NO20101688A1

NO20101688A1 - Nye trisykliske forbindelser

Info

Publication number: NO20101688A1
Application number: NO20101688A
Authority: NO
Inventors: David J Calderwood; Michael M Friedman; Maria A Argiriadi; Grier A Wallace; Neil Wishart; Anna M Ericsson; Bryan A Fiamengo; Kristine E Frank; Dawn M George; Eric R Goedken; Nathan S Josephsohn; Biqin C Li; Michael J Morytko; Kent D Stewart; Jeffrey W Voss; Lu Wang; Kevin R Woller
Original assignee: Abbvie Inc
Priority date: 2008-06-10
Filing date: 2010-12-02
Publication date: 2011-03-09
Also published as: IL209434A0; JP5748659B2; RU2545023C2; AU2009257602B2; AR072086A1; TW201434841A; TW201612182A; RU2015105591A; DK2299821T3; BRPI0915374B1; US20180291029A1; HUE028347T2; JP2012505152A; KR20160148053A; CL2010001426A1; RS54560B1; CO6382083A2; NZ623922A; MX2010013557A; US8962629B2

Abstract

Oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse ifølge formel (I) farmasøytisk akseptable salter, pro-legemidler, biologisk aktive metabolitter, stereoisomere og isomere derav hvori variablene er definert heri. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige for å behandle immunologiske og onkologiske tilstander.

Description

NYE TRISYKLISK FORBINDELSER

KRYSSREFERANSE TIL BESLEKTET SØKNAD

Denne søknaden krever prioritet fra U.S. Provisorisk søknad serie nr.. 61/131,599 innlevert 10. juni, 2008, U.S. Provisorisk søknad serie nr.. 61/131,602 innlevert 10. juni, 2008, U.S. Provisorisk søknad serie nr.. 61/190,159 innlevert 26. august, 2008 og U.S. Provisorisk søknad serie nr.. 61/201,064 innlevert 5. desember 5,2008, viss innhold er inkorporert heri.

BAKGRUNNEN FOR OPPFINNELSEN

Oppfinnelsen tilveiebringer en ny klasse av forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser og fremgangsmåter for å anvende slike forbindelser for å behandle eller forhindre sykdommer eller forstyrrelser assosiert med unormal eller avregulert kinase aktivitet, spesielt sykdommer eller forstyrrelser som involverer unormal aktivering av Jakl, Jak2, Jak3, Tyk2, KDR, Flt-3, CDK2, CDK4, TANK, Trk, FAK, Abl, Bcr-Abl, cMet, b-RAF, FGFR3, c-kit, PDGF-R, Syk, PKC kinasene eller Aurora-kinaser.

Protein-kinasene representerer en stor familie av proteiner som spiller en sentral rolle i reguleringen av et stort utvalg av cellulære prosesser og vedlikehold av cellulær funksjon. En delvis, ikke-begrensende, liste med disse kinasene inkluderer: ikke-reseptor tyrosin-kinaser slik som Janus-kinase familien (Jakl, Jak2, Jak3 og Tyk2); fusjons-kinasene, slik som BCR-Abl, føkal adhesjonskinase (FAK), Fes, Lek og Syk; reseptor tyrosin-kinaser slik som blodplate-avledet vekstfaktorreseptor-kinase (PDGF-R), reseptorkinasen for stamcellefaktor, c-kit, hepatosyttvekstfaktor-reseptoren, c-Met, og fibroblastvekstfaktor-reseptoren, FGFR3; og serin/treonin-kinaser slik som b-RAF, mitogen-aktiverte proteinkinaser (f.eks., MKK6) og SAPK2p. Avvikende kinase-aktivitet har blitt observert i mange sykdomstilstander inkludert godartede og ondartede proliferative forstyrrelser så vel som sykdommer med opphav fra upassende aktivering av immun- og nervesystemene. De nye forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen inhiberer aktiviteten til en eller flere proteinkinaser og er, derfor, forventet å være nyttige i behandlingen av kinase-medierte sykdommer.

SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN

I en første utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge formel

(I)

farmasøytisk akseptable salter, pro-legemidler, biologisk aktive metabolitter, stereoisomere og isomere derav hvori

T er N, U er N, X er CR<3>og Y er N; eller

T er CR<6>, U er N, X er CR<3>og Y er N; eller

T er N, U er CR<4>, X er CR<3>og Y er N; eller

T er CR<6>, U er CR<4>, X er CR<3>og Y er N; eller

T er CR<6>, U er N, X er NR<3>og Y er C; eller

T er O, U er N, X er CR<3>og Y er C; eller

T er NR<6>, U er N, X er CR<3>og Y er C; eller

T er CR<6>, U er CR<4>, X er NR<3>og Y er C; eller

T er S, U er N, X er CR3 og Y er C;

R<1>,R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -C(OH)R<a>R, -N(R<a>)S(0)2-R, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert (Cr Ce)alkyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, valgfritt substituert (C2-Ce)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, eller valgfritt substituert (C6-Cio)aryl;

hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

R er hydrogen, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl, valgfritt substituert (Ci-Cs)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller

R<3>er -A-D-E-G, hvori A er knyttet til X og:

A er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-Ra)(Rb)-R\ -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;D er en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; E er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - R<e_>S-Re<->, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->OC(0)-Re, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)-Re<->; eller E er

hvor E i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i D;

G er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(R<a>)C(0)OR, -OC(0)N(Ra), - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R),

-S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C3-

Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -

(Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heterosyklyl;

hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R),nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (C1-C10) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

R<4>og R<6>er hver uavhengig et hydrogen, halogen, deuterium, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cs)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller-J-L-M-Q;

hvori:

J er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkenylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;

L er en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-C1 o)heterosyklylen;

M er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-OC(0)-Re, -R<e->C(0)C(0)N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, - Re<->S(0)-Re<->, -Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)N(R<a>)R<e->, -Re-OC(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -R<e->S(0)2N(R<a>)-R<e->; eller

M er

hvor M i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i L; Q er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-Ce)alkyl-(C1 -C io)heterosykly 1;

hvori i en enhet inneholdende -N(Ra)(R), nitrogenet, R<a>og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (Ci-Cio) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

Ra og Rer hver uavhengig hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl-0-(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-Ce)alkylen-(C 1 -C1 o)heterosyklyl; og

Re er for hver forekomst uavhengig en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynylen, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkylen gruppe, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, en valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, eller en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklylen;

forutsatt at når forbindelsen er

R 3 er definert som over og R 6 ikke er knyttet til pyrazolringen ved et nitrogen- eller oksygenatom; og

forutsatt at når forbindelsen er

når R<3>er H, CH3eller -C(0)OH da er R<4>ikke H, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH-valgfritt substituert fenyl-NHC(0)-valgfritt substituert fenyl eller -S(0)2-fenyl. I en andre utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge formel (II)

når T er NR6, U er N, X er CR<3>og det er en dobbeltbinding mellom U og X;

når T er O, U er N, X er CR<3>og det er en dobbeltbinding mellom U og X;

når T er CR<6>, U er N, X er NR<3>og det er en dobbeltbinding mellom T og U;

når T er CR<6>, U er CR<4>, X er NR<3>og det er en dobbeltbinding mellom T og U;

R<1>, R<2>og R<5>er uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, - S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)Ra, - N(R<a>)S(0)2-, -S(0)2N(R<a>)-, -CF3, -OCF3, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-Ce)alkenyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, eller valgfritt substituert (C6-Cio)aryl;

hvori i en enhet omfattende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl koblet gjennom et nitrogen;

R<3>er en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert adamantyl, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller -A-D-E-G;

hvori:

A er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-R<e_>, _0-Re<->, - N(R<a>)-Re<->, -S-Re-, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)S(0)2-R<e->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;D er en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; E er en -binding, -Re-, -C(0)-R<e->, -C(0)C(0)-R<e->, -C(0)0-R<e->, -C(0)C(0)N(R<a>)-Re-, -0-R<e->, -S(0)2-R<e->, -S(0)-R<e->, -S-Re-, -N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-R<e->, -C(0)N(Ra)-Re-, - OC(0)N(R<a>)-Re<->, -OC(0)-R<e->, -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -N(R<a>)S(0)2-R<e->eller -S(0)2N(R<a>)-Re-; eller E er

G er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R),

-S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-

C6)alkenyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heterosyklyl;

hvori i en enhet omfattende -N(R<a>)(R),nitrogenet, Ra ogRkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl koblet gjennom et nitrogen;

R<6>er et hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert brobundet (C3-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert adamantyl, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cs)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller R<6>is -J-L-M-Q, hvori: J er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -C(0-R^R^-R6-, eller -S(0)2N(R<a>)R<e->;L er en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cs)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; eller L er

M er en -binding, -Re-, -C(0)-R<e->, -C(0)C(0)-R<e->, -C(0)0-R<e->, -C(0)C(0)N(R<a>)-Re-, -0-R<e->, -S(0)2-R<e->, -S(0)-R<e->, -S-Re-, -N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-R<e->, -C(0)N(Ra)-Re-, - OC(0)N(R<a>)-Re<->, -OC(0)-R<e->, -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -N(R<a>)S(0)2-R<e->eller -S(0)2N(R<a>)-Re-;

Q er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R),

-S(0)2N(R<a>)C(0)R, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt

substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert -

(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heterosyklyl;

R<4>er hydrogen, deuterium, valgfritt substituert brobundet (C3-Ci2) sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert adamantyl, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cs)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller

R<4>is -V-W-Y-Z hvori:

V er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-Ce)alkenyl, valgfritt substituert (C2-Ce)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklyl, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, eller - S(0)2N(R<a>)R<e->;W er en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller W er

Y er en -binding, -Re-, -C(0)-R<e->, -C(0)C(0)-R<e->, -C(0)0-R<e->, -C(0)C(0)N(R<a>)-Re-, -0-R<e->, -S(0)2-R<e->, -S(0)-R<e->, -S-Re-, -N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-R<e->, -C(0)N(Ra)-Re-, -

OC(0)N(R<a>)-Re<->, -OC(0)-R<e->, -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -N(R<a>)S(0)2-R<e->eller -S(0)2N(R<a>)-Re-;

Z er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(R<a>)C(0)OR, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R),

-S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Ce)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Ce)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alky len-(C 1 -C1 o)heterosyklyl; hvori i en enhet omfattende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl koblet gjennom et nitrogen;

Ra og Rer uavhengig hydrogen, deuterium, valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl, valgfritt substituert (C2-Cio)alkenyl, valgfritt substituert (C2-Cio)alkynyl, valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heterosyklyl; og

Re er en -binding eller uavhengig valgt fra valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen, valgfritt substituert (C2-Cio)alkenylen, valgfritt substituert (C2-Cio)alkynylen, valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkylen- gruppe, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklylen;

forutsatt at når forbindelsen er

Er R<6>ikke knyttet til pyrazolringen ved et nitrogen- eller oksygenatom; og forutsatt at forbindelsen ikke er

hvori når R<3>er H, CH3eller -C(0)OH og R<4>ikke er H, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH-valgfritt substituert fenyl-NHC(0)-valgfritt substituert fenyl eller -S(0)2-fenyl.

I en tredje utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge formel

(lg)

farmasøytisk akseptable salter, pro-legemidler, biologisk aktive metabolitter, stereoisomere og isomere derav hvoriR<1>,R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -N(R<a>)S(0)2-, -S(0)2N(R<a>)-, -CF3, -OCF3, valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-Ce)alkenyl, valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, eller valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl;

hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R),nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl koblet gjennom et nitrogen;

R<3>er en valgfritt substituert brobundet (Cs-Ci2) sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio) heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert adamantyl, valgfritt substituert (Ci-Cs) alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller R<3>er -A-D-E-G, hvori:

A er en -binding, -C(0)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkenylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, - N(R<a>)-Re<->, -S-Re-, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)S(0)2-R<e->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;D er en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; E er en -binding, -Re-, -C(0)-R<e->, -C(0)C(0)-R<e->, -C(0)0-R<e->, -C(0)C(0)N(R<a>)-Re-, -0-R<e->, -S(0)2-R<e->, -S(0)-R<e->, -S-Re-, -N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-R<e->, -C(0)N(Ra)-Re-, - OC(0)N(R<a>)-Re<->, -OC(0)-R<e->, -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -N(R<a>)S(0)2-R<e->eller -S(0)2N(R<a>)-Re-, eller E er hvor E i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i D; G er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Ce)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Ce)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C1 -C1 o)heterosykly 1; hvori i en enhet inneholdende -N^XR<1*>), nitrogenet, Ra og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl koblet gjennom et nitrogen;

R<4>er et hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert brobundet (C3-C12) sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert adamantyl, valgfritt substituert (Ci-Cs) alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cs)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller

R<4>is -J-L-M-Q, hvori:

J er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkenylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -C(0-R^R^-R6-, eller -S(0)2N(R<a>)R<e->;L er en -binding eller en valgfritt substituert (Ci-Cs) alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; eller L er

Q er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3,, -N(R<a>)S(0)2R, - S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alky len-(C 1 -C1 o)heterosyklyl;

hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl koblet gjennom et nitrogen;

Ra og Rer uavhengig hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heterosyklyl; og

Re er en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynylen, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkylen- gruppe, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, en valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, eller en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklylen.

I en fjerde utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge formel

(III)

farmasøytisk akseptable salter, pro-legemidler, biologisk aktive metabolitter, stereoisomere og isomere derav hvori X er CR<6>eller N; Y er CR<4>eller N; R<1>, R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -C(OH)R<a>R, -N(R<a>)S(0)2-R<b->, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, eller valgfritt substituert (C6-Cio)aryl;

hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

R<3>er en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller R<3>er -A-D-E-G, hvori: A er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;D er en valgfritt substituert (Ci-Cs) alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; E er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - R<e_>S-Re<->, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -Re-N(R<a>)S(0)2-Re<->, eller -R<e->S(0)2N(R<a>)-R<e->; eller E er

-S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-

C6)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Ce)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C1 -C1 o)heterosykly 1;

hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R<l>>), nitrogenet, Ra ogRkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (Q-Cio) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

R<6>er et hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller R<6>is -J-L-M-Q, hvori: J er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;

L er en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen;

M er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - R<e_>S-Re<->, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -Re-N(R<a>)S(0)2-Re<->, eller -R<e->S(0)2N(R<a>)-R<e->; eller

M er

hvor M i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i L; Q er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C1 -C1 o)heterosykly 1; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra ogRkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (Ci-Cio) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

R<4>er et hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller R<4>is -U-V-W-Z hvori: U er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (d-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkenylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(Ra)-Re-, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;

V er en valgfritt substituert (Ci-Cg) alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert

(C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen;

W er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - R<e_>S-Re<->, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -Re-N(R<a>)S(0)2-Re<->, eller -R<e->S(0)2N(R<a>)-R<e->; eller

W er

hvor i alle tilfeller, W er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i V; Z er uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, - S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C1 -C1 o)heterosykly 1; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (Ci-Cio) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

Ra og Rer hver uavhengig hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert -(C2-Cio)alkenyl, en valgfritt substituert -(C2-Cio)alkynyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-Ce)alkylen-(C i-Cio)heterosyklyl; og

Re er hver uavhengig en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynylen, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkylen gruppe, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, en valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, eller en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklylen.

I en femte utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge formel

(Ia)

farmasøytisk akseptable salter, pro-legemidler, biologisk aktive metabolitter, stereoisomere og isomere derav hvori R\R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -N(R<a>)S(0)2-, -S(0)2N(R<a>)-, -CF3, -OCF3, valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert -(C2-C6)alkenyl, valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, eller valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl; hvori i en enhet inneholdende -N(Ra)(Rb), nitrogenet, Ra ogRkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl koblet gjennom et nitrogen;

R<3>er en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert adamantyl, valgfritt substituert (Ci-Cs)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-C8)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller R<3>er -A-D-E-G, hvori:

A er en -binding, -C(0)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkenylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)S(0)2-R<e->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;D er en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; E er en -binding, -Re-, -C(0)-R<e->,-C(0)C(0)-R<e->, -C(0)0-R<e->, -C(0)C(0)N(R<a>)-R<e-> , -0-R<e->, -S(0)2-R<e->, -S(0)-R<e->, -S-Re-, -N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-R<e->, -C(0)N(R<a>)-R<e->, - OC(0)N(R<a>)-Re<->, -OC(0)-R<e->, -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -N(R<a>)S(0)2-R<e->eller -S(0)2N(R<a>)-Re-; eller E er hvor E i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i D; G er uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, - S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C1 -C io)heterosykly 1; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra ogRkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl koblet gjennom et nitrogen;

Ra og Rer uavhengig hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heterosyklyl; og

Re er hver uavhengig en -binding, valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynylen, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkyl- gruppe, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, en valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, eller en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklylen.

I en sjette utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge den første utførelsesformen hvori R1, R2 ogR<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, halogen, -OR<a>,

-CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -CF3, -OCF3, en valgfritt substituert -(Cl-C6)alkyl, valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert -(C3-C10)sykloalkyl, valgfritt

substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, -(Ci-Cio)heterosyklyl eller valgfritt substituert -(C6-C]0)aryl.

I en syvende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge den første utførelsesformen hvori T er N, U er N, X er CR3, Y er N og danner en forbindelse ifølge formel (Ia)

I en åttende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge den første utførelsesformen hvori T er CR , U er N, X er CR og Y er N og danner en forbindelse ifølge formel (Ib)

I en niende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge den første utførelsesformen hvori T er N, U er CR<4>, X er CR<3>, og Y er N og danner en forbindelse ifølge formel (Ic) I en tiende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge den første utførelsesformen hvori T er CR<6>, U er CR<4>, X er CR<3>og Y er N og danner en forbindelse ifølge formel (Id) I en ellevte utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge den første utførelsesformen hvori T er CR , U er N, X er NR og Y er C og danner en forbindelse ifølge formel (le)

I en tolvte utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge den første utførelsesformen hvori T er O, U er N, X er CR3 og Y er C og danner en forbindelse ifølge formel (Hvis)

I en trettende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen a forbindelse ifølge den første utførelsesformen hvori T er NR<6>, U er N, X er CR<3>, og Y er C og danner en forbindelse ifølge formel (lg) En fjortende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge den første utførelsesformen hvori T er CR<6>, U er CR<4>, X er NR<3>, og Y er C og danner en forbindelse ifølge formel (Ih) I en femtende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelse ifølge den første utførelsesformen hvori T er S, U er N, X er CR3 og Y er C og danner en forbindelse ifølge formel (li)

I en sekstende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelse ifølge den første utførelsesformen hvori R<3>er hydrogen, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C6- Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl.

I en syttende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori R<3>er hydrogen, valgfritt substituert syklopropyl, valgfritt substituert syklobutyl, valgfritt substituert syklopentyl, valgfritt substituert sykloheksyl, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert adamantanyl, valgfritt substituert azetidinyl, valgfritt substituert bisyklo[2.1.1]heksyl, valgfritt substituert bisyklo[2.2.1]heptyl, valgfritt substituert bisyklo[2.2.2]oktyl, valgfritt substituert bisyklo[3.2.1]oktyl, valgfritt substituert bisyklo[4.3.1]dekyl, valgfritt substituert bisyklo[3.3.1]nonyl, valgfritt substituert bornyl, valgfritt substituert bornenyl, valgfritt substituert norbornyl, valgfritt substituert norbornenyl, valgfritt substituert bisyklo [3.1.1]heptyl, valgfritt substituert trisyklobutyl, valgfritt substituert azanorbornyl, valgfritt substituert kinuklidinyl, valgfritt substituert isokinuklidinyl, valgfritt substituert tropanyl, valgfritt substituert azabisyklo[3.2.1]oktanyl, valgfritt substituert azabisyklo[2.2.1]heptanyl, valgfritt substituert 2-azabisyklo[3.2.1]oktanyl, valgfritt substituert azabisyklo[3.2.1]oktanyl, valgfritt substituert azabisyklo[3.2.2]nonanyl, valgfritt substituert azabisyklo[3.3.0]nonanyl, valgfritt substituert azabisyklo [3.3.1]nonanyl, valgfritt substituert bisykel [2.2.1]hept-2-enyl, valgfritt substituert piperidinyl, valgfritt substituert pyrrolidinyl eller valgfritt substituert tetrahydrofuranyl.

I en attende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori R er valgfritt substituert syklopropyl, valgfritt substituert syklobutyl, valgfritt substituert syklopentyl, valgfritt substituert sykloheksyl, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert adamantanyl, valgfritt substituert azetidinyl, valgfritt substituert bisyklo[2.1.1]heksyl, valgfritt substituert bisyklo[2.2.1]heptyl, valgfritt substituert bisyklo[2.2.2]oktyl, valgfritt substituert bisyklo[3.2.1]oktyl, valgfritt substituert bisyklo [3.1.1]heptyl, valgfritt substituert azabisyklo[3.2.1]oktanyl, valgfritt substituert azabisyklo[2.2.1]heptanyl, valgfritt substituert 2-azabisyklo[3.2.1]oktanyl, valgfritt substituert azabisyklo[3.2.2]nonanyl, valgfritt substituert bisyklo[2.2.1]hept-2-enyl, valgfritt substituert piperidinyl, valgfritt substituert pyrrolidinyl eller valgfritt substituert tetrahydrofuranyl.

I en nittende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori R<3>is A-D-E-G.

I en tyvende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori A er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-R<e->, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -C(0-Ra)(RyR<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)S(0)2-R<e->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-Re.

I en tjueførste utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori D er valgfritt substituert azetidinyl, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen, eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen.

I en tjueandre utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori E er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, - Re<->0-Re<->, -R<e->S(0)2-R<e->, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)N(R<a>)-R<e->, -Re N(R<a>)S(0)2-Re<->, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, eller -R<e->S(0)2N(R<a>)-R<e->.

I en tjuetredje utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori G er -OR<a>, CN, -N(Ra)S(0)2Rb, - S(0)2N(R<a>)(R), valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C3-Ci0)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl eller valgfritt substituert fenyl.

I en tjuefjerde utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori R is A-D-E-G og A er en -binding, - C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-R<e->, -O-, -N(R<a>)-, - S-, -CCO-R^CR^-R<6->, -S(0)2N(R<a>)-, -N(R<a>)S(0)2- eller -N(R<a>)C(0)N(R)-.

I en tjuefemte utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori D er en valgfritt substituert azetidinyl, valgfritt substituert bisyklo[2.2.2]oktanylen, valgfritt substituert bisyklo[2.2.1]heptylen, valgfritt substituert bisyklo[2.1.1]heksylen, valgfritt substituert syklobutylen, valgfritt substituert syklopentylen, valgfritt substituert sykloheksylen, valgfritt substituert bisyklo[2.2.1]hept-2-enylen, valgfritt substituert piperidin, eller valgfritt substituert pyrrolidin.

I en tjuesjette utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori E er -R<e->C(0)-R<e->, Re<->0-Re, -R<e->S(0)2-Re-, -R<e->N(R<a>)-Re, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)R<e->.

I en tjuesyvende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori G er -OR<a>, -CN, -N(Ra)S(0)2Rb, - S(0)2N(R<a>)(R), valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert syklopropyl, valgfritt substituert syklobutyl, valgfritt substituert syklopentyl, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert pyridazin, valgfritt substituert pyrazin, valgfritt substituert pyrimidin, valgfritt substituert pyrazol, valgfritt substituert pyrrolidin, valgfritt substituert quinazoline, valgfritt substituert pyridin, valgfritt substituert tiazolidin eller valgfritt substituert triazol.

I en tjueåttende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori A er en -binding eller valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen.

I en tjueniende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori D er en valgfritt substituert syklobutylen, valgfritt substituert syklopentylen, valgfritt substituert sykloheksylen, valgfritt substituert azetidinyl, valgfritt substituert bisyklo[2.2.1]heptylen, valgfritt substituert bisyklo[2.1.1]heksylen, bisyklo[2.2.2]oktanylen, valgfritt substituert piperidin, eller valgfritt substituert pyrrolidin;

E er -R<e->C(0)-R<e->, - Re<->N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)-Re, hvori Re er for hver forekomst uavhengig en -binding, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen eller en valgfritt substituert (C3-C6)sykloalkylen; og

G er -CN, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert syklopropyl, valgfritt substituert syklobutyl, valgfritt substituert syklopentyl, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert pyrazinyl, valgfritt substituert pyridazinyl, valgfritt substituert pyrimidinyl, valgfritt substituert pyrazolyl, valgfritt substituert pyridinyl, valgfritt substituert tiazolidinyl eller valgfritt substituert triazolyl.

I en trettiende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori D er en valgfritt substituert syklobutylen, valgfritt substituert syklopentylen, valgfritt substituert sykloheksylen, valgfritt substituert azetidinyl, valgfritt substituert piperidin, valgfritt substituert bisyklo[2.2.1]heptylen, eller bisyklo[2.2.2]oktanylen.

I en trettiførste utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori G er -CN, valgfritt substituert (Ci-Ce)alkyl, valgfritt substituert syklopropyl, valgfritt substituert syklobutyl, valgfritt substituert syklopentyl eller valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert pyrazinyl, valgfritt substituert pyridazinyl, valgfritt substituert pyrazolyl, eller valgfritt substituert pyridinyl.

I en trettiandre utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori A er en -binding, D er valgfritt substituert syklopentylen, valgfritt substituert bisyklo[2.2.2]oktanyl, valgfritt substituert azetidinyl, eller valgfritt substituert piperidin;

E er -R<e->C(0)-R<e->, —Re<->N(R<a>)-Re<->, -R<e->S(0)2N(R<a>)-Re, -R<e->S(0)2-R<e->, eller -Re-N(R<a>)S(0)2-Re<->;

hvori Re er for hver forekomst uavhengig en -binding eller en valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen; og

G er -CN, valgfritt substituert syklopropyl, valgfritt substituert syklobutyl, valgfritt substituert syklopentyl, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert pyrazin, valgfritt substituert pyridazin, valgfritt substituert pyrazol, eller valgfritt substituert pyridin.

I en trettitredje utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori G er -CN, valgfritt substituert syklopropyl eller valgfritt substituert syklopentyl.

I en trettifjerde utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori R<1>, R<2>, R4,R5og R6 når present er hver uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert -(Ci-C4)alkyl.

I en trettifemte utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første, andre, fjerde, femte, syvende og sekstende til trettitredje utførelsesformer hvori forbindelsen er en forbindelse ifølge formel (Ia)

I en trettisjette utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første, fjerde, åttende, og sekstende til trettitredje utførelsesformer hvori forbindelsen er en forbindelse ifølge formel (Ib) I en trettisyvende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første, fjerde, niende og sekstende til trettitredje utførelsesformer hvori forbindelsen er en forbindelse ifølge formel (Ic)

I en trettiåttende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori T er N, U er N, X er CR<3>og Y er N.

I en trettiniende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første, fjerde, femte og sekstende til trettitredje utførelsesformer hvori forbindelsen er

I en førtiende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første, fjerde, femte og sekstende til trettitredje utførelsesformer hvori forbindelsen er I en førtiførste utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori forbindelsen er I en førtiandre utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første til førtiende utførelsesformer hvori A er en -binding, D er valgfritt substituert syklopentylen eller valgfritt substituert piperidin, E er -R<e->N(R<a>)-Re-, -R<e>-S(0)2N(R<a>)-Re, -R<e->C(0)-Re, -R<e->S(0)2-Re, eller-Re<->N(R<a>)S(0)2-Re<->; og G er -CN, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert pyrazin, valgfritt substituert pyridazin, valgfritt substituert pyrazol, eller valgfritt substituert pyridin.

I en førtitredje utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori T er CR<6>.

I en førtifjerde utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori U er N.

I en førtifemte utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori X er CR<3>.

I en førtisjette utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori Y er N.

I en førtisyvende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori T er CR<6>, U er N, X er CR<3>og Y er N.

I en førtiåttende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første, fjerde, åttende, sekstende til trettitredje, trettisjette og førtiandre til førtisyvende utførelsesformer hvori forbindelsen er

I en førtiniende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene hvori G er valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert pyrazin, valgfritt substituert pyrazol, valgfritt substituert pyridazin eller valgfritt substituert pyridin.

I en femtiende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første til sekstende utførelsesformer hvori R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, - C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -C(OH)R<a>R, -N(R<a>)S(0)2-R, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert -(C3-C6)sykloalkyl, valgfritt substituert benzo(b)tienyl, valgfritt substituert benzimidazol, valgfritt substituert benzofuran, valgfritt substituert benzoksazol, valgfritt substituert benzotiazol, valgfritt substituert benzotiadiazol, valgfritt substituert furan, valgfritt substituert imidazol, valgfritt substituert indolin, valgfritt substituert indol, valgfritt substituert indazol, valgfritt substituert isoksazol, valgfritt substituert isoindolin, valgfritt substituert morfolin, valgfritt substituert oksadiazol, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert piperazin, valgfritt substituert piperidin, valgfritt substituert pyran, valgfritt substituert pyrazol, valgfritt substituert pyrazolo[3,4-<i]pyrimidin, valgfritt substituert pyridin, valgfritt substituert pyrimidin, valgfritt substituert pyrrolidin, valgfritt substituert pyrrol, valgfritt substituert valgfritt pyrrolo[2,3-<i]pyrimidin, substituert kinolin, valgfritt substituert tiomorfolin, valgfritt substituert tetrahydropyran, valgfritt substituert tetrahydrofuran, valgfritt substituert tetrahydroindol, valgfritt substituert tiazol, eller valgfritt substituert tienyl.

I en femtiførste utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første til sekstende og førtisyvende utførelsesformer hvori R<1>er valgfritt substituert (C6-Cio)aryl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl.

I en femtiandre utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første til sekstende, førtisyvende og femtiende utførelsesformer hvori R<2>er hydrogen, halogen, -CN, -C(0)NR<a>R, -CF3, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl.

I en femtitredje utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første til femtende, førtisyvende og førtiniende utførelsesformer hvori R<1>er valgfritt substituert azaindol, valgfritt substituert benzofuran, valgfritt substituert benzotiazol, valgfritt substituert benzoksazol, valgfritt substituert dihydropyrroloimidazol, valgfritt substituert furan, valgfritt substituert imidazol, valgfritt substituert imidazoksazol, valgfritt substituert imidazopyrazin, valgfritt substituert imidazopyridin, valgfritt substituert indazol, valgfritt substituert indol, valgfritt substituert isokinolin, valgfritt substituert isotiazol, valgfritt substituert isoksazol, valgfritt substituert oksadiazol, valgfritt substituert oksazol, valgfritt substituert pyrazol, valgfritt substituert pyridin, valgfritt substituert pyrimidin, valgfritt substituert pyrazolopyridin, valgfritt substituert pyrrol, valgfritt substituert kinolin, valgfritt substituert quinazoline, valgfritt substituert tiazol, eller valgfritt substituert tiofen.

I en femtifjerde utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første til femtende og førtisyvende til femtiandre utførelsesformer hvori R<5>er hydrogen, halogen, NH2eller N(R<a>)(Rb).

I en femtifemte utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første til femtende og førtisyvende til femtitredje utførelsesformer hvori T er CH, U er N, Y er N, og X er CR<3>hvori R3 er (Ci-C6)valgfritt substituert alkyl, (C3-Ci2)valgfritt substituert sykloalkyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl.

I en femtisjette utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første til femtende og førtisyvende til femtifjerde utførelsesformer hvori R er valgfritt substituert pyrrolidin, valgfritt substituert piperidin, valgfritt substituert piperazin, valgfritt substituert azetidin, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl.

I en femtisyvende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første til femtende og førtisyvende til femtifjerde utførelsesformer hvori T er CH, U er N, Y er C og X er NR<3>hvori R<3>is (Ci-C6)valgfritt substituert alkyl, (C3-Cio)valgfritt substituert sykloalkyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl.

I en femtiåttende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første til femtende og førtiåttende til femtisyvende utførelsesformer hvori R<3>er valgfritt substituert pyrrolidin, valgfritt substituert piperidin, valgfritt substituert piperazin, valgfritt substituert azetidin, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl.

I en femtiniende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første til femtende og førtiåttende til femtiåttende utførelsesformer hvori T er N, U er N, Y er N og X er CR<3>hvori R3 is (Ci-C6)valgfritt substituert alkyl, (C3-Ci2)valgfritt substituert sykloalkyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, eller

valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl.

I en sekstiende utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge de første til femtende og førtiåttende til femtiniende utførelsesformer hvori R er valgfritt substituert pyrrolidin, valgfritt substituert piperidin, valgfritt substituert piperazin, valgfritt substituert azetidin, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl.

I en sekstiførste utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse ifølge formel 2:

for å danne en forbindelse ifølge formel (Ia) farmasøytisk akseptable salter, pro-legemidler, biologisk aktive metabolitter, stereoisomere og isomere derav hvori Rer et hydrogen, -S02N(CH3)2, -S02(2,4,6-trimetylfenyl), -S02fenyl, -S02(4-butylfenyl), -S02(4-metylfenyl), -S02(4-metoksyfenyl), -C(0)0CH2CC13, - C(0)OCH2CH2Si(CH3)3, -C(0)OC(CH3)3, -C(0)0C(CH3)2(CC13), - C(0)0-l-adamantyl, - CH=CH2, -CH2CH2C1, -CH(OCH2CH3)CH3, -CH2CH2-2-pyridyl, -CH2CH2-4-pyridyl, - Si(C(CH3)3)(CH3)2, -Si(CH(CH3)2)3, -CH2fenyl, -CH2(4-CH30-fenyl), -CH2(3,4-di-metoksyfenyl), -CH2(2-nitrofenyl), -(2,4-dinitrofenyl), -CH2C(0)fenyl, -C(fenyl)3, - CH(fenyl)2, -C(fenyl)2(4-pyridyl), -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OCH2CH3)2, - CH20CH2CH2C1, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OC(CH3)3, -CH2OC(0)C(CH3)3, - CH2OCH2fenyl, -(2-tetrahydropyranyl), -C(0)H, eller -P(S)(fenyl)2;R<1>,R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -C(OH)R<a>R, -N(R<a>)S(0)2-R, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-Ce)alkenyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (Ci-Cio) heterosyklyl, eller valgfritt substituert (C6-Cio)aryl;

hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R),nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

R<3>er hydrogen, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-C8)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller

R3 er -A-D-E-G, hvori:

A er en -binding, -C(0)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkenylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;D er en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; E er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->OC(0)-Re, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)-Re<->;eller E er hvor E i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i D; G er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(R<a>)C(0)OR, -OC(0)N(Ra), - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heterosyklyl;

hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (C1-C10) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

Ra og Rer hver uavhengig hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C 1 -C1 o)heterosyklyl; og

Re er for hver forekomst uavhengig en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynylen, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkylen gruppe, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, en valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, eller en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklylen.

I en sekstiandre utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse ifølge formel 3: for å danne en forbindelse ifølge formel (Ib)

Rer et hydrogen, -S02N(CH3)2, -S02(2,4,6-trimetylfenyl), -S02fenyl, -S02(4-butylfenyl), -S02(4-metylfenyl), -S02(4-metoksyfenyl), -C(0)0CH2CC13, -

C(0)OCH2CH2Si(CH3)3, -C(0)OC(CH3)3, -C(0)OC(CH3)2(CCl3), - C(0)0-l-adamantyl, - CH=CH2, -CH2CH2C1, -CH(OCH2CH3)CH3, -CH2CH2-2-pyridyl, -CH2CH2-4-pyridyl, - Si(C(CH3)3)(CH3)2, -Si(CH(CH3)2)3, -CH2fenyl, -CH2(4-CH30-fenyl), -CH2(3,4-di-metoksyfenyl), -CH2(2-nitrofenyl), -(2,4-dinitrofenyl), -CH2C(0)fenyl, -C(fenyl)3, - CH(fenyl)2, -C(fenyl)2(4-pyridyl), -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OCH2CH3)2, - CH20CH2CH2C1, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OC(CH3)3, -CH2OC(0)C(CH3)3, - CH2OCH2fenyl, -(2-tetrahydropyranyl), -C(0)H, eller -P(S)(fenyl)2;

R\R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -C(OH)R<a>R, -N(R<a>)S(0)2-R, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (Ci-Cio) heterosyklyl, eller valgfritt substituert (C6-Cio)aryl;

hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra ogRkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

R<3>er hydrogen, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller

R<3>er -A-D-E-G, hvori:

A er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-C]2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-Ra)(Rb)-R\ -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;

D er en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert

E er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - R<e_>S-Re<->, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->OC(0)-Re, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)-Re<->; eller

E er

hvor E i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i D; G er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(R<a>)C(0)OR, -OC(0)N(Ra), - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C1 -C1 o)heterosykly 1;

hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (C1-C10) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

R<6>er et hydrogen, halogen, deuterium, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller -J-L-M-Q;

hvori:

J er en -binding, -C(0)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkenylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;L er en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-C1 o)heterosyklylen; M er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-OC(0)-Re, -R<e->C(0)C(0)N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, - Re<->S(0)-Re<->, -Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)N(R<a>)R<e->, -Re-OC(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -R<e->S(0)2N(R<a>)-R<e->; eller M er hvor M i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i L; Q er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Ce)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Ce)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-Ce)alky len-(C 1 -C1 o)heterosyklyl;

hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, R<a>og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (Q-Cio) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

Re er for hver forekomst uavhengig en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynylen, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkylen gruppe, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, en valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, eller en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklylen..

I en sekstitredje utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse ifølge formel 4:

for å danne en forbindelse ifølge formel (Ic) eller farmasøytisk akseptable salter, pro-legemidler, biologisk aktive metabolitter, stereoisomere og isomere derav hvori R<pI>er hydrogen, -S02N(CH3)2, -S02(2,4,6-trimetylfenyl), -S02fenyl, -S02(4-butylfenyl), -S02(4-metylfenyl), -S02(4-metoksyfenyl), -C(0)0CH2CC13, - C(0)OCH2CH2Si(CH3)3, -C(0)OC(CH3)3, -C(0)0C(CH3)2(CC13), - C(0)0-l-adamantyl, - CH=CH2, -CH2CH2C1, -CH(OCH2CH3)CH3, -CH2CH2-2-pyridyl, -CH2CH2-4-pyridyl, - Si(C(CH3)3)(CH3)2, -Si(CH(CH3)2)3, -CH2fenyl, -CH2(4-CH30-fenyl), -CH2(3,4-di-metoksyfenyl), -CH2(2-nitrofenyl), -(2,4-dinitrofenyl), -CH2C(0)fenyl, -C(fenyl)3, - CH(fenyl)2, -C(fenyl)2(4-pyridyl), -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OCH2CH3)2, - CH20CH2CH2C1, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OC(CH3)3, -CH2OC(0)C(CH3)3, - CH2OCH2fenyl, -(2-tetrahydropyranyl), -C(0)H, eller -P(S)(fenyl)2; R<p2>er hydrogen, -C(0)0-C(CH3)3, -C(0)OCH2-fenyl, -C(0)0-fluoren-9-yl, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)-CH(CH3)2, -CH2-fenyl, -CH2-(4-metoksyfenyl), -S(0)2-fenyl eller -S(0)2-(4-metylfenyl); R\R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -C(OH)R<a>R, -N(R<a>)S(0)2-R, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (Ci-Cio) heterosyklyl, eller valgfritt substituert (C6-Cio)aryl;

R<3>er -A-D-E-G, hvori:

A er en -binding, -C(0)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkenylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;D er en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; E er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->OC(0)-Re, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)-Re<->;eller E er hvor E i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i D; G er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(R<a>)C(0)OR, -OC(0)N(Ra), - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert -(C2-Ce)alkenyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C1 -C1 o)heterosykly 1;

hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (Q-Cio) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

R<4>er et hydrogen, halogen, deuterium, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller -J-L-M-Q;

hvori:

J er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-R\ _0-Re<->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;L er en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (C]-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-C1 o)heterosyklylen; M er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-OC(0)-Re, -R<e->C(0)C(0)N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, - Re<->S(0)-Re<->, -Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)N(R<a>)R<e->, -Re-OC(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -R<e->S(0)2N(R<a>)-R<e->; eller M er hvor M i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i L; Q er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C1 -C1 o)heterosykly 1;

Ra og Rer hver uavhengig hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-Ce)alkylen-(C 1 -C1 o)heterosyklyl; og

I en sekstifjerde utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse ifølge formel 5 for å danne en forbindelse ifølge formel (Id)

Rer hydrogen, - S02N(CH3)2, -S02(2,4,6-trimetylfenyl), -S02fenyl, -S02(4-butylfenyl), -S02(4-metylfenyl), -S02(4-metoksyfenyl), -C(0)0CH2CC13, - C(0)OCH2CH2Si(CH3)3, -C(0)OC(CH3)3, -C(0)0C(CH3)2(CC13), - C(0)0-l-adamantyl, - CH=CH2, -CH2CH2C1, -CH(OCH2CH3)CH3, -CH2CH2-2-pyridyl, -CH2CH2-4-pyridyl, - Si(C(CH3)3)(CH3)2, -Si(CH(CH3)2)3, -CH2-fenyl, -CH2(4-CH30-fenyl), -CH2(3,4-di-metoksyfenyl), -CH2(2-nitrofenyl), -(2,4-dinitrofenyl), -CH2C(0)fenyl, -C(fenyl)3, - CH(fenyl)2, -C(fenyl)2(4-pyridyl), -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OCH2CH3)2, - CH20CH2CH2C1, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OC(CH3)3, -CH2OC(0)C(CH3)3, - CH2OCH2fenyl, -(2-tetrahydropyranyl), -C(0)H, eller -P(S)(fenyl)2;

R<1>,R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>,

-C(OH)R<a>R, -N(R<a>)S(0)2-R, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert (Ci-Ce)alkyl, valgfritt substituert (C2-Ce)alkenyl, valgfritt substituert (C2-Ce)alkynyl, valgfritt

substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (Ci-Cio) heterosyklyl, eller valgfritt substituert (C6-Cio)aryl;

hvori i en enhet inneholdende -N(Ra)(R), nitrogenet, Ra og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

R<3>er -A-D-E-G, hvori:

A er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;D er en valgfritt substituert (Ci-C8)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; E er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - R<e_>S-Re<->, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->OC(0)-Re, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)-Re<->;eller E er hvor E i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i D; G er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(R<a>)C(0)OR, -OC(0)N(Ra), - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-Ce)alkyl-(C1 -C1 o)heterosykly 1;

R<4>og R<6>er hver uavhengig et hydrogen, halogen, deuterium, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller -J-L-M-Q;

hvori:

J er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-Ce)alkylen, valgfritt substituert (C2-Ce)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(Ra)-Re-, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;

M er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-OC(0)-Re, -Re-C(0)C(0)N(Ra)-Re-, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, - Re<->S(0)-Re<->, -Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)N(R<a>)R<e->, -Re-OC(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -R<e->S(0)2N(R<a>)-R<e->; eller

M er

hvor M i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i L; Q er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Ce)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Ce)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alky len-(C 1-C1 o)heterosyklyl;

hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, R<a>og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (Ci-Cio) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

Ra og Rer hver uavhengig hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-Ce)alkylen-(C i -Ci o)heterosyklyl; og

Re er for hver forekomst uavhengig en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynylen, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkylen gruppe, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, en valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, eller en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklylen

I en sekstifemte utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse ifølge formel 6

for å fremstille en forbindelse ifølge formel (lg) eller Formel (Hvis) eller Formel (li)

Rer et hydrogen, -S02N(CH3)2, -S02(2,4,6-trimetylfenyl), -S02fenyl, -S02(4-butylfenyl), -S02(4-metylfenyl), -S02(4-metoksyfenyl), -C(0)0CH2CC13, - C(0)OCH2CH2Si(CH3)3, -C(0)OC(CH3)3, -C(0)0C(CH3)2(CC13), - C(0)0-l-adamantyl, - CH=CH2, -CH2CH2C1, -CH(OCH2CH3)CH3, -CH2CH2-2-pyridyl, -CH2CH2-4-pyridyl, - Si(C(CH3)3)(CH3)2, -Si(CH(CH3)2)3, -CH2fenyl, -CH2(4-CH30-fenyl), -CH2(3,4-di-metoksyfenyl), -CH2(2-nitrofenyl), -(2,4-dinitrofenyl), -CH2C(0)fenyl, -C(fenyl)3, - CH(fenyl)2, -C(fenyl)2(4-pyridyl), -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OCH2CH3)2, - CH20CH2CH2C1, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OC(CH3)3, -CH2OC(0)C(CH3)3, - CH2OCH2fenyl, -(2-tetrahydropyranyl), -C(0)H, eller -P(S)(fenyl)2;

Rx er et hydrogen, fluorid, klorid, bromid, jodid, -OS(0)2CH3, -OS(0)2CF3, - OS(0)2fenyl, eller -OS(0)2(4-metylfenyl);

R<1>,R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -C(OH)RaR, -N(R<a>)S(0)2-R, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (Ci-Cio) heterosyklyl, eller valgfritt substituert (C6-Cio)aryl;

R<3>er hydrogen, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cs)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller

R<3>er -A-D-E-G, hvori:

A er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;

D er en valgfritt substituert (Ci-C8)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen;

E er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - R<e_>S-Re<->, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-

N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->OC(0)-Re, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)-Re<->;eller

E er

hvor E i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i D; G er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(R<a>)C(0)OR, -OC(0)N(Ra), - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C i -C i o)heterosykly 1;

hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R),nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (Ci-Cio) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen;

hvori:

J er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;L er en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-C1 o)heterosyklylen; M er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-OC(0)-Re, -R<e->C(0)C(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-N(Ra)-C(0)C(0)-R\ -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, - Re<->S(0)-Re<->, -Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)N(R<a>)R<e->, -Re-OC(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -R<e->S(0)2N(R<a>)-R<e->; eller M er hvor M i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i L; Q er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Ce)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Ce)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C1 -C io)heterosykly 1;

Ra og Rer hver uavhengig hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl-0-(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C 1 -C1 o)heterosyklyl; og

I en sekstisjette utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge formel (I) som definert i krav 1

en farmasøytisk akseptabel bærer og eksipient og et andre terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av cytokin-dempende anti-inflammatoriske legemidler, antistoffer til eller antagonister ovenfor andre humane cytokiner eller vekstfaktorer, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, interferoner, EMAP-II, GM-CSF, FGF, PDGF, CTLA eller deres ligander inkludert CD 154, HUMIRA™, REMICADE™, SIMPONI™ (golimumab), CIMZIA™, ACTEMRA™, CDP 571, løselig p55 eller p75 TNF reseptorer, ENBREL™, Lenercept, TNF -konverterende enzym-inhibitorer, IL-1 inhibitorer, Interleukin 11, IL-18 antagonister, IL-12 antagonister, IL-12 antistoffer, løselige IL-12 reseptorer, IL-12-bindende proteiner, ikke-uttømmende anti-CD4 inhibitorer FK506, rapamycin, mykofenolat mofetil, leflunomid, NSAID'er, ibuprofen,

kortikosteroider, fosfodiesterase-inhibitorer, adenosin-agonister, antitrombotiske midler,

komplement inhibitorer, adrenergiske midler, IL-1 konverterende enzym-inhibitorer, T-celle-signaliserende kinase-inhibitorer, metalloproteinase inhibitorer, sulfasalazin, 6-merkaptopuriner, derivater p75TNFRIgG, sIL-lRI, sIL-lRII, sIL-6R, celecoxib, hydroksyklorkinsulfat, rofecoxib, infliximab, naproksen, valdecoxib, sulfasalazin, meloksicam, acetat, gull natrium tiomalat, aspirin, triamcinolon acetonid, propoksyfen napsylat/apap, folat, nabumeton, diklofenac, piroksicam, etodolac, diklofenac natrium, oksaprozin, oksycodon HC1, hydrocodon bitartrat/apap, diklofenac natrium/misoprostol, fentanyl, anakinra, tramadol HC1, salsalat, sulindac, cyanocobalamin/fa/pyridoksin, acetaminofen, natrium alendronat, morfinsulfat, lidokain hydroklorid, indometacin, glukosamin sulf/kondroitin, amitriptylin HC1, sulfadiazin, oksycodon HCl/acetaminofen, olopatadin HC1 misoprostol, natrium naproksen, omeprazol, syklofosfamid, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, anti-IL15, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, S1P1 agonister, FTY720, PKC-familie inhibitorer, Ruboksistaurin, AEB-071, Mesopram, metotrexat, leflunomid, kortikosteroider, budenosid, dexametason,

sulfasalazin, 5-aminosalisylsyre, olsalazin, IL-1 konverterende enzym-inhibitorer, IL-lra, T-celle-signaliserende inhibitorer, tyrosinkinase-inhibitorer, 6-merkaptopuriner, IL-11, mesalamin, prednison, azatioprin, merkaptopurin, infliximab, metylprednisolon natriumsuksinat, difenoksylat/atrop sulfat, loperamid hydroklorid, omeprazol, folat, ciprofloksacin/dekstrose-vann, hydrocodon, bitartrat/apap, tetrasyklin hydroklorid, fluocinonid, metronidazol, timerosal/borsyre, kolestyramin/sukrose, ciprofloksacin hydroklorid, hyoscyamin sulfat, meperidin hydroklorid, midazolam hydroklorid, oksycodon HCl/acetaminofen, prometazin hydroklorid, natriumfosfat, sulfametoksazol/trimetoprim, polykarbofil, propoksyfen napsylat, hydrokortison, multivitaminer, balsalazid dinatrium, kodein fosfat/apap, colesevelam HC1, cyanocobalamin, folsyre, levofloksacin, natalizumab, interferon-gamma, metylprednisolon, azatioprin, syklofosfamid, syklosporin, metotrexat, 4-aminopyridin, tizanidin, interferon- la, AVONEX®, interferon- lb, BETASERON®,

interferon -n3, interferon- , interferon 1A-HVIS, Peginterferon 2b, Kopolymer 1,

COPAXON<®>, hyperbarisk oksygen, intravenøst immunoglobulin, cladribin, syklosporin,

FK506, mykofenolat mofetil, leflunomid, NS AID'er, kortikosteroider, prednisolon, fosfodiesterase-inhibitorer, adenosin-agonister, antitrombotiske midler, komplement inhibitorer, adrenergiske midler, anti-inflammatoriske cytokiner, interferon- , IFN la,

IFN lb, copaxon, kortikosteroider, kaspase-inhibitorer, inhibitorer av kaspase-1,

antistoffer til CD40 ligand og CD80, alemtuzumab, dronabinol, daclizumab, mitoxantron,

xaliproden hydroklorid, fampridin, glatiramer acetat, natalizumab, sinnabidol,

immunokinNNS03, ABR-215062, AnergiX.MS, kjemokinreseptor-antagonister, BBR-2778, calagualin, CPI-1189, liposominnkapslet mitoxantron, THC.CBD, kannabinoid agonister, MBP-8298, mesopram, MNA-715, anti-IL-6 reseptor antistoff, neurovax, pirfenidon allotrap 1258 (RDP-1258), sTNF-Rl, talampanel, teriflunomid, TGF-beta2, tiplimotid, VLA-4 antagonister, interferon gamma antagonister, IL-4 agonister, diklofenac, misoprostol, naproksen, meloksicam, indometacin, diklofenac, metotrexat, azatioprin, minosyklin, prednison, etanrcept, rofecoxib, sulfasalazin, naproksen, leflunomid, metylprednisolon acetat, indometacin, hydroksyklorkinsulfat, prednison, sulindac, betametason diprop forsterket, infliximab, metotrexat, folat, triamcinolon acetonid, diklofenac, dimetylsulfoksid, piroksicam, diklofenac natrium, ketoprofen, meloksicam, metylprednisolon, nabumeton, tolmetin natrium, kalsipotrien, syklosporin, diklofenac natrium misoprostol, fluocinonid, glukosamin sulfat, gull natrium tiomalat, hydrocodon bitartrat/apap, natrium risedronat, sulfadiazin, tioguanin, valdecoxib, alefacept, og efalizumab, diklofenac, naproksen, ibuprofen, piroksicam, indometacin, COX2 inhibitorer, rofecoxib, valdecoxib, hydroksyklorkin, steroider, prednisolon, budenosid, dexametason, cytotoksiske midler, azatioprin, syklofosfamid, mykofenolat mofetil, inhibitorer av PDE4, purinsyntese inhibitor, sulfasalazin, 5-aminosalisylsyre, olsalazin, Imuran<®>, CTLA-4-IgG, anti-B7 familie antistoffer, anti-PD-1 familie antistoffer, anti-cytokin antistoffer, fonotolizumab, anti-IFNg antistoff, anti-reseptor reseptor antistoffer, anti-IL-6 reseptor antistoff, antistoffer til B-celleoverflate-molekyler, LJP 394, Rituximab, anti-CD20 antistoff og lymfostat-B.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Proteinkinaser er a bred og variert klasse av over 500 enzymer, som inkluderer onkogener, vekstfaktor-reseptorer, signaltransduksjonsintermediater, apoptose-relaterte kinaser og syklinavhengige kinaser. De er ansvarlige for overføringen av en fosfat-gruppe til spesifikke tyrosin, serin eller treonin aminosyre-residuer, og er bredt klassifisert som tyrosin og serin/treonin kinaser som et resultat av deres substrat-spesifisitet.

Jak-familie kinasene (Jakl, Jak2, Jak3 og Tyk2) er cytoplasmiske tyrosin-kinaser som assosierer med cytokin-reseptorer bundet til membraner. Cytokin-binding til deres reseptor initierer Jak-kinase aktivering via trans- og autofosforyleringsprosesser. De aktiverte Jak-kinasene fosforylerer residuer på cytokin-reseptorene og skaper fosfotyrosin-bindende seter for SH2-domeneinneholdende proteiner slik som Signaltransduksjonsaktivatorer av transkripsjons (STAT) faktorer og andre signalregulatorer av transduksjon slik som SOCS proteiner og SHIP fosfataser. Aktivering av STAT faktorer via denne prosessen fører til deres dimerisering, nukleær translokasjon og ny mRNA transkripsjon resulterende i ekspresjon av immunocyttproliferering og overlevelsesfaktorer så vel som ytterligere cytokiner, kjemokiner og molekyler som legger til rette for cellulær trafikkering ( se Journal oflmmunology, 2007,178, p. 2623). Jak-kinaser transduserer signaler for mange forskjellige cytokine-familier og følgelig spiller potensielt roller i sykdommer med vidt forskjellig patologier inkludert men ikke begrenset til de følgende eksemplene. Både Jakl og Jak3 kontrollerer signalisering av de såkalte vanlige gammakjede cytokinene (IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 og IL21), følgelig kan simultan inhibering av enten Jakl eller Jak3 forutsies å påvirke Thl medierte sykdommer slik som revmatoid artritt via blokkering av IL2, IL7 og IL 15 signalisering. På den annen side, IL2 signalisering har nylig blitt vist å være essensielt for utvikling og homeostase av regulatoriske T-celler (Malek TR et al., Immunity, 2002, / 7(2), p. 167-78). Følgelig, basert på genetiske data, er blokkering av IL2 signalisering alene forutsagt å resultere i autoimmunitet (Yamanouchi J et al., Nat Genet., 2007, 39( 3), p.329-37, og Willerford DM et al., Immunity, 1995, 3(4), p.521-30). Th2-medierte sykdommer slik som astma eller atopisk dermatitt via blokkering av IL4 og IL9 signalisering. Jakl og Tyk2 formidler signalisering av IL 13 (se Int. Immunity, 2000, 12, p. 1499). Følgelig kan blokkering av disse også forutsies å ha en terapeutisk effekt i astma. Disse to kinasene er også trodd å formidle Type I interferon-signalisering; deres blokkering kunne derfor forutsies å redusere alvorlighetsgraden av systemisk lupus erytematose (SLE). Tyk2 og Jak2 formidler signalisering av IL 12 og IL23. Faktisk har blokkering av disse cytokiner ved å bruke monoklonale antistoffer vært effectivt i behandling av psoriasis. Derfor kan blokkering av denne signalveien ved å bruke inhibitorer av disse kinaser forutsies å være effektivt i psoriasis også. Oppsummert beskriver denne oppfinnelsen småmolekylære forbindelser som inhiberer, regulerer og/eller modulerer aktivitet hos Jak-familie kinaser som er sentral for flere mekanismer trodd krittke ovenfor progresjonen av autoimmunsykdommer inkludert, men ikke begrenset til, revmatoid artritt (RA), systemisk lupus erytematose (SLE), multippel sklerose (MS), Crohns sykdom, psoriasis og astma.

Flere patologisk signifikante cytokiner signaliserer via Jakl alene (Guschin D, et al, EMBOJ. 1995 Apr 3;14(7):1421-9; Parganas E, et al, Celle. 1998 Kan l;93(3):385-95; Rodig S.J., et al, Celle. 1998 Kan 1; 93(3):373-83). Blokkering av en av disse, IL6, ved å bruke et IL6R nøytraliserende antistoff, har blitt vist å betydelig forbedre sykdomsresultater i humane revmatoid artritt pasienter (Nishimoto N. et al, Ann Rheum Dis., 2007, 66(9), p.l 162-7). Tilsvarende beskytter blokkering av GCSF signalisering, som også er mediert av Jakl alene, ved å bruke nøytraliserende monoklonale antistoffer, eller fjerning av målgenet, mus fra eksperimentell artritt (Lawlor K.E. et al, Proe Nati Acad Sei U. S. A., 2004, 101(31), p.l 1398-403). Følgelig er identifiseringen av småmolekylære forbindelser som inhiberer, regulerer og/eller modulerer signalettransduksjoner av kinaser, slik som Jakl, en ønskelig metode for å forhindre eller behandle autoimmunsykdommer eller andre sykdommer relatert til abberant Jakl funksjon.

Jak2 er også aktivert i et stort utvalg av kreftsykdommer hos mennesker slik som prostata, tykktarm, eggstokk og brystkreft, melanom, leukemi og andre hematopoietiske maligniteter. I tillegg har somatiske punktmutasjoner av Jak2-genet blitt identifisert å være i høy grad assosiert med klassiske myeloproliferative forstyrrelser (MPD) og sjeldent i andre myeloid-forstyrrelser. Vedvarende aktivering av Jak2-aktivitet er også forårsaket av kromosom translokasjon i hematopoietiske maligniteter. Det har også blitt vist at inhibering av Jak/STAT signalveien, og spesielt inhibering av Jak2-aktivitet, resulterer i anti-proliferative og pro-apoptotiske virkninger for en stor del på grunn av inhibering av fosforylering av STAT. Videre kan farmakologisk modulering eller inhibering av Jak2- aktivitet effektivt blokkere tumorvekst og indusere apoptose ved å redusere STAT-fosforyleringen i cellekultur og xenografter av humane tumorer in vivo. Følgelig er identifiseringen av småmolekylære forbindelser som inhiberer, regulerer og/eller modulerer signaltransduksjonene til kinaser, spesielt Jak2, ønskelig som en metode for å behandle eller forhindre sykdommer og tilstander assosiert med kreftsykdommer.

Jak-kinaser overfører også signaler som regulerer essensielle fysiologiske prosesser viss inhibering kan være uønsket. For eksempel Jak2 medierer signaliseringen av Erytropoetin (Epo) og Granulocytt/Monocytt-koloni Stimulerende Faktor. Individer med genetiske, medfødte eller ervervede defekter i disse signalveiene kan utvikle potensielt livstruende komplikasjoner slik som anemi og nøytrofil dysfunksjon. Følgelig angår ett ikke-begrensende aspekt ifølge denne oppfinnelsen også en metode for å identifisere forbindelser som kan ha en gunstig sikkerhetsprofil som et resultat av at de selektivt unngår inhibering av Jak2.

Proteinkinase C familien er en gruppe av serin/treonin-kinaser som omfatter tolv beslektede isoenzymer. Dens medlemmer er kodet av forskjellig gener og er underklassifisert ifølge deres vilkår for aktivering. De klassiske enzymene (cPKC) trenger diacylglyserol (DAG), fosfatidylserin (PS) og kalsium for aktivering. De nye PKCene (nPKC) trenger DAG og PS men er uavhengig av kalsium. De atypiske PKCene (aPKC) trenger ikke kalsium eller DAG.

PKCtheta er et medlem av nPKC underfamilien (Baier, G., et al, J. Biol. Chem., 1993,268,4997). Det har et begrenset ekspresjonsmønster, funnet hovedsaklig i T-celler og skjelettmuskulaturen (Mischak, H. et al, FEBSLett., 1993, 326, p. 51), med noe ekspresjon rapportert i mastceller (Liu, Y. et al, J. Leukoc. Biol, 2001, 69, p. 831) og endotelceller (Mattila, P. et al, Life Sei., 1994, 55, p. 1253).

Ved T-celle aktivering dannes et supramolekylært aktiveringskompleks (SMAC) ved kontaktsetet mellom T-cellen og den antigen-presenterende cellen (APC). PKCtheta er den eneste PKC isoform funnet å lokalisere ved SMAC (Monks, C. et al, Natur, 1997, 385, 83), noe som plasserer den i nærheten av andre signaliseringsenzymer som formidler T-celleaktiverings prosesser.

I et annet studie (Baier-Bitterlich, G. et al, Mol. Celle. Biol, 1996, 16, 842) ble rollen til PKCtheta i aktiveringen av AP-1, en transkripsjonsfaktor viktig i aktiveringen av IL-2-genet, bekreftet. I ikke-stimulerte T-celler, stimulerte vedvarende aktiv PKCtheta AP-1 aktivitet mens i celler med dominant negativ PKCtheta, ble AP-1 aktivitet ikke indusert ved aktivering med PMA.

Andre studier viste at PKCtheta, via aktivering av IicB-kinase beta, medierer aktivering av NF-kB indusert av T-celle-reseptor/CD28 ko-stimulering (N. Coudronniere et al, Proe. Nat. Acad. Sei. U. S. A., 2000, 97, p. 3394; og Lin, X. et al, Mol Celle. Biol, 2000,20, p. 2933).

Proliferering av perifere T-celler fra PKCtheta "knockout"-mus, som reaksjon på T-celle-reseptor (TCR)/CD28 stimulering var betydelig mindre sammenlignet med T-celler fra "wild type"-mus. I tillegg var også mengden av IL-2 frigjort fra T-cellene betydelig redusert (Sun, Z. et al, Natur, 2000, 404, p. 402). Det har også blitt vist at PKCtheta-mangelfull mus viser svekket pulmonær inflammasjon og luftvei hyperreaktivitet (AHR) i en Th2-avhengig murin astmamodell, med ingen defekter i viral klaring og Thl-avhengig cytotoksisk T-celle funksjon (Berg-Brown, N.N. et al, J. Exp. Med., 2004, 199, p. 743; Marsland, B.J. et al, J. Exp. Med., 2004,200, p. 181). Den svekkede Th2-celle responsen resulterer i reduserte nivåer av IL-4 og immunoglobulin E (IgE), noe som bidrar til AHR og inflammatorisk patofysiologi. Ellers virket PKCtheta "knockouf-musene normale og fruktbare.

Det eksisterer også bevis på at PKCtheta deltar i IgE-reseptor (FcsRI)-medierte responsen til mastceller (Liu, Y. et al, J. Leukoc. Biol, 2001, 69, p. 831). I humane dyrkede mastceller (HCMC), har det blitt demonstrert at PKC-kinaseaktivitet hurtig lokaliseres til membranen etter FcsRI kryssbinding (Kimata, M. et al, Biochem. Biofys. Res. Commun., 1999, 257(3), p. 895). Et nylig studie som gransker in vitro aktivitet av beinmarg-mastceller (BMMC) avledet fra "wild-type" og PKCtheta-mangelfulle mus viser at ved FceRI kryssbinding, reduserte BMMCer fra PKCtheta-mangelfull mus nivåer av IL-6, tumor nekrose faktor-alfa (TNFa) og IL-13 sammenlignet med BMMCer fra "wild-type"-mus, noe som foreslår en potensiell rolle for PKCtheta i mastcelle cytokin produksjon i tillegg til T-celle aktivering (Ciarletta, A.B. et al, posterpresentasjon ved 2005 American Thoracic Society International Conference).

Studiene sitert over og andre studier bekrefter den krittke rollen til PKCtheta i T-celle aktiveringer og i mastcelle (MC) signalisering. Følgelig ville en inhibitor av PKCtheta være av terapeutisk nytte i behandling av immunologiske forstyrrelser og andre sykdommer mediert av den upassende aktiveringen av T-celler og MC signalisering.

Mange av kinasene, enten den er en reseptor eller ikke-reseptor tyrosinkinase eller en S/T kinase har blitt funnet å være involvert i cellulære signalveier involvert i et stort antall patogene tilstander, inkludert immunomodulering, inflammasjon, eller proliferative forstyrrelser slik som cancer.

Mange autoimmunsykdommer og sykdom assosiert med kronisk inflammasjon, så vel som akutte reaksjoner, har blitt knyttet til overdreven eller uregulert produksjon eller aktivitet av en eller flere cytokiner.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttige i behandlingen av kardiovaskulære forstyrrelser, slik som akutt myokardielt infarkt, akutt koronært syndrom, kronisk hjertesvikt, myokardielt infarkt, aterosklerose, viral myokarditt, kardial allograft avvisning, og sepsis-assosiert kardial dysfunksjon. Videre er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen også nyttige for behandlingen av forstyrrelser i sentralnervesystemet slik som meningococcal meningitt, Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttige i behandlingen av en okulær tilstand, en kreftsykdom, en fast tumor, et sarkom, fibrosarkom, osteom, melanom, retinoblastom, et rhabdomyosarkom, glioblastom, neuroblastom, teratokarsinom, hypersensitivitetsreaksjoner, hyperkinetiske bevegelsesforstyrrelser, hypersensitivitet pneumonitt, hypertensjon, hypokinetiske bevegelsesforstyrrelser, aordiske og perifere aneurismer, hypothalamus-hypofyse-binyre-akse evaluering, aortadisseksjon, arteriell hypertensjon, arteriosklerose, arteriovenøs fistula, ataksi, spinocerebellare degenerasjoner, streptokokk myositt, strukturelle lesjoner på lillehjernen, Subakutt skleroserende panencefalitt, Synkope, syfilis i det kardiovaskulære systemet, systemisk anafalaksi, systemisk inflammatorisk respons syndrom, systemisk utbrudd juvenil revmatoid artritt, T-celle eller FAB ALLE, Telangiektasi, tromboangitt obliterans, transplantasjoner, traumer/blødning, type III hypersensitivitetsreaksjoner, type IV hypersensitivitet, ustabil angina, uremi, urosepsis, urtikaria, valvulære hjertesykdommer, åreknuter, vaskulitt, venøse sykdommer, venøs trombose, ventrikulært flimmer, virale infeksjoner og soppinfeksjoner, vital encefalitt/aseptisk meningitt, vital-assosiert hemafagocytisk syndrom, Wernicke- Korsakoff syndrom, Wilsons sykdom, xenograft avvisning av ethvert organ eller vev, hjertetransplantasjonsawisning, hemakromatose, hemodialyse, hemolytisk uremisk syndrom/trombolytisk trombocytopenisk purpura, blødning, idiopatisk pulmonær fibrose, antistoff-mediert cytotoksisitet, Asteni, infantil spinal muskulær atrofi, inflammasjon av aorta, influensa A, ioniserende strålingseksponering, iridocyclitt/uveitt/optisk neuritt, juvenil spinal muskulær atrofi, lymfoma, myeloma, leukemi, malignant ascites, hematopoietiske kreftsykdommer, en diabetisk tilstand slik som insulin-avhengig diabetes mellitus glaukom, diabetisk retinopati eller mikroangiopati, sigdcelleanemi, kronisk inflammasjon, glomerulonefritt, graft avvisning, Lyme sykdom, von Hippel Lindau sykdom, pemfigoid, Pagets sykdom, fibrose, sarkoidose, cirrhose, tyroiditt, hyperviskositetssyndrom, Osler-Weber-Rendu sykdom, kronisk okklusiv pulmonær sykdom, astma eller edem etter forbrenninger, traumer, stråling, hjerneslag, hypoksi, iskemi, eggstokk hyperstimulering syndrom, postperfusjonssyndrom, post pump syndrom, post-MI kardiotomi syndrom, preeklampsi, menometroragi, endometriose, pulmonær hypertensjon, infantil hemangiom, eller infeksjon av Herpes simplex, Herpes Zoster, humant immunsvikt virus, parapoxvirus, protozoer eller toksoplasmose, progressiv supranukleær parese, primær pulmonær hypertensjon, strålingsterapi, Raynauds fenomen, Raynauds sykdom, Refsums sykdom, jevnlig smal QRS takykardi, renovaskulær hypertensjon, restriktiv kardiomyopati, sarkom, senil chorea, senil demens av Lewy-legemer typen, sjokk, hud allograft, hudforandringssyndrom, okulær eller makulært edem, okulær neovaskulær sykdom, skleritt, radiell keratotomi, uveitt, vitritt, myopi, optiske groper, kronisk retinal avløsning, komplikasjoner ved post-laser behandling, konjunktivitt, Stargardts sykdom, Eales sykdom, retinopati, makulær degenerering, restenose, iskemi/reperfusjon skade, iskemisk hjerneslag, vaskulær okklusjon, karotid obstruktiv sykdom, ulcerativ kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, diabetes, diabetes mellitus, insulin avhengig diabetes mellitus, allergiske sykdommer, dermatitt skleroderma, transplantat-mot-vert sykdom, organtransplantat-awisning (inkludert men ikke begrenset til avvisning av beinmarg og faste organer), akutt eller kronisk immunsykdom assosiert med organ-transplantasjon, sarkoidose, disseminert intravaskulær koagulasjon, Kawasakis sykdom, nefrotisk syndrom, kronisk utmattelsessyndrom, Wegeners granulomatose, Henoch-Schoenlein purpurea, mikroskopisk vaskulitt av nyrene, kronisk aktiv hepatitt, septisk sjokk, toksisk sjokk syndrom, sepsis syndrom, kakeksi, smittsomme sykdommer, parasittisk sykdommer, ervervet immunsvikt syndrom, akutt transvers myelitt, Huntingtons chorea, hjerneslag, primær biliær cirrhose, hemolytisk anemi, maligniteter, Addisons sykdom, idiopatisk Addisons sykdom, sporadisk, polyglandulær mangel type I og polyglandulær mangel type II, Schmidts syndrom, voksen (akutt) respiratorisk distress syndrom, alopeki, alopeki areata, seronegativ artopati, artropati, Reiters sykdom, psoriatisk artropati, ulcerativ kolittisk artropati, enteropatisk synovitt, klamydia, yersinia og salmonella assosiert artropati, ateromatisk sykdom/arteriosklerose, atopisk allergi, autoimmun bulløs sykdom, pemfigus vulgaris, pemfigus foliaceus, pemfigoid, lineær IgEn sykdom, autoimmun hemolytisk anemi, Coombs positiv hemolytisk anemi, ervervet pernisiøs anemi, juvenil pernisiøs anemi, perifere vaskulære forstyrrelser, peritonitt, pernisiøs anemi, myalgisk encefalitt/Royal Free Sykdom, kronisk mucokutan candidiasis, storcelle arteritt, primær skleroserende hepatitt, kryptogenisk autoimmun hepatitt, Ervervet Immunsvikt Sykdom Syndrom, Ervervet Immunsvikt Beslektede Sykdommer, Hepatitt A, Hepatitt B, Hepatitt C, "His bundle" arytmier, HIV infeksjon/HIV neuropati, vanlig variabel immunsvikt (vanlig variabel hypogammaglobulinemi), dilatert kardiomyopati, kvinnelig infertilitet, eggstokksvikt, prematur eggstokksvikt, fibrotisk lungesykdom, kronisk sårtilheling, kryptogen fibroserende alveolitt, post-inflammatorisk interstitiell lungesykdom, interstitiell pneumonitt, pneumocystis carinii lungebetennelse, lungebetennelse, bindevevssykdom assosiert interstitiell lungesykdom, blandet bindevevssykdom, assosiert lungesykdom, systemisk sklerose assosiert interstitiell lungesykdom, revmatoid artritt assosiert interstitiell lungesykdom, systemisk lupus erytematose assosiert lungesykdom, dermatomiositt/polymyositt assosiert lungesykdom, Sjogrens sykdom assosiert lungesykdom, ankyloserende spondylitt assosiert lungesykdom, vaskulitisk diffus lungesykdom, hemosiderose assosiert lungesykdom, legemiddelindusert interstitiell lungesykdom, strålingsfibrose, bronkiolitt obliterans, kronisk eosinofil lungebetennelse, lymfocytisk infiltrativ lungesykdom, postsmittsom interstitiell lungesykdom, giktisk artritt, autoimmun hepatitt, type-1 autoimmun hepatitt (klassisk autoimmun eller lupoid hepatitt), type-2 autoimmun hepatitt (anti-LKM antistoff hepatitt), autoimmun mediert hypoglykemi, type B insulinresistens med acanthosis nigricans, hypoparatyroidisme, akutt immunsykdom assosiert med organ-transplantasjon, kronisk immunsykdom assosiert med organ-transplantasjon, osteoartritt, primær skleroserende kolangitt, psoriasis type 1, psoriasis type 2, idiopatisk leukopeni, autoimmun neutropeni, nyresykdom NOS, glomerulonefritt, mikroskopisk vasulitt av nyrene, Lyme sykdom, diskoid lupus erytematose, mannlig infertilitet idiopatisk eller NOS, sædcelle autoimmunitet, multippel sklerose (alle undertyper), sympatisk oftalmi, pulmonær hypertensjon sekundært til bindevevssykdom, akutt og kronisk smerte (forskjellige typer av smerte), Goodpastures syndrom, pulmonær manifestasjon av polyarteritt nodosa, akutt revmatisk feber, revmatoid spondylitt, Stills sykdom, systemisk sklerose, Sjogrens syndrom, Takayasus sykdom/arteritt, autoimmun trombocytopeni, toksisitet, transplantasjoner, og sykdommer som involverer upassende vaskularisering for eksempel diabetisk retinopati, retinopati grunnet prematurhet, koroidal neovaskularisering på grunn av aldersbeslektet makulær degenerering, og infantil hemangiomer i mennesker. I tillegg kan slike forbindelser være nyttige i behandlingen av forstyrrelser slik som ascites, effusjoner, og eksudater, inkludert for eksempel makulært edem, cerebralt edem, akutt lungeskade, voksen respiratorisk distress syndrom (ARDS), proliferative forstyrrelser slik som restenose, fibrotiske forstyrrelser slik som hepatisk cirrhose og aterosklerose, mesangial-celle proliferative forstyrrelser slik som diabetisk nefropati, malignant nefrosklerose, trombotisk mikroangiopati syndromer, og glomerulopatier, myokardiell angiogenese, koronære og cerebrale kollateraler, iskemisk lem-angiogenese, iskemi/reperfusjonsskade, peptisk magesår Helicobacter-beslektede sykdommer, virusinduserte angiogene forstyrrelser, preeklampsi, menometroragi, katteklorfeber, rubeose, neovaskulært glaukom og retinopatier slik som de assosiert med diabetisk retinopati, retinopati grunnet prematurhet, eller aldersbeslektet makulær degenerering. I tillegg kan disse forbindelser bli anvendt som aktive midler mot hyperproliferative forstyrrelser slik som tyroid hyperplasi (spesielt Graves sykdom), og cyster (slik som hypervaskulæritet av eggstokkstroma karakteristisk for polycystisk eggstokkssyndrom (Stein-Leventhal syndrom) og polycystisk nyresykdom siden slike sykdommer trenger en proliferering av blodkarceller for vekst og/eller metastase.

Forbindelser ifølge formel (I) ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt alene eller i kombinasjon med et ytterligere middel, feks., et terapeutisk middel, nevnte ytterligere middel er valgt av fagmannen for dets tiltenkte formål. For eksempel kan det ytterligere middel være et terapeutisk middel kjent i teknikken som å være nyttig for å behandle sykdommen eller tilstand som blir behandlet av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Det ytterligere middel kan også være et middel som formidler en nyttig egenskap til den terapeutiske sammensetningen f.eks., et middel som påvirker viskositeten til sammensetningen.

Det skal videre forstås at kombinasjonene som skal være inkludert innenfor denne oppfinnelsen er de kombinasjonene some r nyttige for deres påtenkte formål. Midlene angitt nedenfor er illustrerende til formål og ikke ment å være begrensende. Kombinasjonene, som er en del av denne oppfinnelsen, kan være forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen og minst ett ytterligere middel valgt fra listene nedenfor. Kombinasjonen kan også inkludere mer enn ett ytterligere middel, f.eks., to eller tre ytterligere midler hvis kombinasjonen er slik at den dannede sammensetningen kan utføre dens tilsiktede funksjon.

Foretrukne kombinasjoner er ikke-steroide anti-inflammatorisk legemiddel(midler) også referert til som NSAID'er som inkluderer legemidler som ibuprofen. Andre foretrukne kombinasjoner er kortikosteroider inkludert prednisolon; de velkjente bivirkningene av steroidbruk kan bli redusert eller til og med eliminert ved å trappe ned den nødvendige steroiddosen når man behandler pasienter i kombinasjon med forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen. Ikke-begrensende eksempler på terapeutiske midler for revmatoid artritt med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) ifølge oppfinnelsen kan bli kombinert inkluderer de følgende: cytokin-dempende anti-inflammatorisk legemiddel(midler) (CSAIDs); antistoffer til eller antagonister ovenfor andre humane cytokiner eller vekstfaktorer, for eksempel, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, interferoner, EMAP-II, GM-CSF, FGF, og PDGF. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli kombinert med antistoffer til celleoverflate-molekyler slik som CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA eller deres ligander inkludert CD 154 (gp39 eller CD40L).

Foretrukne kombinasjoner av terapeutiske midler kan interferere ved forskjellige punkter i den autoimmune, og etterfølgende inflammatoriske, kaskaden; foretrukne eksempler inkluderer TNF antagonister som kimeriske, humaniserte eller humane TNF antistoffer, D2E7 (U.S. Patent 6,090,382, HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), SIMPONI™ (golimumab), CIMZIA™, ACTEMRA™, CDP 571, og løselig p55 eller p75 TNF reseptorer, derivater derav, (p75TNFRlgG (ENBREL™) eller p55TNFRlgG (Lenercept), og også TNFa konverterende enzym (TACE) inhibitorer; tilsvarende IL-1 inhibitorer (Interleukin-1-konverterende enzym-inhibitorer, IL-IRA osv.) kan være effektive av den samme grunnen. Andre foretrukne kombinasjoner inkluderer Interleukin 11. Ytterligere andre foretrukne kombinasjoner er de andre nøkkelspillerne til autoimmunresponsen som kan virke parallelt til, avhengig av eller i samarbeid med IL-18 funksjon; spesielt foretrukket er IL-12 antagonister inkludert IL-12 antistoffer eller løselige IL-12 reseptorer, eller IL-12-bindende proteiner. Det har blitt vist at IL-12 og IL-18 har overlappende, men distinkte, funksjoner og en kombinasjon av antagonister ovenfor begge kan være mest effektivt. Nok en annen foretrukket kombinasjon er ikke-uttømmende anti-CD4 inhibitorer. Ytterligere andre foretrukne kombinasjoner inkluderer antagonister ovenfor den kostimulerende signalveien CD80 (B7.1) eller CD86 (B7.2) inkludert antistoffer, løselige reseptorer eller antagonistiske ligander.

En forbindelse ifølge formel (I) ifølge oppfinnelsen kan også bli kombinert med midler, slik som metotrexat, 6-MP, azatioprin sulfasalazin, mesalazin, olsalazin klorkinin/ hydroksyklorkin, pencillamin, aurotiomalate (intramuskulær og oral), azatioprin, cochicine, kortikosteroider (oral, inhaled og lokal injisering), beta-2 adrenoreceptor agonister (salbutamol, terbutalin, salmeteral), xanthiner (teofyllin, aminofyllin), kromoglykat, nedokromil, ketotifen, ipratropium og oksitropium, syklosporin, FK506, rapamycin, mykofenolat mofetil, leflunomid, NSAID'er, for eksempel, ibuprofen, kortikosteroider slik som prednisolon, fosfodiesterase-inhibitorer, adenosin-agonister, antitrombotiske midler, komplement inhibitorer, adrenergiske midler, midler som interfererer med signalisering av proinflammatoriske cytokiner slik som TNFa eller IL-1 (f.eks., NIK, IKK, p38 eller MAP kinase-inhibitorer), IL-lp konverterende enzym-inhibitorer, T-celle signalliserings-inhibitorer slik som kinase-inhibitorer, metalloproteinase inhibitorer, sulfasalazin, 6-merkaptopuriner, angiotensin-konverterende enzym-inhibitorer, løselige cytokin-reseptorer og derivater derav (f.eks. løselig p55 eller p75 TNF reseptorer og derivatene p75TNFRIgG (Enbrel™) og p55TNFRIgG (Lenercept), sIL-lRI, sIL-lRII, sIL-6R), anti-inflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 og TGFp), celecoxib, folsyre, hydroksyklorkinsulfat, rofecoxib, etanrcept, infliximab, naproksen, valdecoxib, sulfasalazin, metylprednisolon, meloksicam, metylprednisolon acetat, gull natrium tiomalat, aspirin, triamcinolon acetonid, propoksyfen napsylat/apap, folat, nabumeton, diklofenac, piroksicam, etodolac, diklofenac natrium, oksaprozin, oksycodon HC1, hydrocodon bitartrat/apap, diklofenac natrium/misoprostol, fentanyl, anakinra, tramadol HC1, salsalat, sulindac, cyanocobalamin/fa/pyridoksin, acetaminofen, natrium alendronat, prednisolon, morfinsulfat, lidokain hydroklorid, indometacin, glukosamin sulf/kondroitin, amitriptylin HC1, sulfadiazin, oksycodon HCl/acetaminofen, olopatadin HC1 misoprostol, natrium naproksen, omeprazol, syklofosfamid, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, Anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, Sl Pl agonister (slik som FTY720), PKC-familie inhibitorer (slik som Ruboksistaurin eller AEB-071) og Mesopram. Foretrukne kombinasjoner inkluderer metotrexat eller leflunomid og i moderate eller alvorlige tilfeller av revmatoid artritt, syklosporin og anti-TNF antistoffer som beskrevet over.

Ikke-begrensende eksempler på terapeutiske midler for inflammatorisk tarmsykdom med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) ifølge oppfinnelsen kan bli kombinert inkluderer de følgende: budenosid; epidermal vekstfaktor; kortikosteroider; syklosporin, sulfasalazin; aminosalisylater; 6-merkaptopurin; azatioprin; metronidazol; lipoksygenase inhibitorer; mesalamin; olsalazin; balsalazid; antioksidanter; tromboksan-inhibitorer; IL-1 reseptor-antagonister; anti-IL-lp monoklonale antistoffer; anti-IL-6 monoklonale antistoffer; vekstfaktorer; elastase inhibitorer; pyridinyl-imidazol forbindelser; antistoffer til eller antagonister ovenfor andre humane cytokiner eller vekstfaktorer, for eksempel, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF, og PDGF; celleoverflate-molekyler slik som CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 eller deres ligander; metotrexat; syklosporin; FK506; rapamycin; mykofenolat mofetil; leflunomid; NSAID'er, for eksempel, ibuprofen; kortikosteroider slik som prednisolon; fosfodiesterase-inhibitorer; Adenosin agonister; antitrombotiske midler; komplement inhibitorer; adrenergiske midler; midler som interfererer med signalisering av proinflammatoriske cytokiner slik som TNFa eller IL-1 (f.eks. NIK, IKK, eller MAP kinase-inhibitorer); IL-lp konverterende enzym-inhibitorer; TNFa konverterende enzym-inhibitorer; T-celle signalliserings-inhibitorer slik som kinase-inhibitorer; metalloproteinase inhibitorer; sulfasalazin; azatioprin; 6-merkaptopuriner; angiotensin-konverterende enzym-inhibitorer; løselige cytokin-reseptorer og derivater derav (f.eks. løselig p55 eller p75 TNF reseptorer, sIL-lRI, sIL-lRII, sIL-6R) og anti-inflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 og TGFp). Foretrukne eksempler på terapeutiske midler for Crohns sykdom med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert inkluderer de følgende: TNF antagonister, for eksempel, anti-TNF antistoffer, D2E7 (U.S. Patent 6,090,382, HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, TNFR-Ig konstruksjoner, (p75TNFRIgG (ENBREL™) og p55TNFRIgG

(LENERCEPT™) inhibitorer og PDE4 inhibitorer. En forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert med kortikosteroider, for eksempel, budenosid og dexametason; sulfasalazin, 5-aminosalisylsyre; olsalazin; og midler som interfererer med syntesen eller virkningen av proinflammatoriske cytokiner slik som IL-1, for eksempel, IL-lp konverterende enzym-inhibitorer og IL-Ira; T-celle-signaliserende inhibitorer, for eksempel, tyrosinkinase-inhibitorer 6-merkaptopuriner; IL-11; mesalamin; prednison; azatioprin; merkaptopurin; infliximab; metylprednisolon natriumsuksinat; difenoksylat/atrop sulfat; loperamid hydroklorid; metotrexat; omeprazol; folat; ciprofloksacin/dekstrose-vann; hydrocodon bitartrat/apap; tetrasyklin hydroklorid; fluocinonid; metronidazol; timerosal/borsyre; kolestyramin/sukrose; ciprofloksacin hydroklorid; hyoscyamin sulfat; meperidin hydroklorid; midazolam hydroklorid; oksycodon HCl/acetaminofen; prometazin hydroklorid; natriumfosfat; sulfametoksazol/trimetoprim; celecoxib; polykarbofil; propoksyfen napsylat; hydrokortison; multivitaminer; balsalazid dinatrium; kodein fosfat/apap; colesevelam HC1; cyanocobalamin; folsyre; levofloksacin; metylprednisolon; natalizumab og interferon-gamma.

Ikke-begrensende eksempler på terapeutiske midler for multippel sklerose med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert inkluderer de følgende: kortikosteroider; prednisolon; metylprednisolon; azatioprin; syklofosfamid; syklosporin; metotrexat; 4-aminopyridin; tizanidin; interferon-pla (AVONEX®; Biogen); interferon-plb (BETASERON®; Chiron/Berlex); interferon a-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto), interferon-a (Alfa Wassermann/J&J), interferon plA-HVIS (Serono/Inhale Therapeutics), Peginterferon a 2b (Enzon/Schering-Plough), Kopolymer 1 (Cop-1; COPAXON®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); hyperbarisk oksygen; intravenøst immunoglobulin; cladribin; antistoffer til eller antagonister ovenfor andre humane cytokiner eller vekstfaktorer og deres reseptorer, for eksempel, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, og PDGF. En forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert med antistoffer til celleoverflate-molekyler slik som CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 eller deres ligander. En forbindelse ifølge formel (I) kan også bli kombinert med midler slik som metotrexat, syklosporin, FK506, rapamycin, mykofenolat mofetil, leflunomid, en SIPl-agonist, NSAID'er, for eksempel, ibuprofen, kortikosteroider slik som prednisolon, fosfodiesterase-inhibitorer, adenosin-agonister, antitrombotiske midler, komplement inhibitorer, adrenergiske midler, midler som interfererer med signalisering av proinflammatoriske cytokiner slik som TNFa eller IL-1 (f.eks., NIK, IKK, p38 eller MAP kinase-inhibitorer), IL-lp konverterende enzym-inhibitorer, TACE inhibitorer, T-celle signalisering inhibitorer slik som kinase-inhibitorer, metalloproteinase inhibitorer, sulfasalazin, azatioprin, 6-merkaptopuriner, angiotensin-konverterende enzym-inhibitorer, løselige cytokin-reseptorer og derivater derav (f.eks. løselig p55 eller p75 TNF reseptorer, sIL-lRI, sIL-lRII, sIL-6R) og anti-inflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-4, IL-10, IL-13 og TGFp).

Foretrukne eksempler på terapeutiske midler for multippel sklerose hvori en forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert med inkluderer interferon-p, for eksempel, IFNpla og IFNplb; copaxon, kortikosteroider, kaspase-inhibitorer, for eksempel inhibitorer av kaspase-1, IL-1 inhibitorer, TNF inhibitorer, og antistoffer til CD40 ligand og CD80.

En forbindelse ifølge formel (I) kan også bli kombinert med midler, slik som alemtuzumab, dronabinol, daclizumab, mitoxantron, xaliproden hydroklorid, fampridin, glatiramer acetat, natalizumab, sinnabidol, a-immunokinNNS03, ABR-215062, AnergiX.MS, kjemokinreseptor-antagonister, BBR-2778, calagualin, CPI-1189, LEM (liposominnkapslet mitoxantron), THC.CBD (kannabinoid agonist), MBP-8298, mesopram (PDE4 inhibitor), MNA-715, anti-IL-6 reseptor antistoff, neurovax, pirfenidon allotrap 1258 (RDP-1258), sTNF-Rl, talampanel, teriflunomid, TGF-beta2, tiplimotid, VLA-4 antagonister (for eksempel, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), interferon gamma antagonister og IL-4 agonister.

Ikke-begrensende eksempler på terapeutiske midler for ankyloserende spondylitt med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert inkluderer de følgende: ibuprofen, diklofenac, misoprostol, naproksen, meloksicam, indometacin, diklofenac, celecoxib, rofecoxib, sulfasalazin, metotrexat, azatioprin, minosyklin, prednison, og anti-TNF antistoffer, D2E7 (U.S. Patent 6,090,382; HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, TNFR-Ig konstruksjoner, (p75TNFRIgG (ENBREL™) og p55TNFRIgG

(LENERCEPT™)

Ikke-begrensende eksempler på terapeutiske midler for astma med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert inkluderer de følgende: albuterol, salmeterol/fluticason, montelukast natrium, fluticason propionat, budesonid, prednison, salmeterol xinafoat, levalbuterol HC1, albuterol sulfat/ipratropium, prednisolon natriumfosfat, triamcinolon acetonid, beklometason dipropionat, ipratropium bromid, azithromycin, pirbuterol acetat, prednisolon, teofyllin vannfri, metylprednisolon natriumsuksinat, clarithromycin, zafirlukast, formoterol fumarat, influensa virus vaksine, amoksicillin trihydrat, flunisolid, allergi injisering, cromolyn natrium, fexofenadin hydroklorid, flunisolid/mentol, amoksicillin/clavulanat, levofloksacin, inhaleringshjelpende anordning, guaifenesin, dexametason natriumfosfat, moksifloksacin HC1, doksysyklin hyclate, guaifenesin/d-metorfan, p-efedrin/cod/klorfenir, gatifloksacin, cetirizin hydroklorid, mometason furoat, salmeterol xinafoat, benzonatat, cefalexin, pe/hydrocodon/klorfenir, cetirizin HCl/pseudoefed, fenylefrin/cod/prometazin, kodein/prometazin, cefprozil, dexametason, guaifenesin/pseudoefedrin, klorfeniramin/hydrocodon, nedokromil natrium, terbutalin sulfat, epinefrin, metylprednisolon, anti-IL-13 antistoff, og metaproterenol sulfat.

Ikke-begrensende eksempler på terapeutiske midler for COPD med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert inkluderer de følgende: albuterol sulfat/ipratropium, ipratropium bromid, salmeterol/fluticason, albuterol, salmeterol xinafoat, fluticason propionat, prednison, teofyllin vannfri, metylprednisolon natriumsuksinat, montelukast natrium, budesonid, formoterol fumarat, triamcinolon acetonid, levofloksacin, guaifenesin, azithromycin, beklometason dipropionat, levalbuterol HC1, flunisolid, ceftriaxon natrium, amoksicillin trihydrat, gatifloksacin, zafirlukast, amoksicillin/clavulanat, flunisolid/mentol, klorfeniramin/hydrocodon, metaproterenol sulfat, metylprednisolon, mometason furoat, p-efedrin/cod/klorfenir, pirbuterol acetat, p-efedrin/loratadin, terbutalin sulfat, tiotropium bromid, (R,R)-formoterol, TgAAT, cilomilast og roflumilast.

Ikke-begrensende eksempler på terapeutiske midler for HCV med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert inkluderer de følgende: Interferon-alfa-2a, Interferon-alfa-2p, Interferon-alfa conl, Interferon-alfa-nl, pegylert interferon-alfa-2a, pegylert interferon-alfa-2p, ribavirin, peginterferon alfa-2b + ribavirin, ursodeoksycholsyre, glycyrrhizsyre, thymalfasin, Maxamin, VX-497 og enhver forbindelse som blir brukt for å behandle HCV gjennom intervensjon med de følgende målene: HCV polymerase, HCV protease, HCV helikase, og HCV IRES (intern ribosominngangssete).

Ikke-begrensende eksempler på terapeutiske midler for Idiopatisk Pulmonær Fibrose med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert inkluderer de følgende: prednison, azatioprin, albuterol, kolchicin, albuterol sulfat, digoksin, gamma interferon, metylprednisolon natriumsuksinat, lorazepam, furosemid, lisinopril, nitroglyserin, spironolakton, syklofosfamid, ipratropium bromid, actinomycin d, alteplase, fluticason propionat, levofloksacin, metaproterenol sulfat, morfinsulfat, oksycodon HC1, kaliumklorid, triamcinolon acetonid, tacrolimus vannfri, kalsium, interferon-alfa, metotrexat, mykofenolat mofetil og interferon-gamma-lp.

Ikke-begrensende eksempler på terapeutiske midler for myokardielt infarkt med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert inkluderer de følgende: aspirin, nitroglyserin, metoprolol tartrat, enoksaparin natrium, heparin natrium, klopidogrel bisulfat, karvedilol, atenolol, morfinsulfat, metoprolol suksinat, warfarin natrium, lisinopril, isosorbid mononitrat, digoksin, furosemid, simvastatin, ramipril, tenecteplase, enalapril maleat, torsemid, retavas, losartan kalium, quinapril hydroklorid/magnesium karbonat, bumetanid, alteplase, enalaprilat, amiodaron hydroklorid, tirofiban HC1 m-hydrat, diltiazem hydroklorid, kaptopril, irbesartan, valsartan, propranolol hydroklorid, fosinopril natrium, lidokain hydroklorid, eptifibatid, cefazolin natrium, atropin sulfat, aminoheksansyre, spironolakton, interferon, sotalol hydroklorid, kaliumklorid, docusat natrium, dobutamin HC1, alprazolam, pravastatin natrium, atorvastatin kalsium, midazolam hydroklorid, meperidin hydroklorid, isosorbid dinitrat, epinefrin, dopamin hydroklorid, bivalirudin, rosuvastatin, ezetimib/simvastatin, avasimib, og cariporid.

Ikke-begrensende eksempler på terapeutiske midler for psoriasis med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert inkluderer de følgende: kalsipotrien, klobetasol propionat, triamcinolon acetonid, halobetasol propionat, tazaroten, metotrexat, fluocinonid, betametason diprop forsterket, fluocinolon acetonid, acitretin, tjæreshampoo, betametason valerat, mometason furoat, ketoconazol, pramoksin/fluocinolon, hydrokortison valerat, flurandrenolid, urea, betametason, klobetasol propionat/emoll, fluticason propionat, azithromycin, hydrokortison, fuktighetgivende formel, folsyre, desonid, pimecrolimus, kulltjære, diflorason diacetat, etanrcept folat, melkesyre, metokssalen, hc/vismut subgal/znoks/resor, metylprednisolon acetat, prednison, solkrem, halcinonid, salisylsyre, anthralin, klokortolon pivalat, kullekstrakt, kulltj ære/salisylsyre, kulltj ære/salisylsyre/svovel, desoksimetason, diazepam, mykgjører, fluocinonid/mykgjører, mineralolje/lakserolje/na lact, mineralolje/peanøttolje, petroleum/isopropyl myristat, psoralen, salisylsyre, såpe/tribromsalan, timerosal/borsyre, celecoxib, infliximab, syklosporin, alefacept, efalizumab, tacrolimus, pimecrolimus, PUVA, UVB, sulfasalazin, ABT-874 og ustekinamab.

Ikke-begrensende eksempler på terapeutiske midler for psoriatisk artritt med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert inkluderer de følgende: metotrexat, etanrcept, rofecoxib, celecoxib, folsyre, sulfasalazin, naproksen, leflunomid, metylprednisolon acetat, indometacin, hydroksyklorkinsulfat, prednison, sulindac, betametason diprop forsterket, infliximab, metotrexat, folat, triamcinolon acetonid, diklofenac, dimetylsulfoksid, piroksicam, diklofenac natrium, ketoprofen, meloksicam, metylprednisolon, nabumeton, tolmetin natrium, kalsipotrien, syklosporin, diklofenac natrium/misoprostol, fluocinonid, glukosamin sulfat, gull natrium tiomalat, hydrocodon bitartrat/apap, ibuprofen, natrium risedronat, sulfadiazin, tioguanin, valdecoxib, alefacept, D2E7 (U.S. Patent 6,090,382, HUMIRA™), og efalizumab.

Ikke-begrensende eksempler på terapeutiske midler for restenose med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert inkluderer de følgende: sirolimus, paclitaxel, everolimus, tacrolimus, ABT-578, og acetaminofen.

Ikke-begrensende eksempler på terapeutiske midler for isjas med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert inkluderer de følgende: hydrocodon bitartrat/apap, rofecoxib, syklobenzaprin HC1, metylprednisolon, naproksen, ibuprofen, oksycodon HCl/acetaminofen, celecoxib, valdecoxib, metylprednisolon acetat, prednison, kodein fosfat/apap, tramadol hcl/acetaminofen, metaxalon, meloksicam, metocarbamol, lidokain hydroklorid, diklofenac natrium, gabapentin, dexametason, carisoprodol, ketorolac trometamin, indometacin, acetaminofen, diazepam, nabumeton, oksycodon HC1, tizanidin HC1, diklofenac natrium/misoprostol, propoksyfen n-pap, asa/oksycod/oksycodon ter, ibuprofen/hydrocodon bit, tramadol HC1, etodolac, propoksyfen HC1, amitriptylin HC1, carisoprodol/kodein fos/asa, morfinsulfat, multivitaminer, natrium naproksen, orfenadrin sitrat, og temazepam.

Foretrukne eksempler på terapeutiske midler for SLE (Lupus) med hvilke en forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert inkluderer de følgende: NSAID'er, for eksempel, diklofenac, naproksen, ibuprofen, piroksicam, indometacin; COX2 inhibitorer, for eksempel, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib; anti-malariamidler, for eksempel, hydroksyklorkin; steroider, for eksempel, prednison, prednisolon, budenosid, dexametason; cytotoksiske midler, for eksempel, azatioprin, syklofosfamid, mykofenolat mofetil, metotrexat; inhibitorer av PDE4 eller purinsyntese inhibitor, for eksempel Cellcept®. En forbindelse ifølge formel (I) kan også bli kombinert med midler slik som sulfasalazin, 5-aminosalisylsyre, olsalazin, Imuran® og midler som interfererer med syntesen, produksjonen eller virkningen av proinflammatoriske cytokiner slik som IL-1, for eksempel, kaspase-inhibitorer som IL-lp konverterende enzym-inhibitorer og IL-Ira. En forbindelse ifølge formel (I) kan også bli brukt sammen med T-celle-signaliserende inhibitorer, for eksempel, tyrosinkinase-inhibitorer; eller molekyler som retter seg mot T-celleaktiverende molekyler, for eksempel, CTLA-4-IgG eller anti-B7 familie antistoffer, anti-PD-1 familie antistoffer. En forbindelse ifølge formel (I) kan bli kombinert med IL-11 eller anti-cytokin antistoffer, for eksempel, fonotolizumab (anti-IFNg antistoff), eller anti-reseptor reseptor antistoffer, for eksempel, anti-IL-6 reseptor antistoff og antistoffer til B-celleoverflate-molekyler. En forbindelse ifølge formel (I) kan også bli brukt sammen med LJP 394 (abetimus), midler som uttømmer eller deaktiverer B-celler, for eksempel, Rituximab (anti-CD20 antistoff), lymfostat-B (anti-BlyS antistoff), TNF antagonister, for eksempel, anti-TNF antistoffer, D2E7 (U.S. Patent 6,090,382; HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, TNFR-Ig konstruksjoner, (p75TNFRIgG (ENBREL™) og p55TNFRIgG (LENERCEPT™).

I denne oppfinnelsen er de følgende definisjoner gjeldende:

En "terapeutisk effektiv mengde" er en mengde av en forbindelse ifølge formel (I) eller en kombinasjon av to eller flere slike forbindelser, som inhiberer, helt eller delvis, progresjonen av tilstanden eller lindrer, minst delvis, en eller flere symptomer av tilstanden. En terapeutisk effektiv mengde kan også være en mengde som er profylaktisk effektiv. Mengden som er terapeutisk effektiv vil være avhengig av pasientens størrelse og kjønn, tilstanden som skal behandles, alvorlighetsgraden av tilstanden og resultatet som søkes. For en gitt pasient, kan en terapeutisk effektiv mengde bli bestemt ved metoder kjent for fagmannen.

"Farmasøytisk akseptable salter" refererer til de salter som beholder den biologiske effektiviteten og egenskaper til de frie basene og som blir oppnådd ved reaksjon med uorganiske syrer, for eksempel, saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre, og fosforsyre eller organiske syrer slik som sulfonsyre, karboksylsyre, organisk fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, suksinsyre, benzosyre, salisylsyre, melkesyre, vinsyre (f.eks. (+) eller (-)-vinsyre eller blandinger derav), aminosyrer (f.eks. (+) eller (-)-aminosyrer eller blandinger derav), og lignende. Disse saltene kan bli fremstilt ved metoder kjent for fagmannen.

Visse forbindelser ifølge formel (I) som har sure substituenter kan eksistere som salter med farmasøytisk akseptable baser. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer slike salter. Eksempler på slike salter inkluderer natriumsalter, kaliumsalter, lysin-salter og arginin-salter. Disse saltene kan bli fremstilt ved metoder kjent for fagmannen.

Visse forbindelser ifølge formel (I) og deres salter kan eksistere på mer enn en krystallinsk form og den foreliggende oppfinnelsen inkluderer hver krystallinsk form og blandinger derav.

Visse forbindelser ifølge formel (I) og deres salter kan også eksistere i form av solvater, for eksempel hydrater, og den foreliggende oppfinnelsen inkluderer hvert solvat og blandinger derav.

Visse forbindelser ifølge formel (I) kan inneholde en eller flere kirale sentre, og eksistere i forskjellige optisk aktive former. Når forbindelser ifølge formel (I) inneholder ett kiralt senter, eksisterer forbindelsene i to enantiomere former og den foreliggende oppfinnelsen inkluderer begge enantiomerer og blandinger av enantiomere, slik som racemiske blandinger. Enantiomerene kan bli skilt ved metoder kjent for fagmannen, for eksempel ved dannelse av diastereoisomere salter som kan bli separert, for eksempel, ved krystallisering; dannelse av diastereoisomeric derivater eller complexes som kan bli separert, for eksempel, ved krystallisering, gass-væske eller væskekromatografi; selektiv reaksjon av en enantiomer med et enantiomer-spesifikt reagens, for eksempel enzymatisk forestring; eller gass-væske eller væskekromatografi i en kiral omgivelse, for eksempel på en kiral støtte for eksempel silika med en bundet kiral ligand eller i nærværet av et kiralt løsemiddel. Det skal verdsettes at hvor den ønskede enantiomeren er konvertert til en annen kjemisk enhet ved en av separasjonsprosedyrene beskrevet over, er et ytterligere trinn påkrevd for å frigjøre den ønskede enantiomere formen. Alternativt kan spesifikke enantiomere bli syntetisert ved asymmetrisk syntese ved å bruke optisk aktive reagenser, substrater, katalysatorer eller løsemidler, eller ved å konvertere en enantiomer til den andre ved asymmetrisk transformasjon.

Når en forbindelse ifølge formel (I) inneholder mer enn ett kiralt senter, kan den eksistere i diastereoisomere former. De diastereoisomere forbindelsene kan bli separert ved metoder kjent for fagmannen, for eksempel kromatografi eller krystallisering og de individulle enantiomerene kan bli separert som beskrevet over. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer hver diastereoisomer av forbindelser ifølge formel (I), og blandinger derav.

Visse forbindelser ifølge formel (I) kan eksistere i forskjellige tautomere former eller som forskjellige geometriske isomere, og den foreliggende oppfinnelsen inkluderer hver tautomer og/eller geometrisk isomer av forbindelser ifølge formel (I) og blandinger derav.

Visse forbindelser ifølge formel (I) kan eksistere i forskjellige stabile konformasjoner som kan være separerbare. Torsjonal asymmetri på grunn av begrenset rotasjon rundt en asymmetrisk enkeltbinding, for eksempel på grunn av sterisk hindring eller ring "strain", kan tillate separering av forskjellige konformere. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer hver konformere isomer av forbindelser ifølge formel (I) og blandinger derav.

Visse forbindelser ifølge formel (I) kan eksistere i zwitterionisk form og den foreliggende oppfinnelsen inkluderer hver zwitterioniske form av forbindelser ifølge formel (I) og blandinger derav.

Som anvendt heri refererer uttrykket "pro-legemiddel" til et middel som blir konvertert til moderlegemiddelet in vivo ved en fysiologisk kjemisk prosess (feks., et pro-legemiddel når det blir brakt til den fysiologiske pH blir konvertert til den ønskede legemiddelformen). Pro-legemidler er ofte nyttige fordi, de i noen situasjoner, kan være lettere å administrere enn moderlegemiddelet. De kan, for eksempel, være biotilgjengelige ved oral administrasjon mens moderlegemiddelet ikke er det. Pro-legemiddelet kan også ha forbedret løselighet over moderlegemiddelet i farmakologiske sammensetninger. Et eksempel, uten begrensning, på et pro-legemiddel ville være en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen hvori den er administrert som en ester ("pro-legemiddelet") for å legge til rette for overføring over en cellemembran hvor vannløselighet ikke er gunstig, men så blir den metabolsk hydrolysert til karboksylsyren når den er inne i cellen hvor vannløselighet er gunstig.

Pro-legemidler har mange nyttige egenskaper. For eksempel kan et pro-legemiddel bli mere vannløselig enn det ultimate legemiddelet, for derved å lettgjøre intravenøs administrasjon av legemiddelet. Et pro-legemiddel kan også ha et høyere nivå av oral biotilgjengelighet enn det ultimate legemiddelet. Etter administrasjon blir pro-legemiddelet enzymatisk eller kjemisk kløyvd for å levere det ultimate legemiddelet i blodet eller vevet.

Eksempelvis frigjør pro-legemidler ved kløyving den korresponderende frie syren, og slike hydrolyserbare ester-dannende residuer av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen inkluderer men er ikke begrenset til karboksylsyresubstituenter hvori det frie hydrogenet er byttet ut med (Ci-C4)alkyl, (Ci-Ci2)alkanoyloksymetyl, (C4-C9)l-(alkanoyloksy)etyl, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)-etyl som har fra 5 til 10 karbonatomer, alkoksykarbonyloksymetyl som har fra 3 til 6 karbonatomer, l-(alkoksykarbonyloksy)etyl som har fra 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkoksykarbonyloksy)etyl som har fra 5 til 8 karbonatomer, N-(alkoksykarbonyl)aminometyl som har fra 3 til 9 karbonatomer, 1-(N-(alkoksykarbonyl)amino)etyl som har fra 4 til 10 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, gamma-butyrolakton-4-yl, di-N,N-(Ci-C2)alkylamino(C2-C3)alkyl (slik som p-dimetylaminoetyl), karbamoyl-(Ci-C2)alkyl, N,N-di(Ci-C2)-alkylkarbamoyl-(Ci-C2)alkyl og piperidin-, pyrrolidin- eller morfolin(C2-C3)alkyl.

Andre eksempelvise pro-legemidler frigjør en alkohol ifølge Formel (I) hvori det frie hydrogenet fra hydroksyl-substituenten (f.eks., R<1>inneholder hydroksyl) er byttet ut med (Ci-C6)alkanoyloksymetyl, l-((Ci-C6)alkanoyloksy)etyl, 1-metyl-1-((Ci-C6)alkanoyloksy)etyl, (Ci-Ci2)alkoksykarbonyloksymetyl, N-(Ci-C6)alkoksykarbonylamino-metyl, succinoyl, (Ci-Ce)alkanoyl, a-amino(Ci-C4)alkanoyl, arylactyl og a-aminoacyl, eller a-aminoacyl-a-aminoacyl hvori nevnte a-aminoacyl enheter er uavhengig hvilken som helst av de naturlig forekommende L-aminosyrer funnet i proteiner, P(0)(OH)2, -P(0)(0(Ci-C6)alkyl)2eller glykosyl (radikalet med opphav fra frakoblingen av hydroksylet til hemiacetalet i et karbohydrat).

Som anvendt heri betyr uttrykket "brobundet (C5-C12) sykloalkylgruppe" en mettet eller umettet, bisyklisk eller polysyklisk brobundet hydrokarbon-gruppe som har to eller tre C3-C10sykloalkylringer. Ikke-brobundete sykloalkyler er ekskludert. Brobundet syklisk hydrokarbon kan inkludere, slik som bisyklo[2.1.1]heksyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, bisyklo[2.2.2]oktyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[4.3.1]dekyl, bisyklo[3.3.1]nonyl, bornyl, bornenyl, norbornyl, norbornenyl, 6,6-dimetylbisyklo [3.1.1]heptyl, trisyklobutyl, og adamantyl.

Som anvendt heri betyr uttrykket "brobundet (C2-Q0) heterosyklyl" bisyklisk eller polysyklisk aza-brobundete hydrokarbongrupper og kan inkludere azanorbornyl, kinuklidinyl, isokinuklidinyl, tropanyl, azabisyklo[3.2.1]oktanyl, azabisyklo[2.2.1 ]heptany 1,2-azabisyklo[3.2.1 ]oktanyl, azabisyklo[3.2.1 ]oktanyl, azabisyklo[3.2.2]nonanyl, azabisyklo[3.3.0]nonanyl, og azabisyklo [3.3.1]nonanyl.

Uttrykket "heterosyklisk", "heterosyklyl" eller "heterosyklylen", som anvendt heri, inkluderer ikke-aromatiske, ringsystemer, inkludert, men ikke begrenset til, monosykliske, bisykliske, trisykliske og spirosykliske ringer, som kan være helt mettet, eller som kan inneholde en eller flere enheter med umettethet, for å unngå noen tvil, graden av umettethet resulterer ikke i et aromatisk ringsystem) og har 5 til 12 atomer inkludert minst ett heteroatom, slik som nitrogen, oksygen, eller svovel. For formål å eksemplifisere, noe som ikke skal tolkes til å begrense omfanget av denne oppfinnelsen, det følgende er eksempler på heterosykliske ringer: azepinyl, azetidinyl, indolinyl, isoindolinyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, kinukludinyl, tiomorfolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroindolyl, tiomorfolinyl og tropanyl.

Uttrykket "heteroaryl" eller "heteroarylen" som anvendt heri, inkluderer, inkludert, men ikke begrenset til, monosykliske, bisykliske og trisykliske ringer, og har 5 til 12 atomer inkludert minst ett heteroatom, slik som nitrogen, oksygen, eller svovel. For eksemplifiseringsformål, noe som ikke skal tolkes til å begrense omfanget av denne oppfinnelsen: azaindolyl, benzo(b)tienyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzoksadiazolyl, furanyl, imidazolyl, imidazopyridinyl, indolyl, indazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, oksazolyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, quinolinyl, quinazolinyl, triazolyl, tiazolyl, tiofenyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, eller tienyl.

En "heterosykloalkyl" gruppe, som anvendt heri, er en heterosyklisk gruppe som er knyttet til en forbindelse ved en alifatisk gruppe som har fra en til omtrent åtte karbonatomer. For eksempel er en heterosykloalkyl-gruppe en morfolinmetyl-gruppe. Som anvendt heri inkluderer "alkyl", "alkylen" eller betegnelser slik som "(Ci-Cs)" rettkjedete eller forgrenede hydrokarboner som er helt mettet. Eksempler på alkyler er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, heksyl og isomere derav. Som anvendt heri betyr "alkenyl" , "alkenylen", "alkynylen" og "alkynyl" C2-C8og inkluderer rettkjedete eller forgrenede hydrokarboner som inneholder en eller flere enheter av umettethet, en eller flere dobbeltbindinger for alkenyl og en eller flere trippelbindinger for alkynyl.

Som anvendt heri inkluderer "aromatiske" grupper (eller "aryl" eller "arylen" grupper) aromatiske karbosykliske ringsystemer (f.eks. fenyl) og fusjonerte polysykliske aromatiske ringsystemer (f.eks. naftyl, bifenyl og 1,2,3,4-tetrahydronaftyl).

Som anvendt heri betyr "sykloalkyl" eller "sykloalkylen" C3-C12monosykliske eller multisykliske (f.eks., bisykliske, trisykliske, spirosykliske, osv.) hydrokarboner som er helt mettet eller har en eller flere umettede bindinger men ender ikke opp som en aromatisk gruppe. Eksempler på en sykloalkyl-gruppe er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, syklopentenyl, sykloheksyl og sykloheksenyl.

Som anvendt heri er mange enheter eller substituenter sagt å være enten "substituert" eller "valgfritt substituert". Når en enhet er modifisert med et av disse uttrykkene, hvis ikke annet er skrevet, betyr det at enhver del av enheten som er kjent for en fagmann å være tilgjengelig for substitusjon kan bli substituert, det inkluderer en eller flere substituenter, hvor hvis mer enn en substituent da er hver substituent uavhengig valgt. Slike metoder for substitusjon er velkjent i teknikken og/eller lært bort av den foreliggende beskrivelsen. For eksemplifiseringsformål, noe som ikke skal tolkes til å begrense omfanget av denne oppfinnelsen, noen eksempler på grupper som er substituenter er: (Ci-C8)alkyl-grupper, (C2-C8)alkenyl grupper, (C2-C8)alkynyl grupper, (C3-Cio)sykloalkyl-grupper, halogen (F, Cl, Br eller I), halogenerte (Ci-C8)alkyl-grupper (for eksempel men ikke begrenset til - CF3), -0-(Ci-C8)alkyl-grupper, -OH, -S-(Ci-C8)alkyl-grupper, -SH, -NH(Ci-C8)alkyl-grupper, -N((Ci-C8)alkyl)2grupper, -NH2, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C8)alkyl-grupper, - C(0)N((Ci-C8)alkyl)2, -NHC(0)H, -NHC(O) (Ci-C8)alkyl-grupper, -NHC(O) (C3-C8)sykloalkyl-gmpper,-N((Ci-C8)alkyl)C(0)H,-N((Ci-C8)alkyl)C(0)(Ci-C8)alkyl-grupper, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(Ci-C8)alkyl-grupper, -N((Ci-C8)alkyl)C(0)NH2grupper, -NHC(0)N((C1-C8)alkyl)2grupper, -N((C1-C8)alkyl)C(0)N((C1-C8)alkyl)2grupper, -Nad-C^alkyOC^N^^j-C^alkyl), -C(0)H, -C(0)(C1-C8)alkyl-grupper, - CN, -N02, -S(0)(C1-C8)alkyl-grupper, -StOMd-CiOalkyl-grupper, -StOhNtfCj-CiOalkyl), grupper, -S(0)2NH(Ci-C8)alkyl-grupper, -S(0)2NH(C3-C8)sykloalkyl-grupper, -S(0)2NH2grupper, -NHS(0)2(Ci-C8)alkyl-grupper, -N((Ci-C8)alkyl)S(0)2(Ci-C8)alkyl-grupper, -(Ci-C8)alkyl-0-(Ci-C8)alkyl-grupper, -0-(Ci-C8)alkyl-0-(Ci-C8)alkyl-grupper, -C(0)OH, - C(0)0(Ci-C8)alkyl-grupper, NHOH, NHO(Ci-C8)alkyl-grupper, -O-halogenerte (Ci-C8)alkyl-grupper (for eksempel men ikke begrenset til -OCF3), -S(0)2-halogenerte (Ci-C8)alkyl-grupper (for eksempel men ikke begrenset til -S(0)2CF3), -S-halogenerte (Ci-C8)alkyl-grupper (for eksempel men ikke begrenset til -SCF3), -(Ci-Ce) heterosykel (for eksempel men ikke begrenset til pyrrolidin, tetrahydrofuran, pyran eller morfolin), -(Ci-Ce) heteroaryl (for eksempel men ikke begrenset til tetrazol, imidazol, furan, pyrazin eller pyrazol), -fenyl, -NHC(0)0-(Ci-C6)alkyl-grupper, -N((Ci-C6)alkyl)C(0)0-(Ci-C6)alkyl-grupper, -C(=NH)-(Ci-C6)alkyl-grupper, -C(=NOH)-(Ci-C6)alkyl-grupper, eller -C(=N-0-(Ci-C6)alkyl)-(Ci-C6)alkyl-grupper.

.O- i Formel (I) representerer en aromatisk ring.

En eller flere forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan bli administrert til en menneskelig pasient alene eller i farmasøytiske sammensetninger hvor de er blandet med biologisk egnede bærere eller eksipient(er) ved doser for å behandle eller forbedre en sykdom eller tilstand som beskrevet heri. Blandinger av disse forbindelser kan også bli administrert til pasienten som en enkel blanding eller i passende formulerte farmasøytiske sammensetninger. En terapeutisk effektiv dose refererer til den mengde av forbindelsen eller forbindelser tilstrekkelig til å resultere i forhindringen, eller forbedringen, av en sykdom eller tilstand som beskrevet heri. Teknikker for formulering og administrasjon av forbindelsene ifølge den foreliggende søknaden kan bli funnet i referanser velkjent for en fagmann, slik som "Remingtons Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, siste utgave.

Passende adminstrasjonsformer kan, for eksempel, inkludere oral, øyedråpe, rektal, transmukosal, topisk, eller intestinal administrasjon; parenteral levering, inkludert intramuskulære, subkutane, intramedullære injiseringer, så vel som intratekale, direkte intraventrikulære, intravenøse, intraperitonale, intranasale, eller intraokkulære injiseringer.

Alternativt kan man administrere forbindelsen på en lokal heller enn en systemisk måte, for eksempel, via injisering av forbindelsen direkte inn i et edematøst sted, ofte i en depot eller vedvarende frigjørings formulering.

Videre kan man administrere legemiddelet i et målrettet legemiddelleveringssystem, for eksempel, i et liposom belagt med endotelcelle-spesifikke antistoff.

De farmasøytiske sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan bli fremstilt på en måte som er kjent i seg selv, f.eks., ved hjelp av konvensjonelle blanding, oppløsning, granulering, drasje-laging, levigerende, emulserende, innkapslende, innfangende eller frysetørkende prosesser.

Farmasøytiske sammensetninger for anvendelse i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan følgelig bli formulert på en konvensjonell måte ved å bruke en eller flere fysiologisk akseptable bærere omfattende eksipienter og hjelpestoffer som legger til rette for prosessering av de aktive forbindelsene til preparater som kan bli anvendt farmasøytisk. Riktig formulering er avhengig av den valgte administrasjonsformen.

For injisering kan midlene ifølge oppfinnelsen bli formulert i vandige løsninger,

fortrinnsvis i fysiologisk kompatible buffere slik som Hanks<1>løsning, Ringers løsning, eller fysiologisk saltbuffer. For transmukosal administrasjon blir penetrerende midler passende for barrieren som skal gjennomtrenges anvendt i formuleringen. Slike penetrerende midler er alminnelig kjent i teknikken.

For oral administrasjon kan forbindelsene lett bli formulert ved å kombinere de aktive forbindelsene med farmasøytisk akseptable bærere velkjent i the art. Slike bærere gjør forbindelsene ifølge oppfinnelsen i stand til å være formulert som tabletter, piller, drasjeer, kapsler, væsker, geler, siruper, slurrier, suspensjoner og lignende, for oralt inntak av en pasient som skal behandles. Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan bli oppnådd ved å kombinere den aktive forbindelsen med en fast eksipient, valgfritt kverne en resulterende blanding, og prosessere blandingen av granuler, etter å ha tilsatt passende hjelpestoffer, hvis ønsket, for å oppnå tabletter eller drasjee-kjerner. Passende eksipienter er, spesielt, fyllstoffer slik som sukkere, inkludert laktose, sukrose, mannitol, eller sorbitol; cellulose preparater slik som, for eksempel, maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse, potetstivelse, gelatin, tragacanth-gummi, metylcellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, natrium karboksymetylcellulose, og/eller polyvinylpyrrolidon (PVP). Hvis ønsket kan oppløsningsmidler bli tilsatt, slik som kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar, eller alginsyre eller et salt derav slik som natrium alginat.

Drasjee-kjerner er tilveiebrakt med passende belegg. For dette formålet kan konsentrerte sukkerløsninger bli anvendt, hvilke kan valgfritt inneholde gummi arabicum, talkum, polyvinylpyrrolidon, karbopol gel, polyetylenglykol, og/eller titandioksid, lakkløsninger, og passende organiske løsemidler eller løsemiddelblandinger. Fargestoffer eller pigmenter kan bli tilsatt til tablettene eller drasjeebelegget for identifisering eller for å karakterisere forskjellige kombinasjoner av aktiv forbindelsesdoser.

Farmasøytiske preparater som kan bli anvendt oralt inkluderer push-fit kapsler lagd av gelatin, så vel som myke, forseglede kapsler lagd av gelatin og en mykner, slik som glyserol eller sorbitol. " Push-fit" kapslene kan inneholder de aktive ingrediensene i blanding med fyllstoff slik som laktose, bindemidler slik som stivelser, og/eller smøremidler slik som talkum eller magnesiumstearat og, valgfritt, stabilisatorer. I myke kapsler kan de aktive forbindelsene bli oppløst eller suspendert i passende væsker, slik som fete oljer, flytende paraffin, eller flytende polyetylenglykoler. I tillegg kan stabilisatorer bli tilsatt. Alle formuleringer for oral administrasjon bør være i doser passende for slik administrasjon.

For bukkal administrasjon kan sammensetningene ta form av tabletter eller sugetabletter formulert på konvensjonell måte.

For administrasjon ved inhalering blir forbindelsene for anvendelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen praktisk levert i form av en aerosolspray-presentasjon fra trykksatte beholdere eller en forstøver, med anvendelsen av et passende drivmiddel, f.eks., diklordilfuormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksid eller annen passende gass. I tilfellet av trykksatt aerosol kan doseenheten bli bestemt ved å tilveiebringe en ventil for å levere en oppmålt mengde. Kapsler og kassetter av f.eks. gelatin for anvendelse i en inhalator eller insufflator kan bli formulert inneholdende en pulverblanding av forbindelsen og en passende pulverbase slik som laktose eller stivelse.

Forbindelsene kan bli formulert for parenteral administrasjon ved injisering, f.eks. bolus injisering eller kontinuerlig infusjon. Formuleringer for injisering kan bli presentert i enhetsdoseform, f.eks. i ampuller eller i multi-dose beholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammensetningene kan ta slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeholdige eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler slik som suspenderende, stabiliserende og/eller dispergerende midler.

Farmasøytiske formuleringer for parenteral administrasjon inkluderer vandige løsninger av de aktive forbindelsene i vannløselig form. Videre kan suspensjoner av de aktive forbindelsene bli fremstilt som passende oljeholdige injiseringssuspensjoner. Passende lipofile løsemidler eller vehikler inkluderer fete oljer slik som sesamfrøolje, eller syntetiske fettsyreestere, slik som etyloleat eller triglyserider, eller liposomer. Vandige injiseringssuspensjoner kan inneholde stoffer som øker viskositeten til suspensjonen, slik som natrium karboksymetylcellulose, sorbitol, eller dekstran. Valgfritt kan suspensjonen også inneholde passende stabilisatorer eller midler som øker løseligheten av forbindelsene for å muliggjøre fremstillingen av høyt konsentrerte løsninger.

Alternativt kan den aktive ingrediensen være i pulverform for rekonstituering med en passende vehikel, f.eks., sterilt pyrogenfritt vann, før anvendelse.

Forbindelsene kan også bli formulert i rektale sammensetninger slik som stikkpiller eller retensjonsklyster, f.eks., inneholdende konvensjonelle stikkpillebaser slik som kakaosmør eller andre glyserider.

I tillegg til formuleringene beskrevet tidligere kan forbindelsene også bli formulert som et depot-preparat. Slike langtvirkende formuleringer kan bli administrert ved implantering (for eksempel subkutant eller intramuskulært eller ved intramuskulær injisering). Følgelig kan, for eksempel, forbindelsene bli formulert med passende polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytte-materiale, eller som svakt løselige derivater, for eksempel, som et svakt løselig salt.

Et eksempel på en farmasøytisk bærer for de hydrofobe forbindelsene ifølge oppfinnelsen er et ko-løsemiddelsystem omfattende benzylalkohol, en ikke-polar surfaktant, en vann-blandbar organisk polymer, og en vandig fase. Ko-løsemiddelsystemet kan være VPD ko-løsemiddelsystemet. VPD er en løsning av 3% w/v benzylalkohol, 8% w/v av den upolare surfaktanten polysorbat 80, og 65% w/v polyetylenglykol 300, gjort opp til volum i absolutt etanol. VPD ko-løsemiddelsystemet (VPD:5W) består av VPD fortynnet 1:1 med en 5% dekstrose i vann løsning. Dette ko-løsemiddelsystemet løser opp hydrofobe forbindelser bra, og produserer i seg selv lav toksisitet ved systemisk administrasjon. Naturligvis kan proporsjonene av et ko-løsemiddelsystem bli variert betydelig uten å ødelegge dets løselighet og toksisitet karakteristikker. Videre kan identiteten til ko-løsemiddelkomponentene bli variert: for eksempel, andre lav-toksiske upolare surfaktanter kan bli anvendt i stedet for polysorbat 80; fraksjonsstørrelsen til polyetylenglykol kan bli variert; andre biokompatible polymere kan erstatte polyetylenglykol, f.eks. polyvinylpyrrolidon; og andre sukkere eller polysakkarider kan substituere for dekstrose.

Alternativt kan andre leveringssystemer for hydrofobe farmasøytiske forbindelser bli anvendt. Liposomer og emulsjoner er velkjente eksempler på leveringsvehikler eller bærere for hydrofobe legemidler. Visse organiske løsemidler slik som dimetysulfoksid kan også bli anvendt, selv om vanligvis på bekostning av høyere toksisitet. Videre kan forbindelsene bli levert ved å bruke et vedvarende-frigjøringssystem, slik som semipermeable matriser av faste hydrofobe polymere inneholdende det terapeutiske middelet. Diverse vedvarende-frigjørelsesmaterialer har blitt etablert og er velkjent av fagmannen. Vedvarende-frigjørelse kapsler kan, avhengig av deres kjemiske natur, frigjøre forbindelsene i noen få uker opp til over 100 dager. Avhengig av de kjemiske egenskapene og den biologiske stabiliteten til de terapeutiske reagensene, ken ytterligere strategier for proteinstabilisering bli anvendt.

De farmasøytiske sammensetningene kan også omfatte passende faste eller gelefase bærere eller eksipienter. Eksempler på slike bærere eller eksipienter inkluderer men er ikke begrenset til kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, diverse sukkere, stivelser, cellulose derivater, gelatin, og polymerer slik som polyetylenglykoler.

Mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli tilveiebrakt som salter med farmasøytisk kompatible motioner. Farmasøytisk kompatible salter kan bli dannet med mange syrer, inkludert men ikke begrenset til saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, malinsyre, suksinsyre, osv. Salter har en tendens til å være mere løselige i vandig eller andre protiske løsemidler enn de tilsvarende frie baseformene.

Farmasøytiske sammensetninger passende for anvendelse i den foreliggende oppfinnelsen inkluderer sammensetninger hvori de aktive ingrediensene er inneholdt i en mengde effektiv for å oppnå deres påtenkte formål. Mer spesifikt betyr en terapeutisk effektiv mengde, en mengde effektiv for å forhindre utvikling av eller for å lindre de eksisterende symptomer til pasientensom blir behandlet. Bestemmelse av de effektive mengder er godt innenfor evnen til fagmannen.

For enhver forbindelse anvendt i en metode ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan den terapeutisk effektive dosen bli estimert til å begynne med fra cellulære assayer. For eksempel kan en dose bli formulert i cellulære modeller og dyremodeller for å oppnå et sirkulerende konsentrasjonsområde som inkluderer IC50som bestemt i cellulære assayer (dvs., konsentrasjonen av prøveforbindelsen som oppnår en halv-maksimal inhibering av en gitt proteinkinase-aktivitet). I noen tilfeller er det passende å bestemme IC50i nærværet av 3 til 5% serumalbumin siden en slik bestemmelse tilnærmer seg bindingsvirkningene til plasmaprotein på forbindelsen. Slik informasjon kan bli anvendt for nøyaktigere å bestemme nyttige doser i mennesker. Videre, de mest foretrukne forbindelsene for systemisk administrasjon inhiberer effektivt proteinkinase-signalisering i intakte celler ved nivåer som er trygt oppnåelige i plasma.

En terapeutisk effektiv dose refererer til den mengden av forbindelsen som resulterer i forbedring av symptomer i en pasient. Toksisitet og terapeutisk effekt av slike forbindelser kan bli bestemt ved vanlige farmasøytiske prosedyrer i cellekulturer eller forsøksdyr, f.eks., for å bestemme den maksimale tolererbare dosen (MTD) og ED50(effektiv dose for 50% maksimal respons). Dose-forholdet mellom toksiske og terapeutiske virkninger er den terapeutiske indeksen og den kan bli uttrykt som forholdet mellom MTD og ED50. Forbindelser som fremviser høye terapeutiske indekser er foretrukket. Data oppnådd fra disse cellekultur-assayene og dyrestudier kan bli anvendt for å formulere et doseintervall for anvendelse i mennesker. Dosen av slike forbindelser ligger fortrinnsvis innenfor et område av sirkulerende konsentrasjoner som inkluderer ED50med liten eller ingen toksisitet. Dosen kan variere innenfor dette området avhengig av den anvendte doseformen og den benyttede administrasjonsformen. Den eksakte formulering, administrasjonsform og dose kan bli valgt av den individuelle lege med henblikk på pasientens tilstand (se f.eks. Fingl et al., 1975, i "The Pharmalogical Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1). I behandlingen av kriser kan administrasjonen av en akutt bolus eller en infusjon som nærmer seg MTD være nødvendig for å oppnå en hurtig respons.

Dosemengde og intervall kan bli justert individuelt for å tilveiebringe plasmanivåer av den aktive enheten som er tilstrekkelig for å opprettholde de kinasemodulerende virkningene, eller minimal effektiv konsentrasjon (MEC). MEC vil variere for hver forbindelse men kan bli estimert fra in vitro data; f.eks. konsentrasjonen nødvendig for å oppnå 50-90% inhibering av proteinkinase ved å bruke assayene beskrevet heri. Doser nødvendig for å oppnå MEC vil være avhengig av individuelle karakteristikker og administrasjonsform. Imidlertid kan HPLC assayer eller bioassayer bli anvendt for å bestemme plasma-konsentrasjoner.

Doseintervaller kan også bli bestemt ved å bruke MEC verdien. Forbindelser bør bli administrert ved å bruke et regime som opprettholder plasma nivåer over MEC i 10-90% av tiden, fortrinnsvis mellom 30-90% og mest fortrinnsvis mellom 50-90% til den ønskede forbedringen av symptomer er oppnådd. I tilfeller av lokal administrasjon, eller selektivt opptak, kan ikke den effektive lokale konsentrasjon av legemiddelet bli relatert til plasmakonsentrasjon.

Mengden av administrert sammensetning vil, selvfølgelig, være avhengig av pasienten som blir behandlet, pasientens vekt, alvorlighetsgraden av lidelsen, metoden for administrasjon og vurderingen til den foreskrivende lege.

Sammensetningene kan, hvis ønsket, bli presentert i en pakning eller dispenseranordning som kan inneholde en eller flere enhetsdose-former inneholdende den aktive ingrediensen. Pakningen kan for eksempel omfatte metall- eller plastikkfolie, slik som en blisterpakning. Pakningen eller dispenseranordningen kan bli ledsaget av instruksjoner for administrasjon. Sammensetninger omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen formulert i en kompatibel farmasøytisk bærer kan også bli fremstilt, plassert i en egnet beholder, og merket for behandling av en indikert tilstand.

I noen formuleringer kan det være gunstig å anvende forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen i form av partikler med veldig liten størrelse, for eksempel som oppnådd ved flytende energimåling.

Anvendelsen av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen i fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger er illustrert ved den følgende beskrivelsen. I denne beskrivelsen uttrykket "aktiv forbindelse" betegner enhver forbindelse ifølge oppfinnelsen men spesielt enhver forbindelse som er sluttproduktet til et av de følgende eksemplene.

a) Kapsler

I fremstillingen av kapsler, 10 deler basert på vekt av aktiv forbindelse og 240 deler

basert på vekt av laktose kan bli de-aggregert og blandet. Blandingen kan bli fylt i harde gelatin kapsler, hver kapsel inneholdende en enhetsdose eller del av en enhetsdose med aktiv forbindelse.

b) Tabletter

Tabletter kan bli fremstilt, for eksempel, fra de følgende ingredienser.

Den aktive forbindelsen, laktosen og noe av stivelsen kan bli de-aggregert, blandet og den resulterende blandingen kan bli granulert med en løsning av polyvinylpyrrolidonrt i etanol. Det tørre granulatet kan bli blandet med magnesiumstearatet og resten av stivelsen. Blandingen blir så komprimert i en tabletteringsmaskin for å gi tabletter hver inneholdende en enhetsdose eller en del av en enhetsdose med aktiv forbindelse,

c) Enterisk belagte tabletter

Tabletter kan bli fremstilt ved metoden beskrevet i (b) over. Tablettene kan bli enterisk

belagt på en konvensjonell måte ved å bruke en løsning av 20% celluloseacetatftalat og 3% dietylftalat i etanol:diklormetan (1:1).

d) Stikkpiller

I fremstillingen av stikkpiller kan for eksempel, 100 deler basert på vekt av aktiv

forbindelse bli inkorporert i 1300 deler basert på vekt av triglyserid stikkpillebase og blandingen formet til stikkpiller hver inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av aktiv ingrediens.

I sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan den aktive forbindelsen, hvis ønsket, bli assosiert med andre kompatible farmakologisk aktive ingredienser. For eksempel kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen bli administrert i kombinasjon med et annet terapeutisk middel som er kjent for å behandle en sykdom eller tilstand beskrevet heri. For eksempel, med en eller flere ytterligere farmasøytiske midler som inhiberer eller forhindrer produksjonen av VEGF eller angiopoietiner, demper intracellulære responser på VEGF eller angiopoietiner, blokkerer intracellulære signaltransduksjoner, inhiberer vaskulær hyperpermeabillitet, reduserer inflammasjon, eller inhiberer eller forhindrer dannelsen av edem eller neovaskularisering. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert før, etter eller samtidig med det ytterligere farmasøytiske middel, alt ettersom hvilken administrasjonsform er passende. De ytterligere farmasøytiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til, anti-edemiske steroider, NSAID'er, ras inhibitorer, anti-TNF midler, anti-ILl midler, antihistaminer, PAF-antagonister, COKS-1 inhibitorer, COKS-2 inhibitorer, NO syntase inhibitorer, Akt/PTB inhibitorer, IGF-1R inhibitorer, PKC inhibitorer, PI3 kinase-inhibitorer, calcineurin inhibitorer og immundempere. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de ytterligere farmasøytiske midler virker enten additivt eller synergistisk. Følgelig kan administrasjonen av slik en kombinasjon av stoffer som inhiberer angiogenese, vaskulær hyperpermeabillitet og/eller inhiberer dannelsen av edem, tilveiebringe større lettelse fra de ødeleggende virkninger av en hyperproliferativ forstyrrelse, angiogenese, vaskulær hyperpermeabillitet eller edem enn administrasjonen av en av stoffene alene. I behandlingen av ondartede forstyrrelser er kombinasjoner med antiproliferative eller cytotoksiske kjemoterapier eller stråling inkludert i omfanget ifølge den foreliggende oppfinnelsen.

Den foreliggende oppfinnelsen omfatter også anvendelsen av en forbindelse ifølge formel (I) as et medikament.

Et ytterligere aspekt ifølge den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer anvendelsen av en forbindelse ifølge formel (I) eller et salt derav i fremstillingen av et medikament for å behandle vaskulær hyperpermeabillitet, angiogenese-avhengige forstyrrelser, proliferative sykdommer og/eller forstyrrelser i immunsystemet i pattedyr, spesielt mennesker.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en metode for å behandle vaskulær hyperpermeabillitet, upassende neovaskularisering, proliferative sykdommer og/eller forstyrrelser i immunsystemet som omfatter administrasjonen av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge formel (I) til et pattedyr, spesielt et menneske, med behov for dette.

FORKORTELSER

aa Aminosyrer

AcOH Iseddiksyre

ATP Adenosin trifosfat

Boe f-Butoksykarbonyl

f-BuOH tert-Butanol

BOP-C1 Bis(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfinklorid

BSA Bovint serum albumin

BuOH Butanol

Cbz Karboksybenzyl

CDI 1,1' -Karbonyldiimidazol

CT Komputertomografi

CyPFt-Bu l-Disykloheksylfosfino-2-di-efrt-butylfosfinoetylferrocen d Dublett

dba Dibenzylidenaceton

DCC Disykloheksylkarbodiimide

DCE Dikloretan

DCM Diklormetan (metylenklorid)

dd Dublett av dubletter

DIBAL-H Diisobutylaluminium hydrid

DIEA A^A^-Diisopropyletylamin

DMA Dimetylacetamid

DMAP N,N-Dimetylaminopyridin

DME 1,2-Dimetoksyetan

DMEM Dulbeccos Modifisert Ørnemedium

DMF A^A^-Dimetylformamid

DMSO Dimetyl sulfoksid DNP-HSA Dinitrofenyl-humant serum albumin

DTT Ditiotreitol

dppf 1, l'-B is(difenylfosfino)ferrocen

EDOHC1 Af<->(3-Dimeytlaminopropyl)-A<f>'-etylkarbodiimide hydroklorid EDTA Etylendiamin tetraeddiksyre

ekv Ekvivalent(er)

Et2NH Dietylamin

EtOAc Etylacetat

Et20 Dietyleter

EtOH Etanol

FBS Føtalt Bovint serum

FLAG DYKDDDDK peptidsekvens

g Gram

GST Glutation S-transferase

h Time(r)

HATU 0-( 7-Azabenzotriazol-1 - y\)- NJfJf ' Jf '-tetrametyluronium

heksafluorfosfat

HEPES Af-l-Hydroksyetylpiperazin-A^-etansulfonsyre

HOBt Hydroksybenzotriazol

HPLC Høytrykks væskekromatografi

IBCF Isobutylklorformat

i.d. Intradermal

IFA Ukomplett Freunds Adjuvant

IPA Isopropylalkohol

LC/MS Væskekromatografi/massespektrometri LDA Litium diisopropylamid

LHMDS Litium bis(trimetylsilyl)amid

m Multiplett

M Molar

MeCN Acetonitril

MeOH Metylalkohol

min Minutt(er)

mmol Millimol

MOPS 3-(Ar-morfolin)-2-hydroksypropansulfonsyre MOPSO 3-(Af<->morfolin)-propansulfonsyre

MS Massespektrometri

n- Normal (ikke-forgrenet)

N Normal

NaOf-Bu Natrium terf-butoksid NH4OACAmmoniumacetat

NMM 7V-Metylmorfolin

NMP A^-metylpyrrolidinon NMR Kjernemagnetisk resonans

OD Optisk tetthet

eller Optisk rotasjon

PBS Fosfatbufret saltløsning

f -log[H<+>]

pNAG Nitrofenyl-N-acetyl- -D-glukosaminid ppm Deler per million

PrOH Propanol

psi Pund per kvadrattomme ref Relativ sentrifugalkraft RP-HPLC Omvendt-fase høytrykks væskekromatografi Rt Retensjonstid

rt Romtemperatur

s Singlet

SEM 2-(Trimetylsilyl)etoksymetyl

SLM Standard liter per minutt

t Triplett

t- Tertiær

TBAF Tetra-«-Butylammonium fluorid

TEA Trietylamin

tert- Tertiær

TFA Trifluoracetat

TFAA Trifluoreddiksyreanhydrid

THF Tetrahydrofuran

TIPS Triisopropylsilyl

TLC Tynnsjiktskromatografi

TMS Trimetylsilyl

USP United States Pharmacopeia

UV Ultrafiolett

wt% Vektprosent

ASSAYER

In vitro Jakl-kinase aktivitet målt ved homogen tidsoppløst fluorescens (HTRF)

Renset Jakl enzym (aa 845-1142; uttrykt i SF9 celler som en GST-fusjon og renset ved glutation-affinitetskromatografi) ble blandet med 2 |j,M peptidsubstrat (biotin-TYR2, Sekvens: Biotin-(Ahx)-AEEEYFFLFA-amid) ved varierende konsentrasjoner av inhibitor i reaksjonsbuffer: 50 mM MOPSO pH 6.5,10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 2.5 mM DTT, 0.01% BSA, 0.1 mM Na3V04og 0.001 mM ATP. Etter omtrent 60 min inkubering ved romtemperatur, ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av EDTA (sluttkonsentrasjon: 100 mM) og fremkalt ved tilsetning av visningsreagenser (omtrentlige sluttkonsentrasjoner: 30 mM HEPES pH 7.0, 0.06% BSA, 0.006% Tween-20, 0.24 M KF, 80 ng/mL PT66K (europium-merket anti-fosfotyrosin antistoff kat #61T66KLB Cisbio, Bedford, MA) og 3.12 |j,g/mL SAXL (Fycolink streptavidin-allofycocyanin akseptor, eat #PJ52S, Prozyme, San Leandro, CA). Den fremkalte reaksjonen ble inkubert i mørket enten ved omtrent 4 °C i omtrent 14 h eller i omtrent 60 min ved romtemperatur, deretter avlest via en tidsoppløst fluorescensdetektor (Rubystar, BMG) ved å bruke en 337 nm laser for eksiterings- og emisjonsbølgelengder på 620 nm og 665 nm. Innenfor det lineære området til assayet er forholdet mellom observert signal ved 620 nm og 665 nm direkte relatert til fosforylert produkt og anvendt for å beregne IC50verdiene.

Andre kinase-assayer ble utført ved å bruke en lignende protokoll. Ytterligere rensede enzymer Tyk2 (aa 880-1185 med en N-terminal histidin-merkelapp og C-terminal FLAG merkelapp; renset på stedet ved immobilisert metallion affinitets-kromatografi), RET (aa 711-1072 med en N-terminal histidin-merkelapp; renset ved immobilisert metallion affinitets-kromatografi) og KDR (aa 792-1354 med en N-terminal histidin-merkelapp; renset på stedet ved immobilisert metallion-affinitet og ionebytte kromatografi) ble uttrykt i SF9 celler og Aurora l/B (aal-344 med en N-terminal histidin-merkelapp og renset ved immobilisert metallion affinitets-kromatografi) ble uttrykt i E. coli. Andre enzymer anvendt er tilgjengelige fra kommersielle kilder. Enzymer ble blandet med biotinylerte substrater ved varierende konsentrasjoner av inhibitor i forskjellige reaksjonsbuffere (se Tabell 1). Etter omtrent 60 min inkubering ved romtemperatur ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av EDTA og fremkalt ved tilsetning av visningsreagenser (omtrentlige sluttkonsentrasjoner: 30 mM HEPES pH 7.0,0.06% BSA, 0.006% Tween-20, 0.24 M KF, varierende mengder av donor europiummerkede antistoffer og akseptor streptavidinmerket allofycocyanin (SAXL)). De fremkalte reaksjonene ble inkubert i mørket ved omtrent 4 °C i omtrent 14 h eller i omtrent 60 min ved romtemperatur, deretter avlest i en tidsoppløst fluorescensdetektor (Rubystar, BMG Labtech) som beskrevet over.

Reaksj onsbuffere:

MOPSO buffer inneholder: 50 mM MOPSO pH 6.5, 10 mM MgCl2,2 mM MnCl2, 2.5 mM DTT, 0.01% BSA, og 0.1 mM Na3V04

HEPES buffer inneholder: 50 mM HEPES pH 7.1, 2.5 mM DTT, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 0.01% BSA, og 0.1 mM Na3V04

MOPS buffer inneholder: 20 mM MOPS pH 7.2,10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 5 mM Beta-fosfoglyserol, 1 mMNa3V04, 0.01% Triton-X-100 og 1 mM DTT

Substrater: Biotin-ATF2-peptidsekvens: Biotin-(Ahx)-AGAGDQTPTPTRFLKRPR-amid Biotin-TYRl -peptidsekvens: Biotin-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH Biotin-TYR2-peptidsekvens: Biotin-(Ahx)-AEEEYFFLFA-amid Biotin-MBP-peptidsekvens: Biotin-(Ahx)-VHFFKNIVTPRTPPPSQGKGAEGQR-amid Biotin-polyGluTyr peptid ble innkjøpt fra Cisbio (eat #61GT0BLA, Bedford, MA) KinEASE S2 og S3 peptider ble innkjøpt fra Cisbio (eat #62ST0PEB, Bedford, MA) Deteksjonsreagenser:

Anti-pATF2-Eu ble spesialmerket av Cisbio (Bedford, MA)

Anti-pMBP-Eu ble spesialmerket av Cisbio (Bedford, MA)

PT66K ble innkjøpt fra Cisbio (eat #61T66KLB, Bedford, MA)

SAXL ble innkjøpt fra Prozyme (eat #PJ25S, San Leandro, CA)

In vitro Syk-kinase aktivitet målt ved homogen tidsoppløst fluorescens (HTRF)

1 nM renset fullengde Syk-enzym (kjøpt fra Millipore, Billerica, MA, Cat # 14-314) ble blandet med 0.1 |j.M peptidsubstrat (biotin-TYRl, Sekvens: Biotin-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH) ved varierende konsentrasjoner av inhibitor i reaksjonsbuffer: 50 mM MOPSO pH 6.5,10 mM MgCl2,2 mM MnCl2,2.5 mM DTT, 0.01% BSA, 0.1 mM Na3V04og 0.01 mM ATP. Etter omtrent 60 min inkubering ved romtemperatur ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av EDTA (sluttkonsentrasjon: 100 mM) og fremkalt ved tilsetning av visningsreagenser (omtrentlige sluttkonsentrasjoner: 30 mM HEPES pH 7.0, 0.06% BSA, 0.006% Tween-20, 0.24 M KF, 90 ng/mL PT66K (europiummerket anti-fosfotyrosin antistoff kat #61T66KLB Cisbio, Bedford, MA) og 0.6 ng/mL SAXL (Fycolink streptavidin-allofycocyanin akseptor, kat #PJ52S, Prozyme, San Leandro, CA). Den fremkalte reaksjonen ble inkubert i mørket enten ved omtrent 4 °C i omtrent 14h eller i omtrent 60 min ved romtemperatur, deretter avlest via en tidsoppløst fluorescensdetektor (Rubystar, BMG) ved å bruke en 337 nm laser for eksiterings- og emisjonsbølgelengder på 620 nm og 665 nm. Innenfor det lineære området til assayet er forholdet mellom observert signal ved 620 nm og 665 nm direkte relatert til fosforylert produkt og anvendt for å beregne IC50verdiene.

Humant T-Blast IL-2 pSTAT5 Cellulært Assay

Materialer:

Fytohemaglutinin T-blast'er ble fremstilt fra Leukopacks kjøpt fra Biological Specialty Corporation, Colmar, PA 18915, og kryo-oppbevart i 5% DMSO/media før analyse.

For dette assayet ble cellene tint i assay-medium med den følgende sammensetningen: RPMI 1640 medium (Gibco 11875093) med 2 mM L-glutamin (Gibco 25030-081), 10 mM HEPES (Gibco 15630-080), 100 ng/mL Pen/Strep (Gibco 15140-122), og 10% varme-deaktivert FBS (Gibco 10438026). Andre materialer anvendt i assayet: DMSO (Sigma D2650), 96-brønn fortynningsplater (polypropylen) (Corning 3365), 96-brønn assay-plater (hvite, lA areal, 96 brønn) (Corning 3642), D-PBS (Gibco 14040133), IL-2 (R&D 202-IL-10 (10(xg)), Alfascreen pSTAT5 kit (Perkin Eimer TGRS5S10K) og Alfascreen protein A kit (Perkin Eimer 6760617M)

Metoder:

T-Blast'er ble tint og dyrket i omtrent 24 h uten IL-2 før analyse. Testforbindelser eller kontroller blir oppløst og serielt fortynnet i 100% DMSO. DMSO standardløsninger blir deretter fortynnet 1:50 i cellekulturmedia for å lage 4x forbindelse standardløsningene (inneholdende 2% DMSO). Ved å bruke en Corning hvit 96 brønn, Vi areal plate blir celler platet med 2xl0<5>/10 (j,l/brønn i 10 \\ L media etterfulgt av tilsetning av 5 \\ L med 4x testforbindelse i duplikat. Celler blir inkubert med forbindelse i omtrent 0.5 h ved omtrent 37 °C. Deretter blir 5 |J.L med IL-2 løsning tilsatt ved 20 ng/mL sluttkonsentrasjon. IL-2 blir lagret som en 4 |j,g/mL standardløsning, som spesifisert ved fremstillingen, ved omtrent

-20 °C i porsjoner og fortynnet 1:50 med assaymedia (til 80 ng/mL) rett før anvendelse. Innholdet av brønnene blir blandet by forsiktig tapping sides of plate(s) flere ganger etterfulgt av inkubering ved omtrent 37 °C i omtrent 15 min. Assayet is terminated ved å tilsette 5 \\ L of 5x AlfaScreen lyseringsbuffer og shaking på en orbitalrister i omtrent 10 min ved romtemperatur. Alfascreen akseptorkule-blanding is rekonstituert ved å følge Perkin Elmers protokoll. 30 |jL/brønn of rekonstituert Alfascreen akseptorkule-blanding ble tilsatt, dekket med folie deretter ristet på orbitalrister i omtrent 2 min på høy deretter

omtrent 2 h på lav. Donor-kuleblanding is rekonstituert ved å følge Perkin Elmers AlfaScreen protokoll; 12 (j,L/brønn blir tilsatt, dekket med folie deretter ristet i omtrent 2 min på høy, og omtrent 2 h på lav. Plater blir avlest på an EnVision avleser ved å følge Perkin Elmers AlfaScreen protokoll-instruksjoner.

TF-1IL-6 pSTAT3 Cellulær Assay

Materialer:

TF-1 celler (ATCC #CRL-2003). Vekstmedium: DMEM medium (Gibco 11960-044) med 2 mM L-glutamin (Gibco 25030-081), 10 mM HEPES (Gibco 15630-080), 100 ng/mL Pen/Strep (Gibco 15140-122), 1.5g/L natriumbikarbonat (Gibco 25080-094), 1 mM natrium pyruvate (Gibco 11360-070), 10% varme-deaktivert FBS (Gibco 10437-028), og 2 ng/mL GM-CSF (R&D 215-GM-010). Andre materialer anvendt i dette assayet: DMSO (Sigma D2650), 96-brønn fortynningsplater (polypropylen) (Corning 3365), 96-brønn assay-plater (hvite, lA areal, 96 brønn) (Corning 3642), D-PBS (Gibco 14040133 ), IL-6 (R&D 206-IL/CF-050 (50 ug)), Alfascreen pSTAT3 kit (Perkin Eimer TGRS3S10K) og Alfascreen protein A kit (Perkin Eimer 6760617M).

Metoder:

Før analyseet blir celler dyrket i omtrent 18 h i vekstmediumet uten GM-CSF. Testforbindelser eller kontroller blir oppløst og serielt fortynnet i 100% DMSO. DMSO standardløsninger blir deretter fortynnet 1:50 i cellevekstmedium for å lage the 4x forbindelse standardløsninger (inneholdende 2% DMSO). Ved å bruke en Corning hvit 96 brønn, lA areal plate, blir celler platet med 2xl0<7>/10 (j,L/brønn i 10 \\ L media etterfulgt av tilsetning av 5 |jL med 4x testforbindelseløsning i duplikat. Celler blir inkubert med forbindelse i omtrent 0.5 h ved omtrent 37 °C etterfulgt av tilsetning av 5 |J.L 400 ng/mL IL-6. IL-6 blir lagret i 10 |j,g/mL porsjoner ved å bruke endotoksin-fri D-PBS (0.1% BSA) ved omtrent -20 °C. Før analyse blir IL-6 fortynnet til 400 ng/mL i vekstmedium og tilsatt (5 |jL/brønn) til alle brønner, bortsett fra til negative kontrollbrønner hvor 5 |jL/brønn med medium blir tilsatt. Innholdet av brønnene blir blandet forsiktig ved å banke med fingeren på siden av platen flere ganger. Plater blir inkubert ved omtrent 37 °C i omtrent 30 min. Celler blir lysert ved å tilsette 5|jL of 5X AlfaScreen cellelyseringsbuffer til alle brønner, ristet i omtrent 10 min ved romtemperatur og deretter analysert. Alternativt kan assay-plater bli fryst ved omtrent -80 °C og tint senere ved romtemperatur. Ved å bruke pSTAT3 SureFire Assay kit (Perkin Eimer #TGRS3S10K) blir akseptorkule-blanding rekonstituert ved å følge Perkin Elmers AlfaScreen protokoll-instruksjoner. 30 \\ L blir tilsatt per brønn deretter blir platen dekket med folie og ristet på en orbitalrister i omtrent 2 min på høy, deretter omtrent 2 h på lav ved romtemperatur. Donor-kuleblanding bli rekonstituert ved å følge Perkin Elmers AlfaScreen protokoll-instruksjoner. 12 |o.L blir tilsatt per brønn, deretter dekket med folie og ristet på orbitalrister i omtrent 2 min på høy, deretter omtrent 2 h på lav ved omtrent 37 °C. Plater blir avlest på en EnVision avleser ved å følge Perkin Elmers AlfaScreen protokoll-instruksjoner ved romtemperatur.

UT7/EPO pSTAT5 Cellulær Assay

Materialer:

UT7/EPO celler blir kjørt sammen med erythropoietin (EPO), delt to ganger per uke og friskt vekstmedium blir tint og tilsatt ved delingstidspunktet. Vekstmedium: DMEM medium (Gibco 11960-044) med 2 mM L-glutamin (Gibco 25030-081), 10 mM HEPES (Gibco 15630-080), 100 U/mL Pen/Strep (Gibco 15140-122), 10% varme-deaktivert FBS (Gibco 10437-028), EPO (5 |jL/mL = 7.1|jLof en 7 ng/mL løsning per mL med medium). Assaymedia: DMEM, 2 mM L-glutamin, 5% FBS, 10 mM HEPES. Andre materialer anvendt i assayet: DMSO (Sigma D2650), 96-brønn fortynningsplater (polypropylen)

(Corning 3365), 96-brønn assay-plater (hvite, Vi areal, 96 brønn) (Corning 3642), D-PBS (Gibco 14040133), IL-2 (R&D 202-IL-10 (10 ug)), Alfascreen pSTAT5 kit (Perkin Eimer TGRS5S10K) og Alfascreen protein A kit (Perkin Eimer 6760617M)

Metoder:

Gro celler i omtrent 16 h uten EPO før kjøring av assay. Testforbindelser eller kontroller blir oppløst og serielt fortynnet i 100% DMSO. DMSO standardløsninger blir deretter fortynnet 1:50 i cellevekstmedium for å lage 4x forbindelse standardløsningene (inneholdende 2% DMSO). Ved å bruke en Corning hvit 96 brønn, lA areal plate, blir celler platet med 2xl0<5>/10 |jL/brønn i 10 (J.L media etterfulgt av tilsetning av 5 \\ L med 4x testforbindelseløsning i duplikat. Celler blir inkubert med forbindelse i omtrent 0.5 h ved omtrent 37 °C. Etter inkubering blir 5 |J.L EPO tilsatt for å gi en sluttkonsentrasjon på 1 nM EPO. Innholdet av brønnene blir blandet ved forsiktig å banke på sidene til platen flere ganger etterfulgt av inkubering ved omtrent 37 °C i omtrent 20 min. 5 \\ L med 5x AlfaScreen lyseringsbuffer blir tilsatt etterfulgt av risting på en orbitalrister i omtrent 10 min ved romtemperatur. 30 |j.L/brønn med akseptorkuler blir tilsatt etter rekonstituering ved å følge Perkin Elmers AlfaScreen protokoll, dekket med folie og ristet på orbitalrister i omtrent 2 min på høy, deretter omtrent 2 h på lav. Donorkuler blir rekonstituert ved å følge Perkin Elmers AlfaScreen protokoll-instruksjoner etterfulgt av tilsetning av 12 |j,L/brønn, dekket med folie og ristet på en orbitalrister i omtrent 2 min på høy, omtrent 2 h på lav. Plater blir avlest på an EnVision avleser ved å følge Perkin Elmers AlfaScreen protokoll-instruksjoner.

Antigen- Indusert Degranulering av RBL- 2H3 Celler:

RBL-2H3 celler blir bevart i T75 flasker ved omtrent 37 °C og 5% C02, og delt hver 3-4 dag. For å høste celler blir 20 mL med PBS anvendt for å skylle kolben en gang, og deretter blir 3 mL med Trypsin-EDTA tilsatt og inkubert ved omtrent 37 °C i omtrent 2 min. Celler blir overført til et rør med 20 mL medium, spinnet ned ved 1000 RPM ved romtemperatur i omtrent 5 min og resuspendert ved 1 x IO<6>celler/mL. Celler blir sensibilisert ved å tilsette DNP-spesifikke mus IgE til en sluttkonsentrasjon på 0.1 \ ig/ mL. 50 |jL med celler blir tilsatt til hver brønn i en 96-brønns flatbunnet plate (50 x 10 celler/brønn) og inkubert over natten ved omtrent 37 °C i 5% C02. Den neste dagen blir forbindelser gjort i stand i 100% DMSO ved 10 mM. Hver forbindelse blir så serielt fortynnet 1:4 seks ganger i 100% DMSO. Hver forbindelsesfortynning blir så fortynnet 1:20 og deretter 1:25, begge fortynninger i Tyrodes buffer. Media blir luftet fra celleplatene og cellene blir skylt to ganger med 100 |jL med Tyrodes buffer (forvarmet til omtrent 37 °C). 50 \ iL med forbindelser fortynnet i Tyrodes buffer blir tilsatt til hver brønn og platene blir inkubert i omtrent 15 min ved omtrent 37 °C i 5% C02. 50 |J.L med 0.2 |j,g/mL DNP-HSA i Tyrodes buffer blir så tilsatt til hver brønn og platene blir inkubert i omtrent 30 min ved omtrent 37 °C i 5% C02. Sluttkonsentrasjonen av de forskjellige komponentene i inkuberingsblandingen er 0.002 - 10 (J-M forbindelser, 0.1% DMSO, og 0.1 ng/mL DNP-HSA. Som en kontroll blir 0.2% DMSO (ingen forbindelse) i Tyrodes buffer tilsatt til et sett med brønner for å bestemme maksimalt stimulert frigjøring. Som en andre kontroll blir Tyrodes buffer uten DNP-HSA tilsatt til et sett med brønner inneholdende 0.2% DMSO uten forbindelser for å bestemme ikke-stimulert frigjøring. Hver betingelse (forbindelser og kontroller) blir satt opp i tre brønner. På slutten av den 30 min inkuberingen, blir 50\iL med supernatant overført til en ny 96-brønns plate. Den gjenværende supernatanten i celleplåtene blir avluftet og byttet ut med 50 |j.L 0.1% Triton X-100 i Tyrodes buffer for å lysere cellene. 50 |J.L nylig fremstilt 1.8 mM 4-Nitrofenyl N-acetyl-P-D-glukosaminid (pNAG) blir så tilsatt til hver brønn med supernatant og cellelysat og platene blir inkubert i omtrent 60 min ved omtrent 37 °C i 5% CO2. 100 |jL of 7.5 mg/mL natriumbikarbonat blir tilsatt til hver brønn for å stoppe reaksjonen. Platene blir deretter avlest ved 405 nm på en Molekylær Devices SpectraMax 250 plate-avleser.

Beregning av resultater

1) Plate-bakgrunnen OD405oppnådd fra brønner inneholdende Tyrodes buffer og pNAG (ingen supernatant eller lysat) blir trukket fra OD405avlesningen for hver brønn inneholdende supernatant eller lysat. 2) Frigjøringen for hver brønn er uttrykt som prosentandelen av den totale frigjøringen for den brønnen, hvor den totale frigjøringen er to ganger frigjøringen i supernatanten pluss frigjøringen i cellelysatet. Denne beregningen korrigerer for variable antall celler i hver brønn. 3) Den maksimale responsen er gjennomsnittsresponsen for brønner inneholdende DNP-HSA men ingen forbindelse. 4) Minimumsresponsen er gjennomsnittsresponsen for brønner inneholdende ingen DNP-HSA og ingen forbindelse. 5) Responsen i hver forbindelsesbrønn er beregnet som en prosentandel av den maksimale responsen (uttrykt som % kontroll) hvor den maksimale responsen er 100% og minimumsresponsen er 0%. 6) En doseresponskurve er fremstilt for hver forbindelse og IC50for kurven er beregnet ved å bruke Prism GrafPad software og ikke-lineær minste kvadraters regressjonsanalyse.

Akutt in vivo måling av JAK inhibering av forbindelser blir målt ved å bruke: Concanavalin A (Con A)-indusert cytokinproduksjon i Lewis Rotter Prøveforbindelsen blir formulert i en inert vehikel (for eksempel men ikke begrenset til 0. 5% hydroksypropylmetylcellulose (Sigma, eat # H3785)/0.02% Tween 80 (Sigma, eat # 4780) i vann) ved den ønskede konsentrasjonen for å oppnå doser i området på 0.01- 100 mg/kg. Seks-uker-gamle hankjønnede Lewis rotter (125g-150g) (Charles River Laboratories) blir dosert med forbindelsen oralt, ved tid null (0 min). Etter omtrent 30 min blir rottene injisert intravenøst (i.v.) med 10 mg/kg Concanavalin A (Con A, AmershamBioscience, eat #17-0450-01) oppløst i PBS (Invitrogen, eat # 14190). Omtrent 4 h senere, blir rottene kardielt blødet og deres plasma blir analysert for nivåer av IL-2 (ELISA kit: R&D Systems eat #R2000) og IFN-y (ELISA kit: R&D Systems eat #RIF00).

Akutt in vivo måling av Fcy reseptor signaliseringsinhibering av forbindelsene blir målt ved å bruke:

Revers Passiv Arthus Modellen

På dag 0 OVA ble gjort i stand ved en konsentrasjon på 17.5mg/mL, i PBS ved å riste forsiktig til en løsning ble dannet. 2% "Evans Blue"-løsning (Sigma Aldrich, cat# E2129) ble deretter tilsatt for å doble volumet for en sluttkonsentrasjon på 8.75 mg/mL OVA og 1% "Evans Blue"-fargestoff. Anti-OVA antistoff (Abazyme), standardkonsentrasjon 10 mg/mL, ble tint og en 400 (j.g/100 |jL løsning ble lagd med PBS. Forbindelser ble gjort i stand ved å tilsette vehikelen, 0.5% HPMC med 0.02% Tween80, og røring i omtrent 15 sekunder etterfulgt av homogenisering i minimum omtrent 2 min ved 28,000 rpm til det oppsto en finpartikulær suspensjon uten noen klumper med forbindelse. Rotter ble veid og dosert med forbindelse ved en forutbestemt t-maks basert på farmakokinetiske studier. Dyr ble deretter plassert under generell anestesi med en blanding av 5% isoflouran og oksygen og barbert. Ved å bruke en 1/2 mL insulinsprøyte ble to steder injisert i.d., 1 sted med lOO^iL 400|xg/100|^L med anti-OVA antistoff, og 1 sted med 100|oL steril PBS. Hvert sted ble deretter sirklet inn med permanent merkepenn for senere eksplantering. Rett etter i.d. injiseringer ble dyrene injisert med 200(xL av OVA (lOmg/kg)/ "Evans Blue"-blandingen 1. v., ved å bruke en 1/2 mL insulinsprøyte. Omtrent fire timer etter injisering ble dyrene avlivet, blødet via kardiell punktering og blod ble samlet ved å bruke et plasmasepareringsrør. Blodprøver ble lagret på is til sentrifugering (innenfor omtrent 2 h etter samling). Hvert injiseringssted ble fjernet med et engangs-biopsistempel (Acuderm Acu-Punch Disposable 12mm), kuttet opp i fire biter og plassert i et forhåndsmerket 2 mL eppendorf-rør. En mL med DMF ble tilsatt til hvert biopsirør og plassert i en varmeblokk i omtrent 24 h ved omtrent 50 °C. Omtrent 24 h etter inkubering ble 100 \ iL av hver prøve tilsatt til en 96-brønns flatbunnet plate. Prøvene ble avlest ved 620 nm på en plateavleser ved å bruke Softmax software. Bakgrunnen ble fjernet ved å trekke OD fra det PBS injiserte stedet fra OD fra det anti-OVA injiserte stedet for hvert individuelle dyr. Plasmaprøver ble spunnet ned i en mikrosentrifuge i omtrent 5 min ved 16.1 ref. 200 \ iL med plasma ble plassert i et 1.7 mL eppendorf-rør for legemiddelnivåmåling og rørene ble lagret ved -80 °C til vurdering.

Kroniske in vivo virkninger av forbindelsene på ane artritt sykdomsmodellen ble målt ved å bruke:

Adj uvant Indusert Artritt (AIA) i en Lewis Rotte

Hunkjønnede Lewis rotter, (6 uker gamle, 125g-150g i vekt fra Charles River Laboratories) blir immunisert intradermalt (i.d.) i den høyre bakre fotputen med 100 \\ L av en suspensjon med mineralolje (Sigma, eat # M5905) og inneholdende 200(j,g M. tuberculosis, H37RA

(Difco, eat # 231141). Inflammasjonen oppstår i den kontra-laterale (venstre) bakpoten syv dager etter den innledende immuniseringen. Syv dager etter immunisering blir forbindelsen formulert i en inert vehikel (for eksempel men ikke begrenset til 0.5% hydroksypropylmetylcellulose (Sigma, eat # H3785)/0.02% Tween 80 (Sigma, eat # 4780) i vann) og dosert oralt en eller to ganger om dagen i minst 10 dager. Grunnlinje-potevolum blir tatt på dag 0 ved å bruke en vannfortrengnings-pleythsmograf (Vgo Basile North America Inc. PA 19473, Model # 7140). Rotter blir lett bedøvd med et inhalerbart anestesimiddel (isofluran) og den kontra-laterale (venstre) bakpoten blir dyppet opp i pletysmografen og potevolumet blir registrert. Rottene blir målt hver andre dag opp til dag 17 etter immunisering. På dag 17 etter immunisering blir alle rotter tømt for blod ved kardiell punktur under isofluran-bedøvelse, og den venstre bakpoten blir samlet for å bedømme virkningen på benerosjon ved å bruke mikro-CT skann (SCANCO Medical, Southeastern, PA, Model # uCT 40) ved en vokselstørrelse på 18 \ im, en terskelverdi på 400, sigma-gauss 0.8, support-gauss 1.0. Benvolum og tetthet blir bestemt for en 360um (200 slice) vertikal seksjon omfattende den tarsale seksjonen av poten. Den 360um

seksjonen blir analysert fra bunnen av metatarsalene til toppen av tibia, med det laveste referansepunktet fiksert ved den tibiotalære krysningen. Legemiddel-eksponering blir bestemt i plasmaet ved å bruke LC/MS.

eller:

Kollagen-indusert Artritt (CIA) i en Lewis Rotte

På dag -1 Kollagen Type II (CU), løselig fra bovint nasal septum (Elastin Produkter,

cat# CN276) ble utveid for en dose på 600 ug/rotte, 0.01M eddiksyre (150 [ iL HOAc USP grade. J.T.Baker, order# 9522-03, og 250 mL Milli Q Water) ble tilsatt for en konsentrasjon på 4 mg/mL. Reagensrøret ble dekket med aluminumsfolie og plassert på en vugger ved omtrent 4 °C over natten. På dag 0 ble kollagen-standardløsning fortynnet 1:1 med Incomplete Freunds adjuvant (IFA) (Difco labs, cat#263910) ved å bruke en glass Hamilton luer lock sprøyte (SGE Syringe Perfection VWR cat# 007230), sluttkonsentrasjon 2 mg/mL. Hunkjønnede Lewis rotter (Charles River Laboratories) aklimatisert i 7 dager ved tidspunktet for immunisering, med en vekt på omtrent 150 g, were bedøvd i et bedøvelseskammer ved å bruke isofluran (5%) og oksygen. Så fort rottene var helt bedøvd ble de overført til en nesekon for å opprettholde bedøvelse under injiseringene. Rotter ble barbert ved rotten av halen, 300 uL med kollagen ble injisert i.d. på rumpen til rotten, n=9 per gruppe. 100 \\ L på tre steder med en 500 |oL leur lock sprøyte og en 27 g nål. IFA-kontrollrotter blir injisert på same måte (n=6). IFA er en 1:1 emulsjon med den 0.0IM eddiksyren. Forsterkning ble utført på dag 6 av studien. Barbering ble ikke utført på denne dagen og injiseringer ble utført på samme måte som immuniseringen. Inflammasjonen oppstår i begge bakpoter 10 dager etter den innledende immuniseringen. 10 dager etter immunisering ble forbindelsen formulert i en inert vehikel (for eksempel men ikke begrenset til 0.5% hydroksypropylmetylcellulose (Sigma, eat # H3785)/0.02% Tween 80 (Sigma, eat # 4780) i vann) og dosert oralt en eller to ganger per dag i minst 9 dager. Grunnlinje-potevolum ble tatt på dag 7 ved å bruke en vannfortrengnings-pleythsmograf (Vgo Basile North America Inc. PA 19473, Model # 7140). Rotter ble lett bedøvd med et inhalerbart bedøvelsesmiddel (isofluran) og begge bakpotene ble dyppet opp i pletysmografen og potevolumet blir registrert. Rottene ble målt 2 til 3 ganger i uken opp til dag 18 etter immunisering. På dag 18 etter immunisering ble alle rotter tømt for blod ved kardiell punktur under isofluran-bedøvelse, og bakpotene ble samlet for å bedømme

innvirkningen på benerosjon ved å bruke mikro-CT skann (SCANCO Medical, Southeastern, PA, Model # uCT 40) ved en vokselstørrelse på 18 \ im, en terskelverdi på 400, sigma-gauss 0.8, support-gauss 1.0. Benvolum og tetthet ble bestemt for en 360um (200 slice) vertikal seksjon omfattende den tarsale seksjonen av poten. Den 360um seksjonen blir analysert fra bunnen av metatarsalene til toppen av tibia, med det laveste referansepunktet fiksert ved den tibiotalære krysningen. Legemiddel-eksponering blir bestemt i plasmaet ved å bruke LC/MS.

Læren til alle referanser, inkludert journalartikler, patenter og publiserte patentartikler, er i dens helhet inkorporert heri ved referanse.

De følgende eksemplene er for illustrative formål og skal ikke tolkes til å begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.

GENERELLE SYNTETISKE SKJEMAER

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt ved å bruke de syntetiske transformasjoner illustrert i Skjemaer I-XII. Utgangsstoffer er kommersielt tilgjengelige, kan bli fremstilt ved prosedyrene beskrevet heri, litteraturprosedyrer, eller ved prosedyrer som vil være velkjent for en med kunnskap om organisk kjemi. Metoder for å fremstille pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin forbindelser ifølge oppfinnelsen er illustrert i Skjema I. I Skjema 1, trinn a, blir kommersielt tilgjengelig 2-brom-5#-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (også kalt 5-brom-4,7-diazaindol fra Ark Pharm, Inc) beskyttet som et sulfonamid ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Fremstilling #1 eller ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2<nd>edition", 1999, Wiley-VCH eller Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition", 1999, Wiley-Interscience). Alternativt kan beskyttet pyrrolo[2,3-£]pyrazin 2 bli fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 3,5-dibrompyrazin-2-amin via en Sonogashira krysskobling (Skjema 1, trinn g) for å gi alkyn 9 som kan bli syklisert (Skjema 1, trinn h) for å tilveiebringe pyrrolopyraziner 2 ved å bruke metoder kjent for en fagmann (for eksempel Fremstilling #7, Metode B). I Skjema I, trinn b, blir et substituert hydrazin introdusert ved reaksjon med pyrrolopyraziner 2 under Buchwald-Hartwig amineringsbetingelser (for eksempel, Fremstilling # 2 eller Advanced Synthesis & Catalysis 2004, 346,1599-1626) for å gi pyrrolopyraziner 3. Hvis R" er slik at pyrrolopyraziner 3 inneholder et hydrazid (R"= -C(0)R"') eller hydrazon, kan materialet bli direkte syklisert til pyrrolotriazolopyraziner 6 ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Generell prosedyre C, det innledende trinnet til Eksempel #1, Generell prosedyre G eller ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, / 7(12), 3373-3377 eller Journal of Medicinal Chemistry 1990,33(9), 2326-34). I noen tilfeller kan pyrrolotriazolopyraziner 6 bli reagert in situ for å gi pyrrolotriazolopyraziner 7 (for eksempel, Eksempel #1 eller Generelle Prosedyrer B og E). Ytterligere reaksjoner kan også forekomme uten isolering av innledende pyrrolotriazolopyraziner 6 eller 7 som sett i Generelle Prosedyrer D og F. Hvis R" er en beskyttelsesgruppe, kan avbeskyttelse av forbindelser 3 for å gi hydrazinylpyrrolopyraziner 4 bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Generell prosedyre I, Generell prosedyre J, eller Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition", 1999, Wiley-Interscience. For eksempel kan en beskyttelsesgruppe slik som en f-butoksykarbonyl gruppe bli fjernet med syre ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Fremstilling #3, Generell prosedyre I eller ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, bøkene fra Larock, R.C. eller Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over). Alternativt kan reaksjon av pyrrolopyraziner 2 med hydrazin under Buchwald-Hartwig amineringsbetingelser, som beskrevet over, gi hydrazinylpyrrolopyraziner 4 direkte. Dannelsen av hydrazider 5 fret hydrazinylpyrrolopyraziner 4 (Skjema I, trinn d) kan bli oppnådd ved en rekke metoder kjent for en fagmann inkludert in situ betingelser slik som de beskrevet i Eksempel #1, Generell prosedyre A, eller standard peptid-koblingsmetoder slik som de funnet i Larock, R.C. referert over. Hydrazidene 5 kan bli syklisert til pyrrolotriazolopyraziner 6 ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Eksempel #1, Generell prosedyre C, eller ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17( 12), 3373-3377 eller Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(9), 2326-34). Videre funksjonalisering av pyrrolotriazolopyraziner 6 kan bli utført, hvis ønsket, ved å bruke reaksjoner kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over). For eksempel kan dannelse av amider, urear, sulfonamider, arylaminer, eller heteroarylaminer kan bli oppnådd fra pyrrolotriazolopyraziner 6 inneholdende et primært eller sekundært amin (for eksempel, Eksempler #3 og #4 eller Generelle Prosedyrer L, M, N eller O). Avbeskyttelse av pyrrolotriazolopyraziner 6 kan også bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over eller i Generelle Prosedyrer I eller J. For eksempel kan en beskyttelsesgruppe, slik som en benzyloksykarbonyl-gruppe, bli fjernet fra et beskyttet amin for å gi det ubeskyttede aminet (for eksempel, Eksempel #2) og de ubeskyttede forbindelsene 6 kan deretter bli reagert videre som beskrevet over. Fjerning av sulfonamid-beskyttelsesgruppen til pyrrolotriazolopyraziner 6 kan bli oppnådd ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Eksempel #1, Generell prosedyre H, eller ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, bøkene fra Larock, R.C. eller Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over) for å gi pyrrolotriazolopyraziner 7 (Skjema I, trinn f). Videre funksjonalisering av R"1 gruppen i pyrrolotriazolopyraziner 7 kan bli utført, hvis ønsket, ved å bruke reaksjoner kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over). For eksempel kan dannelse av amider, urear, sulfonamider, arylaminer, eller heteroarylaminer bli oppnådd fra pyrrolotriazolopyraziner 7 med en R"1 inneholdende et primært eller sekundært amin (for eksempel, Eksempler #3 og #4 eller Generelle Prosedyrer L, M, N eller O). Avbeskyttelse av R"1 gruppen i pyrrolotriazolopyraziner 7 for å gi en ubeskyttet forbindelse kan også bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over eller i Generelle Prosedyrer I eller J. For eksempel kan en beskyttelsesgruppe slik som en benzyloksykarbonyl-gruppe bli fjernet fra et beskyttet amin for å gi det ubeskyttede aminet (for eksempel, Eksempel #2 eller Generell prosedyre J) og de ubeskyttede forbindelsene 7 kan deretter bli reagert videre som beskrevet over.

Dannelsen av hydrazoner 10 fret hydrazinylpyrrolopyraziner 4 (Skjema II, trinn a) kan bli oppnådd ved en rekke metoder kjent for en fagmann inkludert in situ betingelser slik som de beskrevet i Generell prosedyre G. Hydrazonene 10 kan bli syklisert til pyrrolotriazolopyraziner 6 ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Generell prosedyre G eller ved metoder kjent for fagmannen. Videre funksjonalisering av pyrrolotriazolopyraziner 6 kan bli utført, hvis ønsket, ved å bruke reaksjoner kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over). Videre funksjonalisering av pyrrolotriazolopyraziner 6 inkludert sulfonamidhydrolyse for å gi pyrrolotriazolopyraziner 7 (Skjema I, trinn f) er beskrevet over.

Metoder for å fremstille imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazinforbindelser ifølge oppfinnelsen er illustrert i Skjema III. I trinn a, blir et karbamat introdusert ved å reagere pyrrolopyraziner 2 med tert- butyl karbamat under Buchwald-Hartwig amineringsbetingelser (for eksempel, Eksempel #8, Trinn A; Fremstilling #2, eller Advanced Synthesis & Catalysis 2004, 346, 1599-1626) for å gi pyrrolopyrazin-2-ylkarbamater 11. Avbeskyttelse av forbindelser 11 for å gi 2-aminopyrrolopyrazin sulfonamider 12 kan bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Eksempel #8, Trinn B; Generell prosedyre I, eller Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition", 1999, Wiley-Interscience. Dannelsen av imidazopyrrolopyraziner 13 substituert i 7-posisjonen kan bli oppnådd ved å reagere 2-aminopyrrolopyrazin sulfonamider 12 med passende substituerte 2-halometylketoner ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30( 11), 2031-2046 eller Eksempel #8, Trinn C). Videre funksjonalisering av imidazopyrrolopyraziner 13 kan bli utført, hvis ønsket, ved å bruke reaksjoner kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over). For eksempel kan dannelse av amider, urear, sulfonamider, arylaminer eller heteroarylaminer bli oppnådd fra imidazopyrrolopyraziner 13 inneholdende et primært eller sekundært amin (for eksempel, Eksempler #3 og #4 eller Generelle Prosedyrer L, M, N eller O). Avbeskyttelse av imidazopyrrolopyraziner 13 kan også bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over eller i Generelle Prosedyrer I eller J og de ubeskyttede forbindelsene 13 kan deretter bli reagert videre som beskrevet over. Fjerning av sulfonamid-beskyttelsesgruppen til imidazopyrrolopyraziner 13 kan bli oppnådd ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Eksempel #8, Trinn D; Generell prosedyre H, eller ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, bøkene fra Larock, R.C. eller Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over) for å gi imidazopyrrolopyraziner 14. Alternativt gir alkylering av pyrrolopyrazin-2-ylkarbamater 11 med passende substituerte 2-halometylketoner ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Eksempel #9, Trinn A; Tetrahedron Letters, 2006, 47(34), 6113-6115; eller Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48( 14), 4535-4546) pyrrolopyraziner 15. Syklisering av pyrrolopyraziner 15 til imidazopyrrolopyraziner 16 kan bli oppnådd ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Eksempel #9, Trinn B; European Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 36( 3), 255-264; eller Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, /7(5), 1233-1237). Videre funksjonalisering av R"1 gruppen i imidazopyrrolopyraziner 16 kan bli utført, hvis ønsket, ved å bruke reaksjoner kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over). For eksempel kan dannelse av amider, urear, sulfonamider, arylaminer, eller heteroarylaminer kan bli oppnådd fra imidazopyrrolopyraziner 16 med en R"<1>gruppe inneholdende et primært eller sekundært amin (for eksempel, Eksempler #3 og #4 eller Generelle Prosedyrer L, M, N eller O). Også, avbeskyttelse av R"1 gruppen i imidazopyrrolopyraziner 16 for å gi en ubeskyttet forbindelse 17 kan bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over eller i Generelle Prosedyrer I eller J og de ubeskyttede forbindelsene 17 kan deretter bli reagert videre som beskrevet over. Fjerning av sulfonamid-beskyttelsesgruppen til imidazopyrrolopyraziner 16 kan bli oppnådd ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Eksempel #9, Trinn C; Generell prosedyre H, eller ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, bøkene fra Larock, R.C. eller Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over) for å gi imidazopyrrolopyraziner 17.

Metoder for å fremstille imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-forbindelser ifølge oppfinnelsen er illustrert i Skjema IV. I trinn a, blir en vinyl-gruppe introdusert ved å reagere pyrrolopyraziner 2 med en borsyre under Suzuki krysskoblings-betingelser (for eksempel, Eksempel #10, Trinn A). Oksidativ spalting av alkenene, 18, tilveiebringer aldehydr 19 (for eksempel, Eksempel #10, Trinn B). Konvertering til de korresponderende primære aminer kan bli oppnådd ved først kondensering med hydroksylamin etterfulgt av reduksjon med sink, tilveiebringende aminer 21 (for eksempel, Eksempel #10, Trinn C). Alternativt kan aminer 21 bli fremstilt ved reduksjon av aldehydr 19 til de korresponderende alkoholer (for eksempel, Eksempel #13, Trinn D), konvertering av alkoholen til kloridet og utbytting med azid for å tilveiebringe azidene 20 (for eksempel, Eksempel #13, Trinn E). Reduksjon av azidene tilveiebringer aminer 21 (for eksempel, Eksempel #13, Trinn F). Alternativt kan aminer 21 bli fremstilt ved konvertering av bromider 2 til de korresponderende nitriler 25 (for eksempel, Fremstilling #28), etterfulgt av reduksjon til aminer 21 (for eksempel, Fremstilling #28). Kobling av aminer 21 med syrer tilveiebringer amider 22 (for eksempel, Eksempel #10, Trinn C). Syklisering av amider 22 kan bli oppnådd ved konvertering til tioamidet etterfulgt av behandling med et aktiveringsmiddel (slik som et kvikksølvsalt, et sølvsalt eller et kobbersalt) tilveiebringende imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazinne 23 (for eksempel, Eksempel #10, Trinn D). Avbeskyttelse av forbindelser 23 for å gi imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyraziner 24 kan bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M.

"Protective Groups in Organic Synthesis, 31x1 Edition", 1999, Wiley-Interscience, Generell prosedyre H, eller Eksempel #10, Trinn E. Videre funksjonalisering av R"' gruppen i imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyraziner 23 eller imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyraziner 24 kan bli utført, hvis ønsket, ved å bruke reaksjoner kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over). For eksempel kan dannelse av amider, urear, sulfonamider, arylaminer, eller heteroarylaminer kan bli oppnådd fra forbindelser 23 eller 24 med en R<1>" gruppe inneholdende et primært eller sekundært amin (for eksempel, Generelle Prosedyrer L, M, N eller O). Avbeskyttelse av R'" gruppen i forbindelser 23 eller 24 for å gi en ubeskyttet forbindelse kan også bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over eller i Generelle Prosedyrer I eller J og de ubeskyttede forbindelsene kan deretter bli reagert videre som beskrevet over.

Metoder for å fremstille 3/f-dipyrrolo[l,2-a:2',3'-e]pyrazinforbindelser ifølge oppfinnelsen er illustrert i Skjema V. I trinn a, blir aldehyd 19 reagert under Horner-Emmons betingelser for å tilveiebringe a,p-umettede ketoner 26 (for eksempel, Eksempel #11, Trinn A). Reduksjon av dobbeltbindingen tilveiebringer de mettede ketonene 27 (for eksempel, Eksempel #11, Trinn B). Syklisering til trisyklene 28 kan bli oppnådd ved behandling av 27 med et aktiveringsmiddel ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Eksempel #11, Trinn C). Avbeskyttelse av forbindelser 28 for å gi 3H-dipyrrolo[l,2-a:2',3'-e]pyraziner 29 kan bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition", 1999, Wiley-Interscience; Generell prosedyre H, eller Eksempel #11, Trinn D. Videre funksjonalisering av R'" gruppen i 3#-dipyrrolo[l,2-a:2',3'-e]pyraziner 28 eller 29 kan bli utført, hvis ønsket, ved å bruke reaksjoner kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over). For eksempel kan dannelse av amider, urear, sulfonamider, arylaminer, eller heteroarylaminer bli oppnådd fra forbindelser 28 eller 29 med en R<1>" gruppe inneholdende et primært eller sekundært amin (for eksempel, Generelle Prosedyrer L, M, N eller O). Avbeskyttelse av R'" gruppen i forbindelser 28 eller 29 for å gi en ubeskyttet forbindelse kan også bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over eller i Generelle Prosedyrer I eller J og de ubeskyttede forbindelsene kan deretter bli reagert videre som beskrevet over.

Metoder for å fremstille substituerte syklopentylkarboksylsyrer 38 for anvendelse i fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen er illustrert i Skjema VI. I trinn a, p-ketoestere 31 kan bli kondensert med metyl 4-kloracetoacetat 30 for å gi sykliske p-ketoesterenolat-salter 32 (for eksempel, Generell prosedyre BB). Dekarboksylering av forbindelser 32 for å gi a,p-umettede ketoner 33 blir oppnådd ved standardmetoder kjent for en fagmann (for eksempel, Generell prosedyre CC). Som vist i trinn c, hydrogenering av a,p-umettede ketoner 33 tilveiebringer de mettede ketonene 34 (for eksempel, Generell prosedyre DD). Reduktiv aminering av ketoner 34 med dibenzylamin tilveiebringer forbindelser 35 ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Generell prosedyre EE. Debenzyleringen av forbindelser 35 kan bli oppnådd via hydrogenering som beskrevet i Generell prosedyre FF for å gi aminer 36. Alternative betingelser kan bli anvendt for å komme frem til aminer 36 fret ketoner 34, for eksempel, som beskrevet i Larock, R.C.

"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparation, 2<nd>edition", 1999, Wiley-VCH. Aminer 36 kan undergå videre funksjonalisering ved å bruke reaksjoner kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over). For eksempel kan dannelse av amider, urear, sulfonamider, arylaminer, eller heteroarylaminer bli oppnådd fra aminer 36 (for eksempel, Generelle Prosedyrer L, M, N eller O) for å gi forbindelser 37. Esteren av forbindelser 37 kan bli hydrolysert under vandige basiske eller sure betingelser for å gi de ønskede karboksylsyrer 38 (for eksempel, Generell prosedyre GG eller Larock, R.C. referert over). Hvis ønsket kan kiral separering av forbindelser 33, 34,35,36,37, eller 38 bli gjort ved å bruke metoder kjent for en fagmann slik som kiral preparativ HPLC (for eksempel, Generell prosedyre IT).

Metoder for å fremstille 4-substituerte piperidin-3-karboksylsyreforbindelser ifølge oppfinnelsen er illustrert i Skjema VII. I trinn a, 4-substituert eller usubstituerte nikotinsyrer 39 kan bli helt mettet ved å bruke metoder som er kjent for en fagmann (for eksempel, Eksempel #13, Trinn G). Den resulterende piperidinkarboksylsyre 40 kan bli beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe for aminer slik som de beskrevet i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition", 1999, Wiley-Interscience; Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparation, 2nd edition", 1999, Wiley-VCH; eller Eksempel #13, Trinn G for å gi piperidinkarboksylsyrer 41.

Metoder for å fremstille dihydropyrazolo[4,3-c/]pyrrolo[2,3-6]pyridinforbindelser ifølge oppfinnelsen er illustrert i Skjema VIII. I trinn a, reaksjon av aldehyd 42 med et Grignard-reagens tilveiebringer alkoholer 43 ved å bruke metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Eksempel # 23, Trinn A). Fremstilling av ketoner 44 (trinn b) kan bli oppnådd ved behandling av alkoholer 43 med et oksideringsmiddel ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Eksempel #23, Trinn B). Alternativt kan ketoner 44 bli fremstilt ved reaksjon av heteroaryljodid 45 med et aldehyd (trinn c) for å tilveiebringe alkoholer 43 (for eksempel, Eksempel #24, Trinn A) etterfulgt av oksidering som beskrevet tidligere. Fremstilling av ketoner 44 kan bli oppnådd direkte ved reaksjon av heteroaryljodid 45 med et passende substituert syreklorid ved metoder kjent for en fagmann (slik som Heterocycles, 2003, 59( 1), 369-385). Ketoner 44 kan deretter bli konvertert til hydrazoner 46 gjennom reaksjon med hydrazin ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Eksempel #24, Trinn C. Syklisering av hydrazoner 46 for å tilveiebringe dihydropyrazolo[4,3-<i]pyrrolo[2,3-6]pyridiner 47 kan bli oppnådd via en intramolekylær Buchwald-Hartwig syklisering (for eksempel, Eksempel #24, Trinn B, eller Organic Letters, 2008, 70(18), 4109-4112). Videre funksjonalisering av R'" gruppen i dihydropyrazolo[4,3-</]pyrrolo[2,3-&]pyridiner 47 kan bli utført, hvis ønsket, ved å bruke reaksjoner kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over). For eksempel kan dannelse av amider, urear, sulfonamider, arylaminer, eller heteroarylaminer bli oppnådd fra forbindelser 47 med en R"1 gruppe inneholdende et primært eller sekundært amin (for eksempel, Generelle Prosedyrer L, M, N eller O). Avbeskyttelse av R'" gruppen i forbindelser 47 for å gi en ubeskyttet forbindelse kan også bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over eller i Generelle Prosedyrer I eller J og de ubeskyttede forbindelsene kan deretter bli reagert videre som beskrevet over.

Metoder for å fremstille isoksazolo[4,5-</]p<y>nolo[2,3-&]pyridinforbindelser ifølge oppfinnelsen er beskrevet i Skjema IX. Ketoner 44 kan reageres med hydroksylamin hydroklorid (trinn a) for å tilveiebringe oksimer 48 ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Eksempel #28, Trinn A). Syklisering av oksimer 48 for å tilveiebringe de ønskede isoksazolo[4,5-</Jpyrrolo[2,3-&]pyridiner 49 (trinn b) blir oppnådd ved å bruke metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Eksempel #28, Trinn B eller Tetrahedron, 2007, 63( 12), 2695-2711). Videre funksjonalisering av R'" gruppen i isoksazolo[4,5-</]pyrrolo[2,3-&]pyridiner 49 kan bli utført, hvis ønsket, ved å bruke reaksjoner kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over). For eksempel kan dannelse av amider, urear, sulfonamider, arylaminer, eller heteroarylaminer bli oppnådd fra forbindelser 49 med en R"1 gruppe inneholdende et primært eller sekundært amin (for eksempel, Generelle Prosedyrer L, M, N eller O). Også, avbeskyttelse av R'" gruppen i forbindelser 49 for å gi en ubeskyttet forbindelse kan bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over eller i Generelle Prosedyrer I eller J og de ubeskyttede forbindelsene kan deretter bli reagert videre som beskrevet over.

Metoder for å fremstille l,6-dihydropyrazolo[3,4-<f]pyrrolo[2,3-6]pyridinforbindelser ifølge oppfinnelsen er beskrevet i Skjema X. Kommersielt tilgjengelig 4-klor-lif-pyrrolo-[2,3-6]pyridin-5-karbaldehyd 50 blir reagert med et passende substituert hydrazin eller hydrazin hydroklorid (Skjema X, trinn a) for å tilveiebringe de ønskede l,6-dihydropyrazolo[3,4-</]pyrrolo[2,3-^]pyridiner 51 ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Eksempel #27). Videre kan l,6-dihydropyrazolo[3,4-<i]pyrrolo[2,3-6]pyridinene 51 bli beskyttet som et sulfonamid (Skjema X, trinn b) ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Fremstilling #1 eller ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparation, 2nd edition", 1999, Wiley-VCH eller Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition", 1999, Wiley-Interscience). De beskyttede forbindelsene 52 kan bli jodert ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Eksempel #42, Trinn C). Halogenerte trisykler 53 blir reagert med en passende substituert borsyre eller ester under Suzuki krysskoblings-betingelser etterfulgt av avbeskyttelse for å gi dihydropyrazolo[3,4-<i]pyrrolo[2,3-6]pyridiner 54 ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Eksempel #42, Trinn D. Videre funksjonalisering av R'" gruppen i dihydropyrazolo[3,4-^pyrrolo[2,3-&]pyridiner 54 kan bli utført, hvis ønsket, ved å bruke reaksjoner kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over). For eksempel kan dannelse av amider, urear, sulfonamider, arylaminer, eller heteroarylaminer bli oppnådd fra forbindelser 54 med en R"1 gruppe inneholdende et primært eller sekundært amin (for eksempel, Generelle Prosedyrer L, M, N eller O). Også, avbeskyttelse av R'" gruppen i forbindelser 54 for å gi en ubeskyttet forbindelse kan bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over eller i Generelle Prosedyrer I eller J og de ubeskyttede forbindelsene kan deretter bli reagert videre som beskrevet over.

Metoder for å fremstille l,6-dihydrodipyrrolo[2,3-6:2<l>,3<l-></Jpyridinforbindelser ifølge oppfinnelsen er beskrevet i Skjema XI. Som vist i trinn a, blir heteroarylklorider 55 reagert med et passende substituert amin ved å bruke metoder slik som de beskrevet i Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparation, 2nd edition", 1999, Wiley-VCH for å gi estere 56 med samtidig avbeskyttelse. Estere 56 kan bli konvertert til de korresponderende aldehydr 57 (trinn b) og deretter syklisert for å gi de ønskede l,6-dihydrodipyrrolo[2,3-6:2l,3l-<i]pyridiner 58 ved å bruke metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over). Videre funksjonalisering av R'" gruppen i l,6-dihydrodipyrrolo[2,3-&:2',3'-</]pyridiner 58 kan bli utført, hvis ønsket, ved å bruke reaksjoner kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over). For eksempel kan dannelse av amider, urear, sulfonamider, arylaminer, eller heteroarylaminer bli oppnådd fra forbindelser 58 med en R"<1>gruppe inneholdende et primært eller sekundært amin (for eksempel, Generelle Prosedyrer L, M, N eller O). Avbeskyttelse av R'" gruppen i forbindelser 58 for å gi en ubeskyttet forbindelse kan også bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over eller i Generelle Prosedyrer I eller J og de ubeskyttede forbindelsene kan deretter bli reagert videre som beskrevet over.

Metoder for å fremstille imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyraziner 66 ifølge oppfinnelsen er illustrert i Skjema XII. 5-Brom-3-((trimetylsilyl)etynyl)pyrazin-2-amin 9 kan reageres med et passende funksjonalisert halid for å gi substituerte alkyner 59 (Skjema XII, trinn a) ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Eksempel #20, Trinn B). Alkyner 59 kan reageres under basiske betingelser for å gi pyrrolo[2,3-6]pyraziner 60 (som i Eksempel #20, Trinn C). Pyrrolo[2,3-&]pyrazinene 60 kan bli funksjonalisert med en passende beskyttelsesgruppe, slik som (2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl, ved metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3"<1>Edition", 1999, Wiley-Interscience eller Eksempel #20, Trinn D). Pyrrolo[2,3-&]pyraziner 61 kan bli konvertert til de korresponderende hydroksymetylderivatene 62 gjennom introdusering av et alken via en Suzuki krysskobling etterfulgt av oksidativ spalting og reduksjon av det intermediære aldehydet ved å bruke metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparation, 2<nd>edition", 1999, Wiley-VCH eller Eksempel #20, Trinn E). Metanaminer 63 kan bli fremstilt fra hydroksylmetylforbindelser 62 (trinn e) ved konvertering til azidet (for eksempel, Eksempel #20, Trinn F) etterfulgt av en Staudinger-reduksjon ved å bruke metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over eller Eksempel #20, Trinn G). Metanaminene 63 kan bli konvertert til passende funksjonaliserte amider 64 ved å bruke metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Eksempel #20, Trinn H). Amider 64 kan bli avbeskyttet ved å bruke metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Greene, T.W. og Wuts referert over eller Eksempel #20, Trinn I) for å tilveiebringe funksjonaliserte pyrrolo[2,3-£]pyraziner 65 (trinn g). I Skjema XII, trinn h, kan syklisering av amider 65 bli oppnådd ved konvertering til tioamidet etterfulgt av behandling med et aktiveringsmiddel tilveiebringende imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazinene 66 (for eksempel, Eksempel #20, Trinn J). Alternativt kan syklisering av amider 64 bli oppnådd ved å bruke betingelsene beskrevet over (Skjema XII, trinn i) (for eksempel, Eksempel #22, Trinn B) etterfulgt av avbeskyttelse av imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyraziner 67 (Skjema XII, trinn j) ved å bruke metoder kjent for en fagmann (for eksempel, Greene, T.W. og Wuts referert over eller Eksempel #22, Trinn C). Videre funksjonalisering av R'" gruppen i imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyraziner 66 eller 67 kan bli utført, hvis ønsket, ved å bruke reaksjoner kjent for en fagmann (for eksempel, Larock, R.C. referert over). For eksempel kan dannelse av amider, urear, sulfonamider, arylaminer, eller heteroarylaminer bli oppnådd fra forbindelser 66 eller 67 med en R"1 gruppe inneholdende et primært eller sekundært amin (for eksempel, Generelle Prosedyrer L, M, N eller O). Avbeskyttelse av R'" gruppen i forbindelser 66 eller 67 for å gi en ubeskyttet forbindelse kan også bli utført ved å bruke betingelser slik som de beskrevet i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M. referert over eller i Generelle Prosedyrer I eller J og de ubeskyttede forbindelsene kan deretter bli reagert videre som beskrevet over.

GENERELLE PROSEDYRER OG EKSEMPLER

De generelle syntetiske skjemaer som ble anvendt for å konstruere hoveddelen av forbindelser vist i denne søknaden er beskrevet nedenfor i Skjemaer 1-39. Disse skjemaer er kun tilveiebrakt for illustrative formål og skal ikke tolkes til å begrense omfanget av oppfinnelsen.

Skjema 1. Dannelse av et hydrazid fra en karboksylsyre (Generell prosedyre A)

Skjema 2. Dannelse av et hydrazid fra et syreklorid etterfulgt av syklisering og sulfonamidhydrolyse (Generell prosedyre B)

Skjema 3. Syklisering av et hydrazid (Generell prosedyre C)

Skjema 4. Syklisering av et hydrazid etterfulgt av sulfonamidhydrolyse og Boc-avbeskyttelse (Generell prosedyre D) Skjema 5. Syklisering av et hydrazid etterfulgt av sulfonamidhydrolyse (Generell prosedyre E) Skjema 6. Syklisering av et hydrazid med tap av Boc-beskyttelsesgruppe etterfulgt av sulfonamidhydrolyse (Generell prosedyre F)

Skjema 7. Dannelse av et hydrazon etterfulgt av syklisering og sulfonamidhydrolyse

(Generell prosedyre G)

Skjema 8. Hydrolyse av et sulfonamid (Generell prosedyre H) Skjema 9. Sur spalting av et Boc-beskyttet amin (Generell prosedyre I) Skjema 10. Avbeskyttelse av et Cbz-beskyttet amin (Generell prosedyre J) Skjema 11. Dannelse av et amid fra en aktivert syre og et amin (Generell prosedyre K)

Skjema 12. Dannelse av et amid fra en karboksylsyre og et amin (Generell prosedyre

L)

Skjema 13. Dannelse av en urea fra et amin og et karbamoylklorid (Generell prosedyre

M)

Skjema 14. Dannelse av et sulfonamid fra et amin (Generell prosedyre N)

Skjema 15. Utbytting av et aryl- eller heteroarylhalid med et amin (Generelle Prosedyrer O og O.l) Skjema 16. Boc-beskyttelse av et amin (Generell prosedyre P) Skjema 17. Cbz-beskyttelse av et amin (Generell prosedyre Q) Skjema 18. Reduksjon av et pyridin (Generell prosedyre R) Skjema 19. Reduksjon av en ester til en alkohol (Generell prosedyre S) Skjema 20. Oksidering av en alkohol til et aldehyd (Generell prosedyre T)

Skjema 21. Dannelse av et semikarbazid (Generell prosedyre U)

Skjema 22. Syklisering av et semikarbazid (Generell prosedyre V) Skjema 23. Dannelse av et syreklorid (Generell prosedyre W) Skjema 24. Dannelse av en urea ved å bruke CDI (Generell prosedyre X) Skjema 25. Dannelse av en ester fra en karboksylsyre (Generell prosedyre Y) Skjema 26. iV-Alkylering ved å bruke et alkylhalid eller a-haloketon (Generell prosedyre Z)

Skjema 27: Syklisering av et amid ved å bruke a ditiafosfetan reagens (Generell prosedyre AA)

Skjema 28: Knoevenagel kondensering for å danne et substituert syklopentadien

(Generell prosedyre BB)

Skjema 29: Dekarboksylering av et (3-ketoesterenolat (Generell prosedyre CC) Skjema 30: Hydrogenering av et alken (Generell prosedyre DD) Skjema 31: Reduktiv aminering av et keton eller aldehyd (Generell prosedyre EE) Skjema 32: Debenzylering av et amin (Generell prosedyre FF) Skjema 33: Hydrolyse av en ester til en karboksylsyre (Generell prosedyre GG)

Skjema 34: Dehydrering av et amid to et nitril (Generell prosedyre HH)

Skjema 35: Kiral preparativ HPLC-separering av stereoisomere (Generell prosedyre II) Skjema 36: Sur hydrolyse av et acetyl-beskyttet amin (Generell prosedyre JJ) Skjema 37: Syklopropanering ved å bruke klorjodmetan (Generell prosedyre KK)

Skjema 38: Dannelse av et brommetylketon fra et syreklorid (Generell prosedyre

LL)

Skjema 39: Reduksjon av et a,p-umettet keton til en allylisk alkohol (Generell prosedyre MM)

LISTE MED GENERELLE PROSEDYRER

Generell prosedyre A Dannelse av et hydrazid fra en karboksylsyre Generell prosedyre B Dannelse av et hydrazid fra et syreklorid etterfulgt av

syklisering og sulfonamidhydrolyse

Generell prosedyre C Syklisering av et hydrazid

Generell prosedyre D Syklisering av et hydrazid etterfulgt av sulfonamidhydrolyse

og Boc-avbeskyttelse

Generell prosedyre E Syklisering av et hydrazid etterfulgt av sulfonamidhydrolyse Generell prosedyre F Syklisering av et hydrazid med tap av Boc-beskyttelsesgruppe etterfulgt av sulfonamidhydrolyse Generell prosedyre G Dannelse av et hydrazon etterfulgt av syklisering og

sulfonamidhydrolyse

Generell prosedyre H Hydrolyse av et sulfonamid

Generell prosedyre I Sur spalting av et Boc-beskyttet amin Generell prosedyre J Avbeskyttelse av et Cbz-beskyttet amin Generell prosedyre K Dannelse av et amid fra en aktivert syre og et amin Generell prosedyre L Dannelse av et amid fra en karboksylsyre og et amin Generell prosedyre M Dannelse av en urea fra et amin og et karbamoylklorid Generell prosedyre N Dannelse av et sulfonamid fra et amin Generell prosedyre O Utbytting av et aryl- eller heteroarylhalid med et amin Generell prosedyre P Boc-beskyttelse av et amin

Generell prosedyre Q Cbz-beskyttelse av et amin

Generell prosedyre R Reduksjon av et pyridin

Generell prosedyre S Reduksjon av en ester til en alkohol Generell prosedyre T Oksidering av en alkohol til et aldehyd Generell prosedyre U Dannelse av et semikarbazid

Generell prosedyre V Syklisering av et semikarbazid

Generell prosedyre W Dannelse av et syreklorid

Generell prosedyre X Dannelse av en urea ved å bruke CDI

Generell prosedyre Y Dannelse av en ester fra en karboksylsyre Generell prosedyre Z N-Alkylering ved å bruke et alkylhalid eller a-haloketon

Generell prosedyre AA Syklisering av et amid ved å bruke a ditiafosfetan reagens Generell prosedyre BB Knoevenagel kondensering for å danne et substituert

syklopentadien

Generell prosedyre CC Dekarboksylering av et p-ketoesterenolat

Generell prosedyre DD Hydrogenering av et alken

Generell prosedyre EE Reduktiv aminering av et keton eller aldehyd

Generell prosedyre FF Debenzylering av et amin

Generell prosedyre GG Hydrolyse av en ester til en karboksylsyre

Generell prosedyre HH Dehydrering av et amid til et nitril

Generell prosedyre II Kiral preparativ HPLC-separering av stereoisomere Generell prosedyre JJ Sur hydrolyse av et acetyl-beskyttet amin

Generell prosedyre KK Syklopropanering ved å bruke klorjodmetan

Generell prosedyre LL Dannelse av et brommetylketon fra et syreklorid

Generell prosedyre MM Reduksjon av et a,p-umettet keton til en allylisk alkohol

De følgende eksemplene er sortert etter den siste generelle prosedyren anvendt i deres fremstilling. De syntetiske veiene for nye intermediater er detaljert ved sekvensiell opplisting av den generelle prosedyren (bokstavkoder) i parentes etter deres navn med ytterligere reaktanter eller reagenser ettersom det passer. Et utført eksempel på denne protokollen er gitt nedenfor ved å bruke Eksempel #H.1.1 som en ikke-begrensende illustrasjon. Eksempel #H.1.1 erA<r->(4-(6/f-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo[2.2.2]oktan-l-yl)-3-klorbenzensulfonamid, som ble fremstilt fra 3-klor-7V-(4-(6-tosyl-6i/-pyrrolo[2,3-e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-tf]pyrazin-1 -yl)bisyklo[2.2.2]oktan-1 - yl)benzensulfonamid ved å bruke Generell prosedyre H som vist i Skjema A. Utgangsstoffet for Eksempel #H.1.1,3-klor-A^-(4-(6-tosyl-6/f-pyrrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-1 -yl)bisyklo[2.2.2]oktan-1 -yl)benzensulfonamid, ble fremstilt som vist i Skjema B. 2-Hydrazinyl-5-tosyl-5if-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (Fremstilling #9) og 4-(ter^-butoksykarbonylamino)bisyklo-[2.2.2]oktan-l-karboksylsyre blir reagert ifølge betingelsene gitt i Generell prosedyre A for å gi terf-butyl 4-(2-(5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)bisyklo[2.2.2]oktan-1 -ylkarbamat. Dette hydrazidet blir syklisert ved å bruke betingelsene gitt i Generell prosedyre C for å gi tert-butyl 4-(6-tosyl-6i/-pyrrolo[2,3-e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-1 -yl)bisyklo[2.2.2]oktan-1 - ylkarbamat. Dette karbamatet blir avbeskyttet ved å bruke Generell prosedyre I for å gi 4-(6-tosyl-6i/-pyrrolo[2,3 - e] [ 1,2,4]triazolo[4,3 -ajpyrazin-1 -y l)bisyklo[2.2.2] oktan-1 -amin. Dette aminet blir sulfonert ved å bruke betingelsene beskrevet i Generell prosedyre N for å gi utgangsstoffet for Eksempel #H.1.1. Reaksjonssekvensen detaljert over er oversatt i fremstillings- og eksempeldelen til "ved å bruke A fra Fremstilling #9 og 4-( tert-butoksykarbonylamino)bisyklo-[2.2.2]oktan-l-karboksylsyre [Prime Organics], C med TEA, I, N fra 3-klorbenzensulfonylklorid".

Analytiske metoder

Analytiske data er inkludert innenfor prosedyrene nedenfor, i illustrasjonene av de Generelle Prosedyrene, eller i tabellene med eksempler. Medmindre annet er sagt ble alle<]>H NMR data innhentet på a Varian Kvikksølv Plus 400 MHz eller a Varian Inova 600 MHz instrument og kjemisk shifts are quoted i deler per million (ppm). LC/MS og HPLC data is referert to the tabell of LC/MS og HPLC tilstander ved å bruke the lower case metode letter provided i Tabell 2.

Fremstillinger og Eksempler

De generelle syntetiske metodene anvendt i hver generelle prosedyre følger og inkluderer en illustrasjon av en forbindelse som ble syntetisert ved å bruke den nevnte generelle prosedyre. Ingen av de spesifikke betingelser og reagenser nevnt heri skal tolkes til å begrense omfanget av oppfinnelsen og er kun tilveiebrakt for illustrative formål. Alle utgangsstoffer er kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich (inkludert Fluka og Discovery CPR) medmindre annet er notert etter det kjemiske navnet. Reagens-/reaktantnavn some er brukt er slik de er navngitt på den kommersielle flasken eller som ifølge IUPAC-konvensjoner, CambridgeSoft<®>Chemdraw Ultra 9.0.7 eller AutoNom 2000. Forbindelser designert som salter (f.eks. hydroklorid, acetat) kan inneholde mer enn en molekvivalent av saltet.

Fremstilling #1: 2-Brom-5-(4-ter^butylfenylsulfonyl)-5//-pyrrolo [2,3-ft] pyrazin

En løsning av 2-brom-5i/-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (5.00 g, 25.2 mmol, Ark Pharm) i DMF (150 mL) ble avkjølt i et isbad til omtrent 0 °C og deretter ble NaH (60% dispersjon i mineralolje, 1.21 g, 30.3 mmol) tilsatt. Etter omtrent 15 min ble 4-terf-butylbenzen-l-sulfonylklorid (6.46 g, 27.8 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble holdt mellom omtrent 0-10 °C i omtrent 2 h. Deretter ble reaksjonen fortynnet med vann (200 mL) for å gi en gul suspensjon. Det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering, mens det ble vasket med mer vann (100 mL), og tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 70 °C for å gi 2- brom- 5-( 4- tert-butylfenylsulfonyl)- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin (9.05 g, 91%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 3.05 min; MS m/ z: 394/396 (M+H)<+>.

Fremstilling #2: terf-Butyl 2-(5-(4-ter^butylfenylsulfonyl)-5//-pyrrolo[2,3-ft]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat og terf-butyl l-(5-(4-tert-butylfenylsulfonyl)-5/T-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat

Til en kolbe ble det tilsatt Pd2(dba)3(5.06 g, 5.53 mmol), di-^-butyl-(2',4,,6,-triisopropyl-bifenyl-2-yl)-fosfan (4.70 g, 11.06 mmol), og 1,4-dioksan (350 mL). Katalysator/ligand-blandingen ble avgasset via vakuum/nitrogen-rensing (3 ganger) og varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 10 min. Reaksjonsblandingen blir kortvarig fjernet fra oljebadet deretter ble 2-brom-5-(4-fetr-butylfenylsulfonyl)-5//-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (21.8 g, 55.3 mmol, Fremstilling #1), tert-butyl hydrazinkarboksylat (36.5 g, 276 mmol), og NaCtf-Bu (7.97 g, 83 mmol) tilsatt. Etter en ytterligere vakuum/nitrogen-rensing, ble reaksjonen varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 5.5 h. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom Celite (R), mens det ble vasket med EtOAc (500 mL). Filtratet ble vasket med mettet vandig NH4C1 (3 x 500 mL), mettet vandig NaHC03(500 mL) og mettet vandig NaCl (500 mL), tørket over vannfri Na2SC>4, filtrert, og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi omtrent 55 g av et brunt olje-råprodukt. Den brune oljen ble absorbert på silika og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 10-50% EtOAc i heptan for å gi tert- butyl 2-( 5-( 4- tert- butylfenylsulfonyl)- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2-yl) hydrazinkarboksylat (4.51 g, 18% utbytte) og 4.68 g av en blanding av tert- butyl 2-( 5-( 4-tert- butylfenylsulfonyl)- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyræin- 2- yl) hydræinkarboksylat [største regioisomer] og tert- butyl l-( 5-( 4- tert- butylfenylsulfonyl)- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2-yl) hydrazinkarboksylat [minste regioisomer]: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.68 min; MS m/ z: 446 (M+H)<+>[største regioisomer]; Rt = 2.77 min; MS m/ z: 446 (M+H)<+>[minste regioisomer].

Fremstilling #3: 5-(4-terr-Butylfenylsulfonyl)-2-hydrazinyl-5/T-pyrrolo[2,3-tf]pyrazin

Til en blanding av tert-butyl 2-(5-(4-tert-butylfenylsulfonyl)-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat og tert-butyl l-(5-(4-tert-butylfenylsulfonyl)-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat (11.24 g, 25.2 mmol, Fremstilling #2) i 1,4-dioksan (125 mL) ble det tilsatt HC1 (4 M i 1,4-dioksan, 125 mL, 500 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 1 h og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble filtrert, mens det ble vasket med EtzO (150 mL), og det faste stoffet ble delt mellom EtOAc (500 mL) og mettet vandig NaHC03(500 mL). Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaHC03og mettet vandig NaCl (200 mL hver), tørket over vannfri Na2S04, filtrert, konsentrert under redusert trykk, og tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 70 °C for å gi 5-( 4- tert- butylfenylsulfonyl)- 2-hydrazinyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin som et lysbrunt fast stoff (7.54 g, 87%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.20 min; MS m/ z: 346 (M+H)<+>.

Fremstilling #4: 2-Metylsykloheksankarbonylklorid

Til en løsning av 2-metylsykloheksankarboksylsyre (6.00 mL, 42.6 mmol, blanding av cis og trans) i DCM (60 mL) ble det tilsatt oksalylklorid (4.80 mL, 55.3 mmol) etterfulgt av DMF (0.03 mL, 0.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 4 h før den ble konsentrert under redusert trykk til konstant vekt for å gi 2-metylsykloheksankarbonylklorid (blanding av diastereomere) som en gul olje (7.0 g, 97%):<]>HNMR(400 MHz, CDC13) 5 2.98-2.94 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.42-1.36 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 1H), 1.04-0.96 (m, 3H).

Fremstilling #5: Benzyl 4-(klorkarbonyl)piperidin-1-karboksylat

Trinn A: 1-(Benzyloksykarbonyl)piperidin-4-karboksylsyre

Til en løsning av piperidin-4-karboksylsyre (10.0 g, 77.4 mmol) og Na2CC>3(8.21 g, 77.4 mmol) i vann (100 mL) ble tilsatt en løsning av benzyl-2,5-dioksopyrrolidin-l-yl-karbonat (19.3 g, 77.4 mmol) i MeCN (100 mL). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 16 h og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende vandige løsningen ble "quenchet" med NH4CI og ble deretter ekstrahert med EtOAc (2 x 100 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri Na2S04og konsentrert under redusert trykk for å gi l-( benzyloksykarbonyl) piperidin- 4- karboksylsyre som et hvit fast stoff (4.56 g, 22%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.93 min; MS m/ z: 262 (M-H)\

Trinn B: Benzyl 4-(klorkarbonyl)piperidin-1-karboksylat

Til en løsning av l-(benzyloksykarbonyl)piperidin-4-karboksylsyre (4.50 g, 17.1 mmol, Fremstilling #5, Trinn A) i DCM (40 mL) ved romtemperatur ble det tilsatt oksalylklorid (3.00 mL, 34.2 mmol) etterfulgt av DMF (0.10 mL, 1.3 mmol). Etter omtrent 3 h, ble reaksjonen konsentrert under redusert trykk til konstant vekt for å gi benzyl-4-(klorkarbonyl)piperidin-l-karboksylat som en gul olje (3.88 g, 81%):<]>HNMR (CDC13) 7.44-7.35 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.03-2.89 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H).

Fremstilling #6: Perfluorfenyl 2-cyanoacetat

Til en løsning av 2,3,4,5,6-pentafluorfenol (1.08 g, 5.88 mmol) og 2-cyanoeddiksyre (0.50 g, 5.9 mmol) i DCM (20 mL) ble tilsatt DCC (1.21 g, 5.88 mmol). Etter røring i omtrent 4 h ved romtemperatur, ble reaksjonen konsentrert under redusert trykk og deretter renset over silikagel (20 g) ved å bruke DCM som eluent for å gi perfluorfenyl 2-cyanoacetat som et hvit fast stoff (1.39 g, 94%): 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 3.85 (s, 2H).

Fremstilling #7: 2-Brom-5-tosyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin

(Metode A)

En løsning av 2-brom-5i/-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (78.0 g, 394 mmol, Ark Pharm) i vannfri DMF (272 mL) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 60 min til en rørt suspensjon av NaH (12.8 g, 532 mmol) i vannfri DMF (543 mL) ved omtrent 0-5 °C. Den brune reaksjonsløsningen ble rørt i omtrent 30 min ved omtrent 0-5 °C deretter ble en løsning av /»-toluensulfonylklorid (94.0 g, 492 mmol) i vannfri DMF (272 mL) tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 60 min ved omtrent 0-5 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 0-5 °C i omtrent 1 h deretter tillatt å varme opp til romtemperatur og rørt i omtrent 18 h ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt sakte opp i isvann (6 L), etterfulgt av tilsetningen av vandig 2.5 N NaOH (50.0 mL, 125 mmol). Det utfelte stoffet ble samlet ved filtrering og rørt med kaldt vann (3 x 200 mL). Det faste stoffet ble samlet ved filtrering og tørket til konstant vekt i en vakuum-ovn ved omtrent 55 °C for å gi 2- brom- 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin (134.6 g, 97%) som et lys beige fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.58 min; MS m/ z: 352/354 (M+H)<+>.

Fremstilling #7: 2-Brom-5-tosyl-5//-pyrrolo [2,3-6] pyrazin

(Metode B)

Trinn A: 5-Brom-3-((trimetylsilyl)etynyl)pyrazin-2-amin

Til en løsning av 3,5-dibrompyrazin-2-amin (40.0 g, 158 mmol), TEA (66.1 mL, 475 mmol), og kobber(I) jodid (0.301 g, 1.58 mmol) i THF (1172 ml) ble tilsatt PdCl2(PF3)2(1.11 g, 1.58 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved omtrent 0 °C og en løsning av (trimetylsilyl)acetylen (20.8 mL, 150 mmol) i THF (146 mL) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 0-10 °C i omtrent 7 h og deretter konsentrert under redusert trykk. Det mørkbrune residuet ble oppløst i DCM (600 mL) og filtrert gjennom en Celite® plugg (3 cm i høyde x 9 cm i diameter) mens det ble eluert med DCM (300 mL). Filtratet ble vasket med vann (2 x 500 mL) og mettet vandig NaCl (500 mL), tørket over vannfri MgSC>4, filtrert gjennom en Florisil<®>plugg (1 cm i høyde og 9 cm i diameter) mens det ble vasket med DCM/MeOH (9:1,200 mL), og konsentrert under redusert trykk for å gi et brunt fast stoff. Det faste stoffet ble triturert og sonikert med varm petroleumseter (b.p. 30-60° C, 250 mL), avkjølt og samlet, vasking med petroleumseter (b.p. 30-60 °C; 2 x 100 mL), og tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 70 °C for å gi 5- brom-3-(( trimetylsilyl) etynyl) pyrazin- 2- amin (34.6 g„ 70%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.59 min; MS m/ z: 272 (M+H)<+>.

Trinn B: 2-Brom-5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-ft]pyrazin

Til en løsning av 5-brom-3-((trimetylsilyl)etynyl)pyrazin-2-amin (3.00 g, 11.1 mmol) i DMF (60 mL) ved omtrent 0 °C ble tilsatt NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0.577 g, 14.4 mmol) i tre porsjoner. Etter omtrent 15 min, ble/>-toluensulfonylklorid (2.75 g, 14.4 mmol) tilsatt og reaksjonen ble tillatt å varme sakte til romtemperatur. Etter omtrent 16 h, ble reaksjonsblandingen helt over på is-kaldt vann (120 mL) og det utfelte stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering. Det faste råproduktet ble oppløst i DCM (15 mL) og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med DCM. De produkt-inneholdende fraksjonene ble konsentrert under redusert trykk for å gi 2- brom- 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin (2.16 g, 52%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.58 min; MS m/ z: 352/354 (M+H)<+>.

Fremstilling #8: tert-Butyl 2-(5-tosyl-5/T-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat og tert-butyl l-(5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl) hydrazinkarboksylat

Til en kolbe ble det tilsatt Pd2(dba)3(3.90 g, 4.26 mmol), di-tert-butyl-(2',4,,6'-triisopropylbifenyl-2-yl)fosfan (3.62 g, 8.52 mmol), og vannfri 1,4-dioksan (453 mL). Katalysator/ligand-blandingen ble avgasset via vakuum/nitrogen-rensing (3 ganger) og varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 10 min. Reaksjonsblandingen blir kortvarig fjernet fra oljebadet deretter ble 2-brom-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-£]pyrazin (30.0 g, 85 mmol, Fremstilling #7), tert-butyl hydrazinkarboksylat (16.9 g, 128 mmol), og NaCtf-Bu (12.28 g, 128 mmol) tilsatt. Etter en ytterligere vakuum/nitrogen-rensing, ble reaksjonen varmet ved omtrent 80 °C. Etter omtrent 50 min, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en plugg med silikagel (6 cm i høyde x 6 cm i diameter), toppet med Celite<®>(1 cm i høyde x 6 cm i diameter), mens det ble vasket med EtOAc (3 x 150 mL). Vann (300 mL) ble tilsatt til filtratet og den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere EtOAc (3 x 200 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NH4CI, mettet vandig NaHCC>3, og mettet vandig NaCl (400 mL hver), tørket over vannfri MgSC>4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi en mørkbrun olje (45 g). Den brune oljen ble oppløst i DCM (250 mL), silikagel (200 g) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende silikablandingen ble renset ved å bruke silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 25-65% EtOAc i heptan for å gi en blanding av tert- butyl 2-( 5- tosyl- 5H-pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) hydrazinkarboksylat [største regioisomer] og tert- butyl l-( 5-tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) hydrazinkarboksylat [minste regioisomer] (18.8 g, 50%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.47 min; MS m/ z: 404 (M+H)<+>.

Fremstilling #9: 2-Hydrazinyl-5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin

Til en blanding av tert-butyl 2-(5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat og tert-butyl l-(5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat (18.8 g, 46.6 mmol, Fremstilling #8) i 1,4-dioksan (239 mL) ble tilsatt HC1 (4 M i 1,4-dioksan, 86 mL, 345 mmol). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 1 h og deretter avkjølt til omtrent 15-20 °C. Det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering, vasket med kald 1,4-dioksan (2 x 20 mL), og deretter rørt med en løsning av mettet NaHC03 og vann (1:1,150 mL). Etter omtrent 1 h, hadde boblingen gitt seg og det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering, vasket med iskaldt vann (3 x 20 mL), og tørket i en vakuum-ovn til en konstant vekt for å gi 2- hydrazinyl- 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin som et lyst gulaktig brunt fast stoff (8.01 g, 50%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.28 min; MS m/ z: 304

(M+H)<+>.

Fremstilling #10: (if)-tert-Butyl l-(klorkarbonyl)pyrrolidin-3-ylkarbamat

En kolbe ble fylt med ( R)- tert- butyl pyrrolidin-3-ylkarbamat (1.0 g, 5.4 mmol, Lancaster) i DCM (15 mL) for å gi en fargeløs løsning. Pyridin (0.89 mL, 10.8 mmol) ble tilsatt og løsningen ble avkjølt til omtrent 0 °C, etterfulgt av tilsetningen av trifosgen (0.64 g, 2.1 mmol). Blandingen ble rørt i omtrent 1 h mens den sakte ble varmet til romtemperatur. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt DCM (50 mL) og løsningen ble vasket med vann (20 mL) og HC1 (IN, 10 mL). Den organiske delen ble separert, tørket over vannfri MgSCu, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi ( R)- tert- butyl 1-( klorkarbonyl) pyrrolidin- 3- ylkarbamat (1.3 g, 98%) som en gul olje:<]>H NMR (DMSO-</<$) 6 7.28 (s, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.73-3.20 (m, 4 H), 2.05 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 1.39 (s, 9

H).

Fremstilling #11: (lÆ,2S,4Æ,55>4-(Syklopropansulfonaniido)-l-metylbisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylsyre og ( lS^ R, 4S, 5R)- 4-(syklopropansulfonamido)-l-metylbisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylsyre

Trinn A: ( 1R, 2S, 4R, 5S)- Etyl 4-hydroksy-l-metylbisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat og (15,2/f,4S,5Æ)-etyl 4-hydroksy-l-metylbisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat c/<y->Etyl-4-hydroksy-2-metylsyklopent-2-enkarboksylat (0.96 g, 5.64 mmol, Fremstilling #MM.l) og klorjodmetan (4.97 g, 28.2 mmol) ble reagert ifølge Generell prosedyre KK for å gi (\ R, 2S, 4R, 5S)- ety\ 4-hydroksy-l-metylbisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat og (lS^^S^-etyM-hydroksy-l-metylbisyklotS.l.Ojheksan^-karboksylat (0.59 g, 57%) etter rensing ved silikagel-flashkromatografi eluerende med en gradient på 30-60% EtOAc/heptan:<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 4.60-4.51 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 2H), 2.74 (dd, .7=8.0, 10.9 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 1H), 1.28 (m, 6H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.37 (dd, 7=5.7, 7.9 Hz, 1H). Trinn B: (l/f,2S,5£)-Etyl l-metyl-4-ok$obisyklo[3.1.0]hek$an-2-karbok$ylat og (1 S,2/?,5/?)-eryl 1 -metyl-4-oksobisyklo [3.1.0] heksan-2-karboksylat

En blanding av ( lR, 2S, 4R, 5S)- ety\ 4-hydroksy-l-metylbisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat og ( lS, 2R, 4S, 5R)- etyl 4-hydroksy-l-metylbisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat (0.59 g, 3.2 mmol) ble utsatt for Generell prosedyre T for å gi (li?,2S,55)-etyl l-metyl-4-oksobisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat og (15',2i?,5i?)-etyl l-metyl-4-oksobisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat (0.38 g, 65%) etter rensing ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 20-50% EtOAc/pentan:<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 4.35-4.15 (m, 2H), 3.12 (t, 7=9.3 Hz, 1H), 2.60 (dd, 7=9.2, 18.3 Hz, 1H), 2.37-2.23 (m, 1H), 1.68 (dd, 7=3.4, 9.2 Hz, 1H),1.48 (s, 3H), 1.41 (dd, 7=3.4, 5.2 Hz, 1H), 1.34 (t, 7=7.1 Hz, 3H), 1.14 (dd, 7=5.3, 9.2 Hz, 1H).

Trinn C: (1/?,2S,4/?,5S>Eryl 4-(syklopropansulfonamido)-l-metylbisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat og ( lS, 2R, 4S, 5R)- etyl 4-(syklopropansulfonamido)-l-metylbisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat

Til et reagensrør inneholdende (lif,25,5S)-etyl 1-metyl-4-oksobisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat og ( lS, 2R, 5R)- etyl l-metyl-4-oksobisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat (0.305 g, 1.67 mmol) ble det tilsatt en løsning av ammoniakk (2 N i EtOH) etterfulgt av titan(IV)isopropoksid (0.54 mL, 1.8 mmol). Reagensrøret ble korket og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur over natten. Natriumborhydrid (0.095 g, 2.5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i omtrent 5 h. Konsentrert NH4OH (5 mL) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt i omtrent 5 min. Den resulterende suspensjonen ble filtrert og filterkaken ble vasket med EtOAc (60 mL). Filtratet ble delt og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (30 mL). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgSCv, filtrert, og konsentrert for å gi ( lR, 2S, 4R, 5S)- etyl 4- amino- l- metylbisyklo[ 3J. 0] heksan- 2- karboksylat og ( lS, 2R, 4S, 5R)- etyl 4- amino- l-metylbisyklo[ 3. 1. 0] heksan- 2- karboksylat (0.21 g, 69%). Dette aminet (0.212 g, 1.16 mmol) ble reagert med syklopropansulfonylklorid (0.244 g, 1.74 mmol) ved å bruke Generell prosedyre N for å gi ( lR, 2S, 4R, 5S)- etyl 4-(syklopropansulfonamido)-l-metylbisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat og ( lS, 2R, 4S, 5R)- etyl 4-(syklopropansulfonamido)-l-metylbisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat (0.11 g, 33%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.06 min; MS m/ z: 286 (M-H)".

Trinn D: (lif^5,4if,55)-4-(Syklopropansulfonamido)-l-metylbisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylsyre og (15,2/f,45',5if)-4-(syklopropansulfonamido)-l-metylbisyklo [3.1.0] heksan-2-karboksylsy re.

En blanding av ( lR, 2S, 4R, 5S)- etyl 4-(syklopropansulfonamido)-l-metylbisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat og ( lS, 2R, 4S, 5R)- etyl 4-(syklopropansulfonamido)-l-metyl-bisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat (0.109 g, 0.379 mmol) ble hydrolysert ved å bruke Generell prosedyre GG for å gi ( lR, 2S, 4R, 5S)- 4-(syklopropansulfonamido)-1 -metyl-bisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylsyre og (15,,2i?,45',5i?)-4-(syklopropansulfonamido)-1 -metylbisyklo [3.1.0]heksan-2-karboksylsyre (0.113 g, 100%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.57 min; MS m/ z: 258 (M-H)'.

Fremstilling #12: (l/?,2/?,4.Sr)-4-(ter?-butoksykarbonylamino)-2-cr> 1-1-metylsyklopentankarboksylsyre og (l£,25,41f)-4-(ter^butoksykarbonylamino)-2-etyl-1-metylsyklopentankarboksylsyre Trinn A: (2/?,45)-Etyl 4-(dibenzylamino)-2-etyl-l-metylsyklopentankarboksylat og ( 2S, 4R)- etyl 4-(dibenzylamino)-2-etyl-l-metyl$yklopentankarbok$ylat

Til en løsning av LDA (1.8M i THF, 3.04 mL, 5.47 mmol,) og THF (40 mL) ved omtrent - 78 °C ble det tilsatt etyl 4-(dibenzylamino)-2-etylsyklopentankarboksylat (1.0 g, 2.7 mmol, Fremstilling #EE.l) i THF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent -78 °C i omtrent 1 h. Mel (2.57 mL, 41.0 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent -78 °C i omtrent 1 h og ble deretter varmet til omtrent -40 °C. DCM (150 mL) ble tilsatt etterfulgt av mettet vandig NH4CI løsning (50 mL). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (2x30 mL). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgSC>4, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-10% EtOAc i DCM for å gi ( 2R, 4S)- etyl 4-( dibenzylamino)- 2- etyl- l-metylsyklopentankarboksylat og ( 2S, 4R)- etyl 4-( dibenzylamino)- 2- etyl- l-metylsyklopentankarboksylat (0.864 g, 84%). LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.25 min; MS m/ z: 380 (M+H)<+>.

Trinn B: (2/f,4£)-Etyl 4-amino-2-cr>l-l-mcr> lsyklopcntankarboksylat og (25,47?)-ct\l 4-amino-2-etyl-l-metyl$yklopentankarbok$ylat

En blanding av (2i?,45)-etyl 4-(dibenzylamino)-2-etyl-l-metylsyklopentankarboksylat og (25',4i?)-etyl 4-(dibenzylamino)-2-etyl-l-metylsyklopentankarboksylat (0.864 g, 2.28 mmol) ble debenzylert ved å bruke Generell prosedyre FF for å gi (2i?,4S)-etyl 4-amino-2-etyl-l-metylsyklopentankarboksylat og (25',4i?)-etyl 4-amino-2-etyl-l- metylsyklopentankarboksylat (0.45 g, 100%). LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.55 min; MS m/ z: 200 (M+H)<+>.

Trinn C: ( 1S, 2R, 4S) og ( 1RJ, S, 4R)- Etyl 4-(ter^butoksy karbon vlamino)-2-ety 1-1-metylsyklopentankarboksylat, ( 1R, 2R, 4S) og ( lS, 2S, 4R)- etyl 4-( tert-butoksykarbonylamino)-2-etyl-l-metylsyklopentankarboksylat

En blanding av (2i?,4S)-etyl 4-amino-2-etyl-l-metylsyklopentankarboksylat og (25',4if)-etyl 4-amino-2-etyl-l-metylsyklopentankarboksylat (0.454 g, 2.28 mmol) ble beskyttet ved å bruke Generell prosedyre P. Råproduktsblandingen ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-25% EtOAc/heptan for å gi ( 1S, 2R, 4S) og ( lR, 2S, 4R)- etyl 4-( tert- butoksykarbonylamino)- 2- etyl- l- metylsyklopentankarboksylat (0.180 g, 26%):<]>H NMR (400MHz, CDC13) 8 4.46 (s, 1H), 4.12 (q, 7=7.1 Hz, 2H), 4.07-3.93 (m, 1H), 2.65 (dd, 7=9.2, 13.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 10H), 1.34-1.17 (m, 4H), 1.17-1.05 (m, 4H), 0.87 (t, 7=7.4 Hz, 3H), ( 1R, 2R, 4S) og ( lS, 2S, 4R)- etyl 4-( tert- butoksykarbonylamino)- 2- etyl- l- metylsyklopentankarboksylat (0.430 g, 63%):<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 5.18 (s, 1H), 4.24-4.04 (m, 3H), 2.46-2.33 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 9H), 1.3-1.17 (m, 7H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.89 (t, 7=7.1 Hz, 3H).

Trinn D: ( IR2RAS) og (15,25,47?)-4-(ter?-Butoksykarbonylamino)-2-ctyl-l-metylsyklopentankarboksylsyre

En blanding av (1Æ,2Æ,4S) og (15,,25',4i?)-etyl 4-(tert-butoksykarbonylamino)-2-etyl-l-metylsyklopentankarboksylat (0.430 g, 1.44 mmol) ble hydrolyser! ifølge Generell prosedyre GG for å gi ( 1R, 2R, 4S) og ( lS, 2S, 4R)- 4-( tert- Butoksykarbonylamino)- 2- etyl- l-metylsyklopentankarboksylsyre (0.256 g, 86%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.22 min; MS m/ z: 270 (M-H)'.

Fremstilling #13: ( 1S, 2R, 4S) og (lif,25,4if)-4-(ferr-butoksykarbonylamino)-2-etyl-l-metylsyklopentankarboksylsyre

En blanding av ( IS, 2R, 4S) og (li?,25',4i?)-etyl 4-(tert-butoksykarbonylamino)-2-etyl-l-metylsyklopentankarboksylat (0.180 g, 0.600 mmol) ble hydrolysert ifølge Generell prosedyre GG for å gi ( lS, 2R, 4S)- 4-( tert- butoksykarbonylamino)- 2- etyl- l- metylsyklo-pentankarboksylsyre og ( lS, 2R, 4S)- 4-( tert- butoksykarbonylamino)- 2- etyl- l- metyl-syklopentankarboksylsyre (0.083 g, 51%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.23 min; MS m/ z: 270 (M-H)\

Fremstilling #14: (lÆ,25,4Æ,57?)-4-(^r?-Butoksykarbonylamino)-6-(trimetylsilyl)bisyklo [3.1.0] heksan-2-karboksylsyre Trinn A: (l/t,45)-ferf-Butyl 3-okso-2-azabisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksylat

Til en løsning av (lÆ,4S)-2-azabisyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (1.50 g, 13.7 mmol) i THF (100 mL) ble det tilsatt TEA (1.90 mL, 13.7 mmol) og DMAP (0.27 g, 2.2 mmol). Blandingen ble rørt i omtrent 5 min ved omtrent 0 °C etterfulgt av tilsetningen av di- tert-butyldikarbonat (3.40 mL, 14.4 mmol) i THF (15 mL). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 24 h. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble tatt opp i DCM (50 mL) og vasket med vann (25 mL) og mettet vandig NaCl (25 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri MgSC>4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-30% EtOAc/heptan for å gi ( lR, 4S)- tert- butyl 3- okso- 2- azabisyklo[ 2. 2. 1] hept- 5- en- 2-karboksylat (2.7 g, 93%) som et hvit fast stoff:<]>H NMR (400 MHz, DMSO-</tf) 6 7.26-6.86 (dd, 1H), 6.86-6.64 (m, 1H), 5.08-4.78 (d, 1H), 3.52-3.21 (dd, 1H), 2.32-2.24 (d, 1H), 2.09-2.02 (d, 1H), 1.05-1.36 (s, 9H).

Trinn B: (15,2/?,4/?,5/f)-7-Okso-3-trimct>lsilanyl-6-aza-trisyklo[3.2.1.0(2,4)]oktan-6-karboksylsyre terf-butylester

Til en løsning av (li?,45)-tert-butyl 3-okso-2-azabisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksylat (1.3 g, 6.2 mmol) og palladium(II)acetat (0.070 g, 0.31 mmol) i Et20 (62 mL) ble det tilsatt trimetylsilyldiazometan (2 M i heksaner, 3.00 mL, 11.5 mmol) dråpevis ved romtemperatur over omtrent 1 h. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 18 h og filtrert gjennom Celite<®>. Celite<®>pluggen ble vasket med Et20 (50 mL) og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-30% EtOAc/heptan for å gi ( lS, 2R, 4R, 5R)- 7- okso- 3- trimetylsilanyl- 6- aza-trisyklo[ 3. 2. 1. 0( 2, 4) Joktan- 6- karboksylsyre tert- butylester (1.7 g, 92%).<]>H NMR (400 MHz, DMSO-c/tf) 6 4.37 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 1.45 (m, 10H), 1.23 (t, 1H), 0.76 (t, 1H), 0.10 (s, 2H), -0.03 (s, 9H).

Trinn C: (l/f^5,4/{,5/f)-4-(tert-Butok$ykarbonylamino)-6-(trimetylsilyl)bisyklo [3.1.0] heksan-2-karboksylsyre

En blanding av (15',2i?,4i?,5i?)-7-okso-3-trimetylsilanyl-6-aza-trisyklo[3.2.1.0(2,4)]oktan-6-karboksylsyre tert-butylester (1.7 g, 5.7 mmol) og kaliumfluorid på alumina (2.10 g, 14.1 mmol) i THF (38 mL) ble varmet til omtrent 60 °C i omtrent 18 h. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom Celite<®>. Celite<®>pluggen ble skylt med EtOAc (50 mL) og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi ( lR, 2S, 4R, 5R)- 4-( tert-butokykarbonylamino)- 6-( trimetylsilyl) bisyklo[ 3J. 0] heka (1.82 g, 100%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.62 min; MS m/ z: 312 (M-H)\ Fremstilling #15: (lÆ,2Æ,4£,5£)-4-(6-Tosyl-6/y-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a] pyrazin-l-yl)bisyklo [3.1.0] heksan-2-amin

Til en løsning av tert-butyl (li?,2i?,45,,5i?,)-4-(6-tosyl-6/f-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)-6-(trimetylsilyl)bisyklo[3.1.0]heksan-2-ylkarbamat (0.780 g, 1.34 mmol, fremstilt ved å bruke A fra Fremstilling #9 og Fremstilling #14 med HATU, C med TEA) i DCM (20 mL) ble tilsatt trifluormetansulfonsyre (0.48 mL, 5.4 mmol). Etter røring ved romtemperatur i omtrent 18 h, ble ytterligere trifluormetansulfonsyre (0.48 mL, 5.4 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt i omtrent en ytterligere 18 h. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM (40 mL) og sakte helt opp i en kraftig rørt slurry av isvann (30 mL). Etter omtrent 5 min ble reaksjonsblandingen nøytralisert med mettet vandig NaHC03. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (40 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgSC<4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi ( lR, 2R, 4S, 5S)- 4-( 6- tosyl- 6H-pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) bisyklo[ 3. 1. 0Jheksan- 2- amin som et lysbrunt fast stoff (0.55 g, 87%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.75 min; MS m/ z: 409

(M+H)<+>.

Fremstilling #16: Litium (/0-4-(tert-butoksykarbonyl)-l-metylpiperazin-2-karboksylat

Trinn A: (if)-l-ferf-Butyl 3-metyl 4-metylpiperazin-l,3-dikarboksylat

Til (i?)-1-tert-butyl 3-metylpiperazin-l,3-dikarboksylat (1.2 g, 4.9 mmol, ASW Med Chem Inc) i MeCN og MeOH (1:1,100 mL) ble det tilsatt formaldehyd (37% vandig, 13.2 mL, 177 mmol), etterfulgt av tilsetningen av natriumtriacetoksyborhydrid (5.20 g, 24.5 mmol). Blandingen ble rørt i omtrent 15 min ved romtemperatur. AcOH (5.6 mL, 98 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt i omtrent 1 h. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i DCM (100 mL) og nøytralisert ved å bruke vandig 2 N NaOH. Mettet vandig NaHCC>3 (50 mL) ble tilsatt og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl (50 mL), tørket over vannfri MgSCu, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 20-80% EtOAc/heptan for å gi ( R)- 1- tert- butyl 3- metyl 4-metylpiperazin- l, 3- dikarboksylat (1.1 g, 85 %): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.91 min; MS m/ z: 259 (M+H)<+>.

Trinn B: Litium (if)-4-(tert-butoksykarbonyl)-l-metylpiperazin-2-karboksylat

Til en løsning av (i?)-1-tert-butyl 3-metyl 4-metylpiperazin-l,3-dikarboksylat (1.2 g, 4.6 mmol) i 1,4-dioksan (18 mL) og vann (18 mL) ble det tilsatt LiOH H20 (0.290 g, 6.91 mmol). Etter oppvarming ved omtrent 80 °C i omtrent 1 h, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Det faste stoffet ble tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 65 °C i omtrent 18 h for å gi litium ( R)- 4-( tert-butoksykarbonyl)- l- metylpiperazin- 2- karboksylat(\ A6 g, kvantitativt): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.17 min; MS m/ r. 245 (M+H)<+>.

Fremstilling #17: (15',4if)-4-(etrt-Butoksykarbonylamino)syklopent-2-en-karboksylsyre

Til en løsning av (li?,45)-2-azabisyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (5.0 g, 46 mmol) i vann (30.5 mL) ble tilsatt vandig HC1 (2 M, 23.0 mL, 46.0 mmol). Etter oppvarming ved omtrent 80 °C i omtrent 2 h, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Det faste stoffet ble tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 70 °C og anvendt uten videre rensing. Til en løsning av (lS,4Æ)-4-aminosyklopent-2-en-karboksylsyre hydroklorid (9.20 g, 45.8 mmol) i 1,4-dioksan (15 mL) og vann (18.3 mL) ved omtrent 0 °C ble tilsatt DIEA (32.0 mL, 183 mmol). Etter røring i omtrent 5 min, ble en løsning av di-tert-butyldikarbonat (11.7 mL, 50.4 mmol) i 1,4-dioksan (5 mL) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i omtrent 18 h. Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk og råproduktoljen ble tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 65 °C i omtrent 3 h. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 80-100% EtOAc/heptan for å gi ( lS, 4R)- 4-( tert-butoksykarbonylamino) syklopent- 2- en- karboksylsyre (5.2 g, 50% over 2 trinn): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.81 min; MS m/ r. 226 (M-H)'.

Fremstilling #18: (15,2/f,45',5/f)-4-(6-Tosyl-6^-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo[3.1.0]heksan-2-amin

Til en løsning av etyl (15,2i?,45,5i?)-4-(6-tosyl-6/f-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo[3.1.0]heksan-2-ylkarbamat (0.16 g, 0.34 mmol, fremstilt ved å bruke GG fra Fremstilling #KK.l, A fra Fremstilling #9 med HATU og TEA, C med TEA) i DCM (2.3 mL) ble tilsatt trimetylsilyljodid (0.11 mL, 0.75 mmol). Etter røring ved romtemperatur i omtrent 24 h, ble ytterligere trimetylsilyljodid (0.11 mL, 0.75 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 40 °C i omtrent 4 dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, etterfulgt av tilsetningen av mettet vandig NaHCC>3 (20 mL). Blandingen ble rørt i omtrent 5 min og fasene ble separert. Den vandige fasen ble videre ekstrahert med DCM (20 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl (20 mL), tørket over vannfri MgSC>4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi ( lS, 2R, 4S, 5R)- 4-( 6- tosyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3-eJ[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- aJpyrazin- l- yl) bisyklo[ 3. 1. 0Jheksan- 2- amin som inneholdt 1 molekv. DCM (0.17 g, 100%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.76 min; MS m/ z: 409 (M+H)<+>.

Fremstilling #19: (9fl-Fluoren-9-yl)metyl 4-metyl-3-(3-tosyl-3/y-imidazo[l,2-a] pyrrolo [2,3 - e] py razin-8-yl)piperidin-l -karboksylat

Til en løsning av (9#-fluoren-9-yi)metyl 3-(2-(tetr-butoksykarbonyl(5-tosyl-5/f-pyrTolo[2,3-^]pyrazin-2-yl)amino)acetyl)-4-metylpiperidin-l-karboksylat (0.627 g, 0.836 mmol, fremstilt ved å bruke W fra Fremstilling #20, LL, Z fra Eksempel #8, Trinn A) i DCM (10 mL) ble tilsatt TFA (1.50 mL, 19.5 mmol) og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i omtrent 1 h. Løsningen ble konsentrert og residuet ble delt mellom mettet vandig NaHC03(25 mL) og EtOAc (25 mL). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl (20 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert for å gi uren ( 9H- fluoren- 9- yl) metyl 4- metyl- 3-( 2-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3-b] pyrazin- 2- ylamino) acetyl)- piperidin- l- karboksylat som et amorft brunt fast stoff. Råproduktet ble tilsatt til 1,4-dioksan (5 mL), Lawessons reagens (0.203 g, 0.502 mmol) ble tilsatt, og den resulterende suspensjonen ble varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 20 min. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0 til 1.5% MeOH/DCM for å gi ( 9H- fluoren- 9-yl) metyl 4- metyl- 3-( 3- tosyl- 3H4midazo[ l, 2- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin- 8- yl) piperidin- l-karboksylat som et off-white fast stoff (0.21 g, 40%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.68 min; MS m/ z: 632 (M+H)<+>.

Fremstilling #20: l-(((9//-Fluoren-9-yl)metoksy)karbonyl)-4-metylpiperidin-3-karboksylsyre

Til en løsning av l-(fert-butoksykarbonyl)-4-metylpiperidin-3-karboksylsyre (1.50 g, 6.17 mmol, Eksempel #13, Trinn G) i 1,4-dioksan (10 mL) ble det tilsatt vandig HC1 (4N i 1,4-dioksan (4.62 mL, 18.5 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 16 h før den ble latt avkjøle til romtemperatur. Til blandingen ble det tilsatt NaHC03(2.07 g, 24.7 mmol) og vann (10.0 mL) etterfulgt av (9#-fluoren-9-yl)metyl 2,5-dioksopyrrolidin-l-yl karbonat (4.16 g, 12.3 mmol). Reaksjonen ble rørt ved omtrent 25 °C i omtrent 16 h. Reaksjonen ble surgjort til omtrent pH 1 med vandig IN HC1 og ble ekstrahert med EtOAc (75 mL). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl

(50 mL), tørket over vannfri Na2SC>4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Produktet ble renset ved silikagel-kromatografi (40 g kolonne) eluerende med en gradient på 1-5% MeOH i DCM for å gi l-((( 9H- fluoren- 9- yl) metoksy) karbonyl)- 4- metylpiperidin-3- karboksylsyre (0.72 g, 31%) som en klar olje: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.44 min; MS m/z: 366 (M+H)<+>.

Fremstilling #21: 5-Cyano-7Y-((l/f^5)-2,2-dimetyl-3-(6-tosyl-6/r-pyrrolo[2,3-&][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklobutyl)pyridin-2-sulfonamid

Til en løsning av 5-brom-7V-((li?,35)-2,2-dimetyl-3-(6-tosyl-6//-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklobutyl)pyridin-2-sulfonamid (0.69 g, 1.1 mmol, fremstilt ved å bruke A fra (15',3i?)-3-acetamido-2,2-dimetylsyklobutankarboksylsyre [ Tetrahedron: Asymmetri 2008, 19, 302-308] og Fremstilling #9 med EDC, C med DIEA, JJ, N fra 5-brompyridin-2-sulfonylklorid [Chem Impex]) i avgasset DMF (1.5 mL) ble tilsatt dicyanosink (0.321 g, 2.74 mmol) etterfulgt av Pd(F3P)4(0.063 g, 0.055 mmol, Strem). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 16 h under en nitrogen-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble latt avkjøle til romtemperatur før den ble fortynnet med vandig NaOH (IN, 10 mL) og ekstrahert med EtOAc (25 mL). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl (20 mL), tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Produktet ble renset ved silikagel-kromatografi (12 g) eluerende med en gradient på 1-10 % MeOH i DCM for å gi 5- cyano- N-(( lR, 3S)- 2, 2-dimetyl- 3-( 6- tosyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e] [ 1, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) syklobutyl) pyridin-2- sulfonamid (0.09 g, 14%) som et lysbrunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.14 min; MS m/z: 577 (M+H)<+>.

Fremstilling #22: 2-Acetylamino-5-karboksyadamantan

Til £-2-amino-5-karboksyadamantan metylester hydroklorid (1.0 g, 4.1 mmol, som fremstilt i Org. Prosess Res. Dev., 2008, 12 (6), 1114-1118) og DIEA (2.13 mL, 12.2 mmol) i 1,4-dioksan (15 mL) ble tilsatt AC2O (0.576 mL, 6.10 mmol). Reaksjonen ble rørt ved omtrent 25 °C i omtrent 3 h før tilsetningen av vandig NaOH (2N, 8.14 mL, 16.3 mmol). Reaksjonen ble rørt ved omtrent 25 °C i omtrent 16 h før den ble delt mellom EtOAc (100 mL) og vandig 1 N HC1 (50 mL). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl (50 mL), tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi 2- acetylamino- 5- karboksyadamantan (0.47 g, 49%) som et hvit fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.43 min; MS m/z: 236 (M-H)\

Fremstilling #23: 6-Fluor-4-metylnikotinamid

En rundbunnet kolbe ble fylt med 6-fluor-4-metylnikotinsyre (1.13 g, 7.28 mmol, Frontier) og DCM (73 mL) for å gi en klar løsning. Tionylklorid (5.32 mL, 72.8 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og residuet ble oppløst i EtOAc (10 mL) og tilsatt dråpevis til en hurtig rørt blanding av EtOAc (40 mL) og konsentrert vandig NH4OH (36.9 ml, 947 mmol). Blandingen ble rørt i omtrent 1 h, og fasene ble separert. Den vandige fasen ble videre ekstrahert med EtOAc (50 mL) og de kombnerte ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi 6- fluor- 4- metylnikotinamid (0.69 g, 61%) som hvit fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.03 min; MS m/ z 153 (M-H)\

Fremstilling #24: l-(5-Tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)etanamin hydroklorid Trinn A: l-(5-Tosyl-5/7-pyrrolo[2,3-ft]pyrazin-2-yl)etanol

Til en løsning av metylmagnesiumklorid (0.232 mL, 0.697 mmol) i THF (10 mL) ved omtrent -78 °C ble tilsatt en løsning av 5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-karbaldehyd (0.210 g, 0.697 mmol, Eksempel #10, Trinn B) i DCM (10.0 mL). Etter omtrent 10 min ble mettet vandig NH4CI tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter oppvarming til romtemperatur ble EtOAc (30 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen og den organiske fasen ble separert, tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med 20-80% EtOAc/heptan for å tilveiebringe l-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) etanol (0.050 g, 23%) som en gul olje. LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.04 min; MS m/ z: 318 (M+H)<+>.

Trinn B: 2-(l-Azidoetyl)-5-tosyl-5/y<->pyrrolo[2,3-6]pyrazin

Til en løsning av l-(5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)etanol (0.600 g, 1.89 mmol) i

DCM (10 mL) ble tilsatt SOCl2(0.690 mL, 9.45 mmol) ved romtemperatur. Etter omtrent 4 h ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (50 mL) og mettet vandig NaHC03(50 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter at gassutvikling opphørte, ble den organiske fasen separert, tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i DMF (10 mL) og natriumazid (0.615 g, 9.45 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter omtrent 15 h ble EtOAc (50 mL) og vann (50 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen. Den organiske fasen ble separert, konsentrert under redusert trykk, og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med 20-80% EtOAc/heptan for å tilveiebringe 2-( l- azidoetyl)- 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin (0.65 g, 100%) som et fargeløst fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.67 min; MS m/ z: 343 (M+H)<+>.

Trinn C: l-(5-Tosyl-5//-pyrrolo[2,3-ft]pyrazin-2-yl)etanamin hydroklorid

Til en løsning av 2-(l-azidoetyl)-5-tosyl-5i//-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (0.65 g, 1.9 mmol) i THF (10 mL) og vann (5 mL) ble tilsatt trifenylfosfin (0.598 g, 2.28 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 45 °C og etter omtrent 12 h ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i EtOAc (40 mL) og HC1 gass ble ført gjennom løsningen til pH på 1. Et20 (40 mL) ble sakte tilsatt ogløsemiddelet ble dekantert fra fra det resulterende faste stoffet. Det faste stoffet ble tørket under vakuum for å tilveiebringe l-( 5- tosyl- 5H-pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) etanamin hydroklorid (0.65 g, 97%) som et lysbrunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.56 min; MS m/ z: 317 (M+H)<+>.

Fremstilling #25: 2,2-Dimetyl-4-oksosyklopentankarboksylsyre

Til en løsning av 4,4-dimetylsyklopent-2-enon (2.0 g, 18 mmol) i EtOH (50 mL), vann (7.5 mL) og AcOH (1.5 mL) ble tilsatt kaliumcyanid (2.36 g, 36.3 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 40 °C og etter omtrent 15 h ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med EtOAc (50 mL) og vasket med mettet vandig NaCl. Den organiske fasen ble separert, tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert. Residuet ble oppløst i vandig HC1 (6N, 50 mL) og varmet til refluks. Etter omtrent 3 dager ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 2, 2- dimetyl- 4-oksosyklopentankarboksylsyre (3.7 g, 90%, -70% renhet ifølge<]>H NMR) som ble ført videre uten ytterligere rensing: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.30 min; MS m/ z: 155

(M-H)-.

Fremstilling #26: 4-(tert-Butoksykarbonylamino)bisyklo[2.2.1]heptan-l-karboksylsyre

Trinn A: 4-(Metoksykarbonyl)bisyklo[2.2.1]heptan-l-karboksylsyre

Til en løsning av dimetylbisyklo[2.2.1]heptan-l,4-dikarboksylat (2.00 g, 9.44 mmol, som fremstilt i Aust. J. Chem., 1985, 38, 1705-18) i MeOH (47 mL) ble tilsatt KOH (0.475 g, 8.46 mmol) og vann (2.5 mL). Reaksjonen ble rørt ved refluks i omtrent 16 h og deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Vann (25 mL) ble tilsatt til det gjenværende residuet og blandingen ble ekstrahert med Et20 (2 x 25 mL). Den vandige fasen ble surgjort til omtrent pH 4 ved å bruke vandig 6 N HC1 og ble ekstrahert med DCM (3 x 20 mL). De kombinerte DCM ekstraktene ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert for å tilveiebringe 4-( metoksykarbonyl) bisyklo[ 2. 2. 1] heptan- l-karboksylsyre som et off-white fast stoff (1.19 g, 71%): !H NMR (400 MHz, DMSO-</tf) 5 12.19 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.92 (d, J=6.6 Hz, 4H), 1.76 (s, 2H), 1.65-1.54 (m, 4H).

Trinn B: Metyl 4-(efrf-butoksykarbonylamino)bisyklo[2.2.1]heptan-l-karboksyla^

Til en løsning av 4-(metoksykarbonyl)bisyklo[2.2.1]heptan-l-karboksylsyre (2.01 g, 10.1 mmol) i toluen (30 mL) ble tilsatt difenylfosforylazid (2.20 mL, 10.2 mmol) og TEA (1.60 mL, 11.5 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 1 h etterfulgt av oppvarming ved omtrent 50 °C i omtrent 3 h og videre oppvarming ved omtrent 70 °C i omtrent 2 h. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet i tert-butanol (10.0 mL, 105 mmol) og blandingen ble varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 16 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløst i Et20 (50 mL). Den organiske fasen ble vasket med vann, vandig 1 M NaOH, vann, og mettet vandig NaCl (25 mL hver). Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2SC>4, filtrert, og konsentrert for å tilveiebringe metyl 4-( tert-butoksykarbonylamino) bisyklo[ 2. 2. 1]- heptan- l- karboksylat som et off-white fast stoff (2.22 g, 81%):<!>H NMR (400 MHz, DMSO-</tf) 8 7.03 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.95-1.74 (m, 6H), 1.60 (s, 4H), 1.37 (s, 9H).

Trinn C: 4-(tert-Butoksykarbonylamino)bisyklo[2.2.1]heptan-l-karboksylsyre

Til en løsning av metyl 4-(etrt-butoksykarbonylamino)bisyklo[2.2.1]heptan-l-karboksylat (2.21 g, 8.20 mmol) i THF (27 mL) og MeOH (14 mL) ble tilsatt vandig NaOH (1 N, 20.0 mL, 20.0 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 16 h og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Vann (25 mL) ble tilsatt til det gjenværende residuet og blandingen ble ekstrahert med Et20 (2 x 25 mL) og Et20 ekstraktene ble kastet. Den vandige fasen ble surgjort til omtrent pH 4 ved å bruke vandig 6 N HC1 og ekstrahert med Et20 (3x10 mL). De kombinerte organiske fasene ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å tilveiebringe 4-( tert-butoksykarbonylamino) bisyklo[ 2. 2. l] heptan- l- karboksylsyre som et off-white fast stoff (1.69 g, 81%):<]>H NMR (400 MHz, DMSO-</tf) 5 12.07 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.00-1.69 (m, 6H), 1.67-1.45 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).

Fremstilling #27: 6-Klor-4-(trifluormetyl)nikotinamid

6-Klor-4-(trifluormetyl)nikotinsyre (1.0 g, 4.4 mmol, Oakwood) ble oppløst i DCM (44 mL) for å gi en klar løsning. SOCI2(3.2 mL, 44 mmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter ved refluks i omtrent 16 h. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje som ble oppløst i EtOAc (10 mL). Løsningen ble tilsatt dråpevis til en hurtig rørt blanding av EtOAc (20 mL) og konsentrert vandig NH4OH (22 mL, 580 mmol). Den resulterende blakke blandingen ble rørt i omtrent 2 h og separert. Den vandige fasen ble videre ekstrahert med EtOAc (30 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi 6- klor- 4-( trifluormetyl) nikotinamid (0.85 g, 85 %) som off-white fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.62 min; MS m/ z: 223 (M+H)<+>. Fremstilling #28: (5-Tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)metanamin hydroklorid

En 5-L reaktor ble fylt med 2-brom-5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (98.8 g, 281 mmol, Fremstilling #7), sinkstøv(3.50 g, 53.3 mmol), palladium (II) trifluroacetat (4.0 g, 12 mmol), og rasemisk-2-(di-?-butylfosfino)-l,r-binaftyl (9.8 g, 24.7 mmol). Kolben ble utstyrt med en pulvertilsetningsanordning hvori sinkcyanid (10.0 g, 157 mmol) ble plassert for å bli tilsatt i et senere trinn. Kolben ble renset med argon for ikke lenger enn omtrent 30 min og deretter ble argongjennomboblet DMA (2 L) tilsatt til reaktoren. Blandingen ble rørt og varmet til omtrent 50 °C mens det ble opprettholdt en argonstrøm. Den resulterende mørkebrune løsningen ble videre varmet til omtrent 95 °C mens sinkcyaniden ble tilsatt porsjonsvis fra pulvertilsetningsanordningen, i løpet av omtrent 15 min. Ved oppnåelse av omtrent 95 °C, blir den brune blandingen rørt i omtrent en ytterligere 16 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, resulterende i utfellingen av salter. Blandingen ble filtrert gjennom en Buchner-trakt inneholdende filter og filterkaken ble vasket med DMA (20 mL). En løsning av råproduktet i DMA ble tilsatt til kaldt (<10 °C) vann (16 L) og rørt i omtrent 30 min. Den resulterende suspensjonen ble filtrert og filterkaken ble igjen skylt med vann (1 L). Den resulterende våte kaken ble tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 50°C. Det faste råproduktet ble oppløst i DCM (1.5 L) og videre tørket over vannfri MgSC>4. Etter filtrering ble løsningen ført gjennom en plugg med silika (140 g), vasking med ytterligere løsemiddel til kun hovedsaklig urenheter ble detektert eluerende ut av pluggen. Løsemiddelet ble fjernet og det faste råproduktet ble triturert med MeOH/DCM (4:1,10 volumer med løsemiddel per gram med fast råprodukt) ved romtemperatur i omtrent 5 h. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med MeOH (300 mL). Produktet ble tørket i en vakuum-ovn for å tilveiebringe 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin-2- karbonitril (58.8 g, 70%) som et fargeløst fast stoff:<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.67 (s, 1H), 8.21 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.07 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, 7=4.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H). En 2-L 316-rustfritt stål trykkreaktor ble fylt med 5% Pd/C (15.4 g med 63.6 vekt% vannvætet materiale, 5.6 g tørr basis, Johnson Matthey A503032-5), 5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-karbonitril (55 g, 184 mmol), THF (1.1 L), deionisert vann (165 mL), vandig HC1, (37 wt%, 30 mL, 369 mmol) og kinolin (1.1 mL, 9.0 mmol). Beholderen ble renset, trykksatt, og opprettholdt ved 40 psi med hydrogen forsynt fra et høytrykksreservoir. Blandingen ble kraftig ristet ved omtrent 25 °C. Etter omtrent 5 h ble reaktoren utluftet og renset med nitrogen for å fjerne mesteparten av det oppløste hydrogenet, og reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren. Reaktoren og katalysatorkake ble skylt med THF:H20 (1:1, 2 x 40 mL). Det kombinerte filtratet og skyllinger ble konsentrert og EtOH (500 mL) ble tilsatt. Etter to ytterligere løsemiddelbytter med EtOH (2 x 500 mL), ble råproduktet konsentrert for å gi et residu (76

g) som ble suspendert i EtOH (550 mL) og rørt ved romtemperatur i omtrent 4 h. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering og vasket med kald EtOH (50 mL). Den våte kaken ble

tørket i en vakuum-ovn for å tilveiebringe ( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2-yl) metanamin hydroklorid (51.2 g, 82%) som et fargeløst fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.44 min; MS m/ z: 303 (M+H)<+>.

Generell prosedyre A: Dannelse av et hydrazid fra en karboksylsyre

Til en blanding av et 2-hydrazinylpyrrolo[2,3-&]pyrazin (fortrinnsvis 1 ekv) og en karboksylsyre (1-2 ekv, fortrinnsvis 1.1-1.3 ekv) i et løsemiddel slik som DCM eller THF, fortrinnsvis DCM, blir det tilsatt et koblingsreagens slik som EDC»HC1 eller HATU (1.0-2.0 ekv, fortrinnsvis 1.2-1.6 ekv) med eller uten en organisk base slik som TEA eller DIEA (2-5 ekv, fortrinnsvis 3-4 ekv). Etter omtrent 1-72 h (fortrinnsvis 2-6 h) ved omtrent 20-60 °C (fortrinnsvis omtrent romtemperatur), blir reaksjonen opparbeidet ved å bruke en av de følgende metoder. Metode 1: Vann blir tilsatt og fasene blir separert. Valgfritt kan blandingen bli filtrert gjennom Celite<®>før separeringen av fasene. Den vandige fasen blir så ekstrahert med et organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM. De kombinerte organiske fasene blir valgfritt vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. Metode 2: Reaksjonen blir fortynnet med et organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM og blir vasket med enten vann eller mettet vandig NaCl eller begge deler. Den vandige fasen er valgfritt videre ekstrahert med et organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM. Deretter blir den organiske fasen, eller de kombinerte organiske fasene, valgfritt vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. Metode 3: Reaksjonen blir fortynnet med et organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM og vann blir tilsatt. Fasene blir separert og den organiske fasen blir renset direkte ved kromatografi. I alle tilfeller blir råproduktet valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre A

Fremstilling #A.l: terf-Butyl (15,^/f)-3-(2-(5-tosyl-5/T-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)syklopentylkarbamat

Til en blanding av 2-hydrazinyl-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (2.50 g, 8.24 mmol, Fremstilling #9) og (li?,35)-3-(tetr-butoksykarbonylamino)syklopentankarboksylsyre (2.08 g, 9.07 mmol, Peptech) i DCM (30 mL) ble tilsatt EDC»HC1 (1.90 g, 9.89 mmol). Etter omtrent 4.5 h ved romtemperatur, ble vann (30 mL) tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med EtOAc (15 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble oppløst i DCM (15 mL) og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 40-100% EtOAc i heptan for å gi tert- butyl ( IS, 3R)- 3-( 2-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2-yl) hydrazinkarbonyl) syklopentylkarbamat (4.20 g, 97 %): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.27 min; MS m/ z: 515 (M+H)<+>.

Generell prosedyre B: Dannelse av et hydrazid fra et syreklorid etterfulgt av syklisering og sulfonamidhydrolyse

Til en løsning av 5-sulfonyl-2-hydrazinyl-5/f-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (fortrinnsvis 1 ekv) og TEA eller DIEA (1-10 ekv, fortrinnsvis 4 ekv) i 1,4-dioksan ved omtrent 0-25 °C (fortrinnsvis romtemperatur) blir tilsatt et syreklorid (1-1.5 ekv, fortrinnsvis 1 ekv). Etter den fullførte tilsetningen blir reaksjonen latt varme opp til romtemperatur hvblir avkjølt til å begynne med. Etter omtrent 0.5-2 h (fortrinnsvis omtrent 1 h), blir SOCI2(1-10 ekv, fortrinnsvis 3 ekv) tilsatt og reaksjonen blir varmet ved omtrent 60-100 °C (fortrinnsvis omtrent 80-90 °C) i omtrent 0.25-8 h (fortrinnsvis omtrent 1 h). Reaksjonen blir latt avkjøle til romtemperatur og deretter blir vandig base (slik som vandig Na2C03eller vandig NaOH, fortrinnsvis vandig NaOH) tilsatt etterfulgt av den valgfrie, men ikke foretrukne, tilsetning av MeOH (5-50% av reaksjonsvolumet, fortrinnsvis 50%). Reaksjonen blir varmet ved omtrent 50-90 °C i omtrent 1-96 h (fortrinnsvis omtrent 3 h ved omtrent 60 °C hvis bruk av vandig NaOH eller omtrent 3 dager ved omtrent 90 °C hvis bruk av vandig Na2COj). Reaksjonen blir konsentrert under redusert trykk og blir deretter delt mellom et organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM, fortrinnsvis EtOAc) og vann, mettet vandig NaHC03og/eller mettet vandig NaCl, fortrinnsvis mettet vandig NaHC03. Den organiske fasen blir separert og valgfritt vasket med vann og/eller mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller trirurering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre B

Eksempel #B.1.1: l-(2-Metylsykloheksyl)-6/y-pyrrolo[2,3-e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] pyrazin

Til en løsning av 5-(4-tert-butylfenylsulfonyl)-2-hydrazinyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (0.40 g, 1.2 mmol, Fremstilling #3) og DIEA (0.20 mL, 1.2 mmol) i 1,4-dioksan (12 mL) ved omtrent 0 °C ble tilsatt 2-metylsykloheksankarbonylklorid (0.19 g, 1.2 mmol, Fremstilling #4). Etter den fullførte tilsetningen ble isbadet fjernet, og reaksjonen ble latt varme opp til romtemperatur. Etter omtrent 1 h ble SOCI2(0.42 mL, 5.8 mmol) tilsatt og reaksjonen ble varmet ved omtrent 90 °C i omtrent 1 h. Reaksjonen ble latt avkjøle til romtemperatur og deretter ble 2 M vandig Na2C03(2N, 11.6 mL, 23.2 mmol) og MeOH (12 mL) tilsatt. Reaksjonen ble varmet ved omtrent 90 °C i omtrent 3 dager. Reaksjonen ble konsentrert under redusert trykk og deretter delt mellom EtOAc (50 mL) og mettet vandig NaHC03(40 mL). Den organiske fasen ble separert og tørket over vannfri Na2S04, filtrert og løsemiddelet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset over silikagel (12 g) ved å bruke EtOAc som eluent og deretter videre renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode

b). De kombinerte produkt-inneholdende fraksjonene ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne MeCN og den resulterende utfellingen ble samlet ved vakuumfiltrering for å gi

\-( 2- metylsykloheksyl)- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin som et hvit fast stoff (0.10 g, 35%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.84 min; MS m/ z: 256 (M+H)<+>.

Generell prosedyre C: Syklisering av et hydrazid

Til en løsning av et 2-hydrazinyl-5#-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (for eksempel 1,4-dioksan) blir tilsatt en base slik som TEA eller DIEA (1-5 ekv, fortrinnsvis 2-4 ekv) og SOCl2(1-5 ekv, fortrinnsvis 1-2 ekv). Blandingen blir varmet ved omtrent 60-100 °C (fortrinnsvis omtrent 80 °C) i omtrent 1-16 h (fortrinnsvis omtrent 1-2 h). Reaksjonsblandingen blir avkjølt til romtemperatur og opparbeidet ved å bruke en av de følgende metoder. Metode 1: Et organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM) og vann blir tilsatt. Fasene blir separert og den vandige fasen blir valgfritt ekstrahert med ytterligere organisk løsemiddel. De kombinerte organiske fasene kan bli valgfritt vasket med vandig base (slik som NaHCOa) og/eller mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, deretter dekantert eller filtrert før konsentrering under redusert trykk. Metode 2: Et organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM) blir tilsatt og den organiske fasen blir valgfritt vasket med mettet vandig NaCl eller vann, tørket over vannfri MgS04eller Na2S04, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. Metode 3: Reaksjonsblandingen blir delt mellom et organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM) og mettet vandig NaHC03eller mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, deretter dekantert eller filtrert før konsentrering under redusert trykk. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre C

Fremstilling #C.l: terr-Butyl-(15'^/f)-3-(6-tosyl-6fi-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentylkarbamat

Til en løsning av tert-butyl (lS,3Æ)-3-(2-(5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)syklopentylkarbamat (9.30 g, 18.1 mmol, Fremstilling #A.l) i 1,4-dioksan (100 mL) ble tilsatt TEA (10.0 mL, 72.3 mmol) og SOCl2(2.11 mL, 28.9 mmol). Blandingen ble varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 1.5 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, EtOAc og vann (200 mL hver) ble tilsatt, og fasene ble separert. Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 100 mL) og de kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaHCC>3 og mettet vandig NaCl (100 mL hver). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfri Na2SC>4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 25-100% EtOAc i DCM for å gi tert- Butyl-( lS, 3R)- 3-( 6- tosyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3-e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) syklopentylkarbamat (7.65 g, 85%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.37 min; MS m/ z: 497 (M+H)<+>.

Generell prosedyre D: Syklisering av et hydrazid etterfulgt av sulfonamidhydrolyse og Boc-avbeskyttelse

En rundbunnet kolbe blir fylt med et 5-sulfonyl-2-hydrazinyl-5/f-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (fortrinnsvis 1 ekv), et organisk løsemiddel (slik som 1,4-dioksan eller THF, fortrinnsvis 1,4-dioksan), SOCI2(2-5 ekv, fortrinnsvis 2 ekv) og en organisk base slik som DIEA eller TEA (0-5 ekv, fortrinnsvis 3 ekv). Den resulterende blandingen blir rørt ved omtrent 25-120 °C (fortrinnsvis omtrent 90 °C) i omtrent 0.25-5 h (fortrinnsvis omtrent 1 h) og deretter latt avkjøle til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen blir tilsatt en vandig base (slik som vandig Na2C03eller vandig NaOH, 1-30 ekv, fortrinnsvis 1-2 ekv for vandig NaOH, fortrinnsvis 15-20 ekv for vandig Na2C03) og den resulterende blandingen blir varmet ved omtrent 60-120 °C (fortrinnsvis omtrent 90 °C) i omtrent 1-10 h (fortrinnsvis omtrent 5 h) deretter latt avkjøle til romtemperatur. MeOH (5-50% av reaksjons volumet, fortrinnsvis 20-30%) blir tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende løsningen blir varmet ved omtrent 60-120 °C (fortrinnsvis omtrent 90 °C) i omtrent 5-24 h (fortrinnsvis omtrent 16 h) og deretter latt avkjøle til romtemperatur. Fasene blir separert og det organiske løsemiddelet blir konsentrert under redusert trykk. Til residuet blir det tilsatt et organisk løsemiddel (slik som 1,4-dioksan eller THF, fortrinnsvis 1,4-dioksan) etterfulgt av en løsning av HC1, slik som 4 M HC1 i 1,4-dioksan (20-40 ekv, fortrinnsvis 25 ekv). Den resulterende suspensjonen blir rørt ved omtrent 20-80 °C (fortrinnsvis omtrent 60 °C) i omtrent 1-16 h (fortrinnsvis omtrent 1 h) og deretter latt avkjøle til romtemperatur. Det faste stoffet blir samlet ved vakuumfiltrering, vasket med organisk løsemiddel (slik som 1,4-dioksan, EtOAc og/eller Et20, fortrinnsvis 1,4-dioksan etterfulgt av Et20) for å gi råproduktet som et HCl-salt. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre D

Eksempel #D.1.1: cis-4-(6#-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo [4,3-a]pyrazin-l-yl)sykloheksanamin hydroklorid og cis-4-(6//-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)sykloheksanamin

En rundbunnet kolbe ble fylt med c/5-tert-butyl-4-(2-(5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)sykloheksylkarbamat (0.415 g, 0.785 mmol, fremstilt ved å bruke A fra c/5-4-(tert-butoksykarbonylamino)sykloheksankarboksylsyre [AMRI] og Fremstilling #9), 1,4-dioksan (9 mL) og SOCI2(0.115 mL, 1.57 mmol). Den resulterende blandingen ble varmet ved omtrent 90 °C i omtrent 1 h og deretter latt avkjøle til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt vandig Na2CC>3 (5 N, 7.85 mL, 15.7 mmol) og reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 90 °C i omtrent 5 h. MeOH (5 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen ble varmet ved omtrent 90 °C i omtrent 16 h og deretter latt avkjøle til romtemperatur. Fasene ble separert og den organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 1,4-dioksan (10 mL) etterfulgt av HC1 (4 M i 1,4-dioksan, 5 mL, 20.0 mmol). Den resulterende suspensjonen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 1 h og deretter latt avkjøle til romtemperatur. Det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering, vasket først med 1,4-dioksan (1 mL) deretter Et20 (50 mL) for å gi råproduktet cis- 4-( 6H- pyrrolo[ 2, 3-e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) sykloheksanamin hydroklorid (0.42 g, 98%, 84% renhet). En del av det urene HCl-saltet (0.075 g) ble videre renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode g) for å gi cis- 4-( 6H- pyrrolo[ 2, 3- e] [ 1, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l-yl) sykloheksanamin (0.044 g) med 3 ekv NH4OACsom en eksipient. LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 0.92 min; MS m/ z: 257 (M+H)<+>.

Generell prosedyre E: Syklisering av et hydrazid etterfulgt av sulfonamidhydrolyse

Til en løsning av et 5-sulfonyl-2-hydrazinyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (fortrinnsvis 1 ekv) i et løsemiddel slik som 1,4-dioksan blir tilsatt SOCI2(1-5 ekv, fortrinnsvis 1-2 ekv). Valgfritt blir en organisk base, slik som TEA eller DIE A, (1-5 ekv, fortrinnsvis 2-4 ekv) tilsatt før SOCI2, spesielt for Boc-beskyttede substrater. Reaksjonen blir varmet ved omtrent 60-100 °C (fortrinnsvis omtrent 80 °C). Etter omtrent 0.5-6 h (fortrinnsvis omtrent 1-2 h), blir en vandig base (slik som vandig Na2CC<3 eller vandig NaOH, 1-90 ekv, fortrinnsvis 15-20 ekv for vandig Na2C03eller 1-2 ekv for vandig NaOH), tilsatt og oppvarming blir gjenopptatt ved omtrent 60-90 °C (fortrinnsvis omtrent 80 °C) i omtrent 1-72 h (fortrinnsvis omtrent 1-16 h). Valgfritt, men ikke fortrinnsvis, blir reaksjonen avkjølt til romtemperatur i en tid (5 min -72 h), i løpet av hvilken tid MeOH og/eller ytterligere vandig base (slik som mettet Na2C03eller 1 N NaOH) kan bli tilsatt, og oppvarming er valgfritt gjenopptatt ved omtrent 60-90 °C (fortrinnsvis omtrent 80 °C) i omtrent 1-72 h (fortrinnsvis omtrent 1-16 h). Denne sykelen med valgfri avkjøling til romtemperatur og tilsetning av base kan forekomme opp til fire ganger. Reaksjonen blir opparbeidet ved å bruke en av de følgende metoder. Metode 1: Et organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM blir tilsatt med den valgfrie tilsetning av vann, mettet vandig NaCl, eller mettet vandig NH4CI (fortrinnsvis vann) og fasene blir separert. Den vandige fasen blir så valgfritt ekstrahert med ytterligere organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM. De kombinerte organiske fasene blir valgfritt vasket med mettet vandig NaCl eller vann, tørket over vannfri MgS04eller Na2S04, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. Metode 2: Reaksjonsblandingen blir dekantert og det uløselige materialet blir vasket med et organisk løsemiddel slik som EtOAc. De kombinerte organiske fasene blir konsentrert under redusert trykk. Metode 3: Reaksjonsblandingen blir konsentrert under redusert trykk for å fjerne løsemiddel. Vann blir tilsatt og den vandige fasen blir ekstrahert med et organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM. De kombinerte organiske fasene blir valgfritt vasket med mettet vandig NaCl eller vann, tørket over vannfri MgS04eller Na2S04, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. Metode 4: En reaksjonsblanding inneholdende en utfelling kan bli filtrert for å samle den ønskede forbindelsen, mens det valgfritt vaskes med vann. Filtratet kan bli valgfritt konsentrert og renset for å gi mer av den ønskede forbindelsen. Metode 5: Reaksjonsblandingen blir justert til nøytral pH med tilsetningen av en passende vandig syre (slik som vandig HC1) før ekstraksjon med et organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM. De kombinerte organiske fasene blir valgfritt vasket med mettet vandig NaCl eller vann, tørket over vannfri MgS04eller Na2S04, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. I alle tilfeller blir råproduktet valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre E

Eksempel #E.l: tert-Butyl (15,3/f)-3-(6/T-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyraziii-l-yl)syklopentylkarbamat

Til en løsning av tert-butyl (lS,3Æ)-3-(2-(5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)syklopentylkarbamat (4.73 g, 9.19 mmol, Fremstilling #A.l) i 1,4-dioksan (50 mL) ble tilsatt TEA (5.10 mL, 36.8 mmol) og SOCl2(1.34 mL, 18.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 80 °C. Etter omtrent 1.5 h ble mettet vandig Na2CC<3 (100 mL) tilsatt og oppvarming ble gjenopptatt ved omtrent 80 °C i omtrent 6 h. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur i omtrent 3 dager og deretter varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 16 h. Vann og EtOAc (100 mL hver) ble tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med ytterligere EtOAc (2 x 100 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Det faste råproduktet ble triturert med petroleumseter (b.p. 30-60 °C; 30 mL) og samlet ved vakuumfiltrering, mens det ble vasket med ytterligere petroleumseter (b.p. 30-60 °C; 20 mL), for å gi tert- butyl ( lS, 3R)- 3-( 6H- pyrrolo[ 2, 3-e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) syklopentylkarbamat som et lysbrunt fast stoff (2.86 g, 86%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.75 min; MS m/ z: 343 (M+H)<+>.

Generell prosedyre F: Syklisering av et hydrazid med tap av Boc-beskyttelsesgruppe etterfulgt av sulfonamidhydrolyse

Til en løsning av et 5-sulfonyl-2-hydrazinyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (fortrinnsvis 1 ekv) og TEA eller DIEA (0-6 ekv, fortrinnsvis 1 ekv) i 1,4-dioksan blir det tilsatt SOCl2(2.0-6.0 ekv, fortrinnsvis 3 ekv). Reaksjonen blir varmet ved omtrent 60-120 °C (fortrinnsvis omtrent 80-90 °C) i omtrent 1-8 h (fortrinnsvis omtrent 1-4 h). Reaksjonen blir latt avkjøle til romtemperatur deretter valgfritt, men ikke fortrinnsvis, fortynnet med et ko-løsemiddel (slik som MeOH eller EtOH, fortrinnsvis MeOH) ved 5-50% av reaksjonsvolumet

(fortrinnsvis 50%). En vandig base (slik som vandig Na2CC>3 eller vandig NaOH, 1-30 ekv, fortrinnsvis 1-2 ekv for vandig NaOH, fortrinnsvis 15-20 ekv for vandig Na2COj) blir tilsatt og reaksjonen blir varmet ved omtrent 40-90 °C (fortrinnsvis omtrent 60 °C) i omtrent 1-24 h (fortrinnsvis omtrent 2 h) før den blir konsentrert under redusert trykk. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, utfelling ved saltdannelse, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre F

Eksempel #F.1.1 ((lÆ,3Æ)-3-(6/y-Pyrrolo [ 2, 3- e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentyl)metanamin hydroklorid

Til en løsning av tert-butyl ((li?,3i?)-3-(2-(5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-^]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)syklopentyl)metylkarbamat (0.60 g, 1.1 mmol, fremstilt ved å bruke A fra (li?,3i?)-3-((tetr-butoksykarbonylamino)metyl)syklopentankarboksylsyre [AFID] og Fremstilling #9) og DIEA (0.79 mL, 4.5 mmol) i 1,4-dioksan (5 mL) ble tilsatt SOCl2(0.166 mL, 2.27 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 1 h før den ble latt avkjøle til romtemperatur. Vandig NaOH (2 N, 4 mL, 8 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 2 h. Reaksjonsblandingen ble latt avkjøle til romtemperatur før den ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt HC1 (4N i 1,4-dioksan (20 mL). Den organiske løsningen ble dekantert fra fra den resulterende utfellingen for å gi (( lR, 3R)- 3-( 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3-a] pyrazin- l- yl) syklopentyl) metanamin hydroklorid som et gult fast stoff (0.11 g, 33 %): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.01 min; MS m/ z: 257 (M+H)<+>.

Generell prosedyre G: Dannelse av et hydrazon etterfulgt av syklisering og sulfonamidhydrolyse

Til en løsning av et 2-hydrazinyl-5-sulfonyl-5H-pyrTolo[2,3-b]pyrazin (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel eller løsemidler slik som MeOH eller MeOH/DCM (fortrinnsvis MeOH) blir tilsatt en løsning av et aldehyd (1.0-1.3 ekv, fortrinnsvis 1.0 ekv) i et organisk løsemiddel slik som DCM. Reaksjonsblandingen blir rørt ved omtrent 15-30 °C (fortrinnsvis romtemperatur) i omtrent 1-8 h (fortrinnsvis omtrent 2 h) før iodobenzendiacetat (1-3 ekv, fortrinnsvis 1 ekv) blir tilsatt. Reaksjonen blir rørt ved omtrent 15-30 °C (fortrinnsvis romtemperatur) i omtrent 15-60 min (fortrinnsvis omtrent 30 min) før den blir konsentrert til konstant vekt. Til residuet blir tilsatt et organisk løsemiddel slik som 1,4-dioksan, THF, MeOH eller EtOH (fortrinnsvis 1,4-dioksan) etterfulgt av vandig base slik som vandig Na2C03eller NaOH (2-50 ekv), fortrinnsvis NaOH (2 ekv). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 40-80 °C (fortrinnsvis omtrent 60 °C) i omtrent 1- 24 h (fortrinnsvis omtrent 2 h). Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre G

Eksempel #G.1.1: l-(Tetrahydro-2fl-pyran-4-yl)-6fl-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a] pyrazin

Til en løsning av 2-hydrazinyl-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (0.100 g, 0.330 mmol, Fremstilling #9) i MeOH (2 mL) ble tilsatt tetrahydro-2#-pyran-4-karbaldehyd (0.038 g, 0.330 mmol, J&W FarmLab) i DCM (1 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 2 h før iodobenzendiacetat (0.106 g, 0.330 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 15 min før den ble konsentrert til konstant vekt. Til residuet ble tilsatt MeOH (2 mL) etterfulgt av vandig NaOH (2 N, 0.330 mL, 0.659 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 1 h. Råproduktsblandingen ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode f). De kombinerte produkt-inneholdende fraksjonene ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne MeCN og deretter frysetørket for å gi l-( tetrahydro- 2H- pyran- 4- yl)- 6H- pyrrolo[ 2, 3-e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin som et hvit fast stoff (0.028 g, 35%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.25 min; MS m/ z: 244 (M+H)<+>.

Generell prosedyre H: Hydrolyse av et sulfonamid

Til en kolbe inneholdende et sulfonamid, for eksempel, et sulfonyl-beskyttet pyrrol, (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (slik som 1,4-dioksan, MeOH, eller THF/MeOH, fortrinnsvis 1,4-dioksan) blir det tilsatt en vandig base (slik som vandig Na-2CO3eller vandig NaOH, 1-30 ekv, fortrinnsvis 1-2 ekv for vandig NaOH, fortrinnsvis 15-20 ekv for vandig Na2C03). Blandingen blir rørt ved omtrent 25-100 °C (fortrinnsvis omtrent 60 °C) i omtrent 1-72 h (fortrinnsvis omtrent 1-16 h). I tilfeller hvor reaksjonen ikke blir ferdig, fulgt ved TLC, LC/MS, eller HPLC, blir ytterligere vandig base (slik som vandig Na2C03, 10-20 ekv, fortrinnsvis 10 ekv eller vandig NaOH, 1-5 ekv, fortrinnsvis 1-2 ekv) tilsatt og reaksjonen blir kjørt videre ved omtrent 25-100 °C (fortrinnsvis omtrent 60 °C) i omtrent 0.25-3 h (fortrinnsvis omtrent 1-2 h). Reaksjonen blir opparbeidet ved å bruke en av de følgende metoder. Metode 1. Det organiske løsemiddelet blir valgfritt fjernet under redusert trykk og den vandige løsningen blir nøytralisert med tilsetningen av en passende vandig syre (slik som vandig HC1). Et passende organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM) og vann blir tilsatt, fasene blir separert, og den organiske løsningen blir tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert, og konsentrert til tørrhet linder redusert trykk for å gi den ønskede forbindelsen. Metode 2. Det organiske løsemiddelet blir valgfritt fjernet under redusert trykk, et passende organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM) og vann blir tilsatt, fasene blir separert, og den organiske løsningen blir tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi den ønskede forbindelsen. Metode 3. Reaksjonsblandingen blir konsentrert og direkte renset ved en av de etterfølgende metoder. Råproduktet oppnådd fra enhver av de foregående metoder blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre H

Eksempel #H.1.1: 7Y-(4-(6^-P<y>rrolo[2,3-e][l^,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisy klo [2.2.2] oktan-l-yl)-3-klorbenzensulfonamid

En 100 mL rundbunnet kolbe ble fylt med 3-klor-7V-(4-(6-tosyl-6//-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo[2.2.2]oktan-l-yl)benzensulfonamid (0.14 g, 0.22 mmol, fremstilt ved å bruke A fra Fremstilling #9 og A-( tert-butoksykarbonylamino)bisyklo-[2.2.2]oktan-l-karboksylsyre [Prime Organics], C med TEA, I, og N fra 3-klorbenzensulfonylklorid) og 1,4-dioksan (5 mL) for å gi en lysebrun suspensjon og deretter ble vandig NaOH (IN, 0.45 mL, 0.45 mmol, J.T. Baker) tilsatt. Suspensjonen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 3 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsemidlene ble fjernet under redusert trykk. Ved tilsetning av NH4OAC(50 mM vandig buffer-løsning), felte det ut et fast stoff som ble samlet ved vakuumfiltrering, vasket med vann, og tørket for å gi N-( 4-( 6H- pyrrolo[ 2, 3-eJfl, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- aJpyrazin- l- yl) bisyklo[ 2JJJoktan- l- yl)- 3- klorbenzensulfo som et hvit fast stoff (0.088 g, 86%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.88 min; MS m/ z: 457

(M+H)<+>.

Generell prosedyre I: Sur spalting av et Boc-beskyttet amin

Til en løsning av et Boc-beskyttet amin (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (slik som DCM, 1,4-dioksan, eller MeOH) blir det tilsatt TF A eller HC1 (fortrinnsvis 4 N HC1 i 1,4-dioksan løsning, 2-35 ekv, fortrinnsvis 2-15 ekv). Reaksjonen blir rørt ved omtrent 20-100 °C (fortrinnsvis romtemperatur til omtrent 60 °C) i omtrent 1-24 h (fortrinnsvis omtrent 1-6 h). Valgfritt kan ytterligere TFA eller HC1 (fortrinnsvis 4 N HC1 i 1,4-dioksan løsning, 2-35 ekv, fortrinnsvis 2-15 ekv) bli tilsatt til reaksjonsblandingen i tilfeller hvor reaksjonen ikke blir ferdig, fulgt ved TLC, LC/MS, eller HPLC. Reaksjonen blir så fortsatt ved romtemperatur eller valgfritt varmet opp til omtrent 100 °C (blir fortrinnsvis varmet ved omtrent 60 °C) i omtrent 1-24 h (fortrinnsvis omtrent 1-6 h). Hvis et fast stoffer tilstede i reaksjonsblandingen, kan reaksjonsblandingen bli filtrert og det faste stoffet vasket med et organisk løsemiddel slik som 1,4-dioksan eller Et20. Det resulterende faste stoffet blir så valgfritt tørket under redusert trykk. Alternativt kan det filtrerte materialet bli delt mellom et organisk løsemiddel (slik som EtOAc, DCM eller 1,4-dioksan) og en vandig base (slik som mettet vandig NaHC03eller mettet vandig Na2C03, fortrinnsvis mettet vandig NaHC03). Blandingen blir rørt i omtrent 1-5 h (fortrinnsvis omtrent 1 h). Uløselige materialer blir samlet ved filtrering og kan bli vasket med et passende løsemiddel (slik som kaldt vann og/eller Et20) deretter kan det bli valgfritt tørket under redusert trykk. Den organiske fasen kan valgfritt bli vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, deretter dekantert eller filtrert, før konsentrering under redusert trykk for å gi den ønskede forbindelsen. Alternativt blir reaksjonen delt mellom en basisk vandig løsning (slik somNa2C03, NaHC03eller NaOH, fortrinnsvis NaOH) og et organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM). Den vandige fasen blir så valgfritt ekstrahert med ytterligere organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM. De kombinerte organiske fasene kan valgfritt bli vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, deretter dekantert eller filtrert, før konsentrering under redusert trykk for å gi den ønskede forbindelsen. Valgfritt blir råproduktet renset ved kromatografi, triturering med et passende løsemiddel, eller krystallisering fra en eller flere løsemidler for å gi den ønskede forbindelsen.

Eksempel #1.1.1 (/f)-l-(Piperidin-3-yl)-6/r-pyrrolo [ 2, 3- e] [l,2,4]triazolo [4,3-a]pyraziii hydroklorid

En rundbunnet kolbe ble fylt med ( R)- tert- butyl 3-(6#-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]1riazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)piperidin-l-karboksylat (0.92 g, 2.68 mmol; fremstilt ved å bruke A fra Fremstilling #9, ( R)- l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-3-karboksylsyre [CNH Technologies], EDC og TEA, og E ved å bruke SOCI2, TEA, og mettet vandig Na2CC>3), HC1 (4 N i 1,4-dioksan, 2.9 mL, 11.5 mmol), og 1,4-dioksan (20 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 3 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur deretter filtrert under vakuum og vasket med Et20 (35 mL). Det faste stoffet ble deretter tørket i omtrent 16 h i en varmet vakuumovn (ved omtrent 70 °C) for å gi ( R)- l-( piperidin- 3- yl)- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin hydroklorid som et brunt fast stoff (0.69 g, 82%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 0.45 min; MS m/ z 243 (M+H)<+>.

Generell prosedyre J: Avbeskyttelse av et Cbz-beskyttet amin

En blanding av et Ø-benzylkarbamat (fortrinnsvis 1 ekv) og 10% Pd på karbon (0.05-0.30 ekv, fortrinnsvis 0.10 ekv) i et protisk løsemiddel (slik som MeOH, EtOH, AcOH, fortrinnsvis EtOH) blir ristet eller rørt linder hydrogen ved omtrent 15-100 psi (fortrinnsvis omtrent 60 psi) i omtrent 4-48 h (fortrinnsvis omtrent 4-16 h) ved romtemperatur. Reaksjonen blir filtrert gjennom Celite (R) og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre J

Eksempel #J.1.1: l-(Piperidin-4-yl)-67/-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin

Benzyl 4-(6i/-pyrrolo[2,3-e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-1 -yi)piperidin-1 -karboksylat (0.34 g, 0.90 mmol, Eksempel #2, Trinn A) og 10% Pd på karbon (0.10 g, 0.09 mmol) i MeOH (30 mL) ble ristet under hydrogen ved omtrent 60 psi i omtrent 5 h ved romtemperatur. Reaksjonen ble filtrert gjennom Celite<®>og konsentrert under redusert trykk til konstant vekt for å gi l-( piperidin- 4- yl)- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e] [ 1, 2, 4] triazolo[ 4, 3-ajpyrazin som et gult fast stoff (0.18 g, 77%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 0.70 min; MS m/ z: 243 (M+H)<+>.

Generell prosedyre K: Dannelse av et amid fra en aktivert syre og et amin

Til en rundbunnet kolbe inneholdende et amin eller et aminsalt (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (slik som DCM, DMF, eller 1,4-dioksan, fortrinnsvis DCM eller DMF) blir det tilsatt en organisk base slik som DIEA eller TEA (0-5 ekv, fortrinnsvis 3 ekv). Reaksjonsblandingen blir valgfritt homogenisert ved oppvarming eller sonikering (fortrinnsvis ved sonikering). Til reaksjonsblandingen blir det tilsatt en aktivert syre (slik som et perfluorfenylesterderivat eller et syreklorid). Den resulterende blandingen blir rørt ved romtemperatur i omtrent 1-24 h (fortrinnsvis omtrent 16 h). Reaksjonsblandingen kan bli direkte renset ved kromatografi. Alternativt blir løsemiddelet konsentrert under redusert trykk eller et passende organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM) blir tilsatt og løsningen blir vasket med vann eller mettet vandig NaCl. Fasene blir separert og den organiske løsningen blir valgfritt tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert eller dekantert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passendeløsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre K

Eksempel #K.1.1:7Y-(cw-4-(6fl-Pyrrolo[2,3-e] [1,2,4] triazolo[4,3-a] pyrazin-1-yl)sykloheksyl)-2-cyanoacetamid

Til en suspensjon av cw-4-(6//-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)sykloheksanamin hydroklorid (0.106 g, 0.206 mmol, Eksempel #D.1.1) i DCM (4 mL) ble det tilsatt TEA (0.086 mL, 0.62 mmol). Reaksjonsblandingen ble sonikert til reaksjonen var homogen. Til reaksjonsløsningen ble tilsatt perfluorfenyl 2-cyanoacetat (0.078 g, 0.31 mmol, Fremstilling #6). Den resulterende løsningen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 16 h. Råproduktsblandingen ble renset ved silikagel-kromatografi (40 g) eluerende med en gradient på 0-20% EtOAc i DCM og deretter videre renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode e) for å gi N-( cis- 4-( 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3-a] pyrazin- l- yl) sykloheksyl)- 2- cyanoacetamid med 3 ekv NH4OACsom en eksipient (0.025 g, 22%). LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.33 min; MS m/ z: 324 (M+H)<+>.

Generell prosedyre L: Dannelse av et amid fra en karboksylsyre og et amin

Til en løsning eller suspensjon av en karboksylsyre (1-5 ekv, fortrinnsvis 1.5 ekv) og et amin (1-5 ekv, fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (slik som DCM, DCE, THF, eller 1,4-dioksan, fortrinnsvis DCM) blir det tilsatt et peptid-koblingsreagens (slik som BOP-C1, IBCF, HATU, eller EDC»HC1, fortrinnsvis EDC»HC1,1-10 ekv, fortrinnsvis 1-10 ekv), en base (slik som TEA, DIEA, eller pyridin, fortrinnsvis TEA, 0-20 ekv, fortrinnsvis 2 ekv) og HOBt (0-5 ekv, fortrinnsvis 0-1 ekv når EDC»HC1 blir anvendt). Reaksjonsblandingen blir så rørt ved romtemperatur i omtrent 15 min til 24 h (fortrinnsvis omtrent 16 h). Reaksjonsblandingen blir så opparbeidet ved å bruke en av de følgende metoder. Metode 1: Reaksjonsblandingen blir fortynnet med vann eller mettet vandig NaHCC>3. Fasene blir separert. Den vandige fasen blir valgfritt ekstrahert med ytterligere organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM. Den organiske fasen blir (eller de kombinerte fasene blir) valgfritt vasket med vann, mettet vandig NaHC03og/eller mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgS04eller Na2S04, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. Metode 2: Råproduktsblandingen blir filtrert gjennom en plugg med silikagel, vasking med et passende løsemiddel (slik som EtOAc, MeOH, eller DCM, fortrinnsvis MeOH), og konsentrert linder redusert trykk. Metode 3: Råproduktsblandingen blir renset direkte ved kromatografi utenen opparbeiding. I alle tilfeller blir råproduktet valgfritt videre renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre L

Eksempel #L. 1.1: (if)-3-(3-(6fl-Pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)piperidin-l-yl)-3-oksopropannitril

Til en suspensjon av (7^)-l-(piperidin-3-yl)-6//-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin hydroklorid (0.074 g, 0.265 mmol; Eksempel #1.1.1) og 2-cyanoeddiksyre (0.034 g, 0.398 mmol) i DMF (3 mL) ble det tilsatt HOBt (0.041 g, 0.265 mmol), EDC»HC1 (0.051 g, 0.265 mmol) og DIEA (0.093 mL, 0.531 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 16 h. Råproduktsblandingen ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode f). De passende fraksjonene ble konsentrert in vacuo og frysetørket for å gi ( R)- 3-( 3-( 6H- pyrrolo[ 2, 3- eJfl, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- aJpymzin- l- yl) piperidin- l- yl)- 3- oksopropannitril som et hvit fast stoff (0.052 g, 63%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.30 min; MS m/ z: 310(M+H)<+>.

Generell prosedyre M: Dannelse av en urea fra et amin og et karbamoylklorid

Til en kolbe inneholdende et amin eller et aminsalt (1 ekv) i et organisk løsemiddel (slik som THF, eller 1,4-dioksan, fortrinnsvis THF) blir det tilsatt en base (slik som DIEA eller TEA, fortrinnsvis TEA (3-5 ekv, fortrinnsvis 3 ekv) og rørt ved romtemperatur i omtrent 0-30 min (fortrinnsvis omtrent 5 min) deretter tilsatt et karbamoylklorid (0.5-2 ekv, fortrinnsvis 0.75 ekv). Blandingen blir rørt ved omtrent 0-90 °C (fortrinnsvis omtrent 60-65 °C) i omtrent 2-24 h (fortrinnsvis omtrent 16 h). Reaksjonsblandingen blir latt gå til romtemperatur. Det organiske løsemiddelet blir valgfritt fjernet under redusert trykk. Råproduktet kan bli delt mellom et organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM) og vann, en vandig base (slik som mettet vandig NaHCOj) eller mettet vandig NaCl. Fasene blir separert og den organiske fasen blir valgfritt vasket med vann, en vandig base (slik som mettet vandig NaHCOj) og/eller mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi den ønskede forbindelsen. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling krystallisering eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre M

Eksempel #M.1.1:7Y-((lif,3if)-3-(6fl-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentyl)pyrrolidin-l-karboksamid

En rundbunnet kolbe ble fylt med (li?,3i?)-3-(6/f-pyrTolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentanamin hydroklorid (0.150 g, 0.62 mmol, Eksempel #D.1.4) og TEA (0.26 mL, 1.9 mmol) i THF (5.7 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt i omtrent 5 min ved romtemperatur før pyrrolidin-1-karbonylklorid (0.052 mL, 0.46 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 16 h, avkjølt til romtemperatur, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble oppløst i DCM (40 mL) og vasket med mettet vandig NaHCOj(20 mL), mettet vandig NaCl (20 mL), tørket over vannfri MgSCu, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Materialet ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode i). De passende fraksjonene ble kombinert, løsemiddelet ble for en stor del fjernet under redusert trykk, og det faste stoffet ble filtrert og tørket under frysetørking for å gi N-(( 1R, 3R)- 3-( 6H- pyrrolo[ 2, 3- eJfl, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) syklopentyl) pyrrolidin- l-karboksamid (0.018 g, 8%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.40 min; MS m/ z 340

(M+H)<+>.

Generell prosedyre N: Dannelse av et sulfonamid fra et amin

Til en blanding eller en løsning (fortrinnsvis en løsning) av et amin eller et aminsalt (fortrinnsvis 1 ekv) i et løsemiddel slik som THF, DCM eller DMF (fortrinnsvis DMF) blir det tilsatt en organisk base slik som TEA eller DIEA (1-10 ekv, fortrinnsvis 2-4 ekv) eller en vandig base slik som mettet vandig NaHCC>3 (5-20 ekv, fortrinnsvis 5-10 ekv)

(fortrinnsvis en organisk base) og et sulfonylklorid (0.85-3 ekv, fortrinnsvis 1-1.5 ekv). Reaksjonen blir rørt ved -10 - 80 °C (fortrinnsvis ved romtemperatur) i omtrent 0.5-72 h (fortrinnsvis omtrent 1-2 h). Valgfritt kan ytterligere base (1-10 ekv) og/eller sulfonylklorid (0.4-2 ekv) bli tilsatt ved ethvert punkt i løpet av reaksjonstiden. Reaksjonen blir opparbeidet ved å bruke en av de følgende metoder. Metode 1: Reaksjonen blir fortynnet med vann og ekstrahert med et organisk løsemiddel slik som DCM eller EtOAc. De kombinerte organiske fasene blir valgfritt vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. Metode 2: Råproduktsblandingen blir renset ved preparativ HPLC direkte eller etter tilsetningen av organisk løsemiddel slik som MeOH eller DMF eller en vandig buffer slik som 50 mM NHtOAc med eller uten å konsentrere blandingen under redusert trykk først. Metode 3: Reaksjonen blir fortynnet med et organisk løsemiddel slik som DCM eller EtOAc og vasket med vann og/eller mettet vandig NaCl. Den organiske fasen blir valgfritt tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. Metode 4: Reaksjonen blir fortynnet med vann og det resulterende faste stoffet blir samlet ved vakuumfiltrering. I alle tilfeller blir råproduktet valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre N

Eksempel #N.1.1:7Y-((lS,3Æ)-3-(6/y-Pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentyl)syklopropansulfonamid

Til en blanding av (15,,3i?)-3-(6/f-pyrxolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentanamin hydroklorid (0.300 g, 0.952 mmol, Eksempel #6, Trinn C) i DMF (9 mL) ble det tilsatt TEA (0.462 mL, 3.33 mmol) og syklopropansulfonylklorid (0.097 mL, 0.95 mmol). Etter omtrent 1.5 h ved romtemperatur, ble reaksjonen fortynnet med vann (10 mL) og ekstrahert med DCM (3x15 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2SC>4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Til råproduktet ble det tilsatt MeOH (~50 mL) og en liten mengde av uløselig materiale (<0.01 g) ble fjernet ved filtrering. Silikagel (2 g) ble tilsatt til filtratet og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Blandingen ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en trinnvis gradient med DCM/MeOH/NHtOH 990:9:1 til 980:18:2 for å gi et off-white fast stoff som ble tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 70 °C. Det faste stoffet ble oppløst i varm MeOH, filtrert mens varmt for å fjerne partikulært materiale og deretter ble filtratet sonikert mens det ble avkjølt for å tilveiebringe en finfordelt suspensjon som ble konsentrert under redusert trykk og tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 100 °C for kgiN-(( lS, 3R)- 3-( 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin-l- yl) syklopentyl) syklopropan- sulfonamid (0.21 g, 64%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.51 min; MS m/ z: 347 (M+H)<+>.

Generell prosedyre O: Utbytting av et aryl- eller heteroarylhalid med et amin Til en mikrobølge-beholder blir det tilsatt et amin eller et aminsalt (fortrinnsvis 1 ekv), et aryl- eller heteroarylhalid (1-10 ekv, fortrinnsvis 1.5 ekv), et løsemiddel slik som MeCN, H-PrOH, h-BuOH, toluen, DMSO, eller EtOH (fortrinnsvis EtOH), og en base slik som K2C03, Na2C03, TEA eller DIEA, fortrinnsvis TEA eller DIEA (1-5 ekv, fortrinnsvis 2-4 ekv). Reaksjonsblandingen blir utsatt for mikrobølgeoppvarming ved omtrent 100-200 °C (fortrinnsvis omtrent 130-150 °C) i omtrent 0.5-8 h (fortrinnsvis omtrent 1-2 h). I tilfeller hvor reaksjonen ikke gikk til ferdigstillelse, ifølge TLC, LC/MS, eller HPLC, kan reaksjonen bli utsatt for en mikrobølge på nytt ved omtrent 120-200 °C (fortrinnsvis omtrent 130-150 °C) for en ytterligere omtrent 1-8 h (fortrinnsvis omtrent 1-2 h) med den valgfrie tilsetning av mer aryl eller heteroarylhalid (1-10 ekv, fortrinnsvis 1.5 ekv) og/eller base slik som K2CO3, Na2C03, TEA eller DIEA, fortrinnsvis TEA eller DIEA (1-5 ekv, fortrinnsvis 2-4 ekv). Denne prosessen blir gjentatt til reaksjonen ikke går noe videre. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonen opparbeidet ved å bruke en av de følgende metoder. Metode 1: Reaksjonen blir konsentrert under redusert trykk. Metode 2: En reaksjonsblanding inneholdende en utfelling kan bli filtrert for å samle den ønskede forbindelsen, mens det valgfritt vaskes med organisk løsemiddel eller løsemidler slik som Et20, DCM og/eller petroleumseter. Metode 3: Reaksjonsblandingen blir fortynnet med et organisk løsemiddel slik som MeOH, silikagel blir tilsatt, og blandingen blir konsentrert under redusert trykk for å gjøre klar for separasjon ved kromatografi. Metode 4: Reaksjonsblandingen blir konsentrert under redusert trykk før tilsetningen av et organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM og blir så valgfritt vasket med vann og/eller mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. Metode 5: Et organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM blir tilsatt med den valgfrie tilsetning av vann eller mettet vandig NaCl og fasene blir separert. Den vandige fasen blir så valgfritt ekstrahert med ytterligere organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM. De kombinerte organiske fasene blir valgfritt vasket med mettet vandig NaCl eller vann, tørket over vannfri MgS04eller Na2S04, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. I alle tilfeller blir råproduktet valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre O

Eksempel #0.1.1: 6-((15,3if)-3-(6lf-Pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentylamino)nikotinonitril

Til en mikrobølge-beholder ble tilsatt ( lS, 3R)- 3-(. 6H- pyTTolo[ 2, 3- e][ l, 2A]^ azolo[ 4, 3-a]pyrazin-l-yl)syklopentanamin hydroklorid (0.0979 g, 0.311 mmol, Eksempel #6, Trinn C), EtOH (2 mL), 6-klornikotinonitril (0.057 g, 0.41 mmol), og TEA (0.130 mL, 0.932 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet i en CEM™ mikrobølgeovn ved omtrent 130 °C i omtrent 1 h (250 psi maksimalt trykk, 5 min maksimal ramp, maksimalt 300 watt). Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med DCM/MeOH/Et2NH (970:27:3) for å gi 6-(( lS, 3R)- 3-

( 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) syklopentylamino) nikotinonitril (0.027 g, 25%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.24 min; MS m/ z: 345(M+H)<+>.

Tabell 0.5 Eksempler fremstilt fra 4-(6-tosyl-6#-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo[2.2.2]oktan-l-amin (fremstilt ved å bruke A fra Fremstilling #9,4-(ter^butoksykarbonylamino)bisyklo[2.2.2]oktan-l-karboksylsyre [Prime Organics], HATU, og TEA, C med TEA, og I med 4N HC1 i 1,4-dioksan) og et heteroarylhalid ved å bruke Generell prosedyre O Tabell 0.7 Eksempel fremstilt fra (l/f,45)-3,3-Dimetyl-4-(6fl-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentanamin hydroklorid og ( lSAR)- 3£-dimetyl-4-(677-pyrrolo [ 2, 3- e] [ 1,2,4] triazolo [43 - a] pyrazin-l-y l)syklopentanamin hydroklorid (fremstilt ved å bruke fremstilt ved å bruke EE fra Fremstilling #25 og iVyV-dibenzylamin, y med MeOH, FF, P, GG med LiOH, A fra Fremstilling #9 med HATU og TEA, C med TEA, H, I med 4 N HC1 i 1,4-dioksan) ved å bruke Generell prosedyre O

Generell prosedyre O.l: Utbytting av et aryl- eller heteroarylhalid med et amin (under temperaturbetingelser)

En rundbunnet kolbe blir fylt med en blanding av et amin eller et aminsalt (fortrinnsvis 1 ekv), et aryl- eller heteroarylhalid (1-10 ekv, fortrinnsvis 1.5 ekv), et løsemiddel slik som MeCN, toluen, DMSO, EtOH, eller DMF (fortrinnsvis DMF), og en base slik som K2C03, Na2C03, TEA eller DIEA, fortrinnsvis TEA eller K2C03(1-5 ekv, fortrinnsvis 2-4 ekv). Reaksjonsblandingen blir varmet ved omtrent 40-220 °C (fortrinnsvis omtrent 65 °C) i omtrent 0.5-16 h (fortrinnsvis omtrent 8.5 h). I tilfeller hvor reaksjonen ikke gikk til ferdigstillelse, ifølge TLC, LC/MS, eller HPLC, kan reaksjonen igjen bli utsatt for oppvarming ved omtrent 40-220 °C (fortrinnsvis omtrent 65 °C) for ytterligere omtrent 1-12 h (fortrinnsvis omtrent 1-2 h) med den valgfrie tilsetning av mer aryl eller heteroarylhalid (1-10 ekv, fortrinnsvis 1.5 ekv) og/eller base slik som K2C03, Na2C03, TEA eller DIEA, fortrinnsvis TEA eller K2CO3(1-5 ekv, fortrinnsvis 2-4 ekv). Denne prosessen blir gjentatt til reaksjonen ikke går videre. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen utsatt for en av de følgende metoder. Metode 1: Reaksjonen blir konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Metode 2: En reaksjonsblanding inneholdende en utfelling kan bli filtrert for å samle den ønskede forbindelsen, mens det valgfritt vaskes med organisk løsemiddel eller løsemidler slik som Et20, DCM og/eller petroleumseter. Metode 3: Reaksjonsblandingen blir fortynnet med et organisk løsemiddel (slik som MeOH) silikagel blir tilsatt, og blandingen blir konsentrert under redusert trykk for å gjøres klar for separasjon ved kromatografi. Metode 4: Reaksjonsblandingen blir konsentrert under redusert trykk før tilsetningen av et organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM og blir så valgfritt vasket med vann og/eller mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. Metode

5: Et organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM blir tilsatt med den valgfrie tilsetning av vann eller mettet vandig NaCl og fasene blir separert. Den vandige fasen blir så valgfritt ekstrahert med ytterligere organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM. De kombinerte organiske fasene blir valgfritt vasket med mettet vandig NaCl eller vann, tørket over

vannfri MgS04eller Na2S04, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. I alle tilfeller blir råproduktet valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre O.l

Fremstilling #0.1.1:7V-(4-(6-Tosyl-6/y<->pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo [2.2.2] oktan-l-yl)benzo [ d\ oksazol-2-amin

En pære-formet kolbe ble fylt med 4-(6-tosyl-6/f-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo[2.2.2]oktan-l-amin (0.20 g, 0.46 mmol, Eksempel #7, Trinn B) og 2-klorbenzo[<i]oksazol (0.18 g, 1.1 mmol, TCI) i DMF (5.0 mL). Til suspensjonen ble tilsatt K2CO3(0.16 g, 1.1 mmol) og blandingen ble varmet til omtrent 65 °C i omtrent 8.5 h. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i EtOAc (25 mL) og vasket med vann og mettet vandig NaCl (25 mL hver). Den organiske løsningen ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi N-( 4-( 6- tosyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3-e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) bisyklo[ 2. 2. 2] oktan- l- yl) benzo[ d] oksazol- 2- amin (0.26 g, 95%, 95% renhet ifølge ELSD): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.48 min; MS m/ z: 554 (M+H)<+>.

Generell prosedyre P: Boc-beskyttelse av et amin

Til en løsning av et amin (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (for eksempel MeCN, 1,4-dioksan eller THF, fortrinnsvis THF) blir det valgfritt tilsatt en vandig base slik som Na2C03, NaOH, K2C03eller NaHC03(2-20 ekv, fortrinnsvis 10 ekv of Na2C03) eller en organisk base slik som TEA eller DIEA (1-5 ekv, fortrinnsvis 1-2 ekv) etterfulgt av tilsetning av di-terf-butyldikarbonat (1-1.5 ekv, fortrinnsvis 1.2 ekv). Reaksjonen blir rørt ved omtrent 10-40 °C (fortrinnsvis romtemperatur) i omtrent 2-24 h (fortrinnsvis omtrent 2-6 h) og opparbeidet ved å bruke en av de følgende metoder. Metode 1: Et organisk løsemiddel (slik som Et20, EtOAc eller DCM) og vann blir tilsatt og fasene blir separert. Den vandige fasen blir ekstrahert med ytterligere organisk løsemiddel og de kombinerte organiske fasene kan bli valgfritt vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, og deretter dekantert eller filtrert før konsentrering under redusert trykk. Metode 2: Reaksjonsblandingen blir delt mellom et organisk løsemiddel (slik som Et20, EtOAc eller DCM) og vandig syre (slik som HC1). Den sure fasen blir ekstrahert med ytterligere organisk løsemiddel og de kombinerte organiske fasene kan bli valgfritt vasket med mettet vandig NaCl. Den organiske fasen blir valgfritt tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, og deretter dekantert eller filtrert før konsentrering under redusert trykk. Metode 3: Et organisk løsemiddel (slik som Et20, EtOAc eller DCM) og vann blir tilsatt og fasene blir separert. Den vandige fasen blir surgjort ved å bruke en syre (slik som AcOH) som danner en utfelling, som deretter kan bli dekantert eller filtrert med valgfri vasking med overskudd vann. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre P

Fremstilling #P.l: ( lR£S)- 3-(( tert-Butoksykarbonylamino)metyl)syklopentankarboksylsyre

Til en løsning av (li?,35)-3-(aminometyl)syklopentankarboksylsyre (0.500 g, 3.49 mmol, AFID) i THF (4 mL) og vann (4 mL) ble tilsatt Na2C03(1.11 g, 10.5 mmol) og åi- tert-butyldikarbonat (0.915 g, 4.19 mmol). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 4 h. EtOAc (15 mL) og vandig HC1 (IN, 15 mL) ble tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2x10 mL) og de kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl (10 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi ( lR, 3S)- 3-(( tert-butoksykarbonylamino) metyl) syklopentankarboksylsyre (0.300 g, 35% utbytte).<]>H NMR (DMSO-c/tf) 8 11.97 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.87 (t, J= 6.4,2H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.34-1.19 (m, 2H).

Generell prosedyre Q: Cbz-beskyttelse av et amin

Til en løsning av et amin (fortrinnsvis 1 ekv) og en base (for eksempel, Na2C03,1-3 ekv, fortrinnsvis 3 ekv) i vann eller vandig organisk løsemiddel (for eksempel, vann/MeCN) blir tilsatt en løsning av benzyl 2,5-dioksopyrrolidin-l-ylkarbonat (1-2 ekv, fortrinnsvis 1.3 ekv) i et organisk løsemiddel slik som MeCN. Reaksjonen blir rørt ved romtemperatur i omtrent 8- 24 h (fortrinnsvis omtrent 16 h) og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende vandige løsningen blir surgjort ved å tilsette en syre slik som vandig NH4CI eller HC1 og blir så ekstrahert med et organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM). De kombinerte organiske ekstraktene blir valgfritt vasket med vann og/eller mettet vandig NaCl, tørket over vannfri NaiSCveller MgSCu, filtrert eller dekantert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet blir valgfritt videre renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre Q

Fremstilling #Q.l: l-(Benzyloksykarbonyl)piperidin-4-karboksylsyre

Til en løsning av piperidin-4-karboksylsyre (10.0 g, 77.4 mmol) og Na2CC>3(8.21 g, 77.4 mmol) i vann (100 mL) ble tilsatt en løsning av benzyl-2,5-dioksopyrrolidin-l-yl-karbonat (19.3 g, 77.4 mmol) i MeCN (100 mL). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 16 h og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende vandige løsningen ble "quenchet" med vandig NH4CI og ble deretter ekstrahert med EtOAc (2 x 100 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi l-( benzyloksykarbonyl) piperidin- 4- karboksylsyre som et hvit fast stoff (4.56 g, 22%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.93 min; MS m/ z: 262 (M-H)".

Generell prosedyre R: Reduksjon av et pyridin

Et substituert pyridin (fortrinnsvis 1 ekv) og platina(lY) oksid (0.05-0.20 ekv, fortrinnsvis 0.09 ekv) i AcOH blir ristet under hydrogen ved omtrent 15-90 psi (fortrinnsvis omtrent 60 psi) i omtrent 1-10 dager (fortrinnsvis omtrent 3-5 dager). Reaksjonen blir filtrert gjennom Celite<®>deretter konsentrert under redusert trykk og valgfritt videre renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre R

Fremstilling #R.l: 4-Metylpiperidin-3-karboksylsyreacetat

4-Metylnikotinsyre (2.00 g, 14.6 mmol) og platina(lY) oksid (0.30 g, 1.3 mmol) i AcOH (70 mL) ble ristet linder hydrogen ved omtrent 60 psi i omtrent 3 dager. Reaksjonen ble filtrert gjennom Celite<®>deretter konsentrert under redusert trykk for å gi 4- metylpiperidin-3- karboksylsyreacetat som en olje (2.9 g, 98%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 0.55 min; MS m/ z: 144 (M+H)<+>.

Generell prosedyre S: Reduksjon av en ester til en alkohol

Et reduksjonsmiddel (2.0-2.5 ekv, fortrinnsvis 2.1 ekv), slik som en løsning av DIBAL-H, blir tilsatt dråpevis til en løsning av en ester (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (slik som THF eller Et20, fortrinnsvis THF) ved omtrent 0-25 °C (fortrinnsvis omtrent 0 °C). Reaksjonen blir rørt i omtrent 1-3 h (fortrinnsvis omtrent 1 h) før ""quenching"" med 10% vandig kaliumnatriumtartrat-løsning i vann. Reaksjonen blir latt røre i omtrent 1 h før den blir konsentrert under redusert trykk. Residuet blir delt med et organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM, fortrinnsvis EtOAc) og deretter vasket med mettet vandig NaCl. Den organiske fasen blir tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert, og konsentrert til konstant vekt. Råproduktet blir valgfritt videre renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre S

Fremstilling #S.l: terf-Butyl 3-(hydroksymetyl)-4-metylpiperidin-l-karboksylat

DIBAL-H (1 M i toluen, 27.3 mL, 27.3 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av \- tert-butyl 3-metyl 4-metylpiperidin-l,3-dikarboksylat (3.35 g, 13.02 mmol, fremstilt ved å bruke R fra Fremstilling #Y.l og P) i THF (40 mL) ved omtrent 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt i omtrent 1 h før "quenching" med 10% vandig kaliumnalriumlartrat-løsning i vann (50 mL). Reaksjonsblandingen ble latt røre i omtrent 1 h før den ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble delt med EtOAc (200 mL) og mettet vandig NaCl (3 x 100 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert til konstant vekt for å gi tert- butyl 3-( hydroksymetyl)- 4-metylpiperidin- l- karboksylat som en klar olje (2.58 g, 86%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.10 min; MS m/ z: 230 (M+H)<+>.

Generell prosedyre T: Oksidering av en alkohol til et aldehyd

Til en løsning av en alkohol (fortrinnsvis 1 ekv) i DCM blir det tilsatt Dess-Martin periodinan (1.0-1.5 ekv, fortrinnsvis 1.2 ekv). Reaksjonen blir rørt ved romtemperatur i omtrent 4-24 h (fortrinnsvis omtrent 8-16 h). Reaksjonen blir delt mellom et organisk løsemiddel slik som EtOAc eller DCM (fortrinnsvis EtOAc) og en vandig base slik som mettet vandig NaHCOjeller Na2C03(fortrinnsvis Na2COa). Den organiske fasen blir separert, filtrert gjennom Celite<®>, og vasket med en vandig base slik som mettet vandig NaHC03eller Na2C03(fortrinnsvis Na2COj). Den organiske fasen blir tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk til en konstant vekt. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre T

Fremstilling #T.l: tert-Butyl 3-formyl-4-metylpiperidin-l-karboksylat

Til en løsning av tert-butyl 3-(hydroksymetyl)-4-metylpiperidin-l-karboksylat (2.58 g, 11.2 mmol, Fremstilling #S.l) i DCM (50 mL) ble det tilsatt Dess-Martin periodinan (5.73 g, 13.5 mmol). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 16 h før den ble delt mellom EtOAc (150 mL) og mettet vandig NaHCOj(150 mL). Den organiske fasen ble filtrert gjennom Celite<®>deretter vasket med mettet vandig Na2C03(2 x 150 mL). Den organiske fasen ble separert og tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk til en konstant vekt for å gi tert- butyl 3- formyl- 4- metylpiperidin- l- karboksylat som en klar olje (1.49 g, 58%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.39 min; MS m/ z: 228 (M+H)<+>.

Generell prosedyre U: Dannelse av et semikarbazid

Til en kolbe inneholdende et hydrazin (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (slik som CHCI3, THF, eller DCM, fortrinnsvis CHCI3) blir det tilsatt en organisk base (1-3 ekv, fortrinnsvis 1 ekv) slik som TEA, DIEA, NMM, eller pyridin (fortrinnsvis TEA). Reaksjonsblandingen blir valgfritt avkjølt til omtrent -10 til 10 °C (fortrinnsvis omtrent 0 °C) og et karbamoylklorid (alene eller som en løsning i et passende organisk løsemiddel som listet opp over, fortrinnsvis som en løsning i et passende organisk løsemiddel) (1-2 ekv, fortrinnsvis 1.2 ekv) blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir rørt ved omtrent 0-60 °C (fortrinnsvis omtrent 45 °C) i omtrent 1-24 h (fortrinnsvis omtrent 16 h). Et passende organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM) blir tilsatt og løsningen blir vasket med vann og mettet vandig NaCl. Fasene blir delt og den organiske løsningen blir tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi den ønskede forbindelsen. Råproduktet blir valgfritt videre renset ved utfelling, krystallisering, eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

llustrasjon av Generell prosedyre U

Fremstilling #U.l: iV-(5-Tosyl-5lf-pyrrolo[23-6]pyrazin-2-yl)piperidin-l-karbohydrazid

En 25 mL rundbunnet kolbe ble fylt med 2-hydrazinyl-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (0.075 g, 0.25 mmol, Fremstilling #9) og TEA (0.041 mL, 0.29 mmol) i CHCI3(1.2 mL) for å gi en brun suspensjon. Piperidin-1-karbonylklorid (0.040 g, 0.27 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 3 h. Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 45 °C i omtrent 16 h. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, DCM (25 mL) ble tilsatt, og løsningen ble vasket med vann og mettet vandig NaCl (omtrent 5 mL hver). Fasene ble separert og den organiske løsningen ble tørket over vannfri MgSC<4, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi N'-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2-yl) piperidin- l- karbohydrazid (0.11 g, 100%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.09 min; MS m/ r 415 (M+H)<+>.

Generell prosedyre V: Syklisering av et semikarbazid

Til en kolbe inneholdende et semikarbazid (fortrinnsvis 1 ekv) blir tilsatt POCI3(10-100 ekv, fortrinnsvis 50 ekv). Reaksjonsblandingen blir rørt ved omtrent 25-120 °C (fortrinnsvis omtrent 70-100 °C) i omtrent 1-10 h (fortrinnsvis omtrent 2-4 h). Valgfritt blir reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i omtrent 1-48 h (fortrinnsvis omtrent 24-36

h). Hvis blandingen har blitt varmet ved en forhøyet blir den avkjølt til romtemperatur før helling over is eller isvann. Et passende organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM)

og en vandig base (slik som Na2C03, NaHC03, eller NaOH) blir tilsatt til blandingen og den organiske fasen blir separert. Valgfritt blir den vandige løsningen videre ekstrahert med et passende organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM). De kombinerte organiske ekstraktene blir tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi den ønskede forbindelsen. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre V

Fremstilling #V.l: l-(Piperidin-l-yl)-6-tosyl-6#-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a] pyrazin

En kolbe ble fylt med7<V->(5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)piperidin-l-karbohydrazid (0.18 g, 0.43 mmol, Fremstilling #U.l) etterfulgt av tilsetningen av P0C13(2.0 mL, 21.5 mmol). Blandingen ble varmet til omtrent 100 °C i omtrent 2 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og rørt i omtrent 36 h ved romtemperatur. Blandingen ble sakte helt over is (omtrent 15 g), etterfulgt av tilsetningen av DCM (50 mL) og en løsning av mettet vandig Na2CC<3(25 mL) til den resulterende suspensjonen. Fasene ble separert og den organiske løsningen ble tørket over vannfri MgSC>4, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi 1-( piperidin- l- yl)- 6- tosyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3-e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin (0.11 g, 63%) som et brunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.36 min; MS m/ z: 397 (M+H)<+>.

Generell prosedyre W: Dannelse av et syreklorid

Til en løsning av en karboksylsyre (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (fortrinnsvis DCM) blir det tilsatt oksalylklorid (1.2-2.0 ekv, fortrinnsvis 2 ekv) etterfulgt av DMF (0.01-0.10 ekv, fortrinnsvis omtrent 0.05 ekv). Reaksjonen blir rørt ved omtrent 0-40 °C (fortrinnsvis romtemperatur) i omtrent 3-6 h (fortrinnsvis omtrent 4 h) før den blir konsentrert under redusert trykk til en konstant vekt for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre W

Fremstilling #W.l: 2-Metylsykloheksankarbonylklorid

Til en løsning av 2-metylsykloheksankarboksylsyre (6.00 mL, 42.6 mmol, blanding av cis og trans) i DCM (60 mL) ble det tilsatt oksalylklorid (4.80 mL, 55.3 mmol) etterfulgt av DMF (0.03 mL, 0.4 mmol). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 4 h før den ble konsentrert under redusert trykk til en konstant vekt for å gi 2-metylsykloheksankarbonylklorid (blanding av diastereomere) som en gul olje (7.0 g, 97%): ]H NMR (400 MHz, CDC13) 2.98-2.94 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.42-1.36 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 1H), 1.04-0.96 (m, 3H).

Generell prosedyre X: Dannelse av en urea ved å bruke CDI

Til en kolbe inneholdende et amin eller et aminsalt (fortrinnsvis 1 ekv) blir det tilsatt CDI (1-2 ekv, fortrinnsvis 1.10 ekv) og et organisk løsemiddel (slik som 1,4-dioksan, THF,

DCM, DMF, eller pyridin, fortrinnsvis pyridin). Hvis et aminsalt blir anvendt, blir pyridin anvendt som løsemiddelet. Reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur i omtrent 2-24 h (fortrinnsvis omtrent 16 h). Et andre amin (1-3 ekv, fortrinnsvis 1.10 ekv) blir så tilsatt til blandingen som blir rørt ved romtemperatur i omtrent 2-24 h (fortrinnsvis omtrent 16 h). Det organiske løsemiddelet blir valgfritt fjernet under redusert trykk. Råproduktet kan bli delt mellom et organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM) og vann, en vandig base (slik som mettet vandig NaHCOa) eller mettet vandig NaCl. Fasene blir separert og den organiske løsningen blir valgfritt vasket med vann, en vandig base (slik som mettet vandig NaHCOa) og/eller mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi den ønskede forbindelsen. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre X

Eksempel #X.1.1: 7Y-(cw-3-(6^-Pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)sykloheksyl)pyrrolidin-l-karboksamid

Til en kolbe inneholdende c/5-3-(6//-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)sykloheksanamin hydroklorid (0.050 g, 0.171 mmol, Eksempel #F.1.3) ble det tilsatt

CDI (0.030 g, 0.188 mmol) og pyridin (2 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 16 h. Pyrrolidin (0.016 mL, 0.188 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og rørt i omtrent 16 h. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode j). De passende fraksjonene ble kombinert, løsemiddelet ble for en stor del fjernet under redusert trykk, og det faste stoffet ble filtrert og tørket under frysetørking for å gi N-( cis- 3-( 6H- pyrrolo[ 2, 3-e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) sykloheksyl) pyrrolidin- l- karboksamid (0.010 g, 16%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.45 min; MS m/ z 354 (M+H)<+>.

Generell prosedyre Y: Dannelse av en ester fra en karboksylsyre

En løsning av en karboksylsyre (fortrinnsvis 1 ekv) og en uorganisk syre (slik som H2SO4eller HC1, fortrinnsvis 0.2-3 ekv of H2SO4, fortrinnsvis en mettet løsning of HC1 i en alkohol (slik som MeOH eller EtOH, fortrinnsvis MeOH) blir rørt ved omtrent 0-80 °C (fortrinnsvis omtrent 60 °C ved bruk av H2SO4eller fortrinnsvis romtemperatur ved bruk av HC1) i omtrent 8-24 h (fortrinnsvis omtrent 16 h). Reaksjonen blir konsentrert under redusert trykk og blir deretter delt med EtOAc eller DCM (fortrinnsvis EtOAc) og mettet vandig NaHC03. Den organiske fasen blir tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk til en konstant vekt. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre Y

Fremstilling #Y.l Metyl 4-metylnikotinat

En løsning av 4-metylnikotinsyre (2.00 g, 14.6 mmol) og konsentrert H2SO4(4.66 mL, 87.6 mmol) i MeOH (50 mL) ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 16 h. Reaksjonen ble konsentrert under redusert trykk deretter delt med EtOAc (150 mL) og mettet vandig NaHC03(200 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk til en konstant vekt for å gi metyl 4- metylnikotinat som en klar væske (2.30 g, 94 %): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.67 min; MS m/ z: 152

(M+H)<+>.

Generell prosedyre Z: iV-Alkylering ved å bruke et alkylhalid eller a-haloketon

En rundbunnet kolbe blir fylt med en base (slik som NaH, 60% dispersjon i mineralolje), K2CO3, eller CS2CO3, fortrinnsvis NaH, (60% dispersjon i mineralolje), 1-1.5 ekv, fortrinnsvis 1.2 ekv) og et organisk løsemiddel (slik som DMF eller NMP, fortrinnsvis DMF). Blandingen blir avkjølt til omtrent -10-10 °C (fortrinnsvis omtrent 0 °C) og en løsning av et passende substituert amin (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (slik som DMF) blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir rørt i omtrent 5-90 min (fortrinnsvis omtrent 15 min) ved omtrent -10 °C-romtemperatur (fortrinnsvis omtrent 0 °C) etterfulgt av tilsetningen av et alkylhalid eller a-haloketon (1-2 ekv, fortrinnsvis 1.5 ekv). Reaksjonsblandingen blir rørt ved omtrent -10<0>C-romtemperatur (fortrinnsvis omtrent 0 °C) i omtrent 0.5-2 h (fortrinnsvis omtrent 0.5 h), og blir så varmet til romtemperatur (i tilfeller hvor blandingen hadde blitt avkjølt gjennom reaksjonsforløpet). Reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur i omtrent 1-20 h (fortrinnsvis omtrent 2

h). Det organiske løsemiddelet blir fjernet under redusert trykk og blandingen kan bli renset ved en av de følgende metoder. Metode 1) Blandingen kan bli fortynnet med vann

og et organisk løsemiddel (for eksempel, EtOAc eller DCM). Fasene blir separert og den vandige blir ekstrahert med organisk løsemiddel (slik som EtOAc og/eller DCM). De kombinerte organiske fasene blir valgfritt vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Metode 2) Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre Z

Fremstilling #Z.l /Y-Metyl-/Y-(4-(6-tosyl-6/y<->pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo[2.2.2]oktan-l-yl)syklopropansulfonamid

En rundbunnet kolbe ble fylt med natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0.013 g, 0.33 mmol) og DMF (1 mL) for å gi en hvit suspensjon. Suspensjonen ble avkjølt til omtrent 0 °C etterfulgt av tilsetningen av en løsning av 7V-(4-(6-tosyl-6//-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo[2.2.2]oktan-1 -yl)syklopropansulfonamid (0.15 g, 0.27 mmol, Eksempel #7, Trinn C) i DMF (2 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt i omtrent 15 min og jodmetan (0.06 g, 0.41 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 0 °C i omtrent 30 min, varmet til romtemperatur, og røring ble fortsatt i omtrent 2 h. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i DCM (5 mL) deretter renset ved flash silikagel-kromatografi ved å bruke EtOAc som eluenten for å gi N- metyl- N- ( 4-( 6- tosyl- 6H- pyrro lo [ 2, S- e][ 1, 2, 4] triazolo[ 4, S- a] pyrazin- 1 - yl) bisyklo[ 2. 2. 2] oktan- l- yl) syklopropansulfonamid (0.068 g, 45%) som et gult fast stoff: LC/MS (Tabell 1, Metode a) Rt = 2.35 min; LC/MS m/ z 555 (M+H)<+>.

Generell prosedyre AA: Syklisering av et amid ved å bruke et ditiadifosfetan-reagens Til en løsning av et amid (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (fortrinnsvis 1,4-dioksan) blir tilsatt et tioleringsreagens slik som Lawessons reagens eller Belleaus reagens (2,4-bis(4-fenoksyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid) (fortrinnsvis Lawessons reagens) (0.5-2.0 ekv, fortrinnsvis 0.6 ekv). Reaksjonen blir varmet ved omtrent 25-120 °C (fortrinnsvis omtrent 80 °C) i omtrent 0.5-10 h (fortrinnsvis omtrent 1 h). Reaksjonsblandingen blir latt avkjøle til romtemperatur og en Lewis-syre, slik som diacetoksykvikksølv, kvikksølvdiklorid, sølvnitrat, kobberbromid (fortrinnsvis diacetoksykvikksølv) (1-3 ekv, fortrinnsvis 1 ekv) blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir rørt ved omtrent 20-60 °C (fortrinnsvis romtemperatur) i omtrent 0.5-4 h (fortrinnsvis omtrent 1 h). Valgfritt blir ytterligere Lewis-syre (fortrinnsvis diacetoksykvikksølv) (0.2-1.0 ekv, fortrinnsvis 0.5 ekv) tilsatt og reaksjonen blir kjørt videre i omtrent 10 min-3 h (fortrinnsvis omtrent 15 min). Reaksjonsblandingen blir tilsatt til et organiskløsemiddel (fortrinnsvis EtOAc) og filtrert, fortrinnsvis gjennom en plugg med Celite<®>. Filtratet blir konsentrert under redusert trykk for å gi den ønskede forbindelsen. Valgfritt kan produktet bli renset ved krystallisering eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler, eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre A A

Fremstilling #AA.l: tert-Butyl 4-metyl-3-(6-tosyl-6//-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-l-yl)piperidin-l-karboksylat

Til en løsning av tert-butyl 4-me1yl-3-((5-tosyl-5i//-pyrrolo[2,3-£]pyrazin-2-yl)metylkarbamoyl)piperidin-l-karboksylat (44 g, 83 mmol, Eksempel #13, Trinn H) i 1,4-dioksan (500 mL) ble det tilsatt Lawessons reagens (20.2 g, 50.0 mmol). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 1 h. Reaksjonen ble latt avkjøle til romtemperatur etterfulgt av tilsetningen av diacetoksykvikksølv (26.6 g, 83.0 mmol). Etter omtrent 1 h, ytterligere diacetoksykvikksølv (13.3 g, 42.0 mmol) ble tilsatt. Etter omtrent 15 min, reaksjonen was helt opp i rørt EtOAc (2 L). Etter omtrent 15 min reaksjonen ble filtrert gjennom Celite<®>og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble triturert med EtOAc (500 mL) og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-kromatografi (330 g kolonne) eluerende med en gradient på 10-50% EtOAc i heptan for å tilveiebringe tert- butyl 4- metyl- 3-( 6- tosyl- 6H- imidazo[ l, 5-a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin- l- yl) piperidin- l- karboksylat (19 g, 44%) som et hvit fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.57 min; MS m/ z: 510 (M+H)<+>.

Generell prosedyre BB: Knoevenagel kondensering for å danne et substituert syklopentadien

En rundbunnet kolbe blir fylt med et organisk løsemiddel (for eksempel THF eller dietylenglykoldimetyleter; fortrinnsvis THF), etterfulgt av den porsjonsvise tilsetningen av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje) (fortrinnsvis 1 ekv). Et organisk løsemiddel kan valgfritt bli tilsatt. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til omtrent -10 °C to 0 °C (fortrinnsvis omtrent 0 °C). En p-keto ester (fortrinnsvis 1 ekv) blir tilsatt dråpevis ved en hastighet for å holde den interne temperaturen under omtrent 10 °C. Den resulterende blandingen blir rørt ved omtrent 0-25 °C (fortrinnsvis omtrent 25 °C) i omtrent 0.5-2 h (fortrinnsvis omtrent 0.5 h), etterfulgt av dråpevis tilsetning av et a-haloketon (fortrinnsvis 0.45 - 0.55 ekv). Den resulterende blandingen blir varmet til omtrent 40-80 °C (fortrinnsvis omtrent 50 °C) i omtrent 3-24 h (fortrinnsvis omtrent 19 h). Det organiske løsemiddelet blir fjernet under redusert trykk og det resulterende råmaterialet blir behandlet med vann og plassert i et isbad. Den resulterende suspensjonen blir filtrert etter omtrent 1-3 h (fortrinnsvis omtrent 2 h) og filterkaken blir vasket med vann og tørket under vakuum i omtrent 1-3 h (fortrinnsvis omtrent 1 h). Det resulterende faste stoffet blir suspendert i et organisk løsemiddel (fortrinnsvis Et20) og blir samlet ved vakuumfiltrering, vasket med et organisk løsemiddel (fortrinnsvis Et20), og tørket under vakuum for å gi det ønskede produktet som et natriumsalt av enolatet.

Illustrasjon av Generell prosedyre BB

Fremstilling #BB.l: Natrium 4-(etoksykarbonyl)-3-etyl-2-(metoksykarbonyl)syklopenta-l,3-dienolat

En rundbunnet kolbe ble fylt med THF (1.5 L) etterfulgt av den porsjonsvise tilsetningen av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 70.0 g, 1.75 mol). Ytterligere THF (500 mL) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent -10 ° og etyl propionylacetat (250 mL, 1.80 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 1 h for å holde intern temperatur under omtrent 10 °C. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 0.5 h for å gi en klar gul løsning, og metyl 4-kloracetoacetat (100 mL, 0.88 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 5 min. Den resulterende blandingen ble varmet ved omtrent 50 °C i omtrent 19 h for å gi en rød-oransje suspensjon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert under redusert trykk og den resulterende væsken ble overført til et begerglass og fortynnet med vann (350 mL). Blandingen ble rørt og plassert i et isbad i omtrent 2 h. Det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering og filterkaken ble skylt med vann (150 mL) og tørket under vakuum i omtrent 1 h. Det faste stoffet ble suspendert i Et20 (1.5 L), filtrert, vasket med Et20 (1.5 L), og tørket under vakuum. Det resulterende faste stoffet ble azeotropert med toluen (IL) for å gi et fast stoff som ble re-suspendert i Et20 (1 L) og samlet ved vakuumfiltrering. Filterkaken ble vasket med Et20 (500 mL) og tørket under vakuum for å gi natrium 4-( etoksykarbonyl)- 3- etyl- 2-( metoksykarbonyl) syklopenta- l, 3- dienolat (204.2 g, 89 %) som et lysbrunt fast stoff:<!>H NMR (DMSO-</tf) 5 3.94 (q, 7=7.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.04 (q, 7=7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.13 (t, 7=7.1 Hz, 3H), 0.99 (t, 7=7.3 Hz, 3H).

Generell prosedyre CC: Dekarboksylering av a p-ketoester enolat

En rundbunnet kolbe blir fylt med en passende p-keto ester eller dens natriumenolat (fortrinnsvis 1 ekv), et organisk løsemiddel (for eksempel dietylenglykoldimetyleter), og AcOH (2-5 ekv, fortrinnsvis 2.5 ekv). Til den resulterende blandingen blir det tilsatt natriumjodid (2-5 ekv, fortrinnsvis 3.5 ekv) porsjonsvis. Reaksjonen blir varmet til refluks i omtrent 1-5 h (fortrinnsvis omtrent 3 h). Reaksjonen blir avkjølt til romtemperatur og blir helt til en blanding av is og mettet natriumbikarbonat-løsning. Den resulterende blandingen blir ekstrahert med et organisk løsemiddel (fortrinnsvis Et20). De kombinerte organiske fasene blir tørket over vannfri Na2SC>4eller MgSC>4, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Råproduktet blir valgfritt renset ved vakuum-destillering, utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre CC

Fremstilling # CC.l: Etyl 2-etyl-4-oksosyklopent-2-enkarboksylat

En rundbunnet kolbe ble fylt med natrium 4-(etoksykarbonyl)-3-etyl-2-(metoksykarbonyl)syklopenta-l,3-dienolat (250 g, 0.94 mol, Fremstilling #BB.l) og diglym (1.1 L) for å gi en grønn suspensjon, etterfulgt av AcOH (140 mL, 2.4 mol). Til den resulterende blandingen ble det tilsatt natriumjodid (490 g, 3.3 mol) porsjonsvis over omtrent 5-10 min. Ved tilsetning steg temperaturen fra omtrent 16 °C til omtrent 36 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til refluks i omtrent 3 h, avkjølt til romtemperatur, og helt over en blanding av is (2 L) og mettet vandig NaHCC<3 (4 L). Det resulterende materialet ble ekstrahert med Et20 (4 x 1.2 L) og de kombinerte organiske fasene ble tørket over vannfri MgSCvog filtrert. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en brun væske (250 mL) som ble renset ved vakuum-destillering (80-92 °C, 0.3 Torr) for å gi etyl 2- etyl- 4- oksosyklopent- 2- enkarboksylat (95.7 g, 56 %) som en gul sirup:<]>H NMR (CDC13) 8 6.04 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.56-2.44 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 3H), 1.23-1.18 (m, 3H).

Generell prosedyre DD: Hydrogenering av et alken

En rundbunnet kolbe blir fylt med 10% palladium på karbon (omtrent 0.02-0.05 ekv, fortrinnsvis 0.02 ekv). Kolben blir evakuert deretter gjennomblåst med nitrogen 2-5 ganger (fortrinnsvis 3 ganger), deretter blir den valgfritt avkjølt til omtrent -10-10 °C (fortrinnsvis omtrent 0 °C) før tilsetning av et organisk løsemiddel (fortrinnsvis EtOAc) under en nitrogen-atmosfære. Kjølebadet blir fjernet og til blandingen blir tilsatt et alken (fortrinnsvis 1 ekv) alene eller valgfritt som en løsning i et organisk løsemiddel (fortrinnsvis EtOAc). Hydrogen-gass blir boblet gjennom reaksjonsblandingen i omtrent 5-20 min (fortrinnsvis omtrent 5 min) og blandingen blir rørt under en hydrogen-atmosfære i omtrent 12-60 h (fortrinnsvis omtrent 48 h). I tilfeller hvor reaksjonen ikke blir ferdig, fulgt ved TLC, LC/MS, eller HPLC, blir hydrogenkilden fjernet, reaksjonsblandingen blir boblet med nitrogen i omtrent 5-20 min (fortrinnsvis omtrent 5 min) og deretter filtrert gjennom en plugg med Celite<®>, og filtratet blir konsentrert under redusert trykk. Råproduktet blir igjen utsatt for de tidligere beskrevne reaksjonsbetingelser i omtrent 2-20 h (fortrinnsvis omtrent 5 h). Hydrogenkilden blir fjernet og blandingen blir boblet med nitrogen i omtrent 5-20 min (fortrinnsvis omtrent 5 min) og deretter filtrert gjennom en plugg med Celite<®>. Filterkaken blir skylt med et organisk løsemiddel (fortrinnsvis EtOAc) og filtratet blir konsentrert under redusert trykk for å gi råproduktet. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre DD

Fremstilling # DD.l: Etyl 2-etyl-4-oksosyklopentankarboksylat

En rundbunnet kolbe ble fylt med 10% palladium på karbon (10 g, 9.4 mmol). Kolben ble avkjølt til omtrent 0 °C og EtOAc (400 mL) ble tilsatt under en nitrogen-atmosfære. Kjølebadet ble fjernet og etyl 2-etyl-4-oksosyklopent-2-enkarboksylat (47.8 g, 263 mmol, Fremstilling #CC.l) ble tilsatt. Hydrogen-gass ble boblet gjennom blandingen i omtrent 5 min og blandingen ble deretter rørt under en hydrogen-atmosfære i omtrent 48 h. Hydrogenkilden ble fjernet og blandingen ble boblet med nitrogen i omtrent 5 min og ble filtrert gjennom en plugg med Celite (R). Filterkaken ble skylt med EtOAc (400 mL). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi etyl 2- etyl- 4- oksosyklopentankarboksylat (omtrent 9:1 blanding cis. trans) (48.0 g, 99%) som en gul væske:<!>H NMR (CDC13) 8 4.23-4.10 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.44-2.28 (m, 3H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 3H), 1.02-0.91 (m, 3H).

Generell prosedyre EE: Reduktiv aminering av et keton eller et aldehyd

En rundbunnet kolbe blir fylt med et keton eller et aldehyd (1-40 ekv; fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (slik som DCE, MeCN, MeOH, eller MeCN/MeOH; fortrinnsvis DCE). Blandingen blir valgfritt avkjølt til omtrent -10-10 °C (fortrinnsvis omtrent 0 °C) og AcOH (1-3 ekv; fortrinnsvis 1.5 ekv) og et amin (1-3 ekv, fortrinnsvis 1 ekv) blir tilsatt dråpevis, etterfulgt av den porsjonsvise tilsetningen av et passende reduksjonsmiddel slik som natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanoborohydrid, nalriumborhydrid, fortrinnsvis natriumtriacetoksyborohydrid (1-6 ekv, fortrinnsvis 1.5 ekv). Alternativt blir det til en løsning av et amin (1-3 ekv, fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (slik som DCE, MeCN, eller MeOH; fortrinnsvis DCE) tilsatt et keton eller et aldehyd (1-40 ekv; fortrinnsvis 1 ekv) etterfulgt av porsjonsvis tilsetning av et passende reduksjonsmiddel slik som natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanoborohydrid, nalriumborhydrid, fortrinnsvis natriumtriacetoksyborhydrid (1-6 ekv, fortrinnsvis 1.5 ekv). Blandingen blir rørt i omtrent 5-20 min (fortrinnsvis omtrent 15 min) etterfulgt av den dråpevise tilsetningen av AcOH

(1-3 ekv; fortrinnsvis 1.5 ekv). Hvis reaksjonsblandingen blir for viskøs til å røre fritt, blir ytterligere organisk løsemiddel (slik som DCE, MeCN, MeOH, eller MeCN/MeOH

blanding; fortrinnsvis DCE) valgfritt tilsatt for å hjelpe røringen. Reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur i omtrent 1-48 h (fortrinnsvis omtrent 20 h). Reaksjonsblandingen blir sakte helt opp i en løsning av vandig base (slik som mettet vandig NaHCOa) etterfulgt av valgfri tilsetning av fast NaHC03og rørt i omtrent 0.5-3 h (fortrinnsvis omtrent 2 h). Fasene blir separert og den organiske løsningen blir tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre EE

Fremstilling # EE.l: Etyl 4-(dibenzylamino)-2-etylsyklopentankarboksylat

En rundbunnet kolbe ble fylt med etyl 2-etyl-4-oksosyklopentankarboksylat (95.9 g, 521 mmol, Fremstilling #DD.l) og DCE (1.8 L). Løsningen ble avkjølt til omtrent 0 °C og AcOH (45 mL, 780 mmol) og dibenzylamin (120 mL, 625 mmol) ble tilsatt dråpevis, resulterende i dannelse av en tykk suspensjon. Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 10 °C og ytterligere DCE (500 mL) ble tilsatt. Natriumtriacetoksyborhydrid (166 g, 781 mmol) ble tilsatt porsjonsvis og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent

20 h. Reaksjonsblandingen ble sakte helt opp i rørt mettet vandig NaHCC>3 (1.5L), etterfulgt av den porsjonsvise tilsetningen av fast natriumbikarbonat (175 g,). Blandingen ble rørt i omtrent 2 h og den organiske fasen ble separert, tørket over vannfri Na2SC<4, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Den urene gule oljen ble renset ved silikagel-kromatografi ved å bruke EtOAc/heptan som eluent (0-20% EtOAc i heptan). Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi etyl 4-( dibenzylamino)- 2-etylsyklopentankarboksylat (136.6 g, 72 %) som et hvit fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 3.26 min; MS m/ z\ 366 (M+H)<+>

Generell prosedyre FF: Debenzylering av et amin

Til en slurry bestående av en palladium-katalysator (for eksempel Pd(OH)2-C eller Pd/C; fortrinnsvis Pd(OH)2-C) (0.01-0.1 ekv, fortrinnsvis 0.02 ekv) i et organisk løsemiddel (fortrinnsvis EtOH) blir det tilsatt en dibenzylamin-forbindelse (fortrinnsvis 1 ekv). Blandingen blir ristet eller rørt ved omtrent 25-60 °C (fortrinnsvis omtrent 50 °C) i omtrent 1-96 h (fortrinnsvis omtrent 1.5 h) ved omtrent 30-60 psi H2(fortrinnsvis omtrent 30 psi H2). Etter fjerning av hydrogenkilden, blir blandingen filtrert gjennom en plugg med Celite<®>og filtratet blir konsentrert under redusert trykk for å gi det ønskede produktet. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre FF

Fremstilling # FF.l: Etyl 4-amino-2-etylsyklopentankarboksylat

Til en beholder inneholdende en slurry bestående av 20% Pd(OH)2-C (12.9 g, 92.0 mmol) i EtOH (1.0 L) ble det tilsatt etyl 4-(dibenzylamino)-2-etylsyklopentankarboksylat (129 g, 352 mmol, Fremstilling #EE.l). Reaksjonen ble ristet i omtrent 90 min ved omtrent 50 °C under omtrent 30 psi of H2. Etter fjerning av hydrogenkilden ble den resulterende blandingen filtrert gjennom en plugg med Celite<®>og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi etyl 4- amino- 2- etylsyklopentankarboksylat (64.5 g, 99 %) som en gul sirup:<]>H NMR (CDCI3) 5 4.03-3.88 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 1H), 1.09 (m, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.78-0.69 (m, 3H).

Generell prosedyre GG: Hydrolyse av en ester til en karboksylsyre

Til en kolbe inneholdende en ester (fortrinnsvis 1 ekv) enten ufortynnet eller i et organisk løsemiddel (slik som 1,4-dioksan, MeOH, eller THF/MeOH, fortrinnsvis 1,4-dioksan) blir det tilsatt en vandig base (slik som vandig NaOH eller LiOH, 1-10 ekv, fortrinnsvis 2-6 ekv). Blandingen blir rørt ved omtrent 0-100 °C (fortrinnsvis romtemperatur) i omtrent 1-12 h (fortrinnsvis omtrent 4-8 h). Reaksjonsblandingen blir så surgjort med tilsetningen av en passende vandig syre (slik som vandig HC1). Fasene blir separert og den vandige fasen blir valgfritt ekstrahert med ytterligere organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM, fortrinnsvis DCM). Den organiske fasen eller fasene blir valgfritt tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi uren målforbindelse. Alternativt blir reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk for å gi uren målforbindelse som et karboksylat-salt. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre GG

Fremstilling #GG.l: (15,2if,45)-4-(Syklopropansulfonamido)-2-etylsyklopentankarboksylsyre

Til en kolbe inneholdende (15,2/?,45)-etyl 4-(syklopropansulfonamido)-2-etylsyklopentankarboksylat (11.1 g, 38.4 mmol, Eksempel #15, Trinn F) ble tilsatt vandig NaOH (1 N, 210 mL, 210 mmol). Etter røring ved romtemperatur i omtrent 8 h ble reaksjonen surgjort til omtrent pH 1 ved å bruke 6 N vandig HC1 og ekstrahert med DCM (3 x 150 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgSCu, filtrert, og konsentrert linder redusert trykk for å gi ( lS, 2R, 4S)- 4-( syklopropansulfonamido)- 2- etylsyklopentankarboksylsyre med 25 mol % DCM som en eksipient (10.7 g, 99%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.71 min; MS m/ z: 260 (M-H)\

Generell prosedyre HH: Dehydrering av et amid til et nitril

En blanding av et benzamid (fortrinnsvis 1 ekv) og et dehydreringsmiddel (fortrinnsvis POCI3) (10-30 ekv; fortrinnsvis 20 ekv) blir varmet ved omtrent 30-80 °C (fortrinnsvis omtrent 60 °C) med røring i omtrent 1-3 h (fortrinnsvis omtrent 1 h). Reaksjonsblandingen blir så konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende råproduktet blir delt mellom et organisk løsemiddel (slik som EtOAc) og mettet vandig NaHC03 løsning. Fasene blir separert, og den organiske løsningen blir vasket med mettet vandig NaCl og tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre HH

Fremstilling # HH.1: 6-Klor-4-(trifluormetyl)nikotinonitril

En blanding av 6-klor-4-(trifluormetyl)nikotinamid (0.847 g, 3.77 mmol, Fremstilling #27) og POCI3(7.03 mL, 75.0 mmol) ble varmet ved omtrent 60 °C med røring i omtrent 1 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert til tørrhet under redusert trykk og det resulterende materialet ble delt mellom avkjølt mettet vandig NaHC03(30 mL) og EtOAc (30 mL). Fasene ble separert og den organiske løsningen ble vasket med mettet vandig NaHC03 løsning (30 mL) og mettet vandig NaCl (30 mL), tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi 6- klor- 4-( trifluormetyl) nikotinonitril (0.67 g, 86 %) som en brun væske: LC/MS (Tabell 2, Metode

a) Rt = 2.31 min:<]>H NMR (CDCI3) 8 8.87 (s, 1H), 7.75 (s, 1H).

Generell prosedyre II: Kiral preparativ HPLC rensing

Kiral rensing blir utført ved å bruke Varian 218 LC-pumper, et Varian CVM 500 med ventiler og varmere for automatisk løsemiddel-, kolonne- og temperaturkontroll og en Varian 701 fraksjonssamler. Deteksjonsmetoder inkluderer en Varian 210 variabel bølgelengde-detektor, et in-line polarimeter (PDR-kiral avansert laser-polarimeter, model ALP2002) anvendt for å måle kvalitativ optisk rotasjon (+/-) og en evaporativ lysspredningsdetektor (ELSD) (en PS-ELS 2100 (Polymer Laboratories)) ved å bruke en 100:1 "split flow". ELSD innstillingene er som følger: evaporator: 46 °C, nebulizer: 24 °C oggassstrøm: 1.1 SLM.

Generell prosedyre JJ: Sur hydrolyse av et acetyl-beskyttet amin Til en løsning av etN-acetamid (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (slik som 1,4-dioksan) blir tilsatt en syre, slik som 6 N vandig HC1 (3-100 ekv, fortrinnsvis 40 ekv). Reaksjonsblandingen blir varmet ved omtrent 60-100 °C (fortrinnsvis omtrent 100 °C) i omtrent 1- 24 h (fortrinnsvis omtrent 16 h). Reaksjonsblandingen blir latt avkjøle til romtemperatur før den blir delt mellom et organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM) og vandig base (slik som NaHC03, Na2C03 eller NaOH, fortrinnsvis NaHC03) og den vandige fasen blir valgfritt ekstrahert med ytterligere organisk løsemiddel (slik som EtOAc eller DCM). Den organiske fasen blir tørket over vannfri MgS04eller Na2S04, filtrert, og konsentrert linder redusert trykk. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre JJ

Fremstilling #JJ.l: (l/f,35)-2,2-Dimetyl-3-(6-tosyl-6fi-pyrrolo[2,3-

e] [l,2,4]triazolo [4,3-a]pyrazin-l-yl)syklobutanamin

Til en løsning av 7y-((li?,35)-2,2-dimetyl-3-(6-tosyl-6/f-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklobutyl)acetamid (2.20 g, 4.86 mmol, fremstilt ved å bruke A fra Fremstilling #9 og (lS,3Æ)-3-acetamido-2,2-dimetylsyklobutankarboksylsyre [fremstilt som beskrevet i Tetrahedron: Asymmetri 2008, 19, 302-308] med EDC, C med DIEA) i 1,4-dioksan (30 mL) ble tilsatt 6 N vandig HC1 (32.4 mL, 194 mmol). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 100 °C i omtrent 16 h. Reaksjonen ble latt avkjøle til romtemperatur og ble delt mellom EtOAc (500 mL) og vandig NaHC03(500 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi ( 1R, 3S)-2, 2- dimetyl- 3-( 6- tosyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e]' [ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) syklobutanamin (1.56 g, 78 %) som et lysbrunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt= 1.60 min; MS w/z:411 (M+H)<+>.

Generell prosedyre KK: Syklopropanering ved å bruke klorjodmetan

Til et alken, sykloalken, eller a,/3-umettet keton (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (for eksempel, Et20, toluen, eller DCM, fortrinnsvis DCM) blir det tilsatt dietylsink (fortrinnsvis 1.1 M i toluen, 1-10 ekv, fortrinnsvis 5 ekv) dråpevis. Reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur i omtrent 10-40 min (fortrinnsvis omtrent 10 min). Reaksjonsblandingen blir avkjølt til omtrent 0 °C, etterfulgt av den dråpevise tilsetningen av en løsning av klorjodmetan (1-10 ekv, fortrinnsvis 5 ekv) i et organisk løsemiddel (for eksempel, Et20, toluen, eller DCM, fortrinnsvis DCM). Reaksjonsblandingen blir varmet til romtemperatur og rørt i omtrent 1-20 h (fortrinnsvis omtrent 18 h). Til reaksjonsblandingen blir så tilsatt mettet vandig NH4CI og rørt i omtrent 10-60 minutter (fortrinnsvis omtrent 20 min). Den resulterende blandingen blir ekstrahert med et organisk løsemiddel (fortrinnsvis DCM). Den organiske fasen blir valgfritt vasket med mettet vandig NaHCC>3 og/eller mettet vandig NaCl. I alle tilfeller, løsningen blir tørket over vannfri Na2SC>4 eller MgSC>4, deretter dekantert eller filtrert før konsentrering under redusert trykk. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre KK

Fremstilling #KK.l: ( 1RJSAR, 5S)- Metyl 4-(etoksykarbonylamino)bisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksylat

Til (15',4i?)-4-(tetr-butoksykarbonylamino)syklopent-2-en-karboksylsyre (2.70 g, 11.8 mmol, Fremstilling #17) i DCM (170 mL) ble det sakte tilsatt dietylsink (1.1 Mi toluen, 54.0 mL, 59.4 mmol). Blandingen ble rørt i omtrent 10 min ved romtemperatur, avkjølt til omtrent 0 °C, og behandlet dråpevis med en løsning av klorjodmetan (4.30 mL, 59.4 mmol) i DCM (24 mL). Reaksjonsblandingen ble tillatt å varme opp til romtemperatur og ble rørt i omtrent 18 h. Mettet vandig NH4CI (10 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt i omtrent 20 min. Fasene ble separert og den vandige fasen ble videre ekstrahert med DCM (20 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl (20 mL), tørket over vannfri MgSC>4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-100% EtOAc/heptan for å gi

( lR, 2S, 4R, 5S)- metyl 4-( etoksykarbonylamino) bisyklo[ 3. 1. 0] heksan- 2- karboksylat (0.95 g, 35%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.88 min; MS m/ z: 228 (M+H)<+>.

Generell prosedyre LL.l: Dannelse av et brommetylketon fra et syreklorid ved å bruke l-metyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin

Til en blanding av en vandig base (slik som 45% KOH) (100-200 ekv, fortrinnsvis 125 ekv) og et organisk løsemiddel (slik som Et20) ved omtrent -20-20 °C (fortrinnsvis omtrent 0 °C) blir tilsatt l-metyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin [TCI] (5-20 ekv, fortrinnsvis 12 ekv) porsjonsvis for å generere CH2N2in situ. Etter omtrent 0.5- 2.0 h (fortrinnsvis omtrent 0.5 h) blir fasene separert og den organiske fasen blir tilsatt sakte til en løsning av et passende substituert syreklorid (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (slik som THF, 1,4-dioksan eller Et20, fortrinnsvis THF) ved omtrent -20-20 °C (fortrinnsvis omtrent 0 °C). Reaksjonsblandingen blir rørt i omtrent 0.5 -2.0 h (fortrinnsvis omtrent 0.5 h) ved omtrent - 20-20 °C (fortrinnsvis omtrent 0 °C) før den dråpevise tilsetningen av 48% vandig HBr (10-40 ekv, fortrinnsvis 14 ekv). Etter omtrent 15-30 min, (fortrinnsvis omtrent 15 min) blir reaksjonsblandingen vasket med mettet vandig NaCl etter valgfri tilsetning av et organisk løsemiddel (slik som EtOAc). Den organiske fasen blir tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre LL.l

Fremstilling #LL.1.1 (/?)-(9//-Fluoren-9-yl)met>l 3-(2-bromacetyl)piperidin-l-karboksylat

Til en blanding av 45% vandig KOH (30 mL, 2.70 mmol) og Et20 (100 mL) ved omtrent 0 °C, ble l-metyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (5.0 g, 34 mmol, TCI) tilsatt porsjonsvis. Etter omtrent 30 min ble fasene separert og den organiske fasen ble tilsatt sakte til en løsning av (i?)-(9/f-fluoren-9-yl)metyl 3-(klorkarbonyl)piperidin-l-karboksylat (1.0 g, 2.7 mmol) fremstilt ved å bruke W fra (i?)-l-(((9/f-fluoren-9-yl)metoksy)karbonyl)piperidin-3-karboksylsyre (Fluka) i THF (10 mL). Reaksjonsblandingen ble sakte rørt i omtrent 30 min ved omtrent 0 °C før den dråpevise tilsetningen av 48% vandig HBr (2.0 mL, 37 mmol). Etter omtrent 15 min, ble reaksjonsblandingen vasket med mettet vandig NaCl (2 x 100 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi ( R)-( 9H- fluoren- 9- yl) metyl 3-( 2- bromacetyl) piperidin- l- karboksylat (1.10 g, 95 %) som en klar olje: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.59 min; MS m/ z: 428/ 430 (M+H)<+>.

Generell prosedyre LL.2: Dannelse av et brommetylketon fra et syreklorid ved å bruke trimetylsilyldiazometan

En løsning av et passende substituert syreklorid (fortrinnsvis 1 ekv) i et organisk løsemiddel (slik som THF, MeCN, Et20, eller THF/MeCN, fortrinnsvis THF/MeCN) blir tilsatt til en løsning av 2.0 M trimetylsilyldiazometan (2 M i Et20) (2-10 ekv, fortrinnsvis 4 ekv) ved omtrent -20-20 °C (fortrinnsvis omtrent 0 °C) i et passende organisk løsemiddel slik som THF, MeCN, Et20, eller THF/MeCN, fortrinnsvis THF/MeCN ). Reaksjonsblandingen blir rørt i omtrent 0.5 -5 h (fortrinnsvis omtrent 4 h) ved omtrent -20-20 °C (fortrinnsvis omtrent 0 °C) før den dråpevise tilsetningen av 48% vandig HBr (5-40 ekv, fortrinnsvis 10 ekv). Etter omtrent 0-30 min, (fortrinnsvis omtrent 0 min) reaksjonsblandingen kan bli konsentrert til tørrhet for å gi det ønskede produktet eller blir valgfritt vasket med mettet vandig NaCl etter valgfri tilsetning av et organisk løsemiddel (slik som EtOAc). I tilfeller hvor reaksjonsblandingen blir utsatt for en vandig opparbeiding, blir den organiske fasen tørket over vannfri Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet blir valgfritt renset ved utfelling, krystallisering, og/eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler og/eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre LL.2

Fremstilling #LL.2.1 (Æ)-(9fl-Fluoren-9-yl)metyl 3-(2-bromacetyl)piperidin-l-karboksylat

(i?)-(9/f-fluoren-9-yl)metyl 3-(klorkarbonyl)piperidin-l-karboksylat (4.21 g, 11.4 mmol, fremstilt ved å bruke W fra (i?)-l-(((9/f-fluoren-9-yl)metoksy)karbonyl)piperidin-3-karboksylsyre [Fluka]) ble oppløst i en blanding av THF og MeCN (1:1,16mL) og tilsatt til en løsning av trimetylsilyldiazometan (2 M i Et20, 22.8 mL, 45.5 mmol) og THF/MeCN (1:1,16mL) ved omtrent 0°C. Den resulterende blandingen ble rørt ved omtrent 0 °C i omtrent 4 h etterfulgt av den dråpevise tilsetningen av HBr (48% vandig løsning, 6.2 mL, 114 mmol). De organiske løsemidlene ble fjernet og det utfelte stoffet ble samlet ved filtrering og tørket i luft for å gi ( R)-( 9H- fluoren- 9- yl) metyl 3-( 2- bromacetyl) piperidin- l-karboksylat (4.46 g, 92%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.59 min; MS m/ z: 428/ 430

(M+H)<+>.

Generell prosedyre MM: Reduksjon av a,p-umettet keton til en allylisk alkohol En rundbunnet kolbe blir fylt med et a,p-umettet keton (fortrinnsvis 1 ekv), et organisk løsemiddel (slik som MeOH eller EtOH, fortrinnsvis MeOH) og cerium(III) klorid heptahydrat (1-2 ekv, fortrinnsvis 1.25 ekv) etterfulgt av porsjonsvis tilsetning av et reduksjonsmiddel slik som nalriumborhydrid (1-2 ekv, fortrinnsvis 1.25 ekv). Den resulterende blandingen blir rørt ved romtemperatur i omtrent 5-24 h (fortrinnsvis omtrent 16 h). Reaksjonsblandingen blir "quenchet" med en vandig syre (slik som mettet vandig NH4CI). Blandingen blir rørt i omtrent 5-30 min (fortrinnsvis omtrent 10 min), etterfulgt av tilsetningen av et organisk løsemiddel (slik som Et20). Fasene blir separert og den vandige fasen blir ekstrahert med et organisk løsemiddel (slik som Et20). De kombinerte organiske fasene blir vasket med mettet vandig NaHC03, tørket over vannfri Na2S04eller MgS04, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Råproduktet blir valgfritt videre renset ved utfelling, krystallisering, eller triturering fra et passende løsemiddel eller løsemidler eller ved kromatografi for å gi den ønskede forbindelsen.

Illustrasjon av Generell prosedyre MM

Fremstilling #MM.l: cis ogfra«s-Etyl-4-hydroksy-2-metylsyklopent-2-enkarboksylat

En rundbunnet kolbe ble fylt med etyl 2-metyl-4-oksosyklopent-2-enkarboksylat (2.04 g, 12.1 mmol, Fremstilling #CC.l), MeOH (30 mL), og cerium(III) klorid heptahydrat (5.65 g, 15.2 mmol) etterfulgt av porsjonsvis tilsetning av nalriumborhydrid (0.574 g, 15.2 mmol). Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 16 h. Mettet vandig NH4CI løsning (50 mL) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i omtrent 10 min og Et20 (60 mL) ble tilsatt. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med Et20 (3 x 30 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaHC03, tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset via silikagel-kromatografi eluerende med 20-60 % EtOAc/pentan for å gi cis- etyl 4- hydroksy- 2-metylsyklopent- 2- enkarboksylat (0.96 g, 46%):<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 5.77-5.71 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.28-4.11 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.59 (bs, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.00 (d, .7=14.2 Hz, 1H), 1.79 (d, =1.2 Hz, 3H), 1.30 (t, 7=7.1 Hz, 3H) og trans- etyl 4-hydroksy- 2- metylsyklopent- 2- enkarboksylat (0.69 g, 33%):<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 5.63 (dd,7=1.8, 3.4 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 1H), 2.57 (ddd, 7=4.4, 7.1,13.9 Hz, 1H), 1.98 (ddd, 7=3.5, 8.4,13.9 Hz, 1H), 1.80 (d, 7=1.4, 3H), 1.46 (bs, 1H), 1.27 (t, 7=7.1 Hz, 3H).

Eksempel #1: l-(2-Metylsykloheksyl)-6/7-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin

Til en løsning av 5-(4-tert-butylfenylsulfonyl)-2-hydrazinyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (0.40 g, 1.2 mmol, Fremstilling #3) og DIEA (0.20 mL, 1.2 mmol) i 1,4-dioksan (12 mL) ved omtrent 0 °C ble tilsatt 2-metylsykloheksankarbonylklorid (0.19 g, 1.2 mmol, Fremstilling #4). Etter den fullførte tilsetningen ble isbadet fjernet og reaksjonen ble latt varme opp til romtemperatur. Etter omtrent 1 h, ble SOCI2(0.42 mL, 5.8 mmol) tilsatt og reaksjonen ble varmet ved omtrent 90 °C i omtrent 1 h. Reaksjonen ble latt avkjøle til romtemperatur og deretter ble vandig Na2C03(2 M, 11.6 mL, 23.2 mmol) og MeOH (12 mL) tilsatt. Reaksjonen ble varmet ved omtrent 90 °C i omtrent 3 dager. Reaksjonen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne MeOH og deretter delt mellom EtOAc (50 mL) og mettet vandig NaHC03(40 mL). Den organiske fasen ble separert og tørket over vannfri Na2S04og løsemiddelet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset over silikagel (12

g) ved å bruke EtOAc som eluent og deretter videre renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode b). De kombinerte produkt-inneholdende fraksjonene ble konsentrert under

redusert trykk for å fjerne MeCN og den resulterende utfellingen ble samlet ved vakuumfiltrering for å gi l-( 2- metylsykloheksyl)- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ 1, 2, 4] triazolo[ 4, 3-ajpyrazin som et hvit fast stoff (0.10 g, 35%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.84 min; MS m/ z: 256 (M+H)<+>.

Eksempel #2: l-(Piperidin-4-yl)-6/T-pyrrolo[ 2, 3- e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin

Trinn A: Benzyl 4-(6/T-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)piperidin-l-karboksylat

Benzyl 4-(klorkarbonyl)piperidin-l-karboksylat (0.41 g, 1.4 mmol, Fremstilling #5) ble tilsatt til en løsning av 5-(4-tetr-butylfenylsulfonyl)-2-hydrazinyl-5/f-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (0.50 g, 1.4 mmol, Fremstilling #3) og DIEA (0.25 mL, 1.4 mmol) i 1,4-dioksan (15 mL) ved omtrent 0 °C. Etter den fullførte tilsetningen ble isbadet fjernet og reaksjonen ble latt varme opp til romtemperatur. Etter omtrent 1 h, ble SOCI2(0.53 mL, 7.2 mmol) tilsatt og reaksjonen ble varmet ved omtrent 90 °C i omtrent 1 h. Reaksjonen ble latt avkjøle til romtemperatur deretter ble vandig Na2CC>3 (2 M, 14.5 mL, 29.0 mmol) tilsatt og reaksjonen ble varmet ved omtrent 90 °C i omtrent 3 dager. Reaksjonen ble delt med EtOAc (50 mL) og mettet vandig NaHC03(40 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset over silikagel (12 g) eluerende med 50-100% EtOAc i heptan for å gi benzyl 4-( 6H- pyrrolo[ 2, 3- e]'[ 1, 2, 4] triazolo[ 4, 3-a] pyrazin- l- yl) pipeirdin- l- karboksylat som et gult fast stoff (0.34 g, 61%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.89 min; MS m/ z: 377 (M+H)<+>.

Trinn B: l-(Piperidin-4-yl)-6^-pyrrolo[2,3-e] [ U,4|triazolo[4J-«| pyrazin

Benzyl 4-(6#-pyrrolo[2,3-e] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-1 -yl)piperidin-1 -karboksylat (0.34 g, 0.90 mmol) og 10% Pd på karbon (0.10 g, 0.09 mmol) i MeOH (30 mL) ble ristet under hydrogen ved omtrent 60 psi i omtrent 5 h. Hydrogenkilden ble fjernet, og reaksjonen ble filtrert gjennom Celite<®>og konsentrert under redusert trykk for å gi 1-( piperidin- 4- yl)- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin som et gult fast stoff (0.18 g, 77%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 0.70 min; MS m/ z: 243 (M+H)<+>.

Eksempel #3: 3-(4-(6#-Pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)piperidin-l-yl)-3-oksopropannitril

Til en suspensjon av l-(piperidin-4-yl)-6/f-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin (0.090 g, 0.37 mmol, Eksempel #2) og pyridin (0.12 mL, 1.5 mmol) i DMF (5 mL) ble tilsatt perfluorfenyl 2-cyanoacetat (0.14 g, 0.56 mmol, Fremstilling #6). Etter omtrent 3 h ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen "quenchet" med MeOH (0.5 mL) og deretter renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode b). De passende fraksjonene ble konsentrert og frysetørket for å gi 3-( 4-( 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) piperidin- l-yl)- 3- oksopropannitril som et hvit fast stoff (0.005 g, 4%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.24 min; MS m/ z: 310 (M+H)<+>.

Eksempel #4: l-(l-(Syklopropylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6/r-pyrrolo [2,3-

e] [l,2,4]triazolo [4,3-a]pyrazin

Til en suspensjon av l-(piperidin-4-yl)-6//-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin (0.090 g, 0.37 mmol, Eksempel #2) og pyridin (0.12 mL, 1.5 mmol) i DMF (5 mL) ble tilsatt syklopropansulfonylklorid (0.060 g, 0.41 mmol). Etter omtrent 3 h ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen "quenchet" med MeOH (0.5 mL) og deretter renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode b). De passende fraksjonene ble konsentrert og frysetørket for å gi l-( l-( syklopropylsulfonyl) piperidin- 4- yl)- 6H- pyrrolo[ 2, 3-e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin som et hvit fast stoff (0.008 g, 6%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.52 min; MS m/ z: 347 (M+H)<+>.

Eksempel #5: l-Sykloheksyl-6/7-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin

Til en løsning av 5-(4-tert-butylfenylsulfonyl)-2-hydrazinyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (0.39 g, 1.1 mmol; Fremstilling #3) og DIEA (0.20 mL, 1.1 mmol) i 1,4-dioksan (12 mL) ved omtrent 0 °C ble tilsatt sykloheksankarbonylklorid (0.17 g, 1.1 mmol). Reaksjonen ble deretter varmet til romtemperatur i omtrent 1 h. SOCI2(0.41 mL, 5.6 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble varmet til omtrent 90 °C i omtrent 1 h. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og vandig Na2CC>3(2 M, 12 mL, 24 mmol) ble tilsatt sakte etterfulgt av 1,4-dioksan (5 mL). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 72 h. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble fortynnet med EtOAc (40 mL) og vasket med mettet vandig NaHCOj(40 mL) og mettet vandig NaCl (40 mL), tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-100% heptan/EtOAc (12 g kolonne) og tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 55 °C i omtrent 18 h for å gi l- sykloheksyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin (0.109 g, 40%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.66 min; MS m/z: 242 (M+H)<+>.

Eksempel #6: 7Y-((lS,3/f)-3-(6#-PyiTolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentyl)syklopropansulfonamid

Trinn A: terf-Butyl (153if)-3-(2-(5-tosyl-5lf-p<y>rrolo[23-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)syklopentylkarbamat

Til en blanding av 2-hydrazinyl-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (2.50 g, 8.24 mmol, Fremstilling #9) og (li?,35)-3-(tetr-butoksykarbonylamino)syklopentankarboksylsyre (2.08 g, 9.07 mmol, Peptech) i DCM (30 mL) ble tilsatt EDC»HC1 (1.90 g, 9.89 mmol). Etter omtrent 4.5 h, ble vann (30 mL) tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med EtOAc (15 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble oppløst i DCM (15 mL) og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 40-100% EtOAc i heptan for å gi tert- butyl ( lS, 3R)- 3-( 2-( 5-tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) hydrazinkarbonyl) syklopentylkarbamat (4.20 g, 97 %): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.27 min; MS m/ z: 515 (M+H)<+>.

Trinn B: tert-Butyl (15,3if)-3-(6^-pyrrolo[2,3-e][l^,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentylkarbamat

Til en løsning av tert-butyl (lS,3i?)-3-(2-(5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)syklopentylkarbamat (4.73 g, 9.19 mmol) i 1,4-dioksan (50 mL) ble tilsatt TEA (5.10 mL, 36.8 mmol) og SOCI2(1.34 mL, 18.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 80 °C. Etter omtrent 1.5 h, ble mettet vandig Na2C03(100 mL) tilsatt og oppvarming ble gjenopptatt ved omtrent 80 °C i omtrent 6 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur i omtrent 3 dager og deretter varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 16 h. Vann og EtOAc (100 mL hver) ble tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med ytterligere EtOAc (2 x 100 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Det faste råproduktet ble triturert med petroleumseter (b.p. 30-60 °C; 30 mL) og samlet ved vakuumfiltrering, mens det ble vasket med ytterligere petroleumseter (b.p. 30-60 °C; 20 mL), for å gi tert- butyl ( lS, 3R)- 3-( 6H-pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) syklopentylkarbamat som et lysbrunt fast stoff (2.86 g, 86%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.75 min; MS m/ z: 343 (M+H)<+>.

Trinn C: (15,,3/f)-3-(6/T-Pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentanamin hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl (15,,3i?)-3-(6/f-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentylkarbamat (1.57 g, 4.59 mmol) i 1,4-dioksan (45 mL) ble tilsatt HC1 (4 M i 1,4-dioksan, 8.0 mL, 32.0 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter varmet ved omtrent 60 °C. Etter omtrent 2 h, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, filtrert, mens det ble vasket med Et20 (50 mL) og det faste stoffet ble tørket i en vakuum-ovn over natten ved omtrent 60 °C for å gi ( lS, 3R)- 3-( 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l-yl) syklopentanamin hydroklorid (1.38 g, 95%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 0.74 min; MS m/ z: 243 (M+H)<+>.

Trinn D: N-(( lS, 3R)- 3-( 6H- Pyrrolo[ 2£- e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentyl)syklopropansulfonamid

Til en blanding av (15',3i?)-3-(6//-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentanamin hydroklorid (0.300 g, 0.952 mmol) i DMF (9 mL) ble tilsatt TEA (0.462 mL, 3.33 mmol) og syklopropansulfonylklorid (0.097 mL, 0.95 mmol). Etter omtrent 1.5 h ved romtemperatur, ble reaksjonen fortynnet med vann (10 mL) og ekstrahert med DCM (3x15 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri Na2SC>4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Til råproduktet ble det tilsatt MeOH (~50 mL) og en liten mengde av uløselig materiale (<0.01

g) ble filtrert. Silikagel (2 g) ble tilsatt til filtratet og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Silikablandingen ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en

trinnvis gradient med DCM/MeOH/NH^OH 990:9:1 til 980:18:2 for å gi et off-white fast stoff som ble tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 70 °C. Det faste stoffet ble oppløst i

varm MeOH. Det resulterende materialet ble filtrert mens varmt for å fjerne partikulært materiale. Filtratet ble sonikert mens det ble avkjølt for å få en finfordelt suspensjon som deretter ble konsentrert under redusert trykk og tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 100 °C for å gi N-(( lS, 3R)- 3-( 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l-yl) syklopentyl) syklopropansulfonamid (0.21 g, 64%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.51 min; MS m/ z: 347 (M+H)<+>.

Eksempel #7: 7Y-(4-(6#-Pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo [2.2.2] oktan-l-yl)syklopropansulfonamid

Trinn A: terf-Butyl 4-(2-(5-tosyl-5/T-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)bisyklo[2.2.2]oktan-l-ylkarbamat

En rundbunnet kolbe ble fylt med 2-hydrazinyl-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (3.75 g, 11.1 mmol, Fremstilling #9), 4-(tert-butoksykarbonylamino)bisyklo[2.2.2]oktan-l-karboksylsyre (3.0 g, 11 mmol, Prime Organics), HATU (4.23 g, 11.1 mmol), TEA (6.2 mL, 44 mmol), og DCM (65 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 16 h. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (30 mL) og fasene ble separert. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite<®>og vasket med DCM (60 mL). Den organiske fasen ble vasket med vann (3 x 50 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-100% EtOAc i DCM for å gi tert- butyl 4-( 2-( 5- tosyl- 5H-pyrrolo[ 2, 3- bJpyrazin- 2- yl) hydrazinkarbonyl) bisyklo[ 2. 2. 2Joktan- l- ylkarbamat som et brunt amorft fast stoff (5.38 g, 87 %): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.40 min; MS m/ z 555 (M+H)<+>.

Trinn B: 4-(6-Tosyl-6/y-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo [2.2.2] oktan-l-amin

En rundbunnet kolbe ble fylt med tert-butyl 4-(2-(5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-£]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)bisyklo[2.2.2]oktan-l-ylkarbamat (5.38 g, 9.40 mmol), S0C12(0.69 mL, 9.40 mmol), TEA (1.57 mL, 11.3 mmol), og 1,4-dioksan (72 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 2 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og EtOAc (100 mL) ble tilsatt og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med vann (3 x 30 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi en råproduktblanding av tert- butyl 4-( 6- tosyl- 6H-pyrrolo[ 2, S- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) bisyklo[ 2. 2. 2] oktan- 1- ylkarbamat og 4-( 6- tosyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) bisyklo[ 2. 2. 2] oktan- l- amin som et brunt fast stoff (8.5 g). Til denne råproduktblandingen ble det tilsatt HC1 (4 Ni 1,4-dioksan, 12 mL, 48.0 mmol), og 1,4-dioksan (56 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 60 °C i omtrent 4 h. Ytterligere HC1 (4 M i 1,4-dioksan, 12 mL, 48.0 mmol) ble tilsatt og røring ble fortsatt ved omtrent 60 °C i omtrent 3 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det utfelte stoffet ble filtrert og vasket med Et20 (omtrent 50 mL). Det faste stoffet ble rørt med NaHCOj(5% i vann, 15 mL) i omtrent 2 h. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann, og tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 60 °C i omtrent 15 h for å gi 4-( 6- tosyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l-yl) bisyklo[ 2. 2. 2] oktan- 1- amin som et lysbrunt fast stoff (2.95 g, 72% over 2 trinn): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.57 min; MS m/ z 437 (M+H)<+>.

Trinn C: 7Y-(4-(6-Tosyl-6^-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo[2.2.2]oktan-l-yl)syklopropansulfonamid

En rundbunnet kolbe ble fylt med 4-(6-tosyl-6i7-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo[2.2.2]oktan-l-amin (0.40 g, 0.92 mmol), TEA (0.51 mL, 3.7 mmol) i DCM (3 mL) og DMF (6 mL). Syklopropansulfonylklorid (0.16 g, 1.1 mmol) ble tilsatt dråpevis og den resulterende suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 18 h. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og DCM (10 mL) ble tilsatt. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-10% MeOH/DCM for å gi N-( 4-( 6- tosyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e]' [ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) bisyklo[ 2. 2. 2] oktan-l- yl) syklopropansulfonamid (0.27 g, 55%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.14 min; MS m/ z 541 (M+H)+.

Trinn D: 7Y-(4-(6^-Pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo [2.2.2] oktan-l-yl)syklopropansulfonamid

En rundbunnet kolbe ble fylt med 7V-(4-(6-tosyl-6/f-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)bisyklo[2.2.2]oktan-l-yl)syklopropansulfonamid (0.27 g, 0.50 mmol),

vandig NaOH (IN, 1.0 mL, 1.0 mmol), og 1,4-dioksan (8 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 60 °C i omtrent 2 h. NH4OAC(50 mM vandig buffer, 2 mL) og DMF (7 mL) ble tilsatt og uløselig materiale ble fjernet via filtrering. Filtratet ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode c). De passende fraksjonene ble kombinert, det organiske løsemiddelet ble konsentrert under redusert trykk, det resulterende faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann (20 mL), og frysetørket for å gi N-( 4-( 6H- pyrrolo[ 2, 3-

e][ l, 2, 4] triæolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) bisyklo[ 222] oktan- l- yl) syklopropansulfortamid som et fast stoff (0.11 g, 56%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.53 min; MS m/ z 387

(M+H)<+>.

Eksempel #8: 7-Sykloheksyl-3//-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin

Trinn A: tert-Butyl 5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-ylkarbamat

Til en kolbe ble det tilsatt Pd2(dba)3(1.3 g, 1.42 mmol), di-tert-butyl-(2,,4,,6'-triisopropyl-bifenyl-2-yl)-fosfan (1.21 g, 2.84 mmol), og 1,4-dioksan (75 mL). Katalysator/ligand-blandingen ble avgasset via vakuum/nitrogen-rensing (3 ganger) og varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 10 min. Deretter ble 2-brom-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (5.0 g, 14.2 mmol, Fremstilling #7), tert-butyl karbamat (2.5 g, 21.29 mmol), og NaCtf-Bu (2.05 g, 21.29 mmol) tilsatt. Etter en ytterligere vakuum/nitrogen-rensing, ble reaksjonen varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 16 h. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (70 mL). Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med vann (3 x 20 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og løsemiddel fjernet under redusert trykk for å gi et rødbrunt fast stoff. Råproduktet ble renset via silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 10-50% EtOAc i heptan for å gi tert- butyl 5-tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- ylkarbamat som et gult amorft fast stoff (1.0 g, 18%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.63 min; MS m/ z: 389 (M+H)<+>.

Trinn B: 5-Tosyl-5//-pyrrolo[2,3-é]pyrazin-2-amin hydroklorid

tert-Butyl 5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-ylkarbamat (1.00 g, 2.57 mmol) ble utsatt for Generell prosedyre I for å gi 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- amin hydroklorid (0.40 g, 54%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.94 min; MS m/ z: 289 (M+H)<+>. Trinn C: 7-Sykloheksyl-3-tosyl-3//-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin

Til en suspensjon av 5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-amin hydroklorid (0.10 g, 0.35 mmol) og 2-brom-l-sykloheksyletanone (0.078 g, 0.38 mmol, 3B Farmachem) i «-BuOH (1.5 mL) ble tilsatt DIEA (0.067 g, 0.52 mmol) og den resulterende løsningen ble varmet ved omtrent 170 °C i CEM™ mikrobølgeovnen i omtrent 30 min. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi 7- sykloheksyl- 3- tosyl- 3H- imidazo[ l, 2- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin som et fast råprodukt som ble anvendt i Trinn D uten videre rensing: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.71 min; MS m/ z: 395 (M+H)<+>.

Trinn D: 7-Sykloheksyl-3/7-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin

7-Sykloheksyl-3-tosyl-3#-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin (0.13 g, 0.33 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (5 mL) og vandig NaOH (2N, 0.5 mL) ble tilsatt. Blandingen ble varmet ved refluks i omtrent 30 min. Det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Den vandige fasen ble nøytralisert med 1 N vandig HC1 og ekstrahert med EtOAc (2 x 25 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCl (15 mL), tørket over vannfri MgS04, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode h) for å gi 7- sykloheksyl- 3H- imidazo[ l, 2- a] pyrrolo[ 2, 3-ejpyrazin som et off-white fast stoff (0.011 g, 14%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.06 min; MS m/ z: 241 (M+H)<+>. Eksempel #9: 8-Sykloheksyl-3//-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin Trinn A: tert-Butyl 2-sykloheksyl-2-oksoetyl-(5-tosyl-5/T-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)karbamat

NaH (60% i mineralolje, 0.020 g, 0.49 mmol) ble tilsatt til tørr DMF (3 mL). Suspensjonen ble avkjølt til omtrent 0 °C og en løsning av tert-butyl 5-tosyl-5i/-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-ylkarbamat (0.19 g, 0.489 mmol, Eksempel #8, Trinn A) i tørr DMF (2 mL) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble tillatt å varme opp til romtemperatur og 2-brom-l-sykloheksyletanone (0.10 g, 0.49 mmol, 3B FarmaChem) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i omtrent 2 h og deretter konsentrert under redusert trykk. Rensing ved silikagel flash kromatografi eluerende med 100% heptan for 10 min og en gradient på 10-20% EtOAc i heptan over 20 min yielded tert- butyl 2- sykloheksyl- 2- oksoetyl( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) karbamat som et gult amorft fast stoff (0.080 g, 32%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 3.13 min; MS m/ z: 513 (M+H)<+>.

Trinn B: 8-Sykloheksyl-3-tosyl-3/f-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2y3-^]pyrazin

Konsentrert H2SO4(4 mL) ble tilsatt til tert-butyl 2-sykloheksyl-2-oksoetyl-(5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yi)karbamat (0.07 g, 0.14 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt i omtrent 30 min ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over på is-kaldt vann (75 mL) og ekstrahert med EtOAc (2 x 50 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgS04, og konsentrert for å gi 8-sykloheksyl- 3- tosyl- 3H- imidazo[ l, 2- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin som en gul olje som ble anvendt i Eksempel #9, Trinn C uten videre rensing (0.051 g, 95%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.79 min; MS m/ z: 395 (M+H)<+>.

Trinn C: 8-Sykloheksyl-3/7-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin

Vandig NaOH (2N, 0.3 mL) ble tilsatt til 8-sykloheksyl-3-tosyl-3#-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin (0.051 g, 0.13 mmol) i 1,4-dioksan (3 mL) og blandingen ble varmet ved refluks i omtrent 1 h. Det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og den vandige fasen nøytralisert med vandig 1 N HC1 og ekstrahert med EtOAc (2 x 15 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCl (1x10 mL), tørket over vannfri MgS04, og konsentrert in vacuo. Residuet ble suspendert i MeCN (2 mL) og det utfelte stoffet ble samlet ved filtrering og tørket for å gi 8- sykloheksyl- 3H- imidazo[ l, 2- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin som et lysbrunt fast stoff (0.006 g, 19%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.12 min; MS m/ z: 241 (M+H)<+>.

Eksempel #10: l-Sykloheksyl-6//-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin

Trinn A: (£>2-St<y>r<y>l-5-tos<y>l-5/y<->pyrrolo[2,3-6]pyrazin

Til en løsning av 2-brom-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (3.1 g, 8.8 mmol, Fremstilling #7), PdCl2(dppf>DCM (0.719 g, 0.880 mmol) og (/J)-styrylborsyre (2.60 g, 17.6 mmol) i THF (3 mL) og vann (2 mL) ble tilsatt Na2CC>3 (2.33 g, 22.0 mmol). Reaksjonsblandingen ble avgasset med argon i omtrent 5 min. Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 50 °C. Etter omtrent 24 h, ble ytterligere PdCl2(dppf>DCM (0.719 g, 0.880 mmol), (£)-styrylborsyre (2.60 g, 17.6 mmol) og Na2CC>3 (2.33 g, 22.0 mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter oppvarming ved omtrent 50 °C i omtrent 48 h, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (200 mL) og vann (200 mL). Den organiske fasen ble separert, tørket over vannfri Na2SC>4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved kromatografi over silikagel eluerende med en gradient på 20-60% EtOAc i heptan inneholdende 5% DCM provided ( E)- 2- styryl- 5-tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin som et gult fast stoff (1.2 g, 36%). LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.99 min; MS m/ z: 376 (M+H)<+>.

Trinn B: 5-Tosyl-5//-pyrrolo[2,3-é]pyrazin-2-karbaldehyd

Til en løsning av (is)-2-styryl-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (1.2 g, 3.2 mmol) i 1,4-dioksan (20 mL) og vann (2.0 mL) ble tilsatt nalriumperjodat (2.73 g, 12.8 mmol) etterfulgt av osmiumtetroksid (2.5% i7-BuOH, 4.01 mL, 0.320 mmol). Etter omtrent 1 dag ved romtemperatur ble ytterligere natriumperjodat (2.73 g, 12.78 mmol) og osmiumtetroksid (2.5% i7-BuOH, 4.01 mL, 0.320 mmol) tilsatt. Etter omtrent 2 dager ble en løsning av vandig Na2S2C<3 (100 mL) og EtOAc (100 mL) tilsatt. Den organiske fasen ble separert, tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble triturert med heptan for å fjerne benzaldehyd. Det resulterende faste stoffet ble tørket in vacuo for å tilveiebringe 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- karbaldehyd som et brunt fast stoff (0.77 g, 80%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.01 min; MS m/ z: 334

(M+H)<+>.

Trinn C: iV-((5-Tosyl-5/7-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)metyl)sykloheksankarboksamid

Til en løsning av 5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-karbaldehyd (0.150 g, 0.498 mmol) i MeOH (10 mL) ble tilsatt hydroksylamin (50% løsning i vann, 0.061 mL, 1.0 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 45 °C. Etter omtrent 2 h, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe urent 5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-karbaldehyd oksim som et lysbrunt fast stoff. LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.15 min; MS m/ z: 317 (M+H)<+>. Til en løsning av det urene oksimet i THF (20 mL) ble tilsatt AcOH (0.285 mL, 4.98 mmol) etterfulgt av sinkpulver (<10 mikron, 0.130 g, 1.99 mmol). Etter nye 2 h ble ytterligere AcOH (0.285 mL, 4.98 mmol) og sinkpulver (<10 mikron, 0.130 g, 1.99 mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter omtrent en ytterligere 2 h, ytterligere AcOH (0.285 mL, 4.98 mmol) og sinkpulver (<10 mikron, 0.130 g, 1.99 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter omtrent 15 h, ble reaksjonsblandingen fortynnet med DCM (omtrent 5 mL) og filtrert. Filtratet ble vasket med mettet vandig NaHC03og mettet vandig NaCl. Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, behandlet med HC1 (4 M i 1,4-dioksan, 1 mL) og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe ( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2-yl) metanamin hydroklorid: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.64 min; MS m/ z: 303 (M+H)<+>. Til en suspensjon av det urene aminhydrokloridet i DCM (10 mL) ble tilsatt TEA (0.208 mL, 1.49 mmol) etterfulgt av sykloheksankarbonylklorid (0.101 mL, 0.747 mmol). Etter omtrent 30 min, ble reaksjonsblandingen fortynnet med DCM og vasket med mettet vandig NaHC03(25 mL) og mettet vandig NaCl (25 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Det urene amidet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 40-80% EtOAc i DCM for å tilveiebringe N-(( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) metyl) sykloheksankarboksamid som et lysbrunt fast stoff (0.081 g, 39% over 2 trinn). LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.40 min; MS m/ z: 413 (M+H)<+>.

Trinn D: l-Sykloheksyl-6-tosyl-6/74midazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin

Til en løsning av N-((5-tosyl-5if-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)metyl)sykloheksankarboksamid (0.081 g, 0.196 mmol) i THF (1 mL) ved romtemperatur ble tilsatt 2,4-bis(4-fenoksyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (0.104 g, 0.196 mmol, TCI). Etter omtrent 15 h, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble suspendert i EtOAc/DCM (1:1) og filtrert gjennom en plugg med silikagel (5 g) eluerende med EtOAc/DCM (1:1, omtrent 100 mL). Konsentrasjon av filtratet tilveiebrakte det urene 7Y-((5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)metyl)sykloheksankarbotioamidet. Det urene tioamidet ble oppløst i THF (1 mL) og diacetoksykvikksølv (0.0626 g, 0.196 mmol) ble tilsatt. Etter omtrent 30 min ved romtemperatur ble ytterligere diacetoksykvikksølv (0.0626 g, 0.196 mmol) tilsatt. Etter omtrent 4 h, ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, filtrert, konsentrert under redusert trykk, og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 50-95% EtOAc i heptan for å tilveiebringe l- sykloheksyl- 6- tosyl- 6H- imidazo[ l, 5- a] pyrrolo[ 2, 3-ejpyrazin som en gul olje (0.020 g, 25%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.77 min; MS m/ z: 395 (M+H)<+>.

Trinn E: l-Sykloheksyl-6/7-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin

Til en løsning av l-sykloheksyl-6-tosyl-6//-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin (0.020 g, 0.051 mmol) i 1,4-dioksan (3 mL) ble tilsatt vandig NaOH (2 N, 0.380 mL, 0.760 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 90 °C. Etter omtrent 5 h, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (10 mL) og mettet vandig NH4CI (10 mL). Den organiske fasen ble separert og vasket med vann (10 mL) etterfulgt av mettet vandig NaCl (10 mL), tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe l- sykloheksyl- 6H- imidazo[ l, 5-a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin som et lysbrunt fast stoff (0.011 g, 90%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.92 min; MS m/ z: 241 (M+H)<+>.

Eksempel #11: 8-Sykloheksyl-3/y<->dipyrrolo[l,2-a:2'3'-e]pyrazin

Trinn A: (£)-l-Sykloheksyl-3-(5-tosyl-5/T-pyrrolo[2,3-tf]pyrazin-2-yl)prop-2-en-l-on

Til en løsning av dietyl 2-sykloheksyl-2-oksoetylfosfonate (0.609 g, 2.32 mmol) i THF (10 mL) ble tilsatt NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0.0664 g, 1.66 mmol). Etter omtrent 30 min, ble en løsning av 5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-karbaldehyd (0.20 g, 0.64 mmol, Eksempel# 10, Trinn B) i THF (10 mL) tilsatt. Etter omtrent 2 h, ble EtOAc (50 mL) og mettet vandig NH4CI (50 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen. Den organiske fasen ble separert, tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble triturert med IPA (20 mL) for å tilveiebringe ( E)- l- sykloheksyl- 3-( 5- tosyl- 5H-pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) prop- 2- en- l- on som et lysbrunt fast stoff (0.20 g, 73%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 3.06 min; MS m/ z: 410 (M+H)<+>.

Trinn B: l-Sykloheksyl-3-(5-tosyl-5/T-pyrrolo[2,3-tf]pyrazin-2-yl)propan-l-on

Til en løsning av (Æ)-l-sykloheksyl-3-(5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)prop-2-en-l-on (0.050 g, 0.12 mmol) i EtOAc (5 mL) ble tilsatt palladium (10% på karbon, 0.0065 g, 0.0061 mmol). Reaksjonsblandingen ble gjennomboblet med hydrogen og en hydrogen-atmosfære ble opprettholdt via ballong Etter omtrent 1 h ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen filtrert og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 1-sykloheksyl- 3-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) propan- l- on som en olje (0.050 g, 100%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.94 min; MS m/ z: 412 (M+H)<+>.

Trinn C: 8-Sykloheksyl-3-tosyl-3//-dipyrrolo[l,2-a:2\3'-e]pyrazin

Til en løsning av l-sykloheksyl-3-(5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-^]pyrazin-2-yl)propan-l-on (0.050 g, 0.12 mmol) i THF (2 mL) ble tilsatt 2,4-føs(4-fenoksyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (0.071 g, 0.13 mmol, TCI). Etter omtrent 6 h ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (50 mL) og NaHC03(50 mL). Den organiske fasen ble separert, tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel eluerende med en gradient på 40-90% EtOAc i heptaner for å tilveiebringe 8- sykloheksyl- 3- tosyl- 3H- dipyrrolo[ l, 2- a:2', 3'-ejpyrazin som et lysbrunt fast stoff (0.020 g, 42%). LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 3.39 min; MS m/ z: 394 (M+H)<+>.

Trinn D: 8-Sykloheksyl-3/y<->dipyrrolo[l^-a:2\3'-e]pyrazin

Til en løsning av 8-sykloheksyl-3-tosyl-3/f-dipyrrolo[l,2-a:2',3'-e]pyrazin (0.015 g, 0.038 mmol) i 1,4-dioksan (3 mL) ble tilsatt vandig NaOH (2 N, 0.29 mL, 0.57 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 90 °C. Etter omtrent 15 h, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (5 mL) og mettet vandig NH4CI (5 mL). Den organiske fasen ble separert, vasket med vann (5 mL) etterfulgt av mettet vandig NaCl (5 mL), tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble triturert med EtOAc/heptan (1:1,1 mL). Det resulterende faste stoffet ble samlet ved filtrering og tørket in vacuo for å tilveiebringe 8- sykloheksyl- 3H- dipyrrolo[ l, 2- a:2', 3'- e] pyrazin som et lysbrunt fast stoff (0.005 g, 55%). LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.78 min; MS m/ z: 240 (M+H)<+>.

Eksempel #12: iV-(4-(6/Mmidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-l-yl)bisyklo [2.2.2] oktan-l-yl)syklopropansulfonamid

Trinn A: terf-Butyl 4-((5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-é]pyrazin-2-yl)metylkarbamoyl)bisyklo[2.2.2]oktan-l-ylkarbamat

Til en løsning av 5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-karbaldehyd (0.49 g, 1.6 mmol, Eksempel #10, Trinn B) i MeOH (10 mL) ble tilsatt hydroksylamin (50% i vann, 0.199 mL, 3.25 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 40 °C. Etter omtrent 2 h, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Til en løsning av det urene oksimet i THF (10 mL) og AcOH (0.93 mL, 16 mmol) ble det tilsatt sinkpulver (<10 mikron, 0.425 g, 6.50 mmol). Etter omtrent 4 h ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med DCM og mettet vandig NaHC03og filtrert gjennom Celite<®>. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, behandlet med HC1 (4 N i 1,4-dioksan, 1 mL) og konsentrert under redusert trykk. Til en løsning av det urene aminet i DCM (10 mL) ble det tilsatt A-( tert-butoksykarbonylamino)bisyklo[2.2.2]oktan-l-karboksylsyre (0.48 g, 1.8 mmol, Prime Organics), TEA (0.23 mL, 1.6 mmol) og HATU (0.618 g, 1.63 mmol). Etter omtrent 4 h ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med DCM og mettet vandig NaHC03og filtrert gjennom Celite<®>. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2SC>4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Det urene amidet ble renset ved kromatografi på silikagel eluerende med en gradient på 20-80% EtOAc i DCM for å tilveiebringe tert- butyl- 4-(( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2-yl) metylkarbamoyl) bisyklo[ 2. 2. 2] oktan - 1- ylkarbamat som et lysbrunt fast stoff (0.205 g, 23%). LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.52 min; MS m/ z: 554 (M+H)<+>.

Trinn B: tert-Butyl 4-(6-tosyl-6//-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-l-yl)bisyklo[2.2.2]oktan-l-ylkarbamat

Til en løsning av tert-butyl 4-((5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)metylkarbamoyl)-bisyklo[2.2.2]oktan-1-ylkarbamat (0.205 g, 0.370 mmol) i THF (5 mL) ble tilsatt 2,4-bis(4-fenoksyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (0.215 g, 0.407 mmol, TCI America). Etter omtrent 15 h ved romtemperatur, ble diacetoksykvikksølv (0.295 g, 0.926 mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter omtrent 2 h, ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (30 mL) og filtrert gjennom Celite®. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og råproduktblandingen ble renset ved kromatografi på silikagel eluerende med en gradient på 20-80% EtOAc i DCM for å tilveiebringe tert- butyl 4-( 6- tosyl- 6H- imidazo[ l, 5-a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin- l- yl) bisyklo[ 2. 2. 2] oktan- l- ylkarbamat som et lysbrunt fast stoff (0.175 g, 84%). LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.84 min; MS m/ z: 536 (M+H)<+>.

Trinn C: iV-(4-(6-Tosyl-6//-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-l-yl)bisyklo[2.2.2]oktan-l-yl)syklopropansulfonamid

Til en kolbe inneholdende tert-butyl 4-(6-tosyl-6#-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-l-yl)bisyklo[2.2.2]oktan- 1-ylkarbamat (0.175 g, 0.327 mmol) ble tilsatt en løsning av HC1 (4 N i 1,4-dioksan, 5 mL). Etter omtrent 2 h ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Det urene aminhydrokloridet ble oppløst i DCM (10 mL) og TEA (0.36 mL, 2.6 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av syklopropansulfonylklorid (0.18 g, 1.3 mmol). Etter omtrent 2 h ved romtemperatur, ble DMF (3 mL) tilsatt og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne DCM. Etter ytterligere omtrent 4 h ved romtemperatur, ble EtOAc (20 mL) og mettet vandig NaHC03(20 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen. Den organiske fasen ble separert, tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktsblandingen ble renset ved kromatografi på silikagel ved å bruke 20-80% EtOAc i DCM for å tilveiebringe N-( 4-( 6- tosyl- 6H- imidazo[ l, 5- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin- l-yl) bisyklo[ 2. 2. 2] oktan- l- yl) syklopropansulfonamid som et lysbrunt fast stoff (0.025 g, 14%). LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.34 min; MS m/ z: 540 (M+H)<+>.

Trinn D:/Y-(4-(6^-Imidazo[l,5-a]pyrrolo[23-e]pyraziii-l-yl)bisyklo[2.2.2]oktaii-l-yl)syklopropansulfonamid

Til en løsning av Ar-(4-(6-tosyl-6/f-imidazo[l,5-a]pyn,olo[2,3-e]pyrazin-l-yl)bisyklo[2.2.2]oktan-l-yl)syklopropansulfonamid (0.025 g, 0.046 mmol) i 1,4-dioksan (3 mL) ble tilsatt vandig NaOH (2 N, 0.35 mL, 0.70 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 90 °C. Etter omtrent 6 h, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og EtOAc (3 mL) og mettet vandig NH4CI (1.5 mL) ble tilsatt. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med vann (1.5 mL) etterfulgt av mettet vandig NaCl (1.5 mL), tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe N-( 4-( 6H- imidazo[ l, 5- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin- l- yl) bisyklo[ 2. 2. 2] oktan- l-yl) syklopropansulfonamid som et lysbrunt fast stoff (0.012 g, 67%). LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.65 min; MS m/ z: 386 (M+H)<+>.

Eksempel #13: 3-((3if,4if)-3-(6^-Imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyraziii-l-yl)-4-metylpiperidin-l-yl)-3-oksopropannitril

Trinn A: 2-Brom-5-tosyl-5//-pyrrolo [2,3-6] pyrazin

En løsning av 2-brom-5i/-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (78.0 g, 394 mmol, Ark Pharm) i vannfri DMF (272 mL) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 60 min til en rørt suspensjon av NaH (60% dispersjon i mineralolje, 12.8 g, 532 mmol) i vannfri DMF (543 mL) ved omtrent 0-5 °C. Den brune reaksjonsløsningen ble rørt i omtrent 30 min ved omtrent 0-5 °C, deretter ble en løsning av />-toluensulfonylklorid (94.0 g, 492 mmol) i vannfri DMF (272 mL) tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 60 min ved omtrent 0-5 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 0-5 °C i omtrent 1 h deretter tillatt å varme opp til romtemperatur og rørt i omtrent 18 h ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt sakte opp i isvann (6 L), etterfulgt av tilsetningen av vandig NaOH (2.5M, 50.0 mL, 125 mmol). Det utfelte stoffet ble samlet ved filtrering og rørt med kaldt vann (3 x 200 mL). Det faste stoffet ble samlet ved filtrering og tørket til konstant vekt i en vakuum-ovn ved omtrent 55 °C for å gi 2- brom- 5-tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin : (134.6 g, 97%) som et lys beige fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.58 min; MS m/ z: 352/354 (M+H)<+>.

Trinn B: (£)-2-Styryl-5-tosyl-5/T-p<y>rrolo[23-6]pyrazin

Til en løsning av 2-brom-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (75 g, 213 mmol), PdCi2(dppf> CH2C12addukt (8.69 g, 10.6 mmol) og (Æ>styryiborsyre (39.4 g, 266 mmol) i THF (600 mL) ble tilsatt Na2C03(27.1 g, 256 mmol) og vann (300 mL). Reaksjonsblandingen ble avgasset med nitrogen i omtrent 45 min. Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 65 °C i omtrent 16 h deretter ble PdCl2(dppi)-CH2Cl2addukt (3.50 g, 4.29 mmol) tilsatt. Etter omtrent 18 h, ble reaksjonen avkjølt til romtemperatur. Fasene ble separert og den organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble triturert i EtOH (300 mL)/ DCM (100 mL) og filtrert. Det utfelte stoffet ble triturert i varm EtOH (400 mL) og filtrert, deretter vasket med EtOH (200 mL) og Et20 (400 mL). Filtratene ble samlet, konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residuet ble triturert i EtOH (300 mL)/DCM (100 mL) og rørt over natten mens DCM ble latt sakte dampet av. Blandingen ble filtrert og vasket med EtOH (100 mL) og Et20 (100 mL) for å gi et andre utbytte. De kombinerte filterkakene ble tørket under vakuum for å tilveiebringe ( E)- 2- styryl- 5- tosyl-5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin (72.7 g, 91%) som et lysbrunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.66 min; MS m/ z: 376 (M+H)<+>.

Trinn C: 5-Tosyl-5/y<->pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-karbaldehyd

Til en løsning av (Æ)-2-styryl-5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-£]pyrazin (72.3 g, 193 mmol) i 1,4-dioksan (1500 mL) og vann (300 mL) ble tilsatt NaI04 (165 g, 770 mmol) etterfulgt av OSO4(5.00 g, 19.7 mmol). Reaksjonen ble rørt ved omtrent 25 °C i omtrent 16 h. Reaksjonen ble konsentrert under redusert trykk, deretter delt med 10% vandig Na2S2C<3 (1000 mL) og DCM (1000 mL). Den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 500 mL) og fasene ble filtrert for å fjerne uløst utfelling og separert. Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2SC>4, filtrert gjennom Celite<®>, og konsentrert. Residuet ble renset ved filtrering gjennom en plugg med silikagel (1000 g) eluerende med 0-5% EtOAc i DCM. Fraksjonene ble konsentrert og det faste stoffet ble triturert med heptan. Blandingen ble filtrert og filterkaken ble vasket med heptan. Denne prosedyren ble repetert for den oppsamlede uløste utfellingen. Det samlede faste stoffet ble deretter oppløst i 2% EtOAc i DCM og passert gjennom en plugg med silikagel (100 g) eluerende med 2% EtOAc i DCM. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. De to mengdene ble kombinert for å gi 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- karbaldehyd (39.1 g, 67%) som et off-white fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.17 min; MS m/ z: 302 (M+H)<+>.

Trinn D: (5-Tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)metanol

Til en løsning av 5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-karbaldehyd (37.6 g, 125 mmol) i EtOH (500 mL) og 1,4-dioksan (500 mL) ble tilsatt NaBHt(4.72 g, 125 mmol) i en porsjon. Etter omtrent 3 h, ble vandig HC1 (IN, 400 mL) sakte tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble konsentrert halvparten av det opprinnelige volumet under redusert trykk og EtOAc (1000 mL) og vann (500 mL) ble tilsatt til blandingen. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (500 mL). De kombinerte organiske fasene ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe ( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) metanol (35.9 g, 95% utbytte) som et lysbrunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.97 min; MS m/ z: 304 (M+H)<+>.

Trinn E: 2-(Azidometyl)-5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin

Til en løsning av (5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)metanol (35.8 g, 118 mmol) i DCM (600 mL) ble tilsatt SOCl2(21.5 mL, 295 mmol). Etter omtrent 4 h ved romtemperatur, ble ytterligere SOCb (8.60 mL, 118 mmol) tilsatt. Etter omtrent 16 h, ble reaksjonen konsentrert under redusert trykk og vasket med mettet vandig NaHC03(1000 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i DCM (600 mL) og re-utsatt for SOCI2(21.51 mL, 295 mmol). Etter omtrent 16 h ved romtemperatur, ble reaksjonen konsentrert under redusert trykk etterfulgt av tilsetningen av DCM (500 mL) og mettet vandig NaHC03(500 mL). Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Til det resulterende residuet ble tilsatt DMF (500 mL) etterfulgt av NaN3(38.3 g, 589 mmol). Etter omtrent 16 h, ved romtemperatur ble EtOAc (500 mL) tilsatt og den organiske løsningen ble vasket med vann:mettet vandig NaCl (1:1,2000 mL). Fasene ble separert og den vandige fasen ble videre ekstrahert med EtOAc (500 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl (3 x 1000 mL), tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 2-( azidometyl)- 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin (32.65 g, 82% utbytte) som et lysbrunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.31 min; MS m/ z: 329 (M+H)<+>.

Trinn F: (5-Tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)metanamin hydroklorid

Til en løsning av 2-(azidome<y>tl)-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (32.6 g, 99.0 mmol) i THF (100 mL) og vann (50 mL) ble tilsatt F3P (31.3 g, 119 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 45 °C i omtrent 16 h. Blandingen ble latt avkjøle til romtemperatur etterfulgt av fjerning av THF under redusert trykk. Blandingen ble delt mellom EtOAc (500 mL) og mettet vandig NaCl (250 mL), tørket over vannfri Na2S04, og filtrert. Filtratet ble fortynnet med EtOAc til IL totalt volum. Til den raskt rørte løsningen ble tilsatt dråpevis 4N HC1 (4N i dioksan, 30.0 mL, 120 mmol) resulterende i dannelse av en lysebrun utfelling. MeOH (10 mL) ble tilsatt og blandingen ble filtrert etter omtrent 15 min. Det utfelte stoffet ble triturert med Et20 (1000 mL) i omtrent 10 min, filtrert, og vasket med Et20 (500 mL) for å tilveiebringe ( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) metanamin hydroklorid (32.0 g, 90%) som et lysbrunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.44 min; MS m/ z: 303 (M+H)<+>.

Trinn G: l-(terf-Butoksykarbonyl)-4-metylpiperidin-3-karboksylsyre

4-Metylnikotinsyre hydroklorid (5.00 g, 36.5 mmol, ASDI) og platina(lY)oksid (0.35 g, 1.54 mmol) ble ristet i AcOH (100 mL) ved omtrent 60 psi hydrogen i omtrent 72 h. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite<®>og konsentrert under redusert trykk for å gi 4- metylpiperidin- 3- karboksylsyre hydroklorid (7.4 g, inneholdt rester av AcOH) som ble brukt videre uten ytterligere rensing. Til en løsning av syren (7.40 g, 36.4 mmol) og NaHC03(15.3 g, 182 mmol) i MeCN (75 mL) og vann (125 mL) ble tilsatt Boc20 (11.0 mL, 47.3 mmol). Reaksjonen ble rørt ved omtrent 25 °C i omtrent 16 h. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med Et20 (100 mL) og surgjort til pH 1 med 4N vandig

HC1. Fasene ble separert og den organiskeløsningen ble vasket med mettet vandig NaCl (2 x 100 mL), tørket over vannfri Na2SC>4, filtrert, og konsentrert. Et hvit fast stoff ble dannet som ble triturert med heptan og samlet ved vakuumfiltrering for å gi l-( tert-butoksykarbonyl)- 4- metylpiperidin- 3- karboksylsyre (5.2 g, 58% over 2 trinn): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.01 min; MS m/ z: 242 (M-H)'.

Trinn H: teit-Butyl 4-met<y>l-3-((5-tos<y>l-5//-p<y>rrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)metylkarbamoyl)piperidin-l-karboksylat

Til en slurry bestående av (5-tosyl-5i/- pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)metanamin hydroklorid (29.6 g, 87.0 mmol, Trinn F), l-(tert-butoksykarbonyl)-4-metylpiperidin-3-karboksylsyre (21.2 g, 87.0 mmol, Trinn G) og HATU (33.2 g, 87.0 mmol) i DCM (400 mL) ble tilsatt DIEA (46.0 mL, 263 mmol). Etter røring i omtrent 18 h ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen vasket med vandig mettet NaHCC>3 (400 mL). Den organiske fasen ble separert, tørket over vannfri Na2SC<4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (330 g kolonne) eluerende med en gradient på 50-100% EtOAc i heptan for å gi tert- butyl 4- metyl- 3-(( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2-yl) metylkarbamoyl) piperidin- l- karboksylat (44 g, 95 %) som et lysebrunt skum: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.38 min; MS m/ z: 528 (M+H)<+>.

Trinn I: terf-Butyl 4-metyl-3-(6-tosyl-6/T-imidazo[l,5-a]pyrrolo[23-e]pyrazin-l-yl)piperidin-l-karboksylat

Til en løsning av tert-butyl 4-metyl-3-((5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-£]pyrazin-2-yl)metylkarbamoyl)piperidin-l-karboksylat (44 g, 83 mmol) i 1,4-dioksan (500 mL) ble tilsatt Lawessons reagens (20.2 g, 50.0 mmol). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 1 h. Reaksjonen ble latt avkjøle til romtemperatur etterfulgt av tilsetningen av diacetoksykvikksølv (26.6 g, 83.0 mmol). Etter omtrent 1 h, ble ytterligere diacetoksykvikksølv (13.3 g, 42.0 mmol) tilsatt. Etter omtrent 15 min, ble reaksjonen helt opp i rørt EtOAc (2 L). Etter omtrent 15 min, ble reaksjonen filtrert gjennom Celite<®>og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble triturert med EtOAc (500 mL) og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-kromatografi (330 g kolonne) eluerende med en gradient på 10-50% EtOAc i heptan for å tilveiebringe tert- butyl 4- metyl- 3-( 6- tosyl- 6H- imidazo[ l, 5- a] pyrrolo[ 2, 3-e] pyrazin- l- yl) piperidin- l- karboksylat (19 g, 44%) som et hvit fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.57 min; MS m/ z: 510 (M+H)<+>.

Trinn J: tert-Butyl 3-(6/T-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-l-yl)-4-metylpiperidin-1-karboksylat

Til en løsning av tert-butyl 4-metyl-3-(6-tosyl-6//-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-l-yl)piperidin-l-karboksylat (19.0 g, 37.3 mmol) i 1,4-dioksan (100 mL) ble tilsatt vandig

NaOH (IN, 74.6 mL, 74.6 mmol). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 30 min og latt avkjøle til romtemperatur etterfulgt av tilsetningen av 10% vandig AcOH (250 mL). Blandingen ble ekstrahert med med EtOAc (2 x 250 mL) og de kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl (200 mL), tørket over vannfri Na2S04, og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-kromatografi (330 g) eluerende med en gradient på 10 -70% EtOAc i heptan for å tilveiebringe tert- butyl 3-( 6H- imidazo[ l, 5- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin- l- yl)- 4- metylpiperidin- l- karboksylat (12.3 g, 93%) som et hvit skum: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.96 min; MS m/ z: 356 (M+H)<+>.

Trinn K: l-(4-Metylpiperidin-3-yl)-6/T-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin hydroklorid

Til en løsning av tert-butyl 3-(6/f-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-l-yl)-4-metylpiperidin-l-karboksylat (12.2 g, 34.3 mmol) i 1,4-dioksan (100 mL) ble tilsatt 4N HC1 (4N i 1,4-dioksan, 25.7 mL, 103 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 2 h. Blandingen ble latt avkjøle til romtemperatur og ble fortynnet med Et20 (100 mL). Blandingen ble triturert og filtrert, og det utfelte stoffet ble vasket med Et20 (100 mL) for å gi l-( 4- metylpiperidin- 3- yl)- 6H- imidazo[ l, 5- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin hydroklorid (10 g, 98% utbytte) som et lysbrunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.05 min; MS m/ z: 256 (M+H)<+>.

Trinn L: 3-((3Æ,4Æ)-3-(6#-Imidazo [l,5-a]pyrrolo [2,3-e] pyrazin-l-yl)-4-metylpipeirdin-l-yl)-3-oksopropannitril

Til en løsning av l-((3)-4-metylpiperidin-3-yl)-6/f-imidazo[l,5-a]pyrTolo[2,3-e]pyrazin hydroklorid (10.0 g, 34.3 mmol), DIEA (23.9 mL, 137 mmol) og 2-cyanoeddiksyre (4.37 g, 51.4 mmol) i DMF (100 mL) ble det tilsatt EDC (7.88 g, 41.1 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 25 °C i omtrent 16 h. Ytterligere EDC (7.88 g, 41.1 mmol) ble tilsatt og etter omtrent 5 h, ble reaksjonen "quenchet" med vann (30 mL) og konsentrert linder redusert trykk. Residuet ble delt mellom DCM (2 x 500 mL) og mettet vandig NaCl (500 mL). De kombinerte organiske fasene ble tørket over vannfri Na2SC>4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-kromatografi (120 g kolonne) eluerende med en gradient på 0-10% MeOH i DCM etterfulgt av kiral kromatografi for å gi 3-(( 3R, 4R)- 3-( 6H- imidazo[ l, 5- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin- l- yl)-4- metylpiperidin- l- yl)- 3- oksopropannitril [Tabell 3, Metode 9, Rt 14.5 min, eller=positive] (2.1 g, 24 %) som et off-white fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.05 min; MS m/ z: 256 (M+H)<+>. Eksempel #14: 7Y-((15'3/f,45)-3-Metyl-4-(6^-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentyl)syklopropansulfonamid

Trinn A: Natrium 4-(etoksykarbonyl)-2-(metoksykarbonyl)-3-metylsyklopenta-l,3-dienolat

En rundbunnet kolbe ble fylt med THF (1 L) etterfulgt av den porsjonsvise tilsetningen av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 30.7 g, 0.77 mol). Den resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent -10 °C og etyl 3-oksobutanoat (97 mL, 0.77 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 1 h for å holde den interne temperaturen under omtrent 10 °C. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 1 h for å gi en klar gul løsning, og metyl 4-kloracetoacetat (44.3 mL, 0.384 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 5 min. Den resulterende blandingen ble varmet til omtrent 50 °C i omtrent 19 h for å gi en gul-oransje suspensjon. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk og det resulterende faste stoffet ble overført til et begerglass og fortynnet med vann (350 mL). Det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering og filterkaken ble skylt med vann (150 mL) og tørket under vakuum i omtrent 1 h. Det faste stoffet ble suspendert i Et20 (500 mL), filtrert, vasket med Et20 (500 mL), og tørket under vakuum for å gi natrium 4-( etoksykarbonyl)- 2-( metoksykarbonyl)- 3- metylsykloperita- l, 3- dieriolat (77'.4 g, 81%) som et lysebrunt fast stoff: !H NMR (DMSO-<4) 8 3.96 (q, 7=7.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.72 (d, 7=2.2 Hz, 2H), 2.47 (t, 7=2.1 Hz, 3H), 1.15 (t, 7=7.1 Hz, 3H).

Trinn B: Etyl 2-metyl-4-oksosyklopent-2-enkarboksylat

En rundbunnet kolbe ble fylt med natrium 4-(etoksykarbonyl)-2-(metoksykarbonyl)-3-metylsyklopenta-l,3-dienolat (105 g, 0.420 mol) og diglym (1 L) for å gi en gul suspensjon. AcOH (100 mL, 1.7 mol) ble tilsatt til den resulterende blandingen og natriurnjodid (280 g, 1.9 mol) ble tilsatt porsjonsvis over omtrent 5-10 min. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til refluks i omtrent 3 h, avkjølt til romtemperatur, og helt over isvann (800 mL). Det resulterende materialet ble ekstrahert med Et20 (3 x 500 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCl (2 x 500 mL), tørket over vannfri MgSC>4, og filtrert. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en brun væske som ble renset ved vakuum-destillering (80-85 °C, 0.3 Torr) for å gi etyl 2- metyl- 4- oksosyklopent- 2- enkarboksylat (40.6 g, 57%) som en gul olje: 'HNMR (CDC13) 8 6.06-5.98 (m, 1H), 4.30-4.11 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.30 (t, 7=7.1 Hz, 3H).

Trinn C: Etyl2-metyl-4-oksosyklopentankarboksylat

En rundbunnet kolbe ble fylt med 10% palladium på karbon (7.6 g, 7.1 mmol). Kolben ble avkjølt til omtrent 0 °C og EtOAc (580 mL) ble tilsatt under en nitrogen-atmosfære. Kjølebadet ble fjernet og etyl 2-metyl-4-oksosyklopent-2-enkarboksylat (60.0 g, 357 mmol) ble tilsatt. Hydrogen-gass ble boblet gjennom blandingen i omtrent 5 min og blandingen ble deretter rørt under en hydrogen-atmosfære (1 atmosfære) i omtrent 48 h. Hydrogenkilden ble fjernet og blandingen ble boblet med nitrogen i omtrent 5 min og ble filtrert gjennom en plugg med Celite<®>. Filterkaken ble skylt med EtOAc (500 mL). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi etyl 2- metyl- 4- oksosyklopentankarboksylat (59.9 g, 99%) som en gul væske:<]>H NMR (CDC13) 8 4.23-4.14 (m, 2H), 3.18 (ddd, 7=5.6, 6.8, 8.1 Hz, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.60 (ddd, 7=1.7, 5.5,18.7 Hz, 1H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.15 (ddd, 7=1.7, 7.9, 18.3 Hz, 1H), 1.29 (t, 7=7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, 7=7.0 Hz, 3H).

Trinn D: Etyl 4-(dibenzylamino)-2-metyl$yklopentankarbok$ylat

En rundbunnet kolbe ble fylt med etyl 2-metyl-4-oksosyklopentankarboksylat (10.0 g, 58.8 mmol) og DCE (180 mL). Løsningen ble avkjølt til omtrent 0 °C og AcOH (5.7 mL, 100 mmol) og dibenzylamin (11.3 mL, 58.8 mmol) ble tilsatt dråpevis, resulterende i dannelse av en tykk suspensjon. Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 10 °C og natriumtriacetoksyborhydrid (21.2 g, 100 mmol) ble tilsatt porsjonsvis og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 20 h. Reaksjonsblandingen ble sakte helt opp i rørt mettet vandig NaHCC>3 (300 mL) i omtrent 20 min. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 100 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCl (2 x 100 mL), tørket over vannfri Na2SC>4, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Den urene gule oljen ble renset via flash-kolonnekromatografi eluerende med en gradient på 0-30% EtOAc i heptan. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi etyl 4-( dibenzylamino)- 2-metylsyklopentankarboksylat (15.5 g, 75 %) som fargeløs olje: 'HNMR (pyridin-c/j) 5 7.53 (dd, 7=0.9, 7.9 Hz, 4H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.33-7.25 (m, 2H), 4.22-4.06 (m, 2H), 3.79 (d, 7=14.2 Hz, 2H), 3.70 (d, 7=14.2 Hz, 2H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.76 (dd, 7=7.9, 16.6 Hz, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.52 (dd, 7=10.5, 22.5 Hz, 1H), 1.16 (t, 7=7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, 7=7.0 Hz, 3H).

Trinn E: Etyl 4-amino-2-metylsyklopentankarboksylat

Til en beholder inneholdende en slurry bestående av 20% våt Pd(OH)2-C (5.00 g, 35.6 mmol) i EtOH (355 mL) ble tilsatt etyl 4-(dibenzylamino)-2-metylsyklopentankarboksylat (50.0 g, 142 mmol). Reaksjonen ble ristet i omtrent 60 min ved omtrent 50 °C under omtrent 30 psi of H2. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom en plugg med Celite<®>og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi etyl 4- amino- 2-metylsyklopentankarboksylat (23.5 g, 96 %) som en gul olje:<!>H NMR (CDC13) 5 4.24-4.02 (m, 2H), 3.41-3.27 (m, 1H), 2.81 (dd, 7=7.6,15.4 Hz, 1H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.21-2.02 (m, 4H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.33-1.15 (m, 4H), 0.98 (d, 7=7.0 Hz, 3H).

Trinn F: Etyl 4-(syklopropansulfonamido)-2-metylsyklopentankarboksylat

En løsning av etyl 4-amino-2-metylsyklopentankarboksylat (15.0 g, 88.0 mmol) i DMF (210 mL) ble avkjølt til omtrent 0 °C i et isbad. TEA (30.5 mL, 219 mmol) ble tilsatt og røring ble fortsatt ved omtrent 0 °C i omtrent 15 min og deretter ble syklopropansulfonylklorid (12.3 g, 88.0 mmol, Matrix) tilsatt dråpevis. Den resulterende løsningen ble rørt ved omtrent 0 °C i omtrent 2 h. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble videre rørt ved romtemperatur i omtrent 3 h. Reaksjonen ble konsentrert under redusert trykk og EtOAc (200 mL) og vann (100 mL) ble tilsatt. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaHC03(60 mL) og mettet vandig NaCl (60 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi en rødbrun olje. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 10-30% EtOAc i heptan for å gi etyl 4-( syklopropansulfonamido)- 2- metylsyklopentankarboksylat (21.3 g, 88%) som en gul olje:<!>H NMR (CDC13) 5 5.25 (d, 7=9.9 Hz, 1H), 4.23-4.06 (m, 2H), 4.03-3.90 (m, 1H), 2.80 (td, 7=3.1,7.5 Hz, 1H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.29-2.14 (m, 2H), 1.97 (ddd, 7=3.2,4.2,14.2 Hz, 1H), 1.42 (ddd, 7=7.5, 11.5, 13.1 Hz, 1H), 1.29 (t, 7=7.1 Hz, 3H), 1.20-1.14 (m, 2H), 1.02 (d, 7=6.9 Hz, 3H), 1.00-0.96 (m, 2H).

Trinn G: 4-(Syklopropansulfonamido)-2-metylsyklopentankarboksylsyre

Til en kolbe inneholdende etyl 4-(syklopropansulfonamido)-2-metylsyklopentankarboksylat (7.5 g, 27.3 mmol) ble tilsatt vandig NaOH (IN, 150 mL, 150 mmol). Etter røring ved romtemperatur i omtrent 5 h ble reaksjonen surgjort til omtrent pH 1 med vandig 6 N HC1 og ekstrahert med DCM (3 x 100 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi uren 4-( syklopropansulfonamido)- 2-metylsyklopentankarboksylsyre inneholdende omtrent 5 mol% DCM (6.6 g, 97%) som et hvit fast stoff:<]>H NMR (DMSO-c/<$) 8 12.09 (s, 1H), 7.11 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 3.66-3.53 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.50 (tq, 7=5.1, 7.7 Hz, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.82 (dt, 7=9.9,12.7 Hz, 1H), 1.24 (dt, 7=8.9,12.4 Hz, 1H), 0.98-0.85 (m, 7H).

Trinn H: 2-Brom-5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin

En løsning av 2-brom-5i/-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (78.0 g, 394 mmol, Ark Pharm) i vannfri DMF (272 mL) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 60 min til en rørt suspensjon av NaH (60% dispersjon i mineralolje, 12.8 g, 532 mmol) i vannfri DMF (543 mL) ved omtrent 0-5 °C. Den brune reaksjonsløsningen ble rørt i omtrent 30 min ved omtrent 0-5 °C deretter ble en løsning av /»-toluensulfonylklorid (94.0 g, 492 mmol) i vannfri DMF (272 mL) tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 60 min ved omtrent 0-5 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 0-5 °C i omtrent 1 h deretter tillatt å varme opp til romtemperatur og rørt i omtrent 18 h ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt sakte opp i isvann (6 L), etterfulgt av tilsetningen av vandig NaOH (2.5M, 50.0 mL, 125 mmol). Det utfelte stoffet ble samlet ved filtrering og rørt med kaldt vann (3 x 200 mL). Det faste stoffet ble samlet ved filtrering og tørket til konstant vekt i en vakuum-ovn ved omtrent 55 °C for å gi 2- brom- 5-tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin (134.6 g, 97%) som et lys beige fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.58 min; MS m/ z: 352/354 (M+H)<+>.

Trinn I: tert-Butyl 2-(5-tosyl-5//-pyrrolo [2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat og tert-butyl l-(5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat

Til en kolbe ble det tilsatt Pd2(dba)3(3.90 g, 4.26 mmol), di-tert-butyl-(2,,4,,6'-triisopropylbifenyl-2-yl)fosfan (3.62 g, 8.52 mmol), og vannfri 1,4-dioksan (453 mL). Katalysator/ligand-blandingen ble avgasset via vakuum/nitrogen-rensing (3 ganger) og varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 10 min. Deretter ble 2-brom-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (30.0 g, 85 mmol), tert-butyl hydrazinkarboksylat (16.9 g, 128 mmol), og NaOf-Bu (12.3 g, 128 mmol) tilsatt. Etter en ytterligere vakuum/nitrogen-rensing, ble reaksjonen varmet ved omtrent 80 °C. Etter omtrent 50 min, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en plugg med silikagel toppet med Celite<®>mens det ble vasket med EtOAc (3 x 150 mL). Vann (300 mL) ble tilsatt til filtratet og den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere EtOAc (3 x 200 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NH4CI, mettet vandig NaHC03, og mettet vandig NaCl (400 mL hver), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi en mørkbrun olje (45 g). Den brune oljen ble oppløst i DCM (250 mL), silikagel (200 g) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende silikablandingen ble renset ved å bruke silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 25-65% EtOAc i heptan for å gi en blanding av tert- butyl 2-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) hydrazinkarboksylat [største regioisomer] og tert- butyl l-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) hydrazinkarboksylat [minste regioisomer] (18.8 g, 50%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.47 min; MS m/ z: 404 (M+H)<+>.

Trinn J: 2-Hydrazinyl-5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin

Til en blanding av tert-butyl 2-(5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat og tert-butyl l-(5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat (18.8 g, 46.6 mmol) i 1,4-dioksan (239 mL) ble tilsatt HC1 (4 M i 1,4-dioksan, 86 mL, 345 mmol). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 1 h og deretter avkjølt til omtrent 15-20 °C. Det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering, vasket med kald 1,4-dioksan (2 x 20 mL), og deretter rørt med en løsning av mettet vandig NaHC03og vann (1:1, 150 mL).

Etter omtrent 1 h, hadde boblingen gitt seg og det faste stoffet ble samlet ved

vakuumfiltrering, vasket med iskaldt vann (3 x 20 mL), og tørket i en vakuum-ovn til en konstant vekt for å gi 2- hydrazinyl- 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin som et lyst gulaktig brunt fast stoff (8.01 g, 50%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.28 min; MS m/ z: 304

(M+H)<+>.

Trinn K: 7Y-(3-Metyl-4-(6-tosyl-6fi-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentyl)syklopropansulfonamid

Til en løsning av 4-(syklopropansulfonamido)-2-metylsyklopentankarboksylsyre (15.3 g, 61.8 mmol, Trinn G) i DCM (300 mL) ble tilsatt 2-hydrazinyl-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (18.3 g, 57.2 mmol, Trinn J), HATU (22.9 g, 60.1 mmol) og TEA (32.0 mL, 229 mmol). Etter røring ved romtemperatur i omtrent 1 h, ble reaksjonen fortynnet med vann (250 mL). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (2 x 200 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgSC>4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble fortynnet med DCM, under dannelse av en tykk suspensjon. Heptan ble tilsatt til suspensjonen som ble filtrert for å gi et off-white fast stoff. Silikagel (25 g) ble tilsatt til filtratet og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende silikablandingen ble renset ved å bruke silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 60-100% EtOAc i heptan. De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende lysebrune faste stoffet ble tilsatt til den tidligere samlede utfellingen og tørket på en vakuumpumpe i omtrent 14 h for å gi uren N-( 3- metyl- 4-( 2-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) hydrazinkarbonyl) syklopentyl) syklopropansulfonamid (25.2 g) forurenset med omtrent 50 mol% tetrametylurea. Til en løsning av uren/y-(3-metyl-4-(2-(5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)syklopentyl)syklopropansulfonamid (25.2 g, 47.4 mmol) i 1,4-dioksan (395 mL) ble tilsatt TEA (26.5 mL, 189 mmol) og tionylklorid (3.5 mL, 48 mmol). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 1.5 h, ved hvilket tidspunkt reaksjonsblandingen hadde blitt fast. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet ble oppløst i DCM (1 L). Den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 500 mL) og mettet vandig NaCl (2 x 500 mL), tørket over MgS04, filtrert, og konsentrert til det halve under redusert trykk. Silikagel (75 g) ble tilsatt og gjenværende løsemiddel ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende blandingen ble renset ved å bruke silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-50% aceton i DCM. De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert og konsentrert under redusert trykk, i løpet av hvilken tid en tykk gele ble dannet som deretter ble fast for å gi N-( S- metyl- 4-( 6- tosyl- 6H- pyrrolo[ 2, S-eJ[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- aJpyrazin- l- yl) syklopentyl) syklopropansulfonamid( lS. l g, 62%) som et lysbrunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.16 min; MS m/ z: 515 (M+H)<+>.

Trinn L: 7Y-((15^if,45)-3-Metyl-4-(6^-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentyl)syklopropansulfonamid

En blanding av 7Y-(3-metyl-4-(6-tosyl-6//-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentyl)syklopropansulfonamid (7.1 g, 13.9 mmol), 1,4-dioksan (139 mL) og vandig 1 N NaOH (30.0 mL, 30.0 mmol) ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 2 h. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (150 mL), og ekstrahert med EtOAc (3 x 150 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl (200 mL), tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble triturert med EtOAc (50 mL) og filtrert for å gi et lysebrunt fast stoff, som ble renset ved kiral preparativ HPLC (Tabell 3, Metode 3, Rt=18 min, eller=negative). De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert og konsentrert for å gi et lysgult fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i en 1:1 blanding av DCM:MeOH (omtrent 100 mL), 10 g silikagel ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagel-kromatografi ved å bruke en gradient på 0-100% DCM/MeOH/Et2NH (990:9:1) to DCM/MeOH/Et2NH (970:27:3). De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert og konsentrert for å gi et hvit fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i kokende EtOH (150 mL) og sonikert i omtrent 1 h. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og det faste stoffet ble tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 70 °C i omtrent 72 h. Vann (12 mL) og EtOH (3 mL) ble tilsatt, og den resulterende slurry en ble refluksert i 2 h. Slurryen ble avkjølt til romtemperatur, etterfulgt av videre avkjøling ved omtrent 0 °C i et isbad. Det faste stoffet ble filtrert under skylling med is-avkjølt vann (omtrent 3 mL) og tørket i en vakuum-ovn for å gi N-(( lS, 3R, 4S)- 3- metyl- 4-( 6H-pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2A] triæolo[ 4, 3- a] pyræin- l- yl) syklopentyl) syklopropansulfonamid (0.5 g, 10.4%) som et hvit fast stoff med 0.5% EtOH: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.61 min; MS m/ z: 361 (M+H)<+>.

Eksempel #15: N-(( lS£RAS)- 3- Etyl- 4-( 6H- pyrrolo[ 2£- e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentyl)syklopropansulfonamid

Trinn A: Natrium 4-(etoksykarbonyl)-3-etyl-2-(metoksykarbonyl)syklopenta-l,3-dienolat

En rundbunnet kolbe ble fylt med THF (1.5 L) etterfulgt av den porsjonsvise tilsetningen av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 70.0 g, 1.75 mol). Ytterligere THF (500 mL) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent -10 ° og etyl propionylacetat (250 mL, 1.8 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 1 h for å holde intern temperatur linder omtrent 10 °C. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 0.5 h for å gi en klar gul løsning, og metyl 4-kloracetoacetat (100 mL, 0.88 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 5 min. Den resulterende blandingen ble varmet til omtrent 50 °C i omtrent 19 h for å gi en rød-oransje suspensjon. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk og den resulterende væsken ble overført til et begerglass og fortynnet med vann (350 mL). Blandingen ble rørt og plassert i et isbad i omtrent 2 h. Det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering og filterkaken ble skylt med vann (150 mL) og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble suspendert i Et20 (1.5 L), filtrert, vasket med Et20 (1.5 L), og tørket under vakuum. Det resulterende faste stoffet ble azeotropert med toluen (1 L) for å gi et fast stoff som ble re-suspendert i Et20 (1 L) og samlet ved vakuumfiltrering. Filterkaken ble vasket med Et20 (500 mL) og tørket under vakuum for å gi natrium 4-( etoksykarbonyl)- 3- etyl- 2-( metoksykarbonyl) syklopenta- l, 3- dienolat (204.2 g, 89%) som et lysbrunt fast stoff:<!>H NMR (DMSO-</tf) 5 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.04 (q, J= 12 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.13 (t,7= 7.1 Hz, 3H), 0.99 ( t, J= 7.3 Hz, 3H).

Trinn B: Etyl 2-etyl-4-oksosyklopent-2-enkarboksylat

En rundbunnet kolbe ble fylt med natrium 4-(etoksykarbonyl)-3-etyl-2-(metoksykarbonyl)syklopenta-l,3-dienolat (250 g, 0.94 mol) og diglym (1.1 L) for å gi en grønn suspensjon, etterfulgt av AcOH (140 mL, 2.4 mol). Til den resulterende blandingen ble tilsatt natriumjodid (490 g, 3.3 mol) porsjonsvis over omtrent 5-10 min. Ved tilsetning steg temperaturen fra omtrent 16 °C til omtrent 36 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til refluks i omtrent 3 h, avkjølt til romtemperatur, og helt over en blanding av is (2 L) og mettet vandig NaHC03(4 L). Det resulterende materialet ble ekstrahert med Et20 (4 x 1.2 L) og de kombinerte organiske fasene ble tørket over vannfri MgS04og filtrert. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en brun væske (250 mL) som ble renset ved vakuum-destillering (80-92 °C, 0.3 Torr) for å gi etyl 2- etyl- 4- oksosyklopent- 2-enkarboksylat (95.7 g, 56 %) som en gul sirup:<]>H NMR (CDC13) 8 6.04 (m, 1H), 4.26-4.15

(m, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.56-2.44 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 3H), 1.23-1.18 (m, 3H).

Trinn C: Etyl 2-etyl-4-oksosyklopentankarboksylat

En rundbunnet kolbe ble fylt med 10% palladium på karbon (10 g, 9.4 mmol). Kolben ble avkjølt til omtrent 0 °C og EtOAc (400 mL) ble tilsatt under en nitrogen-atmosfære. Kjølebadet ble fjernet og etyl 2-etyl-4-oksosyklopent-2-enkarboksylat (47.8 g, 263 mmol) ble tilsatt. Hydrogen-gass ble boblet gjennom blandingen i omtrent 5 min og blandingen ble deretter rørt under en hydrogen-atmosfære i omtrent 48 h. Hydrogenkilden ble fjernet, blandingen ble boblet med nitrogen i omtrent 5 min og ble filtrert gjennom en plugg med Celite<®>. Filterkaken ble skylt med EtOAc (400 mL). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi etyl 2- etyl- 4- oksosyklopentankarboksylat (48.0 g, 99%) som en gul væske:<]>H NMR (CDC13) 8 4.23-4.10 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.44-2.28 (m, 3H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 3H), 1.02-0.91 (m, 3H).

Trinn D: Etyl 4-(dibenzylamino)-2-etylsyklopentankarboksylat

En rundbunnet kolbe ble fylt med etyl 2-etyl-4-oksosyklopentankarboksylat (95.9 g, 521 mmol) og DCE (1.8 L). Løsningen ble avkjølt til omtrent 0 °C og is-AcOH (45 mL, 780 mmol) og dibenzylamin (120 mL, 625 mmol) ble tilsatt dråpevis, resulterende i dannelse av en tykk suspensjon. Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 10 °C ved å fjerne kjølebadet og ytterligere DCE (500 mL) ble tilsatt. Natriumtriacetoksyborhydrid (166 g, 781 mmol) ble tilsatt porsjonsvis og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 20 h. Reaksjonsblandingen ble sakte helt opp i rørt mettet vandig NaHC03(1.5 L), etterfulgt av den porsjonsvise tilsetningen av fast NaHC03(175 g, 2083 mmol). Blandingen ble rørt i omtrent 2 h og den organiske fasen ble separert, tørket over vannfri Na2SC>4, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Den urene gule oljen ble renset på silikagel-kolonnekromatografi eluerende med en gradient på 0-20% EtOAc/heptan. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi etyl 4-( dibenzylamino)- 2-etylsyklopentankarboksylat (136.6 g, 72 %) som et hvit fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 3.26 min; MS m/ z: 366 (M+H)<+>.

Trinn E: Etyl 4-amino-2-etylsyklopentankarboksylat

Til en beholder inneholdende en slurry bestående av 20% våt Pd(OH)2-C (12.9 g, 92.0 mmol) i EtOH (1.0 L) ble tilsatt etyl 4-(dibenzylamino)-2-etylsyklopentankarboksylat (129 g, 352 mmol). Reaksjonen ble ristet i omtrent 90 min ved omtrent 50 °C ved omtrent 30 psi of H2. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom en nylonmembran og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi etyl 4- amino- 2- etylsyklopentankarboksylat (64.5 g, 99 %) som en gul sirup:<]>H NMR (CDCI3) 8 4.03-3.88 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 1H), 1.09 (m, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.78-0.69 (m, 3H). Trinn F: (\ S, 2RAS)- Ety\ 4-(syklopropansulfonamido)-2-etylsyklopentankarboksylat

En løsning av etyl 4-amino-2-etylsyklopentankarboksylat (20.5 g, 111 mmol) i DMF (340 mL) ble avkjølt til omtrent 0 °C i et isbad. TEA (38.6 mL, 277 mmol) ble tilsatt og røring ble fortsatt ved omtrent 0 °C i omtrent 15 min og deretter ble syklopropansulfonylklorid (15.6 g, 111 mmol, Matrix) tilsatt dråpevis. Den resulterende løsningen ble rørt ved omtrent 0 °C i omtrent 2 h. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble fortsatt rørt ved romtemperatur i omtrent 3 h. Reaksjonen ble konsentrert under redusert trykk og EtOAc (200 mL) og vann (60 mL) ble tilsatt. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaHCC>3 (60 mL) og mettet vandig NaCl (60 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi en rødbrun olje. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en trinnvis gradient med 10% EtOAc i heptan deretter 15% EtOAc i heptan etterfulgt av 20% EtOAc i heptan for å gi en gul olje (27.3 g) som ble renset ved kiral preparativ HPLC (Tabell 3, Metode 9, Rt= 9.5 min, eller = negative) for å gi ( lS, 2R, 4S)- etyl 4-( syklopropansulfonamido)- 2-etylsyklopentankarboksylat (11.1 g, 35%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.25 min; MS m/ z: 290 (M+H)<+>.

Trinn G: (15',2if,45)-4-(Syklopropansulfonamido)-2-etylsyklopentankarboksylsyre

Til en kolbe inneholdende (l<S,2i?,4<S)-etyl 4-(syklopropansulfonamido)-2-etylsyklopentankarboksylat (11.1 g, 38.4 mmol) ble tilsatt 1 N vandig NaOH (210 mL, 210 mmol). Etter røring ved romtemperatur i omtrent 8 h ble reaksjonen surgjort til omtrent pH 1 med 6 N vandig HC1 og ekstrahert med DCM (3 x 150 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi uren ( lS, 2R, 4S)- 4-( syklopropansulfonamido)- 2-etylsyklopentankarboksylsyre inneholdende omtrent 25 mol% DCM (10.7 g, 99%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.71 min; MS m/ z: 260 (M-H)".

Trinn H: 2-Brom-5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin

En løsning av 2-brom-5if-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (78.0 g, 394 mmol, Ark Pharm) i vannfri DMF (272 mL) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 60 min til en rørt suspensjon av NaH (60% dispersjon i mineralolje, 12.8 g, 532 mmol) i vannfri DMF (543 mL) ved omtrent 0-5 °C. Den brune reaksjonsløsningen ble rørt i omtrent 30 min ved omtrent 0-5 °C deretter ble en løsning av/>-toluensulfonylklorid (94.0 g, 492 mmol) i vannfri DMF (272 mL) tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 60 min ved omtrent 0-5 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 0-5 °C i omtrent 1 h deretter tillatt å varme opp til romtemperatur og rørt i omtrent 18 h. Reaksjonsblandingen ble helt sakte opp i isvann (6 L), etterfulgt av tilsetningen av vandig NaOH (2.5 M, 50.0 mL, 125 mmol). Det utfelte stoffet ble samlet ved filtrering og rørt med kaldt vann (3 x 200 mL). Det faste stoffet ble samlet ved filtrering og tørket til konstant vekt i en vakuum-ovn ved omtrent 55 °C for å gi 2- brom- 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3-bjpyrazin (134.6 g, 97%) som et lys beige fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.58 min; MS m/ z: 352/354 (M+H)<+>.

Til en kolbe ble det tilsatt Pd2(dba)3(3.90 g, 4.26 mmol), di-tert-butyl-(2,,4,,6'-triisopropylbifenyl-2-yl)fosfan (3.62 g, 8.52 mmol), og vannfri 1,4-dioksan (453 mL). Katalysator/ligand-blandingen ble avgasset via vakuum/nitrogen-rensing (3 ganger) og varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 10 min. Deretter ble 2-brom-5-tosyl-5i/-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (30.0 g, 85 mmol), tert-butyl hydrazinkarboksylat (16.9 g, 128 mmol), og NaOf-Bu (12.28 g, 128 mmol) tilsatt. Etter en ytterligere vakuum/nitrogen-rensing, ble reaksjonen varmet ved omtrent 80 °C. Etter omtrent 50 min, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom gjennom en plugg med silikagel (6 cm i høyde x 6 cm i diameter), toppet med Celite<®>(1 cm i høyde x 6 cm i diameter), mens det ble vasket med EtOAc (3 x 150 mL). Vann (300 mL) ble tilsatt til filtratet og den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere EtOAc (3 x 200 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NH4CI, mettet vandig NaHC03, og mettet vandig NaCl (400 mL hver), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi en mørkbrun olje (45 g). Den brune oljen ble oppløst i DCM (250 mL), silikagel (200 g) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende silikablandingen ble renset ved å bruke silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 25-65% EtOAc i heptan for å gi en blanding av tert- butyl 2-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) hydrazinkarboksylat [største regioisomer] og tert- butyl l-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) hydrazinkarboksylat [minste regioisomer] (18.8 g, 50%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.47 min; MS m/ z: 404 (M+H)+.

Trinn J: 2-Hydrazinyl-5-tosyl-5/T-pyrrolo[2,3-6]pyrazin

Til en blanding av tert-butyl 2-(5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat og tert-butyl l-(5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat (18.8 g, 46.6 mmol) i 1,4-dioksan (239 mL) ble tilsatt HC1 (4 M i 1,4-dioksan, 86 mL, 345 mmol). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 1 h og deretter avkjølt til omtrent 15-20 °C. Det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering, vasket med kald 1,4-dioksan (2 x 20 mL), og deretter rørt med en løsning av mettet NaHC03og vann (1:1, 150 mL). Etter omtrent 1 h, hadde boblingen gitt seg og det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering, vasket med iskaldt vann (3 x 20 mL), og tørket i en vakuum-ovn til en konstant vekt for å gi 2- hydrazinyl- 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin som et lyst gulaktig brunt fast stoff (8.01 g, 50%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.28 min; MS m/ z: 304 (M+H)<+>.

Trinn K: 7Y-((15,3/f,45)-3-Etyl-4-(6-tosyl-6^-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentyl)syklopropansulfonamid

Til en blanding av (15,,2i?,45)-4-(syklopropansulfonamido)-2-etylsyklopentankarboksylsyre (8.43 g, 30.1 mmol, Trinn G) i DCM (160 mL) ble tilsatt 2-hydrazinyl-5-tosyl-5i//- pyrrolo[2,3-&]pyrazin (9.20 g, 28.8 mmol, Trinn J), HATU (11.5 g, 30.3 mmol) og TEA (16.0 mL, 115 mmol). Etter røring ved romtemperatur i omtrent 1 h, ble reaksjonen fortynnet med vann (150 mL). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (2 x 150 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgSC>4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble oppløst i DCM og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 60-100% EtOAc i heptan. De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert, konsentrert under redusert trykk, og tørket på en vakuumpumpe for å gi N-(( lS, 3R, 4S)- 3- etyl- 4-( 2-( 5- tosyl-5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyræin- 2- yl) hydræinkarbonyl) syklopentyl) syklopropansulfonam (14.1 g) som et lysebrunt skum inneholdende omtrent 50 mol% tetrametylurea og omtrent 35 mol% EtOAc. Til en løsning av uren 7y<->((15,3i?,45)-3-etyl-4-(2-(5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)syklopentyl)-syklopropansulfonamid (14.0 g, 22.9 mmol) i 1,4-dioksan (125 mL) ble tilsatt TEA (13 mL, 93 mmol) og tionylklorid (2.5 mL, 34.3 mmol). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 2.5 h. Deretter ble reaksjonen avkjølt til romtemperatur og vann og EtOAc (150 mL hver) ble tilsatt. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere EtOAc (2 x 100 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl (100 mL), tørket over vannfri Na2S04, filtrert, konsentrert under redusert trykk, og tørket under vakuum. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 60-100% EtOAc i heptan under overvåking ved 330 nm. De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert, og konsentrert under redusert trykk for å gi et lysebrunt fast stoff. Det faste stoffet ble sonikert med EtOAc (60 mL) i omtrent 10 min, latt stå ved romtemperatur i omtrent 5 min, samlet ved vakuumfiltrering, mens det ble vasket med ytterligere EtOAc (20 mL), og tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 60 °C for å gi N-(( lS, 3R, 4S)- 3- etyl- 4-( 6- tosyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3-e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) syklopentyl) syklopropansulfonamid med omtrent 40 mol% EtOAc (8.08 g, 50% over 2 trinn): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.30 min; MS m/ z: 529 (M+H)<+>. Trinn L: /Y-((lS^4S)-3-Etyl-4-(6#-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentyl)syklopropansulfonamid

En blanding av 7y<->((15,3i?,45)-3-etyl-4-(6-tosyl-6/f-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentyl)syklopropansulfonamid (8.00 g, 13.8 mmol), 1,4-dioksan (80

mL) og 1 N vandig NaOH (30.0 mL, 30.0 mmol) ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 2 h. Deretter ble reaksjonen fortynnet med vann (100 mL) og ekstrahert med EtOAc (3 x 100 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl (100 mL), tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktblandingen ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-100% DCM/MeOH/Et2NH (970:27:3) i DCM etterfulgt av DCM/MeOH/Et2NH (950:45:5). De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert, konsentrert under redusert trykk, og tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 70 °C i omtrent 12 h for å gi et fast stoff. Det faste stoffet ble triturert med Et20, filtrert mens det ble vasket med ytterligere Et20, og oppløst i varm MeOH. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i varm MeOH (200 mL), sonikert mens det ble avkjølt til en suspensjon ble dannet, konsentrert under redusert trykk, og tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 50 °C for å gi et off-white fast stoff. Til det faste stoffet ble EtOAc (30 mL) tilsatt for å gi en suspensjon som ble varmet kortvarig med en varmepistol deretter sonikert i omtrent 15 min. Etter å ha sittet ved romtemperatur i omtrent 15 min, ble det resulterende

hvite faste stoffet samlet ved vakuumfiltrering, vasking med ytterligere EtOAc (15 mL), og tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 50 °C. Det faste stoffet ble oppløst i varm EtOH (~200 mL), filtrert for å fjerne litt uløselig stoff (< 10 mg), sonikert i omtrent 10 min, mens det ble avkjølt, for å gi en hvit suspensjon, som ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende hvite faste stoffet ble tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 60 °C for å gi N-(( lS, 3R, 4S)- 3- etyl- 4-( 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l-yl) syklopentyl) syklopropansulfonamid (3.43 g, 67%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.67 min; MS m/ z: 375 (M+H)<+>.

Eksempel #16: (if)-l-(3-(3/r-Imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyraziii-8-yl)piperidiii-l-karbonyl)syklopropankarbonitril

Trinn A: tert-Butyl 5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-ylkarbamat

Til en kolbe ble det tilsatt Pd2(dba)3(1.3 g, 1.4 mmol), di-tert-butyl-(2,,4,,6'-triisopropyl-bifenyl-2-yl)-fosfan (1.21 g, 2.84 mmol), og 1,4-dioksan (75 mL). Katalysator/ligand-blandingen ble avgasset via vakuum/nitrogen-rensing (3 ganger) og varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 10 min. 2-Brom-5-tosyl-5if-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (5.0 g, 14 mmol, Fremstilling #7), tert-butyl karbamat (2.5 g, 21 mmol), og NaOf-Bu (2.05 g, 21.3 mmol) ble tilsatt. Etter en ytterligere vakuum/nitrogen-rensing, ble reaksjonen varmet ved omtrent 80 ° C i omtrent 16 h. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (70 mL). Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med vann (3 x 20 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og løsemiddel fjernet under redusert trykk for å gi et rødbrunt fast stoff. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 10-50% EtOAc i heptan for å gi tert- butyl 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- ylkarbamat som et gult amorft fast stoff (1.0 g, 18%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.63 min; MS m/z: 389 (M+H)<+>.

Trinn B: (lf)-(9/y-Fluoren-9-yl)metyl 3-(2-(tert-butoksykarbonyl(5-tosyl-5/y-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)amino)acetyl)piperidin-l-karboksylat

NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0.041 g, 1.0 mmol) ble tilsatt til vannfri DMF (5 mL). Suspensjonen ble avkjølt til omtrent 0°C og en løsning av tert-butyl 5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-ylkarbamat (0.40 g, 1.0 mmol) i vannfri DMF (5mL) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble tillatt å varme opp til romtemperatur og (i?)-(9if-fluoren-9-yl)metyl 3-(2-bromacetyl)piperidin-l-karboksylat (0.441 g, 1.03 mmol, Fremstilling #LL.l) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i omtrent 30 min før den ble delt mellom EtOAc (30 mL) og mettet vandig NaCl (2 x 100 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (12 g kolonne) eluerende med en gradient på 10-50% EtOAc i heptan for å gi ( R)-( 9H- fluoren- 9- yl) metyl- 3-( 2-( tert- butoksykarbonyl( 5- tosyl- 5H^ yl) amino) acetyl) piperidin- l- karboksylat som en klar olje (0.21 g, 26%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 3.16 min; MS m/z: 736 (M+H)<+>.

Trinn C: (Æ)-(9#-Fluoren-9-yl)metyl 3-(3-tosyl-3#-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-8-yl)piperidin-l-karboksylat

En blanding av (Æ)-(9#-fluoren-9-yi)metyl 3-(2-(tetr-butoksykarbonyl(5-tosyl-5/f-pyrxolo[2,3-^]pyrazin-2-yl)amino)acetyl)piperidin-l-karboksylat (0.20 g, 0.27 mmol), TFA (1.0 mL, 13 mmol) og TFAA (1.0 mL, 7.1 mmol) ble rørt ved omtrent 25 °C i omtrent 16 h. Reaksjonsblandingen ble delt mellom EtOAc (50 mL) og vandig mettet NaHC03(2 x 50 mL). Den organiske fasen ble separert, tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert linder redusert trykk for å gi ( R)-( 9H- fluoren- 9- yl) metyl 3-( 3- tosyl- 3H- imidazo[ l, 2-a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin- 8- yl) piperidin- l- karboksylat som en klar olje (0.17 g, 99%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.68 min; MS m/z: 618 (M+H)<+>.

Trinn D: (U)-l-(3-(3/y<->Imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-8-yl)piperidin-l-karbonyl)syklopropankarbonitril

Til en løsning av (i?)-(9//-fluoren-9-yl)metyl 3-(3-tosyl-3#-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-8-yl)piperidin-l-karboksylat (0.20 g, 0.32 mmol) i 1,4-dioksan (3 mL) ble tilsatt vandig NaOH (2 N, 0.97 mL, 1.9 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 100 °C i omtrent 3 h før den ble latt avkjøle til romtemperatur. Reaksjonen ble nøytralisert med 4N HC1 i 1,4-dioksan (0.5 mL) og ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt MeCN (25 mL) før det ble konsentrert under redusert trykk. Denne prosedyren ble repetert før tilsetningen av 1-cyanosyklopropankarboksylsyre (0.072 g, 0.65 mmol), HATU (0.111 g, 0.291 mmol) og DMF (2 mL) etterfulgt av DIEA (0.170 mL, 0.971 mmol). Etter røring ved romtemperatur i omtrent 3 h, ble reaksjonen delt mellom EtOAc (2x50 mL) og vandig NaHC03(50 mL). De kombinerte organiske fasene ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode j). De kombinerte produkt-inneholdende fraksjonene ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne MeCN og deretter frysetørket for å gi ( R)- l-( 3-( 3H- imidazo[ l, 2-a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyræin- 8- yl) piperidirt- l- karbonyl) syklopropankarboriitril som et hvit fast stoff (0.010 g, 9%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.67 min; MS m/z: 335 (M+H)<+>.

Eksempel #17: 5-((lS,3Æ)-3-(6#-Pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentylamino)pyrazin-2-karbonitril

Trinn A: 2-Brom-5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin

En løsning av 2-brom-5i/-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (78.0 g, 394 mmol, Ark Pharm) i vannfri DMF (272 mL) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 60 min til en rørt suspensjon av NaH (12.8 g, 532 mmol) i vannfri DMF (543 mL) ved omtrent 0-5 °C. Den brune reaksjonsløsningen ble rørt i omtrent 30 min ved omtrent 0-5 °C deretter ble en løsning av /»-toluensulfonylklorid (94.0 g, 492 mmol) i vannfri DMF (272 mL) tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 60 min ved omtrent 0-5 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 0-5 °C i omtrent 1 h deretter tillatt å varme opp til romtemperatur og rørt i omtrent 18 h ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt sakte opp i isvann (6 L), etterfulgt av tilsetningen av vandig 2.5 N NaOH (50.0 mL, 125 mmol). Det utfelte stoffet ble samlet ved filtrering og rørt med kaldt vann (3 x 200 mL). Det faste stoffet ble samlet ved filtrering og tørket i luft over omtrent 3 dager og til slutt tørket til konstant vekt i en vakuum-ovn ved omtrent 55 °C for å gi 2- brom- 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin (134.6 g, 97%) som et lys beige fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.58 min; MS m/ z: 352/354 (M+H)<+>.

Trinn B: tert-Butyl 2-(5-tosyl-5/7-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat og tert-butyl l-(5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat

Til en kolbe ble det tilsatt Pd2(dba)3(3.90 g, 4.26 mmol), di-tert-butyl-(2,,4,,6'-triisopropylbifenyl-2-yl)fosfan (3.62 g, 8.52 mmol), og vannfri 1,4-dioksan (453 mL). Katalysator/ligand-blandingen ble avgasset via vakuum/nitrogen-rensing (3 ganger) og varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 10 min. 2-Brom-5-tosyl-5i/-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (30.0 g, 85 mmol Fremstilling #7), tert-butyl hydrazinkarboksylat (16.9 g, 128 mmol), og NaOf-Bu (12.28 g, 128 mmol) ble deretter tilsatt. Etter en ytterligere vakuum/nitrogen-rensing, ble reaksjonen varmet ved omtrent 80 °C. Etter omtrent 50 min, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom gjennom en plugg med silikagel (6 cm i høyde x 6 cm i diameter), toppet med Celite<®>(1 cm i høyde x 6 cm i diameter), mens det ble vasket med EtOAc (3 x 150 mL). Vann (300 mL) ble tilsatt til filtratet og den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere EtOAc (3 x 200 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NH4CI, mettet vandig NaHC03, og mettet vandig NaCl (400 mL hver), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi en mørkbrun olje (45 g). Den brune oljen ble oppløst i DCM (250 mL), silikagel (200 g) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende silikablandingen ble renset ved å bruke silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 25-65% EtOAc i heptan for å gi en blanding av tert- butyl 2-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2-yl) hydrazinkarboksylat [største regioisomer] og tert- butyl l-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3-b] pyrazin- 2- yl) hydrazinkarboksylat [minste regioisomer] (18.8 g, 50%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.47 min; MS m/ z: 404 (M+H)<+>.

Trinn C: 2-Hydrazinyl-5-tosyl-5/T-pyrrolo[2,3-6]pyrazin

Til en blanding av tert-butyl 2-(5-tosyl-5/f-pyrTolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat og tert-butyl l-(5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat (18.8 g, 46.6 mmol) i 1,4-dioksan (239 mL) ble tilsatt HC1 (4 M i 1,4-dioksan, 86 mL, 345 mmol). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 1 h og deretter avkjølt til omtrent 15-20 °C. Det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering, vasket med kald 1,4-dioksan (2 x 20 mL), og deretter rørt med en løsning av mettet vandig NaHCC>3 og vann (1:1,150 mL). Etter omtrent 1 h, hadde boblingen gitt seg og det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering, vasket med iskaldt vann (3 x 20 mL), og tørket i en vakuum-ovn for å gi 2- hydrazinyl- 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin som et lyst gulaktig brunt fast stoff (8.01 g, 50%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.28 min; MS m/ z: 304 (M+H)<+>.

Trinn D: tert-Butyl (15^Æ)-3-(2-(5-tos<y>l-5fi-pyrrolo[23-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)syklopentylkarbamat

Til en blanding av 2-hydrazinyl-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (2.50 g, 8.24 mmol) og (lif,35)-3-(tetr-butoksykarbonylamino)syklopentankarboksylsyre (2.08 g, 9.07 mmol, Peptech) i DCM (30 mL) ble tilsatt EDC»HC1 (1.90 g, 9.89 mmol). Etter røring i omtrent 4.5 h ved romtemperatur, ble vann (30 mL) tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med EtOAc (15 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble oppløst i DCM (15 mL) og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 40-100% EtOAc i heptan for å gi tert- butyl

( IS, 3R)- 3-( 2-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2-yl) hydrazinkarbonyl) syklopentylkarbamat (4.20 g, 97%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.27 min; MS m/ z: 515 (M+H)<+>.

Trinn E: tert-Butyl-(15'3if)-3-(6-tosyl-6fl-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentylkarbamat

Til en løsning av tert-butyl (lS,3i?)-3-(2-(5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)syklopentylkarbamat (9.30 g, 18.1 mmol) i 1,4-dioksan (100 mL) ble tilsatt TEA (10.0 mL, 72.3 mmol) og SOCl2(2.11 mL, 28.9 mmol). Blandingen ble varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 1.5 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, EtOAc og vann ble tilsatt, og fasene ble separert. Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 100 mL) og de kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaHC03og mettet vandig NaCl (100 mL hver). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 25-100% EtOAc i DCM for å gi tert-butyl-( lS, 3R)- 3-( 6- tosyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3- eJfl, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- 1-yl) syklopentylkarbamat (7.65 g, 85%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.37 min; MS m/ z: 497 (M+H)<+>.

Trinn F: (15',3if)-3-(6-Tosyl-6fl-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentanamin hydroklorid

Til en løsning av tert-butyl (15,,3i?)-3-(6-tosyl-6H-pyrTolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentylkarbamat (8.22 g, 16.6 mmol) i 1,4-dioksan (32 mL) ble det tilsatt HC1 (4 N i 1,4-dioksan, 16.6 mL, 66.2 mmol), og reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 1.5 h og deretter rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, under skylling med Et20 (100 mL). Filterkaken ble tørket under vakuum for å gi et lysebrunt fast stoff som ble videre tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 50 °C for å gi ( lS, 3R)- 3-( 6- tosyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e] [ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin-l- yl) syklopentanamin hydroklorid (7.61 g, 93%) som et lysebrunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.09 min; MS m/ z: 397 (M+H)<+>.

Trinn G: 5-((lS,3Æ)-3-(6-Tosyl-6#-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentylamino)pyrazin-2-karbonitril

Til en mikrobølge-beholder ble det tilsatt (15',3i?)-3-(6-tosyl-6/f-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentanamin hydroklorid (0.500 g, 1.06 mmol), n-propanol (10 mL), 5-klorpyrazin-2-karbonitril (0.223 g, 1.60 mmol) og DIEA (0.837 mL, 4.79 mmol). Den resulterende blandingen ble varmet i en mikrobølgeovn ved omtrent 150 °C i omtrent 30 min. DCM (100 mL) ble tilsatt og en løsning ble dannet. Den organiske løsningen ble vasket med vann og mettet vandig NaCl (50 mL hver), tørket over vannfri MgSC>4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi et brunt fast stoff. Residuet ble tatt opp i DCM (30 mL) og absorbert på silikagel (5 g). Materialet ble renset ved silikagel-kromatografi (80 g kassett) eluerende med ufortynnet EtOAc for å gi 5-(( lS, 3R)- 3-( 6- tosyl-6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) syklopentyl- amino) pyrazin- 2-karbonitril (0.43 g, 80%) som et lysgult fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.40 min; MS m/ z: 500 (M+H)<+>.

Trinn H: 5-((lS,3Æ)-3-(6#-Pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentylamino) pyrazin-2-karbonitril

En blanding av 5-((15,,37?)-3-(6-tosyl-6//-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-<?]pyrazin-l-yl)syklopentylamino)pyrazin-2-karbonitril (0.426 g, 0.853 mmol) og vandig NaOH (1 N, 1.71 mL, 1.71 mmol) i 1,4-dioksan (4.4 mL) ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 80 min. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann (40 mL). Et fast stoff felte ut og ble samlet ved vakuumfiltrering og vasket med vann for å gi et off-white fast stoff. Materialet ble oppløst i varm EtOH og latt avkjøle til romtemperatur. Det utfelte stoffet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum for å gi et off-white fast stoff som ble tørket i en vakuum-ovn ved omtrent 70 °C for å gi et off-white fast stoff (0.199 g). Materialet ble tatt opp i EtOAc (10 mL) og varmet ved omtrent 70 °C i omtrent 1.5 h. Det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering, under skylling med EtOAc. Dette materialet ble tørket under vakuum for å gi 5-(( lS, 3R)- 3-( 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3-a] pyrazin- l- yl) syklopentylamino) pyrazin- 2- karbonitril (0.19 g, 64%) som et off-white fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.55 min; MS m/ z: 346 (M+H)<+>.

Eksempel #18: 5-((l£;3/^4£)-3-Etyl-4-(6#-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentylamino)pyrazin-2-karboiiitril og 5-((l/f,35,4/t)-3-etyl-4-(6/T-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentylamino)pyrazin-2-karbonitril

En rundbunnet kolbe ble fylt med THF (1.5 L) etterfulgt av den porsjonsvise tilsetningen av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 70.0 g, 1.75 mol). Ytterligere THF (500 mL) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble avkjølt til omtrent -10 ° og etyl propionylacetat (250 mL, 1.8 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 1 h for å holde intern temperatur under omtrent 10 °C. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 0.5 h for å gi en klar gul løsning, og metyl 4-kloracetoacetat (100 mL, 0.88 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 5 min. Den resulterende blandingen ble varmet til omtrent 50 °C i omtrent 19 h for å gi en rød-oransje suspensjon. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk og den resulterende væsken ble fortynnet med vann (350 mL). Blandingen ble rørt og plassert i et isbad i omtrent 2 h. Det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering og filterkaken ble skylt med vann (150 mL) og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble suspendert i Et20 (1.5 L), filtrert, vasket med Et20 (1.5 L), og tørket under vakuum. Det resulterende faste stoffet ble azeotropert med toluen (IL) for å gi et fast stoff som ble re-suspendert i Et20 (1 L) og samlet ved vakuumfiltrering. Filterkaken ble vasket med Et20 (500 mL) og tørket under vakuum for å gi natrium 4-( etoksykarbonyl)- 3- etyl- 2-( metoksykarbonyl) syklopenta- l, 3- dienolat (204.2 g, 89%) som et lysbrunt fast stoff:<]>H NMR (DMSO-c/tf) 8 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.04 (q, J= 12 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.13 (t,7= 7.1 Hz, 3H), 0.99 ( t, J= 7.3 Hz, 3H).

Trinn B: Etyl 2-etyl-4-oksosyklopent-2-enkarboksylat

En rundbunnet kolbe ble fylt med natrium 4-(etoksykarbonyl)-3-etyl-2-(metoksykarbonyl)syklopenta-l,3-dienolat (250 g, 0.94 mol) og diglym (1.1 L) for å gi en grønn suspensjon, etterfulgt av AcOH (140 mL, 2.4 mol). Til den resulterende blandingen ble det tilsatt natriumjodid (490 g, 3.3 mol) porsjonsvis over omtrent 5-10 min. Ved tilsetning steg temperaturen fra omtrent 16 °C til omtrent 36 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til refluks i omtrent 3 h, avkjølt til romtemperatur, og helt over en blanding av is (2 L) og mettet vandig NaHC03(4 L). Det resulterende materialet ble ekstrahert med Et20 (4 x 1.2 L) og de kombinerte organiske fasene ble tørket over vannfri MgS04og filtrert. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en brun væske (250 mL) som ble renset ved vakuum-destillering (80-92 °C, 0.3 Torr) for å gi etyl 2- etyl- 4- oksosyklopent-2- enkarboksylat (95.7 g, 56 %) som en gul sirup:<!>H NMR (CDC13) 8 6.04 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.56-2.44 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 3H), 1.23-1.18 (m, 3H).

Trinn C: Etyl 2-etyl-4-oksosyklopentankarboksylat

En rundbunnet kolbe ble fylt med 10% palladium på karbon (10 g, 9.4 mmol). Kolben ble avkjølt til omtrent 0 °C og EtOAc (400 mL) ble tilsatt under en nitrogen-atmosfære. Kjølebadet ble fjernet og etyl 2-etyl-4-oksosyklopent-2-enkarboksylat (47.8 g, 263 mmol) ble tilsatt. Hydrogen-gass ble boblet gjennom blandingen i omtrent 5 min og blandingen ble deretter rørt linder en hydrogen-atmosfære i omtrent 48 h ved romtemperatur. Hydrogenkilden ble fjernet, blandingen ble boblet med nitrogen i omtrent 5 min og ble filtrert gjennom en plugg med Celite<®>. Filterkaken ble skylt med EtOAc (400 mL). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi etyl 2- etyl- 4- oksosyklopentankarboksylat (omtrent 9:1 blanding cis. trans) (48.0 g, 99%) som en gul væske:<!>H NMR (CDC13) 5 4.23-4.10 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.44-2.28 (m, 3H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 3H), 1.02-0.91 (m, 3H).

Trinn D: Etyl 4-(dibenzylamino)-2-etylsyklopentankarboksylat

En rundbunnet kolbe ble fylt med etyl 2-etyl-4-oksosyklopentankarboksylat (95.9 g, 521 mmol) og DCE (1.8 L). Løsningen ble avkjølt til omtrent 0 °C og AcOH (45 mL, 780 mmol) og dibenzylamin (120 mL, 625 mmol) ble tilsatt dråpevis, resulterende i dannelsen av en tykk suspensjon. Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 10 °C ved å fjerne kjølebadet og ytterligere DCE (500 mL) ble tilsatt. Natriumtriacetoksyborhydrid (166 g, 781 mmol) ble tilsatt porsjonsvis og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 20 h. Reaksjonsblandingen ble sakte helt opp i mettet vandig NaHC03(1.5 L) med røring etterfulgt av den porsjonsvise tilsetningen av fast NaHCOj(175 g, 2083 mmol). Blandingen ble rørt i omtrent 2 h og den organiske fasen ble separert, tørket over vannfri Na2S04, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Den urene gule oljen ble renset ved flash-kolonnekromatografi ved å bruke EtOAc/heptan som eluent (0-20% EtOAc) for å gi etyl 4-( dibenzylamino)- 2- etylsyklopentankarboksylat (136.6 g, 72 %) som et hvit fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 3.26 min; MS m/ z: 366 (M+H)<+>.

Trinn E: Etyl 4-amino-2-etylsyklopentankarboksylat

Til en beholder inneholdende en slurry bestående av 20% våt Pd(OH)2-C (12.9 g, 92.0 mmol) i EtOH (1.0 L) ble tilsatt etyl 4-(dibenzylamino)-2-etylsyklopentankarboksylat (129 g, 352 mmol). Reaksjonen ble ristet i omtrent 90 min ved omtrent 50 °C under omtrent 30 psi of H2. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom en plugg med Celite<®>og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi etyl 4- amino- 2-etylsyklopentankarboksylat (64.5 g, 99 %) som en gul sirup:<!>H NMR (CDC13) 5 4.03-3.88 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 1H), 1.09 (m, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.78-0.69 (m, 3H).

Trinn F: (Etyl 4-(ferf-butoksykarbonylamino)-2-etylsyklopentankarboksylat

En 250 mL rundbunnet kolbe ble fylt med etyl 4-amino-2-etylsyklopentankarboksylat (1.96 g, 10.6 mmol) og DCM (100 mL) for å gi en fargeløs løsning. Løsningen ble avkjølt til omtrent 10 °C og TEA (3.70 mL, 26.5 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (2.77 g, 12.7 mmol) ble tilsatt. Den resulterende løsningen ble rørt ved omtrent 0 °C i omtrent 1 h, deretter ble blandingen sakte varmet til romtemperatur og rørt i omtrent 16 h. Mettet vandig NaCl (10 mL) ble tilsatt og fasene ble delt. Den organiske fasen ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi ( etyl 4-( tert-butoksykarbonylamino)- 2- etylsyklopentankarboksylat (3.3 g, 90% renhet ifølge NMR, 98%) som en uklar olje:<]>H NMR (CDCI3) 5 5.22-5.19 (m, 1 H), 4.18-4.07 (m, 3 H), 2.86-2.81 (m, 1 H), 2.33-2.26 (m, 1 H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 2.03-1.94 (m, 1 H), 1.76-1.71 (m, 1 H), 1.48-1.41 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.27 (t, 3 H), 1.27-1.21 (m, 2 H), 0.92 (t, 3 H).

Trinn G: 4-(terf-Butoksykarbonylamino)-2-etylsyklopentankarboksylsyre

En 250 mL rundbunnet kolbe ble fylt med etyl 4-(tetr-butoksykarbonylamino)-2-etylsyklopentankarboksylat (3.00 g, 10.5 mmol) i THF (96 mL) for å gi en fargeløs løsning. En vandig løsning av NaOH (1 N, 16.0 mL, 16.0 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i omtrent 24 h ved romtemperatur. Ytterligere vandig NaOH (IN, 5.00 mL, 5.00 mmol) ble tilsatt og røring ble fortsatt i omtrent 48 h ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 50 °C i omtrent 24 h. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. AcOH ble tilsatt til pH 5 ble nådd. EtOAc (50 mL) ble tilsatt og fasene ble delt. Den vandige fasen ble videre ekstrahert med EtOAc (2 x 30 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Oljen ble videre tørket under høyt vakuum, resulterende i dannelse av et fast stoff som ble oppløst i DCM og konsentrert til tørrhet, re-suspendert i DCM og re-konsentrert til tørrhet. Residuet ble deretter suspendert i Et20 og konsentrert til tørrhet og videre tørket under vakuum i omtrent 3 h for å gi 4-( tert-butoksykarbonylamino)- 2- etylsyklopentankarboksylsyre (2.36 g, 87%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.09 min; MS m/ z: 256 (M-H)'.

Trinn H: 2-Brom-5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin

En løsning av 2-brom-5i/-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (78.0 g, 394 mmol, Ark Pharm) i vannfri DMF (272 mL) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 60 min til en rørt suspensjon av NaH (12.8 g, 532 mmol) i vannfri DMF (543 mL) ved omtrent 0-5 °C. Den brune reaksjonsløsningen ble rørt i omtrent 30 min ved omtrent 0-5 °C deretter ble en løsning av/>-toluensulfonylklorid (94.0 g, 492 mmol) i vannfri DMF (272 mL) tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 60 min ved omtrent 0-5 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 0-5 °C i omtrent 1 h deretter tillatt å varme opp til romtemperatur og rørt i omtrent 18 h ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt sakte opp i isvann (6 L), etterfulgt av tilsetningen av vandig 2.5 N NaOH (50.0 mL, 125 mmol). Det utfelte stoffet ble samlet ved filtrering og rørt med kaldt vann (3 x 200 mL). Det faste stoffet ble samlet ved filtrering og tørket til konstant vekt i en vakuum-ovn ved omtrent 55 °C for å gi 2- brom- 5-tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin (134.6 g, 97%) som et lys beige fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.58 min; MS m/ z: 352/354 (M+H)<+>.

Trinn I: tert-Butyl 2-(5-tosyl-5//-pyrrolo [2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat og tert-butyl l-(5-tos<y>l-5//-p<y>rrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat

Til en kolbe ble det tilsatt Pd2(dba)3(3.90 g, 4.26 mmol), di-tert-butyl-(2,,4,,6'-triisopropylbifenyl-2-yl)fosfan (3.62 g, 8.52 mmol), og vannfri 1,4-dioksan (453 mL). Katalysator/ligand-blandingen ble avgasset via vakuum/nitrogen-rensing (3 ganger) og varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 10 min. 2-Brom-5-tosyl-5i/-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (30.0 g, 85 mmol), tert-butyl hydrazinkarboksylat (16.9 g, 128 mmol), ogNaOf-Bu (12.28 g, 128 mmol) ble deretter tilsatt. Etter en ytterligere vakuum/nitrogen-rensing, ble reaksjonen varmet ved omtrent 80 °C. Etter omtrent 50 min, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom gjennom en plugg med silikagel (6 cm i høyde x 6 cm i diameter), toppet med Celite<®>(1 cm i høyde x 6 cm i diameter), mens det ble vasket med EtOAc (3 x 150 mL). Vann (300 mL) ble tilsatt til filtratet og den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere EtOAc (3 x 200 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NH4CI, mettet vandig NaHC03, og mettet vandig NaCl (400 mL hver), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi en mørkbrun olje (45 g). Den brune oljen ble oppløst i DCM (250 mL), silikagel (200 g) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende silikablandingen ble renset ved å bruke silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 25-65% EtOAc i heptan for å gi en blanding av tert- butyl 2-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) hydrazinkarboksylat [største regioisomer] og tert- butyl l-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) hydrazinkarboksylat [minste regioisomer] (18.8 g, 50%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.47 min; MS m/ z: 404 (M+H)<+>.

Trinn J: 2-Hydrazinyl-5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin

Til en blanding av tert-butyl 2-(5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat og tert-butyl l-(5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat (18.8 g, 46.6 mmol) i 1,4-dioksan (239 mL) ble tilsatt HC1 (4 M i 1,4-dioksan, 86 mL, 345 mmol). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 1 h og deretter avkjølt til omtrent 15-20 °C. Det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering, vasket med kald 1,4-dioksan (2 x 20 mL), og deretter rørt med en løsning av mettet NaHC03og vann (1:1,150 mL). Etter omtrent 1 h, hadde boblingen gitt seg og det faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering, vasket med iskaldt vann (3 x 20 mL), og tørket i en vakuum-ovn til en konstant vekt for å gi 2- hydrazinyl- 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin som et lyst gulaktig brunt fast stoff (8.01 g, 50%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.28 min; MS m/ z: 304 (M+H)<+>.

Trinn K: tert-Butyl-3-etyl-4-(2-(5-tosyl-5/T-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl) syklopentylkarbamat

En rundbunnet kolbe ble fylt med 2-hydrazinyl-5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (2.0 g, 6.6 mmol, Trinn J) og DCM (40 mL) for å gi en brun suspensjon. 4-( tert-Butoksykarbonylamino)-2-etylsyklopentankarboksylsyre (2.0 g, 7.8 mmol, Trinn G), HATU (2.51 g, 6.59 mmol), og TEA (4.59 mL, 33.0 mmol) ble tilsatt til suspensjonen og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 24 h med oppløsning etter omtrent 2 h. Vann (20 mL) ble tilsatt og fasene ble delt. Den organiske fasen ble vasket med ytterligere vann (2x15 mL), mettet vandig NaCl (2 x 25 mL), tørket over vannfri MgSC>4, filtrert, og løsemiddel ble fjernet under redusert trykk for å gi et brunt residu. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-10% MeOH/DCM. Det gjenvunnede urene materialet ble re-renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-10% MeOH/DCM. De produkt-inneholdende fraksjonene fra de to kolonnene ble kombinert og konsentrert for å gi tert- butyl- 3- etyl- 4-( 2-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) hydrazinkarbonyl) syklopentylkarbamat (2.45, 69%) som et brunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.47 min; MS m/ z: 543 (M+H)<+>.

Trinn L: tert-Butyl-3-etyl-4-(6-tosyl-6/T-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl) syklopentylkarbamat

En rundbunnet kolbe ble fylt med tert-butyl-3-etyl-4-(2-(5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarbonyl)syklopentylkarbamat (2.45 g, 4.55 mmol) og 1,4-dioksan (24 mL) for å gi en brun løsning. TEA (2.54 mL, 18.2 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tilsetningen av SOCI2(0.50 mL, 6.8 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 5 h. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og EtOAc (100 mL) og vann (30 mL) ble tilsatt. Fasene ble delt og den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 30 mL) og mettet vandig NaCl (2x30 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi et brunt residu. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-10% MeOH/DCM. De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert og konsentrert for å gi tert- butyl ( lS, 3R, 4S)- 3- etyl- 4-( 6- tosyl-6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ 1, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) syklopentylkarbamat (1.7 g, 71%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.50 min; MS m/ z: 525 (M+H)<+>.

Trinn M: 3-Etyl-4-(6-tosyl-6/y-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklo pentanamin

En rundbunnet kolbe ble fylt med tert-butyl-3-etyl-4-(6-tosyl-6/f-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentylkarbamat (1.7 g, 3.2 mmol) og 1,4-dioksan (20 mL) for å gi en brun løsning. HC1 (4 N i 1,4-dioksan, 4.05 mL, 16.2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved omtrent 40 °C i omtrent 3 h. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. EtOAc (50 mL) og mettet vandig NaHC03(20 mL) ble tilsatt. Det resulterende faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering og tørket på frysetørkeren for å gi et grått fast stoff (0.93 g). Fasene fra filtratet ble delt og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 40 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi et brunt residu (0.52 g). Materialet oppnådd ble kombinert for å gi 3- etyl- 4-( 6- tosyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e] [ 1, 2, 4] triazolo[ 4, 3-a] pyrazin- l- yl) syklopentanamin (1.45 g, 80% UV renhet, 84%): LC/MS (Tabell 2, Metode

a) Rt = 1.76 min; MS m/ z: 425 (M+H)<+>.

Trinn N: 5-((lS,3^4S)-3-Etyl-4-(6#-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklo pentylamino)pyrazin-2-karbonitril og 5-((lif,35',4if)-3-etyl-4-(6/r-pyrrolo[2,3-e] [1,2,4] triazolo[4y3-a]pyrazin-l-yl)syklopentylamino)pyrazin-2-karbonitril

Et 5 mL mikrobølge-reaksjonsrørble fylt med 3-etyl-4-(6-tosyl-6//-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-l-yl)syklopentanarrun (0.30 g, 0.71 mmol) i EtOH (2.0 mL) for å gi en brun suspensjon. 5-Klorpyrazin-2-karbonitril (0.118 g, 0.848 mmol, Ark Pharm) og DIEA (0.49 mL, 2.8 mmol) ble tilsatt. Den resulterende suspensjonen ble varmet i en mikrobølgeovn ved omtrent 150 °C i omtrent 1 h. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og EtOAc (50 mL) og vann (20 mL) ble tilsatt. Fasene ble delt og den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl (20 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi uren 5-(-3-etyl-4-(6-tosyl-6#-pyrrolo [2,3 - é] [ 1,2,4]triazolo [4,3 -ajpyrazin-1 -y l)syklopenty lamino)pyrazin-2-karbonitril (0.24 g, 40% UV renhet, 0.18 mmol) som ble oppløst i 1,4-dioksan (10 ml) for å gi en brun løsning. Mettet vandig Na2C03(10 mL, 27 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i omtrent 96 h ved omtrent 50 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og EtOAc (50 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med vann (25 mL) og mettet vandig NaCl (25 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode m) for å gi en 1:1 blanding av 5-(( lS, 3R, 4S)- 3- etyl- 4-( 6H- pyrrolo[ 2, 3-e][ l, 2, 4] tricæolo[ 4, 3- a] pyrazin- l- yl) syklopentylamino) pyrazin- 2- karbonitril og 5-(( 1R, 3S, 4R)- 3- etyl- 4-( 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- aJpyrazin- l-yl) syklopentylamino) pyrazin- 2- karbonitril (0.0025 g, 1.5%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.81 min; MS m/ z: 374 (M+H)<+>.

Eksempel #19: 3-((3/f,4/f)-3-(3/T-Imidazo[l^-a]pyrrolo[2,3-e]pyraziii-8-yl)-4-metylpiperidin-l-yl)-3-oksopropannitril

Trinn A: l-(Benzyloksykarbonyl)-4-metylpiperidin-3-karboksylsyre 4-Metylnikotinsyre hydroklorid (5.00 g, 36.5 mmol, ASDI) og platina(lY)oksid (0.35 g, 1.54 mmol) ble ristet i AcOH (100 mL) linder omtrent 60 psi hydrogen i omtrent 72 h ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite<®>og konsentrert under redusert trykk for å gi 4- metylpiperidin- S- karboksylsyre hydroklorid (7.4 g, inneholdt rester av AcOH) som ble brukt videre uten ytterligere rensing. Til en del av syren (1.0 g, 4.92 mmol) i 1,4-dioksan (10 mL) ble det tilsatt HC1 (4 N i 1,4-dioksan, 4.0 mL, 16 mmol). Blandingen ble rørt i omtrent 10 min før tilsetting av Et20 (10 mL). Det utfelte stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering, ble vasket med Et20 (5 mL) for å gi et fast stoff (0.27 g). Til filtratet ble det tilsatt HC1 (4 N i 1,4-dioksan, 4.0 mL, 16 mmol) og blandingen ble konsentrert under redusert trykk til konstant vekt, mens det ble tilsatt DCM (20 mL) til det resulterende residuet for å gi en tykk gul olje (0.56 g). De to porsjonene ble kombinert for å gi 4- metylpiperidin- 3- karboksylsyre hydroklorid (0.83 g, 93%). Til syren (0.83 g, 4.6 mmol) ble det tilsatt 7V-(benzyloksykarbonyloksy)suksinimid( 1.27 g, 5.08 mmol), Na2C03(1.71 g, 16.2 mmol), og varm: 1,4-dioksan (1:1, 20 mL). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 16 h og det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Den vandige fasen ble nøytralisert ved tilsetningen av IN HC1. Løsningen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 25 mL) og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCl og tørket over vannfri MgS04. Løsningen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi l-( benzyloksykarbonyl)- 4- metylpiperidin- 3- karboksylsyre (1.28 g, 100%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.97 min; MS m/ z: 278 (M+H)<+>. Trinn B: Benzyl 3-(2-bromacetyl)-4-metylpiperidin-l-karboksylat

Til en løsning av l-(benzyloksykarbonyl)-4-metylpiperidin-3-karboksylsyre (1.28 g, 4.62 mmol) i DCM (40 mL) ble tilsatt oksalylklorid (0.930 mL, 10.6 mmol) etterfulgt av den dråpevise tilsetningen av DMF (0.072 mL, 0.92 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å gi uren benzyl 3-(klorkarbonyl)-4-metylpiperidin-l-karboksylat (1.4 g, 4.7 mmol) som ble oppløst i en blanding av Et20 og MeCN (1:1, 16 mL) og tilsatt til en løsning av trimetylsilyldiazometan (2 M i Et20, 9.47 mL, 18.5 mmol) i Et20 og MeCN (1:1, 16 mL) som ble avkjølt til omtrent 0 °C. Den resulterende blandingen ble rørt ved omtrent 0 °C i omtrent 4 h og "quenchet" ved en dråpevis tilsetning av 48% vandig HBr. De organiske løsemidlene ble fjernet og residuet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 10-40% EtOAc i heptan. De produkt-inneholdende fraksjonene ble konsentrert under redusert trykk for å gi benzyl 3-( 2- bromacetyl)- 4- metylpiperidin- l- karboksylat (0.78 g, 47%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.50 min; MS m/ z: 356 (M+H)<+>.

Trinn C: 2-Brom-5-tosyl-5//-pyrrolo [2,3-6] pyrazin

En løsning av 2-brom-5i/-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (78.0 g, 394 mmol, Ark Pharm) i vannfri DMF (272 mL) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 60 min til en rørt suspensjon av NaH (60% dispersjon i mineralolje, 12.8 g, 532 mmol) i vannfri DMF (543 mL) ved omtrent 0-5 °C. Den brune reaksjonsløsningen ble rørt i omtrent 30 min ved omtrent 0-5 °C deretter ble en løsning av/»-toluensulfonylklorid (94.0 g, 492 mmol) i vannfri DMF (272 mL) tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 60 min ved omtrent 0-5 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 0-5 °C i omtrent 1 h deretter tillatt å varme opp til romtemperatur og rørt i omtrent 18 h ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt sakte opp i isvann (6 L), etterfulgt av tilsetningen av vandig 2.5 N NaOH (50.0 mL, 125 mmol). Det utfelte stoffet ble samlet ved filtrering og rørt med kaldt vann (3 x 200 mL). Det faste stoffet ble samlet ved filtrering og tørket til konstant vekt i en vakuum-ovn ved omtrent 55 °C for å gi 2- brom- 5-tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin : (134.6 g, 97%) som et lys beige fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.58 min; MS m/ z: 352/354 (M+H)<+>.

Trinn D: Metyl 5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-karboksylat

Til en løsning av 2-brom-5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (5.00 g, 14.2 mmol) i DMF (64 mL) ble tilsatt diklorbis(trifenylfosfin)palladium (0.60 g, 0.86 mmol), TEA (5.9 mL, 43 mmol), og MeOH (17 mL, 420 mmol). Reaksjonskolben ble utstyrt med en ballong fylt med karbonmonoksid. Kolben ble evakuert og tilbakefylt med karbonmonoksid to ganger og blandingen ble varmet ved omtrent 65 °C i omtrent 3 h. Ytterligere diklorbis(trifenylfosfin) palladium (0.60 g, 0.86 mmol) ble tilsatt og kolben ble re-evakuert og tilbakefylt med karbonmonoksid to ganger. Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 95 °C i omtrent 16 h under en karbonmonoksid-atmosfære. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt opp i isvann (350 mL). Den resulterende suspensjonen ble rørt i omtrent 10 min og filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og det faste stoffet ble frysetørket i omtrent 48 h for å gi metyl 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- karboksylat (5.0 g, 90 % UV renhet, 95 %) som et lysbrunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.21 min; MS m/ z: 332 (M+H)<+>.

Trinn E: 5-Tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-karboksylsyre hydroklorid

Til en løsning av metyl 5-tosyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-karboksylat (2.5 g, 7.5 mmol) i 1,4-dioksan (50 mL) ble det tilsatt vandig 6 N HC1 (50.0 mL, 1650 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 65 °C i omtrent 5 h og ved romtemperatur i omtrent 72 h. Blandingen ble re-varmet til omtrent 60 °C i omtrent 3 h, og rørt ved romtemperatur i omtrent 48 h. Blandingen ble re-varmet til omtrent 65 °C i omtrent 2 h og deretter avkjølt til romtemperatur. Et uløselig klart gult residu ble fjernet ved filtrering og det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en utfelling som ble samlet og tørket for å gi 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- karboksylsyre hydroklorid (1.92 g, 72%) som et lysbrunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.48 min; MS m/ z: 352 (M-H)\

Trinn F: terf-Butyl 5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-ylkarbamat

Til en løsning av 5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-karboksylsyre hydroklorid (1.92 g, 5.43 mmol) i f-BuOH (50 mL) ble det tilsatt TEA (1.67 mL, 11.9 mmol) og difenylfosforylazid (1.29 mL, 5.97 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 70 °C i omtrent 8 h. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og et uløselig residu ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble suspendert i EtOAc og filtrert. Filtratet ble konsentrert og råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 17-100% EtOAc/heptan for å gi terf-Butyl 5-tosyl-5#-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-ylkarbamat som et hvit fast stoff (0.68 g). Kromatografi tilveiebrakte også 5-tosyl-5i/-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-karboksamid (0.39 g, 1.23 mmol) som ble reagert med blytetraacetat (0.55 g, 1.2 mmol) i t-BuOH (25 mL) ved romtemperatur i omtrent 72 h deretter ved refluks i omtrent 4 h. Ytterligere blytetraacetat (1.36 g, 3.07 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet ved refluks i omtrent 2 h. Det uløselige residuet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi som beskrevet over for å gi en ytterligere porsjon av det ønskede produktet (0.18 g). De to mengdene ble kombinert for å gi tert- butyl 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- ylkarbamat (0.86 g, 41%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.67 min; MS m/ z: 389 (M+H)<+>.

Trinn G: Benzyl 3-(2-(tert-butoksykarbonyl(5-tosyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)amino)acetyl)-4-metylpiperidin-l-karboksylat

Til en suspensjon av NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0.088 g, 2.2 mmol) i DMF ved omtrent 0 °C (10 mL) ble det tilsatt en løsning av tert-butyl 5-tosyl-5i/-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-ylkarbamat (0.86 g, 2.2 mmol, Trinn F) i DMF (10 mL) og blandingen ble rørt ved omtrent 0 °C i omtrent 1 h. En løsning av benzyl 3-(2-bromacetyl)-4-metylpiperidin-l-karboksylat (0.78 g, 2.2 mmol, Trinn B) i DMF (5 mL) ble tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 16 h. Løsemiddelet ble fjernet og residuet ble delt mellom EtOAc og vann (40 mL hver). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl (20 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi benzyl 3-( 2-( tert- butoksykarbonyl( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin-2- yl) amino) acetyl)- 4- metylpiperidin- l- karboksylat(\ A5 g, 100%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 3.14 min; MS m/ z: 662 (M+H)<+>.

Trinn H: Benzyl 4-metyl-3-(2-(5-tosyl-5//-pyrrolo [2,3-6] pyrazin-2-ylamino)acetyl)piperidin-l-karboksylat

Benzyl 3-(2-(tert-butoksykarbonyl(5-tosyl-5/f-pyrTolo[2,3-b]pyrazin-2-yl)amino)acetyl)-4-metylpiperidin-l-karboksylat (1.45 g, 2.2 mmol) ble rørt i HC1 (4 N i 1,4-dioksan, 0.55 mL, 2.2 mmol) ved romtemperatur i omtrent 90 min. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble nøytralisert med mettet vandig NaHCC>3. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 mL) og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCl (16 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert for å gi benzyl 4- metyl- 3-( 2-( 5- tosyl- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- ylamino) acetyl) piperidin- l-karboksylat (1.23 g, 100%) som et brunt amorft fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.74 min; MS m/ z: 562 (M+H)<+>.

Trinn I: Benzyl 4-metyl-3-(3-tosyl-3//-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-8-yl)piperidin-l-karboksylat

Til løsningen av benzyl 4-metyl-3-(2-(5-tosyl-5/f-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-ylamino)acetyl)piperidin-l-karboksylat (1.2 g, 2.2 mmol) i 1,4-dioksan (15 mL) ble det tilsatt Lawessons reagens (0.44 g, 1.1 mmol) og blandingen ble varmet ved omtrent 60 °C i omtrent 90 min. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-1.5% MeOH/DCM for å gi benzyl 4-metyl- 3-( 3- tosyl- 3H- imidæo[ l, 2- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin- 8- yl) piperidin- l- karboksylat (0.93 g, 78%) som et gult amorft fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.49 min; MS m/ z: 544 (M+H)<+>.

Trinn J: Benzyl 3-(3/f-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-8-yl)-4-metylpiperidin-l-karboksylat

Til en løsning av benzyl 4-metyl-3-(3-tosyl-3//-imidazo[l,2-a]pyrTolo[2,3-e]pyrazin-8-yl)piperidin-l-karboksylat (0.93 g, 1.7 mmol) i 1,4-dioksan (20 mL) ble det tilsatt vandig NaOH (2 N, 1.0 mL), og den resulterende blandingen ble varmet ved omtrent 90 °C i omtrent 80 min. Løsemidlene ble fjernet under redusert trykk og residuet ble behandlet med mettet vandig NH4CI (26 mL) og ekstrahert med EtOAc (2 x 30 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCl (20 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert for å gi råproduktet som et brunt amorft fast stoff. Materialet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 5-100% MeOH/DCM for å gi benzyl 3-( 3H- imidazo[ l, 2- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin- 8- yl)- 4-metylpiperidin- l- karboksylat (0.55 g, 83%) som et gult fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.94 min; MS m/ z: 390 (M+H)<+>.

Trinn K: 8-(4-Metylpiperidin-3-yl)-3//-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin

En blanding av benzyl 3-(3/f-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-8-yl)-4-metylpiperidin-1-karboksylat (0.55 g, 1.4 mmol) og palladium på karbon (10%, 0.38 g, 0.36 mmol) i EtOH (25 mL) ble hydrogenert ved romtemperatur under atmosfæretrykk med hydrogen i omtrent 20 h. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en Celite<®>plugg og filtratet ble konsentrert irt vacuo for å gi 8-( 4- metylpiperidin- 3- yl)- 3H- imidazo[ l, 2- a] pyrrolo[ 2, 3-ejpyrazin (0.30 g, 83%) som et gult amorft fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 0.93 min; MS m/ z: 256 (M+H)<+>.

Trinn L:3-((3/f,4/f)-3-(3/T-Imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyraziii-8-yl)-4-metylpipeirdin-l-yl)-3-oksopropannitril

Til en løsning av 8-(4-metylpiperidin-3-yl)-3/f-imidazo[l,2-a]pyrTolo[2,3-e]pyrazin (0.30 g, 1.2 mmol) i DMF (10 mL) ble det tilsatt DIEA (0.41 mL, 2.4 mmol) og EDC (0.68 g, 3.5 mmol). 2-Cyanoeddiksyre (0.20 g, 2.4 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 14 h. Løsemiddelet ble fjernet linder redusert trykk og residuet ble delt mellom DCM og vann (25 mL hver). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl (20 mL), tørket over vannfri MgSC>4, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-8% MeOH i DCM ga produktet som et hvit fast stoff (0.29 g). Kiral separasjon (Tabell 3, Metode 10) av materialet tilveiebrakte materiale (Rt = 22.5 min, eller = positive) som ble videre renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-8% MeOH i DCM for å gi 3-(( 3RAR)- 3-( 3H- imidazo[ l, 2- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin- 8- yl)- 4- metylpiperidin- l- yl)- 3-oksopropannitril (0.04 g, 11%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.36 min; MS m/ z: 323

(M+H)<+>.

Eksempel #20: 7-(5-\lctoksy-l-nict>l-l//-indol-3-yl)-l-nict\l-6//-imidazo[l,5-a] pyrrolo [2,3 - e] pyrazin

Trinn A: 3-Jodo-5-metoksy-l-metyl-l//-indol

5-Metoksy-l#-indol (5.00 g, 34.0 mmol) i DMF (100 mL) ble rørt med KOH (2.00 g, 35.7 mmol) i omtrent 15 min deretter ble jodid (8.80 g, 34.7 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt i omtrent 30 min deretter ble NaH (60% dispersjon i mineralolje, 1.63 g, 40.8 mmol) tilsatt porsjonsvis. Etter røring i omtrent 15 min ved romtemperatur, ble jodmetan (2.34 mL, 37.4 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt i omtrent 2 h. Løsemidlene ble fjernet under redusert trykk og blandingen ble rørt med vann (300 mL) i omtrent 15 min. Slurryen ble behandlet med DCM (100 mL) og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (50 mL) og de kombinerte organiske stoffene ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert. Materialet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med DCM for å gi 3- jodo- 5- metoksy- l- metyl- lH- indol (9.48 g, 97%):<]>H NMR (400 MHz, DMSO-</tf 6 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.50 min.

Trinn B: 5-Brom-3-((5-metoksy-l-metyl-l/T-indol-3-yl)etynyl)pyrazin-2-amin

En 500 mL rundkolbe ble fylt med NMP (120 mL) og 3,5-dibrompyrazin-2-amin (9.00 g, 35.6 mmol). Blandingen ble avgasset under nitrogen og Pd(F3P)4(3.29 g, 2.85 mmol) ble

tilsatt. Kolben ble pakket inn med aluminumsfolie for å beskytte den for lys, og kobber (I) jodid (0.678 g, 3.56 mmol), TEA (29.8 mL, 214 mmol) og (trimetylsilyl)acetylen (3.84 g, 39.1 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet til omtrent 55 °C i et oljebad i omtrent 1.5 h. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og 3-jodo-5-metoksy-l-metyl-li/-indol (9.76 g, 34.0 mmol), vann (0.256 mL, 14.2 mmol), NMP (1 mL) og DBU (37.5 mL, 249 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 16 h. Blandingen ble konsentrert for å fjerne flyktige stoffer og blandingen ble fortynnet med vann (800 mL) og ekstrahert med EtOAc (4 x 300 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (600 mL). Emulsjonen som ble dannet ble filtrert gjennom Celite<®>for å fjerne uløselig materiale. Filtratfasene ble separert og den organiske fasen ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert til omtrent 25 mL og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med EtOAc.

De produkt-inneholdende fraksjonene ble konsentrert for å gi materiale som ble triturert med Et20 (50 mL), filtrert, og vasket med Et20 (2x10 mL). Det resulterende faste stoffet ble tørket for å gi 2.94 g med produkt. Filtratet oppnådd over ble konsentrert til omtrent 6 mL og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med EtOAc for å gi en andre mengde med beriket materiale som ble triturert med Et20 (20 mL) og filtrert for å gi ytterligere 0.42 g med produkt. De to mengdene ble kombinert for å gi 5- brom- 3-(( 5- metoksy- l- metyl- lH-indol- 3- yl) etynyl) pyrazin- 2- amin (3.36 g , 26%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.46 min; MS m/ z: 357 (M+H)<+>.

Trinn C: 2-Brom-6-(5-metoksy-l-metyl-l/T-indol-3-yl)-5/r-pyrrolo[2,3-6]pyrazin

5-Brom-3-((5-metoksy-l-metyl-lif-indol-3-yl)etynyl)pyrazin-2-amin (3.25 g, 9.10 mmol) i DMF (35 mL) ble behandlet med NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0.36 g, 9.1 mmol). Etter omtrent 5 h ved romtemperatur, blandingen ble behandlet med en annen porsjon av NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0.036 g, 0.91 mmol) og rørt i omtrent 16 h. Blandingen ble konsentrert og rørt med vann (50 mL) og EtOAc (40 mL). Blandingen ble filtrert og det faste stoffet ble vasket til en uløseøig tjære var igjen. Filtratfasene ble separert og den organiske fasen ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert. Materialet ble oppløst i en minimum mengde av varm DMF og renset ved silikagel-kromatografi (120 g silikagel kolonne) eluerende med 95:5 DCM/MeOH. De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert og konsentrert for å gi en olje som ble renset ved silikagel-kromatografi (120 g silika kolonne) eluerende med EtOAc. De produkt-inneholdende fraksjonene ble

kombinert og konsentrert for å gi et oljeholdig residu som ble triturert med EtOAc (20 mL) deretter filtrert for å gi et gult fast stoff. Materialet ble tørket for å gi 2- brom- 6-( 5- metoksy-1- metyl- lH- indol- 3- yl)- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin (1.48 g, 45%): LC/MS (Tabell 2, Metode

a) Rt = 2.50 min; MS m/ z: 357 (M+H)<+>.

Trinn D: 2-Brom-6-(5-metoksy-l-metyl-17/-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-5fi-pyrrolo[2,3-6]pyrazin

2-Brom-6-(5-metoksy-l -metyl-l#-indol-3-yl)-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (0.500 g, 1.40 mmol) i DMF (15 mL) ble avkjølt til omtrent 0 °C deretter behandlet med NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0.112 g, 2.80 mmol). Blandingen ble rørt i omtrent 15 min, SEM-Cl (0.372 mL, 2.10 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble varmet til romtemperatur i omtrent 15 min. Blandingen ble konsentrert og renset ved silikagel-kromatografi (40 g silika kolonne) eluerende med DCM for å gi 2- brom- 6-( 5- metoksy- l- metyl- lH- indol- 3- yl)- 5-(( 2-( trimetylsilyl) etoksy) metyl)- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin (0.61 g, 89%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 3.88 min; MS m/ z: 489 (M+H)<+>. Trinn E: (6-(5-Metoksy-l-metyl-l^-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsUyl)etoksy)metyl)-5fl-pyrrolo [2,3-6] pyrazin-2-yl)metanol

2-Brom-6-(5-metoksy-l-metyl-l/f-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-5//- pyrrolo[2,3-&]pyrazin (0.815 g, 1.67 mmol), (Æ)-styrylborsyre (0.272 g, 1.84 mmol, Combiblocks), Cs2C03(1.36 g, 4.18 mmol) og PdCl2(PF3)2(0.070 g, 0.10 mmol) i 1,4-dioksan (13 mL) og vann (6.5 mL) ble varmet til omtrent 70 °C over natten. Blandingen ble avkjølt og løsemidlene ble konsentrert under redusert trykk. Materialet ble delt mellom vann (50 mL) og EtOAc (60 mL) og den organiske fasen ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert til et skum (1.01 g). Materialet ble oppløst i 1,4-dioksan (15 mL) og vann (3 mL), 2.5 wt% osmiumtetroksid i7-BuOH (0.84 ml, 0.067 mmol), og natriumperjodat (1.43 g, 6.69 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i omtrent 1 h ved

romtemperatur deretter ble 2.5 wt% osmiumtetroksid i7-BuOH (0.84 mL, 0.067 mmol) og vann (3 mL) tilsatt. Blandingen ble rørt i omtrent 3 h deretter fortynnet med vann (50 mL). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (50 mL og 25 mL volumer). De kombinerte organiske løsningene ble vasket med mettet vandig NaCl (30 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert for å gi en olje (0.97 g). Materialet ble oppløst i 1,4-dioksan (10 mL) og EtOH (2 mL) deretter behandlet med NaBH4(0.063 g, 1.672 mmol) og rørt i omtrent 30 min. Løsemidlene ble dampet av og materialet ble delt mellom EtOAc (50 mL), vann (20 mL), og mettet vandig NaHC03(20 mL). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 mL). De kombinerte organiske løsningene ble vasket med mettet vandig NaCl (20 mL), tørket over vannfri MgSO^ filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Materialet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med EtOAc for å tilveiebringe ( 6-( 5- metoksy- l- metyl- lH- indol- 3- yl)- 5-(( 2-( trimetylsilyl) etoksy) metyl)- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) metanol (0.63 g, 86%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.58 min; MS m/ z: 439 (M+H)<+>.

Trinn F: 2-(Azidometyl)-6-(5-metoksy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-5/T-pyrrolo[2,3-6]pyrazin

(6-(5-Metoksy-1 -metyl- l/f-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-5/f-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)metanol (0.63 g, 1.4 mmol) i DCM (10 mL) ble behandlet med SOCl2(0.115 mL, 1.58 mmol) og rørt i omtrent 15 min ved romtemperatur. Løsemidlene ble dampet av, deretter ble natriumazid (0.280 g, 4.31 mmol) og DMF (5 mL) tilsatt. Blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble dampet av og residuet ble delt mellom vann (30 mL) og EtOAc (25 mL). Den vandige fasen ble vasket med EtOAc (15 mL), deretter ble de kombinerte organiske løsningene tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert for å gi 2-( azidometyl)- 6-( 5- metohsy- l- metyl- lH- indol- 3-

yl)- 5-(( 2-( trimetylsilyl) etoksy) metyl)- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin (0.58 g, 87%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 3.42 min; MS m/ z: 464 (M+H)<+>.

Trinn G: (6-(5-Metoksy-l-metyl-lfl-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsUyl)etoksy)metyl)-5^-pyrrolo [2,3-6] pyrazin-2-yl)metanamin

2-(Azidometyl)-6-(5-metoksy-1 -metyl- l//-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin (0.58 g, 1.3 mmol) i THF (15 mL) ble behandlet med trifenylfosfin (0.335 g, 1.28 mmol) og vann (0.150 mL, 8.33 mmol), deretter varmet til omtrent 70 °C i omtrent 2 h. Blandingen ble avkjølt, deretter konsentrert in vacuo. Materialet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med 9:1 DCM/MeOH inneholdende 2.5 vol% 37 wt%. vandig ammoniumhydroksid for å gi ( 6-( 5- metoksy- l-metyl- lH- indol- 3- yl)- 5-(( 2-( trimetylsilyl) etoksy) metyl)- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] p^ yl) metanamin (0.37 g, 68%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.11 min; MS m/ z: 438

(M+H)<+>.

Trinn H: 7Y-((6-(5-Metoksy-l-metyl-llf-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsUyl)etoksy)metyl)-5/T-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)metyl)acetamid

(6-(5-Metoksy-1 -metyl- l//-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)metanamin (0.185 g, 0.423 mmol) i THF (5 mL) ble behandlet med pyridin (0.044 mL, 0.55 mmol) og eddiksyreanhydrid (0.044 mL, 0.47 mmol). Blandingen ble rørt i omtrent 5 min ved romtemperatur og behandlet med AcOH (0.024 mL, 0.42 mmol).

Blandingen ble fortynnet med EtOAc (20 mL) og vasket med vann (15 mL) og mettet vandig NaCl (10 mL). Den organiske løsningen ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert for å gi N-(( 6-( 5- metoksy- l- metyl- lH- indol- 3- yl)- 5-(( 2-( trimetylsilyl) etoksy) metyl)- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) metyl) acetamid (0.202 g, 100%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.63 min; MS m/ z: 480 (M+H)<+>.

Trinn I: iV-((6-(5-Metoksy-l-metyl-l/r-indol-3-yl)-5/r-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl) metyl)acetamid

7V-((6-(5-Metoksy-1 -metyl-1 H- måo\- 2> -yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)mety l)-5#-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)metyl)acetamid (0.200 g, 0.417 mmol) i DMF (10 mL) ble behandlet med etylendiamin (0.90 mL, 13 mmol) og TBAF (1 M i THF, 1.7 mL, 1.7 mmol). Blandingen ble varmet til omtrent 85 °C i omtrent 90 min deretter avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Materialet ble rørt med vann (20 mL) i omtrent 16 h, Et20 (10 mL) ble tilsatt, og røring ble fortsatt i omtrent 15 min. Slurryen ble filtrert og det samlede faste stoffet ble tørket. Filtratet ble ekstrahert med EtOAc (2 x 25 mL), deretter ble de kombinerte organiske løsningene tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert for å gi materiale som ble kombinert med det tidligere innsamlede faste stoffet. Materialet ble triturert med EtOAc (5 mL) og filtrert for å gi et fast stoff. Filtratet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med DCM/MeOH (9:1) for å gi en ytterligere mengde av produkt som ble kombinert med det faste stoffet oppnådd fra EtOAc-tritureringen for å gi N-(( 6-( 5-metoksy- l- metyl- lH- indol- 3- yl)- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) metyl) acetamid (0.108 g, 74%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.91 min; MS m/ z: 350.2 (M+H)<+>.

Trinn J: 7-(5-Metoksy-l-metyl-l/T-indol-3-yl)-l-metyl-6/r-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e] pyrazin

/Y-((6-(5-Metoksy-1-metyl-(0.108 g, 0.309 mmol) i 1,4-dioksan (6 mL) ble behandlet med Lawessons Reagens (0.075 g, 0.19 mmol) og varmet til omtrent 85 °C i omtrent 30 min. Blandingen ble kortvarig avkjølt, deretter ble en annen porsjon av Lawessons Reagens (0.075 g, 0.19 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet til omtrent 85 °C i omtrent 30 min. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur deretter ble kvikksølvacetat (0.10 g, 0.31 mmol) tilsatt. Etter omtrent 15 min ble nok en porsjon av kvikksølvacetat (0.10 g, 0.31 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt i omtrent 15 min deretter fortynnet med EtOAc (50 mL). Blandingen ble filtrert og kaken ble vasket med EtOAc (2 x 25 mL). Filtratet ble dampet av (og residuet satt til siden), og det faste stoffet ble tørket og triturert med DCM (20 mL). Det faste stoffet ble samlet ved filtrering og vasket med DCM (25 mL). Filtratet ble konsentrert og kombinert med det tilsidesatte residuet oppnådd fra EtOAc-filtreringen. Filterkaken ble oppløst i DMF (1.2 mL) og renset ved silikagel-kromatografi (10 g kolonne) eluerende med 95:5 DCM/MeOH. De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert med filtratet fra EtOAc og DCM tritureringene, konsentrert, og det kombinerte materialet ble renset ved silikagel-kromatografi (10 g kolonne) eluerende med 95:5 DCM/MeOH. De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert. Silikakolonnene ble gjennomspylt med DMF (40 mL hver) og alle produkt-inneholdende fraksjoner ble kombinert med de tidligere samlet og løsemidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble triturert med omtrent MeOH (5 mL) og filtrert. Filterkaken ble triturert med vann (40 mL) og 37 wt% ammoniumhydroksid (3 mL) og ekstrahert med EtOAc (5 x 50 mL). De organiske ekstraktene ble kombinert og vasket med mettet vandig NaCl (25 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert for å gi et fast stoff (0.056 g). Materialet ble triturert med MeOH (5 mL). Det faste stoffet ble samlet ved filtrering, deretter tørket for å gi 7-( 5- metoksy- l- metyl- lH- indol- 3- yl)- l- metyl-6H- imidazo[ l, 5- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin som inneholdt 5 vekt% MeOH (0.037 g, 36%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.94 min; MS m/ z: 332 (M+H)<+>,<]>H NMR (400 MHz, DMSOc/tf) 6 12.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (dd, .7=14.8, 5.52

Hz, 2H), 7.03 (d, 7=2.07 Hz, 1H), 6.92 (dd, 7=8.88,2.25 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).

Eksempel #21: 7-(5-Metoksy-l-metyl-l/T-indol-3-yl)-6/r-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e] pyrazin

TrinnA:/Y-((6-(5-Metoksy-l-metyl-lfi-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsUyl)etoksy)metyl)-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)metyl)formamid (6-(5-Metoksy-1 -metyl- l/f-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-5/f-pyrxolo[2,3-b]pyrazin-2-yl)metanamin (0.095 g, 0.22 mmol, Eksempel #20, Trinn G) i etyl formåte (4.4 mL, 54.0 mmol) ble varmet ved omtrent 60 °C i et oljebad i omtrent 45 min. Blandingen ble avkjølt og dampet av for å gi N-(( 6-( 5- metoksy- l- metyl- lH- indol- 3- yl)- 5-(( 2-( trimetylsilyl) etoksy) metyl)- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) metyl) form (0.10 g, 100%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.65 min; MS m/ r 466 (M+H)<+>. Trinn B: 7-(5-Metoksy-l-metyl-l^-indol-3-yl)-6-((2-(trimetylsUyl)etoksy)metyl)-6fl-imidazo [ 1,5-a] py r rolo [2,3 - e] py razin

7V-((6-(5-Metoksy-1 -metyl-1 /f-indol-3 -yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)mety l)- 5H-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)meytl)formamid (0.10 g, 0.22 mmol) i 1,4-dioksan (4 mL) ble

behandlet med Lawessons Reagens (0.053 g, 0.13 mmol) og varmet til omtrent 80 °C i et oljebad i omtrent 15 min. Blandingen ble avkjølt og kvikksølvacetat (0.073 g, 0.23 mmol, Fluka) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i omtrent 30 min ved romtemperatur og en annen

porsjon av kvikksølvacetat (0.073 g, 0.228 mmol, Fluka) ble tilsatt og røring ble fortsatt i omtrent 2 h ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (20 mL) og filtrert. Løsemiddelet ble dampet av under redusert trykk deretter ble materialet renset ved silikagel-kromatografi eluerende med DCM/MeOH (95:5). Materialet oppnådd etter konsentrasjon av de produkt-inneholdende fraksjonene ble videre renset ved silikagel-kromatografi eluerende med EtOAc for å gi 7-( 5- metoksy- l- metyl- lH- indol- 3- yl)- 6-(( 2-( trimetylsilyl) etoksy) metyl)- 6H- imidazo[ l, 5- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin (0.048 g, 49%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 3.16 min; MS m/ z: 448 (M+H)<+>.

Trinn C: 7-(5-Metoksy-l-metyl-lif-indol-3-yl)-6/T-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e] pyrazin

7-(5-Metoksy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-6-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-6/f-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin (0.048 g, 0.11 mmol) i DMF (4 mL) ble behandlet med etylendiamin (0.22 mL, 3.3 mmol) og varmet til omtrent 85 °C i omtrent 5 min. Løsningen ble avkjølt og TBAF (1 M i THF, 0.11 mL, 0.11 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble varmet igjen til omtrent 85 °C i omtrent 30 min. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og en annen porsjon av TBAF (1 M i THF, 0.054 mL, 0.054 mmol) ble tilsatt og oppvarming ble fortsatt i omtrent 1.5 h. Løsningen ble avkjølt og materialet ble renset ved preparativ RP-HPLC (Tabell 2, Metode 1). De produkt-inneholdende fraksjonene ble konsentrert for å fjerne MeCN deretter gjort basisk med mettet vandig NaHC03og ekstrahert med EtOAc (2 x 10 mL). De kombinerte organiske løsningene ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert. Triturering av det faste stoffet med heptan (5 mL) deretter oppsamling ved filtrering ga 7-( 5- metoksy- l- metyl- lH- indol- 3- yl)- 6H- imidazo[ l, 5- a] pyrrolo[ 2, 3- eJpyrazin

(0.028 g, 8 %): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.91 min; MS m/ r 318.1 (M+H)<+>.<!>H NMR (400 MHz, DMS0-<& 5 12.18 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, 7=2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, 7=8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, 7= 2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, 7=8.90,2.36 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).

Eksempel #22: 7-(5-Metoksy-l-metyl-l^-indol-3-yl)-l-fenyl-6Æ-imidazo[l,5-a] pyrrolo [2,3 - e] pyrazin

Trinn A:/Y-((6-(5-Metoksy-l-metyl-lfl-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsUyl)etoksy)metyl)-5/T-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)metyl)benzamid

(6-(5-Metoksy-1 -metyl- l/f-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-5/f-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)metanamin (0.095 g, 0.28 mmol, Eksempel #20, Trinn G) i THF (5 mL) ble behandlet med pyridin (0.026 ml, 0.33 mmol) og benzoylklorid (0.033 ml, 0.28 mmol). Blandingen ble rørt i omtrent 20 min ved omtrent 60 °C og avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vandig Na2CC>3 (15 mL), og ekstrahert med EtOAc (20 mL). Den organiske løsningen ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert for å gi N-(( 6-( 5- metoksy-l- metyl- lH- indol- 3- yl)- 5-(( 2-( trimetylsilyl) etoksy) metyl)- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] yl) metyl) benzamid (0.118 g, 100 %): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.64 min; MS m/ r 542 (M+H)<+>.

Trinn B: 7-(5-Metoksy-l-metyl-l^-indol-3-yl)-6-((2-(trimetylsUyl)etoksy)metyl)-6fl-imidazo [ 1,5-a] py r rolo [2,3 - e] py razin

N-((6-(5-Metoksy-l-metyl-l/f-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)m pyrrolo[2,3-£]pyrazin-2-yl)metyl)benzamid (0.118 g, 0.218 mmol) i 1,4-dioksan (3 mL) ble behandlet med Lawessons Reagens (0.070 g, 0.17 mmol) og varmet til omtrent 80 °C i et oljebad i omtrent 20 min. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter ble kvikksølvacetat (0.073 g, 0.23 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt i omtrent 60 min ved romtemperatur og deretter ble en annen porsjon av kvikksølvacetat (0.069 g, 0.22 mmol) tilsatt og røring ble fortsatt i omtrent 20 min ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (20 mL) og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og materialet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med EtOAc for å gi l-( 5-metoksy- 1- metyl- lH- indol- 3- yl)- 6-(( 2-( trimetylsilyl) etoksy) metyl)- 6H- imidazo[ l, 5-a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazin (0.055 g, 48%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt= 1.91 min; MS m/ z: 524 (M+H)<+>.

Trinn C: 7-(5-Metoksy-l-metyl-lfi-indol-3-yl)-l-fenyl-6/T-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e] pyrazin

7-(5-Metoksy-1 -metyl- l/f-indol-3 -yl)-1 -fenyl-6-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-6//- imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin (0.054 g, 0.103 mmol) i DMF (3 mL) ble behandlet med etylendiamin (0.207 ml, 3.09 mmol) og TBAF (1 M i THF, 0.412 mL, 0.412 mmol). Løsningen ble varmet til omtrent 90°C i omtrent 70 min. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og blandingen ble fortynnet med EtOAc (10 mL), vasket med vann (6 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert for å gi et gult residu. Residuet ble

renset ved silikagel-kromatografi eluerende med 1-6% MeOH/DCM for å tilveiebringe et gult fast stoff. Det faste stoffet ble triturert med heptan (2 mL) for å tilveiebringe 7-( 5-metoksy- l- metyl- lH- indol- 3- yl)- l- fenyl- 6H- imidazo[ l, 5- a] pyrrolo[ 2, 3- e] pyrazirt (0.004 g, 10 %): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.26 min; MS m/ z: 394 (M+H)<+>.

Fremstilling #29: (3/f)-(3,6-Dihydropyrazolo[4,3-</lpyrrolo[2,3-6]pyridin-l-yl)syklopentanamin Trinn A: (3if)-3-(Dibenzylamino)-Ar<->metoksy-Ar<->metylsyklopentankarboksamid

Hydrogenklorid-gass ble boblet gjennom en løsning av ( lS, 3R)- 3-aminosyklopentankarboksylsyre (4.22 g, 32.7 mmol, Peptech) i MeOH (15 mL) i omtrent 5 min. Den resulterende blandingen ble rørt ved omtrent 50 °C i omtrent 6 h og deretter ved romtemperatur i omtrent 16 h. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble suspendert i MeCN (30 mL). Det utfelte stoffet ble samlet ved filtrering og tørket in vacuo for å gi ,( 3R)- metyl 3- aminosyklopentankarboksylat hydroklorid (3.1 g, 53%) som et hvit fast stoff. Et20 (120 mL) ble tilsatt til filtratet og det utfelte stoffet ble samlet ved vakuumfiltrering for å gi ytterligere ( 3R)- metyl 3- aminosyklopentankarboksylat hydroklorid (1.1 g, 19%) som ble kombinert med produktet over for å gi ( 3R)- metyl 3-aminosyklopentankarboksylat hydroklorid (4.2 g, 72% total) som ble anvendt uten videre rensing. En del av denne esteren (3.05 g, 17.0 mmol) ble oppløst i DMF (15 mL), etterfulgt av ytterligere benzylbromid (5.80 g, 34.0 mmol) og K2CO3(7.27 g, 52.6 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur omtrent 16 h, filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 5-35% EtOAc i heptan for å gi ( 3R)- metyl 3-

( dibenzylamino) syklopentankarboksylat (3.52 g, 64%) som en fargeløs olje som ble anvendt direkte. En del av dette materialet (1.18 g, 3.65 mmol) ble kombinert med 0, N-dimetylhydroksylamin hydroklorid (1.07 g, 10.9 mmol) i THF (40 mL) ved omtrent -25 °C, etterfulgt av den dråpevise tilsetningen av LHMDS (1 M i THF, 14.6 mL, 14.6 mmol). Blandingen ble rørt ved omtrent 0 °C i omtrent 1 h. Blandingen ble re-avkjølt til omtrent - 25 °C og 0,A^-dimetylhydroksylamin hydroklorid (0.50 g, 5.1 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av den dråpevise tilsetningen av ytterligere LHMDS (1 M i THF, 14.6 mL, 14.6 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 0 °C i omtrent 1 h og ble stoppet ved den dråpevise tilsetningen av vann (10 mL). Det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. DCM (60 mL) ble tilsatt og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl, konsentrert under redusert trykk, og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 5-35% EtOAc i heptan for å gi ( 3R)- 3-( dibenzylamino)- N- metoksy- N- metylsyklopentankarboksamid (1.01 g, 79%) som en fargeløs olje: LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, = 2.08 min; MS m/ z: 353 (M+H)<+>.

Trinn B: (3if)-3-(Dibenzylamino)syklopentankarbaldehyd

En løsning av (3i?)-3-(dibenzylamino)-A'-metoksy-A'-metylsyklopentankarboksamid (3.34 g, 9.48 mmol) i THF (70 mL) ble avkjølt til omtrent -78 °C, etterfulgt av den dråpevise tilsetningen av DIBAL-H (1.0 M i heksaner, 9.48 mL, 9.48 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent -78 °C i omtrent 1 h, og ble stoppet ved dråpevis tilsetning av mettet vandig natriumkaliumtartrat. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 1 h. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (100 mL). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgS04, og konsentrert irt vacuo. Residuet ble renset ved kromatografi på nøytral alumina eluerende med en gradient på 0-20% EtOAc i heptan for å gi ( 3R)- 3-( dibenzylamino) syklopentankarbaldehyd (1.63 g, 75%) som en fargeløs olje: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 2.03 min; MS m/ z: 294 (M+H)<+>.

Trinn C: (5-Klor-l-(triisopropylsUyl)-m-pyrrolo[2,3-6]pyridiii-4-yl)((3/f)-3-(dibenzylamino)syklopentyl)metanol

En løsning av 5-klor-4-jodo-l-(triisopropylsilyl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin (1.23 g, 2.83 mmol, Adesis) i THF (10 mL) ble avkjølt til omtrent -78 °C og «-BuLi (1.6 M i heksaner, 2.3 mL, 3.7 mmol) ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under omtrent -70 °C. Blandingen ble rørt i omtrent 40 min, og en løsning av (3i?)-3-(dibenzylamino)syklopentankarbaldehyd (0.83 g, 2.8 mmol, Trinn B) i THF (3 mL) ble tilsatt dråpevis, og den resulterende blandingen ble rørt ved omtrent -75 °C i omtrent 2 h. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved en dråpevis tilsetning av mettet vandig NH4CI (20 mL), og det organiskeløsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Den vandige blandingen ble ekstrahert med EtOAc (25 mL) og den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl (20 mL) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-20% EtOAc i heptan for å gi ( 5-klor- l-( triisopropylsilyl)- lH- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 4- yl)(( 3R)- 3-( dibenzylamino) syklopentyl) metanol (1.14 g, 67%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, = 3.31 min; MS m/ z: 602 (M+H)<+>.

Trinn D: (5-Klor-l-(triisopropylsUyl)-lJ&-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4-yl)((3JR)-3-(dibenzylamino)syklopentyl)metanon

En løsning av (5-klor-l-(triisopropylsilyl)-l/f-pyrrolo[2,3-&]pyridin-4-yl)((3i?)-3-(dibenzylamino) syklopentyl)metanol (1.14 g, 1.89 mmol) i DCM (50 mL) ble avkjølt til omtrent 0 °C. Dess-Martin perjodinan (2.41 g, 5.68 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 0-10 °C i omtrent 3 h. Blandingen ble stoppet ved en dråpevis tilsetning av vandig natriumsulfitt (1 M, 20 mL), og det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 25 mL), og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vandig NaOH (1 N, 3 x 20 mL), mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med a gradient of 0-20% EtOAc i heptan for å gi ( 5- klor- l-( triisopropylsilyl)- lH- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 4- yl)(( 3R)- 3-( dibenzylamino) syklopentyl) metanon (0.68 g, 60%) som et gult amorft fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt = 1.65 min; MS m/ z: 442 (M+H)<+>.

Trinn E: (3/f)-(3,6-Dihydropyrazolo[43-</]pyrrolo[2,3-6]pyridin-l-yl)syklopentanamin

En blanding av (5-Klor-l-(triisopropylsilyl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4-yl)((3i?)-3-(dibenzylamino)syklopentyl)metanon (1.5 g, 2.5 mmol), hydrazin (0.24 mL, 7.5 mmol), og AcOH (0.14 mL, 2.5 mmol) i EtOH (40 mL) ble varmet til refluks i omtrent 8 h og ved omtrent 90 °C i omtrent 16 h. Løsemiddelet ble fjernet in vacuo og residuet ble delt mellom mettet vandig NaHC03(50 mL) og EtOAc (50 mL). Den organiske fasen ble separert og vasket med mettet vandig NaCl (40 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert for å gi urent ( 3R)-( 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 1-yl) syklopentanamin (1.14 g, 100%) som et gult amorft fast stoff som ble anvendt uten rensing. Til en løsning av hydrazonet (1.14 g, 2.5 mmol) i NMP (4 mL) ble det tilsatt natrium tert-butoksid (0.58 g, 6.0 mmol), palladium (II) acetat (0.0056 g, 0.025 mmol), og CyPFt-Bu (0.014 g, 0.025 mmol). Blandingen ble varmet ved omtrent 140 °C i omtrent 15 min i en mikrobølgeovn, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble delt mellom EtOAc (25 mL) og vann (25 mL), og den organiske løsningen ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert for å gi urent ( 3R)- N, N- dibenzyl- 3-( 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- l- yl) syklopentanamin (1.05 g, 100%) som et mørkebrunt fast stoff som ble anvendt uten rensing. Til en løsning av det beskyttede aminet (1.05 g, 2.5 mmol) i MeOH (15 mL) ble det tilsatt Pd(OH)2(0.23 g, 1.6 mmol) og ammoniumformat (1.58 g, 25.0 mmol). Blandingen ble varmet ved omtrent 65 °C i omtrent 1 h. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi urent ( 3R)-( 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3-d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- l- yl) syklopentanamin (0.60 g, 100%) som et brunt fast stoff som ble anvendt uten rensing: LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.12 min; MS m/ z: 242

(M+H)<+>.

Fremstilling #30: (15)-3-(3,6-Dihydropyrazolo[4,3-</lpyrrolo[2,3-6]pyridiii-l-yl)syklopentanamin

Trinn A: (35)-Metyl 3-(dibenzylamino)syklopentankarboksylat

Hydrogenklorid-gass ble boblet gjennom en løsning av (li?,3S)-3-aminosyklopentankarboksylsyre (5.00 g, 38.7 mmol, Peptech) i MeOH (100 mL) i omtrent 15 min for å gi en lysebrun løsning, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 24 h. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi ( 3S)- metyl 3-aminosyklopentankarboksylat (5.5 g, 25.5 mmol, 66%) som ble oppløst i DMF (100 mL) og deretter ble K2CO3(17.6 g, 127 mmol) og (brommetyl)benzen (6.05 mL, 50.9 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering og vasket med DMF (100 mL). Filtratet ble konsentrert under høyvakuum og råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med 10% EtOAc i heptan for å gi ( 3S)- metyl 3-( dibenzylamino) syklopentankarboksylat (7.3 g, 89%) som en gul olje: LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =2.97 min; MS m/ z: 324 (M+H)<+>.

Trinn B: (35)-3-(Dibenzylamino)syklopentankarbaldehyd

En rundbunnet kolbe ble fylt med (35)-metyl 3-(dibenzylamino)syklopentankarboksylat (7.3 g, 23 mmol) i THF (154 mL) for å gi en fargeløs løsning. Løsningen ble avkjølt til omtrent -25 °C etterfulgt av tilsetningen av A^O-dimetylhydroksylamin hydroklorid (5.95 g, 61.0 mmol). En løsning av LHMDS (1 M i THF, 84 mL, 84 mmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonen ble rørt i omtrent 1 h ved omtrent 0 °C. Reaksjonsblandingen ble re-avkjølt til omtrent -25 °C og ytterligere A^O-dimetylhydroksylamin hydroklorid (0.5 g, 5 mmol) og 10 mL med LHMDS (1 M i THF, 10 mL, 10 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 0 °C i omtrent 1 h. Analyse av reaksjonsblandingen ved LC/MS indikerte at startmateriale var igjen, og blandingen ble re-avkjølt til omtrent -25 °C og N, 0-dimetylhydroksylamin hydroklorid (2.0 g, 20 mmol) og LHMDS (1 M i THF, 20 mL, 20 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 0 °C i omtrent 1 h. Denne re-avkjølingen og tilsetningssekvensen ble repetert en gang til med tilsetningen av N, 0-dimetylhydroksylamin hydroklorid (1.5 g, 15 mmol) og LHMDS (1 M i THF, 40 mL, 40 mmol). Etter røring ved omtrent 0 °C i omtrent 1 h, ble vann (50 mL) tilsatt dråpevis. Det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og EtOAc (200 mL) ble tilsatt. Fasene ble delt og den organiske fasen ble vasket med vann (250 mL) og mettet vandig NaCl (125 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en brun olje. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi (120 g kolonne) eluerende med 20% EtOAc i heptan for å gi ( 3S)- 3-( dibenzylamino)- N- metoksy-N- metylsyklopentankarboksamid (6.86 g, 19 mmol, 86%) som ble oppløst i THF (100 mL) og avkjølt til omtrent -78 °C. DIBAL-H (1.0 M i heksaner, 21.2 mL, 21.2 mmol) ble tilsatt dråpevis til løsningen over omtrent 15 min. Reaksjonsløsningen ble rørt ved omtrent -78 °C i omtrent lh. Mettet vandig kaliumnatriumtartrat (25 mL) ble tilsatt dråpevis ved omtrent - 78 °C og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 1 h. Det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, EtOAc (100 mL) ble tilsatt, og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 25 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet vandig NaCl (3 x 50 mL), tørket over vannfri MgSC>4, filtrert, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en gul olje. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med 10% EtOAc i heptan for å gi (3S)-3-(dibenzylamino)syklopentankarbaldehyd (5.6 g, 100%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt =2.26 min; MS m/ z: 294 (M+H)<+>.

Trinn C:(5-Klor-l-(triisopropylsU<y>l)-m-yrrolo[2,3-b]yridiii-4-yl)((35)-3-(dibenzylamino)syklopentyl)metanol

En rundbunnet kolbe ble fylt med 5-klor-4-jodo-l-(triisopropylsilyl)-l/f-pyrrolo[2,3-6]pyridin (3.5 g, 8.05 mmol, Adesis) i THF (161 mL) for å gi en fargeløs løsning. Løsningen ble avkjølt til omtrent -78 °C og «-BuLi (1.6 M i heksaner, 6.54 mL, 10.46 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 15 min. Etter at tilsetningen av H-BuLi-løsningen var ferdig, (3S)-3-(dibenzylamino)syklopentankarbaldehyd (2.48 g, 8.45 mmol) i THF (10 mL) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 5 min. Reaksjonsblandingen ble rørt i omtrent 4 h ved omtrent -78 °C. Mettet vandig NH4CI (40 mL) ble tilsatt sakte og blandingen ble rørt i omtrent 5 min. Det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og EtOAc (100 mL) ble tilsatt. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl (3 x 50 mL), tørket over MgS04, filtrert, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en gul olje som ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 5-10% EtOAc i heptan. De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert og konsentrert for å gi ( 5- klor- l-( triisopropylsilyl)- lH-pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 4- yl)(( 3S)- 3-( dibenzylamirio) sykloperityl) metariol (3.5 g, 72%): LC/MS (Tabell 2, Metode n) R, =2.97 min; MS m/ z: 603 (M+H)<+>.

Trinn D: (5-Klor-l-(tmsopropylsUyl)-m-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4-yl)((35)-3-(dibenzylamino)syklopentyl)metanon

En rundbunnet kolbe ble fylt med (5-klor-l-(triisopropylsilyl)-l/f-pyrrolo[2,3-&]pyridin-4-yl)((35)-3-(dibenzylamino)syklopentyl)metanol (3.51 g, 5.83 mmol) i DCM (104 mL) for å gi en gul løsning. Løsningen ble avkjølt til omtrent 0 °C. Dess-Martin perjodinan (7.41 g, 17.48 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved omtrent 0 °C i omtrent 2 h deretter ved romtemperatur i omtrent 3 h. Reaksjonsblandingen ble deretter re-avkjølt til omtrent 0 °C og mettet vandig natriumsulfitt (50 mL) ble tilsatt sakte. Det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. EtOAc (100 mL) ble tilsatt og fasene ble delt. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaHC03(2 x 20 mL) og mettet vandig NaCl (3 x 50 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en brun olje. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med 5% EtOAc i heptan. En andre rensing ved nøytral alumina kromatografi eluerende med en trinnvis gradient med 0-100% EtOAc i heptan ga ( 5- klor- l-( triisopropylsilyl)- lH-pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 4- yl)(( 3S)- 3-( dibenzylamino) syklopentyl) metanon (1.7 g, 50%) som en gul olje: LC/MS (Tabell 2, Metode n) R, =3.90 min; MS m/ z: 601 (M+H)<+>.

Trinn E: (15)-/Y,/Y-Dibenz<y>l-3-(3,6-dih<y>drop<y>razolo[4,3-</lp<y>rrolo[2,3-6]pyridin-l-yl)syklopentanamin

En rundbunnet kolbe ble fylt med (5-klor-l-(triisopropylsilyl)-l/f-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)((35)-3-(dibenzylamino)syklopentyl)metanon (1.65 g, 2.76 mmol) i «-butanol (44.4 mL) for å gi en gul løsning. Hydrazin (0.259 mL, 8.27 mmol) og AcOH (0.16 mL, 2.8 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble utstyrt med en Dean Stark felle inneholdende pre-aktivert 3 Å molekylærsil og h-BuOH. Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 140 °C i omtrent 6 h. Hydrazin (0.26 mL, 8.3 mmol) og AcOH (0.16 mL, 2.8 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 140 °C i omtrent 6 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. EtOAc (50 mL) og mettet vandig NaHC03(20 mL) ble tilsatt og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med ytterligere mettet vandig NaHC03(2 x 50 mL) og mettet vandig NaCl (3 x 50 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en brun sirup. (15)-A<r>,A'-Dibenzyl-3-(3,6-dihydropyrazolo[4,3-<i]pyrrolo[2,3-6]pyridin-l-yl)syklopentanamin (1.4 g) ble tørket i omtrent 48 h under høyvakuum og anvendt direkte. Fire 5 mL mikrobølgeovn-reaksjonsrør ble hver fylt med (15)-/<y>^-dibenzyl-3-((5-klor-l/f-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4-yl)(hydrazono)metyl)syklopentanamin (0.35 g, 0.78 mmol) i NMP (1.2 mL) for å gi en oransje løsning. KOf-Bu (0.18 g, 1.8 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tilsetning av en standardløsning med Pd(OAc)2(0.008 mmol) og (i?)-l-[(5)-2-(disykloheksylfosfino)-ferrocenyl]etyl-di-tert-butylfosfin (0.008 mmol) i NMP (0.1 M i hvert substrat, 0.080 mL) til hvert rør. Reagensrørene ble korket, og løsningene ble varmet i en CEM mikrobølgeovn ved omtrent 140 °C i omtrent 15 min (250 psi maksimalt trykk, 1 min opptrapping, 300 maks watt). En ytterligere porsjon av katalysator-ligand løsningen (0.0008 mmol av hver, 0.080 mL) ble tilsatt til reaksjonsløsningene og blandingene ble varmet i mikrobølgeovnen i omtrent en ytterligere 30 min ved omtrent 140 °C. Reaksjonsblandingene ble kombinert og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i EtOAc og MeOH og filtrert gjennom en plugg med Celite<®>mens det ble vasket med EtOAc og MeOH. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i DCM (100 mL) og vasket med mettet vandig NH4CI (3 x 50 mL) og mettet vandig NaCl (2 x 50 mL), tørket over MgS04, filtrert, og løsemiddel ble fjernet under redusert trykk for å gi ( 1S)- N, N-dibenzyl- 3-( 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- l- yl) syklopentanamin (1.2 g, 73%) som en brun sirup: (Tabell 2, Metode n) R, =1.11 min; MS m/ z: 422 (M+H)<+>.

Trinn F: (15)-3-(3,6-Dihydropyrazolo[4,3-</]pyrrolo[2,3-6]pyridin-l-yl)syklopentanamin

En rundbunnet kolbe ble fylt med (15)-Af Af-dibenzyl-3-(3,6-dihydropyrazolo[4,3-<i]pyrrolo[2,3-6]pyridin-l-yl)syklopentanamin (1.11 g, 2.65 mmol) i MeOH (15.8 mL) for å gi en brun løsning. Ammoniumformat (1.67 g, 26.5 mmol) og Pd(OH)2-C (0.93 g, 1.3 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble varmet ved omtrent 65 °C i omtrent 90 min. etterfulgt av tilsetningen av ammoniumformat (0.84 g, 13.3 mmol). Blandingen ble rørt ved omtrent 65 °C i omtrent 1 h. Ytterligere ammoniumformat (1.67 g, 26.5 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved omtrent 65 °C i omtrent 1.5 h. Ytterligere Pd(OH)2-C (0.7 g, 1.0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved omtrent 65 °C i omtrent 1 h. Blandingen ble avkjølt til omtrent 0 °C og filtrert gjennom en plugg med Celite (R) mens det ble vasket med MeOH (175 mL). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i vann og vasket med EtOAc. Den vandige fasen konsentrert under redusert trykk for å gi ( lS)- 3-( 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- l- yl) syklopentanamin (0.46 g, 72%) som en brun sirup: (Tabell 2, Metode a) R, =1.07 min; MS m/ z: 242 (M+H)<+>.

Fremstilling #31: 5-Metoksy-l-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-lff-indol

5-Metoksy-l/f-indol (5.15 g, 35.0 mmol) i DMF (100 mL) ble rørt med KOH (2.06 g, 36.7 mmol) ved romtemperatur i omtrent 15 min deretter ble jodid (9.06 g, 35.7 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 30 min etterfulgt av den porsjonsvise tilsetningen av NaH (60 % dispersjon i mineralolje, 1.67 g, 42.0 mmol). Etter røring i omtrent 15 min ved romtemperatur, ble jodmetan (2.40 mL, 38.5 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt i omtrent 15 min. Løsemidlene ble fjernet under redusert trykk og blandingen ble rørt med vann (300 mL) i omtrent 15 min. Slurryen ble behandlet med DCM (100 mL) og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (30 mL) og de kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (100 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert /' vacuo for å gi uren 3-jodo-5-metoksy-l-metyl-\ H- måo\

(9.90 g, 34.5 mmol, 99%) som ble anvendt direkte. En rundbunnet kolbe ble fylt med 3-jodo-5-metoksy-l-metyl-l#-indol (9.90 g, 34.5 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2adduct (1.408 g, 1.724 mmol), TEA (33.6 mL, 241 mmol), 4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan (28.7 g, 224 mmol) og 1,4-dioksan (200 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 100 °C i omtrent 40 min, avkjølt til romtemperatur, og konsentrert in vacuo. Materialet ble rørt med EtOAc (300 mL), filtrert, og filterkaken ble vasket med EtOAc (100 mL). Filtratet ble konsentrert irt vacuo og residuet renset ved silikagel-kromatografi (120 g kolonne) eluerende med 25% EtOAc i heptan for å gi 5- metoksy- l- metyl- 3-( 4, 4, 5, 5- tetrametyl- l, 3, 2-dioksaborolan- 2- yl)- lH- indol (3.70 g, 37%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 2.68 min; MS m/ z: 288.2 (M+H)<+>.

Eksempel #23: 1 -Sykloheksyl-3,6-dihydropyrazolo [4,3-«/] pyrrolo [2,3-6] pyridin Trinn A: (5-Klor-l//-pyrrolo[2r3-6]pyridin-4-yl)(sykloheksyl)metanol

Til en løsning av 5-klor-l#-pyrrolo[2,3-&]pyridin-4-karbaldehyd (3.0 g, 16 mmol, Adesis) i THF (100 mL) ved omtrent 0 °C ble det tilsatt sykloheksylmagnesiumklorid (2 M i Et20, 22.8 mL, 45.7 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 2 h, deretter ble ytterligere sykloheksylmagnesiumklorid (2 M i Et20, 8.3 mL, 16.6 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 16 h. Vann (10 mL) ble tilsatt for å "quenche" reaksjonen og de flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble ekstrahert over i DCM (3 x 20 mL) og de kombinerte organiske fasene ble tørket over vannfri MgSC<4 og filtrert. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved kromatografi over silikagel ved å bruke en gradient på 10 til 45% EtOAc i heptan som eluent for å tilveiebringe ( 5- klor- lH- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 4-yl)( sykloheksyl) metanol som et off-white fast stoff (1.97 g, 45%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt =2.32 min; MS m/ z: 265 og 267 (M+H)<+>.

Trinn B: (5-Klor-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4-yl)(sykloheksyl)metanon

Til en suspensjon av (5-klor-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4-yl)(sykloheksyl)metanol (1.97 g, 7.44 mmol) i DCM (39.4 mL) ved omtrent 0 °C ble det tilsatt Dess-Martin perjodinan (9.47 g, 22.3 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 4 h deretter "quenchet" ved tilsetningen av mettet vandig Na2S03(125 mL). For å kontrollere den resulterende eksoterme reaksjonen ble reaksjonskolben avkjølt i et isbad under tilsetningen. Produktet ble ekstrahert over i DCM (3 x 40 mL) og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vandig NaOH (2 N, 100 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe ( 5- klor-lH- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 4- yl)( sykloheksyl) metanon som et off-white fast stoff (1.75 g, 90%); LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, = 2.61 min; MS m/ z: 263 og 265 (M+H)<+>. Materialet ble anvendt direkte i det neste trinnet uten videre rensing.

Trinn C: 5-Klor-4-(sykloheksyl(hydrazono)metyl)-l^-pyrrolo[2,3-6]pyridin

En blanding av (5-klor-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4-yl)(sykloheksyl)metanon (0.720 g, 2.74 mmol), vannfri hydrazin (0.430 mL, 13.7 mmol) og AcOH (0.025 mL, 0.44 mmol) i EtOH (40 mL) ble varmet ved refluks i omtrent 20 h. I løpet av denne tiden ble vann fjernet fra reaksjonsblandingen via anvendelsen av en Dean-Stark felle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, de flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk og residuet ble delt mellom vann (29 mL) og EtOAc (30 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og løsemiddelet dampet av under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi ved å bruke en gradient på 10 til 50 % EtOAc i heptan som eluent for å tilveiebringe 5- klor- 4-( sykloheksyl( hydrazono) metyl)- lH- pyrrolo[ 2, 3-bjpyridin som et off-white fast stoff (0.37 g, 48%); LC/MS (Tabell 2, Metode o) R, =2.22 min; MS m/ z: 277 og 279 (M+H)<+>.

Trinn D: l-Sykloheksyl-3,6-dihydropyrazolo[4,3-^pyrrolo[2,3-6]pyridin

En blanding av 5-klor-4-(sykloheksyl(hydrazono)metyl)-l/f-pyrrolo[2,3-&]pyridin (0.125 g, 0.452 mmol), natrium tert-butoksid (0.104 g, 1.08 mmol), palladiumacetat (0.001 g, 0.0045 mmol) og (i?)-l-[(5)-2-(disykloheksylfosfino)ferrocenyl]etyl di-tert-butylfosfin (0.0025 g, 0.0045 mmol) ble varmet i 7V-metyl-2-pyrrolidinon (2 mL) ved omtrent 160 °C i en CEM Discover mikrobølgeovn i omtrent 30 min. Det uløselige residuet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble utsatt for rensing ved preparativ RP-HPLC (Tabell 2, Metode h) for å gi l- sykloheksyl- 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin som et hvit fast stoff (0.036 g, 33%); LC/MS (Tabell 2, Metode d) R, =2.04 min; MS m/ z: 241 (M+H)<+>.

Eksempel #24: l-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-d] pyrrolo [2,3 - b] pyridin

Trinn A: (l-Benzylpiperidin-4-yl)(5-klor-l-(triisopropylsilyl)-l/r-pyrrolo[2,3-b] pyridin-4-yl)metanol

fl-BuLi (1.6 M i heksaner, 5.17 mL, 8.28 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 5-klor-4-jodo-l-(triisopropylsilyl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin (3.0 g, 6.9 mmol, Adesis) i THF (120 mL) ved omtrent -78 °C, under opprettholdelse av den interne temperaturen til reaksjonen under omtrent -70 °C under tilsetningen. Etter røring i omtrent 40 min, ble 1-benzylpiperidin-4-karbaldehyd (2.1 g, 10.3 mmol) tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen ble rørt ved omtrent -75 °C i omtrent 1 h. Reaksjonen ble stoppet ved den dråpevise tilsetningen av mettet vandig ammoniumklorid (60 mL). Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og den gjenværende vandige delen ble ekstrahert med

EtOAc (125 mL). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl (80 mL), tørket over vannfri MgS04og konsentrert under redusert trykk for å gi uren ( l- benzylpiperidin- 4-yl)( 5- klor- l-( triisopropylsilyl)- lH- pyrrolo[ 2, 3- b] pyirdin- 4- yl) metanol (3.53 g, kvantitativt) som en gul olje: LC/MS (Tabell 2, Metode n) R, =1.82 min; MS m/ z: 512 og 514 (M+H)+ . Råproduktet ble anvendt direkte i det neste trinnet uten videre rensing.

Trinn B: (l-Benzylpiperidin-4-yl)(5-klor-l-(triisopropylsilyl)-l/r-pyrrolo[2,3-b] pyridin-4-yl)metanon

Dess-Martin perjodinan (8.78 g, 20.7 mmol) ble tilsatt til en løsning av (1-benzylpiperidin-4-yl)(5-klor-l-(triisopropylsilyl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4-yl)metanol (3.53 g, 6.9 mmol) i DCM (120 mL) ved omtrent 0 °C, deretter rørt i omtrent 16 h mens reaksjonen varmet til romtemperatur. Løsemiddelet ble fjernet in vacuo og residuet delt mellom mettet vandig natriumbikarbonat (150 mL) og EtOAc (200 mL). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl (120 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved silikagel-kromatografi, eluerende først med heptaner (1 L) og deretter med 1:7 EtOAc:heptaner (1 L) ga ( l- benzylpiperidin- 4- yl)( 5- klor- l-( triisopropylsilyl)- lH- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 4- yl) metanon som et hvit fast stoff (1.85 g, 53% kombinert utbytte for Eksempel #24 trinn A og trinn B): LC/MS (Tabell 2, Metode n) R, =2.81 min; MS m/ z: 510 og 512 (M+H)<+>Trinn C: 4-((l-Benzylpipeirdin-4-yl)(hydrazono)metyl)-5-klor-l/T-pyrrolo[2,3-b] pyridin

Blandingen av (1 -benzylpiperidin-4-yl)(5-klor-1 -(triisopropylsilyl)-1 i/-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4-yl)metanon (1.85 g, 3.63 mmol), vannfri hydrazin (0.341 mL, 10.9 mmol) og AcOH (0.21 mL, 3.63 mmol) ble varmet ved refluks over 3Å molekylærsil i en Dean-Stark felle i omtrent 48 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet delt mellom mettet NaHCC>3 (100 mL) og EtOAc (100 mL). Den organiske fasen ble separert, vasket med mettet vandig NaCl (100 mL), tørket irt vacuo over vannfri MgS04og konsentrert. Residuet ble suspendert i Et20 (15 mL) og den resulterende utfellingen ble samlet ved filtrering og tørket in vacuo for å gi 4-(( l- benzylpiperidin- 4- yl)( hydrazono) metyl)- 5- klor- lH- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin (0.85 g, 64%) som et off-white fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode n) R, = 1.48 min; MS m/ z: 368 og 370 (M+H)<+>.

Trinn D: l-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-</]pyrrolo[2,3-6]pyridin

En blanding av 4-((l-benzylpiperidin-4-yl)(hydrazono)metyl)-5-klor-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin (0.85 g, 2.44 mmol), natrium terf-butoksid (0.565 g, 5.87 mmol), palladiumacetat (0.0055 g, 0.024 mmol) og (i?)-l-[(5)-2-(disykloheksylfosfino)ferrocenyl]etyldi-tert-butylfosfin (0.0136 g, 0.0244 mmol) ble varmet i NMP (10 mL) ved omtrent 160°C i en CEM Discover mikrobølgeovn i omtrent 30 min. NMP ble fjernet under redusert trykk og residuet ble delt mellom mettet vandig NaHC03(50 mL) og EtOAc (50 mL). Den organiske fasen ble separert, vasket med mettet vandig NaCl (55 mL), tørket over vannfri MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble suspendert i MeCN (10 mL) og det utfelte stoffet ble samlet ved filtrering og tørket in vacuo for å gi l-( l- benzylpiperidin-4- yl)- 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin som et lysbrunt fast stoff (0.33 g, 40%): LC/MS (Tabell 2, Metode n) R, =1.42 min; MS m/ z: 332 (M+H)<+>.

Eksempel #25: l-(l-(Syklopropylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-d] pyrrolo [2,3-6] pyridin Trinn A: l-(Piperidin-4-yl)-3,6-dihydropyrazolo[43-<iflpyrrolo[2,3-6]pyridin

Ammoniumforrnat (0.50 g, 7.9 mmol) og Pearlmans katalysator (0.56 g, 0.79 mmol) ble tilsatt til en løsning av l-(l-benzylpiperidin-4-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-</]pyrrolo[2,3-6]pyridin (0.26 g, 0.791 mmol, Eksempel #24) i MeOH (20 mL). Reaksjonen ble varmet ved omtrent 65 °C i omtrent 1 h deretter filtrert gjennom Celite<®>og konsentrert linder redusert trykk. Filtratet ble konsentrert for å gi l-( piperidin- 4- yl)- 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3-d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin (0.161 g, 84%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.18 min; MS m/ z: 242 (M+H)<+>, 240 (M-H)\ Råproduktet ble anvendt direkte i etterfølgende trinn uten videre rensing.

Trinn B: l-(l-(Syklopropylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3,6-dihydropyrazolo [4,3-d] pyrrolo [2,3-6] pyridin

Til en løsning av l-(piperidin-4-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-</]pyrrolo[2,3-&]pyridin (0.023 g, 0.095 mmol) i pyridin (0.5 mL) ble det tilsatt syklopropansulfonylklorid (0.015 g, 0.105 mmol). Reaksjonen ble rørt ved omtrent 25 °C i omtrent 1 h. MeOH (0.5 mL) ble tilsatt for å "quenche" reaksjonen og råproduktsblandingen ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode p) for å gi l-( l-( syklopropylsulfonyl) piperidin- 4- yl)- 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin som et fast stoff (0.004 g, 6.5 %): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt =1.74 min; MS m/ z: 346 (M+H)<+>, 344 (M-H)".

Eksempel #26: l-(l-(Syklopropylsulfonyl)piperidin-3-yl)-3,6-diliydropyrazolo[4,3-d\ pyrrolo [2,3 - b] pyridin

Trinn A: (l-Benzylpiperidin-3-yl)(5-klor-l-(triisopropylsilyl)-l/r-pyrrolo[2,3-b] pyridin-4-yl)metanol

En løsning av «-BuLi (1.6 N i heptan, 8.62 mL, 13.8 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 5-klor-4-jodo-l-(triisopropylsilyl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin (5.00 g, 11.5 mmol, Adesis) i THF (135 mL) ved omtrent -78 °C, under opprettholdelse av temperaturen under omtrent -70 °C. Etter røring i omtrent 40 min, ble en løsning av l-benzylpiperidin-3-karbaldehyd (4.21 g, 20.7 mmol) i THF (15 mL) tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen ble rørt ved omtrent -75 °C i omtrent 2 h. Reaksjonen ble stoppet ved dråpevis tilsetning av mettet vandig NH4CI (100 mL) og THF ble fjernet under redusert trykk. Den vandige fasen ble ekstrahert over i EtOAc (250 mL), vasket med mettet vandig NaCl (200 mL), og konsentrert for å gi uren ( l- benzylpiperidin- 3- yl)( 5- klor- l-( triisopropylsilyl)- lH-pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 4- yl) metanol (5.88 g, kvantitativt) som en gul olje som ble anvendt direkte i det neste trinnet uten videre rensing: LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.78 min; MS m/ z: 512 og 514 (M+H)+

Trinn B: (l-Benzylpiperidin-3-yl)(5-klor-l-(triisopropylsilyl)-l/T-pyrrolo[2,3-b] pyridin-4-yl)metanon

Dess-Martin perjodinan (14.63 g, 34.5 mmol) ble tilsatt til en løsning av (1-benzylpiperidin-3 -yl)(5-klor-1 -(triisopropylsilyl)- li/-pyrrolo[2,3 -6]pyridin-4-yl)metanol (5.89 g, 11.5 mmol) i DCM (120 mL) ved omtrent 0 °C og den resulterende blandingen ble rørt i omtrent 16 h mens den ble varmet til romtemperatur. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet delt mellom mettet vandig NaHCC>3 (150 mL) og EtOAc (200 mL). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl (120 mL) og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved silikagel-kromatografi eluerende først med heptan (IL) og deretter med 1:7 EtOAc:heptan (IL) ga ( l- benzylpiperidin- 3- yl)( 5- klor- l-( triisopropylsilyl)- lH- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 4- yl) metanon (1.45 g, 25%) som en gul olje: LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =3.24 min; MS m/ z: 511 (M+H)<+>Trinn C: 4-((l-Benzylpipeirdin-3-yl)(hydrazono)metyl)-5-klor-l/T-pyrrolo [2,3-b] pyridin

En blanding av (l-benzylpiperidin-3-yl)(5-klor-l -(triisopropylsilyl)-l#-pyrrolo[2,3-&]pyridin-4-yl)metanon (1.45 g, 2.84 mmol), vannfri hydrazin (0.273 g, 8.53 mmol) og AcOH (0.163 mL, 2.84 mmol) ble varmet i EtOH (35 mL) ved refluks i omtrent 16 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet delt mellom mettet vandig NaHC03(50 mL) og EtOAc (60 mL). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl (40 mL) og konsentrert for å gi 4-(( l-benzylpiperidin- 3- yl)( hydrazono) metyl)- 5- klor- lH- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin (1.04 g, kvantitativt) som et brunt amorft fast stoff som ble anvendt direkte i det neste trinnet uten videre rensing: LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.57 min; MS m/z: 368 (M+H)<+>.

Trinn D: l-(l-Benzylpiperidin-3-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-</]pyrrolo[2,3-6]pyridin

En blanding av 4-((l-benzylpiperidin-3-yl)(hydrazono)metyl)-5-klor-li/- pyrrolo[2,3-&]pyridin (1.04 g, 2.84 mmol), nalrium tert-butoksid (0.652 g, 6.78 mmol), palladiumacetat (0.0064 g, 0.028 mmol) og (i?)-l-[(5)-2-(disykloheksylfosfino)ferxocenyl]etyl-di-tert-butyl fosfin (0.016 g, 0.028 mmol) i NMP (10 mL) ble varmet i mikrobølgeovnen ved omtrent 160 °C i omtrent 30 min. Ytterligere palladiumacetat (0.0064 g, 0.028 mmol) og (i?)-l-[(5)-2-(disykloheksylfosfino)ferrocenyl]etyl-di-tert-butyl fosfin (0.016 g, 0.028 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet i en mikrobølgeovn ved omtrent 160 °C i omtrent 15 min. Ytterligere palladiumacetat (0.003 g, 0.014 mmol) og (i?)-l-[(5)-2-(disykloheksylfosfino)ferrocenyl]etyl-di-tert-butyl fosfin (0.008 g, 0.014 mmol) ble tilsatt og blandingen ble igjen varmet ved omtrent 160 °C i omtrent 8 min. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble delt mellom vann (25 mL) og EtOAc (25 mL). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl (20 mL), tørket over vannfri MgS04, avfarget med kull og filtrert. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved silikagel-kromatografi, eluerende først med DCM (1 L), en blanding av 98:1:1 DCM:TEA:MeOH (1 L) og deretter med en blanding av 97:1:2 DCM:TEA:MeOH (1 L) for å gi l-( l- benzylpiperidin- 3- yl)- 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin (0.18 g, 0.54 mmol, 19%) som et brunt fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.36 min; MS m/z: 332 (M+H)<+>.

Trinn E: l-(Piperidin-3-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-</]pyrrolo[2,3-6]pyridin

En blanding av l-(l-benzylpiperidin-3-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-</]pyrTolo[2,3-&]pyridin (0.18 g, 0.54 mmol), Pearlmans katalysator (0.05 g, 0.36 mmol) og ammoniumformat (0.684 g, 10.8 mmol) ble varmet i EtOH (20 mL) ved refluks i omtrent 1 h. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en Celite<®>plugg og filtratet konsentrert irt vacuo for å gi l-( piperidin- 3- yl)- 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin (0.13 g, 0.543 mmol, kvantitativt) som et gult amorft fast stoff som ble anvendt direkte i det neste trinnet uten videre rensing: LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.31 min; MS m/z: 242 (M+H)<+>.

Trinn F: l-(l-(Syklopropylsulfonyl)piperidin-3-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-d\ pyrrolo [2,3 - b] pyridin

Syklopropansulfonylklorid (0.076, 0.54 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1-(piperidin-3-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-(/]pyrrolo[2,3-&]pyridin (0.13 g, 0.54 mmol) i pyridin (5 mL), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 4 h. Løsemiddelet ble fjernet in vacuo og residuet renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode q) for å gi 1-( 1-( syklopropylsulfonyl) piperidin- 3- yl)- 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo [ 2, 3- b] pyridin (0.019 g, 0.055 mmol, 10%) som et hvit fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode n) Rt 1.75 min; m/ z: 346 (M+H)<+>.

Eksempel #27: l-Sykloheksyl-l,6-diliydropyrazolo[3,4-</lpyrrolo[2,3-6]pyridin

En løsning inneholdende 4-klor-l#-pyrrolo[2,3-£]pyridin-5-karbaldehyd (0.100 g, 0.554 mmol, Adesis), sykloheksylhydrazin hydroklorid (0.125 g, 0.831 mmol) og DIEA (0.19

mL, 1.1 mmol) i 7-BuOH (5 mL) ble rørt ved romtemperatur i omtrent 1 h, deretter varmet ved omtrent 70 °C i omtrent 1 h, etterfulgt av oppvarming i en Biotage mikrobølgeovn ved omtrent 200 °C i omtrent 1 h. Det uløselige residuet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble utsatt for rensing ved preparativ RP-HPLC (Tabell 2, Metode p) for å gi 1- sykloheksyl- 1, 6-

dihydropyrazolo[ 3, 4- d] pyrrolo[ 2, S- b] pyridin (0.045 g, 0.187 mmol, 34 %) som et off-white fast stoff: LC/MS (Tabell 2, Metode d,) R, 2.13 min; m/ z: 241 (M+H)<+>, 239 (M-H)".

Eksempel #28: 1 -Syklo heksyl-6/7-isoksazolo [4,5-</J pyrrolo [2,3-6] pyridin

Trinn A: (5-IGor-l/7-pyrrolo[2,3-6]pyirdin-4-yl)(sykloheksyl)metanon oksim

En blanding av (5-klor-l/f-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4-yl)(sykloheksyl)metanon (0.35 g, 1.33 mmol; Eksempel #23, Trinn B), hydroksylamin hydroklorid (0.46 g, 6.7 mmol), A^TV-diisopropyletylamin (1.6 mL, 9.32 mmol) og AcOH (0.2 mL, 3.5 mmol) i «-butanol (20 mL) ble varmet ved omtrent 120 °C i omtrent 18 h. Ytterligere hydroksylamin hydroklorid (0.185 g, 2.66 mmol), TV, N-diisopropyletylamin (0.70 mL, 4.0 mmol), og AcOH (0.15 mL, 2.7 mmol) ble tilsatt til blandingen og reaksjonen ble varmet ved omtrent 120 °C i omtrent 18 h. Ytterligere mengder av hydroksylamin hydroklorid (0.185 g, 2.66 mmol), DIEA (0.70 mL, 4.0 mmol), og AcOH (0.15 mL, 2.7 mmol) ble tilsatt til blandingen og reaksjonen ble varmet ved omtrent 130 °C i omtrent 3 dager. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med EtOAc (50 mL) og vasket med mettet vandig NaHCOj(3 x 40 mL) og mettet vandig NaCl (20 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi (0-70% EtOAc i heptan gradient som eluent for å tilveiebringe ( 5- klor- lH- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 4- yl)( sykloheksyl) metanon oksim som et off-white fast stoff (0.193 g, 52%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, = 2.22 min; m/ z: 276 og 278 (M-H)'.

Trinn B: l-Sykloheksyl-6/7-isoksazolo[4,5-^pyrrolo[2,3-6]pyridin

En blanding av (5-klor-l//-pyrTolo[2,3-6]pyridin-4-yl)(sykloheksyl)metanon oksim (0.19 g, 0.70 mmol) og kalium terf-butoksid (0.16 g, 1.4 mmol) i DMSO (6 mL) ble varmet i en Biotage mikrobølgeovn ved omtrent 125 °C i omtrent 30 min. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi (0-30% EtOAc i heptan gradient som eluent) for å gi l- sykloheksyl- 6H- isoksazolo [ 4, 5- d] pyrrolo [ 2, 3-bjpyridin som et hvit fast stoff (0.076 g, 46%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) R,= 2.50 min;

m/ z: 242(M+H)<+>.

Eksempel #29: l-Sykloheksyl-3-metyl-3,6-dihydropyrazolo[4,3-«/]pyrrolo[2,3-b] pyridin

Trinn A: 5-Klor-4-(sykloheksyl(2-metylhydrazono)metyl)-l/f-pyrrolo [2,3-6]pyridin

En blanding av (5-klor-lif-pyrrolo[2,3-&]pyridin-4-yl)(sykloheksyl)metanon (0.383 g, 1.46 mmol; Eksempel #23, Trinn B), metylhydrazin (0.24 mL, 4.56 mmol), og AcOH (0.084 mL, 1.47 mmol) i «-butanol (10 mL) ble varmet ved omtrent 135 °C i omtrent 18 h. I løpet av denne tiden ble vann destillert fra reaksjonsblandingen via anvendelsen av en Dean-Stark felle. Ytterligere metylhydrazin (0.24 mL, 4.6 mmol) og AcOH (0.084 mL, 1.5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet ved refluks i omtrent 2 dager. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble fortynnet med EtOAc (50 mL), vasket med mettet vandig NaHC03(30 mL) og mettet vandig NaCl (30 mL), tørket over vannfri MgSC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi (0-35% EtOAc i heptan gradient som eluent) for å tilveiebringe 5- klor- 4-( sykloheksyl( 2- metylhydrazono) metyl)- lH-pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin (0.261 g, 62%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) R,= 2.53 min; m/ z: 291 og 293 (M+H)<+>.

Trinn B: l-Sykloheksyl-3-metyl-3,6-dihydropyrazolo[4,3-</]pyrrolo[2,3-6]pyridin

En blanding av 5-klor-4-(sykloheksyl(2-metylhydrazono)metyl)-l/f-pyrrolo[2,3-fc]pyridin (0.241 g, 0.829 mmol), natrium tert-butoksid (0.191 g, 1.99 mmol), palladiumacetat (0.001 g, 0.0083 mmol) og ( R)-\[( S)- 2-(disykloheksylfosifno)ferrocenyl]etyl di-terf-butyl fosfin (0.0046 g, 0.0083 mmol), ble varmet i NMP (3 mL) ved omtrent 160 °C i omtrent 15 min i en Biotage mikrobølgeovn. Ytterligere palladiumacetat (0.001 g, 0.0083 mmol) og (Æ)-l[(S)-2-(disykloheksylfosfino)ferrocenyl]etyl di-tert-butyl fosfin (0.0046 g, 0.0083 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 160 °C i omtrent 30 min. Det uløselige residuet ble fjernet ved filtrering gjennom en Celite<®>plugg og filtratet ble renset ved preparativ RP-HPLC (Tabell 2, Metode r) for å tilveiebringe l- sykloheksyl- 3- metyl-3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin som et hvit fast stoff (0.121 g, 58%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) R,= 2.29 min; m/ z: 255 (M+H)<+>.

Eksempel #30: 1 -Sy klobutyl-3,6-dihy dropyrazolo [4,3-</j pyrrolo [2,3-6] pyridin

Trinn A: Syklobutylmagnesiumbromid

Magnesium (4.63 g, 191 mmol) ble varmet ved omtrent 120 °C i en tørr flask under en nitrogen-atmosfære i omtrent 1 min. Kolben ble avkjølt til omtrent 60 °C, THF (56 mL), 1,2-dibrometan (0.055 mL, 0.64 mmol) og bromsyklobutan (6 mL, 64 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omtrent 60 °C i omtrent 5 h deretter anvendt direkte i det neste trinnet.

Trinn B: (5-Klor-l//-pyrrolo[2,3^|pyridin-4-yl)(syklobut>l)mctanol

Løsningen med syklobutylmagnesiumbromid (0.28 M i THF, 56 mL, 63 mmol) ble tilsatt til en løsning av 5-klor-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4-karbaldehyd (0.908 g, 5.03 mmol, Adesis) i THF (30 mL) ved omtrent 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt og tillatt å varme opp til romtemperatur og reaksjonsblandingen ble rørt i omtrent 16 h. Vann (10 mL) ble tilsatt og de flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble ekstrahert over i DCM (3 x 20 mL) og de kombinerte organiske fasene ble tørket over vannfri MgSCu, filtrert, løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved å bruke en 10 til 45% gradient av EtOAc i heptan som eluent for å tilveiebringe ( 5- klor- lH- pyrrolo[ 2, S- b] pyridin- 4- yl)( syklobutyl) metanol som et off-white fast stoff (0.42 g, 32%); LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =2.02 min; m/ z: 237 og 239 (M+H)<+>.

Trinn C: (5-Klor-l/r-pyrrolo[23-6]pyridin-4-yl)(syklobutyl)metanon

Dess-Martin perjodinan (1.6 g, 3.8 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av (5-klor-l//- pyrrolo[2,3-£]pyridin-4-yl)(syklobutyl)metanol (0.3 g, 1.2 mmol) i DCM (7 mL) ved omtrent 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 4 h deretter "quenchet" ved tilsetningen av mettet vandig Na2SC>3(125 mL). Produktet ble ekstrahert over i DCM (3 x 20 mL) og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vandig NaOH (2 N, 20 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri MgS04og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe ( 5- klor- lH- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 4-yl)( syklobutyl) metanon som et off-white fast stoff (0.2 g, 67%) som ble anvendt direkte i det neste trinnet uten videre rensing: LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, = 2.27 min; m/ z: 235 og 237 (M+H)<+>.

Trinn D: 5-Klor-4-(s<y>klobut<y>l(h<y>drazono)met<y>l)-l/r-p<y>rrolo[2,3-6]pyridin

En blanding av (5-klor-l//-pyrrolo[2,3-&]pyridin-4-yl)(syklobutyl)metanon (0.2 g, 0.85 mmol), vannfri hydrazin (0.13 mL, 4.26 mmol) og AcOH (0.008 mL, 0.142 mmol) i etanol (10 mL) ble varmet ved refluks i omtrent 20 h. I løpet av denne tiden ble vann destillert fra reaksjonsblandingen via anvendelsen av en Dean-Stark felle. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk og residuet ble delt mellom vann (10 mL) og EtOAc (20 mL). Den organiske fasen ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og løsemiddelet dampet av under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silikagel ved å bruke en 10 til 50 % gradient av EtOAc i heptan som eluent for å tilveiebringe 5- klor- 4-( syklobutyl( hydrazono) metyl)- lH- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin som et off-white fast stoff (0.10 g, 49%): LC/MS (Tabell 2, Metode o) R, =2.22 min; m/ z: 249 og 251 (M+H)<+>.

Trinn E: l-Syklobutyl-3,6-dihydropyrazolo[4,3-</]pyrrolo[2,3-6]pyridin

En blanding av 5-klor-4-(syklobutyl(hydrazono)metyl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin (0.052 g, 0.21 mmol), natrium terf-butoksid (0.048 g, 0.50 mmol), palladiumacetat (0.0005 g, 0.0025 mmol) og (i?)-l-[(5)-2-(disykloheksylfosfino)ferrocenyl]etyl di-tert-butyl fosfin (0.0015 g, 0.0025 mmol) ble varmet i A^-metyl-2-pyrrolidinon (2 mL) ved omtrent 160 °C i en CEM Discover mikrobølgeovn i omtrent 30 min. Det uløselige residuet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble utsatt for rensing ved preparativ RP-HPLC (Tabell 2, Metode h) for å gi l- syklobutyl- 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin som et hvit fast stoff (0.002 g, 4%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) R, =1.78 min; m/ z: 213 (M+H)<+>.

Eksempel #31: l-(Tetrahydro-2/r-pyran-4-yl)-3,6-dili<y>drop<y>razolo[4,3-</lp<y>rrolo[23-b] pyridin

5-Klor-4-jodo-l-(triisopropylsilyl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin (1.0 g, 2.3 mmol, Adesis) og tetrahydro-2i/-pyran-4-karbaldehyd (0.47 g, 4.1 mmol, Farmacore) i THF (46 mL) ble reagert ifølge betingelsene spesifisert i Eksempel #24. Råproduktet ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode s) for å gi l-( tetrahydro- 2H- pyran- 4- yl)- 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3-d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin som et lysbrunt fast stoff (0.027 g, 4% over 4 trinn): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt =1.51 min; m/ z: 243 (M+H)<+>. Eksempel #32: l-(Tetrahydro-2/r-pyran-3-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-</]pyrrolo[23-b] pyridin 5-Klor-4-jodo-l-(triisopropylsilyl)-l/f-pyrrolo[2,3-&]pyridin (1.0 g, 2.3 mmol, Adesis) og tetrahydro-2i//-pyran-3-karbaldehyd (0.47 g, 4.1 mmol, JW Farmlab) i THF (46 mL) ble reagert ifølge betingelsene spesifisert i Eksempel #24. Råproduktet ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode s) for å gi l-( tetrahydro- 2H- pyran- 3- yl)- 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3-d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin (0.0021 g, 0.4% over 4 trinn): LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.53 min; m/ z: 243 (M+H)<+>. Eksempel #33: 6-((15',35)-3-(3,6-Diliydropyrazolo[4,3-</lpyrrolo[2,3-6]pyirdiii-l-yl)syklopentylaniino)nikotinonitril (A-I 134356.0) og 6-((15J/?)-3-(3,6-dihydropyrazolo[4y3-</]pyrrolo[2,3-6]pyridiii-l-yl)syklopeiitylamino)iiikotinoiiitril

En blanding av (15)-3-(3,6-Dihydropyrazolo[4,3-<i]pyrrolo[2,3-^]pyridin-l-yl)syklopentanamin (0.20 g, 0.83 mmol, Fremstilling #30), 6-klornikotinonitril (0.12 g, 0.83 mmol), DIEA (0.22 mL, 1.2 mmol), og EtOH (3 mL) ble varmet i omtrent 1 h ved omtrent 120 °C i en mikrobølgeovn (250 psi maksimalt trykk, 1 min opptrapping, 300 maks watt). Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode s) for å gi 6-(( lS, 3S)- 3-( 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- l-yl) syklopentylamino) nikotinonitril (0.014 g, 5%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.75 min; m/ z: 344 (M+H)<+>og 6-(( lS, 3R)- 3-( 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin-l- yl) syklopentylamino) nikotinonitril (0.020 g, 7%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.81 min; m/ z: 344 (M+H)<+>.

Eksempel #34: l-(l-(5-(Trifluormetyl)pyridin-2-yl)piperidiii-3-yl)-3,6-dihydropyrazolo[43-«ilfpyrrolo[2,3-6]pyridiii

En blanding av l-(piperidin-3-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-</]pyrrolo[2,3-&]pyridin (0.16 g, 0.65 mmol, Eksempel #26, Trinn E) og 2-klor-5-(trifluormetyl)pyridin (0.031 g, 0.17 mmol) med DIEA (0.09 mL, 0.51 mmol) i EtOH (2 mL) ble varmet ved omtrent 130 °C i omtrent 1 h i en mikrobølgeovn reaktor (250 psi maksimalt trykk, 1 min opptrapping, 300 maks watt). Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en 5-100% EtOAc i heptan gradient for å gi l-( l-( 5-( trifluormetyl) pyridin- 2- yl) piperidin- 3- yl)- 3, 6-dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin (0.016 g, 24%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =2.32 min; m/ z: 387 (M+H)<+>.

Eksempel #35: 6-(3-(3,6-Dihydropyrazolo[4,3-</Jpyrrolo [2,3-6]pyridin-1 -yl)piperidin-l-yl)pyridazin-3-karbonitril

En blanding av l-(piperidin-3-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-</]pyrrolo[2,3-&]pyridin (0.16 g, 0.65 mmol, Eksempel #26, Trinn E) og 6-klorpyridazin-3-karbonitril (0.090 g, 0.65 mmol) med DIEA (0.37 mL, 2.12 mmol) i EtOH (3 mL) ble varmet ved omtrent 120 °C i omtrent 15 min i en mikrobølgeovnreaktor (250 psi maksimalt trykk, 1 min opptrapping, 300 maks watt). Råproduktet ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode h) for å gi <5-(3-(3,<J-dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- l- yl) piperidin- l- yl) pyridazin- 3- karbom (0.016 g, 24%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.76 min; m/ z: 345 (M+H)<+>.

Eksempel #36: 6-(3-(3,6-Dihydropyrazolo[4,3-</]pyrrolo[2,3-6]pyridiii-l-yl)piperidiii-l-yl)nikotinonitril

En blanding av l-(piperidin-3-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-(i]pyrrolo[2,3-6]pyridin (0.16 g, 0.65 mmol, Eksempel #26, Trinn E) og 6-klornikotinonitril (0.090 g, 0.65 mmol) med DIEA (0.37 mL, 2.12 mmol) i EtOH (3 mL) ble varmet ved omtrent 120 °C i omtrent 15 min i en mikrobølgeovnreaktor. Råproduktet ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode

h) for å gi 6-( 3-( 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- l- yl) piperidin- l-yl) nikotinonitril (0.012 g, 6%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.96 min; m/ z: 344

(M+H)<+>.

Eksempel #37: l-(Piperidin-4-yl)-3,6-dihydropyrazolo[43-</lpyrrolo[2,3-6]pyridiii

l-(Piperidin-4-yl)-3,6-dihydropyrazolo[4,3-(/]pyrTolo[2,3-&]pyridin ble fremstilt på en måte analogt til Eksempel #26, Trinn A-E ved å bytte ut l-benzylpiperidin-3-karbaldehyd med 1-benzylpiperidin-4-karbaldehyd. Rensing ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode t) ga 1-( piperidin- 4- yl)- 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridirt (0.038 g, 3% over 5 trinn): LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =0.84 min; m/ z: 242 (M+H)<+>. Eksempel #38: 6-((lif,3if)-3-(3,6-Diliydropyrazolo[4,3-</lpyrrolo[2,3-6]pyridiii-l-yl)syklopentylamino)nikoitnomtril (A-I 119778.0) og 6-((l/f,35)-3-(3,6-dihydropyrazolo[43-</]pyrrolo[2,3-6]pyridiii-l-yl)syklopeiitylamino)iiikotinoiiitril

(3i?)-3-(3,6-Dihydropyrazolo[4,3-</]pyrrolo[2,3-^]pyridin-l-yl)syklopentanamin (0.12 g, 0.48 mmol, Fremstilling #29), 6-klornikotinonitril (0.069 g, 0.48 mmol), og DIEA (0.13 mL, 0.75 mmol) ble varmet i EtOH (3.0 mL) ved omtrent 80 °C i omtrent 10 h. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode h) for å gi 6-(( lR, 3R)- 3-( 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3-b] pyridin- l- yl) syklopentylamino) nikotinonitril (0.007, 4%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.86 min; m/ z: 344 (M+H)<+>og 6-(( lR, 3S)- 3-( 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3-b] pyridin- 1- yl) syklopentylamino) nikotinonitril( §. 009 g, 5%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.89 min; m/ z: 344 (M+H)<+>. Eksempel #39:7Y-((lÆ,3/f)-3-(3,6-Dihydropyrazolo[43-</]pyrrolo[2,3-6]pyridiii-l-yl)syklopentyl)syklopropansulfonamid (A-I 119784.0) og iV-((l/f35)-3-(3,6-dihydropyrazolo[43-</]pyrrolo[2,3-6]pyridiii-l-yl)syklopeiityl)syklopropansulfonamid

(3i?)-(3,6-Dihydropyrazolo[4,3-(flpyrTolo[2,3-&]pyridin-l-yl)syklopentanamin (0.12 g, 0.48 mmol, Fremstilling #29), syklopropansulfonylklorid (0.070 g, 0.48 mmol), DIEA (0.11 mL, 0.60 mmol), og DMF (6.0 mL) ble rørt ved romtemperatur i omtrent 2.5 h. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode q) for å gi N-(( lR, 3R)- 3-( 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- l-yl) syklopentyl) syklopropansulfonamid (0.008 g, 5%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.58 min; m/ z: 346 (M+H)+ ogN-(( lR, 3S)- 3-( 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin-l- yl) sykloperttyl) syklopropartsulfonamid( 0. 0n g, 10%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) R, =1.71 min; m/ z: 346 (M+H)<+>. Eksempel #40: 2-Cyano-/Y-((lif,35)-3-(3,6-diliydropyrazolo[4,3-</lpyrrolo[23-6]pyridin-l-yl)syklopentyl)acetamid

(3if)-(3,6-Dihydropyrazolo[4,3-(i]pyrrolo[2,3-6]pyridin-l-yl)syklopentanamin (0.12 g, 0.48 mmol, Fremstilling #29) og 2-cyanoeddiksyre (0.042 g, 0.48 mmol), ble kombinert i DMF (6.0 mL) med EDC (0.12 g, 0.65 mmol) og HOBt (0.076 g, 0.48 mmol). Blandingen ble rørt i omtrent 3 h ved romtemperatur. Perfluorfenyl-2-cyanoacetat (0.62 g, 2.5 mmol, Fremstilling #6) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i omtrent 48 h ved romtemperatur. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved RP-HPLC (Tabell 2, Metode q) for å gi 2- cyano- N-(( lR, 3S)- 3-( 3, 6- dihydropyrazolo[ 4, 3-d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- l- yl) syklopentyl) acetamid (0.014 g, 9%): LC/MS (Tabell 2, Metode a) Rt =1.52 min; m/ z: 307 (M-H)\

Eksempel #41: l-Metyl-7-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-l,6-dihydropyrazolo[3,4-d] pyrrolo [2,3 - b] pyridin Trinn A: l-Metyl-l,6-dihydropyrazolo[3,4-«flpyrrolo[2,3-6]pyridin

4-Klor-lif-pyrrolo[2,3-&]pyridin-5-karbaldehyd (1.37 g, 7.59 mmol, Adesis) og metylhydrazin (0.599 mL, 11.4 mmol) i h-BuOH (7 mL) ble varmet til omtrent 95 °C. Etter omtrent 15 min, ble konsentrert HC1 (0.500 mL, 16.4 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 120 °C. Etter omtrent 4 h, ble vann (10 mL) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (20 mL). Den organiske fasen ble separert og den vandige fasen ble gjort basisk med mettet vandig NaHC03til omtrent pH 8 og ekstrahert med EtOAc (2 x 20 mL). De kombinerte organiske fasene ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi ( 40 g kolonne) eluerende med en gradient på 5-60 % EtOAc i heptan for å gi l- metyl- l, 6- dihydropyrazolo[ 3, 4- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin (0.960 g, 74%); LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.40 min; MS m/ z: 173 (M+H)<+>.

Trinn B: l-Metyl-6-tosyl-l,6-cUhydropyrazolo[3,4-^pyrrolo[2,3-6]pyridin

Til en løsning av NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0.209 g, 5.23 mmol) i DMF (10 mL) ved omtrent 0 °C ble det tilsatt en løsning av l-metyl-l,6-dihydropyrazolo[3,4-<i]pyrrolo[2,3-6]pyridin (0.60 g, 3.5 mmol) i DMF (5 mL). Kjølebadet ble fjernet og etter omtrent 20 min, ble/»-toluensulfonylklorid (0.996 g, 5.23 mmol) tilsatt. Etter omtrent 2 h ved romtemperatur, ble vann tilsatt (15 mL) og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 mL). De organiske fasene ble kombinert, tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 5-45 % EtOAc i heptan for å gi l- metyl- 6- tosyl- l, 6-dihydropyrazolo[ 3, 4- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin (0.50 g, 44%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 2.20 min; MS m/ z: 327 (M+H)<+>.

Trinn C: 7-Jodo-l-metyl-6-tosyl-l,6-dihydropyrazolo[3,4-</]pyrrolo[2,3-6]pyridin

Diisopropylamin (0.20 mL, 1.5 mmol) i THF (1.5 mL) ble avkjølt til omtrent -74 °C. En løsning av «-BuLi (1.6 M løsning i sykloheksan, 1.03 mL, 1.65 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av omtrent 15 min. Etter omtrent 20 min, ble løsningen tilsatt til l-metyl-6-tosyl-l,6-dihydropyrazolo[3,4-</]pyrrolo[2,3-&]pyridin (0.250 g, 0.766 mmol) i THF (10 mL) ved omtrent -74 °C over omtrent 10 min. Etter omtrent 1 h ved omtrent -74 °C, ble en løsning av jodid (0.226 g, 0.889 mmol) i THF (5 mL) tilsatt over omtrent 5 min. Etter omtrent 2 h ved omtrent -74 °C, ble vann (20 mL) tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 mL). De organiske fasene ble kombinert, tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 5-40 % EtOAc i heptan for å gi 7- jodo- l- metyl- 6- tosyl- l, 6- dihydropyrazolo[ 3, 4- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin (0.27 g, 78%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 2.34 min; MS m/ z: 453 (M+H)<+>.

Trinn D: l-Metyl-7-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-l,6-dihydropyrazolo[3,4-</]pyrrolo[2,3-b] pyridin

En blanding av 7-jodo-l-metyl-6-tosyl-l,6-dihydropyrazolo[3,4-<i]pyrTolo[2,3-6]pyridin (0.134 g, 0.296 mmol), 3-(metylsulfonyl)fenylborsyre (0.711 g, 0.356 mmol, CombiBlocks), Pd(PF3)4(0.24 g, 0.021 mmol, Strem), Na2C03(0.790 g, 0.741 mmol) i 1,4-dioksan:vann (3:1,10 mL) ble varmet til omtrent 90 °C i omtrent 5 h. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en plugg med Celite<®>. Filtratet ble vasket med vann (10 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi l-metyl-7-(3-(metylsulfonyl) fenyl)-6-tosyl-l,6-dihydropyrazolo[3,4-</Jpyrrolo[2,3-6]pyridin (0.180 g, 0.375 mmol) som ble oppløst i MeOH (3 mL) og behandlet med vandig NaOH (5 N, 0.75 mL, 3.8 mmol) Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet i en CEM mikrobølgeovn ved omtrent 120 °C i omtrent 20 min (250 psi maksimalt trykk, 2 min opptrappingstid, 300 maks watt). Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med MeOH (3 mL). Filtratet ble konsentrert irt vacuo, og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-10% MeOH i DCM for å gi l- metyl- 7-( 3-( metylsulfonyl) fenyl)- l, 6- dihydropyrazolo[ 3, 4-dJpyrrolo[ 2, 3- bJpyridin (0.65 g, 53%): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.23 min; MS m/ z: 327 (M+H)+.

Eksempel #42: 7-(5-Metoksy-l-metyl-lfi-indol-3-yl)-l-metyl-l,6-dihydropyrazolo [3,4-d] pyrrolo [2,3 - b] pyridin

En kolbe ble fylt med 7-jodo-l-metyl-6-tosyl-l,6-dihydropyrazolo[3,4-(i]pyrTolo[2,3-6]pyridin (0.200 g, 0.442 mmol, Eksempel #41, Trinn C), 5-metoksy-l-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-l/f-indol (0.140 g, 0.486 mmol, Fremstilling #31), Pd(PF3)4(0.036 g, 0.031 mmol, Strem) ogNa2C03(0.117 g, 1.11 mmol) i 1,4-dioksan:vann (3:1,10 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 85-90 °C i omtrent 5 h. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi et fast råprodukt som ble tilsatt til en mikrobølgeovn-reaksjonsbeholder. MeOH (3 mL) og vandig NaOH (5 N, 0.412 mL, 2.06 mmol) ble tilsatt og beholderen ble forseglet og varmet til omtrent 120 °C i en mikrobølgeovn i omtrent 20 min (250 psi maksimalt trykk, 2 min opptrappingstid, 300 maks watt). Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med MeOH. Filtratet ble konsentrert in vacuo, og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 5-68% EtOAc i heptan for å gi 7-( 5- metoksy- l- metyl- lH- indol- 3- yl)- l- metyl-l, 6- dihydropyrazolo[ 3, 4- d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin (0.015 g, 22% over 2 trinn): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.30 min; MS m/ z: 332 (M+H)<+>.

Eksempel #43: l-Metyl-7-(l-metyl-l//-pyrazol-4-yl)-l,6-cUhydropyrazolo[3,4-d] pyrrolo [2,3 - b] pyridin

En kolbe ble fylt med 7-jodo-l-metyl-6-tosyl-l,6-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrrolo[2,3-6]pyridin (0.134 g, 0.296 mmol, Eksempel #41, Trinn C), l-metyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-l#-pyrazol (0.074 g, 0.36 mmol), (PF3)4(0.024 g, 0.021 mmol, Strem) og Na2C03(0.079 g, 0.74 mmol) i l,4-dioksan:vann (3:1,10 mL) Reaksjonen ble varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 12 h. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi et fast stoff som ble tilsatt til et 5 mL mikrobølgeovn-reaksjonsrør. MeOH (3 mL) og vandig NaOH (5 N, 0.77 ml, 3.8 mmol) ble tilsatt og reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet til omtrent 120 °C i en mikrobølgeovn i omtrent 20 min (250 psi maksimalt trykk, 2 min opptrappingstid, 300 maks watt). Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med MeOH. Filtratet ble konsentrert, løst opp igjen i MeOH/DCM, og renset ved silikagel-kromatografi (12 g kolonne) eluerende med en gradient på 0-5 %MeOH i DCM. De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert og konsentrert for å gi l- metyl- 7-( l- metyl- lH- pyrazol- 4- yl)- l, 6- dihydropyrazolo[ 3, 4-d] pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin (0.038 g, 39% over 2 trinn): LC/MS (Tabell 2, Metode d) Rt = 1.13min; MS m/ z: 253 (M+H)<+>.

Eksempel #44: 7-(5-Metoksy-l-metyl-lfi-indol-3-yl)-l-metyl-6fi-pyrrolo[2,3-

e] [l,2,4]triazolo [4,3-a]pyrazin

Trinn A: terf-Butyl 2-(6-(5-metoksy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat

En rundbunnet kolbe ble fylt med tris(dibenzylidineaceton)dipalladium(0) (0.066 g, 0.072 mmol) og di-tert-butyl-(2<l>,4<l>,6'-triisopropyl-bifenyl-2-yl)-fosfan (0.061 g, 0.14 mmol) i 1,4-dioksan (10 mL) for å gi en svart løsning som ble avgasset via vakuum/nitrogen-rensing (3 ganger). Blandingen ble varmet til omtrent 80 °C i omtrent 10 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 2-brom-6-(5-metoksy-l-metyl-l/f-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (0.35 g, 0.72 mmol, Eksempel #20, Trinn D) og tert-butyl hydrazinkarboksylat (0.142 g, 1.08 mmol), etterfulgt av natrium tert-butoksid (0.104 g, 1.08 mmol). Blandingen ble varmet ved omtrent 80 °C i omtrent 20 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert gjennom Celite<®>. Filtreringspluggen ble videre skylt med EtOAc (40 mL). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-100% EtOAc i heptan for å gi tert-butyl 2-( 6-( 5- metoksy- l- metyl- lH- indol- 3- yl)- 5-(( 2-( trimetylsilyl) etoksy) m pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin- 2- yl) hydrazine- karboksylat (0.272 g, 70%): LC/MS (Tabell 1, Metode d) Rt = 1.78 min; MS m/z: 539 (M+H)<+>.

Trinn B: 2-Hydrazinyl-6-(5-metoksy-l-metyl-l/T-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-5fi-pyrrolo[2,3-6]pyrazin

Til en rundbunnet kolbe ble det tilsatt tert-butyl 2-(6-(5-metoksy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-5-((2-(trime1ylsilyl)etoksy)me1yl)-5/f-pyrrolo[2,3-&]pyrazin-2-yl)hydrazinkarboksylat (0.272 g, 0.505 mmol) og 1,4-dioksan (5 mL). Til blandingen ble tilsatt HC1 (4 N i 1,4-dioksan, 1.26 ml, 5.05 mmol) og reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 60 °C i omtrent 1 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble fortynnet med EtOAc (50 mL). Løsningen ble vasket med mettet vandig NaHC03(50 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk for å gi 2- hydrazinyl- 6-( 5- metoksy- l- metyl- lH-indol- 3- yl)- 5-(( 2-( trimetylsilyl) etohy) metyl)- 5H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyrazin (0.19 g, 84%): LC/MS (Tabell 1, Metode d) Rt = 1.55 min; MS m/z: 439 (M+H)<+>.

Trinn C: 7-(5-Metoksy-l-metyl-l//-indol-3-yl)-l-metyl-6-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-6//-pyrrolo[2,3-e][l!2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin

Til en rundbunnet kolbe ble det tilsatt 2-hydrazinyl-6-(5-metoksy-l-metyl-l/f-indol-3-yl)-5-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-5/f-pyrrolo[2,3-6]pyrazin (0.181 g, 0.413 mmol), DCM (5 mL) og acetaldehyd (10.0 M i DCM, 0.206 mL, 2.06 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 1 h. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk etterfulgt av tilsetningen av DMF (8 mL) og kobber(II) klorid (0.107 g, 0.796 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 90 °C i omtrent 15 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og 10% vandig ammoniakk (4.5 mL) og EtOAc (6 mL) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 40 °C i omtrent 30 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med EtOAc (50 mL). Den organiske fasen ble vasket med vann (50 mL), tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Materialet ble renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-100% EtOAc i heptan for å gi 7-( 5- metoksy- l- metyl- 1H-indol- 3- yl)- l- metyl- 6-(( 2-( trimetylsilyl) etoksy) metyl)- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e]' [ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3-ajpyrazin (0.040 g, 21%): LC/MS (Tabell 1, Metode d) Rt = 1.67 min; MS m/z: 463

(M+H)<+>.

Trinn D: 7-(5-Metoksy-l-metyl-lfl-indol-3-yl)-l-metyl-6^-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazolo [4,3-a]pyrazin

Til en rundbunnet kolbe ble det tilsatt 7-(5-metoksy-l-metyl-l/f-indol-3-yl)-l-metyl-6-((2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl)-6/f-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin (0.040 g, 0.086 mmol), DMF (0.865 mL), etylendiamin (0.088 mL, 2.6 mmol) og TBAF (1.0 M i THF, 0.346 mL, 0.173 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til omtrent 85 °C i omtrent 4 h. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt etylendiamin (0.088 mL, 2.6 mmol) og TBAF (1.0 M i THF, 0.346 mL, 0.173 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved omtrent 85 °C i omtrent 2 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann (50 mL). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (50 mL) og den organiske fasen ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved preparativ RP-HPLC (Tabell 2, Metode u). Materialet ble videre renset ved silikagel-kromatografi eluerende med en gradient på 0-10% MeOH i DCM for å gi 7-( 5- metoksy- l-metyl- lH- indol- 3- yl)- l- metyl- 6H- pyrrolo[ 2, 3- e][ 1, 2, 4] triazolo[ 4, 3- aJpyrazin (0.0024 g, 8.4 %). LC/MS (Tabell 1, Metode a) Rt = 1.84 min; MS m/z: 333 (M+H)<+>.

Claims

1. En forbindelse ifølge formel (I)

farmasøytisk akseptable salter, pro-legemidler, biologisk aktive metabolitter, stereoisomere og isomere derav hvori T er N, U er N, X er CR<3>og Y er N; eller T er CR<6>, U er N, X er CR<3>og Y er N; eller T er N, U er CR<4>, X er CR<3>og Y er N; eller T er CR<6>, U er CR<4>, X er CR<3>og Y er N; eller T er CR<6>, U er N, X er NR<3>og Y er C; eller T er O, U er N, X er CR<3>og Y er C; eller T er NR6, U er N, X er CR<3>og Y er C; eller T er CR<6>, U er CR<4>, X er NR3 og Y er C; eller T er S, U er N, X er CR<3>og Y er C; R<1>, R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -C(OH)R<a>R, -N(R<a>)S(0)2-R, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert (d-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, eller valgfritt substituert (C6-Cio)aryl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; R<3>er hydrogen, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller R<3>er -A-D-E-G, hvori: A er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-R\ _0-Re<->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;D er en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; E er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -Re-C(0)C(0)-R\ -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - R<e_>S-Re<->, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->OC(0)-Re, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)-Re<->; eller E er hvor E i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i D; G er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(R<a>)C(0)OR, -OC(0)N(Ra), - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-Ra)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert - (Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heterosyklyl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R),nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (C1-C10) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; R<4>og R<6>er hver uavhengig et hydrogen, halogen, deuterium, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert (Ci-C8)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Q-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller-J-L-M-Q; hvori: J er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->; L er en -binding, en valgfritt substituert (Ci-C8)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-C1 o)heterosyklylen; M er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-OC(0)-Re, -R<e->C(0)C(0)N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, - Re<->S(0)-Re<->, -Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)N(R<a>)R<e->, -Re-OC(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -R<e->S(0)2N(R<a>)-R<e->; eller M er hvor M i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i L; Q er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert - (Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heterosyklyl; hvori i en enhet inneholdende -N(Ra)(R), nitrogenet, R<a>og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (C1-C10) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; Ra og Rer hver uavhengig hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl-0-(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C 1 -C1 o)heterosyklyl; og Re er for hver forekomst uavhengig en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynylen, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkylen gruppe, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, en valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, eller en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklylen; forutsatt at når forbindelsen er

er R •1 definert som over og R £ er ikke knyttet til pyrazolringen ved et nitrogen- eller oksygenatom; og forutsatt at når forbindelsen er

når R<3>er H, CH3eller -C(0)OH da er ikke R<4>lik H, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH-valgfritt substituert fenyl, -NHC(0)-valgfritt substituert fenyl eller -S(0)2-fenyl.

2. Forbindelsen ifølge krav 1 hvori T er N, U er N, X er CR og Y er N og danner en forbindelse ifølge formel (Ia)

3. Forbindelsen ifølge krav 1 hvori T er CR<6>, U er N, X er CR<3>og Y er N og danner en forbindelse ifølge formel (lb)

4. Forbindelsen ifølge krav 1 hvori T er N, U er CR<4>, X er CR<3>og Y er N og danner en forbindelse ifølge formel (le)

5. Forbindelsen ifølge krav 1 hvori T er CR<6>, U er CR<4>, X er CR<3>og Y er N og danner en forbindelse ifølge formel (Id)

6. Forbindelsen ifølge krav 1 hvori T er CR 6 , U er N, X er NR 3 og Y er C og danner en forbindelse ifølge formel (le)

7. Forbindelsen ifølge krav 1 hvori T er O, U er N, X er CR<3>og Y er C og danner en forbindelse ifølge formel (Hvis)

8. Forbindelsen ifølge krav 1 hvori T er NR , U er N, X er CR og Y er C og danner en forbindelse ifølge formel (lg)

9. Forbindelsen ifølge krav 1 hvori T er CR<6>, U er CR<4>, X er NR3 og Y er C og danner en forbindelse ifølge formel (Ih)

10. Forbindelsen ifølge krav 1 hvori T er S, U er N, X er CR<3>og Y er C og danner en forbindelse ifølge formel (li)

11. Forbindelsen ifølge krav 1 hvori R er hydrogen, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert (C2-C i o)heterosyklyl.

12. Forbindelsen ifølge krav 11 hvori R er valgfritt substituert syklopropyl, valgfritt substituert syklobutyl, valgfritt substituert syklopentyl, valgfritt substituert sykloheksyl, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert adamantanyl, valgfritt substituert azetidinyl, valgfritt substituert bisyklo[2.1.1]heksyl, valgfritt substituert bisyklo[2.2.1]heptyl, valgfritt substituert bisyklo[2.2.2]oktyl, valgfritt substituert bisyklo[3.2.1]oktyl, valgfritt substituert bisyklo[3.1.1]heptyl, valgfritt substituert azabisyklo[3.2.1]oktanyl, valgfritt substituert azabisyklo[2.2.1]heptanyl, valgfritt substituert 2-azabisyklo[3.2.1]oktanyl, valgfritt substituert azabisyklo[3.2.2]nonanyl, valgfritt substituert bisyklo[2.2.1]hept-2-enyl, valgfritt substituert piperidinyl, valgfritt substituert pyrrolidinyl eller valgfritt substituert tetrahydrofuranyl.

13. Forbindelsen ifølge krav 1 hvori R<3>is A-D-E-G og A er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(Ra)C(0)-R\ -O-, -N(R<a>)-, -S-, - CCO-R^CR^-R<6->, -S(0)2N(R<a>)-, -N(R<a>)S(0)2- eller -N(R<a>)C(0)N(R)-.

14. Forbindelsen ifølge krav 13 hvori D er en valgfritt substituert azetidinyl, valgfritt substituert bisyklo[2.2.2]oktanylen, valgfritt substituert bisyklo[2.2.1]heptylen, valgfritt substituert bisyklo[2.1.1]heksylen, valgfritt substituert syklobutylen, valgfritt substituert syklopentylen, valgfritt substituert sykloheksylen, valgfritt substituert bisyklo[2.2.1]hept-2-enylen, valgfritt substituert piperidinyl, eller valgfritt substituert pyrrolidinyl.

15. Forbindelsen ifølge krav 14 hvori E er -R<e->C(0)-R<e->, Re<->0-Re, -R<e->S(0)2-R<e-> , -R<e->N(R<a>)-Re, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)R<e->.

16. Forbindelsen ifølge krav 15 hvori G er -OR<a>, -CN, -N(Ra)S(0)2Rb, - S(0)2N(R<a>)(R), valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert syklopropyl, valgfritt substituert syklobutyl, valgfritt substituert syklopentyl, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert pyridazin, valgfritt substituert pyrazin, valgfritt substituert pyrimidin, valgfritt substituert pyrazol, valgfritt substituert pyrrolidin, valgfritt substituert quinazolin, valgfritt substituert pyridin, valgfritt substituert tiazolidin eller valgfritt substituert triazol.

17. Forbindelsen ifølge krav 16 hvori A er en -binding; D er valgfritt substituert syklopentylen, valgfritt substituert bisyklo[2.2.2]oktanylen, valgfritt substituert azetidinyl, eller valgfritt substituert piperidinyl; E er -R<e->C(0)-R<e->, —Re<->N(R<a>)-Re<->, -R<e->S(0)2N(R<a>)-Re, -R<e->S(0)2-R<e->, eller -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->; hvori Re er for hver forekomst uavhengig en -binding eller en valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen; og G er -CN, valgfritt substituert syklopropyl, valgfritt substituert syklobutyl, valgfritt substituert syklopentyl, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert pyrazin, valgfritt substituert pyridazin, valgfritt substituert pyrazol, eller valgfritt substituert pyridin.

18. Forbindelsen ifølge krav 17 hvori R<1>, R<2>, R4,R5ogR<6>hvor present er hver uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert -(Ci-C4)alkyl.

19. Forbindelsen ifølge krav 18 hvori forbindelsen er en forbindelse ifølge formel (Ia)

20. Forbindelsen ifølge krav 18 hvori forbindelsen er en forbindelse ifølge formel (lb)

21. Forbindelsen ifølge krav 18 hvori forbindelsen er en forbindelse ifølge formel (le)

22. Forbindelsen ifølge krav 19 hvori forbindelsen er

23. Forbindelsen ifølge krav 19 hvori forbindelsen er

24. Forbindelsen ifølge krav 19 hvori forbindelsen er

25. Forbindelsen ifølge krav 21 hvori A er en -binding; D er valgfritt substituert syklopentylen eller valgfritt substituert piperidin; E er -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->S(0)2N(R<a>)-Re, -R<e->C(0)-Re, -R<e->S(0)2-Re, eller - Re<->N(R<a>)S(0)2-Re<->; og G er -CN, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert pyrazin, valgfritt substituert pyridazin, valgfritt substituert pyrazol, eller valgfritt substituert pyridin.

26. Forbindelsen ifølge krav 20 hvori forbindelsen er

27. Forbindelsen ifølge krav 18 hvori G er valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert pyrazin, valgfritt substituert pyrazol, valgfritt substituert pyridazin eller valgfritt substituert pyridin.

28. Forbindelsen ifølge krav 11 hvori R2 og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, - C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -C(OH)R<a>R, -N(R<a>)S(0)2-R, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl.

29. Forbindelsen ifølge krav 28 hvori R<1>er valgfritt substituert (C6-Cio)aryl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl.

30. Forbindelsen ifølge krav 29 hvori R<2>er hydrogen, halogen, -CN, - C(0)NR<a>R, -CF3, valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert -(C3-C6)sykloalkyl, valgfritt substituert benzo(b)tienyl, valgfritt substituert benzimidazolyl, valgfritt substituert benzofuranyl, valgfritt substituert benzoksazolyl, valgfritt substituert benzotiazolyl, valgfritt substituert benzotiadiazolyl, valgfritt substituert furanyl, valgfritt substituert imidazolyl, valgfritt substituert indolinyl, valgfritt substituert indolyl, valgfritt substituert indazolyl, valgfritt substituert isoksazolyl, valgfritt substituert isoindolinyl, valgfritt substituert morfolinyl, valgfritt substituert oksadiazolyl, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert piperazinyl, valgfritt substituert piperidinyl, valgfritt substituert pyranyl, valgfritt substituert pyrazolyl, valgfritt substituert pyrazolo[3,4-<i]pyrimidinyl, valgfritt substituert pyridinyl, valgfritt substituert pyrimidinyl, valgfritt substituert pyrrolidinyl, valgfritt substituert pyrrolyl, valgfritt substituert valgfritt pyrrolo[2,3-(/Jpyrimidinyl, substituert quinolinyl, valgfritt substituert tiomorfolinyl, valgfritt substituert tetrahydropyranyl, valgfritt substituert tetrahydrofuranyl, valgfritt substituert tetrahydroindolyl, valgfritt substituert tiazolyl, eller valgfritt substituert tienyl.

31. Forbindelsen ifølge krav 30 hvori R<1>er valgfritt substituert azaindol, valgfritt substituert benzofuran, valgfritt substituert benzotiazol, valgfritt substituert benzoksazol, valgfritt substituert dihydropyrroloimidazol, valgfritt substituert furan, valgfritt substituert imidazol, valgfritt substituert imidazoksazol, valgfritt substituert imidazopyrazin, valgfritt substituert imidazopyridin, valgfritt substituert indazol, valgfritt substituert indol, valgfritt substituert isokinolin, valgfritt substituert isotiazol, valgfritt substituert isoksazol, valgfritt substituert oksadiazol, valgfritt substituert oksazol, valgfritt substituert pyrazol, valgfritt substituert pyridin, valgfritt substituert pyrimidin, valgfritt substituert pyrazolopyridin, valgfritt substituert pyrrol, valgfritt substituert kinolin, valgfritt substituert quinazoline, valgfritt substituert tiazol, eller valgfritt substituert tiofen.

32. Forbindelsen ifølge krav 31 hvori R<5>er hydrogen, halogen, -NH_2 eller - N(R<a>)(R).

33. Forbindelsen ifølge krav 32 hvori T er CH, U er N, Y er N, og X er CR<3>hvori R<3>er valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl.

34. Forbindelsen ifølge krav 32 hvori T er CH, U er N, Y er C og X er NR<3>hvori R<3>er valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, eller valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl.

35. Forbindelsen ifølge krav 32 hvori T er N, U er N, Y er N og X er CR hvori R<3>er valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl eller valgfritt substituert (C2-C i o)heterosyklyl.

36. Anvendelsen av en forbindelse ifølge formel 2:

for å danne en forbindelse ifølge formel (Ia)

farmasøytisk akseptable salter, pro-legemidler, biologisk aktive metabolitter, stereoisomere og isomere derav hvori Rer et hydrogen, -S02N(CH3)2, -S02(2,4,6-trimetylfenyl), -S02fenyl, -S02(4-butylfenyl), -S02(4-metylfenyl), -S02(4-metoksyfenyl), -C(0)0CH2CC13, - C(0)OCH2CH2Si(CH3)3, -C(0)OC(CH3)3, -C(0)0C(CH3)2(CC13), - C(0)0-l-adamantyl, - CH=CH2, -CH2CH2CI, -CH(OCH2CH3)CH3, -CH2CH2-2-pyridyl, -CH2CH2-4-pyridyl, - Si(C(CH3)3)(CH3)2, -Si(CH(CH3)2)3, -CH2fenyl, -CH2(4-CH30-fenyl), -CH2(3,4-di-metoksyfenyl), -CH2(2-nitrofenyl), -(2,4-dinitrofenyl), -CH2C(0)fenyl, -C(fenyl)3, - CH(fenyl)2, -C(fenyl)2(4-pyridyl), -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OCH2CH3)2, - CH20CH2CH2C1, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OC(CH3)3, -CH2OC(0)C(CH3)3, - CH2OCH2fenyl, -(2-tetrahydropyranyl), -C(0)H, eller -P(S)(fenyl)2; R<1>,R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -C(OH)R<a>R, -N(R<a>)S(0)2-R, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (Ci-Cio) heterosyklyl, eller valgfritt substituert (C6-Cio)aryl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R),nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; R er hydrogen, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl, valgfritt substituert (Ci-C8)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller R<3>er -A-D-E-G, hvori: A er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;D er en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; E er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re- N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->OC(0)-Re, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)-Re<->;eller E er hvor E i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i D; G er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(R<a>)C(0)OR, -OC(0)N(Ra), - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert - (Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heterosyklyl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R),nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (C1-C10) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; Ra og Rer hver uavhengig hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert (Q-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl-0-(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C 1-C1 o)heterosyklyl; og Re er for hver forekomst uavhengig en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynylen, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkylen gruppe, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, en valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, eller en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklylen.

37. Anvendelsen av en forbindelse ifølge formel 3:

for å danne en forbindelse ifølge formel (lb)

farmasøytisk akseptable salter, pro-legemidler, biologisk aktive metabolitter, stereoisomere og isomere derav hvori Rer et hydrogen, -S02N(CH3)2, -S02(2,4,6-trimetylfenyl), -S02fenyl, -S02(4-butylfenyl), -S02(4-metylfenyl), -S02(4-metoksyfenyl), -C(0)0CH2CC13, - C(0)OCH2CH2Si(CH3)3, -C(0)OC(CH3)3, -C(0)0C(CH3)2(CC13), - C(0)0-l-adamantyl, - CH=CH2, -CH2CH2C1, -CH(OCH2CH3)CH3, -CH2CH2-2-pyridyl, -CH2CH2-4-pyridyl, - Si(C(CH3)3)(CH3)2, -Si(CH(CH3)2)3, -CH2fenyl, -CH2(4-CH30-fenyl), -CH2(3,4-di-metoksyfenyl), -CH2(2-nitrofenyl), -(2,4-dinitrofenyl), -CH2C(0)fenyl, -C(fenyl)3, - CH(fenyl)2, -C(fenyl)2(4-pyridyl), -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OCH2CH3)2, - CH20CH2CH2C1, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OC(CH3)3, -CH2OC(0)C(CH3)3, - CH2OCH2fenyl, -(2-tetrahydropyranyl), -C(0)H, eller -P(S)(fenyl)2; R<1>,R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -C(OH)R<a>R, -N(R<a>)S(0)2-R, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (Ci-Cio) heterosyklyl, eller valgfritt substituert (C6-Cio)aryl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R),nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; R<3>er hydrogen, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl, valgfritt substituert (Ci-C8)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-C8)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller R<3>er -A-D-E-G, hvori: A er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;D er en valgfritt substituert (Ci-C8)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; E er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->OC(0)-Re, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)-Re<->;eller E er hvor E i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i D; G er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(R<a>)C(0)OR, -OC(0)N(Ra), - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert - (Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heterosyklyl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R),nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (C1-C10) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; R<6>er et hydrogen, halogen, deuterium, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-C8)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller -J-L-M-Q; hvori: J er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(Ra)-Re-, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->; L er en -binding, en valgfritt substituert (Ci-C8)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-C1 o)heterosyklylen; M er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-OC(0)-Re, -R<e->C(0)C(0)N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, - Re<->S(0)-Re<->, -Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)N(R<a>)R<e->, -Re-OC(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -R<e->S(0)2N(R<a>)-R<e->; eller M er hvor M i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i L; Q er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert - (Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heterosyklyl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, R<a>og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (Ci-Cio) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; Ra og Rer hver uavhengig hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl-0-(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C i -Ci o)heterosyklyl; og Re er for hver forekomst uavhengig en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynylen, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkylen gruppe, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, en valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, eller en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklylen.

38. Anvendelsen av en forbindelse ifølge formel 4:

for å danne en forbindelse ifølge formel (le)

farmasøytisk akseptable salter, pro-legemidler, biologisk aktive metabolitter, stereoisomere og isomere derav hvori R<pI>er hydrogen, -S02N(CH3)2, -S02(2,4,6-trimetylfenyl), -S02fenyl, -S02(4-butylfenyl), -S02(4-metylfenyl), -S02(4-metoksyfenyl), -C(0)0CH2CC13, - C(0)OCH2CH2Si(CH3)3, -C(0)OC(CH3)3, -C(0)0C(CH3)2(CC13), - C(0)0-l-adamantyl, - CH=CH2, -CH2CH2C1, -CH(OCH2CH3)CH3, -CH2CH2-2-pyridyl, -CH2CH2-4-pyridyl, - Si(C(CH3)3)(CH3)2, -Si(CH(CH3)2)3, -CH2fenyl, -CH2(4-CH30-fenyl), -CH2(3,4-di-metoksyfenyl), -CH2(2-nitrofenyl), -(2,4-dinitrofenyl), -CH2C(0)fenyl, -C(fenyl)3, - CH(fenyl)2, -C(fenyl)2(4-pyridyl), -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OCH2CH3)2, -CH20CH2CH2C1, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OC(CH3)3, -CH2OC(0)C(CH3)3, - CH2OCH2fenyl, -(2-tetrahydropyranyl), -C(0)H, eller -P(S)(fenyl)2; R<p2>er hydrogen, -C(0)0-C(CH3)3, -C(0)OCH2-fenyl, -C(0)0-fluoren-9-yl, - C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)-CH(CH3)2, -CH2-fenyl, -CH2-(4-metoksyfenyl), -S(0)2-fenyl eller -S(0)2-(4-metylfenyl); R<1>,R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -C(OH)R<a>R, -N(R<a>)S(0)2-R, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (Ci-Cio) heterosyklyl, eller valgfritt substituert (C6-Cio)aryl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R),nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; R er hydrogen, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl, valgfritt substituert (Ci-C8)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller R<3>er -A-D-E-G, hvori: A er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;D er en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; E er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re- N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->OC(0)-Re, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)-Re<->;eller E er hvor E i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i D; G er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(R<a>)C(0)OR, -OC(0)N(Ra), - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert - (Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heterosyklyl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R),nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (C1-C10) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; R<4>er et hydrogen, halogen, deuterium, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller -J-L-M-Q; hvori: J er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->; L er en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-C1 o)heterosyklylen; M er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-OC(0)-Re, -R<e->C(0)C(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-N(Ra)-C(0)C(0)-R\ -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, - Re<->S(0)-Re<->, -Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)N(R<a>)R<e->, -Re-OC(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -R<e->S(0)2N(R<a>)-R<e->; eller M er hvor M i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i L; Q er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert - (Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heterosyklyl; hvori i en enhet inneholdende -N(Ra)(R), nitrogenet, R<a>og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (Ci-Cio) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; Ra og Rer hver uavhengig hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl-0-(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C 1 -C1 o)heterosyklyl; og Re er for hver forekomst uavhengig en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynylen, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkylen gruppe, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, en valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, eller en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklylen.

39. Anvendelsen av en forbindelse ifølge formel 5

for å danne en forbindelse ifølge formel (Id)

farmasøytisk akseptable salter, pro-legemidler, biologisk aktive metabolitter, stereoisomere og isomere derav hvori Rer hydrogen, - S02N(CH3)2, -S02(2,4,6-trimetylfenyl), -S02fenyl, -S02(4-butylfenyl), -S02(4-metylfenyl), -S02(4-metoksyfenyl), -C(0)0CH2CC13, - C(0)OCH2CH2Si(CH3)3, -C(0)OC(CH3)3, -C(0)OC(CH3)2(CCl3), - C(0)0-l-adamantyl, - CH=CH2, -CH2CH2CI, -CH(OCH2CH3)CH3, -CH2CH2-2-pyridyl, -CH2CH2-4-pyridyl, - Si(C(CH3)3)(CH3)2, -Si(CH(CH3)2)3, -CH2-fenyl, -CH2(4-CH30-fenyl), -CH2(3,4-di-metoksyfenyl), -CH2(2-nitrofenyl), -(2,4-dinitrofenyl), -CH2C(0)fenyl, -C(fenyl)3, - CH(fenyl)2, -C(fenyl)2(4-pyridyl), -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OCH2CH3)2, - CH20CH2CH2C1, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OC(CH3)3, -CH2OC(0)C(CH3)3, - CH2OCH2fenyl, -(2-tetrahydropyranyl), -C(0)H, eller -P(S)(fenyl)2; R<1>,R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -C(OH)RaR, -N(R<a>)S(0)2-R, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (Ci-Cio) heterosyklyl, eller valgfritt substituert (C6-Cio)aryl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R),nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; R<3>er hydrogen, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller R<3>er -A-D-E-G, hvori: A er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;D er en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; E er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R\ -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->OC(0)-Re, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)-Re<->; eller E er hvor E i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i D; G er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(R<a>)C(0)OR, -OC(0)N(Ra), - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert - (Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heterosyklyl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (C1-C10) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; R<4>og R<6>er hver uavhengig et hydrogen, halogen, deuterium, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert (Ci-C8)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller -J-L-M-Q; hvori: J er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3- Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-R\ -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-Ra)(Rb)-R\ -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->; L er en -binding, en valgfritt substituert (Ci-C8)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-C i o)heterosyklylen; M er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-OC(0)-Re, -R<e->C(0)C(0)N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, - Re<->S(0)-Re<->, -Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)N(R<a>)R<e->, -Re-OC(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -R<e->S(0)2N(R<a>)-R<e->; eller M er hvor M i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i L; Q er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert - (Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heterosyklyl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, R<a>og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (Q-Cio) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; Ra og Rer hver uavhengig hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl-0-(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C 1 -C1 o)heterosyklyl; og Re er for hver forekomst uavhengig en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynylen, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkylen gruppe, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, en valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, eller en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklylen.

40. Anvendelsen av en forbindelse ifølge formel 6

for å fremstille en forbindelse ifølge formel (lg) eller Formel (Hvis) eller Formel (li) farmasøytisk akseptable salter, pro-legemidler, biologisk aktive metabolitter, stereoisomere og isomere derav hvori Rer et hydrogen, -S02N(CH3)2, -S02(2,4,6-trimetylfenyl), -S02fenyl, -S02(4-butylfenyl), -S02(4-metylfenyl), -S02(4-metoksyfenyl), -C(0)0CH2CC13, C(0)OCH2CH2Si(CH3)3, -C(0)OC(CH3)3, -C(0)0C(CH3)2(CC13), - C(0)0-l-adamantyl, - CH=CH2, -CH2CH2C1, -CH(OCH2CH3)CH3, -CH2CH2-2-pyridyl, -CH2CH2-4-pyridyl, - Si(C(CH3)3)(CH3)2, -Si(CH(CH3)2)3, -CH2fenyl, -CH2(4-CH30-fenyl), -CH2(3,4-di-metoksyfenyl), -CH2(2-nitrofenyl), -(2,4-dinitrofenyl), -CH2C(0)fenyl, -C(fenyl)3, - CH(fenyl)2, -C(fenyl)2(4-pyridyl), -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OCH2CH3)2, - CH20CH2CH2C1, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OC(CH3)3, -CH2OC(0)C(CH3)3, - CH2OCH2fenyl, -(2-tetrahydropyranyl), -C(0)H, eller -P(S)(fenyl)2; Rx er et hydrogen, fluor, klorid, bromid, jodid, -OS(0)2CH3, -OS(0)2CF3, - OS(0)2fenyl, eller -OS(0)2(4-metylfenyl); R\R<2>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -ORa, - SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, -N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)(R), -C(0)R<a>, -C(OH)R<a>R, -N(R<a>)S(0)2-R, -S(0)2N(R<a>)(R), -CF3, -OCF3, valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkenyl, valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (Ci-Cio) heterosyklyl, eller valgfritt substituert (C6-Cio)aryl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, Ra ogRkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; R<3>er hydrogen, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl; eller R<3>er -A-D-E-G, hvori: A er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)- R<e_>, _0-Re<->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->;D er en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklylen; E er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-C(0)C(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, -Re-S(0)-Re-, - R<e_>S-Re<->, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e>C(0)N(R<a>)R<e->, -R<e->OC(0)N(R<a>)-R<e->, -Re-N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->OC(0)-Re, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -Re-S(0)2N(R<a>)-Re<->;eller E er hvor E i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i D; G er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(R<a>)C(0)OR, -OC(0)N(Ra), - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkenyl, en valgfritt substituert -(C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert -(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert -(C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert -(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert - (Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heterosyklyl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R),nitrogenet, Ra og Rb kan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (C1-C10) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; R<6>er et hydrogen, halogen, deuterium, en valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkyl-gruppe, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklyl gruppe, valgfritt substituert (Ci-Cg)alkyl, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, valgfritt substituert (C3-Cg)sykloalkenyl, valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller -J-L-M-Q; hvori: J er en -binding, -C(O)-, valgfritt substituert (Ci-C6)alkylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkenylen, valgfritt substituert (C2-C6)alkynylen, valgfritt substituert (C3-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C2-C6)heterosyklylen, -C(0)N(R<a>)-R<e->, -N(R<a>)C(0)-Re-, -0-R<e->, -N(R<a>)-R<e->, -S-Re-, -S(0)2-R<e->, -S(0)R<e->, -C(0-R<a>)(R)-R<e->, -S(0)2N(R<a>)-R<e->, - N(R<a>)S(0)2-Re<->eller -N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->; L er en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cg)alkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Ci2)sykloalkylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, valgfritt substituert brobundet (C5-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkenylen, valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, valgfritt substituert brobundet (C2-Cio)heterosyklylen eller en valgfritt substituert (C2-C1 o)heterosyklylen; M er en -binding, -Re-, -R<e->C(0)-R<e->, -R<e->C(0)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)0-R<e->, -Re-OC(0)-Re, -R<e->C(0)C(0)N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)-C(0)C(0)-R<e->, -R<e->0-R<e->, -R<e->S(0)2-R<e->, - Re<->S(0)-Re<->, -Re-S-Re-, -R<e->N(R<a>)-R<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)-R<e->, -R<e->C(0)N(R<a>)R<e->, -Re-OC(0)N(R<a>)-Re<->, -R<e->N(R<a>)C(0)OR<e->, -R<e->N(R<a>)C(0)N(R)-R<e->, -R<e->N(R<a>)S(0)2-R<e->, eller -R<e->S(0)2N(R<a>)-R<e->; eller M er hvor M i alle tilfeller er knyttet til enten et karbon- eller et nitrogenatom i L; Q er hydrogen, deuterium, -N(R<a>)(R), halogen, -OR<a>, -SR<a>, -S(0)R<a>, -S(0)2R<a>, - N02, -C(0)OR<a>, -CN, -C(0)N(R<a>)(R), -N(R<a>)C(0)R, -N(Ra)C(0)ORb, - N(R<a>)C(0)N(R)2, -C(0-R<a>)(R)2, -C(0)R<a>, -CF3, -OCF3, -N(R<a>)S(0)2R, -S(0)2N(R<a>)(R), -S(0)2N(R<a>)C(0)R, en valgfritt substituert (Ci-C6)alkyl, en valgfritt substituert (C2- C6)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-C6)alkynyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (C1-C10) heterosyklyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert - (Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkyl-(Ci-Cio)heterosyklyl; hvori i en enhet inneholdende -N(R<a>)(R), nitrogenet, R<a>og Rkan danne en ring slik at -N(R<a>)(R) representerer en valgfritt substituert (C2-Cio)heterosyklyl eller en valgfritt substituert (C1-C10) heteroaryl koblet gjennom et nitrogen; Ra og Rer hver uavhengig hydrogen, deuterium, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenyl, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynyl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkyl-0-(Ci-Cio)alkyl, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert (C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroaryl, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C3-Cio)sykloalkyl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C6-Cio)aryl, en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(Ci-Cio)heteroaryl, eller en valgfritt substituert -(Ci-C6)alkylen-(C 1 -C1 o)heterosyklyl; og Re er for hver forekomst uavhengig en -binding, en valgfritt substituert (Ci-Cio)alkylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkenylen, en valgfritt substituert (C2-Cio)alkynylen, en valgfritt substituert -(Ci-Cio)alkylen-0-(Ci-Cio)alkylen gruppe, en valgfritt substituert (C3-Cio)sykloalkylen, en valgfritt substituert (C6-Cio)arylen, en valgfritt substituert (Ci-Cio)heteroarylen, eller en valgfritt substituert (Ci-Cio)heterosyklylen.

41. En farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge formel (I) som definert i krav 1

en farmasøytisk akseptabel bærer og eksipient og et andre terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av cytokin-dempende anti-inflammatoriske legemidler, antistoffer til eller antagonister ovenfor andre humane cytokiner eller vekstfaktorer, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, interferoner, EMAP-II, GM-CSF, FGF, PDGF, CTLA eller deres ligander inkludert CD 154, HUMIRA™, REMICADE™, SIMPONI™ (golimumab), CIMZIA™, ACTEMRA™, CDP 571, løselig p55 eller p75 TNF reseptorer, ENBREL™, Lenercept, TNFa konverterende enzym inhibitorer, IL-1 inhibitorer, Interleukin 11, IL-18 antagonister, IL-12 antagonister, IL-12 antistoffer, løselig IL-12 reseptorer, IL-12-bindende proteiner, ikke-uttømmende anti-CD4 inhibitorer FK506, rapamycin, mykofenolat mofetil, leflunomid, NSAID'er, ibuprofen, kortikosteroider, fosfodiesterase-inhibitorer, adenosin-agonister, antitrombotiske midler, komplement inhibitorer, adrenergiske midler, IL-lp konverterende enzym-inhibitorer, T-celle-signaliserende kinase-inhibitorer, metalloproteinase inhibitorer, sulfasalazin, 6-merkaptopuriner, derivater p75TNFRIgG, sIL-lRI, sIL-lRII, sIL-6R, celecoxib, hydroksyklorkinsulfat, rofecoxib, infliximab, naproksen, valdecoxib, sulfasalazin, meloksicam, acetat, gull natrium tiomalat, aspirin, triamcinolon acetonid, propoksyfen napsylat/apap, folat, nabumeton, diklofenac, piroksicam, etodolac, diklofenac natrium, oksaprozin, oksycodon HC1, hydrocodon bitartrat/apap, diklofenac natrium/misoprostol, fentanyl, anakinra, tramadol HC1, salsalat, sulindac, cyanocobalamin/fa/pyridoksin, acetaminofen, natrium alendronat, morfinsulfat, lidokain hydroklorid, indometacin, glukosamin sulf/kondroitin, amitriptylin HC1, sulfadiazin, oksycodon HCl/acetaminofen, olopatadin HC1 misoprostol, natrium naproksen, omeprazol, syklofosfamid, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, anti-IL15, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, S1P1 agonister, FTY720, PKC-familie inhibitorer, Ruboksistaurin, AEB-071, Mesopram, metotrexat, leflunomid, kortikosteroider, budenosid, dexametason, sulfasalazin, 5-aminosalisylsyre, olsalazin, IL-lp konverterende enzym-inhibitorer, IL-Ira, T-celle-signaliserende inhibitorer, tyrosinkinase-inhibitorer, 6-merkaptopuriner, IL-11, mesalamin, prednison, azatioprin, merkaptopurin, infliximab, metylprednisolon natriumsuksinat, difenoksylat/atrop sulfat, loperamid hydroklorid, omeprazol, folat, ciprofloksacin/dekstrose-vann, hydrocodon, bitartrat/apap, tetrasyklin hydroklorid, fluocinonid, metronidazol, timerosal/borsyre, kolestyramin/sukrose, ciprofloksacin hydroklorid, hyoscyamin sulfat, meperidin hydroklorid, midazolam hydroklorid, oksycodon HCl/acetaminofen, prometazin hydroklorid, natriumfosfat, sulfametoksazol/trimetoprim, polykarbofil, propoksyfen napsylat, hydrokortison, multivitaminer, balsalazid dinatrium, kodein fosfat/apap, colesevelam HC1, cyanocobalamin, folsyre, levofloksacin, natalizumab, interferon-gamma, metylprednisolon, azatioprin, syklofosfamid, syklosporin, metotrexat, 4-aminopyridin, tizanidin, interferon-pla, AVONEX®, interferon-plb, BETASERON<®>, interferon a-n3, interferon-a, interferon plA-HVIS, Peginterferon a 2b, Kopolymer 1, COPAXON<®>, hyperbarisk oksygen, intravenøst immunoglobulin, cladribin, syklosporin, FK506, mykofenolat mofetil, leflunomid, NS AID'er, kortikosteroider, prednisolon, fosfodiesterase-inhibitorer, adenosin-agonister, antitrombotiske midler, komplement inhibitorer, adrenergiske midler, anti-inflammatoriske cytokiner, interferon-p, IFNpla, IFNplb, copaxon, kortikosteroider, kaspase-inhibitorer, inhibitorer av kaspase-1, antistoffer til CD40 ligand og CD80, alemtuzumab, dronabinol, daclizumab, mitoxantron, xaliproden hydroklorid, fampridin, glatiramer acetat, natalizumab, sinnabidol, a-immunokinNNS03, ABR-215062, AnergiX.MS, kjemokinreseptor-antagonister, BBR-2778, calagualin, CPI-1189, liposominnkapslet mitoxantron, THC.CBD, kannabinoid agonister, MBP-8298, mesopram, MNA-715, anti-IL-6 reseptor antistoff, neurovax, pirfenidon allotrap 1258 (RDP-1258), sTNF-Rl, talampanel, teriflunomid, TGF-beta2, tiplimotid, VLA-4 antagonister, interferon gamma antagonister, IL-4 agonister, diklofenac, misoprostol, naproksen, meloksicam, indometacin, diklofenac, metotrexat, azatioprin, minosyklin, prednison, etanrcept, rofecoxib, sulfasalazin, naproksen, leflunomid, metylprednisolon acetat, indometacin, hydroksyklorkinsulfat, prednison, sulindac, betametason diprop forsterket, infliximab, metotrexat, folat, triamcinolon acetonid, diklofenac, dimetylsulfoksid, piroksicam, diklofenac natrium, ketoprofen, meloksicam, metylprednisolon, nabumeton, tolmetin natrium, kalsipotrien, syklosporin, diklofenac natrium/misoprostol, fluocinonid, glukosamin sulfat, gull natrium tiomalat, hydrocodon bitartrat/apap, natrium risedronat, sulfadiazin, tioguanin, valdecoxib, alefacept, og efalizumab, diklofenac, naproksen, ibuprofen, piroksicam, indometacin, COX2 inhibitorer, rofecoxib, valdecoxib, hydroksyklorkin, steroider, prednisolon, budenosid, dexametason, cytotoksiske midler, azatioprin, syklofosfamid, mykofenolat mofetil, inhibitorer av PDE4, purinsyntese inhibitor, sulfasalazin, 5-aminosalisylsyre, olsalazin, Imuran<®>, CTLA-4-lgG, anti-B7 familie antistoffer, anti-PD-1 familie antistoffer, anti-cytokin antistoffer, fonotolizumab, anti-IFNg antistoff, anti-reseptor reseptor antistoffer, anti-IL-6 reseptor antistoff, antistoffer til B-celleoverflate-molekyler, LJP 394, Rituximab, anti-CD20 antistoff og lymfostat-B.