CN116710141A - 预防或治疗抗肿瘤剂相关疾病或病症的方法 - Google Patents

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Abstract

一种JAK抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者中抗肿瘤剂相关的疾病或病症。还提供了包含所述JAK抑制剂的药物组合物和试剂盒。

Description

预防或治疗抗肿瘤剂相关疾病或病症的方法 技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种JAK抑制剂在制备用于预防或者治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
临床上治疗肿瘤最常用的手段有化疗、放疗和手术等，化疗选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞会造成损害，副作用较大。相较于传统的抗肿瘤方案，靶向治疗针对的是肿瘤细胞上特定的靶点(例如某个特有的基因突变)，免疫治疗利用机体的免疫系统攻击的肿瘤细胞，但由于也并不能完全区分肿瘤细胞和正常细胞，或导致免疫系统的异常激活，仍会产生副作用，例如，骨髓抑制、消化系统毒性、肾毒性或肝毒性，从而对治疗效果产生不利影响，严重的不良事件可能危及生命，患者生存期缩短。
表皮生长因子受体(EGFR)的突变或过表达已被发现与多种癌症相关，并且可以通过抑制EGFR疗法(例如，施用EGFR抑制剂)来治疗患有此类肿瘤的患者。然而，这类治疗会引起严重的副作用(特别是在皮肤，五官和胃肠道)。据报道，超过50％的接受EGFR抑制剂治疗的患者会产生皮肤副作用(例如，参见Heidary等人，Journal of the American Academy of Dermatology，58(4):545，2008)，例如，皮疹。抑制EGFR疗法的皮疹会导致停药或剂量减少，并且会损害患者的生活质量。
现有技术中尚没有成功的治疗方案来控制与抗肿瘤剂相关的副作用。因此，目前迫切需要能够成功控制该等副作用的治疗方案。
发明内容
一方面，本申请提供了一种JAK抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防或者治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的疾病或病症。
另一方面，本申请提供了一种药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或者治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的疾病或病症，其中所述药物组合物包含JAK抑制剂，及缓冲液。
另一方面，本申请提供了一种药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或者治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的疾病或病症，其中所述药物组合物包含JAK抑制剂，及赋形 剂。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包括选自下组的一种或多种：JAK1抑制剂、JAK2抑制剂、JAK3抑制剂和TYK-2抑制剂。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包括减少JAK表达的抑制剂，和/或降低JAK活性的抑制剂。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂直接作用于JAK蛋白和/或编码JAK蛋白的核酸。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包括小分子JAK抑制剂、特异性结合JAK的蛋白大分子、抑制JAK蛋白表达的RNAi和/或抑制JAK蛋白表达的反义寡核苷酸。
在某些实施方式中，所述小分子JAK抑制剂包括与JAK可逆结合的小分子JAK抑制剂、与JAK不可逆结合的小分子JAK抑制剂和/或特异性结合突变型JAK的小分子JAK抑制剂。
在某些实施方式中，所述小分子JAK抑制剂具备小于或等于2000道尔顿、小于或等于1500道尔顿、小于或等于1200道尔顿、小于或等于1000道尔顿、小于或等于900道尔顿、小于或等于800道尔顿、小于或等于700道尔顿、小于或等于600道尔顿、小于或等于500道尔顿、小于或等于400道尔顿、小于或等于300道尔顿、小于或等于200道尔顿和/或小于或等于100道尔顿的分子量。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包括芦可替尼(Ruxolitinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Oclacitinib、fedratinib、peficitinib、upadacitinib、barictinib、fligotinib、decernotinib、cerdulatinib、lestaurtinib、pacritinib、momelotinib、Gandotinib、Abrocitinib、Solcitinib、SHR-0203、itacitinib、PF-06651600、BMS-986165、abrocitinib、Ruxolitinib、Cucurbitacin I、CHZ868、TD-1473、zotiraciclib、alkotinib、jaktinib、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R348、itacitinib、ritlecitinib和/或brepocitinib。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包括Tasocitinib、Deucravacitinib、INCB-039110、Izencitinib、Entrectinib、Ivarmacitinib、Deuruxolitinib、Adelatinib、NDI-034858、Nezulcitinib、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、Ropsacitinib、AGA-201、ATI50001、Gusacitinib、Cerdulatinib、Roniciclib、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、Repotrectinib、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、Ilginatinib、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、Spebrutinib、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、Tozasertib、CS-12192和/或AC-1101。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包括Peficitinib hydrobromide、Fedratinib hydrochloride、Tasocitinib citrate、Ruxolitinib phosphate、INCB-039110 adipate、Momelotinib dihydrochloride、Upadacitinib tartrate、Jaktinib dihydrochloride monohydrate、Ivarmacitinib sulfate、Zotiraciclib citrate。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包括至少含有一个芳香环或芳香杂环的化合物。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
式I，其中，X为N或C，Y为N或C，Z为N或C，Q为N或C，R1、R2和R3各自独立地选自下组：五元至六元芳香环、五元至六元芳香杂环、五元至六元环烷基环、五元至六元杂环烷基、氨基和酰胺基，其中，所述芳香环、芳香杂环、环烷基和/或杂环烷基任选地被取代基取代。
在某些实施方式中，式I的所述X为N，所述Y为C，所述Z为C，且所述Q为C。
在某些实施方式中，式I的所述X、Y、Z和Q均为N。
在某些实施方式中，式I的所述X为N，所述Y为N，所述Z为C，且所述Q为C。
在某些实施方式中，式I的所述X为C，所述Y为N，所述Z为C，且所述Q为N。
在某些实施方式中，式I的所述X为C，所述Y为C，所述Z为N，且所述Q为C。
在某些实施方式中，所述R 1和R 2各自独立地选自氢原子 苯环、C 1-C 3烷基和 其中，R 4选自环戊烷基、环丁烷基和吖丁啶基，所述取代基为哌啶、氰基、羰基、磺酰基，所述哌啶进一步被取代基取代，所述磺酰基进一步被烷基取代；所述R 5为C 1-C 6烷基，所述烷基进一步被氰基取代；
所述苯环任选地被酰基、卤素、羟基、C 1-C 3烷基取代，所述酰基和烷基进一步任选地被C 3-C 5环烷基、C 3-C 5杂环烷基或C 1-C 3烷基取代，所述环烷基、杂环烷基进一步任选地被C 1-C 3烷基取代；
所述R 10和R 11各自独立地选自氢原子、C 1-C 3烷基、或四元至十元环，且所述环是单环或双环，所述环进一步被氨基、磺酰基、羟基、炔基、酰基或C 1-C 3烷基取代，或，所述R 10 和R 11形成环。
在某些实施方式中，所述R 4为 其中所述R 6选自-CF 3、-CHF 2、-CH 2F和-CH 3，其中所述R 7选自氢原子或氟原子。
在某些实施方式中，所述R 4选自环烷基、
在某些实施方式中，所述R 1和R 2各自独立地选自氢原子或苯环，所述苯环任选地被酰基、卤素、羟基、C 1-C 3烷基取代，所述酰基进一步任选地被吖丁啶基取代，所述吖丁啶基进一步任选地被甲基取代。
在某些实施方式中，所述R 1和R 2各自独立地选自下组：氢原子、
在某些实施方式中，所述R 3选自酰胺基和五元至十元的芳香环，所述芳香环可以是二环，且可以被环基或链基基团取代。
在某些实施方式中，述R 3为酰胺基，所述酰胺基任选地被环丁基或环丙基取代。
在某些实施方式中，所述R 3选自下组中的任意一种：
根在某些实施方式中，JAK抑制剂包含化合物I-1至I-15中的任意一种或多种：
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包含式II所示的化合物：
式II，其中，所述X和Y各自独立地选自C或N，且所述R 12、R 13、R 14各自独立地包含选自下组：氢、氕、氘、氚、C 1-C 5的烷基、卤素、烷氧基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、链烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳香基和杂芳香基。
在某些实施方式中，在式II所示化合物中，所述X为C，且所述Y为N。
在某些实施方式中，在式II所示化合物中，所述X为N，且所述Y为C。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包含式II-a所示的结构：
式II-a，其中，所述Ra 1和Ra 2包含任意价键允许地取代基，环A为任选地被Ra 3和/或Ra 5取代的芳香环或芳香杂环，所述Ra 3和Ra 5各自独立地选自：氢原子、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基，或者，所述环A与-NH-之间包含甲基。
在某些实施方式中，所述Ra 1选自：氢原子、任选地被取代基取代的芳基、任选地被取代基取代的杂芳基，任选地被取代基取代的环烷基、任选地被取代基取代的杂环烷基，所述取代基包括氢、卤素、烷基、氰基、磺酰基、酰胺基。
在某些实施方式中，所述Ra 1选自四元至十元芳香环基、四元至十元芳香杂环基、四元至十元环烷基、四元至十元杂环烷基，所述环基进一步被酰胺基取代，所述酰胺基进一步被氰基、C 1-C 6烷基或五元至六元杂环基取代。
在某些实施方式中，所述Ra 1选自下组中的任意一个：
在某些实施方式中，所述Ra 2选自：氢、C 1-C 3烷基和卤素。
在某些实施方式中，所述Ra 2选自：氢、甲基和氯。
在某些实施方式中，所述环A环选自苯环或咪唑环，所述苯环或咪唑环任选地被C 1-C 3烷基、五元至六元杂环烷基、五元至六元杂芳香基或卤素取代，所述烷基或环进一步被羟基 取代。
在某些实施方式中，所述Ra 3和Ra 5各自独立地选自下组：氢原子、甲基、甲氧基、
在某些实施方式中，所述R 12、R 13、R 14各自独立地选自下组：
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包含化合物II-1至II-7中的一种或多种：
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包含式III所示的结化合物：
式III，其中所述R 15和R 16各自独立地选自氢原子、任选地被取代基取代的环烷基、任选地被取代基取代的杂环烷基、任选地被取代基取代的芳基和任选地被取代基取代的杂芳基，所述取代基选自：酰胺基、烷基、环烷基、杂环烷基、氰基、氨基、羟基和卤素。
在某些实施方式中，所述R 15或所述R 16为四元至十元杂环烷基，且所述杂环烷基任选地被酰胺基或C 1-C 6烷基取代，所述酰胺基进一步被C 1-C 6烷基取代，所述烷基进一步被卤素取代。
在某些实施方式中，所述R 15或所述R 16各自独立地为氢原子或 其中，所述R 17和R 18各自独立地为C 1-C 6烷基，且所述烷基被卤素取代。
在某些实施方式中，述R 15和R 16各自独立地选自氢原子和
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包含化合物III-1：
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包含式IV所示的结构：
式IV，其中，所述R 19和R 20各自独立地选自氢原子、硝基、四元至十元环烷基、四元至十元杂环烷基、四元至十元芳香基和四元至十元杂芳香基，其中所述硝基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳香基进一步任选地被氰基、烷基、环烷基、杂环烷基或 羟基取代。
在某些实施方式中，所述R 19为硝基，所述硝基任选地被取代的苯环取代。
在某些实施方式中，所述被取代的苯环被哌啶取代，所述哌啶进一步任选地被羟基取代。
在某些实施方式中，所述R 20为哌啶基，所述哌啶基任选地被C 1-C 3烷基取代，所述烷基进一步任选地被氰基或羟基取代。
在某些实施方式中，所述R 20为
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂包含化合物IV-1：
在某些实施方式中，所述药物中所述JAK抑制剂的浓度为0.01％-10％。
在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂包括小分子化合物、小分子偶联物、蛋白质和/或多核苷酸。
在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂包括靶向治疗剂和/或免疫治疗剂。
在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂为靶向治疗剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂包括小分子化合物和/或抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方式中，所述抗体包括单克隆抗体、多特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体和/或抗体药物偶联物。
在某些实施方式中，所述抗原结合片段包括Fab，Fab’，F(ab )2，Fv片段，F(ab’) 2，scFv，di-scFv和/或dAb。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂靶向肿瘤细胞内部、细胞表面和/或肿瘤微环境中的分子。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂靶向肿瘤细胞的蛋白质和/或核酸分子。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂靶向肿瘤抗原。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂靶向EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、TORC、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、 CD20、PD-L1和/或BRCA1/2，或它们的突变体。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂包括激素疗法、信号转导抑制剂、基因表达调节剂、细胞凋亡诱导剂、血管生成抑制剂和/或毒素递送分子。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为酪氨酸激酶抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、KIT抑制剂、FGFR抑制剂、FAK抑制剂、BCRP抑制剂、EGFR/cMET抑制剂和/或SRC抑制剂，以及它们的组合。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为EGFR抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为VEGFR抑制剂。
在某些实施方式中，所述VEGFR抑制剂选自下组：Sulfatinib、Anlotinib hydrochloride、Tivozanib、Lenvatinib、Apatinib、Intedanib、Ponatinib、Axitinib、Vandetanib、Pazopanib hydrochloride和/或Sorafenib。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为FGFR抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为ALK抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为mTOR抑制剂。
在某些实施方式中，所述mTOR抑制剂选自下组：zotarolimus、sirolimus、everolimus和/或temsirolimus。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为BTK抑制剂。
在某些实施方式中，所述BTK抑制剂选自下组：Orelabrutinib、Tirabrutinib hydrochloride、Zanubrutinib、Acalabrutinib、Ibrutinib、Dasatinib、Pirtobrutinib、Tolebrutinib、Rilzabrutinib、Fenebrutinib和/或Evobrutinib。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为MEK抑制剂。
在某些实施方式中，所述MEK抑制剂选自下组：Selumetinib sulfate、Binimetinib、Cobimetinib、Trametinib和/或GSK-1120212。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为PI3K抑制剂。
在某些实施方式中，所述PI3K抑制剂选自下组：Umbralisib、Alpelisib、Duvelisib、Copanlisib hydrochloride、Idelalisib、Zandelisib、Buparlisib、Enzastaurin hydrochloride、Paxalisib、Leniolisib、Rigosertib、Dactolisib、Nortriptyline和/或Parsaclisib。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为AKT抑制剂。
在某些实施方式中，所述AKT抑制剂包括Ipatasertib。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为EGFR/cMET抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为BRAF抑制剂。
在某些实施方式中，所述BRAF抑制剂选自下组：Tepotinib、Dabrafenib、Vemurafenib和/或encorafenib。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂包括BRAF抑制剂和MEK抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂包括Dabrafenib和Trametinib。
在某些实施方式中，所述靶向CD20的靶向治疗剂为Rituximab。
在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂为免疫治疗剂。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂能够改变受试者体内的免疫应答。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂能够增强受试者体内的免疫应答。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂为免疫检查点抑制剂、经修饰的免疫细胞和/或疫苗。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂为抗体。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂为PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和/或CTLA-4抑制剂。
在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂选自下组：afatinib、dacomitinib、osimertinib、EAI045、gefitinib、almonertinib、pyrotinib、brigatinib、neratinib、olmutinib、bosutinib、icotinib、vandetanib、lapatinib、alflutinib、BPI-7711、mobocertinib、dovitinib、zorifertinib、varlitinib、orelabrutinib、tirabrutinib、zanubrutinib、acalabrutinib、ibrutinib、dasatinib、pirtobrutinib、tolebrutinib、rilzabrutinib、fenebrutinib、evobrutinib、selumetinib、binimetinib、cobimetinib、trametinib、regorafenib、GSK-1120212、alpelisib、duvelisib、copanlisib、idelalisib、nortriptyline、inavolisib、dactolisib、apitolisib、parsaclisib、buparlisib、rigosertib、enzastaurin、paxalisib、leniolisib、ipatasertib、zotarolimus、sirolimus、everolimus、temsirolimus、sorafenib、apatinib、lenvatinib、sunitinib、cabozantinib、axitinib、nintedanib、brivanib、vatalanib、fruquintinib、dabrafenib、vemurafenib、encorafenib、pazopanib、crizotinib、panobinostat、erlotinib、rituximab、panitumumab、cetuximab、Ticilimumab、Erfonrilimab、BA-3071、MEDI-5752、defactinib、Zalifrelimab、Cadonilimab、BCD-217、ipilimumab、Tremelimumab、Quavonlimab、atezolizumab、durvalumab、Camrelizumab、Tislelizumab、Sintilimab、Toripalimab、pembrolizumab、nivolumab、Amivantamab、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、Roche Glycart anti-EGFR/cMet、Genentech Anti-met/EGFR、Samsung Anti-EGFR/cMet、Merck serono Anti-cmet/egfr和GB263，以及它们的组合。
在某些实施方式中，所述疾病或病症包括皮肤疾病或病症和/或皮下组织疾病或病症。
在某些实施方式中，所述皮肤疾病或病症包括脱发症、体臭、大疱性皮炎、皮肤干燥、湿疹、多形性红斑、红皮病、脂肪萎缩症、发色改变、毛发质地异常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化过度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改变、指甲变色、指甲丢失、指甲隆起、皮肤疼痛、手足综合征、光敏感性、瘙痒症、紫癜、痤疮样皮疹、斑丘疹、头皮疼痛、皮肤萎缩、皮肤色素沉着过多(skin hyperpigmentation)、皮肤色素减退(skin hypopigmentation)、皮肤硬结、皮肤溃疡、Stevens-Johnson综合征、皮下气肿、毛细血管扩张、中毒性表皮坏死、皮疹和/或荨麻疹。
在某些实施方式中，所述疾病或病症包括由两种或两种以上所述抗肿瘤剂联用相关的疾病或病症。
在某些实施方式中，所述疾病或病症包括由所述抗肿瘤剂与一种或多种其他疗法联用相关的疾病或病症。
在某些实施方式中，所述疾病或病症包括与EGFR异常相关的疾病或病症。
在某些实施方式中，所述疾病或病症包括与EGFR异常相关的皮疹。
在某些实施方式中，与EGFR异常相关的皮疹包括与EGFR被抑制相关的皮疹。
在某些实施方式中，与EGFR异常相关的皮疹包括免疫性皮疹和/或非免疫性皮疹。
在某些实施方式中，与EGFR异常相关的皮疹包括与EGFR异常相关的寻常痤疮(acne vulgaris)、与EGFR异常相关的玫瑰痤疮(acne rosacea)、与EGFR异常相关的瘙痒性皮疹(pruritus rash)、与EGFR异常相关的痤疮样皮疹(acneiform rash)与EGFR异常相关的蜂窝织炎(cellulitis)、与EGFR异常相关的莱姆病(Lyme disease)、与EGFR异常相关的过敏反应(allergic reaction)、与EGFR异常相关的化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、与EGFR异常相关的麻疹(hives)、与EGFR异常相关的皮炎(dermatitis)、与EGFR异常相关的乳痂(cradle cap)、与EGFR异常相关的紫癜(purpura)、与EGFR异常相关的玫瑰糠疹(pityriasis rosea)、与EGFR异常相关的红斑(erythema)、与EGFR异常相关的带状疱疹(shingles)、与EGFR异常相关的瘀伤(bruise)和/或与EGFR异常相关的黄瘤(xanthelasma)、与EGFR异常相关的黑色素瘤(melanoma)、与EGFR异常相关的基底细胞癌(basal cell carcinoma)、与EGFR异常相关的鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)、与EGFR异常相关的卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、与EGFR异常相关的环形红斑离心(erythema annulare centrifugum)。
在某些实施方式中，所述皮疹的严重程度为依据NCI-CTCAE V5.0中的第1级或其以上、第2级或其以上、第3级或其以上、第4级或其以上，或者第5级。
在某些实施方式中，与EGFR被抑制相关的皮疹包括与施用EGFR抑制剂相关的皮疹。
在某些实施方式中，所述EGFR抑制剂包括用于治疗癌症的药物。
在某些实施方式中，所述EGFR抑制剂直接作用于EGFR蛋白和/或编码EGFR蛋白的核酸。
在某些实施方式中，所述EGFR抑制剂包括小分子EGFR抑制剂、特异性结合EGFR的蛋白大分子、抑制EGFR蛋白表达的RNAi和/或抑制EGFR蛋白表达的反义寡核苷酸。
在某些实施方式中，所述小分子EGFR抑制剂包括与EGFR可逆结合的小分子EGFR抑制剂、与EGFR不可逆结合的小分子EGFR抑制剂和/或特异性结合突变型EGFR的小分子EGFR抑制剂。
在某些实施方式中，所述EGFR抑制剂包括西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、Sapitinib、阿法替尼、拉帕替尼、凡德替尼、来那替尼、brigatinib、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、Tesevatinib、艾力替尼、席栗替尼、Rociletinib、卡奈替尼、AZD3759、YZJ-0318、萘普替尼、Naquotinib、PF-06747775、SPH1188-11、Poziotinib、依吡替尼、Varlitinib、艾氟替尼、HM61713、CK-101、吡咯替尼、莱洛替尼、HS-10296、AP32788、西莫替尼、GMA204、Virlitinib、Yinlitinib、那扎替尼、诺司替尼、奥莫替尼、奥希替尼、达克替尼、艾维替尼、EAI045、Lazertinib、Alflutinib、Mobocertinib、Savolitinib、Almonertinib、Trastuzumab、Tepotinib、Irbinitinib、Cemiplimab、Pyrotinib、Dacomitinib、Neratinib、Olmutinib、Mereletinib、Bosutinib、Icotinib、Vandetanib、Lapatinib、Befotertinib、Poziotinib、Larotinib、BPI-7711、SKLB-1028、Famitinib、Dovitinib和/或Zorifertinib。
在某些实施方式中，所述EGFR抑制剂与一种或多种其他疗法联用。
在某些实施方式中，所述受试者包括癌症患者。
在某些实施方式中，所述受试者曾经、正在和/或将来被施用所述EGFR抑制剂。
在某些实施方式中，所述药物基本上不影响所述EGFR抑制剂的治疗效果。
在某些实施方式中，所述药物被制备为适用于局部给药。
在某些实施方式中，所述局部给药的给药部位不为癌症的发生部位或癌症的潜在转移部位。
在某些实施方式中，所述药物被制备为适用于外用给药。
在某些实施方式中，所述药物被制备为适用于透皮给药。
在某些实施方式中，所述药物的给药形式包含乳膏、洗液、凝胶、软膏、油膏、喷剂、脂质体制剂、擦剂和/或气雾剂。
在某些实施方式中，所述药物中还包括一种或多种其他活性成分。
另一方面，本申请提供了所述的JAK抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防或者治疗抗肿瘤剂相关的疾病或病症。
另一方面，本申请提供了所述的JAK抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防或者治疗皮疹。
另一方面，本申请提供了一种预防或治疗与抗肿瘤剂相关的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用所述的JAK抑制剂。
另一方面，本申请提供了一种预防或治疗与EGFR异常相关的皮疹的方法，包括向有需要的受试者施用所述的JAK抑制剂。
在某些实施方式中，所述受试者曾经、正在和/或将来被施用EGFR抑制剂。
另一方面，本申请提供了一种预防或治疗抗肿瘤剂相关的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用所述的用途中的所述JAK抑制剂。
另一方面，本申请提供了一种预防或治疗皮疹的方法，包括向有需要的受试者施用所述的用途中的所述JAK抑制剂。
另一方面，本申请提供了药物组合或试剂盒，其包含：1)抗肿瘤剂；以及2)所述JAK抑制剂。
在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂与所述JAK抑制剂彼此不混合。
在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂与所述JAK抑制剂各自独立地存在于单独的容器中。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂被制备为适用于局部给药。
在某些实施方式中，所述局部给药的给药部位不为癌症的发生部位或癌症的潜在转移部位。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂被制备为适用于外用给药。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂被制备为适用于透皮给药。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂被制备为乳膏、洗液、凝胶、软膏、油膏、喷剂、脂质体制剂、擦剂和/或气雾剂。
在某些实施方式中，2)中的所述JAK抑制剂能够预防或治疗与施用1)中的所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症。
在某些实施方式中，2)中的所述JAK抑制剂基本上不影响1)中的所述抗肿瘤剂的治疗效果。
在某些实施方式中，在施用1)的所述抗肿瘤剂之前、同时或者之后施用2)的所述JAK 抑制剂。
另一方面，本申请提供了药物组合或试剂盒，其包含：1)EGFR抑制剂；以及2)所述JAK抑制剂。
在某些实施方式中，所述EGFR抑制剂与所述JAK抑制剂彼此不混合。
在某些实施方式中，所述EGFR抑制剂与所述JAK抑制剂各自独立地存在于单独的容器中。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂被制备为适用于局部给药。
在某些实施方式中，所述局部给药的给药部位不为癌症的发生部位或癌症的潜在转移部位。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂被制备为适用于外用给药。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂被制备为适用于透皮给药。
在某些实施方式中，所述JAK抑制剂被制备为乳膏、洗液、凝胶、软膏、油膏、喷剂、脂质体制剂、擦剂和/或气雾剂。
在某些实施方式中，2)中的所述JAK抑制剂能够预防或治疗与施用1)中的所述EGFR抑制剂相关的疾病或病症。
在某些实施方式中，2)中的所述JAK抑制剂基本上不影响1)中的所述EGFR抑制剂的治疗效果。
在某些实施方式中，在施用1)的所述EGFR抑制剂之前、同时或者之后施用2)的所述JAK抑制剂。
另一方面，本申请提供了一种方法，所述方法包括下述步骤：监测被施用抗肿瘤剂的受试者的疾病或病症；当所述监测显示所述受试者出现与施用所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症时，向所述受试者施用所述用途中的所述JAK抑制剂,
在某些实施方式中，所述方法还包括继续监控所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症，以及任选地减少或停用所述抗肿瘤剂。
在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症的严重程度在所述施用抗肿瘤剂之后增加。
在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂不包含所述JAK抑制剂。
在某些实施方式中，施用所述抗肿瘤剂来治疗癌症。
在某些实施方式中，所述皮疹的患处与癌症的患处不同。
在某些实施方式中，向所述受试者局部施用所述JAK抑制剂。
在某些实施方式中，向所述受试者中基本不含癌细胞的部位局部施用所述JAK抑制剂。
在某些实施方式中，向所述受试者中的非癌症部位施用所述JAK抑制剂。
另一方面，本申请提供了一种方法，所述方法包括下述步骤：监测被施用EGFR抑制剂的受试者的皮疹；当所述监测显示所述受试者出现与施用所述EGFR抑制剂相关的皮疹时，向所述受试者施用所述用途中的所述JAK抑制剂,
在某些实施方式中，所述方法还包括继续监控所述皮疹，以及任选地减少或停用所述EGFR抑制剂。
在某些实施方式中，所述皮疹的严重程度在所述施用EGFR抑制剂之后增加。
在某些实施方式中，在所述施用EGFR抑制剂之前，所述受试者未患有所述皮疹。
在某些实施方式中，所述EGFR抑制剂不包含所述JAK抑制剂。
在某些实施方式中，施用所述EGFR抑制剂来治疗癌症。
在某些实施方式中，所述皮疹的患处与癌症的患处不同。
在某些实施方式中，向所述受试者局部施用所述JAK抑制剂。
在某些实施方式中，向所述受试者中基本不含癌细胞的部位局部施用所述JAK抑制剂。
在某些实施方式中，向所述受试者中的非癌症部位施用所述JAK抑制剂。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明如下：
图1：显示的是本申请所述EGFR抑制剂导致皮疹的大鼠模型左侧、背部和右侧的照片。
图2：显示了本申请实施例1中的对照组、JAK抑制剂组中典型大鼠的左侧、背部和右侧的照片。
图3：显示了本申请实施例1中的对照组、JAK抑制剂组的皮疹等级结果。
图4：显示了本申请实施例2中的对照组、JAK抑制剂组的皮疹等级结果。
图5：显示了本申请实施例3中的对照组、JAK抑制剂组中典型大鼠的左侧、背部和右 侧的照片。
图6：显示了本申请实施例3中的对照组、JAK抑制剂组的皮疹等级结果。
图7：显示了本申请实施例4中的对照组、JAK抑制剂组的皮疹等级结果。
图8：显示了本申请实施例5中的其他皮肤用药组、JAK抑制剂组中典型大鼠的左侧、背部和右侧的照片。
图9：显示了本申请实施例5中的其他皮肤用药组、JAK抑制剂组的皮疹等级结果。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
发明详述
用途
本申请提供了一种JAK抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防或者治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的疾病或病症。
另一方面，本申请还提供了一种药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或者治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的疾病或病症，其中所述药物组合物包含JAK抑制剂，及缓冲液。
另一方面，本申请还提供了一种药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或者治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的疾病或病症，其中所述药物组合物包含JAK抑制剂，及赋形剂。
抗肿瘤剂相关的疾病或病症
本申请提供了一种预防或治疗抗肿瘤剂相关的疾病或病症的方法。在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症包括抗肿瘤剂相关的副作用。例如，所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症可以指所述疾病或病症由施用一种或多种抗肿瘤剂后引起，所述疾病或病症在施用所述抗肿瘤剂之后产生或加重。
在没有预防或治疗实施的情况下，所述疾病或病症会在所述抗肿瘤剂施用约1小时后、约2小时后、约3小时后、约4小时后、约5小时后、约6小时后、约7小时后、约8小时后、约9小时后、约10小时后、约11小时后、约12小时后、约1天后、约2天后、约4天后、约7天后、约2周后、约3周后、约1个月后、约2个月后或更久后出现或加重
例如，所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症可以包括皮肤疾病或病症。例如，所述抗肿瘤剂 相关的疾病或病症可以包括皮下组织疾病或病症。例如，所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症可以包括脱发症、体臭、大疱性皮炎、皮肤干燥、湿疹、多形性红斑、红皮病、脂肪萎缩症、发色改变、毛发质地异常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化过度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改变、指甲变色、指甲丢失、指甲隆起、皮肤疼痛、手足综合征、光敏感性、瘙痒症、紫癜、痤疮样皮疹、斑丘疹、头皮疼痛、皮肤萎缩、皮肤色素沉着过多(skin hyperpigmentation)、皮肤色素减退(skin hypopigmentation)、皮肤硬结、皮肤溃疡、Stevens-Johnson综合征、皮下气肿、毛细血管扩张、中毒性表皮坏死、皮疹和/或荨麻疹。
例如，所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症可以是皮疹。
例如，所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症可以包括与抗肿瘤剂相关的脱发症、与抗肿瘤剂相关的体臭、与抗肿瘤剂相关的大疱性皮炎、与抗肿瘤剂相关的皮肤干燥、与抗肿瘤剂相关的湿疹、与抗肿瘤剂相关的多形性红斑、与抗肿瘤剂相关的红皮病、与抗肿瘤剂相关的脂肪萎缩症、与抗肿瘤剂相关的发色改变、与抗肿瘤剂相关的毛发质地异常、与抗肿瘤剂相关的多毛症(hirsutism)、与抗肿瘤剂相关的多汗症(hyperhidrosis)、与抗肿瘤剂相关的角化过度症、与抗肿瘤剂相关的肥大症(hypertrichosis)、与抗肿瘤剂相关的少汗症(hypohidrosis)、与抗肿瘤剂相关的脂肥大、与抗肿瘤剂相关的指甲改变、与抗肿瘤剂相关的指甲变色、与抗肿瘤剂相关的指甲丢失、与抗肿瘤剂相关的指甲隆起、与抗肿瘤剂相关的皮肤疼痛、与抗肿瘤剂相关的手足综合征、与抗肿瘤剂相关的光敏感性、与抗肿瘤剂相关的瘙痒症、与抗肿瘤剂相关的紫癜、与抗肿瘤剂相关的痤疮样皮疹、与抗肿瘤剂相关的斑丘疹、与抗肿瘤剂相关的头皮疼痛、与抗肿瘤剂相关的皮肤萎缩、与抗肿瘤剂相关的皮肤色素沉着过多(skin hyperpigmentation)、与抗肿瘤剂相关的皮肤色素减退(skin hypopigmentation)、与抗肿瘤剂相关的皮肤硬结、与抗肿瘤剂相关的皮肤溃疡、与抗肿瘤剂相关的Stevens-Johnson综合征、与抗肿瘤剂相关的皮下气肿、与抗肿瘤剂相关的毛细血管扩张、与抗肿瘤剂相关的中毒性表皮坏死、与抗肿瘤剂相关的皮疹和/或荨麻疹。
例如，所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症可以包括EGFR异常相关的疾病或病症。例如，所述EGFR异常相关的疾病或病症可以包括EGFR异常相关的皮疹。
在本申请中，所述抗肿瘤剂可以包括小分子化合物、小分子偶联物、蛋白质(例如抗体)和/或多核苷酸(例如DNA或RNA)。
例如，所述抗肿瘤剂可以为靶向治疗剂。
例如，所述靶向治疗剂可以包括小分子化合物。例如，所述靶向治疗剂可以包括抗体或 其抗原结合片段。例如，所述抗体可以包括单克隆抗体、多特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体和/或抗体药物偶联物。例如，所述抗原结合片段可以包括Fab，Fab’，F(ab )2，Fv片段，F(ab’) 2，scFv，di-scFv和/或dAb。例如，所述靶向治疗剂可以靶向肿瘤细胞内部、细胞表面和/或肿瘤微环境中的分子。例如，所述靶向治疗剂可以靶向肿瘤细胞的蛋白质和/或核酸分子。例如，所述靶向治疗剂可以靶向肿瘤抗原。例如所述靶向治疗剂可以靶向EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、TORC、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、CD20、PD-L1和/或BRCA1/2，或它们的突变体。
例如，所述靶向治疗剂可以包括激素疗法、信号转导抑制剂、基因表达调节剂、细胞凋亡诱导剂、血管生成抑制剂和/或毒素递送分子。
例如，所述靶向治疗剂可以为酪氨酸激酶抑制剂。例如，所述靶向治疗剂可以为EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、KIT抑制剂、FGFR抑制剂、FAK抑制剂、BCRP抑制剂、EGFR/cMET抑制剂和/或SRC抑制剂，以及它们的组合。
例如，所述靶向治疗剂可以为EGFR抑制剂。例如，所述EGFR抑制剂包括小分子EGFR抑制剂、特异性结合EGFR的蛋白大分子、抑制EGFR蛋白表达的RNAi和/或抑制EGFR蛋白表达的反义寡核苷酸。例如，所述小分子EGFR抑制剂包括与EGFR可逆结合的小分子EGFR抑制剂、与EGFR不可逆结合的小分子EGFR抑制剂和/或特异性结合突变型EGFR的小分子EGFR抑制剂。例如，所述EGFR抑制剂包括西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、Sapitinib、阿法替尼、拉帕替尼、凡德替尼、来那替尼、brigatinib、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、Tesevatinib、艾力替尼、席栗替尼、Rociletinib、卡奈替尼、AZD3759、YZJ-0318、萘普替尼、Naquotinib、PF-06747775、SPH1188-11、Poziotinib、依吡替尼、Varlitinib、艾氟替尼、HM61713、CK-101、吡咯替尼、莱洛替尼、HS-10296、AP32788、西莫替尼、GMA204、Virlitinib、Yinlitinib、那扎替尼、诺司替尼、奥莫替尼、奥希替尼、达克替尼、艾维替尼、EAI045、Lazertinib、Alflutinib、Mobocertinib、Savolitinib、Almonertinib、Trastuzumab、Tepotinib、Irbinitinib、Cemiplimab、Pyrotinib、Dacomitinib、Neratinib、Olmutinib、Mereletinib、Bosutinib、Icotinib、Vandetanib、Lapatinib、Befotertinib、Poziotinib、Larotinib、BPI-7711、SKLB-1028、Famitinib、Dovitinib和/或Zorifertinib。
例如，所述靶向治疗剂可以为VEGFR抑制剂。例如，所述VEGFR抑制剂选自下组：Sulfatinib、Anlotinib hydrochloride、Tivozanib、Lenvatinib、Apatinib、Intedanib、Ponatinib、 Axitinib、Vandetanib、Pazopanib hydrochloride和/或Sorafenib。
例如，所述靶向治疗剂可以为FGFR抑制剂。
例如，所述靶向治疗剂可以为ALK抑制剂。
例如，所述靶向治疗剂可以为mTOR抑制剂。例如，所述靶向治疗剂可以为mTORC抑制剂。例如，所述靶向治疗剂可以为mTORC1抑制剂。例如，所述靶向治疗剂可以为mTORC2抑制剂。例如，所述mTOR抑制剂选自下组：zotarolimus、sirolimus、everolimus和/或temsirolimus。
例如，所述靶向治疗剂可以为BTK抑制剂。例如，所述BTK抑制剂选自下组：Orelabrutinib、Tirabrutinib hydrochloride、Zanubrutinib、Acalabrutinib、Ibrutinib、Dasatinib、Pirtobrutinib、Tolebrutinib、Rilzabrutinib、Fenebrutinib和/或Evobrutinib。
例如，所述靶向治疗剂可以为MEK抑制剂。例如，所述MEK抑制剂可以选自下组：Selumetinib sulfate、Binimetinib、Cobimetinib、Trametinib和/或GSK-1120212。
例如，所述靶向治疗剂可以为PI3K抑制剂。例如，所述PI3K抑制剂可以选自下组：Umbralisib、Alpelisib、Duvelisib、Copanlisib hydrochloride、Idelalisib、Zandelisib、Buparlisib、Enzastaurin hydrochloride、Paxalisib、Leniolisib、Rigosertib、Dactolisib、Nortriptyline和/或Parsaclisib。
例如，所述靶向治疗剂可以为AKT抑制剂。例如，所述AKT抑制剂可以为Ipatasertib。
例如，所述靶向治疗剂可以为EGFR/cMET抑制剂。
例如，所述靶向治疗剂可以为BRAF抑制剂。例如，所述BRAF抑制剂可以选自下组：Tepotinib、Dabrafenib、Vemurafenib和/或encorafenib。
例如，所述靶向治疗剂可以包括BRAF抑制剂和MEK抑制剂。例如，所述靶向治疗剂可以包括Dabrafenib和Trametinib。
例如，所述靶向CD20的治疗剂可以为Rituximab。
例如，所述靶向治疗剂可以包括EGFR抑制剂。例如，所述靶向治疗剂可以不包括EGFR抑制剂。
例如，所述抗肿瘤剂可以为免疫治疗剂。例如，所述免疫治疗剂能够改变受试者体内的免疫应答。例如，所述免疫治疗剂能够增强受试者体内的免疫应答。例如，所述免疫治疗剂可以为免疫检查点抑制剂、经修饰的免疫细胞和/或疫苗。例如，所述免疫治疗剂可以为抗体。例如，所述免疫治疗剂可以为PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和/或CTLA-4抑制剂。
例如，所述免疫治疗剂可以不包括EGFR抑制剂。
例如，所述抗肿瘤剂可以选自下组：afatinib、dacomitinib、osimertinib、EAI045、gefitinib、 almonertinib、pyrotinib、brigatinib、neratinib、olmutinib、bosutinib、icotinib、vandetanib、lapatinib、alflutinib、BPI-7711、mobocertinib、dovitinib、zorifertinib、varlitinib、orelabrutinib、tirabrutinib、zanubrutinib、acalabrutinib、ibrutinib、dasatinib、pirtobrutinib、tolebrutinib、rilzabrutinib、fenebrutinib、evobrutinib、selumetinib、binimetinib、cobimetinib、trametinib、regorafenib、GSK-1120212、alpelisib、duvelisib、copanlisib、idelalisib、nortriptyline、inavolisib、dactolisib、apitolisib、parsaclisib、buparlisib、rigosertib、enzastaurin、paxalisib、leniolisib、ipatasertib、zotarolimus、sirolimus、everolimus、temsirolimus、sorafenib、apatinib、lenvatinib、sunitinib、cabozantinib、axitinib、nintedanib、brivanib、vatalanib、fruquintinib、dabrafenib、vemurafenib、encorafenib、pazopanib、crizotinib、panobinostat、erlotinib、rituximab、panitumumab、cetuximab、Ticilimumab、Erfonrilimab、BA-3071、MEDI-5752、defactinib、Zalifrelimab、Cadonilimab、BCD-217、ipilimumab、Tremelimumab、Quavonlimab、atezolizumab、durvalumab、Camrelizumab、Tislelizumab、Sintilimab、Toripalimab、pembrolizumab、nivolumab、Amivantamab、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、Roche Glycart anti-EGFR/cMet、Genentech Anti-met/EGFR、Samsung Anti-EGFR/cMet、Merck serono Anti-cmet/egfr和GB263，以及它们的组合。
在本申请中，所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症可以包括由两种或两种以上所述抗肿瘤剂联用相关的疾病或病症。在本申请中，所述疾病或病症可以包括由所述抗肿瘤剂与一种或多种其他疗法联用相关的疾病或病症。在本申请中，所述疾病或病症可以包括与EGFR异常相关的疾病或病症。在本申请中，所述疾病或病症可以包括与EGFR异常相关的皮疹。
皮疹
本申请提供了一种预防或治疗皮疹的方法。本申请中使用的术语“皮疹”通常是指会影响皮肤颜色、外观或纹理的皮肤变化。皮疹可以仅局限在在身体的一部分，或影响整个皮肤。皮疹还可以包括荨麻疹。所述皮疹可以是免疫性皮疹和/或非免疫性皮疹。
例如，所述皮疹的病理表现可包括皮肤表皮生长和/或分化的明显改变、角质细胞终末分化的改变在、受影响和未受影响的皮肤中都可以看到致密的角膜塑形和表皮角化不全、皮脂腺和/或毛囊漏斗的损伤、有或无感染迹象、表皮屏障受损、表皮角膜下裂、细胞因子产生、炎性细胞浸润(如中性粒细胞、淋巴细胞)、细菌感染、毛细血管扩张、色素沉着和/或致密的上皮发炎性通透性。
例如，所述皮疹的临床表现可以为红斑、皮肤干燥、瘙痒、鳞状的斑块、压痛、灼热感、裂痕、脓疱、滤泡、溃疡、脓肿、红色凸起和/或脓性病变。
例如，所述皮疹的发生部位可以为表皮，例如，包括皮肤的脂溢性区域。例如，所述皮 疹的发生部位可以包括头皮、面部、颈部、胸部、上背部、四肢、下背部、腹部、臀部、牙周区域、腹部、手掌、脚掌、指甲和/或粘膜。
在本申请中，所述皮疹可以包括寻常痤疮(acne vulgaris)、丘疹性皮疹(papulopustular rash)玫瑰痤疮(acne rosacea)、瘙痒性皮疹(boil)、痤疮样皮疹(acneiform rash)蜂窝织炎(cellulitis)、莱姆病(Lyme disease)、过敏反应(allergic reaction)、化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、麻疹(hives)、皮炎(dermatitis)、乳痂(cradle cap)、紫癜(purpura)、玫瑰糠疹(pityriasis rosea)、红斑(erythema)、带状疱疹(shingles)、瘀伤(bruise)和/或黄瘤(xanthelasma)、黑色素瘤(melanoma)、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、环形红斑离心(erythema annulare centrifugum)、毛囊炎、滤泡性丘疹、干燥病、干燥性湿疹和/或乳头脓疱疹。
皮疹的严重程度分级可以根据美国国家癌症研究所发布的常见不良事件术语标准(CTCAE)进行划分，该标准是癌症治疗临床试验和其他肿瘤学设置中的不良事件的标准分类和严重度的分级标准(NCI-CTCAE V5.0)。在一些实施方式中，所述上皮组织疾病的严重程度可以为依据NCI-CTCAE V5.0中的第1级或其以上、第2级或其以上、第3级或其以上、第4级或其以上、或者第5级。
EGFR功能异常
一方面，本申请提供了一种预防或治疗EGFR功能异常相关的皮疹的方法。在本申请中，术语“EGFR”通常是指表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor)，也称为ErbB1或HER1，其是由c-erbB1原癌基因编码的170kDa的跨膜糖蛋白。EGFR是受体酪氨酸激酶(RTK)的人表皮生长因子受体(HER)家族的成员，该家族还包括HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。EGFR信号通过配体结合引发，随后通过诱导受体与其他ErbB家族成员的构象变化、同二聚化或异二聚化、以及受体的反式自磷酸化等(参见，Ferguson等人，Annu Rev Biophys，37：353-73，2008)，来启动信号转导级联，从而最终影响多种细胞功能(例如，细胞增殖和存活)。EGFR的表达或其激酶活性的增加与一系列人类癌症相关(参见，Mendelsohn等人，Oncogene 19：6550-6565，2000；GrUnwald等人，J Natl Cancer Inst 95：851-67，2003；Mendelsohn等人，Semin Oncol 33：369-85，2006)。已知在众多癌症，如脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌等中发现了EGFR的表达升高。
在某些情形中，所述EGFR功能异常相关的皮疹包括与EGFR被抑制相关的皮疹。本申请中，术语“EGFR被抑制”包括任何原因导致的(例如，由治疗引起的或者由受试者自身身体状况造成的)EGFR活性、表达或者数量的降低。在一些实施方式中，EGFR被抑制通常是指 EGFR的活性或者数量降低至少10％。在一些实施方式中，EGFR被抑制通常是指EGFR的活性或者数量降低至少20％、40％、50％、80％、90％、95％或更多。在一些实施方式中，所述的降低是与同类受试者(例如，同样的正常人或者同类型的患者)中的标准值相比较的。在一些实施方式中，所述的降低是与相同受试者一段时间之前的数值相比较的。
在某些情形中，EGFR被抑制是由于施用了EGFR抑制剂。本申请中，术语“EGFR抑制剂”通常是指本领域中已知的或将来发现的任何EGFR抑制剂，包括任何当其被施用至受试者时，导致了受试者中与EGFR活性相关的生物活性的抑制(包括任何EGFR与其天然配体结合产生的下游生物效应的抑制)的任何物质。在一些实施方式中，EGFR抑制剂包括在治疗癌症过程中任何能够阻断EGFR活性或其任何下游生物效应的试剂。
可以通过本领域公知的方法来确定或筛选EGFR抑制剂，例如通过检测施用受试化合物之后EGFR表达水平的变化。检测EGFR的表达水平可以通过本领域公知的方法，例如，免疫组织化学方法、PCR、RT-PCR、原位杂交、Southern blot，Western blot，Northern blot、分光光度法和ELISA等。
例如，所述EGFR抑制剂可以被用于对所述受试者进行癌症治疗。本申请中，术语“癌症”通常是指任何由肿瘤或恶性细胞生长、增殖或转移所介导，并引发实体瘤和非实体瘤(例如，白血病)的医学状况。
例如，EGFR抑制剂可以通过与EGFR受体细胞内结构域直接结合阻断其激酶活性；或者占据了EGFR受体的配体结合位点或其一部分，从而使得EGFR受体与其天然配体无法接近而导致其生物活性降低或被阻断；或者通过调节EGFR多肽的二聚化或调节EGFR多肽与其他蛋白的相互作用，增加EGFR的泛素化和内吞降解，从而降低EGFR活性。
例如，EGFR抑制剂可以是EGFR的非特异性抑制剂，即，该等抑制剂除了抑制EGFR之外，还抑制其它的靶蛋白。
例如，EGFR抑制剂直接作用于EGFR蛋白或者编码EGFR蛋白的核酸。在一些实施方式中，EGFR抑制剂直接作用于EGFR蛋白。在本申请中当使用术语“直接作用于”来形容抑制剂与靶蛋白时，通常是指抑制剂与靶蛋白之间能够直接的、不需要通过其它分子的结合(包括共价结合和非共价结合)。
例如，EGFR抑制剂可以是小分子EGFR抑制剂、特异性结合EGFR的蛋白大分子(例如，抗体或其抗原结合片段)或者抑制EGFR蛋白表达的RNAi或者反义寡核苷酸。例如，EGFR抑制剂可以是小分子EGFR抑制剂或特异性结合EGFR的蛋白大分子(例如，抗体或其抗原结合片段)。
本申请中，术语“核酸”通常是指由单体核苷酸组成的多核苷酸分子。核酸包括核糖核酸(RNA)、脱氧核糖核酸(DNA)、单链核酸(ssDNA)、双链核酸(dsDNA)、小干扰核糖核酸(siRNA)和微RNA(miRNA)。多核苷酸的其他非限制性实例包括基因，基因片段，外显子，内含子，信使RNA(mRNA)，转移RNA，核糖体RNA，核酶，cDNA，shRNA，单链短或长RNA，重组多核苷酸，支链多核苷酸，质粒，载体，任何序列的分离的DNA，对照区，任何序列的分离的RNA，核酸探针和引物。核酸可以是直链或环状的。
本申请中，术语“RNAi”通常是指RNA干扰技术，是外源或内源双链RNA分子或小分子RNA通过靶向mRNA并将其特异性降解而抑制基因的表达或翻译的过程。
本申请中，术语“寡核苷酸”通常是指核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA)或其任何模拟物或结构修饰的核酸的低聚物或聚合物。该术语包括由天然存在的核碱基、糖和共价核苷(主链)间键组成的寡核苷酸，以及具有类似功能的非天然存在的寡核苷酸。
本申请中，术语“反义寡核苷酸”通常是指具有允许与靶核酸的对应区域或片段至少一部分地杂交的核碱基序列的单链寡核苷酸。
本申请中，术语“小分子EGFR抑制剂”可以包括与EGFR可逆结合的小分子EGFR抑制剂(例如，吉非替尼、厄洛替尼、Sapitinib和埃克替尼)，与EGFR不可逆结合的小分子EGFR抑制剂(例如，阿法替尼、Dacomitinib、拉帕替尼(Lapatinib，例如 GW572016GlaxoSmithKline)、凡德替尼(Vandetanib，例如ZACTIMATM，ZD6474)、乐伐替尼、卡奈替尼、伐利替尼和来那替尼)和/或特异性结合突变型EGFR的小分子EGFR抑制剂(例如，奥希替尼、那扎替尼、诺司替尼、奥莫替尼、艾维替尼和EAI045)。
特异性结合EGFR的蛋白大分子可以是针对EGFR的抗体、抗体变体、融合蛋白、衍生物或其片段。在一些实施方式中，特异性结合EGFR的蛋白大分子是特异性结合EGFR的抗体或其抗原结合片段。
本申请中使用的术语“特异性结合”当用于形容EGFR抑制剂时通常是指：在复杂混合物中该EGFR抑制剂可识别EGFR，所述抑制剂与EGFR的结合常数为其与其他非特异性结合蛋白的结合常数的至少2倍。
在某些情形中，所述EGFR抑制剂可以与一种或多种其他癌症治疗法联用。所述其他癌症治疗法可以是本领域中常规用于治疗癌症的方法，例如细胞毒抗癌剂、免疫治疗抗癌剂或激素治疗抗癌剂。根据本申请，用于癌症治疗的药物也可以与放射治疗或手术组合使用。在一些实施方式中，在将EGFR抑制剂和其他抗癌剂组合使用的情况下，它们可以同时施用于受试者，或者以一定间隔分开施用。
EGFR功能异常相关的皮疹
本申请所述的皮疹可以是与EGFR功能异常相关的皮疹。在某些实施方式中，本申请所述的皮疹可以是与EGFR被抑制相关的皮疹。在某些实施方式中，本申请所述的皮疹可以是与EGFR抑制剂相关的皮疹。在某些实施方式中，本申请所述的皮疹可以是在施用EGFR抑制剂之后发生的皮疹。
在本申请中，所述与EGFR功能异常相关的皮疹可以包括与EGFR功能异常相关的寻常痤疮(acne vulgaris)、与EGFR功能异常相关的丘疹性皮疹(papulopustular rash)与EGFR功能异常相关的玫瑰痤疮(acne rosacea)、与EGFR功能异常相关的瘙痒性皮疹(pruritus rash)、与EGFR功能异常相关的痤疮样皮疹(acneiform rash)与EGFR功能异常相关的蜂窝织炎(cellulitis)、与EGFR功能异常相关的莱姆病(Lyme disease)、与EGFR功能异常相关的过敏反应(allergic reaction)、与EGFR功能异常相关的化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、与EGFR功能异常相关的麻疹(hives)、与EGFR功能异常相关的皮炎(dermatitis)、与EGFR功能异常相关的乳痂(cradle cap)、与EGFR功能异常相关的紫癜(purpura)、与EGFR功能异常相关的玫瑰糠疹(pityriasis rosea)、与EGFR功能异常相关的红斑(erythema)、与EGFR功能异常相关的带状疱疹(shingles)、与EGFR功能异常相关的瘀伤(bruise)和/或与EGFR功能异常相关的黄瘤(xanthelasma)、与EGFR功能异常相关的黑色素瘤(melanoma)、与EGFR功能异常相关的基底细胞癌(basal cell carcinoma)、与EGFR功能异常相关的鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)、与EGFR功能异常相关的卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、与EGFR功能异常相关的环形红斑离心(erythema annulare centrifugum)、与EGFR功能异常相关的毛囊炎、与EGFR功能异常相关的滤泡性丘疹、与EGFR功能异常相关的干燥病、与EGFR功能异常相关的干燥性湿疹和/或与EGFR功能异常相关的乳头脓疱疹。
JAK抑制剂
本申请提供了一种预防或治疗皮疹的方法，所述方法包括施用JAK抑制剂。
在本申请中，术语“JAK抑制剂”通常是指减少詹纳斯激酶1(JAK1)、詹纳斯激酶2(JAK2)、詹纳斯激酶3(JAK3)或非受体蛋白酪氨酸激酶2(TYK-2)的表达和/或JAK1、JAK2、JAK3和TYK-2中的至少一种的激酶活性的试剂。在某些情形中，所述JAK抑制剂可以减少JAK1的表达。在某些情形中，所述JAK抑制剂可以减少JAK2的表达。在某些情形中，所述JAK抑制剂可以减少JAK3的表达。在某些情形中，所述JAK抑制剂可以减少TYK-2的表达。
在某些情形中，所述JAK抑制剂可以减少JAK1的激酶活性。在某些情形中，所述JAK 抑制剂可以减少JAK2的激酶活性。在某些情形中，所述JAK抑制剂可以减少JAK3的激酶活性。在某些情形中，所述JAK抑制剂可以减少TYK-2的激酶活性。在某些情形中，所述JAK抑制剂可以减少JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶活性。在某些情形中，所述JAK抑制剂可以减少JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中的2种或2种以上(例如，3或4种)的激酶活性。在某些情形中，所述JAK抑制剂可以减少单个JAK亚型(例如，JAK1、JAK2、JAK3或TYK2)的激酶活性。在某些情形中，所述JAK抑制剂可以减少JAK1和JAK2的激酶活性。在某些情形中，所述JAK抑制剂可以减少JAK1和JAK3的激酶活性。在某些情形中，所述JAK抑制剂可以减少JAK2和JAK3的激酶活性。在某些情形中，所述JAK抑制剂可以减少JAK1、JAK2和JAK3的激酶活性。
在本申请中，所述JAK抑制剂可以包括抑制性核酸。在某些情形中，所述JAK抑制剂可以包括反义核苷酸、核糖酶、小干扰RNA、小发夹RNA或微小RNA。在本申请中，可以减少哺乳动物细胞中的JAK1、JAK2、JAK3或TYK2mRNA的表达的抑制性核酸可以在体外合成。这些核苷酸可以使用本领域已知的程序通过化学合成和酶结合反应来构建，并且可以是带有修饰的。
在本申请中，所述JAK抑制剂可以包括特异性结合JAK的蛋白大分子。特异性结合JAK的蛋白大分子可以是针对JAK的抗体、抗体变体、融合蛋白、衍生物或其片段。在一些实施方式中，特异性结合JAK的蛋白大分子是特异性结合JAK的抗体或其抗原结合片段。
本申请中使用的术语“特异性结合”当用于形容JAK抑制剂时通常是指：在复杂混合物中该JAK抑制剂可识别JAK，所述抑制剂与JAK的结合常数为其与其他非特异性结合蛋白的结合常数的至少2倍。
在本申请中，所述JAK抑制剂可以包括小分子JAK抑制剂。所述小分子JAK抑制剂包括与JAK可逆结合的小分子JAK抑制剂、与JAK不可逆结合的小分子JAK抑制剂和/或特异性结合突变型JAK的小分子JAK抑制剂。
在某些实施方式中，JAK抑制剂可以包括JAK1和JAK2抑制剂。例如，JAK1和JAK2抑制剂可以包括，例如，鲁索替尼(INCB018424)、baricitinib(INCB028050或LY3009104)、AZD1480、filgotinib(GLPG0634或G146034)和/或莫罗替尼(momelotinib)(GS-0387或CYT387)。
在某些实施方式中，JAK抑制剂可以包括JAK1抑制剂。例如,JAK1抑制剂可包括例如，GSK2586184、奥拉替尼(oclacitinib)(PF03394197)、乌帕替尼(upadacitinib)、GLG0778、INCB039110、PF04965842和/或SAR-20347。
在某些实施方式中，JAK抑制剂可以包括JAK2抑制剂。例如，所述JAK2抑制剂可以包括，例如，CEP-33779、fedratinib(TG101348,SAR302503)、来他替尼(lestaurtinib)(CEP-701)、帕瑞替尼(pacritinib)(SB1518、BMS-911543、XL019、(LY-2784544)、R723和/或Z3。
在某些实施方式中，JAK抑制剂可以包括JAK3抑制剂。例如所述JAK3抑制剂可以包括，例如，得克替尼(decernotinib)(VX-509)、R348、R256、INCB047986、INCB16562、NVP-BSK805、peficitinib(ASP015K或JNJ-54781532)、托法替尼(tofacitinib)(CP-690,500)、葫芦素I(JSI-124)和/或CHZ868。
在某些实施方式中，JAK抑制剂可以包括TYK2抑制剂。例如，所述TYK2抑制剂可包括，例如，Ndi-031301、BMS-986165、SAR-20347、(4-甲氧基苄烯)丙二腈(tyrphostin A1)和/或三唑吡啶(US 2013/0143915)。
在某些实施方式中，JAK抑制剂可以包括泛JAK抑制剂。在本申请中，术语“泛JAK抑制剂”通常是指当使用相似的试验条件(例如相同的试验条件)对野生型人类JAK1、野生型人类JAK2、和野生型人类JAK3测定IC 50时，对于人类JAK1、人类JAK2、人类JAK3亚型中的每一个具有约500nM至4μM(例如，约500nM至约2μM)的IC 50的试剂。例如，泛JAK抑制剂可以是当每个IC50值在相似的试验条件下试验(例如，相同的试验，例如Kim等,J.Med.Chem.58(18):7596-5602,2015中描述的野生型人类JAK1、野生型人类JAK2、和野生型人类JAK3试验)时，对于野生型人类JAK1、野生型人类JAK2、和野生型人类JAK3具有在彼此的±10％内的IC 50的试剂。
在某些实施方式中，泛JAK抑制剂可以包括，例如，托法替尼(tofacitinib或CP-690550)、赛度替尼(cerdulatinib)、吡啶酮6(P6)、PF-06263276、JAK抑制剂1(CAS 457081-03-07)和/或巴瑞替尼。
在某些实施方式中，JAK抑制剂可以包括选择性JAK1/JAK3抑制剂。在本申请中，术语“选择性JAK1/JAK3抑制剂”通常是指指当使用相似的试验条件对野生型人类JAK1、野生型人类JAK2和野生型人类JAK3的每一个测定IC50时(例如，相同的试验，例如Kim等,J.Med.Chem.58(18):7596-5602,2015中描述的野生型人类JAK1、野生型人类JAK2、和野生型人类JAK3试验)，对于野生型人类JAK1和野生型JAK3各自具有比野生型人类JAK2的IC50至少低5倍(例如至少10倍或至少20倍)的IC50的试剂。
在某些实施方式中，JAK抑制剂可以包括选择性JAK1抑制剂。在本申请中，“选择性JAK1抑制剂”通常是指当使用相似的试验条件测量时(例如，相同的试验，例如Kim等,J.Med.Chem.58(18):7596-5602,2015中描述的野生型人类JAK1、野生型人类JAK2、和野生 型人类JAK3试验)，对于野生型人类JAK1具有比对于野生型人类JAK2的IC50和对于野生型人类JAK3的IC50的每一个低至少10倍(例如，至少20倍)的IC50的试剂。
在某些实施方式中，JAK抑制剂可以包括选择性JAK2抑制剂。在本申请中，“选择性JAK2抑制剂”通常是指当使用相似的试验条件测量时(例如，相同的试验，例如Kim等,J.Med.Chem.58(18):7596-5602,2015中描述的野生型人类JAK1、野生型人类JAK2、和野生型人类JAK3试验)，对于野生型人类JAK2具有比对于野生型人类JAK1的IC50和对于野生型人类JAK3的IC50的每一个低至少10倍(例如，至少20倍)的IC50的试剂。
在本申请中，所述JAK抑制剂可以具备小于或等于2000道尔顿、小于或等于1500道尔顿、小于或等于1200道尔顿、小于或等于1000道尔顿、小于或等于900道尔顿、小于或等于800道尔顿、小于或等于700道尔顿、小于或等于600道尔顿、小于或等于500道尔顿、小于或等于400道尔顿、小于或等于300道尔顿、小于或等于200道尔顿和/或小于或等于100道尔顿的分子量。
在本申请中，所述JAK抑制剂可以包括芦可替尼(Ruxolitinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Oclacitinib、fedratinib、peficitinib、upadacitinib、barictinib、fligotinib、decernotinib、cerdulatinib、lestaurtinib、pacritinib、momelotinib、Gandotinib、Abrocitinib、Solcitinib、SHR-0203、itacitinib、PF-06651600、BMS-986165、abrocitinib、Cucurbitacin I、CHZ868、TD-1473、zotiraciclib、alkotinib、jaktinib、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R348、itacitinib、ritlecitinib、brepocitinib Tasocitinib、Deucravacitinib、INCB-039110、Izencitinib、Entrectinib、Ivarmacitinib、Deuruxolitinib、Adelatinib、NDI-034858、Nezulcitinib、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、Ropsacitinib、AGA-201、ATI50001、Gusacitinib、Cerdulatinib、Roniciclib、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、Repotrectinib、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、Ilginatinib、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、Spebrutinib、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、Tozasertib、CS-12192和/或AC-1101。
在本申请中，所述JAK抑制剂可以包括Peficitinib hydrobromide、Fedratinib hydrochloride、Tasocitinib citrate、Ruxolitinib phosphate、INCB-039110 adipate、Momelotinib dihydrochloride、Upadacitinib tartrate、Jaktinib dihydrochloride monohydrate、Ivarmacitinib sulfate和/或Zotiraciclib citrate。
式I、式II和式III所示的化合物
在本申请中，术语“烷基”通常指包含1-20个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基(例如，通过除去氢而从烃中获得的取代基)；例如1-12个碳原子；在另一些实施方案中，碳原子数为1-10；在另一些实施方案中，为1-6个碳原子，在另一些实施方案中，为1-4个碳原子(比如1，2，3或更多碳原子)。取代基的实例包括：例如，甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)，丁基(包括正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基)，戊基，异戊基，己基等。在某些情况下，烃基取代基(即烷基，烯基，环烷基，芳基等)中的碳原子数用前缀“C a-C b”表示，其中a为最小，b为最大的取代基中的碳原子数。因此，例如，“C 1-C 6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基，可包括直链或支链的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
在本申请中，术语“环烷基”通常指通过从饱和碳环分子中除去氢并具有3-14个碳原子的碳原子而获得的碳环取代基。在一些实施方案中，一个环烷基取代基具有3-10个碳原子。环烷基可以是单环，其通常包含4-7个环原子。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基也可以是稠合在一起的2-3个环，也可以称为“双环烷基”。在本申请中，术语“环烷基”还包括稠合至C 6-C 10芳环或5-10元杂芳族环的取代基，其中具有这种稠合的环烷基作为取代基的基团结合至环烷基的碳原子上。当这种稠合的环烷基被一个或多个取代基取代时，除非另有说明，一个或多个取代基各自键合至环烷基的碳原子上。稠合的C 6-C 10芳环或5-10元杂芳环可任选被进一步取代。
在本申请中，术语“烯基”通常是指含有至少一个碳-碳双键的直链和支链脂肪族烃基。“C 1-C 6烯基”是指含有1至6个碳原子的烯基取代基，可包括直链或支链的乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。在本申请中，术语“炔基”通常是指含有至少一个碳-碳三键的直链和支链脂肪族烃基。“C 1-C 6炔基”是指含有1至6个碳原子的炔基取代基，可包括直链或支链的乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
在本申请中，术语“氘”通常指氢的一种稳定形态同位素，又称重氢，元素符号一般为D或 2H。它的原子核由一个质子和一个中子组成。在本申请中，术语“羟基”通常指化学式为-OH的基团。在本申请中，术语“氨基”通常指化学式为-NH 2的基团。在本申请中，术语“氰基”通常指化学式为-CN的基团。在本申请中，术语“硝基”通常指硝酸分子中去掉一个羟基后剩下的基团。在本申请中，术语“卤素”通常包括氟、氯、溴和碘。在本申请中，术语“氢”通常指氢取代基，可能被描述为-H。在本申请中，术语“氧”通常指氧取代基，可能被描述为-O-。
在本申请中，术语“取代基”“自由基”和“基团”可以互换使用。
如果取代基被描述为是“任选地被取代”，则该取代基可以是：(1)未取代的或(2)取代 的。如果取代基的碳被描述为任选地被一个或多个取代基取代，则该碳上的一个或多个氢(就存在的程度而言)可以分别和/或一起被独立选择的任选取代基取代。如果取代基的氮被描述为任选地被一个或多个取代基取代，则该氮上的一个或多个氢(就存在的程度而言)可以各自被独立选择的任选取代基取代。一个示例性的取代基可以被描述为–NR’R”，其中R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的杂环，其中所述杂环烷基部分可以任选地被取代。由R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成的杂环可以是部分或完全饱和的，或者是芳香族的。
在本申请中，术语“式I(或式II、式III)”可以称为“式I(或式II、式III)化合物”，“式I(或式II、式III)所示的化合物”。这样的术语也被定义为包括式I(或式II、式III)化合物的所有形式，包括水合物，溶剂合物，异构体，结晶和非结晶形式，同晶型，多晶型和代谢物。例如，式I(或式II、式III)化合物或其药学上可接受地盐，可以未溶剂化和溶剂化地形式存在。当溶剂或水的结合力较强时，配合物具有明确地化学计量，其不受湿度影响。但是，当溶剂或水的结合力较弱时，例如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂的含量将取决于湿度和干燥条件，在这种情况下，非化学计量是常态。
“式I(或式II、式III)化合物”可具有不对称碳原子。在本申请中，式I(或式II、式III)化合物的碳-碳键可用实线，实心楔形或点状楔形表示。使用实线描绘与不对称碳原子的键表示包括该碳原子上的所有可能的立体异构体(例如特定对映异构体，外消旋混合物等)。本申请的化合物可能包含一个以上的不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线表示与不对称碳原子的键意在表明所有可能的立体异构体均应包括在内。例如，除非另有说明，否则意指式I(或式II、式III)化合物可以对映体和非对映体或作为外消旋体和混合物存在。表示使用实线描绘与式I(或式II、式III)化合物中一个或多个不对称碳原子的键，以及使用实心或虚线楔形描述与同一化合物中其他不对称碳原子的键表明存在非对映异构体的混合物。
本申请的化合物可以以包合物或其他配合物的形式存在。在本发明的范围内包括复合物，例如包合物，药物-宿主包合复合物，其中与上述溶剂化物相反，药物和主体以化学计量或非化学计量的量存在。还包括式I(或式II、式III)的配合物，其含有两种或更多种可以化学计量或非化学计量的有机和/或无机组分。所得的络合物可以被电离，部分被电离或未被电离。
式I(或式II、式III)的立体异构体包括顺式和反式异构体，光学异构体，例如R和S对映异构体，非对映异构体，几何异构体，旋转异构体，构象异构体和互变异构体，式I(或式II、式III)化合物，包括表现出一种以上类型异构性的化合物；及其混合物(例如外消旋体和非对映体对)。还包括其中抗衡离子具有旋光性的酸加成盐或碱加成盐，例如D-乳酸酯 或L-赖氨酸，或外消旋体，例如DL-酒石酸酯或DL-精氨酸。
当任何外消旋物结晶时，可能有两种不同类型的晶体。第一类是上述外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生了一种均质形式的晶体，其中含有等摩尔量的两种对映异构体。第二类是外消旋混合物或团聚体，其中以等摩尔量产生两种形式的晶体，每种形式包含单个对映体。
式I(或式II、式III)化合物可以表现出互变异构现象和结构异构现象。例如，式I(或式II、式III)化合物可以几种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，以及酮和烯胺形式，以及几何异构体及其混合物。所有这些互变异构形式都包括在式I(或式II、式III)化合物的范围内。互变异构体以互变异构体的混合物形式存在于溶液中。在固体形式中，通常一个互变异构体占主导。即使可以描述一个互变异构体，本发明也包括式I(或式II、式III)化合物的所有互变异构体。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式I(或式II、式III)中所述相同，但其一个或多个原子被具有不同于自然界已发现的原子质量或质量数的原子取代。可加入式I(或式II、式III)化合物的同位素包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如但不限于： 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。某些同位素标记的式I(或式II、式III)化合物，例如其中加入放射性同位素(如 3H和 14C)，由于其易于制备和可检测性，可用于药物和/或底物组织分布测定。较重的同位素如 2H，由于其较大的代谢稳定性，例如在体内半衰期延长或剂量要求降低，可以提供某些治疗上的优势。同位素标记的式I(或式II、式III)化合物通常可通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂制备。
本申请的化合物可以以衍生自无机或有机酸的盐的形式使用。某些化合物由于具有一种或多种盐的物理性质，具有如在不同温度和湿度下增强的药物稳定性，或在水/油中的所需溶解度的优势。在某些情况下，化合物的盐也可以用作化合物的分离，纯化和/或解析的助剂。
在本申请中，对于化学式中的基团，其中的 代表连接位点。
在本申请中，所述JAK抑制剂包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
式I，其中，X可以为N或C，Y可以为N或C，Z可以为N或C，且R 1、R 2和R 3可以各自独立地选自下组：五元至六元芳香环、五元至六元芳香杂环、五元至六元环烷基环、五元至六元杂环烷基、氨基和酰胺基，其中，所述芳香环、芳香杂环、 环烷基和/或杂环烷基任选地被取代基取代。
在本申请中，所述式I所示的化合物中，所述X可以为N，所述Y可以为C，所述Z可以为C，且所述Q可以为C。
在本申请中，所述式I所示的化合物中，所述X、Y、Z和Q可以均为N。
在本申请中，所述式I所示的化合物中，所述X可以为N，所述Y可以为N，所述Z可以为C，且所述Q可以为C。
在本申请中，所述式I所示的化合物中，所述X可以为C，所述Y可以为N，所述Z可以为C，且所述Q可以为N。
在本申请中，所述式I所示的化合物中，所述X可以为C，所述Y可以为C，所述Z可以为N，且所述Q可以为C。
在本申请中，所述式I所示的化合物中的R 1和R 2可以各自独立地为氢原子或 其中，R 4可以选自环戊烷基、环丁烷集和吖丁啶基，所述取代基为哌啶、氰基、羰基、磺酰基，所述哌啶可以进一步被取代基取代，所述磺酰基进一步被烷基取代。
例如，所述R4可以为 其中所述R6可以选自-CF 3、-CHF 2、-CH 2F和-CH 3。其中所述R7可以选自氢原子或氟原子。
例如，所述R4可以选自环烷基、被氰基取代的环丁基、被磺酰基取代的吖丁啶基和
例如，所述R4可以选自环烷基、
在 中，所述R 5可以为-C-CN。
在本申请中，所述JAK抑制剂可以包括式I所示的化合物，其中，所述R1和R2可以各自独立地选自氢原子、
在本申请中，所述R1和R2可以各自独立地选自氢原子或苯环，所述苯环可以任选地被酰基、卤素、羟基、C1-C3烷基取代，所述酰基和烷基可以进一步任选地被C3-C5环烷基、C3-C5杂环烷基或C1-C3烷基取代，所述环烷基、杂环烷基可以进一步任选地被C1-C3烷基取代。
例如，R1和R2可以各自独立地选自氢原子或苯环，所述苯环可以任选地被酰基、卤素、羟基、C1-C3烷基取代，所述酰基可以进一步任选地被吖丁啶基取代，所述吖丁啶基可以进一步任选地被甲基取代。
例如，R1和R2可以各自独立地选自氢原子、
在本申请中，所述R1和R2可以各自独立地选自氢原子、C1-C3烷基和 其 中所述R10和R11可以各自独立地选自氢原子、C1-C3烷基、或四元至十元环，所述环可以任选地被取代基取代，且所述环可以是单环或双环，所述环可以进一步被氨基、磺酰基、羟基、炔基、酰基或C1-C3烷基取代。
其中，所述R10和R11可以成环。
例如，所述R1和R2可以各自独立地选自氢原子、甲基、
在本申请中，所述R1可以是 且所述R2可以是
在本申请中，所述R1可以是 且所述R2可以是
在本申请中，所述R1可以是氢原子，且所述R2可以选自
在本申请中，所述R1和所述R2可以均为氢原子。
在本申请中，所述JAK抑制剂可以包括式I所示的化合物，其中，所述R3可以选自酰胺基和五元至十元的芳香环(例如，六元杂芳香环或九元杂芳香环)，所述芳香环可以是二环，且可以被环基或链基基团取代。
例如，所述R3可以为酰胺基，所述酰胺基可以任选地被环丁基或环丙基取代，例如，所述R3可以为
例如，所述R3可以为 其中，所述R6可以为 其中，所述R7可以选自-CF3、-CH2F、-CH2F和-CH3，且R8可以选自C1-C3烷基。例如，所述R7可以为-CF3，且所述R8可以为乙基。
又例如，所述R3可以为 其中，所述R9可以为六元杂环或六元芳香环，所述环可以进一步被C1-C3烷基取代。例如，所述R9可以选自
在本申请中，所述JAK抑制剂可以包括式I所示的化合物，其中，所述式I所示的化合物可以包含化合物I-1至I-15中的任意一种或多种：
在本申请中，所述JAK抑制剂可以包含式II所示的化合物：
式II，其中，
所述X和Y可以各自独立地选自C或N，且所述R12、R13、R14可以各自独立地包含选自下组：氢、氕、氘、氚、C1-C5的烷基、卤素、烷氧基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、链烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基。
例如，在式II所示的化合物中，所述X可以为C，且所述Y可以为N；或者所述X可以为N，且所述Y可以为C。
在本申请中，所述JAK抑制剂可以包含式II-a所示的化合物：
式II-a，其中，所述R a1和R a2可以包含任意价键允许地取代基，环A可以为任选地被R a3和/或R a5取代的芳香环或芳香杂环，所述R a3和R a5可以各自独立地选自：氢原子、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基，或者，所述环A与-NH-之间包含甲基。
例如，所述Ra1可以选自四元至十元芳香环基、四元至十元芳香杂环基、四元至十元环烷基、四元至十元杂环烷基，所述环基可以进一步被酰胺基或磺酰基取代，所述磺酰基酰胺 基可以进一步被氰基、C1-C6烷基或五元至六元杂环基取代。所述环可以是单环或双环。
例如，所述Ra1可以选自苯环、八元杂二环和九元杂芳香二环，其中所述环可以进一步被取代，所述环基可以进一步被酰胺基取代，所述酰胺基可以进一步被C1-C3烷基、环丙基或五元杂环取代，所述C1-C3烷基、环丙基或五元杂环取代可以进一步被氰基、氟、六元杂环基取代。
例如，所述Ra1可以为被四元至十元芳香环基取代的氨基。例如，所述Ra1可以为被苯环或五元杂芳香环取代的氨基，所述苯环可以进一步被磺酰基取代，所述五元杂芳香可以进一步被甲基取代。
例如，在所述式II-a所示的化合物中，所述Ra2可以选自：氢、C1-C3烷基和卤素。
例如，在所述式II-a所示的化合物中，所述Ra2可以选自：氢、甲基和氯。
在某些情形中，在所述式II-a所示的化合物中，所述环A可以选自苯环或咪唑环，所述苯环或咪唑环可以任选地被C1-C3烷基、五元至六元杂环烷基、五元至六元杂芳香基或卤素取代，所述烷基或环可以进一步被羟基取代。
在某些情形中，在所述式II-a所示的化合物中，所述Ra3可以选自 甲基或甲氧基，且所述Ra5为氢原子。
在本申请中，在所述式II所示的化合物中，所述R 12、R 13、R 14各自独立地选自下组：
在本申请中，所述JAK抑制剂可以包含化合物II-1至II-7中的一种或多种：
在本申请中，所述JAK抑制剂可以包含式III所示的结化合物：
其中所述R 15和R 16各自独立地选自氢原子、任选地被取代基取代的环烷基、任选地被取代基取代的杂环烷基、任选地被取代基取代的芳基和任选地被取代基取代的杂芳基，所述取代基选自：酰胺基、烷基、环烷基、杂环烷基、氰基、氨基、羟基和卤素。
例如，所述R15或所述R16可以为四元至十元杂环烷基，且所述杂环烷基任选地被酰胺基或C1-C6烷基取代，所述酰胺基可以进一步被C1-C6烷基取代，所述烷基可以进一步被卤素取代。例如，所述R15或所述R16可以为 其中，所述R17和R18各自独立地为C1-C6烷基，且所述烷基可以被卤素取代。例如，所述R17可以为乙基，且所述R18可以为被氟取代的乙基，又例如，所述R17可以为乙基，且所述R18可以为-CH2-CF3。
例如，所述R15或所述R16中的一个可以为氢原子。
在本申请中，所述JAK抑制剂可以为化合物III-1：
在本申请中，所述JAK抑制剂可以包含式IV所示的结化合物： 式IV，其中，所述R 19和R 20可以各自独立地选自氢原子、硝基、四元至十元环烷基、四元至十元杂环烷基、四元至十元芳香基和四元至十元杂芳香基，其中所述硝基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳香基可以进一步被氰基、烷基、环烷基、杂环烷基或羟基取代。
例如，所述R19可以为硝基，所述硝基可以被取代的苯环取代。又例如，所述苯环可以被哌啶取代，所述哌啶可以进一步被羟基取代。例如，所述R 19可以为
例如，所述R 20可以为哌啶基，所述哌啶基可以被C1-C3烷基取代，所述烷基可以进一步被氰基或羟基取代。又例如，所述述R20可以为哌啶基，所述哌啶基可以被甲基取代，所述甲基可以进一步被羟基取代。又例如，所述R20可以为
在本申请中，所述JAK抑制剂可以为化合物III-1：
方法
本申请提供了一种预防或治疗抗肿瘤剂相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用上文所述的JAK抑制剂。
本申请提供了一种预防或治疗EGFR功能异常相关的皮疹的方法，所述方法包括向受试者施用上文所述的JAK抑制剂。
本申请提供了一种预防或治疗抗肿瘤剂相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用上文所述的JAK抑制剂。
本申请提供了一种预防或治疗EGFR功能异常相关的皮疹的方法，所述方法包括向受试者施用上文所述的JAK抑制剂。
本申请中使用的术语“预防”通常是指预防疾病或其一种或多种症状的发作，复发或扩散。在本申请中“预防”可以与“预防性治疗”互换使用。在某些实施方案中，“预防”通常是指在症状发作之前，在有或没有本申请所述的其他药物的情况下，向患有本申请所述的疾病或病症的患者提供本申请所述的药物的治疗。
本申请中使用的术语“治疗”通常是指消除或改善疾病，或与疾病相关的一种或多种症状。在一些实施方式中，治疗通常是指通过向患有这种疾病的患者施用一种或多种治疗剂而使得疾病消除或缓解。在一些实施方式中，“治疗”可以是在特定疾病的症状发作后，在其他治疗剂存在或不存在的情况下施用药物。
本申请中使用的术语“受试者”通常是指需要诊断、预后、改善、预防和/或治疗疾病的人或非人动物(包括哺乳动物)，特别是需要JAK抑制剂治疗或预防的那些受试者。
在一些实施方式中，所述受试者可以包括癌症患者。
例如，所述癌症患者可以曾经、正在和/或将来被施用抗肿瘤剂。例如，所述抗肿瘤剂可以为本申请所述的抗肿瘤剂。
例如，所述癌症患者可以曾经、正在和/或将来被施用EGFR抑制剂。例如，所述EGFR抑制剂可以为本申请所述的EGFR抑制剂。
在一些实施方式中，所述受试者可以是人或非人哺乳动物。非人哺乳动物可以包括任何除人之外的哺乳动物物种，例如家畜动物(例如，牛、猪、羊、鸡、兔或马)，或啮齿类动物(例如，大鼠和小鼠)，或灵长类动物(例如，大猩猩和猴子)，或家养动物(例如，狗和猫)。
在一些实施方式中，在施用了本申请的JAK抑制剂后，受试者的所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症的严重程度得到了缓解。在一些实施方式中，在施用了本申请的JAK抑制剂后，受试者的所述EGFR功能异常引起的皮疹的严重程度得到了缓解。在一些实施方式中，所述缓解可以是依据NCI-CTCAE V5.0的分级标准进行判断的，例如，所述受试者的上皮组织疾病的严重程度从5级降低至1级(例如，5级降低至4级、5级降低至3级、5级降低至2级，4级降低至3级、4级降低至2级、4级降低至1级、3级降低至2级、3级降低至1级或2级降低至1级)。在一些实施方式中，所述缓解通常可以指所述受试者的所述EGFR功能异常引起的皮疹的发作或发展被推迟。
在一些实施方案中，向需要受试者施用有效量的本申请所述的JAK抑制剂，能够使得受试者的皮疹的严重程度从5级降低至1级(例如，5级降低至4级、5级降低至3级、5级降低至2级，4级降低至3级、4级降低至2级、4级降低至1级、3级降低至2级、3级降低至1级或2级降低至1级)。
在一些实施方案中，在本申请的方法中的JAK抑制剂可以是选自下组的化合物：
其可用于预防或者治疗的EGFR功能异常相关的皮疹。
在一些实施方式中，所述JAK抑制剂可以用于预防或者治疗抗肿瘤剂相关的疾病或病症。
在一些实施方案中，向需要其的受试者施用有效量的化合物I-1至化合物I-15中的一种或多种，能够使得受试者的皮疹的严重程度从5级降低至1级(例如，5级降低至4级、5级降低至3级、5级降低至2级，4级降低至3级、4级降低至2级、4级降低至1级、3级降低至2级、3级降低至1级或2级降低至1级)。
在一些实施方案中，在本申请的方法中的JAK抑制剂可以是选自下组的化合物：
其可用于预防或者治疗的EGFR功能异常相关的皮疹。
在一些实施方案中，上述JAK抑制剂可以用于预防或者治疗抗肿瘤剂相关的疾病或病症。
在一些实施方案中，向需要其的受试者施用有效量的化合物II-1至化合物II-7中的一种或多种，能够使得受试者的皮疹的严重程度从5级降低至1级(例如，5级降低至4级、5级降低至3级、5级降低至2级，4级降低至3级、4级降低至2级、4级降低至1级、3级降低至2级、3级降低至1级或2级降低至1级)。
在一些实施方案中，在本申请的方法中的JAK抑制剂可以是化合物 其可用于预防或者治疗的EGFR功能异常相关的皮疹。
在一些实施方案中，上述JAK抑制剂可以用于预防或者治疗抗肿瘤剂相关的疾病或病症。
在一些实施方案中，向需要其的受试者施用有效量的化合物III-1，能够使得受试者的皮疹的严重程度从5级降低至1级(例如，5级降低至4级、5级降低至3级、5级降低至2级，4级降低至3级、4级降低至2级、4级降低至1级、3级降低至2级、3级降低至1级或2级降低至1级)。
在一些实施方案中，在本申请的方法中的JAK抑制剂可以是化合物 其可用于预防或者治疗的EGFR功能异常相关的皮疹。
在一些实施方案中，上述JAK抑制剂可以用于预防或者治疗抗肿瘤剂相关的疾病或病症。
在一些实施方案中，向需要其的受试者施用有效量的化合物IV-1，能够使得受试者的皮疹的严重程度从5级降低至1级(例如，5级降低至4级、5级降低至3级、5级降低至2级，4级降低至3级、4级降低至2级、4级降低至1级、3级降低至2级、3级降低至1级或2级降低至1级)。
本申请中使用的术语“有效量”通常是指可以缓解或者消除受试者的疾病或症状，或者可以预防性地抑制或防止疾病或症状发生的药物的量。有效量可以是将受试者的一种或多种疾病或症状缓解到一定程度的药物的量；可以将那些跟疾病或症状成因相关的一种或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复到正常的药物的量；和/或可以降低疾病或症状发生的可能性的药物的量。
本申请所述的JAK抑制剂可以通过本领域已知的给药方式给药，例如注射给药(例如，皮下、腹腔、关节内、动脉内、鞘内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、肌肉、皮内以及静脉推注或者滴注)或非注射给药(例如，口服、鼻腔、舌下、阴道、直肠或外用给药)。本申请的JAK抑制剂可以以药物组合或试剂盒的形式施用。
在本申请中，所述JAK抑制剂可以被制备为适用于透皮给药。
在一些实施方式中，本申请提供的JAK抑制剂的浓度可以为约0.01％(w/w)至约10％(w/w)，例如，可以为约0.01％(w/w)至约9％(w/w)、约0.01％(w/w)至约8％(w/w)、约0.01％(w/w)至约7％(w/w)、约0.01％(w/w)至约6％(w/w)、约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、约0.01％(w/w)至约4％(w/w)、约0.01％(w/w)至约3％(w/w)、约0.01％(w/w)至约2％(w/w)、约0.01％(w/w)至约1％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.5％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.1％(w/w)或约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)。又例如，本申请提供的JAK抑制剂的浓度可以为约0.02％(w/w)至约0.05％(w/w)、约0.02％(w/w)至约1％(w/w)、约0.02％(w/w)至约2％(w/w)、约0.02％(w/w)至约5％(w/w)、约0.02％ (w/w)至约0.75％(w/w)或约0.02％(w/w)至约1.5％(w/w)。
在本申请中，所述JAK抑制剂可以被制备为适用于局部给药。
在一些实施方式中，所述局部给药的给药部位可以不为癌症的发生部位或癌症的潜在转移部位。例如，所述给药部分可以不为癌症的原发部位。又例如，所述给药部分可以不为癌症的转移部位。例如，所述转移部位可以包括淋巴转移、血管转移和/或种植性转移导致的癌症转移的发生部位。在一些实施方式中，所述转移部位可以包括骨、脑、肝、胃和/或肺。又例如，所述给药部分可以不为癌症的复发部位。
在本申请中，所述药物或所述JAK抑制剂可以被制备为适用于透皮给药。在本申请中，所述药物或所述JAK抑制剂可以被制备为适用于局部给药。在一些实施方式中，所述药物或所述JAK抑制剂被制备为用于局部皮肤施用。例如在本申请中，所述药物或所述JAK抑制剂可以被制备为乳膏、洗液、凝胶、软膏、油膏、喷剂、脂质体制剂、擦剂和/或气雾剂。例如本申请中，所述药物或所述JAK抑制剂被制备的透皮给药剂型，可以是溶液型透皮制剂(乳膏、凝胶、软膏、糊剂等)，也可以是混悬型透皮制剂(乳膏、凝胶、软膏、糊剂等)。
在一些实施方案中，本申请所述的JAK抑制剂可以与EGFR抑制剂共同施用。在一些实施方式中，所述JAK抑制剂可以在受试者接受了EGFR抑制剂之前、同时或者之后施用。在某些实施方案中，所述JAK抑制剂可以作为多剂量方案的一部分与EGFR抑制剂分别施用。在一些实施方案中，所述JAK抑制剂可以与EGFR抑制剂可以同时给药。在同时给药的实施方式中，这些JAK抑制剂可以是单一剂型的一部分，其与目前公开的EGFR抑制剂混合成为单一组合物。在另一些实施方案中，这些JAK抑制剂可以作为单独的剂量给予，与EGFR抑制剂大约同时施用。
在所述JAK抑制剂与EGFR抑制剂间隔给药的实施方式中，所述JAK抑制剂可以在施用EGFR抑制剂之前或之后间隔给药。所述间隔的时间可以为1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月或更长。
在一些实施方案中，本申请所述的EGFR抑制剂可以与JAK抑制剂以相同的给药途径给药或者以不同的给药途径给药。
药物组合物和试剂盒
在一些实施方式中，JAK抑制剂或其药学上可接受的盐可以作为药物或药物组合的一部分而被施用。
在一些实施方式中，所述药物可包括JAK抑制剂或其药学上可接受的盐和一种或多种药 学上可接受的载体。
在一些实施方式中，所述药物组合或试剂盒可包含1)EGFR抑制剂；以及2)JAK抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述EGFR抑制剂可以与所述JAK抑制剂或其药学上可接受的盐彼此不混合。例如，所述EGFR抑制剂可以与所述JAK抑制剂或其药学上可接受的盐各自独立地存在于单独的容器中。例如，所述EGFR抑制剂可以被分装在一个试剂瓶中，而所述JAK抑制剂或其药学上可接受的盐可以被分装在另一个试剂瓶中。
在本申请的所述药物组合或试剂盒中，2)中的所述JAK抑制剂或其药学上可接受的盐可以预防或治疗1)中的所述EGFR抑制剂引起的疾病或病症。
在本申请的所述药物组合或试剂盒中，2)中的所述JAK抑制剂或其药学上可接受的盐基本上不影响1)中的所述EGFR抑制剂的治疗效果。
在本申请中，所述“基本上不影响”可以指，与单独使用所述EGFR抑制剂的治疗效果相比，使用所述药物组合或试剂盒的2)中的所述JAK抑制剂或其药学上可接受的盐和1)中的所述JAK抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗效果相当，或者不产生显著的劣势。例如，对任意的受试者，与单独使用JAK抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗效果相比，使用所述药物组合或试剂盒的2)中的所述JAK抑制剂或其药学上可接受的盐和1)中的所述JAK抑制剂或其药学上可接受的盐导致的肿瘤体积减少的程度是相同的，或者，减少的程度不小于约5％、不小于约4％、不小于约3％、不小于约2％、不小于约1％、不小于约0.5％、不小于约0.1％、不小于约0.01％、不小于约0.001％或更小。
在本申请的所述药物组合或试剂盒中，2)中的所述JAK抑制剂或其药学上可接受的盐用于在施用1)中的所述EGFR抑制剂之前、同时或者之后施用。
另一方面，本申请提供了一种方法，所述方法包括下述步骤：
1)监测被施用EGFR抑制剂的受试者的皮疹；
2)当所述监测显示所述受试者出现与施用所述EGFR抑制剂相关的皮疹时，向所述受试者施用本申请JAK抑制剂或其药学上可接受的盐。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的融合蛋白、制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
实施例1：在大鼠动物模型上验证JAK抑制剂预防小分子EGFR抑制剂产生皮疹的实验
构建大鼠动物模型。通过每日灌胃的方式给予6周雌性SD大鼠小分子EGFR抑制剂，若干天后，大鼠的背部大面积出现皮疹(照片如图1所示)。出现皮疹的部位没有左右的差异，两侧出现皮疹的程度相似。与在人体上类似，大鼠在口服小分子EGFR抑制剂之后面部、身上会产生皮疹。两者病因完全相同，而病症也非常相似。因此，大鼠是非常好的用于模拟EGFR抑制剂引起的皮疹的动物模型。
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀轻轻除去，然后进行灌胃给药试验。EGFR抑制剂溶解在无菌水溶液中，用PBS缓冲溶液稀释，每次灌胃量不超过2mL，给药剂量如表1所示。实验分为JAK抑制剂组和对照组。灌胃后，对JAK抑制剂组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹JAK抑制剂的药膏(种类和浓度如表1所示)；对照组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹空白基质软膏(约0.5g)；涂药后用固定筒将大鼠固定约4小时，4小时后放出大鼠，并用清水擦去涂药部位残留药物，放回鼠笼。EGFR抑制剂的灌胃频率如表1所示，但JAK抑制剂和空白基质软膏每天只涂药一次。每日重复灌胃和涂抹试验，直到对照组出现明显的皮疹，此时将JAK抑制剂组皮肤保持正常或明显轻于对照组皮疹的大鼠只数计算为有效抑制皮疹大鼠的只数。
表1列出了各种小分子EGFR抑制剂和JAK抑制剂药膏的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，控制率栏的数值＝JAK抑制剂组皮疹轻于对照组的大鼠只数/JAK抑制剂组大鼠的总数量×100％)。
表1：实施例1的实验条件和实验结果
图2显示了表1中对照组、JAK抑制剂组中典型大鼠的左侧、背部和右侧的照片。图3显示了实验终点时JAK抑制剂组和对照组的皮疹等级。
从表1和图2-3的结果可以看出：JAK抑制剂药膏能够有效地预防小分子EGFR抑制剂引起的皮疹。
实施例2：在大鼠动物模型上验证JAK抑制剂预防单抗类EGFR抑制剂产生皮疹的实验
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀轻轻除去，然后进行给药试验。实验分为JAK抑制剂组和对照组。将用生理盐水稀释后的EGFR单抗溶液每周尾静脉注射2次，注射速度及时间见表2。注射给药后，JAK抑制剂组每天对大鼠背部(约3cm*3cm)涂JAK抑制剂软膏，对照组对大鼠背部(约3cm*3cm)涂空白基质软膏(约0.5g)，涂药后用固定筒将大鼠固定4小时，4小时后放出大鼠并用清水擦去涂药部位残留药物，放鼠回笼。每周尾静脉注射2次，软膏每日涂抹一次，直到对照组出现明显的皮疹。统计涂药10-14天后，JAK抑制剂组皮肤保持正常或明显轻于对照组皮疹的大鼠只数计算为有效抑制皮疹大鼠的只数。
表2列出了各种单抗类EGFR抑制剂和JAK抑制剂药膏的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，控制率栏的数值＝JAK抑制剂组皮疹轻于对照组的大鼠只数/JAK抑制剂组大鼠的总数量×100％)。
表2：实施例2的实验条件和实验结果
图4显示了实验终点时JAK抑制剂组和对照组(单抗类EGFR抑制剂)的皮疹等级。
从表2和图4的结果可以看出：JAK抑制剂药膏能够有效的预防单抗类EGFR抑制剂引起的皮疹。
实施例3：在大鼠动物模型上验证JAK抑制剂治疗小分子EGFR抑制剂产生皮疹的实验
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀轻轻除去，然后进行灌胃给药试验。EGFR抑制剂溶解在无菌水溶液中，用PBS缓冲溶液稀释，每次灌胃量不超过2mL，给药剂量如表3所示。每天持续灌胃，直到大鼠出现皮疹的症状，此时开始进行治疗实验。实验分为JAK抑制剂组和对照组。治疗实验过程中，持续每日灌胃EGFR抑制剂，灌胃后，JAK抑制剂组对大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹JAK抑制剂的药膏，对照组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹空白基质软膏；涂药后用固定筒将大鼠固定约4小时，4小时后放出大鼠并用清水擦去涂药部位残留药物，放回鼠笼。EGFR抑制剂的灌胃频率如表3所示，但JAK抑制剂和空白软膏每天只涂药一次。每日重复用EGFR抑制剂灌胃，将JAK抑制剂组皮肤恢复正常或明显轻于对照组皮疹的大鼠只数计算为有效治疗皮疹大鼠的只数。
表3列出了各种小分子EGFR抑制剂和JAK抑制剂药膏的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，控制率栏的数值＝JAK抑制剂组皮疹轻于对照组的大鼠只数/JAK抑制剂组大鼠的总数量×100％)。
表3：实施例3的实验条件和实验结果
图5显示了表3中对照组、JAK抑制剂组中典型大鼠的左侧、背部和右侧的照片。图6显示了实验终点时JAK抑制剂组和对照组的皮疹等级。
从表3和图5-6中的结果可以看出：JAK抑制剂药膏能够有效的治疗小分子EGFR抑制剂引起的皮疹。
实施例4：在大鼠动物模型上JAK抑制剂治疗单抗EGFR抑制剂产生皮疹的实验
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀轻轻除去，然后进行给药试验。生理盐水稀释后的EGFR单抗溶液每周尾静脉注射2次，注射速度及时间见表4；连续给药1-2周至大鼠出现皮疹，此时开始进行治疗实验。实验分为JAK抑制剂组和对照组。治疗实验过程中，持续注射单抗EGFR抑制剂一周2次，每日对JAK抑制剂组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹JAK抑制剂的药膏，对照组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹空白基质软膏；涂药后用固定筒将大鼠固定约4小时，4小 时后放出大鼠并用清水擦去涂药部位残留药物，放回鼠笼。统计涂药8-10天后，JAK抑制剂组皮肤保持正常或明显轻于对照组皮疹的大鼠只数计算为有效抑制皮疹大鼠的只数。
表4列出了单抗类EGFR抑制剂和JAK抑制剂药膏的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，控制率栏的数值＝JAK抑制剂组皮疹轻于对照组的大鼠只数/JAK抑制剂组大鼠的总数量×100％)。
表4：实施例4的实验条件和实验结果
图7显示了实验终点时JAK抑制剂组和对照组(单抗类EGFR抑制剂)的皮疹等级。
从表4和图7结果可以看出：JAK抑制剂药膏能够有效的治疗单抗类EGFR抑制剂引起的皮疹。
实施例5：在预防小分子EGFR抑制剂产生皮疹的实验中，JAK抑制剂软膏与临床上现有的其它皮肤用药对比。
大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀轻轻除去，然后进行灌胃给药试验。EGFR抑制剂溶解在无菌水溶液中，用PBS缓冲溶液稀释，每次灌胃量不超过2mL，给药剂量如表5所示。实验分为JAK抑制剂组和其他皮肤用药组。灌胃后，对JAK抑制剂组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹JAK抑制剂软膏，其他皮肤用药组大鼠的背部(约3cm*3cm)分别涂抹临床上现有皮肤用药(实施例114-122)；涂药后用固定筒将大鼠固定约4小时，4小时后放出大鼠并用清水擦去涂药部位残留药物，放回鼠笼。EGFR抑制剂的灌胃频率如表5所示，但临床上现有的其它皮肤用药和JAK抑制剂只涂药一次。每日重复用EGFR抑制剂灌胃，用药物涂抹背部，直到其他皮肤用药组出现明显的皮疹。统计JAK抑制剂组有多少大鼠的皮疹明显轻于其他皮肤用药组皮疹。
表5列出了JAK抑制剂软膏与临床上现有皮肤用药的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，相对缓解率栏的数值＝JAK抑制剂组皮疹轻于其他皮肤用药组的大鼠只数/JAK抑制剂组大鼠的总数量×100％)。
表5：实施例5的实验条件和实验结果
图8显示了表5中其他皮肤用药组、JAK抑制剂组中典型大鼠的左侧、背部和右侧的照片。图9显示了实验终点时JAK抑制剂组和其他皮肤用药组的皮疹等级。
从表5中的结果可以看出：相比于临床上现有的皮肤用药(几乎对EGFR抑制剂所导致的皮疹没有治疗作用)，JAK抑制剂软膏能有效地控制EGFR抑制剂所导致的皮疹。
实施例6：在大鼠动物模型上验证JAK抑制剂预防抗肿瘤剂相关疾病或病症的实验
构建大鼠动物模型。通过每日灌胃的方式给予6周雌性SD大鼠抗肿瘤剂，若干天后，大鼠的背部大面积出现皮疹。出现皮疹的部位没有左右的差异，两侧出现皮疹的程度相似。 与在人体上类似，大鼠在口服抗肿瘤剂之后面部、身上会产生皮疹。两者病因完全相同，而病症也非常相似。因此，大鼠是非常好的用于模拟抗肿瘤剂引起的皮疹的动物模型。
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀轻轻除去，然后进行灌胃给药试验。抗肿瘤剂溶解在相应的溶液中，用PBS缓冲溶液稀释，每次灌胃量不超过2mL，给药剂量如表6所示。实验分为JAK抑制剂组和对照组。灌胃后，对JAK抑制剂组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹JAK抑制剂的药膏(种类和浓度如表6所示)；对照组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹空白基质软膏(约0.5g)；涂药后用固定筒将大鼠固定约4小时，4小时后放出大鼠，并用清水擦去涂药部位残留药物，放回鼠笼。抗肿瘤剂的灌胃频率如表6所示，但JAK抑制剂和空白基质软膏每天只涂药一次。每日重复灌胃和涂抹试验，直到对照组出现明显的皮疹，此时将JAK抑制剂组皮肤保持正常或明显轻于对照组皮疹的大鼠只数计算为有效抑制皮疹大鼠的只数。
表6列出了各种抗肿瘤剂和JAK抑制剂药膏的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，控制率栏的数值＝JAK抑制剂组皮疹轻于对照组的大鼠只数/JAK抑制剂组大鼠的总数量×100％)。
表6实施例6的实验条件和实验结果
从表6的结果可以看出：JAK抑制剂药膏能够有效地预防小分子抗肿瘤剂引起的皮疹。
实施例7：在大鼠动物模型上验证JAK抑制剂治疗抗肿瘤剂相关疾病或病症的实验
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀轻轻除去，然后进行灌胃给药试验。抗肿瘤剂溶解在相应的溶液中，用PBS缓冲溶液稀释，每次灌胃量不超过2mL，给药剂量如表7所示。每天持续灌胃，直到大鼠出现皮疹的症状，此时开始进行治疗实验。实验分为JAK抑制剂组和对照组。治疗实验过 程中，持续每日灌胃抗肿瘤剂，灌胃后，JAK抑制剂组对大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹JAK抑制剂的药膏，对照组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹空白基质软膏；涂药后用固定筒将大鼠固定约4小时，4小时后放出大鼠并用清水擦去涂药部位残留药物，放回鼠笼。抗肿瘤剂的灌胃频率如表7所示，但JAK抑制剂和空白软膏每天只涂药一次。每日重复用抗肿瘤剂灌胃，将JAK抑制剂组皮肤恢复正常或明显轻于对照组皮疹的大鼠只数计算为有效治疗皮疹大鼠的只数。
表7列出了各种抗肿瘤剂和JAK抑制剂药膏的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，控制率栏的数值＝JAK抑制剂组皮疹轻于对照组的大鼠只数/JAK抑制剂组大鼠的总数量×100％)。
表7实施例7的实验条件和实验结果
从表7的结果可以看出：JAK抑制剂药膏能够有效地治疗小分子抗肿瘤剂引起的皮疹。
实施例8：在大鼠动物模型上验证JAK抑制剂预防单抗类抑制剂产生皮疹的实验
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀轻轻除去，然后进行给药试验。实验分为JAK抑制剂组和对照组。将用生理盐水稀释后的单抗抑制剂溶液每周尾静脉注射2次，注射速度及时间见表x。注射给药后，JAK抑制剂组每天对大鼠背部(约3cm*3cm)涂JAK抑制剂软膏，对照组对大鼠背部(约3cm*3cm)涂空白基质软膏(约0.5g)，涂药后用固定筒将大鼠固定4小时，4小时后放出大鼠并用清水擦去涂药部位残留药物，放鼠回笼。每周尾静脉注射2次，软膏每日涂抹一次，直到对照组出现明显的皮疹。统计涂药10-14天后，JAK抑制剂组皮肤保持正常或明显轻于对照组皮疹的大鼠只数计算为有效抑制皮疹大鼠的只数。
表8列出了各种单抗抑制剂和JAK抑制剂药膏的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，控制率栏的数值＝JAK抑制剂组皮疹轻于对照组的大鼠只数/JAK抑制剂组大鼠的总数量×100％)。
表8实施例8的实验条件和实验结果
从表8的结果可以看出：JAK抑制剂药膏能够有效地预防单抗抑制剂引起的皮疹。
实施例9：JAK抑制剂对抗肿瘤剂产生皮疹的临床效果
测试的受试者来自于接受靶向疗法和/或免疫疗法并出现皮疹的患者。所述接受靶向疗法的患者正在进行西妥昔单抗(cetuximab)，或其他抗体类抗肿瘤剂治疗；所述接受免疫疗法的患者正在进行CTLA-4抑制剂(例如：Ipilimumab)和/或PD-1/PD-L1抑制剂(例如：Pembrolizumab,Nivolumab等)治疗。符合皮疹诊断标准，NCI-CTCAE v5.0评估1级以上者，症状持续1周以上。
皮疹诊断标准参考NCI-CTCAE v5.0和ASCO指南，将靶向治疗和免疫治疗导致的皮疹作为单独分类。
实验分为治疗组和对照组。在接受靶向疗法和免疫疗法过程中，治疗组：将皮疹局部用清水清洗干净，早中晚每日3次用JAK软膏涂抹患处；对照组：将皮疹局部用清水清洗干净，早中晚每日3次用空白基质软膏涂抹患处；4周为一个疗程。每周对患者电话随访；填写临床评估表：评估表由9个项目组成：既往治疗、含JAK或空白软膏的治疗、居家治疗、辅助治疗、伤口类型、病变评估(宽度和长度以厘米为单位)、病灶周围的皮肤、生活质量评估和是否暂停用药的评估。必要时进行皮肤活检，有病理学专家进行评估。
每周评估用药部位和非用药部位皮疹病变数量、区域大小及趋势变化，对疗效进行评价，疗效评价方法如下：
临床控制：疗程结束时，症状消失；
显著有效：疗程结束时，症状分级减少2级；
有效：疗程结束时，症状分级减少1级；
无效：达不到上述标准患者。
运用上述疗效评价方法计算皮疹缓解率(临床控制+显著有效+有效)/该组总例数*100％。
表9列出了抗肿瘤剂和软膏的不同组合，相对缓解率＝(临床控制+显著有效+有效)/该组总例数*100％。
表9：实施例9的实验条件和实验结果
从表9的结果可以看出：JAK软膏(托法替布油膏)对接受靶向疗法(Cetuximab、Panitumumab)和免疫疗法(CTLA-4抑制剂、和/或PD-1/PD-L1抑制剂)治疗的患者产生的皮疹具有一定的缓解作用。

Claims (161)

  1. JAK抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防或者治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的疾病或病症。
  2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述JAK抑制剂包括选自下组的一种或多种：JAK1抑制剂、JAK2抑制剂、JAK3抑制剂和TYK-2抑制剂。
  3. 根据权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂包括减少JAK表达的抑制剂，和/或降低JAK活性的抑制剂。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂直接作用于JAK蛋白和/或编码JAK蛋白的核酸。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂包括小分子JAK抑制剂、特异性结合JAK的蛋白大分子、抑制JAK蛋白表达的RNAi和/或抑制JAK蛋白表达的反义寡核苷酸。
  6. 根据权利要求5所述的用途，其中所述小分子JAK抑制剂包括与JAK可逆结合的小分子JAK抑制剂、与JAK不可逆结合的小分子JAK抑制剂和/或特异性结合突变型JAK的小分子JAK抑制剂。
  7. 根据权利要求5-6中任一项所述的用途，其中所述小分子JAK抑制剂具备小于或等于2000道尔顿、小于或等于1500道尔顿、小于或等于1200道尔顿、小于或等于1000道尔顿、小于或等于900道尔顿、小于或等于800道尔顿、小于或等于700道尔顿、小于或等于600道尔顿、小于或等于500道尔顿、小于或等于400道尔顿、小于或等于300道尔顿、小于或等于200道尔顿和/或小于或等于100道尔顿的分子量。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂包括芦可替尼(Ruxolitinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Oclacitinib、fedratinib、peficitinib、upadacitinib、barictinib、fligotinib、decernotinib、cerdulatinib、lestaurtinib、pacritinib、momelotinib、Gandotinib、Abrocitinib、Solcitinib、SHR-0203、itacitinib、PF-06651600、BMS-986165、abrocitinib、、Cucurbitacin I、CHZ868、TD-1473、zotiraciclib、alkotinib、jaktinib、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R-348、itacitinib、ritlecitinib、brepocitinib、Tasocitinib、Deucravacitinib、INCB-039110、Izencitinib、Entrectinib、Ivarmacitinib、Deuruxolitinib、Adelatinib、NDI-034858、Nezulcitinib、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、Ropsacitinib、AGA-201、ATI50001、Gusacitinib、Cerdulatinib、Roniciclib、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、Repotrectinib、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、Ilginatinib、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、 CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、Spebrutinib、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、Tozasertib、CS-12192和/或AC-1101。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂包括至少含有一个芳香环或芳香杂环的化合物。
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，X为N或C，Y为N或C，Z为N或C，Q为N或C，R 1、R 2和R 3各自独立地选自下组：五元至六元芳香环、五元至六元芳香杂环、五元至六元环烷基环、五元至六元杂环烷基、氨基和酰胺基，其中，所述芳香环、芳香杂环、环烷基和/或杂环烷基任选地被取代基取代。
  11. 根据权利要求10所述的用途，其中所述X为N，所述Y为C，所述Z为C，且所述Q为C。
  12. 根据权利要求10所述的用途，其中所述X、Y、Z和Q均为N。
  13. 根据权利要求10所述的用途，其中所述X为N，所述Y为N，所述Z为C，且所述Q为C。
  14. 根据权利要求10所述的用途，其中所述X为C，所述Y为N，所述Z为C，且所述Q为N。
  15. 根据权利要求10所述的用途，其中所述X为C，所述Y为C，所述Z为N，且所述Q为C。
  16. 根据权利要求10-15中任一项所述的用途，其中所述R 1和R 2各自独立地选自氢原子 苯环、C 1-C 3烷基和
    其中，R 4选自环戊烷基、环丁烷基和吖丁啶基，所述取代基选自哌啶、氰基、羰基和磺 酰基，所述哌啶进一步被取代基取代，所述磺酰基进一步被烷基取代；所述R 5为C 1-C 6烷基，所述烷基进一步被氰基取代；
    所述苯环任选地被酰基、卤素、羟基、C 1-C 3烷基取代，所述酰基和烷基进一步任选地被C 3-C 5环烷基、C 3-C 5杂环烷基或C 1-C 3烷基取代，所述环烷基、杂环烷基进一步任选地被C 1-C 3烷基取代；
    所述R 10和R 11各自独立地选自氢原子、C 1-C 3烷基、或四元至十元环，且所述环是单环或双环，所述环进一步被氨基、磺酰基、羟基、炔基、酰基或C 1-C 3烷基取代，或，所述R 10和R 11形成环。
  17. 根据权利要求16所述的用途，其中所述R 4为 其中所述R 6选自-CF 3、-CHF 2、-CH 2F和-CH 3，其中所述R 7选自氢原子或氟原子。
  18. 根据权利要求16-17中任一项所述的用途，其中所述R 4选自环烷基、
  19. 根据权利要求10-18中任一项所述的用途，其中所述R 1和R 2各自独立地选自氢原子或苯环，所述苯环任选地被酰基、卤素、羟基、C 1-C 3烷基取代，所述酰基进一步任选地被吖丁啶基取代，所述吖丁啶基进一步任选地被甲基取代。
  20. 根据权利要求10-19中任一项所述的用途，其中所述R 1和R 2各自独立地选自下组：氢原子、
  21. 根据权利要求10-20中任一项所述的用途，其中所述R 3选自酰胺基和五元至十元的芳香环，所述芳香环可以是二环，且可以被环基或链基基团取代。
  22. 根据权利要求10-21中任一项所述的用途，其中所述R 3为酰胺基，所述酰胺基任选地被环丁基或环丙基取代。
  23. 根据权利要求10-22中任一项所述的用途，其中所述R 3选自下组中的任意一种：
  24. 根据权利要求1-23中任一项所述的用途，其中JAK抑制剂包含化合物I-1至I-15中的任意一种或多种：
  25. 根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂包含式II所示的化合物： 其中，
    所述X和Y各自独立地选自C或N，且所述R 12、R 13、R 14各自独立地包含选自下组：氢、氕、氘、氚、C 1-C 5的烷基、卤素、烷氧基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、链烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳香基和杂芳香基。
  26. 根据权利要求25所述的用途，在式II所示化合物中，所述X为C，且所述Y为N。
  27. 根据权利要求25所述的用途，在式II所示化合物中，所述X为N，且所述Y为C。
  28. 根据权利要求25-27中任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂包含式II-a所示的结构： 其中，所述R a1和R a2包含任意价键允许地取代基，环A为任选地被R a3和/或R a5取代的芳香环或芳香杂环，所述R a3和R a5各自独立地选自：氢原子、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基，或者，所述环A与-NH-之间包含甲基。
  29. 根据权利要求28所述的用途，其中所述R a1选自：氢原子、任选地被取代基取代的芳基、 任选地被取代基取代的杂芳基，任选地被取代基取代的环烷基、任选地被取代基取代的杂环烷基，所述取代基包括氢、卤素、烷基、氰基、磺酰基、酰胺基。
  30. 根据权利要求28-29中任一项所述的用途，其中所述R a1选自四元至十元芳香环基、四元至十元芳香杂环基、四元至十元环烷基、四元至十元杂环烷基，所述环基进一步被酰胺基取代，所述酰胺基进一步被氰基、C 1-C 6烷基或五元至六元杂环基取代。
  31. 根据权利要求28-30中任一项所述的用途，其中所述R a1选自下组中的任意一个：
  32. 根据权利要求28-31中任一项所述的用途，其中所述R a2选自：氢、C1-C3烷基和卤素。
  33. 根据权利要求28-32中任一项所述的用途，其中所述R a2选自：氢、甲基和氯。
  34. 根据权利要求28-33中任一项所述的用途，其中所述环A环选自苯环或咪唑环，所述苯环或咪唑环任选地被C 1-C 3烷基、五元至六元杂环烷基、五元至六元杂芳香基或卤素取代，所述烷基或环进一步被羟基取代。
  35. 根据权利要求28-34中任一项所述的用途，其中所述R a3和R a5各自独立地选自下组：氢原子、甲基、甲氧基、
  36. 根据权利要求25-35中任一项所述的用途，其中所述R 12、R 13、R 14各自独立地选自下组：
  37. 根据权利要求25-36中任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂包含化合物II-1至II-7中的一种或多种：
  38. 根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂包含式III所示的结化合物：
    其中所述R 15和R 16各自独立地选自氢原子、任选地被取代基取代的环烷基、任选地被取代基取代的杂环烷基、任选地被取代基取代的芳基和任选地被取代基取代的杂芳基，所述取代基选自：酰胺基、烷基、环烷基、杂环烷基、氰基、氨基、羟基和卤素。
  39. 根据权利要求38所述的用途，其中所述R 15或所述R 16为四元至十元杂环烷基，且所述杂环烷基任选地被酰胺基或C 1-C 6烷基取代，所述酰胺基进一步被C 1-C 6烷基取代，所述烷基进一步被卤素取代。
  40. 根据权利要求38-39中任一项所述的用途，其中所述R 15或所述R 16各自独立地为氢原子或 其中，所述R 17和R 18各自独立地为C 1-C 6烷基，且所述烷基被卤素取代。
  41. 根据权利要求38-40中任一项所述的用途，其中所述R 15和R 16各自独立地选自氢原子和 代表连接位点。
  42. 根据权利要求38-41中任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂包含化合物III-1：
  43. 根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂包含式IV所示的结构： 其中，所述R 19和R 20各自独立地选自氢原子、硝基、四元至十元环烷基、四元至十元杂环烷基、四元至十元芳香基和四元至十元杂芳香基，其中所述硝基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳香基进一步任选地被氰基、烷基、环烷基、杂环烷基或羟基取代。
  44. 根据权利要求43所述的用途，其中所述R 19为硝基，所述硝基任选地被取代的苯环取代。
  45. 根据权利要求44所述的用途，其中所述被取代的苯环被哌啶取代，所述哌啶进一步任选地被羟基取代。
  46. 根据权利要求43-46中任一项所述的用途，其中所述R 20为哌啶基，所述哌啶基任选地被C 1-C 3烷基取代，所述烷基进一步任选地被氰基或羟基取代。
  47. 根据权利要求43-47中任一项所述的用途，其中所述R 20为
  48. 根据权利要求43-48中任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂包含化合物IV-1：
  49. 根据权利要求1-48中任一项所述的用途，其中所述药物中所述JAK抑制剂的浓度为0.01％-10％。
  50. 根据权利要求1-49中任一项所述的用途，其中所述抗肿瘤剂包括小分子化合物、小分子偶联物、蛋白质和/或多核苷酸。
  51. 根据权利要求1-50中任一项所述的用途，其中所述抗肿瘤剂包括靶向治疗剂和/或免疫治疗剂。
  52. 根据权利要求1-51中任一项所述的用途，其中所述抗肿瘤剂为靶向治疗剂。
  53. 根据权利要求52所述的用途，其中所述靶向治疗剂包括小分子化合物和/或抗体或其抗原结合片段。
  54. 根据权利要求53所述的用途，其中所述抗体包括单克隆抗体、多特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体和/或抗体药物偶联物。
  55. 根据权利要求53-54中任一项所述的用途，其中所述抗原结合片段包括Fab，Fab’，F(ab) 2，Fv片段，F(ab’) 2，scFv，di-scFv和/或dAb。
  56. 根据权利要求52-55中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂靶向肿瘤细胞内部、细胞表面和/或肿瘤微环境中的分子。
  57. 根据权利要求52-56中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂靶向肿瘤细胞的蛋白质和/或核酸分子。
  58. 根据权利要求52-57中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂靶向肿瘤抗原。
  59. 根据权利要求52-58中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂靶向EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、TORC、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、CD20、PD-L1和/或BRCA1/2，或它们的突变体。
  60. 根据权利要求52-59中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂包括激素疗法、信号转导抑制剂、基因表达调节剂、细胞凋亡诱导剂、血管生成抑制剂和/或毒素递送分子。
  61. 根据权利要求52--60中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为酪氨酸激酶抑制剂。
  62. 根据权利要求52-61中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、KIT抑制剂、FGFR抑制剂、FAK抑制剂、BCRP抑制剂、EGFR/cMET抑制剂和/或SRC抑制剂，以及它们的组合。
  63. 根据权利要求52-62中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为EGFR抑制剂。
  64. 根据权利要求52-63中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为VEGFR抑制剂。
  65. 根据权利要求62-64中任一项所述的用途，其中所述VEGFR抑制剂选自下组：Sulfatinib、Anlotinib hydrochloride、Tivozanib、Lenvatinib、Apatinib、Intedanib、Ponatinib、Axitinib、Vandetanib、Pazopanib hydrochloride和/或Sorafenib。
  66. 根据权利要求52-65中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为FGFR抑制剂。
  67. 根据权利要求52-66中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为ALK抑制剂。
  68. 根据权利要求52-67中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为mTOR抑制剂。
  69. 根据权利要求62-68中任一项所述的用途，其中所述mTOR抑制剂选自下组：zotarolimus、sirolimus、everolimus和/或temsirolimus。
  70. 根据权利要求52-69中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为BTK抑制剂。
  71. 根据权利要求62-70中任一项所述的用途，其中所述BTK抑制剂选自下组：Orelabrutinib、Tirabrutinib hydrochloride、Zanubrutinib、Acalabrutinib、Ibrutinib、Dasatinib、Pirtobrutinib、Tolebrutinib、Rilzabrutinib、Fenebrutinib和/或Evobrutinib。
  72. 根据权利要求52-71中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为MEK抑制剂。
  73. 根据权利要求62-72中任一项所述的用途，其中所述MEK抑制剂选自下组：Selumetinib sulfate、Binimetinib、Cobimetinib、Trametinib和/或GSK-1120212。
  74. 根据权利要求52-73中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为PI3K抑制剂。
  75. 根据权利要求62-74中任一项所述的用途，其中所述PI3K抑制剂选自下组：Umbralisib、Alpelisib、Duvelisib、Copanlisib hydrochloride、Idelalisib、Zandelisib、Buparlisib、Enzastaurin hydrochloride、Paxalisib、Leniolisib、Rigosertib、Dactolisib、Nortriptyline和/或Parsaclisib。
  76. 根据权利要求52-75中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为AKT抑制剂。
  77. 根据权利要求62-76中任一项所述的用途，其中所述AKT抑制剂包括Ipatasertib。
  78. 根据权利要求52-77中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为EGFR/cMET抑制剂。
  79. 根据权利要求52-78中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为BRAF抑制剂。
  80. 根据权利要求62-79中任一项所述的用途，其中所述BRAF抑制剂选自下组：Tepotinib、Dabrafenib、Vemurafenib和/或encorafenib。
  81. 根据权利要求52-80中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂包括BRAF抑制剂和MEK抑制剂。
  82. 根据权利要求52-81中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂包括Dabrafenib和Trametinib。
  83. 根据权利要求59-82中任一项所述的用途，其中所述靶向CD20的靶向治疗剂为Rituximab。
  84. 根据权利要求1-83中任一项所述的用途，其中所述抗肿瘤剂为免疫治疗剂。
  85. 根据权利要求84所述的用途，其中所述免疫治疗剂能够改变受试者体内的免疫应答。
  86. 根据权利要求84-85中任一项所述的用途，其中所述免疫治疗剂能够增强受试者体内的免疫应答。
  87. 根据权利要求84-86中任一项所述的用途，其中所述免疫治疗剂为免疫检查点抑制剂、经修饰的免疫细胞和/或疫苗。
  88. 根据权利要求84-87中任一项所述的用途，其中所述免疫治疗剂为抗体。
  89. 根据权利要求84-88中任一项所述的用途，其中所述免疫治疗剂为PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和/或CTLA-4抑制剂。
  90. 根据权利要求1-89中任一项所述的用途，其中所述抗肿瘤剂选自下组：afatinib、dacomitinib、osimertinib、EAI045、gefitinib、almonertinib、pyrotinib、brigatinib、neratinib、olmutinib、bosutinib、icotinib、vandetanib、lapatinib、alflutinib、BPI-7711、mobocertinib、dovitinib、zorifertinib、varlitinib、orelabrutinib、tirabrutinib、zanubrutinib、acalabrutinib、ibrutinib、dasatinib、pirtobrutinib、tolebrutinib、rilzabrutinib、fenebrutinib、evobrutinib、selumetinib、binimetinib、cobimetinib、trametinib、regorafenib、GSK-1120212、alpelisib、duvelisib、copanlisib、idelalisib、nortriptyline、inavolisib、dactolisib、apitolisib、parsaclisib、buparlisib、rigosertib、enzastaurin、paxalisib、leniolisib、ipatasertib、zotarolimus、sirolimus、everolimus、temsirolimus、sorafenib、apatinib、lenvatinib、sunitinib、cabozantinib、axitinib、nintedanib、brivanib、vatalanib、fruquintinib、dabrafenib、vemurafenib、encorafenib、pazopanib、crizotinib、panobinostat、erlotinib、rituximab、panitumumab、cetuximab、Ticilimumab、Erfonrilimab、BA-3071、MEDI-5752、defactinib、Zalifrelimab、Cadonilimab、BCD-217、ipilimumab、Tremelimumab、Quavonlimab、atezolizumab、durvalumab、Camrelizumab、Tislelizumab、Sintilimab、Toripalimab、pembrolizumab、nivolumab、Amivantamab、MCLA- 129、EMB-01、LY3164530、Roche Glycart anti-EGFR/cMet、Genentech Anti-met/EGFR、Samsung Anti-EGFR/cMet、Merck serono Anti-cmet/egfr和GB263，以及它们的组合。
  91. 根据权利要求1-90中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症包括皮肤疾病或病症和/或皮下组织疾病或病症。
  92. 根据权利要求91所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症包括脱发症、体臭、大疱性皮炎、皮肤干燥、湿疹、多形性红斑、红皮病、脂肪萎缩症、发色改变、毛发质地异常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化过度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改变、指甲变色、指甲丢失、指甲隆起、皮肤疼痛、手足综合征、光敏感性、瘙痒症、紫癜、痤疮样皮疹、斑丘疹、头皮疼痛、皮肤萎缩、皮肤色素沉着过多(skin hyperpigmentation)、皮肤色素减退(skin hypopigmentation)、皮肤硬结、皮肤溃疡、Stevens-Johnson综合征、皮下气肿、毛细血管扩张、中毒性表皮坏死、皮疹和/或荨麻疹。
  93. 根据权利要求1-92中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症包括由两种或两种以上所述抗肿瘤剂联用相关的疾病或病症。
  94. 根据权利要求1-93中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症包括由所述抗肿瘤剂与一种或多种其他疗法联用相关的疾病或病症。
  95. 根据权利要求1-94中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症包括与EGFR异常相关的疾病或病症。
  96. 根据权利要求1-95中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症包括与EGFR异常相关的皮疹。
  97. 根据权利要求96所述的用途，其中与EGFR异常相关的皮疹包括与EGFR被抑制相关的皮疹。
  98. 根据权利要求96-97中任一项所述的用途，其中与EGFR异常相关的皮疹包括免疫性皮疹和/或非免疫性皮疹。
  99. 根据权利要求96-98中任一项所述的用途，其中与EGFR异常相关的皮疹包括与EGFR异常相关的寻常痤疮(acne vulgaris)、与EGFR异常相关的玫瑰痤疮(acne rosacea)、与EGFR异常相关的瘙痒性皮疹(pruritus rash)、与EGFR异常相关的痤疮样皮疹(acneiform rash)与EGFR异常相关的蜂窝织炎(cellulitis)、与EGFR异常相关的莱姆病(Lyme disease)、与EGFR异常相关的过敏反应(allergic reaction)、与EGFR异常相关的化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、与EGFR异常相关的麻疹(hives)、与EGFR异常相关的皮炎 (dermatitis)、与EGFR异常相关的乳痂(cradle cap)、与EGFR异常相关的紫癜(purpura)、与EGFR异常相关的玫瑰糠疹(pityriasis rosea)、与EGFR异常相关的红斑(erythema)、与EGFR异常相关的带状疱疹(shingles)、与EGFR异常相关的瘀伤(bruise)和/或与EGFR异常相关的黄瘤(xanthelasma)、与EGFR异常相关的黑色素瘤(melanoma)、与EGFR异常相关的基底细胞癌(basal cell carcinoma)、与EGFR异常相关的鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)、与EGFR异常相关的卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、与EGFR异常相关的环形红斑离心(erythema annulare centrifugum)。
  100. 根据权利要求92-99中任一项所述的用途，其中所述皮疹的严重程度为依据NCI-CTCAEV5.0中的第1级或其以上、第2级或其以上、第3级或其以上、第4级或其以上，或者第5级。
  101. 根据权利要求97-100中任一项所述的用途，其中与EGFR被抑制相关的皮疹包括与施用EGFR抑制剂相关的皮疹。
  102. 根据权利要求62-101中任一项所述的用途，其中所述EGFR抑制剂包括用于治疗癌症的药物。
  103. 根据权利要求62-102中任一项所述的用途，其中所述EGFR抑制剂直接作用于EGFR蛋白和/或编码EGFR蛋白的核酸。
  104. 根据权利要求62-103中任一项所述的用途，其中所述EGFR抑制剂包括小分子EGFR抑制剂、特异性结合EGFR的蛋白大分子、抑制EGFR蛋白表达的RNAi和/或抑制EGFR蛋白表达的反义寡核苷酸。
  105. 根据权利要求104所述的用途，其中所述小分子EGFR抑制剂包括与EGFR可逆结合的小分子EGFR抑制剂、与EGFR不可逆结合的小分子EGFR抑制剂和/或特异性结合突变型EGFR的小分子EGFR抑制剂。
  106. 根据权利要求62-105中任一项所述的用途，其中所述EGFR抑制剂包括西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、Sapitinib、阿法替尼、拉帕替尼、凡德替尼、来那替尼、brigatinib、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、Tesevatinib、艾力替尼、席栗替尼、Rociletinib、卡奈替尼、AZD3759、YZJ-0318、萘普替尼、Naquotinib、PF-06747775、SPH1188-11、Poziotinib、依吡替尼、Varlitinib、艾氟替尼、HM61713、CK-101、吡咯替尼、莱洛替尼、HS-10296、AP32788、西莫替尼、GMA204、Virlitinib、Yinlitinib、那扎替尼、诺司替尼、奥莫替尼、奥希替尼、达克替尼、艾维替尼、EAI045、Lazertinib、Alflutinib、Mobocertinib、Savolitinib、Almonertinib、Trastuzumab、Tepotinib、Irbinitinib、Cemiplimab、Pyrotinib、 Dacomitinib、Neratinib、Olmutinib、Mereletinib、Bosutinib、Icotinib、Vandetanib、Lapatinib、Befotertinib、Poziotinib、Larotinib、BPI-7711、SKLB-1028、Famitinib、Dovitinib和/或Zorifertinib。
  107. 根据权利要求62-106中任一项所述的用途，其中所述EGFR抑制剂包括Alflutinib mesylate、Almonertinib mesilate、Trastuzumab deruxtecan、Tepotinib hydrochloride、Pyrotinib maleate、Mereletinib mesilate、Icotinib hydrochloride、Lapatinib ditosylate、Larotinib mesylate、Famitinib malate、Dovitinib lactate和/或Varlitinib tosylate。
  108. 根据权利要求62-107中任一项所述的用途，其中所述EGFR抑制剂与一种或多种其他疗法联用。
  109. 根据权利要求1-108中任一项所述的用途，其中所述受试者包括癌症患者。
  110. 根据权利要求62-109中任一项所述的用途，其中所述受试者曾经、正在和/或将来被施用所述EGFR抑制剂。
  111. 根据权利要求62-110中任一项所述的用途，其中所述药物基本上不影响所述EGFR抑制剂的治疗效果。
  112. 根据权利要求1-111中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适用于局部给药。
  113. 根据权利要求112所述的用途，其中所述局部给药的给药部位不为癌症的发生部位或癌症的潜在转移部位。
  114. 根据权利要求1-113中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适用于外用给药。
  115. 根据权利要求1-114中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适用于透皮给药。
  116. 根据权利要求1-115中任一项所述的用途，其中所述药物的给药形式包含乳膏、洗液、凝胶、软膏、油膏、喷剂、脂质体制剂、擦剂和/或气雾剂。
  117. 根据权利要求1-116中任一项所述的用途，其中所述药物中还包括一种或多种其他活性成分。
  118. 权利要求1-117中任一项所述的JAK抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防或者治疗皮疹。
  119. 一种预防或治疗与EGFR异常相关的皮疹的方法，包括向有需要的受试者施用权利要求1-118中任一项所述的JAK抑制剂。
  120. 根据权利要求119所述的方法，其中所述受试者曾经、正在和/或将来被施用EGFR抑制剂。
  121. 一种预防或治疗皮疹的方法，包括向有需要的受试者施用权利要求1-118中任一项所述的 用途中的所述JAK抑制剂。
  122. 药物组合或试剂盒，其包含：1)抗肿瘤剂；以及2)权利要求1-118中任一项所述的JAK抑制剂。
  123. 根据权利要求122所述的药物组合或试剂盒，其还包含缓冲液。
  124. 根据权利要求122-123中任一项所述的药物组合或试剂盒，其还包含赋形剂。
  125. 根据权利要求122-124任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述抗肿瘤剂与所述JAK抑制剂彼此不混合。
  126. 根据权利要求122-125任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述抗肿瘤剂与所述JAK抑制剂各自独立地存在于单独的容器中。
  127. 根据权利要求122-126任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述JAK抑制剂被制备为适用于局部给药。
  128. 根据权利要求127所述的药物组合或试剂盒，其中所述局部给药的给药部位不为癌症的发生部位或癌症的潜在转移部位。
  129. 根据权利要求122-128中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述JAK抑制剂被制备为适用于外用给药。
  130. 根据权利要求122-129任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述JAK抑制剂被制备为适用于透皮给药。
  131. 根据权利要求122-130中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述JAK抑制剂被制备为乳膏、洗液、凝胶、软膏、油膏、喷剂、脂质体制剂、擦剂和/或气雾剂。
  132. 根据权利要求122-131中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中2)中的所述JAK抑制剂能够预防或治疗与施用1)中的所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症。
  133. 根据权利要求122-132中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中2)中的所述JAK抑制剂基本上不影响1)中的所述抗肿瘤剂的治疗效果。
  134. 根据权利要求122-133中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中在施用1)的所述抗肿瘤剂之前、同时或者之后施用2)的所述JAK抑制剂。
  135. 药物组合或试剂盒，其包含：1)EGFR抑制剂；以及2)权利要求1-118中任一项所述的JAK抑制剂。
  136. 根据权利要求135所述的药物组合或试剂盒，其中所述EGFR抑制剂与所述JAK抑制剂彼此不混合。
  137. 根据权利要求135-136中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述EGFR抑制剂与所 述JAK抑制剂各自独立地存在于单独的容器中。
  138. 根据权利要求135-137中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述JAK抑制剂被制备为适用于局部给药。
  139. 根据权利要求138所述的药物组合或试剂盒，其中所述局部给药的给药部位不为癌症的发生部位或癌症的潜在转移部位。
  140. 根据权利要求135-139中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述JAK抑制剂被制备为适用于外用给药。
  141. 根据权利要求135-140中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述JAK抑制剂被制备为适用于透皮给药。
  142. 根据权利要求135-141中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述JAK抑制剂被制备为乳膏、洗液、凝胶、软膏、油膏、喷剂、脂质体制剂、擦剂和/或气雾剂。
  143. 根据权利要求135-142中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中2)中的所述JAK抑制剂能够预防或治疗与施用1)中的所述EGFR抑制剂相关的疾病或病症。
  144. 根据权利要求135-143中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中2)中的所述JAK抑制剂基本上不影响1)中的所述EGFR抑制剂的治疗效果。
  145. 根据权利要求135-144中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中在施用1)的所述EGFR抑制剂之前、同时或者之后施用2)的所述JAK抑制剂。
  146. 一种方法，所述方法包括下述步骤：
    1)监测被施用抗肿瘤剂的受试者的皮疹；
    2)当所述监测显示所述受试者出现与施用所述抗肿瘤剂相关的疾病或病症时，向所述受试者施用权利要求1-118中任一项所述的用途中的所述JAK抑制剂。
  147. 根据权利要求146所述的方法，其还包括继续监控所述疾病或病症，以及任选地减少或停用所述抗肿瘤剂。
  148. 根据权利要求146-147中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症的严重程度在所述施用EGFR抑制剂之后增加。
  149. 根据权利要求146-148中任一项所述的方法，其中所述抗肿瘤剂不包含所述JAK抑制剂。
  150. 根据权利要求146-149中任一项所述的方法，其中向所述受试者局部施用所述JAK抑制剂。
  151. 根据权利要求146-150中任一项所述的方法，其中向所述受试者中的非癌症部位施用所述JAK抑制剂。
  152. 一种方法，所述方法包括下述步骤：
    1)监测被施用EGFR抑制剂的受试者的皮疹；
    2)当所述监测显示所述受试者出现与施用所述EGFR抑制剂相关的皮疹时，向所述受试者施用权利要求1-118中任一项所述的用途中的所述JAK抑制剂。
  153. 根据权利要求152所述的方法，其还包括继续监控所述皮疹，以及任选地减少或停用所述EGFR抑制剂。
  154. 根据权利要求152-153中任一项所述的方法，其中所述皮疹的严重程度在所述施用EGFR抑制剂之后增加。
  155. 根据权利要求152-154中任一项所述的方法，其中在所述施用EGFR抑制剂之前，所述受试者未患有所述皮疹。
  156. 根据权利要求152-155中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂不包含所述JAK抑制剂。
  157. 根据权利要求152-156中任一项所述的方法，其中施用所述EGFR抑制剂来治疗癌症。
  158. 根据权利要求152-157中任一项所述的方法，其中所述皮疹的患处与癌症的患处不同。
  159. 根据权利要求152-158中任一项所述的方法，其中向所述受试者局部施用所述JAK抑制剂。
  160. 根据权利要求152-159中任一项所述的方法，其中向所述受试者中基本不含癌细胞的部位局部施用所述JAK抑制剂。
  161. 根据权利要求152-160中任一项所述的方法，其中向所述受试者中的非癌症部位施用所述JAK抑制剂。
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