真空条件下干燥。所得的固体与甲苯(1L)共沸而得到固体，其被再悬浮在Et2O(1L)中并且通过真空过滤收集。将滤饼用Et2O(500ml)洗涤并且在真空条件下干燥而得到4-(乙氧羰基)-3-乙基-2-(甲氧羰基)环戊二烯-1，3-醇(cyclopenta-1，3-dienolate)钠(204.2g，89％)，米色固体：

步骤B：2-乙基-4-氧代环戊-2-烯甲酸乙酯

圆底烧瓶装有4-(乙氧羰基)-3-乙基-2-(甲氧羰基)环戊二烯-1，3-醇(cyclopenta-1，3-dienolate)钠(250g，0.94mol)和二甘醇二甲醚(1.1L)而得到绿色悬浮液，随后AcOH(140ml，2.4mol)。在约5-10分钟内向所得的混合物中按份地添加碘化钠(490g，3.3mol)。当添加时，温度从约16℃升高到约36℃。然后加热反应混合物至回流约3小时，冷却至室温，并且倒在冰(2L)和饱和NaHCO3水溶液(4L)的混合物上。所得的材料用Et2O(4×1.2L)萃取并且合并的有机层用无水MgSO4干燥并且过滤。在减压下除去溶剂而得到棕色液体(250ml)，其通过真空蒸馏(80-92℃，0.3托)提纯而得到2-乙基-4-氧代环戊-2-烯甲酸乙酯(95.7g，56％)，黄色糊浆：

步骤C：2-乙基-4-氧代环戊烷甲酸乙酯

圆底烧瓶装有10％钯/碳(10g，9.4mmol)。将烧瓶冷却至约0℃并且在氮气气氛下添加EtOAc(400ml)。移去冷却浴并且添加2-乙基-4-氧代环戊-2-烯甲酸乙酯(47.8g，263mmol)。使氢气鼓泡通过混合物约5分钟并且然后在氢气气氛下搅拌混合物约48小时。移去氢气源，用氮气鼓泡混合物约5分钟并且滤过Celite

的垫。滤饼用EtOAc(400ml)冲洗。在减压浓缩滤液而得到2-乙基-4-氧代环戊烷甲酸乙酯(48.0g，99％)，黄色液体：

步骤D：4-(二苄基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯

圆底烧瓶装有2-乙基-4-氧代环戊烷甲酸乙酯(95.9g，521mmol)和DCE(1.8L)。溶液被冷却至约0℃并且滴加冰的AcOH(45ml，780mmol)和二苄胺(120ml，625mmol)，导致形成稠悬浮液。通过除去冷却浴，反应混合物升温至约10℃并且添加另外的DCE(500ml)。按份地添加三乙酰氧基硼氢化钠(166g，781mmol)并且在室温下搅拌反应混合物约20小时。反应混合物慢慢地倒入搅拌的饱和NaHCO3水溶液(1.5L)，随后分批添加固体NaHCO3(175g，2083mmol)。搅拌该混合物约2小时并且分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并且在减压浓缩至干燥。用0-20％EtOAc/庚烷的梯度洗脱在硅胶柱色谱法上提纯粗制的黄色油。在减压下除去溶剂，得到4-(二苄基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(136.6g，72％)，白色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝3.26min；MS m/z：366(M+H)⁺。

步骤E：4-氨基-2-乙基环戊烷甲酸乙酯

向含20％湿Pd(OH)2-C(12.9g，92.0mmol)/EtOH(1.0L)的浆液容器中添加4-(二苄基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(129g，352mmol)。在大约50℃在大约30psi的H2摇动反应约90分钟。所得的混合物滤过尼龙膜并且在减压浓缩滤液而得到4-氨基-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(64.5g，99％)，黄色糊浆：

¹H NMR(CDCl₃) δ4.03-3.88(m，2H)，3.17(m，1H)，2.68(m，1H)，2.09-2.02(m，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.84(m，1H)，1.58-1.48(m，1H)，1.32-1.18(m，1H)，1.09(m，3H)，1.03(m，2H)，0.78-0.69(m，3H).

步骤F：(1S，2R，4S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯

在冰浴中将4-氨基-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(20.5g，111mmol)/DMF(340ml)溶液冷却至约0℃。添加TEA(38.6ml，277mmol)并且在大约0℃继续搅拌约15分钟并且然后滴加环丙烷磺酰氯(15.6g，111mmol，Matrix)。在大约0℃搅拌所得的溶液约2小时。移走冰浴并且在环境温度继续搅拌反应混合物约3小时。在减压将反应浓缩和添加EtOAc(200ml)和水(60ml)。分离各层并且有机层用饱和NaHCO3水溶液(60ml)和盐水(60ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩而得到红棕色油。用10％EtOAc/庚烷然后15％EtOAc/庚烷随后20％EtOAc/庚烷的步进梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料而得到黄色油(27.3g)，其通过手性制备HPLC(表3，方法9，Rt＝9.5min，或＝负)提纯而得到(1S，2R，4S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(11.1g，35％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.25min；MS m/z：290(M+H)⁺。

步骤G：(1S，2R，4S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-2-乙基环戊烷甲酸

向含(1S，2R，4S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-2-乙基环戊烷-甲酸乙酯(11.1g，38.4mmol)的烧瓶中添加1N NaOH水溶液(210ml，210mmol)。在环境温度约8小时搅拌后，用6N HCl水溶液酸化反应至约pH 1并且用DCM(3×150ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩而得到粗制的含约25mol％DCM的(1S，2R，4S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-2-乙基环戊烷甲酸(10.7g，99％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.71min；MS m/z：260(M-H)-。

步骤H：2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

在大约0-5℃在约60分钟内将2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(78.0g，394mmol，Ark Pharm)/无水DMF(272ml)溶液滴加到NaH(60％在矿物油中的分散体，12.8g，532mmol)/无水DMF(543ml)的搅拌的悬浮液。在大约0-5℃搅拌褐色反应溶液约30分钟，然后在大约0-5℃在约60分钟内滴加对甲苯磺酰氯(94.0g，492mmol)/无水DMF(272ml)溶液。在大约0-5℃搅拌反应混合物约1小时，然后使其升温至环境温度并且搅拌约18小时。反应混合物慢慢地倒入冰水(6L)，随后添加NaOH水溶液(2.5M，50.0ml，125mmol)。通过过滤收集沉淀物并且用冷水(3X200ml)搅拌。通过过滤收集固体并且在真空烘箱中在大约55℃干燥至恒重，得到2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(134.6g，97％)，淡米色固体：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.58min；MS m/z：352/354(M+H)⁺。

向烧瓶中添加Pd2(dba)3(3.90g，4.26mmol)，二叔丁基-(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(phosphane)(3.62g，8.52mmol)，和无水1，4-二氧杂环己烷(453ml)。通过真空/氮气吹扫(3次)使催化剂-配体混合物脱气和在大约80℃加热约10min。然后添加2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(30.0g，85mmol)，肼甲酸叔丁酯(16.9g，128mmol)，和NaOt-Bu(12.28g，128mmol)。在另外的真空/氮气吹扫后，在大约80℃加热反应。在约50分钟后，将反应混合物冷却至环境温度和滤过硅胶垫(高度6cm×直径6cm)，其顶部为Celite

步骤J：2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

向2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯和1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯(18.8g，46.6mmol)/1，4-二氧杂环己烷(239ml)的混合物中添加HCl(4M，在1，4-二氧杂环己烷中，86ml，345mmol)。在约60℃加热反应约1小时并且然后冷却至约15-20℃。通过真空过滤收集固体，用冷1，4-二氧杂环己烷(2×20ml)洗涤，并且然后用饱和NaHCO3和水(1∶1，150ml)的溶液搅拌。在约1小时后，沸腾已经平息并且通过真空过滤收集固体，用冰冷水(3×20ml)洗涤，并且在真空烘箱中干燥至恒重，得到2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，淡黄棕色固体(8.01g，50％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.28min；MS m/z：304(M+H)⁺。

步骤K：N-((1S，3R，4S)-3-乙基-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺

向(1S，2R，4S)-4-(环丙烷磺酰氨基)-2-乙基环戊烷甲酸(8.43g，30.1mmol，步骤G)/DCM(160ml)的混合物中添加2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(9.20g，28.8mmol，步骤J)，HATU(11.5g，30.3mmol)和TEA(16.0ml，115mmol)。在环境温度搅拌约1小时后，反应用水(150ml)稀释。分离各层并且用DCM(2×150ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。粗制材料被溶解在DCM中并且用60-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯。含产物的级分被合并，在减压下浓缩，和在真空泵上干燥而得到N-((1S，3R，4S)-3-乙基-4-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基)环丙烷磺酰胺(14.1g)，棕褐色泡沫，其含约50mol％四甲基脲和约35mol％EtOAc。向不纯的N-((1S，3R，4S)-3-乙基-4-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基)-环丙烷磺酰胺(14.0g，22.9mmol)/1，4-二氧杂环己烷(125ml)溶液中添加TEA(13ml，93mmol)和亚硫酰氯(2.5ml，34.3mmol)。在大约80℃加热反应约2.5小时。然后将反应冷却至环境温度并且添加水和EtOAc(各150mL)。分离各层并且用另外的EtOAc(2×100ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，和在真空条件下干燥。用60-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料，同时在330nm监控。含产物的级分被合并，和在减压下浓缩而得到浅棕色固体。固体用EtOAc(60ml)声处理约10分钟，在环境温度静置约5分钟，通过真空过滤收集，同时用另外的EtOAc(20ml)洗涤，和在真空烘箱中在约60℃干燥而得到N-((1S，3R，4S)-3-乙基-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺含约40mol％EtOAc(8.08g，50％，两个步骤)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.30min；MS m/z：529(M+H)⁺。

步骤L：N-((1S，3R，4S)-3-乙基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺

N-((1S，3R，4S)-3-乙基-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺(8.00g，13.8mmol)，1，4-二氧杂环己烷(80ml)和1N NaOH水溶液(30.0ml，30.0mmol)的混合物在约60℃加热约2小时。然后反应用水(100ml)稀释和用EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。用0-100％DCM/MeOH/Et2NH(970∶27∶3)/DCM随后DCM/MeOH/Et2NH(950∶45∶5)的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制的混合物。含产物的级分被合并，在减压下浓缩，和在真空烘箱中在约70℃干燥约12小时而得到固体。固体用Et2O研磨，过滤同时用另外的Et2O洗涤，和溶于热的MeOH。溶液在减压下浓缩而得到固体。固体被溶解在热的MeOH(200ml)中，声处理同时冷却直到悬浮液形成，在减压下浓缩，和在真空烘箱中在大约50℃干燥而得到灰白色固体。向固体中添加EtOAc(30mL)而得到悬浮液，其用热风器简短地加热并且然后声处理约15分钟。在环境温度静置约15分钟后，所得的白色固体通过真空过滤收集，用另外的EtOAc(15ml)洗涤，在大约50℃在真空烘箱中干燥。固体被溶解在热的EtOH(～200ml)中，过滤而除去少量的不溶物质(＜10mg)，声处理约10分钟，同时冷却，而得到白色悬浮液，其在减压下浓缩。所得的白色固体在真空烘箱中在约60℃干燥而得到N-((1S，3R，4S)-3-乙基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺(3.43g，67％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.67min；MS m/z：375(M+H)⁺。

实施例#16：(R)-1-(3-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)哌啶-1-羰基)环丙腈

步骤A：5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯

向烧瓶中添加Pd2(dba)3(1.3g，1.4mmol)，二叔丁基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-膦(phosphane)(1.21g，2.84mmol)，和1，4-二氧杂环己烷(75ml)。通过真空/氮气吹扫(3次)使催化剂-配体混合物脱气和在大约80℃加热约10min。添加2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(5.0g，14mmol，制备#7)，氨基甲酸叔丁酯(2.5g，21mmol)，和NaOt-Bu(2.05g，21.3mmol)。在另外的真空/氮气吹扫后，在大约80℃加热反应约16小时。将反应冷却至环境温度并且用EtOAc(70ml)稀释。反应混合物被过滤并且滤液用水(3×20ml)洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压除去溶剂而得到红褐色固体。用10-50％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料，得到5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯，黄色非晶固体(1.0g，18％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.63min；MS m/z：389(M+H)⁺。

步骤B：(R)-3-(2-(叔丁氧羰基(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)乙酰)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯

NaH(60％在矿物油中的分散体，0.041g，1.0mmol)被添加到无水DMF(5ml)。将悬浮液冷却至约0℃和滴加5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.40g，1.0mmol)/无水DMF(5ml)溶液。使反应混合物升温至环境温度和添加(R)-3-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(0.441g，1.03mmol，制备#LL.1)。搅拌反应混合物约30分钟，然后将其在EtOAc(30mL)和盐水(2×100mL)之间分配。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。用10-50％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法(12g柱)提纯残余物而得到(R)-3-(2-(叔丁氧羰基(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)乙酰)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯，澄清油(0.21g，26％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝3.16min；MS m/z：736(M+H)⁺。

步骤C：(R)-3-(3-甲苯磺酰-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯

在大约25℃搅拌(R)-3-(2-(叔丁氧羰基(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)乙酰)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(0.20g，0.27mmol)，TFA(1.0ml，13mmol)和TFAA(1.0ml，7.1mmol)的混合物约16小时。在EtOAc(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(2×50ml)之间分配反应混合物。

分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到(R)-3-(3-甲苯磺酰-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯，澄清油(0.17g，99％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.68min；MS m/z：618(M+H)⁺。

步骤D：(R)-1-(3-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)哌啶-1-羰基)环丙腈

向(R)-3-(3-甲苯磺酰-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)哌啶-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(0.20g，0.32mmol)/1，4-二氧杂环己烷(3ml)溶液中添加NaOH水溶液(2N，0.97ml，1.9mmol)。在约100℃加热反应混合物约3小时，然后使其冷却至环境温度。反应用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(0.5ml)中和并且在减压下浓缩。向残余物中添加MeCN(25ml)，然后将其在减压下浓缩。重复这一程序，然后添加1-氰基环丙烷羧酸(0.072g，0.65mmol)，HATU(0.111g，0.291mmol)和DMF(2ml)，随后DIEA(0.170ml，0.971 mmol)。在室温下搅拌约3小时后，反应在EtOAc(2×50ml)和NaHCO3水溶液(50ml)之间分配。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过RP-HPLC(表2，方法j)提纯粗制反应。合并的含产物的级分在减压下浓缩而除去MeCN并且然后冻干而得到(R)-1-(3-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)哌啶-1-羰基)环丙腈，白色固体(0.010g，9％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.67min；MS m/z：335(M+H)⁺。

实施例#17：5-((1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基)吡嗪-2-腈

步骤A：2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

在大约0-5℃在约60分钟内向NaH(12.8g，532mmol)/无水DMF(543ml)的搅拌的悬浮液滴加2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(78.0g，394mmol，Ark Pharm)/无水DMF(272ml)溶液。在大约0-5℃搅拌褐色反应溶液约30分钟，然后在大约0-5℃在约60分钟内滴加对甲苯磺酰氯(94.0g，492mmol)/无水DMF(272ml)溶液。在大约0-5℃搅拌反应混合物约1小时，然后使其升温至环境温度并且在环境温度搅拌约18小时。反应混合物被慢慢地倒入冰水(6L)，随后添加2.5N NaOH水溶液(50.0ml，125mmol)。通过过滤收集沉淀物并且用冷水(3X200ml)搅拌。通过过滤收集固体并且在空气中干燥约3天和最后在真空烘箱中在大约55℃干燥至恒重，得到2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(134.6g，97％)，淡米色固体：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.58min；MS m/z：352/354(M+H)⁺。

步骤B：2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯和1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯

向烧瓶中添加Pd2(dba)3(3.90g，4.26mmol)，二叔丁基-(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(phosphane)(3.62g，8.52mmol)，和无水1，4-二氧杂环己烷(453ml)。通过真空/氮气吹扫(3次)使催化剂-配体混合物脱气和在大约80℃加热约10min。随后添加2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(30.0g，85mmol制备#7)，肼甲酸叔丁酯(16.9g，128mmol)，和NaOt-Bu(12.28g，128mmol)。在另外的真空/氮气吹扫后，在大约80℃加热反应。在约50分钟后，将反应混合物冷却至环境温度和滤过硅胶垫(高度6cm×直径6cm)，其顶部为Celite

(高度1cm×直径6cm)，同时用EtOAc(3X150ml)洗涤。将水(300ml)添加到滤液并且分离有机层。用另外的EtOAc(3×200ml)萃取水层。合并的有机萃取物用饱和NH₄Cl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水(各400mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到暗褐色油(45g)。褐色油溶于DCM(250ml)，添加硅胶(200g)，并且在减压下浓缩混合物。用25-65％EtOAc/庚烷的梯度洗脱使用硅胶色谱提纯所得的二氧化硅混合物而得到2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯[主要的区域异构体(regioisomer)]和1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯[次要的区域异构体(regioisomer]的混合物(18.8g，50％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.47min；MS m/z：404(M+H)⁺。

步骤C：2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

向2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯和1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯(18.8g，46.6mmol)/1，4-二氧杂环己烷(239ml)的混合物中添加HCl(4M，在1，4-二氧杂环己烷中，86ml，345mmol)。在约60℃加热反应约1小时并且然后冷却至约15-20℃。通过真空过滤收集固体，用冷1，4-二氧杂环己烷(2×20ml)洗涤，并且然后用饱和NaHCO3水溶液和水(1∶1，150ml)的溶液搅拌。在约1小时后，沸腾已经平息并且通过真空过滤收集固体，用冰冷水(3×20ml)洗涤，并且在真空烘箱中干燥，得到2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，淡黄棕色固体(8.01g，50％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.28min；MS m/z：304(M+H)⁺。

步骤D：(1S，3R)-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯

向2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(2.50g，8.24mmol)和(1R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酸(2.08g，9.07mmol，Peptech)/DCM(30ml)的混合物中添加EDC*HCl(1.90g，9.89mmol)。在环境温度搅拌约4.5小时后，添加水(30ml)并且分离各层。水层然后用EtOAc(15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。粗制材料溶于DCM(15mL)并且用40-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到(1S，3R)-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(4.20g，97％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.27min；MS m/z：515(M+H)⁺。步骤E：(1S，3R)-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯

向(1S，3R)-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(9.30g，18.1mmol)/1，4-二氧杂环己烷(100ml)溶液中添加TEA(10.0ml，72.3mmol)和SOCl2(2.11ml，28.9mmol)。在大约80℃加热混合物约1.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，添加EtOAc和水，和分离各层。水溶液用EtOAc(2×100ml)萃取和将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水(各100mL)洗涤。有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。用25-100％EtOAc/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料而得到(1S，3R)-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯(7.65g，85％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.37min；MS m/z：497(M+H)⁺。

步骤F：(1S，3R)-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐

向(1S，3R)-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(8.22g，16.6mmol)/1，4-二氧杂环己烷(32ml)溶液中添加HCl(4N，在1，4-二氧杂环己烷中，16.6ml，66.2mmol)，和在约60℃加热反应混合物约1.5小时，然后在环境温度搅拌过夜。反应混合物被过滤，同时用Et2O(100mL)冲洗。滤饼在真空条件下干燥而得到浅棕色固体，其进一步在真空烘箱中在大约50℃干燥而得到(1S，3R)-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐(7.61g，93％)，米色固体：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.09min；MS m/z：397(M+H)⁺。

步骤G：5-((1S，3R)-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基)吡嗪-2-腈

向微波容器中添加(1S，3R)-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺盐酸盐(0.500g，1.06mmol)，正丙醇(10ml)，5-氯吡嗪-2-腈(0.223g，1.60mmol)和DIEA(0.837ml，4.79mmol)。在微波中在大约150℃加热所得的混合物约30分钟。添加DCM(100ml)并且形成溶液。有机溶液用水和盐水(各50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩而得到褐色固体。残余物在DCM(30ml)中吸收并且吸附到硅胶(5g)上。用纯的EtOAc洗脱通过硅胶色谱法(80g筒)提纯材料而得到5-((1S，3R)-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基-氨基)吡嗪-2-腈(0.43g，80％)，浅黄色固体：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.40min；MS m/z：500(M+H)⁺。

步骤H：5-((1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基)吡嗪-2-腈

5-((1S，3R)-3-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基)吡嗪-2-腈(0.426g，0.853mmol)和NaOH水溶液(1N，1.71ml，1.71mmol)/1，4-二氧杂环己烷(4.4ml)的混合物在约60℃加热约80分钟。将混合物冷却至环境温度和用水(40ml)稀释。固体沉淀并且通过真空过滤收集并且用水洗涤而得到灰白色固体。材料被溶解在热的EtOH中和使其冷却至环境温度。通过过滤收集沉淀物和在真空条件下干燥而得到灰白色固体，其在真空烘箱中在约70℃干燥而得到灰白色固体(0.199g)。在EtOAc(10ml)中吸收材料和在大约70℃加热约1.5小时。通过真空过滤收集固体，同时用EtOAc冲洗。在真空条件下干燥该材料而得到5-((1S，3R)-3-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基)吡嗪-2-腈(0.19g，64％)，灰白色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.55min；MS m/z：346(M+H)⁺。

实施例#18：5-((1S，3R，4S)-3-乙基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基)吡嗪-2-腈和5-((1R，3S，4R)-3-乙基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基)吡嗪-2-腈

圆底烧瓶装有THF(1.5L)，随后分批添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，70.0g，1.75mol)。添加另外的THF(500ml)。将所得的混合物冷却至约-10°和在约1小时内滴加丙酰乙酸乙酯(250ml，1.8mol)以便保持内部温度低于约10℃。在环境温度搅拌所得的混合物约0.5小时而得到透明的黄色溶液，并且在约5分钟内滴加4-氯乙酰乙酸甲酯(100ml，0.88mol)。加热所得的混合物至约50℃约19小时而得到红橙色悬浮液。然后在减压浓缩反应混合物和所得的液体用水(350ml)稀释。搅拌该混合物并且置于冰浴约2小时。通过真空过滤收集固体并且滤饼用水(150ml)冲洗并且在真空条件下干燥。将固体悬浮在Et2O(1.5L)中，过滤，用Et2O(1.5L)洗涤，并且在真空条件下干燥。所得的固体与甲苯(1L)共沸而得到固体，其被再悬浮在Et2O(1L)中并且通过真空过滤收集。将滤饼用Et2O(500ml)洗涤并且在真空条件下干燥而得到4-(乙氧羰基)-3-乙基-2-(甲氧羰基)环戊二烯-1，3-醇(cyclopenta-1，3-dienolate)钠(204.2g，89％)，米色固体：

步骤B：2-乙基-4-氧代环戊-2-烯甲酸乙酯

步骤C：2-乙基-4-氧代环戊烷甲酸乙酯

圆底烧瓶装有10％钯/碳(10g，9.4mmol)。将烧瓶冷却至约0℃并且在氮气气氛下添加EtOAc(400ml)。移去冷却浴并且添加2-乙基-4-氧代环戊-2-烯甲酸乙酯(47.8g，263mmol)。使氢气鼓泡通过混合物约5分钟并且然后在环境温度在氢气气氛下搅拌混合物约48小时。移去氢气源，用氮气鼓泡混合物约5分钟并且滤过Celite

步骤D：4-(二苄基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯

圆底烧瓶装有2-乙基-4-氧代环戊烷甲酸乙酯(95.9g，521mmol)和DCE(1.8L)。溶液被冷却至约0℃并且滴加AcOH(45ml，780mmol)和二苄胺(120ml，625mmol)，导致形成稠悬浮液。通过除去冷却浴，反应混合物升温至约10℃并且添加另外的DCE(500ml)。按份地添加三乙酰氧基硼氢化钠(166g，781mmol)并且在室温下搅拌反应混合物约20小时。在搅拌下反应混合物慢慢地倒入饱和NaHCO3水溶液(1.5L)，随后分批添加固体NaHCO3(175g，2083mmol)。搅拌该混合物约2小时并且分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并且在减压浓缩至干燥。使用EtOAc/庚烷作为洗脱液(0-20％EtOAc)通过快速柱色谱提纯粗制的黄色油，得到4-(二苄基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(136.6g，72％)，白色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝3.26min；MS m/z：366(M+H)⁺。

步骤E：4-氨基-2-乙基环戊烷甲酸乙酯

向含20％湿Pd(OH)2-C(12.9g，92.0mmol)/EtOH(1.0L)的浆液容器中添加4-(二苄基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(129g，352mmol)。在大约50℃在约30psi的H2下摇动反应约90分钟。所得的混合物滤过Celite

的垫和在减压浓缩滤液而得到4-氨基-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(64.5g，99％)，黄色糊浆：

步骤F：(4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯

250mL圆底烧瓶装上4-氨基-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(1.96g，10.6mmol)和DCM(100ml)而得到无色溶液。溶液被冷却至约10℃和添加TEA(3.70ml，26.5mmol)和重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(2.77g，12.7mmol)。在大约0℃搅拌所得的溶液约1小时，然后混合物慢慢地升温至室温和搅拌约16小时。添加盐水(10ml)和分配各层。有机层用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下除去溶剂而得到(4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(3.3g，90％纯度，通过NMR，98％)，混浊的油：

¹H NMR(CDCl₃)δ5.22-5.19(m，1H)，4.18-4.07(m，3H)，2.86-2.81(m，1H)，2.33-2.26(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)，1.76-1.71(m，1H)，1.48-1.41(m，1H)，1.43(s，9H)，1.27(t，3H)，1.27-1.21(m，2H)，0.92(t，3H).

步骤G：4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸

250mL圆底烧瓶装上4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸乙酯(3.00g，10.5mmol)/THF(96ml)而得到无色溶液。添加NaOH的水溶液(1N，16.0ml， 16.0mmol)和在环境温度搅拌反应混合物约24小时。添加另外的NaOH水溶液(1N，5.00ml，5.00mmol)和在室温下继续搅拌约48小时。加热反应混合物至约50℃约24小时。在减压下除去溶剂。添加AcOH直到达到pH 5。添加EtOAc(50ml)并且分配各层。水层进一步用EtOAc(2×30ml)萃取。合并的有机萃取物用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩而得到黄色油。油进一步在高真空下干燥，导致形成固体，将其溶于DCM并且浓缩至干燥，再悬浮在DCM中并且再浓缩至干燥。残余物然后悬浮在Et2O中并且浓缩至干燥并且进一步在真空条件下干燥约3小时而得到4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸(2.36g，87％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.09min；MS m/z：256(M-H)-。

步骤H：2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

在大约0-5℃在约60分钟内向NaH(12.8g，532mmol)/无水DMF(543ml)的搅拌的悬浮液滴加2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(78.0g，394mmol，ArkPharm)/无水DMF(272ml)溶液。在大约0-5℃搅拌褐色反应溶液约30分钟，然后在大约0-5℃在约60分钟内滴加对甲苯磺酰氯(94.0g，492mmol)/无水DMF(272ml)溶液。在大约0-5℃搅拌反应混合物约1小时，然后使其升温至环境温度并且在环境温度搅拌约18小时。反应混合物被慢慢地倒入冰水(6L)，随后添加2.5N NaOH水溶液(50.0ml，125mmol)。通过过滤收集沉淀物并且用冷水(3X200ml)搅拌。通过过滤收集固体并且在真空烘箱中在大约55℃干燥至恒重，得到2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(134.6g，97％)，淡米色固体：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.58min；MS m/z：352/354(M+H)⁺。

向烧瓶中添加Pd2(dba)3(3.90g，4.26mmol)，二叔丁基-(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(phosphane)(3.62g，8.52mmol)，和无水1，4-二氧杂环己烷(453ml)。通过真空/氮气吹扫(3次)使催化剂-配体混合物脱气和在大约80℃加热约10min。随后添加2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(30.0g，85mmol)，肼甲酸叔丁酯(16.9g，128mmol)，和NaOt-Bu(12.28g，128mmol)。在另外的真空/氮气吹扫后，在大约80℃加热反应。在约50分钟后，将反应混合物冷却至环境温度和滤过硅胶垫(高度6cm×直径6cm)，其顶部为Celite

步骤J：2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

步骤K：3-乙基-4-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯

圆底烧瓶装有2-肼基-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(2.0g，6.6mmol，步骤J)和DCM(40ml)而得到棕色悬浮液。4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基环戊烷甲酸(2.0g，7.8mmol，步骤G)，HATU(2.51g，6.59mmol)，和TEA(4.59ml，33.0mmol)被添加到悬浮液和在环境温度搅拌所得的混合物约24小时，在约2小时后溶解。添加水(20ml)并且分配各层。将有机层用另外的水(2×15ml)，盐水(2×25ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下除去溶剂而得到棕色残余物。用0-10％MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料。回收的不纯的材料用0-10％MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法再提纯。来自两个柱的含产物的级分被合并和浓缩而得到3-乙基-4-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(2.45，69％)，棕色固体：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.47min；MS m/z：543(M+H)⁺。

步骤L：3-乙基-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯

圆底烧瓶装有3-乙基-4-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(2.45g，4.55mmol)和1，4-二氧杂环己烷(24ml)而得到棕色溶液。添加TEA(2.54ml，18.2mmol)，随后添加SOCl2(0.50ml，6.8mmol)。在大约80℃加热反应混合物约5小时。将混合物冷却至环境温度和添加EtOAc(100ml)和水(30ml)。分配各层和将有机层用水(2×30ml)和盐水(2×30ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下除去溶剂而得到棕色残余物。用0-10％MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料。含产物的级分被合并和浓缩而得到(1S，3R，4S)-3-乙基-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(1.7g，71％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.50min；MS m/z：525(M+H)⁺。

步骤M：3-乙基-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺

圆底烧瓶装有3-乙基-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(1.7g，3.2mmol)和1，4-二氧杂环己烷(20ml)而得到棕色溶液。添加HCl(4N，在1，4-二氧杂环己烷中，4.05ml，16.2mmol)和在大约40℃搅拌该混合物约3小时。在减压下除去溶剂。添加EtOAc(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(20ml)。所得的固体通过真空过滤收集和在冷冻干燥器上干燥而得到灰色固体(0.93g)。分配滤液的各层和用EtOAc(3×40ml)萃取水层。有机层用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下除去溶剂而得到棕色残余物(0.52g)。所获得的材料被合并而得到3-乙基-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺(1.45g，80％UV纯度，84％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.76min；MS m/z：425(M+H)⁺。

步骤N：5-((1S，3R，4S)-3-乙基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基)吡嗪-2-腈和5-((1R，3S，4R)-3-乙基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基)吡嗪-2-腈

5mL微波反应瓶装上3-乙基-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊胺(0.30g，0.7]mmol)/EtOH(2.0ml)而得到棕色悬浮液。添加5-氯吡嗪-2-腈(0.118g，0.848mmol，Ark Pharm)和DIEA(0.49ml，2.8mmol)。在微波中在大约150℃加热所得的悬浮液约1小时。在减压下除去溶剂和添加EtOAc(50ml)和水(20ml)。分配各层和将有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下除去溶剂而得到粗制的5-(-3-乙基-4-(6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基)吡嗪-2-腈(0.24g，40％UV纯度，0.18mmol)，将其溶于1，4-二氧杂环己烷(10ml)而得到棕色溶液。添加饱和Na2CO3水溶液(10ml，27mmol)和在大约50℃搅拌反应混合物约96小时。将反应混合物冷却至环境温度和EtOAc(50ml)被添加到该反应混合物。分离各层并且有机层用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。通过RP-HPLC(表2，方法m)提纯粗制材料而得到5-((1S，3R，4S)-3-乙基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基)吡嗪-2-腈和5-((1R，3S，4R)-3-乙基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基氨基)吡嗪-2-腈的1∶1混合物(0.0025g，1.5％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.81min；MS m/z：374(M+H)⁺。

实施例#19：3-((3R，4R)-3-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧丙腈

步骤A：1-(苄氧基羰基)-4-甲基哌啶-3-甲酸

在室温下在AcOH(100ml)中在约60psi氢气下摇动4-甲基烟酸盐酸盐(5.00g，36.5mmol，ASDI)和氧化铂(IV)(0.35g，1.54mmol)约72小时。反应混合物滤过Celite

并且在减压浓缩而得到4-甲基哌啶-3-甲酸盐酸盐(7.4g，包含剩余的AcOH)，其用于下一步没有另外的提纯。向一部分酸(1.0g，4.92mmol)/1，4-二氧杂环己烷(10ml)中添加HCl(4N，在1，4-二氧杂环己烷中，4.0ml，16mmol)。搅拌该混合物约10分钟，然后添加Et2O(10ml)。沉淀物通过真空过滤收集，用Et2O(5ml)洗涤而得到固体(0.27g)。向滤液中添加HCl(4N，在1，4-二氧杂环己烷中，4.0ml，16mmol)和在减压下浓缩混合物至恒重，同时添加DCM(20ml)至所得的残余物而得到稠黄色油(0.56g)。两部分合并而得到4-甲基哌啶-3-甲酸盐酸盐(0.83g，93％)。向酸(0.83g，4.6mmol)中添加N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(1.27g，5.08mmol)，Na2CO3(1.71g，16.2mmol)，和水∶1，4-二氧杂环己烷(1∶1，20ml)。在室温搅拌该混合物约16小时和在减压下除去有机溶剂。通过添加1N HCl中和水相。溶液用EtOAc(2×25ml)萃取和合并的有机萃取物用盐水洗涤和用无水MgSO4干燥。溶液被过滤并且在减压浓缩而得到1-(苄氧基羰基)-4-甲基哌啶-3-甲酸(1.28g，100％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.97min；MS m/z：278(M+H)⁺。

步骤B：3-(2-溴乙酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯

向1-(苄氧基羰基)-4-甲基哌啶-3-甲酸(1.28g，4.62mmol)/DCM(40ml)溶液中添加草酰氯(0.930ml，10.6mmol)，随后滴加DMF(0.072ml，0.92mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物被浓缩，得到粗制的3-(氯羰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(1.4g，4.7mmol)，其被溶解在Et2O和MeCN(1∶1，16ml)的混合物中并且添加到三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，在Et2O中，9.47ml，18.5mmol)/Et2O和MeCN(1∶1，16ml)溶液，后者被冷却至约0℃。在大约0℃搅拌所得的混合物约4小时并且通过滴加48％HBr水溶液猝灭。除去有机溶剂并且用10-40％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯残余物。在减压下浓缩含产物的级分而得到3-(2-溴乙酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(0.78g，47％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.50min；MS m/z：356(M+H)⁺。

步骤C：2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

反应混合物被慢慢地倒入冰水(6L)，随后添加2.5N NaOH水溶液(50.0ml，125mmol)。通过过滤收集沉淀物并且用冷水(3X200ml)搅拌。通过过滤收集固体并且在真空烘箱中在大约55℃干燥至恒重，得到2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪：(134.6g，97％)，淡米色固体：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.58min；MS m/z：352/354(M+H)⁺。

步骤D：5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯

向2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(5.00g，14.2mmol)/DMF(64ml)溶液中添加二氯双(三苯膦)钯(0.60g，0.86mmol)，TEA(5.9ml，43mmol)，和MeOH(17ml，420mmol)。反应烧瓶装备有填充一氧化碳的气球。烧瓶被排空并且回填一氧化碳两次和在大约65℃加热混合物约3小时。添加另外的二氯双(三苯膦)钯(0.60g，0.86mmol)和烧瓶被再排空和回填一氧化碳两次。在一氧化碳的气氛下在大约95℃加热反应混合物约16小时。将混合物冷却至室温并且倾倒入冰水(350ml)中。搅拌所得的悬浮液约10分钟并且过滤。将滤饼用水洗涤并且固体被冻干约48小时而得到5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(5.0g，90％UV纯度，95％)，浅棕色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.21min；MS m/z：332(M+H)⁺。

步骤E：5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酸盐酸盐

向5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(2.5g，7.5mmol)/1，4-二氧杂环己烷(50ml)溶液中添加6N HCl水溶液(50.0ml，1650mmol)并且在大约65℃搅拌反应混合物约5小时并且在室温下约72小时。混合物被再加热到约60℃约3小时，和在室温下搅拌约48小时。混合物被再加热到约65℃约2小时并且然后冷却至室温。过滤除去不溶的亮黄色残余物并且在减压下除去有机溶剂而得到沉淀物，其被收集和干燥而得到5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酸盐酸盐(1.92g，72％)，棕褐色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.48min；MS m/z：352(M-H)-。

步骤F：5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯

向5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酸盐酸盐(1.92g，5.43mmol)/t-BuOH(50ml)溶液中添加TEA(1.67ml，11.9mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(1.29ml，5.97mmol)。在大约70℃加热反应混合物约8小时。将混合物冷却至室温和过滤除去不溶残余物。将滤液悬浮在EtOAc中并且过滤。浓缩滤液并且用17-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料而得到5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯，白色固体(0.68g)。色谱也提供了5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(0.39g，1.23mmol)，其与四乙酸铅(0.55g，1.2mmol)/t-BuOH(25ml)在室温下反应约72小时，然后在回流下约4小时。添加另外的四乙酸铅(1.36g，3.07mmol)并且在回流下加热混合物约2小时。过滤除去不溶残余物并且在减压浓缩滤液。如上所述通过硅胶色谱法提纯残余物，得到另外一部分的期望的产物(0.18g)。两份收获物被合并而得到5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.86g，41％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.67min；MS m/z：389(M+H)⁺。

步骤G：3-(2-(叔丁氧羰基(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)乙酰)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯

在大约0℃向NaH(60％在矿物油中的分散体，0.088g，2.2mmol)/DMF(10ml)的悬浮液添加5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.86g，2.2mmol，步骤F)/DMF(10ml)溶液并且在大约0℃搅拌该混合物约1小时。滴加3-(2-溴乙酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(0.78g，2.2mmol，步骤B)/DMF(5ml)溶液并且在环境温度搅拌所得的混合物约16小时。除去溶剂并且在EtOAc和水(各40mL)之间分配残余物。将有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩而得到3-(2-(叔丁氧羰基(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)乙酰)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(1.45g，100％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝3.14min；MS m/z：662(M+H)⁺。

步骤H：4-甲基-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)乙酰)哌啶-1-甲酸苄基酯

在环境温度在HCl(4N，在1，4-二氧杂环己烷中，0.55ml，2.2mmol)中搅拌3-(2-(叔丁氧羰基(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基)乙酰)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(1.45g，2.2mmol)约90分钟。在减压下除去溶剂并且残余物用饱和NaHCO3水溶液中和。用EtOAc(2×20ml)萃取水相并且合并的有机萃取物用盐水(16ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩，得到4-甲基-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)乙酰)哌啶-1-甲酸苄基酯(1.23g，100％)，棕色无定形固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.74min；MS m/z：562(M+H)⁺。

步骤I：4-甲基-3-(3-甲苯磺酰-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)哌啶-1-甲酸苄基酯

向4-甲基-3-(2-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)乙酰)哌啶-1-甲酸苄基酯(1.2g，2.2mmol)/1，4-二氧杂环己烷(15ml)的溶液添加Lawesson试剂(0.44g，1.1mmol)并且在约60℃加热混合物约90分钟。在减压下除去溶剂并且用0-1.5％MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯残余物，得到4-甲基-3-(3-甲苯磺酰-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(0.93g，78％)，黄色非晶固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.49min；MS m/z：544(M+H)⁺。步骤J：3-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯

向4-甲基-3-(3-甲苯磺酰-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(0.93g，1.7mmol)/1，4-二氧杂环己烷(20ml)溶液中添加NaOH水溶液(2N，1.0ml)，并且在大约90℃加热所得的混合物约80分钟。在减压除去溶剂并且用饱和NH₄Cl水溶液(26ml)处理残余物并且用EtOAc(2×30ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩，得到粗产物，棕色无定形固体。用5-100％MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯材料而得到3-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(0.55g，83％)，黄色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.94min；MS m/z：390(M+H)⁺。

步骤K：8-(4-甲基哌啶-3-基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

在室温下在氢气的大气压力下氢化3-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(0.55g，1.4mmol)和钯/碳(10％，0.38g，0.36mmol)/EtOH(25ml)的混合物约20小时。通过Celite

垫过滤除去催化剂和在真空中浓缩该滤液而得到8-(4-甲基哌啶-3-基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪(0.30g，83％)，黄色非晶固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝0.93min；MS m/z：256(M+H)⁺。

步骤L：3-((3R，4R)-3-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧丙腈

向8-(4-甲基哌啶-3-基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪(0.30g，1.2mmol)/DMF(10ml)溶液中添加DIEA(0.41ml，2.4mmol)和EDC(0.68g，3.5mmol)。添加2-氰基乙酸(0.20g，2.4mmol)和在环境温度搅拌该混合物约14小时。在减压下除去溶剂和和在DCM和水(各25mL)之间分配残余物。将有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。用0-8％MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯，得到产物，白色固体(0.29g)。材料的手性分离(表3，方法10)得到这样的材料(Rt＝22.5min，或＝正)，其进一步用0-8％MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到3-((3R，4R)-3-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧丙腈(0.04g，11％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.36min；MS m/z：323(M+H)⁺。

实施例#20：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

步骤A：3-碘-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚

用KOH(2.00g，35.7mmol)搅拌5-甲氧基-1H-吲哚(5.00g，34.0mmol)/DMF(100ml)约15分钟，添加然后碘(8.80g，34.7mmol)。搅拌该混合物约30分钟，然后按份地添加NaH(60％在矿物油中的分散体，1.63g，40.8mmol)。在环境温度搅拌约15分钟后，添加碘甲烷(2.34ml，37.4mmol)和搅拌该混合物约2小时。在减压除去溶剂和用水(300ml)搅拌该混合物约15分钟。浆液用DCM(100ml)处理并且分离各层。用DCM(50ml)萃取水层和合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩。用DCM洗脱通过硅胶色谱法提纯材料而得到3-碘-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(9.48g，97％)：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆δ7.48(s，1H)，7.38(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.72(d，1H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)；LC/MS(表2，方法a)R_t＝2.50min.

步骤B：5-溴-3-((5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙炔基)吡嗪-2-胺

500ml圆底烧瓶装上NMP(120ml)和3，5-二溴吡嗪-2-胺(9.00g，35.6mmol)。在氮气下使混合物脱气和添加Pd(Ph3P)4(3.29g，2.85mmol)。用铝箔包裹烧瓶以便对其进行避光保护，和添加碘化铜(I)(0.678g，3.56mmol)，TEA(29.8ml，214mmol)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(3.84g，39.1mmol)。在油浴中使混合物升温至约55℃约1.5小时。将混合物冷却至环境温度和添加3-碘-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(9.76g，34.0mmol)，水(0.256ml，14.2mmol)，NMP(1ml)和DBU(37.5ml，249mmol)。在环境温度搅拌该混合物约16小时。浓缩混合物而除去挥发物和混合物用水(800ml)稀释和用EtOAc(4×300ml)萃取。将合并的有机层用水(600ml)洗涤。使形成的乳液滤过Celite

而除去不溶性材料。分离滤液层和有机层用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩至约25mL和用EtOAc洗脱通过硅胶色谱法提纯。浓缩含产物的级分而得到材料，其用Et2O(50ml)研磨，过滤，并且用Et2O(2×10ml)洗涤。干燥所得的固体而得到2.94g的产物。以上获得的滤液被浓缩至约6mL和用EtOAc洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到第二批富集材料，其用Et2O(20ml)研磨和过滤而得到另外的0.42g的产物。两批次被合并而得到5-溴-3-((5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙炔基)吡嗪-2-胺(3.36g，26％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.46min；MS m/z：357(M+H)⁺。

步骤C：2-溴-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

用NaH(60％在矿物油中的分散体，0.36g，9.1mmol)处理5-溴-3-((5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙炔基)吡嗪-2-胺(3.25g，9.10mmol)/DMF(35ml)。在约5小时后在环境温度，用另一部分的NaH(60％在矿物油中的分散体，0.036g，0.91mmol)处理混合物和搅拌约16小时。浓缩混合物和用水(50ml)和EtOAc(40ml)搅拌。过滤混合物并且洗涤固体直到不溶的焦油剩余。分离滤液层和有机层用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩。材料被溶解在最低量的温DMF中和用95∶5DCM/MeOH洗脱通过硅胶色谱法(120g硅胶柱)提纯。含产物的级分被合并和浓缩而得到油，其用EtOAc洗脱通过硅胶色谱法(120g二氧化硅柱)提纯。含产物的级分被合并和浓缩而得到油质残余物，其用EtOAc(20ml)研磨，然后过滤而得到黄色固体。干燥材料而得到2-溴-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.48g，45％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.50min；MS m/z：357(M+H)⁺。

步骤D：2-溴-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

将2-溴-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.500g，1.40mmol)/DMF(15ml)冷却至约0℃，然后用NaH(60％在矿物油中的分散体，0.112g，2.80mmol)处理。搅拌该混合物约15分钟，添加SEM-Cl(0.372ml，2.10mmol)，和使混合物升温至环境温度约15分钟。浓缩混合物和用DCM洗脱通过硅胶色谱法(40g二氧化硅柱)提纯而得到2-溴-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.61g，89％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝3.88min；MS m/z：489(M+H)w⁺。

步骤E：(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲醇

加热2-溴-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.815g，1.67mmol)，(E)-苯乙烯基硼酸(0.272g，1.84mmol，Combiblocks)，Cs2CO3(1.36g，4.18mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.070g，0.10mmol)/1，4-二氧杂环己烷(13ml)和水(6.5ml)至约70℃过夜。混合物被冷却和在减压浓缩溶剂。材料在水(50ml)和EtOAc(60ml)之间分配和有机层用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩至泡沫(1.01g)。材料被溶解在1，4-二氧杂环己烷(15ml)和水(3ml)中，添加2.5wt％四氧化锇/t-BuOH(0.84ml，0.067mmol)，和过碘酸钠(1.43g，6.69mmol)。在环境温度搅拌该混合物约1小时，然后添加2.5wt％四氧化锇/t-BuOH(0.84ml，0.067mmol)和水(3ml)。搅拌该混合物约3小时，然后用水(50mL)稀释。用EtOAc(50mL和25mL体积)萃取混合物。合并的有机溶液用盐水(30ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到油(0.97g)。材料被溶解在1，4-二氧杂环己烷(10ml)和EtOH(2ml)中，然后用NaBH4(0.063g，1.672mmol)处理和搅拌约30分钟。蒸发溶剂和材料在EtOAc(50ml)，水(20ml)，和饱和NaHCO3水溶液(20ml)之间分配。分离各层并且用EtOAc(2×20ml)萃取水层。合并的有机溶液用盐水(20ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。用EtOAc洗脱通过硅胶色谱法提纯材料而得到(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲醇(0.63g，86％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.58min；MS m/z：439(M+H)⁺。

步骤F：2-(叠氮基甲基)-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

用SOCl2(0.115ml，1.58mmol)处理(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲醇(0.63g，1.4mmol)/DCM(10ml)和在环境温度搅拌约15分钟。蒸发溶剂，然后添加叠氮化钠(0.280g，4.31mmol)和DMF(5ml)。然后在环境温度搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，并且在水(30ml)和EtOAc(25mL)之间分配残余物。水层用EtOAc(15ml)洗涤，然后合并的有机溶液用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到2-(叠氮基甲基)-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.58g，87％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝3.42min；MS m/z：464(M+H)⁺。

步骤G：(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲胺

2-(叠氮基甲基)-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.58g，1.3mmol)/THF(15ml)用三苯膦(0.335g，1.28mmol)和水(0.150ml，8.33mmol)处理，然后加热至约70℃约2小时。混合物被冷却，然后在真空中浓缩。用9∶1DCM/MeOH(含2.5vol％37wt％氢氧化铵水溶液)洗脱通过硅胶色谱法提纯材料而得到(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲胺(0.37g，68％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.11min；MS m/z：438(M+H)⁺。

步骤H：N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺

(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲胺(0.185g，0.423mmol)/THF(5ml)用吡啶(0.044ml，0.55mmol)和乙酸酐(0.044ml，0.47mmol)处理。在环境温度搅拌该混合物约5min和用AcOH(0.024ml，0.42mmol)处理。用EtOAc(20ml)稀释混合物并且用水(15ml)和盐水(10ml)洗涤。有机溶液用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺(0.202g，100％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.63min；MS m/z：480(M+H)⁺。

步骤I：N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺

N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺(0.200g，0.417mmol)/DMF(10ml)用乙二胺(0.90ml，13mmol)和TBAF(1M，在THF中，1.7ml，1.7mmol)处理。加热混合物至约85℃约90分钟，然后冷却并且在减压下浓缩。用水(20ml)搅拌材料约16小时，添加Et2O(10ml)，和继续搅拌约15分钟。过滤浆液和干燥收集的固体。滤液用EtOAc(2×25ml)萃取，然后合并的有机溶液用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到材料，其与以前收集的固体合并。材料用EtOAc(5ml)研磨和过滤而得到固体。用DCM/MeOH(9∶1)洗脱通过硅胶色谱法提纯滤液而得到另外量的产物，其与获自EtOAc研磨的固体合并而得到N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺(0.108g，74％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.91min；MS m/z：350.2(M+H)⁺。

步骤J：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺(0.108g，0.309mmol)/1，4-二氧杂环己烷(6ml)用Lawesson试剂(0.075g，0.19mmol)处理和被加热到约85℃约30分钟。混合物被简短地冷却，然后添加另一部分的Lawesson试剂(0.075g，0.19mmol)。加热混合物至约85℃约30分钟。将混合物冷却至环境温度，然后添加乙酸汞(0.10g，0.31mmol)。在约15min后，添加另一部分的乙酸汞(0.10g，0.31mmol)。搅拌该混合物约15分钟，然后用EtOAc(50ml)稀释。过滤混合物并且将滤饼用EtOAc(2×25ml)洗涤。蒸发滤液(并且闲置残余物)，和固体被干燥和用DCM(20ml)研磨。通过过滤收集固体并且用DCM(25ml)洗涤。浓缩滤液并且与获自EtOAc过滤的闲置的残余物合并。滤饼被溶解在DMF(1.2ml)中和用95∶5DCM/MeOH洗脱通过硅胶色谱法(10g柱)提纯。含产物的级分与来自EtOAc和DCM研磨的滤液合并，浓缩，并且合并的材料用95∶5DCM/MeOH洗脱通过硅胶色谱法(10g柱)提纯。含产物的级分被合并。二氧化硅柱用DMF(各40mL)冲洗和全部的含产物的级分与以前收集的那些合并和在减压除去溶剂。残余物用约MeOH(5ml)研磨和过滤。滤饼用水(40ml)和37wt％氢氧化铵(3ml)研磨和用EtOAc(5×50ml)萃取。有机萃取物被合并并且用盐水(25ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到固体(0.056g)。材料用MeOH(5ml)研磨。通过过滤收集固体，然后干燥而得到7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪，其含5wt％MeOH(0.037g，36％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.94min；MS m/z：332(M+H)⁺，

¹H NMR(400MHz，DMSOd₆)δ12.19(s，1H)，8.50(s，1H)，7.81(s，1H)，7.66(s，1H)，7.45(dd，J＝14.8，5.52Hz，2H)，7.03(d，J＝2.07Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.88，2.25Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，2.95(s，3H).

实施例#21：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

步骤A：N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)甲酰胺

(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲胺(0.095g，0.22mmol，实施例#20，步骤G)/甲酸乙酯(4.4ml，54.0mmol)在油浴中在约60℃加热约45分钟。混合物被冷却和蒸发而得到N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)甲酰胺(0.10g，100％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.65min；MS m/z：466(M+H)⁺。

步骤B：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)甲酰胺(0.10g，0.22mmol)/1，4-二氧杂环己烷(4ml)用Lawesson试剂(0.053g，0.13mmol)处理并且在油浴中被加热到约80℃约15分钟。混合物被冷却和添加乙酸汞(0.073g，0.23mmol，Fluka)。在环境温度搅拌该混合物约30分钟并且添加另一部分的乙酸汞(0.073g，0.228mmol，Fluka)并且在环境温度继续搅拌约2小时。用EtOAc(20ml)稀释混合物并且过滤。在减压下蒸发溶剂，然后用DCM/MeOH(95∶5)洗脱通过硅胶色谱法提纯材料。在含产物的级分的浓缩后所获得的材料进一步用EtOAc洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪(0.048g，49％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝3.16min；MS m/z：448(M+H)⁺。

步骤C：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪(0.048g，0.11mmol)/DMF(4ml)用乙二胺(0.22ml，3.3mmol)处理和被加热到约85℃约5分钟。溶液被冷却和添加TBAF(1M，在THF中，0.11ml，0.11mmol)。溶液被再加热到约85℃约30分钟。将混合物冷却至环境温度和添加另一部分的TBAF(1M，在THF中，0.054ml，0.054mmol)并且继续加热约1.5小时。冷却溶液并且通过制备RP-HPLC(表2，方法1)提纯材料。浓缩含产物的级分而除去MeCN，然后用饱和NaHCO3水溶液碱化并且用EtOAc(2×10ml)萃取。合并的有机溶液用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩。用庚烷(5ml)研磨固体，然后通过过滤收集得到7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪(0.028g，8％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.91min；MS m/z：318.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆δ12.18(s，1H)，8.77(s，1H)，8.59(s，1H)，7.83(s，1H)，7.79(s，1H)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20(d，J＝2.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.90，2.36Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.82(s，3H).

实施例#22：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

步骤A：N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)苯甲酰胺

(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲胺(0.095g，0.28mmol，实施例#20，步骤G)/THF(5ml)用吡啶(0.026ml，0.33mmol)和苯甲酰氯(0.033ml，0.28mmol)处理。在约60℃搅拌该混合物约20分钟和冷却至环境温度，用Na2CO3水溶液(15ml)稀释，和用EtOAc(20ml)萃取。有机溶液用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)苯甲酰胺(0.118g，100％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.64min；MS m/z：542(M+H)⁺。

N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲基)苯甲酰胺(0.118g，0.218mmol)/1，4-二氧杂环己烷(3ml)用Lawesson试剂(0.070g，0.17mmol)处理和在油浴中加热至约80℃约20分钟。将混合物冷却至环境温度并且然后添加乙酸汞(0.073g，0.23mmol)。在环境温度搅拌该混合物约60分钟，然后添加另一部分的乙酸汞(0.069g，0.22mmol)和在环境温度继续搅拌约20分钟。用EtOAc(20ml)稀释混合物并且然后过滤。在减压浓缩滤液和用EtOAc洗脱通过硅胶色谱法提纯材料而得到7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪(0.055g，48％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.91min；MS m/z：524(M+H)⁺。

步骤C：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪

7-(5-叩氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪(0.054g，0.103mmol)/DMF(3ml)用乙二胺(0.207ml，3.09mmol)和TBAF(1M，在THF中，0.412ml，0.412mmol)处理。加热溶液至约90℃约70分钟。将混合物冷却至环境温度和用EtOAc(10ml)稀释混合物，用水(6ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到黄色残余物。用1-6％MeOH/DCM洗脱通过硅胶色谱法提纯残余物而得到黄色固体。固体用庚烷(2ml)研磨而得到7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-6H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪(0.004g，10％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.26min；MS m/z：394(M+H)⁺。

表4.见于表D.1至II.2中的实施例

制备#29：(3R)-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺

步骤A：(3R)-3-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基环戊烷甲酰胺

使氯化氢气体鼓泡通过(1S，3R)-3-氨基环戊烷甲酸(4.22g，32.7mmol，Peptech)/MeOH(15ml)溶液约5分钟。在大约50℃搅拌所得的混合物约6小时并且然后在室温下约16小时。在减压下除去溶剂和将残余物悬浮在MeCN(30ml)中。通过过滤收集沉淀物和在真空中干燥，得到，(3R)-3-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(3.1g，53％)，白色固体。Et2O(120ml)被添加到滤液和通过真空过滤收集沉淀物而得到另外的(3R)-3-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(1.1g，19％)，其与以上产物合并而得到(3R)-3-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(4.2g，72％总)，使用其而无需进一步提纯。一部分的这种酯(3.05g，17.0mmol)被溶解在DMF(15ml)中，随后添加溴化苄(5.80g，34.0mmol)和K2CO3(7.27g，52.6mmol)。在室温下搅拌该混合物约16小时，过滤，和在减压浓缩滤液。用5-35％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗产物而得到(3R)-3-(二苄基氨基)环戊烷甲酸甲酯(3.52g，64％)，无色的油，其被直接使用。在大约-25℃一部分的这种材料(1.18g，3.65mmol)与O，N-二甲基羟胺盐酸盐(1.07g，10.9mmol)/THF(40ml)合并，随后滴加LHMDS(1M，在THF中，14.6ml，14.6mmol)。在大约0℃搅拌该混合物约1小时。混合物被再冷却至约-25℃和添加O，N-二甲基羟胺盐酸盐(0.50g，5.1mmol)，随后滴加另外的LHMDS(1M，在THF中，14.6ml，14.6mmol)。在大约0℃搅拌反应混合物约1小时和通过滴加水(10ml)猝灭。在减压下除去有机溶剂。添加DCM(60ml)并且分离各层。将有机相用盐水洗涤，在减压下浓缩，和用5-35％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯，得到(3R)-3-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基环戊烷甲酰胺(1.01g，79％)，无色的油：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.08min；MS m/z：353(M+H)⁺。

步骤B：(3R)-3-(二苄基氨基)环戊烷甲醛

将(3R)-3-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基环戊烷甲酰胺(3.34g，9.48mmol)/THF(70ml)溶液冷却至约-78℃，随后滴加DIBAL-H(1.0M，在己烷中，9.48ml，9.48mmol)。在大约-78℃搅拌反应混合物约1小时，和通过滴加饱和酒石酸钾钠水溶液猝灭。在室温下搅拌所得的混合物约1小时。在减压下除去溶剂和用EtOAc(100ml)萃取水层。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，和在真空中浓缩。通过色谱法在中性氧化铝上用0-20％EtOAc/庚烷的梯度洗脱提纯残余物，得到(3R)-3-(二苄基氨基)环戊烷甲醛(1.63g，75％)，无色的油：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.03min；MSm/z：294(M+H)⁺。

步骤C：(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)((3R)-3-(二苄基氨基)环戊基)甲醇

将5-氯-4-碘-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.23g，2.83mmol，Adesis)/THF(10ml)溶液冷却至约-78℃和滴加n-BuLi(1.6M，在己烷中，2.3ml，3.7mmol)同时保持温度低于约-70℃。搅拌该混合物约40分钟，和滴加溶液(3R)-3-(二苄基氨基)环戊烷甲醛(0.83g，2.8mmol，步骤B)/THF(3ml)，并且在大约-75℃搅拌所得混合物约2小时。通过滴加饱和NH₄Cl水溶液(20ml)猝灭反应混合物，和在减压下除去有机溶剂。水性混合物用EtOAc(25ml)萃取和将有机层用盐水(20ml)洗涤并且在减压浓缩。用0-20％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯残余物，得到(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)((3R)-3-(二苄基氨基)环戊基)甲醇(1.14g，67％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝3.31min；MS m/z：602(M+H)⁺.，。

步骤D：(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)((3R)-3-(二苄基氨基)环戊基)甲酮

将(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)((3R)-3-(二苄基氨基)环戊基)甲醇(1.14g，1.89mmol)/DCM(50ml)溶液冷却至约0℃。添加戴斯-马丁过碘烷(2.41g，5.68mmol)并且在大约0-10℃搅拌反应混合物约3小时。通过滴加亚硫酸钠水溶液(1M，20ml)猝灭混合物，并且在减压下除去有机溶剂。用EtOAc(2×25ml)萃取水层，和合并的有机萃取物用NaOH水溶液(1N，3×20ml)，盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩。用0-20％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯残余物，得到(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)((3R)-3-(二苄基氨基)环戊基)甲酮(0.68g，60％)，黄色非晶固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.65min；MS m/z：442(M+H)⁺。

步骤E：(3R)-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺

，加热(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)((3R)-3-(二苄基氨基)环戊基)甲酮(1.5g，2.5mmol)，肼(0.24ml，7.5mmol)，和AcOH(0.14ml，2.5mmol)/EtOH(40ml)的混合物至回流约8小时和在大约90℃约16小时。在真空中除去溶剂和在饱和NaHCO3水溶液(50ml)和EtOAc(50ml)之间分配残余物。有机相被分离并且用盐水(40ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩，得到粗制的(3R)-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺(1.14g，100％)，黄色非晶固体，使用其而没有提纯。向腙(1.14g，2.5mmol)/NMP(4ml)溶液中添加叔丁醇钠(0.58g，6.0mmol)，乙酸钯(II)(0.0056g，0.025mmol)，和CyPFt-Bu(0.014g，0.025mmol)。在微波中在大约140℃加热混合物约15分钟，和在减压下除去溶剂。在EtOAc(25mL)和水(25ml)之间分配残余物，和有机溶液用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到粗制的(3R)-N，N-二苄基-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺(1.05g，100％)，棕褐色固体，使用其而没有提纯。向受保护的胺(1.05g，2.5mmol)/MeOH(15ml)溶液中添加Pd(OH)2(0.23g，1.6mmol)和甲酸铵(1.58g，25.0mmol)。在大约65℃加热混合物约1小时。过滤除去催化剂和在减压浓缩滤液而得到粗制的(3R)-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺(0.60g，100％)，棕色固体，使用其而没有提纯：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.12min；MS m/z：242(M+H)⁺。

制备#30：(1S)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺

步骤A：(3S)-3-(二苄基氨基)环戊烷甲酸甲酯

使氯化氢气体鼓泡通过(1R，3S)-3-氨基环戊烷甲酸(5.00g，38.7mmol，Peptech)/MeOH(100ml)溶液约15分钟而得到棕褐色溶液，在环境温度搅拌反应混合物约24小时。在减压下除去溶剂而得到(3S)-3-氨基环戊烷甲酸甲酯(5.5g，25.5mmol，66％)，其被溶解在DMF(100ml)中并且然后添加K2CO3(17.6g，127mmol)和(溴甲基)苯(6.05ml，50.9mmol)。在环境温度搅拌反应混合物过夜。通过过滤收集固体并且用DMF(100ml)洗涤。在高真空下浓缩滤液和用10％EtOAc/庚烷洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料而得到(3S)-3-(二苄基氨基)环戊烷甲酸甲酯(7.3g，89％)，黄色油：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.97min；MS m/z：324(M+H)⁺。

步骤B：(3S)-3-(二苄基氨基)环戊烷甲醛

圆底烧瓶装有(3S)-3-(二苄基氨基)环戊烷甲酸甲酯(7.3g，23mmol)/THF(154ml)而得到无色溶液。溶液被冷却至约-25℃，随后添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.95g，61.0mmol)。滴加LHMDS(1M，在THF中，84ml，84mmol)溶液和在大约0℃搅拌反应约1小时。反应混合物被再冷却至约-25℃和添加另外的N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.5g，5mmol)和10mL的LHMDS(1M，在THF中，10ml，10mmol)。在大约0℃搅拌反应混合物约1小时。通过LC/MS反应混合物的分析表明原材料仍然剩余，和混合物被再冷却至约-25℃并且添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.0g，20mmol)和LHMDS(1M，在THF中，20ml，20mmol)。在大约0℃搅拌反应混合物约1小时。在添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.5g，15mmol)和LHMDS(1M，在THF中，40ml，40mmol)的情况下，再次重复这种再冷却和添加程序。在大约0℃搅拌约1小时后，滴加水(50mL)。在减压下除去有机溶剂，和添加EtOAc(200ml)。分配各层和将有机层用水(250ml)和盐水(125ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下除去溶剂而得到棕色油。用20％EtOAc/庚烷洗脱通过硅胶色谱法(120g柱)提纯粗产物而得到(3S)-3-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基环戊烷甲酰胺(6.86g，19mmol，86％)，其被溶解在(100ml)中THF和冷却至约-78℃。在约15分钟内DIBAL-H(1.0M，在己烷中，21.2ml，21.2mmol)被滴加至溶液。在大约-78℃搅拌反应溶液约1小时。在大约-78℃滴加饱和酒石酸钠钾水溶液并且在环境温度搅拌反应混合物约1小时。在减压下除去有机溶剂，添加EtOAc(100ml)，和分离各层。用EtOAc(2×25ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(3×50ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下除去溶剂而得到黄色油。用10％EtOAc/庚烷洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料而得到(3S)-3-(二苄基氨基)环戊烷甲醛(5.6g，100％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.26min；MS m/z：294(M+H)⁺。

步骤C：(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)((3S)-3-(二苄基氨基)环戊基)甲醇

圆底烧瓶装有5-氯-4-碘-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.5g，8.05mmol，Adesis)/THF(161ml)而得到无色溶液。溶液被冷却至约-78℃和在约15分钟内滴加n-BuLi(1.6M，在己烷中，6.54ml，10.46mmol)。在添加n-BuLi溶液完成后，在约5分钟内滴加(3S)-3-(二苄基氨基)环戊烷甲醛(2.48g，8.45mmol)/THF(10ml)。在大约-78℃搅拌反应混合物约4小时。慢慢地添加饱和NH₄Cl水溶液(40ml)和搅拌该混合物约5min。在减压下除去有机溶剂和添加EtOAc(100ml)。分离各层并且有机层用盐水(3×50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压下除去溶剂而得到黄色油，其用5-10％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯。含产物的级分被合并和浓缩而得到(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)((3S)-3-(二苄基氨基)环戊基)甲醇(3.5g，72％)：LC/MS(表2，方法n)Rt＝2.97min；MS m/z：603(M+H)⁺。

步骤D：(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)((3S)-3-(二苄基氨基)环戊基)甲酮

圆底烧瓶装有(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)((3S)-3-(二苄基氨基)环戊基)甲醇(3.51g，5.83mmol)/DCM(104ml)而得到黄色溶液。溶液被冷却至约0℃。添加戴斯-马丁过碘烷(7.41g，17.48mmol)和在大约0℃搅拌该混合物约2小时然后在环境温度约3小时。反应混合物然后被再冷却至约0℃和慢慢地添加饱和亚硫酸钠水溶液(50ml)。在减压下除去有机溶剂。添加EtOAc(100ml)并且分配各层。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×20ml)和盐水(3×50ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下除去溶剂而得到棕色油。用5％EtOAc/庚烷洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料。用0-100％EtOAc/庚烷的阶式梯度洗脱通过中性氧化铝色谱的第二次提纯得到(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)((3S)-3-(二苄基氨基)环戊基)甲酮(1.7g，50％)，黄色油：LC/MS(表2，方法n)Rt＝3.90min；MS m/z：601(M+H)⁺。

步骤E：(1S)-N，N-二苄基-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺

圆底烧瓶装有(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)((3S)-3-(二苄基氨基)环戊基)甲酮(1.65g，2.76mmol)/正丁醇(44.4ml)而得到黄色溶液。添加肼(0.259ml，8.27mmol)和AcOH(0.16ml，2.8mmol)。反应混合物装备有含预活化的3埃分子筛和n-BuOH的迪安-斯脱克分水器。在约140℃加热反应混合物约6小时。添加肼(0.26ml，8.3mmol)和AcOH(0.16ml，2.8mmol)和在约140℃加热反应混合物约6小时。将反应混合物冷却至室温和在减压下除去溶剂。添加EtOAc(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(20ml)并且分离各层。将有机层用另外的饱和NaHCO3水溶液(2×50ml)和盐水(3×50ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下除去溶剂而得到棕色糊浆。在高真空下干燥(1S)-N，N-二苄基-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺(1.4g)约48小时并且直接使用。四个5mL微波反应瓶各自装有(1S)-N，N-二苄基-3-((5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(亚联氨基)甲基)环戊胺(0.35g，0.78mmol)/NMP(1.2ml)而得到橙色溶液。添加KOt-Bu(0.18g，1.8mmol)，随后将Pd(OAc)2(0.008mmol)和(R)-1-[(S)-2-(双环己基膦基)-二茂铁基]乙基-二叔丁基膦(0.008mmol)/NMP(0.1M，在各种底物中，0.080ml)的储备溶液添加到每个小瓶中。小瓶盖上盖子，在CEM微波中在约140℃加热溶液约15分钟(250psi最高压力，1分钟匀变，最大值300瓦特)。另一部分的催化剂-配体溶液(各自0.0008mmol，0.080ml)被添加到反应溶液并且在约140℃在微波中加热混合物约另外的30分钟。反应混合物被合并并且在减压下除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc和MeOH中并且滤过Celite

垫，同时用EtOAc和MeOH洗涤。在减压浓缩滤液和将残余物溶解在DCM(100ml)中并且用饱和NH₄Cl水溶液(3×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压下除去溶剂而得到(1S)-N，N-二苄基-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺(1.2g，73％)，棕色糊浆：(表2，方法n)Rt＝1.11min；MS m/z：422(M+H)⁺。

步骤F：(1S)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺

圆底烧瓶装有(1S)-N，N-二苄基-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺(1.11g，2.65mmol)/MeOH(15.8ml)而得到棕色溶液。添加甲酸铵(1.67g，26.5mmol)和Pd(OH)2-C(0.93g，1.3mmol)。在大约65℃加热悬浮液约90分钟，随后添加甲酸铵(0.84g，13.3mmol)。在大约65℃搅拌该混合物约1小时。添加另外的甲酸铵(1.67g，26.5mmol)和在大约65℃搅拌该混合物约1.5小时。添加另外的Pd(OH)2-C(0.7g，1.0mmol)和在大约65℃搅拌该混合物约1小时。将混合物冷却至约0℃和滤过Celite的垫，同时用MeOH(175ml)洗涤。在减压浓缩滤液和将残余物溶解在水中并且用EtOAc洗涤。在减压下浓缩水层，得到(1S)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺(0.46g，72％)，棕色糊浆：(表2，方法a)Rt＝1.07min；MS m/z：242(M+H)⁺。

制备#31：5-甲氧基-1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚

在室温下用KOH(2.06g，36.7mmol)搅拌5-甲氧基-1H-吲哚(5.15g，35.0mmol)/DMF(100ml)约15分钟，然后添加碘(9.06g，35.7mmol)。在室温搅拌该混合物约30分钟，随后分批添加NaH(60％在矿物油中的分散体，1.67g，42.0mmol)。在室温下搅拌约15分钟后，添加碘甲烷(2.40ml，38.5mmol)和搅拌该混合物约15分钟。在减压除去溶剂和用水(300ml)搅拌该混合物约15分钟。浆液用DCM(100ml)处理并且分离各层。用DCM(30ml)萃取水层和将合并的有机层用水(100ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在真空中浓缩而得到粗制的3-碘-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(9.90g，34.5mmol，99％)，其直接使用。圆底烧瓶装有3-碘-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(9.90g，34.5mmol)，PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.408g，1.724mmol)，TEA(33.6ml，241mmol)，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(28.7g，224mmol)和1，4-二氧杂环己烷(200ml)。在约100℃加热反应混合物约40分钟，冷却至室温，和在真空中浓缩。材料用EtOAc(300ml)搅拌，过滤，和将滤饼用EtOAc(100ml)洗涤。在真空中浓缩该滤液和用25％EtOAc/庚烷洗脱通过硅胶色谱法(120g柱)提纯残余物而得到5-甲氧基-1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(3.70g，37％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝2.68min；MS m/z：288.2(M+H)⁺。

实施例#23：1-环己基-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

步骤A：(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环己基)甲醇

在大约0℃向5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛(3.0g，16mmol，Adesis)/THF(100ml)溶液中添加环己基氯化镁(2M，在Et2O中，22.8ml，45.7mmol)。在环境温度搅拌反应混合物约2小时，然后添加另外的环己基氯化镁(2M，在Et2O中，8.3ml，16.6mmol)。在环境温度搅拌反应混合物约16小时。添加水(10ml)来猝灭反应并且在减压下除去挥发物。产物被萃取入DCM(3×20ml)并且合并的有机相用无水MgSO4干燥和过滤。在减压下除去溶剂并且使用10-45％EtOAc/庚烷(作为洗脱液)的梯度通过在硅胶上色谱法提纯粗制材料而得到(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环己基)甲醇，米色固体(1.97g，45％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.32min；MS m/z：265和267(M+H)⁺。

步骤B：(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环己基)甲酮

在大约0℃向(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环己基)甲醇(1.97g，7.44mmol)/DCM(39.4ml)的悬浮液添加戴斯-马丁过碘烷(9.47g，22.3mmol)。在环境温度搅拌反应混合物约4小时，然后通过添加饱和Na2SO3水溶液(125ml)猝灭。为控制所得的放热反应，反应烧瓶在冰浴中在添加期间被冷却。产物被萃取入DCM(3×40ml)并且合并的有机萃取物用NaOH水溶液(2N，100ml)洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下除去溶剂而得到(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环己基)甲酮，灰白色固体(1.75g，90％)；LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.61min；MS m/z：263和265(M+H)⁺。材料直接用于下一步而无需进一步提纯。

步骤C：5-氯-4-(环己基(亚联氨基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环己基)甲酮(0.720g，2.74mmol)，无水肼(0.430ml，13.7mmol)和AcOH(0.025ml，0.44mmol)/EtOH(40ml)的混合物在回流下加热约20小时。在此期间，通过使用迪安-斯达克分水器，从反应混合物中除去水。将反应混合物冷却至环境温度，在减压下除去挥发物并且在水(29ml)和EtOAc(30mL)之间分配残余物。有机层用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下蒸发溶剂。使用10-50％EtOAc/庚烷(作为洗脱液)的梯度通过硅胶色谱法提纯粗制材料而得到5-氯-4-(环己基(亚联氨基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，灰白色固体(0.37g，48％)；LC/MS(表2，方法o)Rt＝2.22min；MS m/z：277和279(M+H)⁺。

步骤D：1-环己基-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

在N-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(2ml)中在大约160℃在CEMDiscover微波中加热5-氯-4-(环己基(亚联氨基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.125g，0.452mmol)，叔丁醇钠(0.104g，1.08mmol)，乙酸钯(0.001g，0.0045mmol)和(R)-1-[(S)-2-(双环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(0.0025g，0.0045mmol)的混合物约30分钟。过滤除去不溶残余物和滤液经受通过制备RP-HPLC(表2，方法h)的提纯，得到1-环己基-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶，白色固体(0.036g，33％)；LC/MS(表2，方法d)Rt＝2.04min；MS m/z：241(M+H)⁺。

实施例#24：1-(1-苄基哌啶-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

步骤A：(1-苄基哌啶-4-基)(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲醇

在大约-78℃向5-氯-4-碘-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.0g，6.9mmol，Adesis)/THF(120ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M，在己烷中，5.17ml，8.28mmol)，在添加期间保持反应的内部温度低于约-70℃。在搅拌约40分钟后，滴加1-苄基哌啶-4-甲醛(2.1g，10.3mmol)并且在大约-75℃搅拌所得的混合物约1小时。通过滴加饱和氯化铵水溶液(60ml)使反应猝灭。在减压下浓缩混合物，并且剩余水性部分用EtOAc(125mL)萃取。将有机层用盐水(80ml)洗涤，用无水MgSO4干燥并且在减压浓缩，得到粗制的(1-苄基哌啶-4-基)(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲醇(3.53g，定量)，黄色油：LC/MS(表2，方法n)Rt＝1.82min；MS m/z：512和514(M+H)⁺。粗制材料直接用于下一步而无需进一步提纯。

步骤B：(1-苄基哌啶-4-基)(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮

在大约0℃戴斯-马丁过碘烷(8.78g，20.7mmol)被添加到(1-苄基哌啶-4-基)(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲醇(3.53g，6.9mmol)/DCM(120ml)溶液，然后搅拌约16小时同时反应升温至环境温度。在真空中除去溶剂和残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)和EtOAc(200ml)之间分配。将有机相用盐水(120ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压浓缩。首先用庚烷(1L)并且然后用1∶7EtOAc∶庚烷(1L)洗脱，通过硅胶色谱法提纯，得到(1-苄基哌啶-4-基)(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮，白色固体(1.85g，53％实施例#24步骤A和步骤B的总收率)：LC/MS(表2，方法n)Rt＝2.81min；MS m/z：510和512(M+H)⁺

步骤C：4-((1-苄基哌啶-4-基)(亚联氨基)甲基)-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在回流下在3埃分子筛上在迪安-斯达克分水器中加热(1-苄基哌啶-4-基)(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮(1.85g，3.63mmol)，无水肼(0.341ml，10.9mmol)和AcOH(0.21ml，3.63mmol)的混合物约48小时。将反应混合物冷却至环境温度，在减压下除去溶剂和残余物在饱和NaHCO3(100ml)和EtOAc(100ml)之间分配。分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，在真空中用无水MgSO4干燥并且浓缩。将残余物悬浮在Et2O(15ml)中和所得的沉淀物通过过滤收集和在真空中干燥，得到4-((1-苄基哌啶-4-基)(亚联氨基)甲基)-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.85g，64％)，灰白色固体：LC/MS(表2，方法n)R_t＝1.48min；MS m/z：368和370(M+H)⁺。

步骤D：1-(1-苄基哌啶-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

在NMP(10ml)中在大约160℃在CEM Discover微波中加热4-((1-苄基哌啶-4-基)(亚联氨基)甲基)-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.85g，2.44mmol)，叔丁醇钠(0.565g，5.87mmol)，乙酸钯(0.0055g，0.024mmol)和(R)-1-[(S)-2-(双环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦(0.0136g，0.0244mmol)的混合物约30分钟。在减压下除去NMP并且在饱和NaHCO3水溶液(50ml)和EtOAc(50ml)之间分配残余物。有机相被分离，用盐水(55ml)洗涤，用无水MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物悬浮在MeCN(10ml)中和通过过滤收集沉淀物和在真空中干燥，得到1-(1-苄基哌啶-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶，棕褐色固体(0.33g，40％)：LC/MS(表2，方法n)Rt＝1.42min；MS m/z：332(M+H)⁺。

实施例#25：1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

步骤A：1-(哌啶-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

甲酸铵(0.50g，7.9mmol)和Pearlman催化剂(0.56g，0.79mmol)被添加到1-(1-苄基哌啶-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.26g，0.791mmol，实施例#24)/MeOH(20ml)溶液。在大约65℃加热反应约1小时，然后过滤通过Celite

并且在减压下浓缩。浓缩滤液，得到1-(哌啶-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.161g，84％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.18min；MS m/z：242(M+H)⁺，240(M-H)-。粗产物直接用于后面的步骤而无需进一步提纯。

步骤B：1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

向1-(哌啶-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.023g，0.095mmol)/吡啶(0.5ml)溶液中添加环丙烷磺酰氯(0.015g，0.105mmol)。在大约25℃搅拌反应约1小时。添加MeOH(0.5ml)来猝灭反应并且通过RP-HPLC(表2，方法p)提纯粗制的反应混合物，得到固体状1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.004g，6.5％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.74min；MS m/z：346(M+H)⁺，344(M-H)-。

实施例#26：1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

步骤A：(1-苄基哌啶-3-基)(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲醇

在大约-78℃向5-氯-4-碘-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.00g，11.5mmol，Adesis)/THF(135ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6N，在庚烷中，8.62ml，13.8mmol)溶液，保持温度低于约-70℃。在搅拌约40分钟后，滴加1-苄基哌啶-3-甲醛(4.21g，20.7mmol)/THF(15mL)的溶液和在大约-75℃搅拌所得的混合物约2小时。通过滴加饱和NH₄Cl水溶液(100ml)使反应猝灭和在减压下除去THF。水相萃取入EtOAc(250mL)，用盐水(200mL)洗涤，和浓缩，得到粗制的(1-苄基哌啶-3-基)(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲醇(5.88g，定量)，黄色油，其直接用于下一步而无需选一步提纯：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.78min；MS m/z：512和514(M+H)⁺

步骤B：(1-苄基哌啶-3-基)(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮

在大约0℃，戴斯-马丁过碘烷(14.63g，34.5mmol)被添加到(1-苄基哌啶-3-基)(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲醇(5.89g，11.5mmol)/DCM(120ml)溶液和搅拌所得的混合物约16小时同时升温至环境温度。在减压下除去溶剂和残余物在饱和NaHCO3水溶液(150ml)和EtOAc(200ml)之间分配。将有机相用盐水(120ml)洗涤并且在减压下浓缩。首先用庚烷(1L)并且然后用1∶7EtOAc∶庚烷(1L)洗脱通过硅胶色谱法提纯得到(1-苄基哌啶-3-基)(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮(1.45g，25％)，黄色油：LC/MS(表2，方法a)Rt＝3.24min；MS m/z：511(M+H)+

步骤C：4-((1-苄基哌啶-3-基)(亚联氨基)甲基)-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在EtOH(35ml)中在回流下加热(1-苄基哌啶-3-基)(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮(1.45g，2.84mmol)，无水肼(0.273g，8.53mmol)和AcOH(0.163ml，2.84mmol)的混合物约16小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂和残余物在饱和NaHCO3水溶液(50ml)和EtOAc(60mL)之间分配。将有机相用盐水(40ml)洗涤和浓缩，得到4-((1-苄基哌啶-3-基)(亚联氨基)甲基)-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.04g，定量)，棕色无定形固体，其直接用于下一步而无需进一步提纯：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.57min；MS m/z：368(M+H)+。

步骤D：1-(1-苄基哌啶-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

在微波中在大约160℃加热4-((1-苄基哌啶-3-基)(亚联氨基)甲基)-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.04g，2.84mmol)，叔丁醇钠(0.652g，6.78mmol)，乙酸钯(0.0064g，0.028mmol)和(R)-1-[(S)-2-(双环己基膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基膦(0.016g，0.028mmol)/NMP(10ml)的混合物约30分钟。添加另外的乙酸钯(0.0064g，0.028mmol)和(R)-1-[(S)-2-(双环己基膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基膦(0.016g，0.028mmol)和在微波中在大约160℃加热混合物约15分钟。添加另外的乙酸钯(0.003g，0.014mmol)和(R)-1-[(S)-2-(双环己基膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基膦(0.008g，0.014mmol)和在大约160℃再加热混合物约8分钟。在减压下除去溶剂和在水(25mL)和EtOAc(25mL)之间分配残余物。将有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，用炭脱色和过滤。在减压下除去溶剂和首先用DCM(1L)，98∶1∶1DCM∶TEA∶MeOH的混合物(1L)并且然后用97∶1∶2DCM∶TEA∶MeOH的混合物(1L)洗脱通过硅胶色谱法提纯残余物，得到1-(1-苄基哌啶-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.18g，0.54mmol，19％)，棕色固体：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.36min；MS m/z：332(M+H)+。

步骤E：1-(哌啶-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

在EtOH(20ml)中在回流下加热1-(1-苄基哌啶-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.18g，0.54mmol)，Pearlman催化剂(0.05g，0.36mmol)和甲酸铵(0.684g，10.8mmol)的混合物约1小时。通过Celite垫过滤除去催化剂和滤液在真空中浓缩，得到1-(哌啶-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.13g，0.543mmol，定量)，黄色非晶固体，其直接用于下一步而无需进一步提纯：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.31min；MSm/z：242(M+H)+。

步骤F：1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

环丙烷磺酰氯(0.076，0.54mmol)被添加到1-(哌啶-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.13g，0.54mmol)/吡啶(5ml)溶液，在室温搅拌该混合物约4小时。在真空中除去溶剂和通过RP-HPLC(表2，方法q)提纯残余物，得到1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.019g，0.055mmol，10％)，白色固体：LC/MS(表2，方法n)Rt 1.75min；m/z：346(M+H)+。

实施例#27：1-环己基-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

在环境温度搅拌含4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(0.100g，0.554mmol，Adesis)，环己基肼盐酸盐(0.125g，0.831mmol)和DIEA(0.19ml，1.1mmol)/t-BuOH(5ml)的溶液约1小时，然后在大约70℃加热约1小时，随后在约200℃在Biotage微波中加热约1小时。过滤除去不溶残余物和滤液经受通过制备RP-HPLC(表2，方法p)提纯，得到1-环己基-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.045g，0.187mmol，34％)，灰白色固体：LC/MS(表2，方法d，)Rt 2.13min；m/z：241(M+H)+，239(M-H)-。

实施例#28：1-环己基-6H-异噁唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

步骤A：(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环己基)甲酮肟

在约120℃加热(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环己基)甲酮(0.35g，1.33mmol；实施例#23，步骤B)，盐酸羟胺(0.46g，6.7mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.6ml，9.32mmol)和AcOH(0.2ml，3.5mmol)/正丁醇(20ml)的混合物约18小时。另外的盐酸羟胺(0.185g，2.66mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.70ml，4.0mmol)，和AcOH(0.15ml，2.7mmol)被添加到混合物和在约120℃加热反应约18小时。另外量的盐酸羟胺(0.185g，2.66mmol)，DIEA(0.70ml，4.0mmol)，和AcOH(0.15ml，2.7mmol)被添加到混合物和在约130℃加热反应约3天。将反应冷却至环境温度并且在减压下浓缩。残余物用EtOAc(50ml)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(3×40ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过硅胶色谱法提纯粗产物(0-70％EtOAc/庚烷梯度，作为洗脱液)而得到(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环己基)甲酮肟，米色固体(0.193g，52％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.22min；m/z：276和278(M-H)-。

步骤B：1-环己基-6H-异噁唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

在BIotage微波中在约125℃加热(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环己基)甲酮肟(0.19g，0.70mmol)和叔丁醇钾(0.16g，1.4mmol)/DMSO(6ml)的混合物约30分钟。在减压下除去溶剂和通过硅胶色谱法提纯粗产物(0-30％EtOAc/庚烷梯度，作为洗脱液)，得到1-环己基-6H-异噁唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶，白色固体(0.076g，46％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝2.50min；m/z：242(M+H)+。

实施例#29：1-环己基-3-甲基-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

步骤A：5-氯-4-(环己基(2-甲基亚联氨基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在约135℃加热(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环己基)甲酮(0.383g，1.46mmol；实施例#23，步骤B)，甲肼(0.24ml，4.56mmol)，和AcOH(0.084ml，1.47mmol)/正丁醇(10ml)的混合物约18小时。在此期间，通过使用迪安-斯达克分水器从反应混合物中蒸馏水。添加另外的甲肼(0.24ml，4.6mmol)和AcOH(0.084ml，1.5mmol)和在回流下加热反应混合物约2天。将反应冷却至环境温度并且在减压下浓缩。粗产物用EtOAc(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过硅胶色谱法提纯粗产物(0-35％EtOAc/庚烷梯度，作为洗脱液)而得到5-氯-4-(环己基(2-甲基亚联氨基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.261g，62％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝2.53min；m/z：291和293(M+H)+。

步骤B：1-环己基-3-甲基-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

在Biotage微波中在NMP(3ml)中在大约160℃加热5-氯-4-(环己基(2-甲基亚联氨基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.241g，0.829mmol)，叔丁醇钠(0.191g，1.99mmol)，乙酸钯(0.001g，0.0083mmol)和(R)-1-[(S)-2-(双环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(0.0046g，0.0083mmol)的混合物约15分钟。添加另外的乙酸钯(0.001g，0.0083mmol)和(R)-1-[(S)-2-(双环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(0.0046g，0.0083mmol)和在大约160℃加热反应混合物约30分钟。通过Celite垫过滤除去不溶残余物并且通过制备RP-HPLC(表2，方法r)提纯滤液而得到1-环己基-3-甲基-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶，白色固体(0.121g，58％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝2.29min；m/z：255(M+H)+。

实施例#30：1-环丁基-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

步骤A：环丁基溴化镁

在约120℃在干燥烧瓶中在氮气气氛下加热镁(4.63g，191mmol)约1分钟。将烧瓶冷却至约60℃，添加THF(56ml)，1，2-二溴乙烷(0.055ml，0.64mmol)和溴环丁烷(6ml，64mmol)。在约60℃搅拌反应混合物约5小时，然后直接用于下一步。

步骤B：(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环丁基)甲醇

在大约0℃，环丁基溴化镁(0.28M，在THF中，56ml，63mmol)的溶液被添加到5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛(0.908g，5.03mmol，Adesis)/THF(30ml)溶液。搅拌反应混合物并且使其升温至环境温度并且搅拌反应混合物约16小时。添加水(10ml)并且在减压下除去挥发物。产物萃取入DCM(3×20ml)并且合并的有机相用无水MgSO4干燥，过滤，在减压下除去溶剂和使用10-45％梯度的EtOAc/庚烷作为洗脱液在硅胶上通过柱色谱法提纯粗制材料而得到(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环丁基)甲醇，米色固体(0.42g，32％)；LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.02min；m/z：237和239(M+H)+。

步骤C：(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环丁基)甲酮

在大约0℃，戴斯-马丁过碘烷(1.6g，3.8mmol)被添加到(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环丁基)甲醇(0.3g，1.2mmol)/DCM(7mL)的悬浮液。在环境温度搅拌反应混合物约4小时，然后通过添加饱和Na2SO3水溶液(125mL)猝灭。产物萃取入DCM(3×20ml)和合并的有机萃取物用NaOH水溶液(2N，20mL)洗涤。有机相用无水MgSO4干燥和在减压下除去溶剂而得到(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环丁基)甲酮，灰白色固体(0.2g，67％)，其直接用于下一步而无需进一步提纯：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.27min；m/z：235和237(M+H)+。

步骤D：5-氯-4-(环丁基(亚联氨基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)(环丁基)甲酮(0.2g，0.85mmol)，无水肼(0.13ml，4.26mmol)和AcOH(0.008ml，0.142mmol)/乙醇(10ml)的混合物在回流下加热约20小时。在此期间，通过使用迪安-斯达克分水器从反应混合物中蒸馏水。在减压下除去挥发物和在水(10ml)和EtOAc(20ml)之间分配残余物。有机相用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下蒸发溶剂。使用10-50％梯度的EtOAc/庚烷作为洗脱液通过在硅胶上色谱法提纯粗制材料而得到5-氯-4-(环丁基(亚联氨基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，灰白色固体(0.10g，49％)：LC/MS(表2，方法o)Rt＝2.22min；m/z：249和251(M+H)+。步骤E：1-环丁基-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

在N-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(2ml)中在大约160℃在CEMDiscover微波中加热5-氯-4-(环丁基(亚联氨基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.052g，0.21mmol)，叔丁醇钠(0.048g，0.50mmol)，乙酸钯(0.0005g，0.0025mmol)和(R)-1-[(S)-2-(双环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(0.0015g，0.0025mmol)的混合物约30分钟。过滤除去不溶残余物和滤液经受通过制备RP-HPLC(表2，方法h)的提纯，得到1-环丁基-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶，白色固体(0.002g，4％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.78min；m/z：213(M+H)+。

实施例#31：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

根据实施例#24中所说明的条件，使5-氯-4-碘-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，2.3mmol，Adesis)和四氢-2H-吡喃-4-甲醛(carbaldehyde)(0.47g，4.1mmol，Pharmacore)/THF(46ml)反应。通过RP-HPLC(表2，方法s)提纯粗制材料而得到1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶，棕褐色固体(0.027g，4％，4步)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.51min；m/z：243(M+H)+。

实施例#32：1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

根据实施例#24中所说明的条件，使5-氯-4-碘-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，2.3mmol，Adesis)和四氢-2H-吡喃-3-甲醛(0.47g，4.1mmol，JW Pharmlab)/THF(46ml)反应。通过RP-HPLC(表2，方法s)提纯粗制材料而得到1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.0021g，0.4％，4步)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.53min；m/z：243(M+H)+。

实施例#33：6-((1S，3S)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊基氨基)烟腈(A-1134356.0)和6-((1S，3R)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊基氨基)烟腈

在约120℃在微波中加热(1S)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺(0.20g，0.83mmol，制备#30)，6-氯烟腈(0.12g，0.83mmol)，DIEA(0.22ml，1.2mmol)，和EtOH(3ml)的混合物约1小时(250psi最高压力，1分钟匀变，最大值300瓦特)。在真空中浓缩反应混合物和通过RP-HPLC(表2，方法s)提纯而得到6-((1S，3S)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊基氨基)烟腈(0.014g，5％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.75min；m/z：344(M+H)+和6-((1S，3R)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊基氨基)烟腈(0.020g，7％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.81min；m/z：344(M+H)+。

实施例#34：1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

在约130℃在微波反应器中加热1-(哌啶-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.16g，0.65mmol，实施例#26，步骤E)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(0.031g，0.17mmol)与DIEA(0.09ml，0.51mmol)/EtOH(2ml)的混合物约1小时(250psi最高压力，1分钟匀变，最大值300瓦特)。用5-100％EtOAc/庚烷梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯粗制材料而得到1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.016g，24％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝2.32min；m/z：387(M+H)+。

实施例#35：6-(3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)哒嗪-3-腈

在约120℃在微波反应器中加热1-(哌啶-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.16g，0.65mmol，实施例#26，步骤E)和6-氯哒嗪-3-腈(0.090g，0.65mmol)与DIEA(0.37ml，2.12mmol)/EtOH(3ml)的混合物约15分钟(250psi最高压力，1分钟匀变，最大值300瓦特)。通过RP-HPLC(表2，方法h)提纯粗制材料而得到6-(3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)哒嗪-3-腈(0.016g，24％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.76min；m/z：345(M+H)+。

实施例#36：6-(3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)烟腈

在微波反应器中在约120℃加热1-(哌啶-3-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.16g，0.65mmol，实施例#26，步骤E)和6-氯烟腈(0.090g，0.65mmol)与DIEA(0.37ml，2.12mmol)/EtOH(3ml)的混合物约15分钟。通过RP-HPLC(表2，方法h)提纯粗制材料而得到6-(3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)烟腈(0.012g，6％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.96min；m/z：344(M+H)+。

实施例#37：1-(哌啶-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

以类似于实施例#26，步骤A-E的方式通过用1-苄基哌啶-4-甲醛代替1-苄基哌啶-3-甲醛制备1-(哌啶-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶。通过RP-HPLC(表2，方法t)提纯得到1-(哌啶-4-基)-3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.038g，3％，5步)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝0.84min；m/z：242(M+H)+。

实施例#38：6-((1R，3R)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊基氨基)烟腈(A-1119778.0)和6-((1R，3S)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊基氨基)烟腈

在大约80℃在EtOH(3.0ml)中加热(3R)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺(0.12g，0.48mmol，制备#29)，6-氯烟腈(0.069g，0.48mmol)，和DIEA(0.13ml，0.75mmol)约10小时。在减压下除去溶剂和通过RP-HPLC(表2，方法h)提纯粗制材料而得到6-((1R，3R)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊基氨基)烟腈(0.007，4％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.86min；m/z：344(M+H)+和6-((1R，3S)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊基氨基)烟腈(0.009g，5％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.89min；m/z：344(M+H)+。

实施例#39：N-((1R，3R)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺(A-1119784.0)和N-((1R，3S)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺

在室温搅拌(3R)-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺(0.12g，0.48mmol，制备# 29)，环丙烷磺酰氯(0.070g，0.48mmol)，DIEA(0.11ml，0.60mmol)，和DMF(6.0ml)约2.5小时。在减压下除去溶剂和通过RP-HPLC(表2，方法q)提纯粗制材料而得到N-((1R，3R)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺(0.008g，5％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.58min；m/z：346(M+H)+和N-((1R，3S)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺(0.017g，10％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.71min；m/z：346(M+H)+。

实施例#40：2-氰基-N-((1R，3S)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊基)乙酰胺

在DMF(6.0ml)与EDC(0.12g，0.65mmol)和HOBt(0.076g，0.48mmol)中合并(3R)-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊胺(0.12g，0.48mmol，制备#29)和2-氰基乙酸(0.042g，0.48mmol。在室温下搅拌该混合物约3小时。添加2-氰基乙酸全氟苯酯(0.62g，2.5mmol，制备#6)和在室温下搅拌反应混合物约48小时。在减压下除去溶剂和通过RP-HPLC(表2，方法q)提纯粗制材料而得到2-氰基-N-((1R，3S)-3-(3，6-二氢吡唑并[4，3-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)环戊基)乙酰胺(0.014g，9％)：LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.52min；m/z：307(M-H)-。

实施例#41：1-甲基-7-(3-(甲磺酰)苯基)-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

步骤A：1-甲基-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

加热4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(1.37g，7.59mmol，Adesis)和甲肼(0.599ml，11.4mmol)/n-BuOH(7mL)至约95℃。在约15分钟后，添加浓HCl(0.500ml，16.4mmol)和加热反应混合物至约120℃。在约4小时后，添加水(10ml)和用EtOAc(20ml)萃取混合物。分离有机层和水层用饱和NaHCO3水溶液碱化至约pH 8并且用EtOAc(2×20ml)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。用5-60％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法(40g柱)提纯残余物而得到1-甲基-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.960g，74％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.40min；MS m/z：173(M+H)+。

步骤B：1-甲基-6-甲苯磺酰-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

在大约0℃向NaH(60％在矿物油中的分散体，0.209g，5.23mmol)/DMF(10ml)溶液中添加1-甲基-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.60g，3.5mmol)/DMF(5ml)溶液。移去冷却浴并且在约20分钟后，添加对甲苯磺酰氯(0.996g，5.23mmol)。在约2小时后在室温下，添加水(15ml)并且用EtOAc(3×20ml)萃取混合物。合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。用5-45％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯残余物而得到1-甲基-6-甲苯磺酰-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.50g，44％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝2.20min；MS m/z：327(M+H)+。

步骤C：7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

将二异丙胺(0.20ml，1.5mmol)/THF(1.5ml)冷却至约-74℃。在约15分钟内滴加n-BuLi(1.6M溶液，在环己烷中，1.03ml，1.65mmol)溶液。在约20分钟后，在大约-74℃在约10min内溶液被添加到1-甲基-6-甲苯磺酰-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.250g，0.766mmol)/THF(10ml)。在约1小时后在大约-74℃，在约5分钟内添加碘(0.226g，0.889mmol)/THF(5ml)的溶液。在约2小时后在大约-74℃，添加水(20ml)并且反应混合物用EtOAc(3×20ml)萃取。合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。用5-40％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯残余物而得到7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.27g，78％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝2.34min；MS m/z：453(M+H)+。

步骤D：1-甲基-7-(3-(甲磺酰)苯基)-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.134g，0.296mmol)，3-(甲磺酰)苯基硼酸(0.711g，0.356mmol，Combi-Blocks)，Pd(PPh3)4(0.24g，0.021mmol，Strem)，Na2CO3(0.790g，0.741mmol)/1，4-二氧杂环己烷∶水(3∶1，10ml)的混合物被加热至约90℃约5小时。反应混合物滤过Celite

塞。滤液用水(10ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩而得到1-甲基-7-(3-(甲磺酰)苯基)-6-甲苯磺酰-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.180g，0.375mmol)，其被溶于MeOH(3ml)并且用NaOH水溶液(5N，0.75ml，3.8mmol)处理。密封反应容器并且在CEM微波中在约120℃加热约20分钟(250psi最高压力，2分钟匀变时间，最大值300瓦特)。反应混合物被过滤并且用MeOH(3ml)洗涤。在真空中浓缩该滤液，和用0-10％MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到1-甲基-7-(3-(甲磺酰)苯基)-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.65g，53％)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.23min；MS m/z：327(M+H)+。

实施例#42：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1，6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

烧瓶装上7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.200g，0.442mmol，实施例#41，步骤C)，5-甲氧基-1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.140g，0.486mmol，制备#31)，Pd(PPh3)4(0.036g，0.031mmol，Strem)和Na2CO3(0.117g，1.11mmol)/1，4-二氧杂环己烷∶水(3∶1，10ml)。在约85-90℃加热反应混合物约5小时。反应混合物被过滤，在减压浓缩至干燥而得到粗制固体，其被添加到微波反应容器。添加MeOH(3ml)和NaOH水溶液(5N，0.412ml，2.06mmol)并且密封容器和在微波中加热到约120℃约20分钟(250psi最高压力，2分钟匀变时间，最大值300瓦特)。反应混合物被过滤并且用MeOH洗涤。在真空中浓缩该滤液，和用5-68％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.015g，22％，两个步骤)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.30min；MS m/z：332(M+H)+。

实施例#43：1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶

烧瓶装上7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.134g，0.296mmol，实施例#41，步骤C)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.074g，0.36mmol)，(PPh3)4(0.024g，0.021mmol，Strem)和Na2CO3(0.079g，0.74mmol)/1，4-二氧杂环己烷∶水(3∶1，10ml)。在大约80℃加热反应约12小时。过滤混合物并且在减压浓缩滤液而得到固体，其被添加到5mL微波反应瓶。添加MeOH(3ml)和NaOH水溶液(5N，0.77ml，3.8mmol)并且密封反应容器和在微波中加热到约120℃约20分钟(250psi最高压力，2分钟匀变时间，最大值300瓦特)。反应混合物被过滤并且用MeOH洗涤。浓缩滤液，再溶于MeOH/DCM中，和用0-5％MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法(12g柱)提纯。含产物的级分被合并和浓缩而得到1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(0.038g，39％，两个步骤)：LC/MS(表2，方法d)Rt＝1.13min；MS m/z：253(M+H)+。

实施例#44：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

步骤A：2-(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯

圆底烧瓶装有三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.066g，0.072mmol)和二叔丁基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-膦(phosphane)(0.061g，0.14mmol)/1，4-二氧杂环己烷(10ml)而得到黑色溶液，通过真空/氮气吹扫(3次)使其脱气。加热混合物至约80℃约10分钟。向该反应混合物添加2-溴-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.35g，0.72mmol，实施例# 20，步骤D)和肼甲酸叔丁酯(0.142g，1.08mmol)，随后叔丁醇钠(0.104g，1.08mmol)。在大约80℃加热混合物约20分钟。冷却反应混合物和滤过Celite

过滤垫进一步用EtOAc(40ml)冲洗。在减压浓缩滤液和用0-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到2-(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯(0.272g，70％)：LC/MS(表1，方法d)Rt＝1.78min；MS m/z：539(M+H)+。

步骤B：2-肼基-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪

向圆底烧瓶中添加2-(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯(0.272g，0.505mmol)和1，4-二氧杂环己烷(5ml)。向混合物中添加HCl(4N，在1，4-二氧杂环己烷中，1.26ml，5.05mmol)和加热反应混合物至约60℃约1小时。将反应混合物冷却至室温和用EtOAc(50mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(50ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩而得到2-肼基-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.19g，84％)：LC/MS(表1，方法d)Rt＝1.55min；MS m/z：439(M+H)+。

步骤C：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

向圆底烧瓶中添加2-肼基-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.181g，0.413mmol)，DCM(5ml)和乙醛(10.0M，在DCM中，0.206ml，2.06mmol)。在室温下搅拌反应混合物约1小时。在减压下浓缩反应混合物，随后添加DMF(8ml)和氯化铜(II)(0.107g，0.796mmol)。加热反应混合物至约90℃约15分钟。将反应混合物冷却至室温和添加10％氨水(4.5ml)和EtOAc(6ml)。加热反应混合物至约40℃约30分钟。将反应混合物冷却至环境温度和用EtOAc(50ml)萃取。将有机层用水(50ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。用0-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯材料而得到7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(0.040g，21％)：LC/MS(表1，方法d)Rt＝1.67min；MS m/z：463(M+H)+。

步骤D：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

向圆底烧瓶中添加7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(0.040g，0.086mmol)，DMF(0.865ml)，乙二胺(0.088ml，2.6mmol)和TBAF(1.0M，在THF中，0.346ml，0.173mmol)。加热反应混合物至约85℃约4小时。向该反应混合物添加乙二胺(0.088ml，2.6mmol)和TBAF(1.0M，在THF中，0.346ml，0.173mmol)。在约85℃加热反应混合物约2小时。反应混合物冷却至室温并且用水(50mL)稀释。用EtOAc(50mL)萃取混合物并且有机层用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压浓缩。通过制备RP-HPLC(表2，方法u)提纯粗制材料。材料进一步用0-10％MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(0.0024g，8.4％)。LC/MS(表1，方法a)Rt＝1.84min；MS m/z：333(M+H)⁺。

Claims

1.式(I)的化合物

T是N，U是N，X是CR³和Y是N；或

T是CR⁶，U是N，X是CR³和Y是N；或

T是N，U是CR⁴，X是CR³和Y是N；或

T是CR⁶，U是CR⁴，X是CR³和Y是N；或

T是CR⁶，U是N，X是NR³和Y是C；或

T是O，U是N，X是CR³和Y是C；或

T是NR⁶，U是N，X是CR³和Y是C；或

T是CR⁶，U是CR⁴，X是NR³和Y是C；或

T是S，U是N，X是CR³和Y是C；

R³是-A-D-E-G，其中：

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

G是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)R^b -N(R^a)C(O)OR^b，-OC(O)N(R^a)，-N(R^a)C(O)N(R^b)₂，-C(O-R^a)(R^b)₂，-C(O)R^a，-CF₃，-OCF₃，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基，任选被取代的-(C₂-C₆)烯基，任选被取代的-(C₂-C₆)炔基，任选被取代的-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂芳基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)杂环基，任选被取代的-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的-(C₁-C₆)烷基-(C₁-C₁₀)杂环基；

其中：

M是

其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子；

前提是当化合物是如下时

R³是如上定义的和R⁶不是通过氮或氧原子连接到吡唑环；和

前提是当化合物是如下时

当R³是H，CH₃或-C(O)OH时，那么R⁴不是H，-C(O)OCH₂CH₃，-C(O)NH-任选被取代的苯基，-NHC(O)-任选被取代的苯基或-S(O)₂-苯基。

2.权利要求1的化合物，其中T是N，U是N，X是CR³和Y是N并且形成式(Ia)的化合物

3.权利要求1的化合物，其中T是CR⁶，U是N，X是CR³和Y是N并且形成式(Ib)的化合物

4.权利要求1的化合物，其中T是N，U是CR⁴，X是CR³和Y是N并且形成式(Ic)的化合物

5.权利要求1的化合物，其中T是CR⁶，U是CR⁴，X是CR³和Y是N并且形成式(Id)的化合物

6.权利要求1的化合物，其中T是CR⁶，U是N，X是NR³和Y是C并且形成式(Ie)的化合物

7.权利要求1的化合物，其中T是O，U是N，X是CR³和Y是C并且形成式(If)的化合物

8.权利要求1的化合物，其中T是NR⁶，U是N，X是CR³和Y是C并且形成式(Ig)的化合物

9.权利要求1的化合物，其中T是CR⁶，U是CR⁴，X是NR³和Y是C并且形成式(Ih)的化合物

10.权利要求1的化合物，其中T是S，U是N，X是CR³和Y是C并且形成式(Ii)的化合物

11.权利要求1的化合物，其中R³是氢，任选被取代的桥接的(C₅-C₁₂)环烷基，任选被取代的桥接的(C₂-C₁₀)杂环基，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基。

12.权利要求11的化合物，其中R³是任选被取代的环丙基，任选被取代的环丁基，任选被取代的环戊基，任选被取代的环己基，任选被取代的苯基，任选被取代的金刚烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的二环[2.1.1]己基，任选被取代的二环[2.2.1]庚基，任选被取代的二环[2.2.2]辛基，任选被取代的二环[3.2.1]辛基，任选被取代的二环[3.1.1]庚基，任选被取代的氮杂二环[3.2.1]辛基，任选被取代的氮杂二环[2.2.1]庚基，任选被取代的2-氮杂二环[3.2.1]辛基，任选被取代的氮杂二环[3.2.2]壬基，任选被取代的二环[2.2.1]庚-2-烯基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡咯烷基或任选被取代的四氢呋喃基。

13.权利要求1的化合物，其中R³是A-D-E-G和A是键，-C(O)-，任选被取代的(C₁-C₆)亚烷基，-C(O)N(R^a)-R^e-，-N(R^a)C(O)-R^e-，-O-，-N(R^a)-，-S-，-C(O-R^a)(R^b)-R^e-，-S(O)₂N(R^a)-，-N(R^a)S(O)₂-或-N(R^a)C(O)N(R^b)-。

14.权利要求13的化合物，其中D是任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的二环[2.2.2]亚辛基，任选被取代的二环[2.2.1]亚庚基，任选被取代的二环[2.1.1]亚己基，任选被取代的亚环丁基，任选被取代的亚环戊基，任选被取代的亚环己基，任选被取代的二环[2.2.1]亚庚-2-烯基，任选被取代的哌啶基，或任选被取代的吡咯烷基。

15.权利要求14的化合物，其中E是-R^e-C(O)-R^e-，R^e-O-R^e，-R^e-S(O)₂-R^e-，-R^e-N(R^a)-R^e，-R^e-N(R^a)C(O)-R^e-，-R^e-C(O)N(R^a)R^e-，-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-，或-R^e-S(O)₂N(R^a)R^e-。

16.权利要求15的化合物，其中G是-OR^a，-CN，-N(R^a)S(O)₂R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的环丙基，任选被取代的环丁基，任选被取代的环戊基，任选被取代的苯基，任选被取代的哒嗪，任选被取代的吡嗪，任选被取代的嘧啶，任选被取代的吡唑，任选被取代的吡咯烷，任选被取代的喹唑啉，任选被取代的吡啶，任选被取代的四氢噻唑或任选被取代的三唑。

17.权利要求16的化合物，其中

A是键；

D是任选被取代的亚环戊基，任选被取代的二环[2.2.2]亚辛基，任选被取代的氮杂环丁烷基，或任选被取代的哌啶基；

18.权利要求17的化合物，其中R¹，R²，R⁴，R⁵和R⁶，在存在的情况下，每一个独立地是氢或任选被取代的-(C₁-C₄)烷基。

19.权利要求18的化合物，其中该化合物是式(Ia)的化合物

20.权利要求18的化合物，其中该化合物是式(Ib)的化合物

21.权利要求18的化合物，其中该化合物是式(Ic)的化合物

22.权利要求19的化合物，其中该化合物是

23.权利要求19的化合物，其中该化合物是

24.权利要求19的化合物，其中该化合物是

25.权利要求21的化合物，其中

A是键；

D是任选被取代的亚环戊基或任选被取代的哌啶；

E是-R^e-N(R^a)-R^e-，-R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e，-R^e-C(O)-R^e，-R^e-S(O)₂-R^e，或-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-；和

G是-CN，任选被取代的苯基，任选被取代的吡嗪，任选被取代的哒嗪，任选被取代的吡唑，或任选被取代的吡啶。

26.权利要求20的化合物，其中该化合物是

27.权利要求18的化合物，其中G是任选被取代的苯基，任选被取代的吡嗪，任选被取代的吡唑，任选被取代的哒嗪或任选被取代的吡啶。

28.权利要求11的化合物，其中R²和R⁵每一个独立地是氢，氘，-N(R^a)(R^b)，卤素，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)₂R^a，-NO₂，-C(O)OR^a，-CN，-C(O)N(R^a)(R^b)，-N(R^a)C(O)(R^b)，-C(O)R^a，-C(OH)R^aR^b，-N(R^a)S(O)₂-R^b，-S(O)₂N(R^a)(R^b)，-CF₃，-OCF₃，任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₂)环烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的(C₁-C₁₀)杂环基。

29.权利要求28的化合物，其中R¹是任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基或任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基。

30.权利要求29的化合物，其中R²是氢，卤素，-CN，-C(O)NR^aR^b，-CF₃，任选被取代的-(C₁-C₆)烷基，任选被取代的-(C₃-C₆)环烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异吲哚啉基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的任选吡咯并[2，3-d]嘧啶基，被取代的喹啉基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，或任选被取代的噻吩基。

31.权利要求30的化合物，其中R¹是任选被取代的氮杂吲哚，任选被取代的苯并呋喃，任选被取代的苯并噻唑，任选被取代的苯并噁唑，任选被取代的二氢吡咯并咪唑，任选被取代的呋喃，任选被取代的咪唑，任选被取代的咪唑并噁唑，任选被取代的咪唑并吡嗪，任选被取代的咪唑并吡啶，任选被取代的吲唑，任选被取代的吲哚，任选被取代的异喹啉，任选被取代的异噻唑，任选被取代的异噁唑，任选被取代的噁二唑，任选被取代的噁唑，任选被取代的吡唑，任选被取代的吡啶，任选被取代的嘧啶，任选被取代的吡唑并吡啶，任选被取代的吡咯，任选被取代的喹啉，任选被取代的喹唑啉，任选被取代的噻唑，或任选被取代的噻吩。

32.权利要求31的化合物，其中R⁵是氢，卤素，-NH₂或-N(R^a)(R^b)。

33.权利要求32的化合物，其中T是CH，U是N，Y是N，和X是CR³，其中R³是任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₂)环烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基。

34.权利要求32的化合物，其中T是CH，U是N，Y是C和X是NR³，其中R³是任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基，或任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基。

35.权利要求32的化合物，其中T是N，U是N，Y是N和X是CR³，其中R³是任选被取代的(C₁-C₆)烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)杂芳基或任选被取代的(C₂-C₁₀)杂环基。

36.式2的化合物的用途：

用于形成式(Ia)的化合物

R³是-A-D-E-G，其中：

E是键，-R^e-，-R^e-C(O)-R^e-，-R^e-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-C(O)O-R^e-，-R^e-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-O-R^e-，-R^e-S(O)₂-R^e-，-R^e-S(O)-R^e-，-R^e-S-R^e-，-R^e-N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)-R^e-，-R^eC(O)N(R^a)R^e-，-R^e-OC(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)OR^e-，-R^e-OC(O)-R^e，-R^eN(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-，或-R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e-；或

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

37.式3的化合物的用途：

用于形成式(Ib)的化合物

R³是-A-D-E-G，其中：

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

其中：

M是

其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子；

38.式4的化合物的用途：

用于形成式(Ic)的化合物

R³是-A-D-E-G，其中：

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

其中：

M是

其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子；

R^c每一次出现时独立地是键，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚烷基，任选被取代的(C₂-C₁₀)亚烯基，任选被取代的(C₂-C₁₀)亚炔基，任选被取代的-(C₁-C₁₀)亚烷基-O-(C₁-C₁₀)亚烷基，任选被取代的(C₃-C₁₀)环亚烷基，任选被取代的(C₆-C₁₀)亚芳基，任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂芳基，或任选被取代的(C₁-C₁₀)亚杂环基。

39.式5的化合物的用途

用于形成式(Id)的化合物

R³是-A-D-E-G，其中：

E是键，-R^e-，-R^e-C(O)-R^e-，-R^e-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-C(O)O-R^e-，-R^e-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)-C(O)C(O)-R^e-，-R^e-O-R^e-，-R^e-S(O)₂-R^e-，-R^e-S(O)-R^e-，-R^e-S-R^e-，-R^e-N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)-R^e-，-R^eC(O)N(R^a)R^e-，-R^e-OC(O)N(R^a)-R^e-，-R^e-N(R^a)C(O)OR^e-，-R^e-OC(O)-R^e，-R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-，-R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-，或-R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e _-；或

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

其中：

M是

其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子；

40.式6的化合物的用途

用于制备式(Ig)或式(If)或式(Ii)的化合物

R³是-A-D-E-G，其中：

E是

其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；

其中：

M是

其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子；

41.一种药物组合物，其包括权利要求1中定义的式(I)的化合物

药用可接受的载体和赋形剂和第二治疗剂，所述第二治疗剂选自细胞活素抑制抗炎药，其它人细胞活素或生长因子的抗体或拮抗剂，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-21，IL-23，干扰素，EMAP-II，GM-CSF，FGF，PDGF，CTLA或它们的配体包括CD154，HUMIRA^TM，REMICADE^TM，SIMPONITM(戈利木单抗(golimumab))，CIMZIA^TM，ACTEMRA^TM，CDP 571，可溶性p55或p75TNF受体，ENBREL^TM，来那西普(lenercept)，TNFα转化酶抑制剂，IL-1抑制剂，白介素11，IL-18拮抗剂，IL-12拮抗剂，IL-12抗体，可溶性IL-12受体，IL-12结合蛋白，非消耗性抗CD4抑制剂FK506，雷帕霉素(rapamycin)，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，来氟米特，NSAIDs，布洛芬，皮质类固醇，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷(adensosine)激动剂，抗血栓形成药，补体抑制物，肾上腺素能药，IL-1β转化酶抑制剂，T细胞信号激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，6-巯基嘌呤，衍生物p75TNFRIgG，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R，塞来考昔，羟氯喹硫酸盐，罗非昔布(rofecoxib)，英夫利西(infliximab)，萘普生，伐地考昔(valdecoxib)，柳氮磺吡啶，美洛昔康(meloxicam)，乙酸盐，金硫丁二钠，阿斯匹林，曲安奈德，萘磺酸右丙氧芬(propoxyphene napsylate)/apap，叶酸盐，萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯灭痛，奥沙普秦，羟考酮HCl，重酒石酸二氢可待因酮/apap，双氯灭痛/米索前列醇，芬太尼，阿那白滞素，曲马多HCl，双水杨酯，舒林酸，维生素B12/fa/维生素B6，扑热息痛，阿仑膦酸钠，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，吲哚美辛，氨基葡萄糖sulf/软骨素，阿米替林HCl，磺胺嘧啶，羟考酮HCl/扑热息痛，奥洛他定HCl米索前列醇，萘普生钠，奥美拉唑，环磷酰胺，利妥昔单抗(rituximab)，IL-1 TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18 BP，抗-IL-12，抗-IL15，VX-740，罗氟司特，IC-485，CDC-801，S1P1激动剂，FTY720，PKC家族抑制剂，Ruboxistaurin，AEB-071，Mesopram，甲氨蝶呤，来氟米特，皮质类固醇，budenoside，地塞米松(dexamethasone)，柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸，奥沙拉秦，IL-1β转化酶抑制剂，IL-1ra，T细胞信号抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，6-巯基嘌呤，IL-11，5-氨基水杨酸(mesalamine)，泼尼松，硫唑嘌呤，巯嘌呤，英夫利西(infliximab)，甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠，地芬诺酯/atrop硫酸盐，洛哌丁胺盐酸盐，奥美拉唑，叶酸盐，环丙沙星/葡萄糖-水，氢可酮，酒石酸氢盐/apap，盐酸四环素，醋酸氟轻松，甲硝唑，硫柳汞/硼酸，考来烯胺/蔗糖，环丙沙星盐酸盐，硫酸莨菪碱，盐酸哌替啶，咪达唑仑盐酸盐，羟考酮HCl/扑热息痛，异丙嗪盐酸盐，磷酸钠，新诺明(sulfamethoxazole)/甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)，聚卡波非，萘磺酸右丙氧芬(propoxyphene napsylate)，氢化可的松，多种维生素，巴柳氮二钠，磷酸可待因/apap，考来维仑HCl，维生素B12，叶酸，左氧氟沙星，那他珠单抗(natalizumab)，干扰素-γ，甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)，硫唑嘌呤，环磷酰胺，环孢菌素，甲氨蝶呤，4-氨基吡啶，替扎尼定，干扰素-β1a，AVONEX

，干扰素-β1b，BETASERON

，干扰素α-n3，干扰素-α，干扰素β1a-IF，Peginterferon α 2b，Copolymer 1，COPAXONE

，高压氧，静脉内免疫球蛋白，克拉屈滨，环孢菌素，FK506，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，来氟米特，NSAIDs，皮质类固醇，氢化泼尼松(prednisolone)，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷(adensosine)激动剂，抗血栓形成药，补体抑制物，肾上腺素能药，消炎细胞活素，干扰素-β，IFNβ1a，IFNβ1b，copaxone，皮质类固醇，半胱天冬酶抑制剂，半胱天冬酶-1的抑制剂，CD40配体和CD80的抗体，阿仑单抗(alemtuzumab)，屈大麻酚，达克珠单抗(daclizumab)，米托蒽醌，扎利罗登盐酸盐，氨吡啶，格拉默乙酸盐，那他珠单抗(natalizumab)，sinnabidol，α-immunokine NNSO3，ABR-215062，AnergiX.MS，趋化因子受体拮抗体，BBR-2778，calagualine，CPI-1189，脂质体封装的米托蒽醌，THC.CBD，大麻素激动剂，MBP-8298，mesopram，MNA-715，抗-IL-6受体抗体，neurovax，吡非尼酮allotrap 1258(RDP-1258)，sTNF-R1，他仑帕奈，特立氟胺，TGF-beta2，替利莫肽，VLA-4拮抗剂，干扰素γ拮抗剂，IL-4激动剂，双氯芬酸，米索前列醇，萘普生，美洛昔康(meloxicam)，吲哚美辛，双氯芬酸，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，米诺环素，泼尼松，依那西普，罗非昔布(rofecoxib)，柳氮磺吡啶，萘普生，来氟米特，醋酸甲基强的松龙，吲哚美辛，羟氯奎硫酸盐，泼尼松，舒林酸，增强型倍他米松diprop(betamethasone diprop augmented)，英夫利西(infliximab)，甲氨蝶呤，叶酸盐，曲安奈德，双氯芬酸，二甲基亚砜，吡罗昔康，双氯灭痛，酮洛芬(ketoprofen)，美洛昔康(meloxicam)，甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)，萘丁美酮，托美丁钠，卡泊三烯，环孢菌素，双氯灭痛/米索前列醇，醋酸氟轻松，氨基葡萄糖硫酸盐，金硫丁二钠，重酒石酸二氢可待因酮/apap，利塞膦酸钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌呤，伐地考昔(valdecoxib)，alefacept，和efalizumab，双氯芬酸，萘普生，布洛芬，吡罗昔康，吲哚美辛，COX2抑制剂，罗非昔布(rofecoxib)，伐地考昔(valdecoxib)，羟氯奎，甾体，氢化泼尼松(prednisolone)，budenoside，地塞米松(dexamethasone)，细胞毒素，硫唑嘌呤，环磷酰胺，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，PDE4的抑制剂，嘌呤合成抑制剂，柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸，奥沙拉秦，Imuran，CTLA-4-IgG，抗-B7家族抗体，抗-PD-1家族抗体，抗-细胞活素抗体，fonotolizumab，抗-IFNg抗体，抗-受体受体抗体，抗-IL-6受体抗体，B细胞表面分子的抗体，LJP 394，利妥昔单抗(rituximab)，抗-D20抗体和lymphostat-B。