CN116075303A - 选择用axl抑制剂和免疫检查点调节剂的组合治疗的患者的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。本发明还涉及用于治疗AXL相关疾病的AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)。

Description

选择用AXL抑制剂和免疫检查点调节剂的组合治疗的患者的方法
技术领域
本公开涉及选择用包含AXL-激酶抑制剂和免疫调控剂的组合疗法治疗的受试者的方法。本公开还涉及治疗通过这类方法选择的受试者的方法，以及用包含AXL-激酶抑制剂和免疫调控剂的组合疗法治疗患有肿瘤性病症的受试者的限定亚组的方法。
背景技术
AXL
迄今为止在人类基因组中已经确认的所有蛋白激酶共有大约300个氨基酸的高度保守的催化结构域。此结构域折叠成双叶结构，其中存在ATP结合和催化位点。蛋白激酶调控的复杂性允许许多潜在的抑制机制，包括与激活配体的竞争、正负调控剂的调节、干扰蛋白质二聚化和在底物或ATP结合位点处的变构或竞争性抑制。
AXL(也称为UFO、ARK和Tyro7；核苷酸登录号NM_021913和NM_001699；蛋白质登录号NP_068713和NP_001690)是受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)，其包含C-末端细胞外配体结合结构域和含有催化结构域的N-末端细胞质区。AXL的细胞外结构域具有将免疫球蛋白和纤连蛋白III型重复序列并置的独特结构，并且使人联想到神经细胞粘附分子的结构。AXL及其两个近亲Mer/Nyk和Sky(Tyro3/Rse/Dtk)统称为RTK的Tyro3家族，它们都结合相同的配体GAS6(生长阻滞特异性6)并在不同程度上受其刺激，GAS6是与凝血级联调控剂蛋白S具有显著同源性的～76kDa分泌蛋白。除了与配体结合之外，AXL细胞外结构域已显示经历介导细胞聚集的嗜同种相互作用，表明AXL的一个重要功能可能是介导细胞-细胞粘附。
AXL主要在内皮细胞(EC)和血管平滑肌细胞(VSMC)中以及髓系的细胞中的脉管系统中表达，并且也在乳腺上皮细胞、软骨细胞、塞尔托利氏细胞(Sertoli cells)和神经元中检测到。若干功能(包括免于由血清饥饿、TNF-α或病毒蛋白E1A诱导的细胞凋亡的保护作用以及迁移和细胞分化)已经被归因于细胞培养物中的AXL信号传导。已经发现AXL充当干扰素(IFN)信号传导的关键检查点(Rothlin等人，2007；Huang等人，2015)；在病毒响应的情况下，已经发现寨卡病毒通过与AXL相互作用来拮抗IFN作用(Chen等人，2018年)。然而，Axl-/-小鼠表现出没有明显的发育表型，并且文献中没有明确确立AXL在体内的生理功能。
AXL病理学
AXL和/或其配体的过表达也已在广泛的多种实体瘤类型中报道，包括但不限于乳腺癌、肾癌、子宫内膜癌、卵巢癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌和葡萄膜黑色素瘤以及骨髓性白血病中。此外，其在NIH3T3和32D细胞中具有转化活性。已经证明在体内MDA-MB-231乳腺癌异种移植物模型中，肿瘤细胞中的Axl表达的丧失阻断了实体人肿瘤的生长。总之，这些数据表明AXL信号传导可独立地调控EC血管生成和肿瘤生长，并因此代表了肿瘤治疗发展的新型靶标类别。
AXL和GAS6蛋白的表达在多种其他疾病状态中上调，包括子宫内膜异位、血管损伤和肾脏疾病，并且AXL信号传导在功能上参与后两种适应症。AXL-GAS6信号传导放大血小板响应，并参与血栓形成。因此AXL可潜在地代表许多不同病理疾患的治疗靶标，包括实体瘤，包括但不限于乳腺癌、肾癌、子宫内膜癌、卵巢癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌和葡萄膜黑色素瘤；液体肿瘤，包括但不限于白血病(特别是骨髓性白血病)和淋巴瘤；子宫内膜异位、血管疾病/损伤(包括但不限于再狭窄、动脉粥样硬化和血栓形成)、银屑病；由于黄斑变性引起的视力损害；糖尿病性视网膜病变和早产儿视网膜病变；肾脏疾病(包括但不限于肾小球肾炎、糖尿病性肾病和肾移植排斥)、类风湿性关节炎；骨质疏松症、骨关节炎和白内障。
AXL抑制剂
鉴于AXL在众多病理状况中所起的作用，近年来开发安全有效的AXL抑制剂一直是人们所关注的课题。尤其在US20070213375、US 20080153815、US20080188454、US20080176847、US20080188455、US20080182862、US20080188474、US20080117789、US20090111816、WO2007/0030680、WO2008/045978、WO2008/083353、WO2008/0083357、WO2008/083354、WO2008/083356、WO2008/080134、WO2009/054864和WO/2008/083367中讨论了不同组的AXL抑制剂。
使用AXL抑制剂的组合疗法
在例如WO/2010/083465和WO/2016/193680中讨论了一种或多种上面例举的AXL抑制剂与一种或多种其它剂的组合，其中WO/2016/193680侧重于AXL抑制剂与具有免疫调控或调节活性的剂的组合。例如，发现用小分子贝森替尼(BGB324/R428)抑制AXL增强用抗PD1和/或抗CTLA4进行免疫检查点抑制剂治疗的功效。
使用免疫检查点调节剂的组合疗法
人们越来越认识到，常规细胞毒性化疗剂治疗的有效性至少部分是通过其与肿瘤的相互影响和宿主免疫响应介导的。不同类别的细胞毒性药物对免疫组织具有特异性作用，其诱导免疫原性细胞死亡以及影响抑制性和效应免疫细胞的能力不同(Galluzzi等人，2015；Yan等人，2018)。目前在若干临床试验中正在探索PD1/PDL1-轴抑制与细胞毒性化学疗法的组合，包括三阴性乳腺癌(TNBC)中的3期临床试验(Emens等人，2016)，与在非小细胞肺癌(NSCLC)中的3期临床试验中单独的化学疗法相比，报告的中位总生存期增加(Gandhi等人，2018)。
KRAS
KRAS(Kirsten大鼠肉瘤2病毒致癌基因同源物)基因是编码被称作是RAS/MAPK(MAPK/ERK)途径的一部分的KRAS的小GTP酶转导蛋白的原癌基因。KRAS由于其将外部信号传递给细胞核的能力而在细胞分裂的调控中发挥作用。已知KRAS基因中的激活突变削弱KRAS蛋白在活性与非活性状态之间切换的能力，导致蛋白质的组成型激活和下游信号传导级联，以及因此而不受控制的细胞增殖和存活。KRAS突变在许多癌症中发生率很高，并且与对靶向表皮生长因子受体的化学疗法和生物疗法的抗性增加相关(Yang等人，2019；Jancik等人，2010)。KRAS突变是NSCLC中最普遍的致癌驱动因素，占肺腺癌的大约25％(Skoulidis等人，2018)。
STK11
丝氨酸/苏氨酸激酶11(STK11；也称为：肝激酶B1、LKB1；肾癌抗原NY-REN-19)是在人中由STK11基因编码的蛋白激酶。已知STK11通过单磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)(一种在细胞能量内稳态中起作用的酶)和12AMPK相关激酶的磷酸化来调控细胞能量内稳态、生长和细胞极性。当能量和营养水平缺乏时，STK11激活AMPK，导致生长和增殖受到抑制。AMPK相关激酶的STK11激活在维持细胞极性方面发挥至关重要的作用，从而抑制肿瘤细胞不适当的扩增(Shackelford等人，2009)。已知STK11起肿瘤抑制因子的作用，其中STK11突变与多种癌症相关(Zhao和Xu，2014)。在KRAS突变型肺腺癌中以及在PD-L1阳性NSCLC(无论KRAS状态如何)和患有KRAS突变型NSCLC的患者中，STK11改变已经被确认为对PD-1轴抑制剂产生原发抗性的最普遍的基因组驱动因素(Skoulidis等人，2018)。STK11IP(STK11相互作用蛋白；丝氨酸/苏氨酸激酶11相互作用蛋白)是STK11的已知相互作用伴侣(Moren等人，2011)。已经显示其直接与STK11结合，并影响STK11的亚细胞定位(将其隔离在细胞质而不是细胞核中)。
P53
p53(也称为：肿瘤蛋白p53；细胞肿瘤抗原；基因组守护者；磷蛋白p53；肿瘤抑制因子p53；抗原NY-CO-13；转化相关蛋白53、TRP53)是由各种生物体中的同源基因编码的蛋白质的任何同种型，如人中的TP53和小鼠中的Trp53。在人中，TP53基因是癌症中最常见的突变基因(>50％)，表明TP53基因在预防癌症形成中发挥关键作用。p53通过若干机制在通过细胞周期、细胞凋亡和基因组稳定性的调控或进展方面发挥作用，所述机制包括激活DNA修复、阻止细胞生长和启动细胞凋亡。如果TP53基因受损，则肿瘤抑制就会受到严重损害(Joerger和Fersht，2016)。
干细胞样T细胞因子1
表达干细胞样T细胞因子1(TCF1，由Tcf7编码)的PD-1+CD8+T细胞是响应于PD-1/PD-L1阻断的关键细胞群。分化的TCF1-PD-1+CD8+T细胞响应于抗PD-1/PD-L1疗法的扩增导致对肿瘤细胞生长的控制。TME中的TCF1+T细胞的起源尚不清楚，且没有药理学剂显示能有效扩增TCF1+PD-1+CD8+T细胞。
虽然抗PD-1/PD-L1治疗可逆转肿瘤中的CD8+T细胞的耗竭状态，但肿瘤特异性CD8+T细胞的激活和分化需要抗原呈递细胞(APC)进行抗原呈递。作为受体酪氨酸激酶的Axl是调控APC激活中的先天性检查点。Axl在先天性免疫细胞上的激活抑制I型干扰素产生，I型干扰素产生是引发和激活抗肿瘤相关CD8+T细胞的关键信号传导途径。
***
肿瘤生物学的复杂性及其与免疫系统的相互作用以及这类强效疗法中固有的严重副作用的可能性意味着要持续进行研究以确认有效的组合疗法以及将最受益于这类治疗的特定病症和/或受试者。
发明内容
本公开基于如下发现：包含AXL抑制剂(如贝森替尼(Bemcentinib)，BGB324)和免疫检查点调节剂(如PD1抑制剂帕博利珠单抗)的组合疗法对非小细胞肺癌患者有效，包括具有STK11突变的患者。鉴于有文献报道具有STK11突变的受试者对用PD1抑制剂治疗具有抗性(参见例如Skoulidis等人，2018)，这种情况是出乎意料的。
因此，在第一方面，本公开提供了选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。
在第二方面，本公开还提供了选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认先前已经用免疫检查点调节剂(ICM)治疗并且对用所述ICM治疗没有响应或没有受益的受试者；并选择如此确认的受试者用于治疗。
在第三方面，本公开还提供了选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于具有TCF1活性或表达的CD8+细胞的存在减少；并选择如此确认的受试者用于治疗。
选择所述受试者的治疗可包括AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合。
所述方法可包括确认其中所述AXL相关疾病的进一步特征在于以下的受试者：i)存在具有增加的KRAS活性或表达的细胞；ii)存在具有降低的p53活性或表达的细胞；和/或iii)存在具有增加的AXL活性或表达的细胞。
可通过如下方式评估增加或降低的表达：相对于对照样品确定编码STK11、KRAS或p53的基因的拷贝数；和/或相对于对照样品确定STK11、KRAS或p53蛋白或mRNA的水平。可以通过确定STK11突变和/或STK11IP突变的存在或不存在来评估改变的STK11活性或表达。
可以通过相对于对照样品比较具有TCF1活性或表达的CD8+细胞的数目来评估具有TCF1活性或表达的CD8+细胞存在的增加或减少。
STK11突变或STK11IP突变可以是：编码STK11或STK11IP的核苷酸序列中的突变；控制编码STK11或STK11IP的核苷酸序列的表达的调控序列中的突变；编码与STK11或STK11IP基因的转录产物相互作用的蛋白质的核苷酸中的突变；STK11或STK11IP基因的翻译产物中的突变；和/或STK11或STK11IP基因的转录产物中的突变。STK11突变可以是失活突变，和/或STK11IP突变可以是激活突变。可以在来源于受试者的样品中确定增加或降低的活性或表达。可以相对于对照确定增加或降低的活性或表达。
AXL相关疾病可以是增殖性疾病、实体瘤或癌症。所述癌症可选自：肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、胰腺癌、肾癌、尿路上皮癌和胶质母细胞瘤。所述癌症可以是肺癌，优选非小细胞肺癌。
所述方法可进一步包括对所述受试者施用治疗有效量的AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和/或化学治疗剂和/或放射疗法。
AXL抑制剂可以是如本文别处更详细描述的式(I)的化合物：
Figure BDA0004013801320000081
AXL抑制剂可以是贝森替尼。AXL抑制剂也可以是抗体；例如包含具有SEQ ID No.1至6的序列的6个CDR或具有SEQ ID No.7至12的序列的6个CDR的抗体。
免疫检查点调节剂(ICM)可以是免疫检查点抑制剂(ICI)或T细胞共刺激激动剂。例如，ICM可以是选自以下的免疫检查点调节抗体：抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗4-1BB抗体、抗OX-40抗体、抗GITR抗体、抗CD27抗体、抗CD28抗体、抗CD40抗体、抗LAG3抗体、抗ICOS抗体、抗TWEAKR抗体、抗HVEM抗体、抗TIM-1抗体、抗TIM-3抗体、抗VISTA抗体和抗TIGIT抗体。免疫检查点调节剂(ICM)可选自：抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。免疫检查点调节剂可包括或可以是：帕博利珠单抗(pembrolizumab)；伊匹木单抗(ipilimumab)；伊匹木单抗和纳武单抗(nivolumab)；伊匹木单抗和帕博利珠单抗；曲美木单抗(tremelilumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)。
化学治疗剂可以是在受试者中诱导癌细胞的免疫原性细胞死亡和/或诱导免疫响应的化学治疗剂。化学治疗剂可以是在受试者中诱导I型干扰素响应的化学治疗剂。化学治疗剂可以是蒽环类，例如多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星(valrubicin)。化学治疗剂可以是多柔比星。
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在第四方面，本公开提供了用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，其中所述AXL相关疾病的特征在于：存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；和/或存在具有STK11突变和/或STK11IP突变的细胞。所述方法可包括：(i)对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；(ii)对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或(iii)对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi。
可以用AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合治疗受试者。可能已经选择受试者采用根据本公开的第一、第二或第三方面的方法进行治疗。
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在第五方面，本公开提供用于检测STK11或STK11IP的活性、表达或量的试剂，其用于根据本公开的第一或第二方面的方法。还提供了包含1、2、3、4或更多种用于检测STK11、STK11IP、KRAS或p53中的一者或多者的活性、表达或量的试剂的试剂盒，其用于根据本公开的第一或第二方面的方法。
此外，第五方面中包括：用于根据第四方面的方法的AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和/或化学治疗剂。
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在第六方面，本公开提供预测受试者对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性的方法，所述方法包括：确定：所述受试者或来源于所述受试者的样品中i)是否存在STK11突变和/或STK11IP突变，和/或ii)STK11活性或表达的水平；
其中STK11突变的存在和/或STK11IP突变的存在和/或STK11活性或表达的水平降低指示对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性。
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在第七方面，本公开提供增加受试者中的所需T细胞群的方法，包括用AXL抑制剂治疗所述受试者。
在多种实施方案中，所需T细胞可以是TCF1+T细胞、PD-1+T细胞、CD8+T细胞、TCF1+PD-1+T细胞或TCF1+PD-1+CD8+T细胞或具有这些标记物的任何其它组合的T细胞。
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在第八方面，本公开提供在需要治疗AXL相关疾病的受试者中治疗AXL相关疾病的方法，所述方法包括对所述受试者施用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合，其中可以同时、分开或顺序地对所述受试者施用所述AXLi和ICM。AXL相关疾病可以是肿瘤性疾病，如癌症(例如如本文所述)。在示例性实施方案中，ICM可以是抗PD-1或抗PD-L1药剂。类似地，本公开提供用于治疗受试者的AXL相关疾病的AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)，其中可以同时、分开或顺序地对所述受试者施用所述AXLi和ICM。
在第八方面的某些实施方案中，所述AXLi与单一ICM组合使用。
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本公开包括所描述的各方面和优选特征的组合，除非这种组合是明显不允许的或明确避免的。
具体实施方式
现在将参考附图论述本公开的各方面和实施方案。另外的方面和实施方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。本文中提到的所有文献均以引用的方式并入本文。
本公开涉及选择用AXL激酶抑制剂和免疫检查点调节剂的组合治疗的受试者的方法，并且涉及用AXL激酶抑制剂和免疫检查点调节剂的组合治疗通过这类方法选择的受试者的方法更具体地，本公开涉及选择用AXL激酶抑制剂和免疫检查点调节剂的组合治疗的患者的方法，方式是通过确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的活性或表达的一种或多种所关注的蛋白质的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。
对于先前已经用单一疗法或组合疗法治疗但疾病有进展的患者，对治疗选择的医疗需求未得到满足的情况是严重的。标准的单一和组合疗法包括单克隆抗体与其它抗体或与其它化学治疗剂的组合。例如帕博利珠单抗与培美曲塞和铂化学疗法组合，或纳武单抗与伊匹木单抗组合。
在探讨包括AXL激酶抑制剂(贝森替尼；BGB324)和免疫检查点抑制剂(抗PD-1；帕博利珠单抗)的组合疗法针对非小细胞肺癌的功效的II期临床研究中，本发明人在许多“有响应”受试者中观察到抗肿瘤效果和无进展生存期增加。随后对收集自有响应患者的活检进行的全外显子组序列分析在三名有响应受试者中确认了STK11或编码STK11相关蛋白STK11IP(丝氨酸/苏氨酸激酶11相互作用蛋白)的基因中的突变。鉴于具有STK11突变的受试者对PD-1抑制响应不佳的文献报道，这一点是出乎意料的。
鉴于普遍理解的STK11突变对用PD-1抑制剂治疗的功效的影响，STK11受试者亚组的显著响应是特别出乎意料的，其中突变的STK11、KRAS和p53被报道为定义了肺腺癌中对PD-1抑制剂响应不佳的不同患者亚组。例如，Skoulidis等人(2018、2019a、2019b)报道了STK11中的基因组改变在KRAS突变型肺腺癌的三个独立的回顾性分组中作为对PD-1轴阻断的原发抗性的肿瘤细胞内在决定性因素。还报道了STK11改变对用PD-1抑制剂的临床结果的影响扩展到PD-L1阳性非小细胞肺癌。
因此作者在STK11受试者亚组中观察的PD-1阻断功效与该领域中公认的教导背道而驰，并且证明了在这些受试者亚组中共同施用AXL激酶抑制剂在恢复和增强PD-1阻断的功效方面的作用。AXL在STK11/PD-1中的参与是新的发现，没有提示AXL或AXL相关过程的作用，如早期出版物中关于STK11和PD-1阻断所提示的EMT。
本作者对临床试验数据的进一步分析已经证实了在STK11突变的肿瘤中的AXL上调。因此本作者推断AXL在STK11突变受试者中对抗PD-1检查点调节的抗性机制中发挥作用，抑制AXL是克服这种抗性的方式。
John D.Minna和Rolf A.Brekken在德克萨斯大学西南医学中心的实验室提供的数据表明，包含KrasG12D、p53-/-STK11-/-突变型(KPL9-3)小鼠肺癌源性细胞的肿瘤对抗PD1疗法和作为单一疗法的AXL抑制剂具有抗性，但对包含免疫检查点抑制剂和AXL抑制剂的组合治疗敏感。此提供的内容以全文引用的方式并入本文。此外，Axl抑制剂使人源化小鼠中的STK11突变型人NSCLC KrasG12D,p53WT STK11-/-肿瘤对抗PD1治疗敏感。
本发明人还系统地评价了由KL突变介导的肿瘤微环境(TME)中的CD8+T细胞状态变化，从而使他们能发现KL突变的肿瘤中的PD-1/PD-L1抗性的关键因素。他们还表明KL突变的肿瘤的生长模式差异可能是由免疫系统介导的。这证明有可能通过用BGB324抑制Axl使KL突变的NSCLC患者对PD-1/PD-L1治疗敏感。这些结果还表明有可能提供在TME中扩增TCF1+PD-1+CD8+T细胞的方式。
因此，本公开提供了选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，其中所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。
本公开还提供用于检测STK11的活性、表达或量的试剂，其用于选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法。选择的方法可包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。
本公开还提供用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括：对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi；其中所述受试者已经被选择采用如本文公开的选择受试者的方法进行治疗。
本公开还提供了选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于具有TCF1活性或表达的CD8+细胞的存在减少；并选择如此确认的受试者用于治疗。
本公开还提供增加受试者中的所需T细胞群的方法，包括用AXL抑制剂(AXLi)治疗所述受试者。
选择受试者进行治疗的方法
本公开的方法包括选择适合用本公开的组合疗法治疗的受试者的方法。如本文所用，被认为适合治疗的受试者是预期受益于所述组合治疗或对所述组合治疗有响应的那些受试者。
“受益于”或“对……有响应”可以指在施用治疗的受试者中观察到的任何有益的治疗效果。这可以是来源于治疗的任何总体临床益处–例如延长的生存期、部分或完全的疾病缓解、疾病进展减缓或没有疾病进展、肿瘤缩小(例如，肿瘤体积减小5％、10％、20％、30％、40％或更多)、肿瘤负荷减少(例如，肿瘤负荷减少5％、10％、20％、30％、40％或更多)、肿瘤增大减缓或没有肿瘤增大、肿瘤负荷增加减缓或没有肿瘤负荷增加或生活质量提高。“不受益于”或“对……没有响应”是指没有来源于治疗的总体临床益处的这些度量。“另外的益处”可以指当组合施用时来源于另外的治疗剂的额外总体临床益处(例如，如通过上述任何结果评估)(并且其可以是累积的或协同的)。
在一些情况下，可基于所关注的标记蛋白(例如STK11、STK11IP、KRAS或p53)的量或表达模式或活性来选择受试者。在一些情况下，可基于具有TCF1活性或表达的CD8+细胞的存在减少来选择受试者。在一些情况下，可基于来源于先前施用的治疗(例如免疫检查点调节剂)或包含化学治疗剂和免疫检查点调节剂的组合治疗的响应/益处(或其缺乏)来选择受试者。在一些情况下，可基于以下两者来选择受试者：所关注的标记蛋白的量或表达模式或活性；和来源于先前施用的治疗的响应/益处(或其缺乏)。
因此，在一方面，本公开提供了选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。在一些实施方案中，所述方法可进一步包括：确认先前已经用免疫检查点调节剂(ICM)治疗并且对用所述ICM治疗没有响应的受试者；并选择如此确认的受试者用于治疗。
另一方面，本公开提供了选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认先前已经用免疫检查点调节剂(ICM)治疗并且对用所述ICM治疗没有响应的受试者；并选择如此确认的受试者用于治疗。在一些实施方案中，所述方法可进一步包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。
在进一步的方面，本公开提供了选择用以下的组合治疗的受试者的方法：AXL抑制剂(AXLi)；免疫检查点调节剂(ICM)；和化学治疗剂和/或放射疗法。所述方法可包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。在一些实施方案中，所述方法可进一步包括：确认先前已经用以下的组合治疗的受试者：免疫检查点调节剂(ICM)；和化学治疗剂和/或放射疗法；其中用免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合的治疗与单独用所述化学治疗剂和/或放射疗法的治疗相比未提供任何另外的益处；并选择如此确认的受试者用于治疗。
另一方面，本公开提供了选择用以下的组合治疗的受试者的方法：AXL抑制剂(AXLi)；免疫检查点调节剂(ICM)；和化学治疗剂和/或放射疗法；所述方法包括：确认先前已经用以下的组合治疗的受试者：免疫检查点调节剂(ICM)；和化学治疗剂和/或放射疗法；其中用免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合的治疗与单独用所述化学治疗剂和/或放射疗法的治疗相比未提供任何另外的益处；并选择如此确认的受试者用于治疗。在一些实施方案中，所述方法可进一步包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。
本公开的这些方面的实施方案包括：
一种选择用以下的组合治疗的受试者的方法：AXL抑制剂(AXLi)；免疫检查点调节剂(ICM)；和化学治疗剂；所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。
一种选择用以下的组合治疗的受试者的方法：AXL抑制剂(AXLi)；免疫检查点调节剂(ICM)；和放射疗法；所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。
一种选择用以下的组合治疗的受试者的方法：AXL抑制剂(AXLi)；免疫检查点调节剂(ICM)；化学治疗剂；和放射疗法；所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。
一种选择用以下的组合治疗的受试者的方法：AXL抑制剂(AXLi)；免疫检查点调节剂(ICM)；和化学治疗剂；所述方法包括：确认先前已经用以下的组合治疗的受试者：免疫检查点调节剂(ICM)；和化学治疗剂；其中用免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂的组合的治疗与单独用所述化学治疗剂的治疗相比未提供任何另外的益处；并选择如此确认的受试者用于治疗。
一种选择用以下的组合治疗的受试者的方法：AXL抑制剂(AXLi)；免疫检查点调节剂(ICM)；和放射疗法；所述方法包括：确认先前已经用以下的组合治疗的受试者：免疫检查点调节剂(ICM)；和放射疗法；其中用免疫检查点调节剂(ICM)和放射疗法的组合的治疗与单独用放射疗法的治疗相比未提供任何另外的益处；并选择如此确认的受试者用于治疗。
一种选择用以下的组合治疗的受试者的方法：AXL抑制剂(AXLi)；免疫检查点调节剂(ICM)；化学治疗剂；和放射疗法；所述方法包括：确认先前已经用以下的组合治疗的受试者：免疫检查点调节剂(ICM)；化学治疗剂；和放射疗法；其中用免疫检查点调节剂(ICM)、化学治疗剂和放射疗法的组合的治疗与用化学治疗剂和放射疗法而没有ICM的组合的治疗相比未提供任何另外的益处；并选择如此确认的受试者用于治疗。
在上文概述的本公开的方法的一些实施方案中，所述方法可包括：确认其中AXL相关疾病的进一步特征在于存在具有增加的KRAS活性或表达的细胞的受试者；并选择如此确认的受试者用于治疗。
在本公开的方法的一些实施方案中，所述方法可包括：确认其中AXL相关疾病的进一步特征在于存在具有降低的p53活性或表达的细胞的受试者；并选择如此确认的受试者用于治疗。
在本公开的方法的一些实施方案中，所述方法可包括：确认其中AXL相关疾病的进一步特征在于存在具有增加的AXL活性或表达的细胞的受试者；并选择如此确认的受试者用于治疗。
在本公开的方法的一些实施方案中，所述方法可包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于具有TCF1活性或表达的CD8+细胞的存在减少；并选择如此确认的受试者用于治疗。
对用ICM的治疗“没有响应”的受试者是没有从用ICM(其可以单独施用或作为治疗方案的一个组分施用，例如不包括AXLi的治疗方案)的治疗中获得任何临床益处的受试者。在一些实施方案中，这可以是这样的受试者，其中在用ICM治疗之后没有观察到疾病进展的减缓或不存在，或者疾病进展的减缓或不存在不可归因于ICM。在一些实施方案中，这可以是这样的受试者，其中在用ICM治疗之后没有观察到肿瘤体积减小，或者肿瘤体积减小不可归因于ICM。在一些实施方案中，这可以是这样的受试者，其中在用ICM治疗之后观察到不到1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的肿瘤体积减小，或者不到1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的肿瘤体积减小可归因于ICM。在一些实施方案中，这可以是这样的受试者，其中在用ICM治疗之后没有观察到肿瘤负荷减少，或者其中肿瘤负荷减少不可归因于ICM。在一些实施方案中，这可以是这样的受试者，其中在用ICM治疗之后观察到不到1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的肿瘤负荷减少，或者不到1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的肿瘤负荷减少可归因于ICM。
在本公开的一些实施方案中，其中用ICM和化学治疗剂和/或放射疗法的组合治疗与不用ICM治疗相比“没有提供任何另外的益处”的受试者是这样的受试者，其中将ICM加入到治疗方案中不会提供与没有ICM的治疗方案中观察到的任何临床益处相比的任何另外的临床益处(无论是累积的还是协同的)。在一些实施方案中，这可以是这样的受试者，其中在用包括ICM的组合治疗进行治疗之后没有另外观察到疾病进展的减缓或不存在。在一些实施方案中，这可以是这样的受试者，其中在用包括ICM的组合治疗进行治疗之后没有另外观察到肿瘤体积减小。在一些实施方案中，这可以是这样的受试者，其中在用包括ICM的组合治疗进行治疗之后另外观察到不到1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的肿瘤体积减小。在一些实施方案中，这可以是这样的受试者，其中在用包括ICM的组合治疗进行治疗之后没有另外观察到肿瘤负荷减少。在一些实施方案中，这可以是这样的受试者，其中在用包括ICM的组合治疗进行治疗之后另外观察到不到1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的肿瘤负荷减少。
评估增加/降低的表达
如本文所用的术语“表达”是指基因的DNA模板的转录以产生相应的mRNA，和此mRNA的翻译以产生相应的基因产物(即，肽、多肽或蛋白质)，以及可能已经被翻译后修饰的一种或多种形式的蛋白质的“表达”。
用于测定或检测表达(包括基因表达)的水平和模式的合适方法是本领域技术人员易知的–例如通过微阵列分析、蛋白质印迹(Western blotting)或通过PCR技术，如QPCR。也可以通过采用诸如ELISA、PET或SELDI-TOF MS的方法分析样品的蛋白质含量或通过诸如2D凝胶电泳的分析技术来检测改变的表达。诸如此类的技术可能特别适用于检测蛋白质的替代翻译后修饰形式的改变的表达。在一些实施方案中，可采用实施例中描述的实验方法(肿瘤活检物质的全外显子组序列分析)来评估改变的STK11活性或表达。
在本公开的一些实施方案中，可通过测定STK11IP的活性或表达水平来评估降低的STK11活性或表达。在一些实施方案中，STK11IP相对于对照增加的活性或表达指示降低的STK11活性或表达。在一些实施方案中，STK11IP相对于对照降低的活性或表达可指示降低的STK11活性或表达。
在本公开的一些实施方案中，可通过测定STK11IP的活性或表达水平来评估增加的STK11活性或表达。在一些实施方案中，STK11IP相对于对照增加的活性或表达指示增加的STK11活性或表达。在一些实施方案中，STK11IP相对于对照降低的活性或表达可指示增加的STK11活性或表达。
在本公开的一些实施方案中，可通过相对于对照样品测定编码所关注的蛋白质–例如STK11、STK11IP、KRAS或p53–的基因的拷贝数来评估改变的(增加或降低的)表达，其中拷贝数增加指示增加的表达水平，且拷贝数减少指示降低的表达水平。在一些实施方案中，通过相对于对照样品测定所关注的蛋白质或mRNA–例如STK11、STK11IP、KRAS或p53蛋白质或mRNA–的水平来评估改变的(增加或降低的)表达。
在一些实施方案中，可以通过确定所关注的蛋白质的核苷酸、mRNA或氨基酸蛋白质序列中是否存在突变来评估改变的(增加或降低的)活性或表达。确定或检测是否存在这类突变的合适方法是本领域技术人员熟知的–例如核苷酸测序、DNA杂交、限制酶消化方法。
因此，在本公开的方法的一些实施方案中，可以通过确定是否存在STK11突变和/或STK11IP突变来评估改变的STK11活性或表达。在一些实施方案中，可以通过确定是否存在KRAS突变来评估增加的KRAS活性或表达。在一些实施方案中，可以通过确定是否存在p53突变来评估降低的p53活性或表达。
在本公开的方法的一些实施方案中，STK11突变、STK11IP突变、KRAS突变和/或p53突变可以是选自以下的突变：编码STK11、STK11IP、KRAS或p53的核苷酸序列中的突变；控制编码STK11、STK11IP、KRAS或p53的核苷酸序列的表达的调控序列中的突变；或编码与STK11、STK11IP、KRAS或p53基因的转录产物相互作用的蛋白质的核苷酸中的突变。
在一些实施方案中，STK11突变、STK11IP突变、KRAS突变和/或p53突变是STK11、STK11IP、KRAS或p53基因的翻译产物中的突变。在一些实施方案中，STK11突变、STK11IP突变、KRAS突变和/或p53突变是STK11、STK11IP、KRAS或p53基因的转录产物中的突变。在一些实施方案中，STK11突变、STK11IP突变、KRAS突变和/或p53突变是调控STK11、STK11IP、KRAS和/或p53的表达的miRNA中的突变。
在本公开的一些实施方案中，STK11突变可以是失活突变。在本公开的一些实施方案中，STK11突变可以是激活突变。在本公开的一些实施方案中，STK11IP突变可以是激活突变。在本公开的一些实施方案中，STK11IP突变可以是失活突变。在一些实施方案中，KRAS突变可以是激活突变。在一些优选的实施方案中，KRAS突变可以是在位置G12处的突变，优选G12D突变。在一些实施方案中，p53突变可以是失活突变。在一些实施方案中，STK11突变可以是L160P、LD140PY或D115V。在本公开的一些实施方案中，STK11P突变可以是E30V、LG334FW、W162C或R1065Q。
在一些实施方案中，STK11突变可导致STK11蛋白的活性或表达水平降低。在一些实施方案中，STK11突变可导致STK11蛋白的活性或表达水平增加。在一些实施方案中，STK11IP突变可导致STK11IP蛋白的活性或表达水平增加。在一些实施方案中，STK11IP突变可导致STK11IP蛋白的活性或表达水平降低。在一些实施方案中，STK11IP突变可导致STK11蛋白的活性或表达模式改变，和/或STK11蛋白的亚细胞定位改变。例如，STK11蛋白的细胞溶质隔离增加和/或STK11蛋白向细胞核的定位减少。在一些实施方案中，KRAS突变可导致KRAS蛋白的活性或表达水平增加。在一些实施方案中，p53突变可导致p53蛋白的活性或表达水平降低。
如本文所用，“激活”突变是产生具有增加的功能(其可以是增加的活性或表达)的基因的转录和/或翻译产物的突变。如本文所用，“失活”突变是产生具有降低的功能或没有功能(其可以是降低的活性或表达)的基因的转录和/或翻译产物的突变。突变可以是核苷酸、mRNA或蛋白质序列中的突变。
在本公开的方法的一些实施方案中，在来源于受试者的样品中确定增加或降低的活性或表达。也就是说，本公开的方法可以在体外或离体对分离自受试者的样品进行。样品可包含或可来源于：一定量的血液；来源于受试者的血液的一定量的血清，其可包含移除纤维蛋白凝块和血细胞后获得的血液的流体部分；一定量的胰液；组织样品或活检；或分离自所述受试者的细胞。样品可取自任何组织或体液。在一些实施方案中，样品可包括或可来源于来自受试者的组织样品、活检、切除物或分离的细胞。在一些优选的实施方案中，样品可以是组织样品。样品可以是肿瘤组织的样品，例如赘生性肿瘤组织。样品可以是通过肿瘤活检获得的样品。
在一些实施方案中，样品可取自体液，更优选取自循环通过身体的体液。因此，样品可以是血液样品或淋巴样品。在一些实施方案中，样品是尿液样品或唾液样品。在一些其它实施方案中，样品是血液样品或血液来源的样品。血液来源的样品可以是受试者血液的选定部分，例如选定的含细胞的部分或血浆或血清部分。
选定的含细胞的部分可含有所关注的细胞类型，其可包括白细胞(WBC)，特别是外周血单核细胞(PBC)和/或粒细胞和/或红细胞(RBC)。因此，根据本公开的方法可涉及检测血液中、白细胞、外周血单核细胞、粒细胞和/或红细胞中的标记多肽或核酸。
样品可以是新鲜的或存档的。例如，存档组织可来自受试者的第一次诊断或复发时的活检。在一些优选的实施方案中，样品可以是新鲜的活检。
可相对于对照测定所关注的标记蛋白的增加或降低的活性或表达。在一些实施方案中，将受试者中的靶表达或活性与对照中的靶表达或活性进行比较。在一些情况下，对照可以是参考样品或参考数据集。参考可以是先前获自具有已知合适度的个体或多个个体的样品–例如获自已知对本文公开的组合疗法有响应的个体或多个个体。参考可以是从分析参考样品中获得的数据集。
对照可以是其中已知靶分子存在或以高水平表达的阳性对照，或者可以是其中已知靶分子不存在或以低水平表达的阴性对照。对照可以是来自已知受益于治疗的个体的组织的样品。组织可以与被测试的样品类型相同。例如，可以将来自个体的肿瘤组织的样品与来自已知适合治疗的个体(如先前已经对治疗有响应的个体)的肿瘤组织的对照样品进行比较。在一些情况下，对照可以是获自与测试样品相同的个体的样品，但来自已知是健康的组织。因此，可以将来自个体的癌组织的样品与非癌组织样品进行比较。在一些情况下，对照是细胞培养物样品。
在一些情况下，对照可以是来自可比较的AXL相关疾病的样品，所述可比较的AXL相关疾病的特征不在于STK11、STK11IP、KRAS和/或p53的活性或表达改变。在一些其它情况下，对照可以是健康组织的样品。在一些优选的实施方案中，对照与测试样品的样品类型相同–例如与AXL相关疾病具有相同组织类型的样品。在一些其它优选的实施方案中，对照是获自已知对本文公开的组合疗法有响应的个体或多个个体的参考样品或数据集。
评估具有TCF1活性或表达的CD8+细胞的存在增加/减少
如本文所用的术语“存在”是指受试者中的CD8+细胞群。
确定或检测CD8+细胞存在的合适方法是本领域技术人员易知的。例如，流式细胞术、免疫组织化学、单细胞RNA测序和/或原位PCR。在一些实施方案中，可以采用实施例中描述的实验方法来评估具有TCF1活性或表达的CD8+细胞的存在减少。
在本公开的方法的一些实施方案中，在来源于受试者的样品中确定具有TCF1活性或表达的CD8+细胞的存在减少。也就是说，本公开的方法可以在体外或离体对分离自受试者的样品进行。样品可包含或可来源于：一定量的血液；来源于受试者的血液的一定量的血清，其可包含移除纤维蛋白凝块和血细胞后获得的血液的流体部分；一定量的胰液；组织样品或活检；或分离自受试者的细胞。样品可取自任何组织或体液。在一些实施方案中，样品可包括或可来源于来自受试者的组织样品、活检、切除物或分离的细胞。在一些优选的实施方案中，样品可以是组织样品。样品可以是肿瘤组织的样品，例如赘生性肿瘤组织。样品可以是通过肿瘤活检获得的样品。
在一些实施方案中，样品可取自体液，更优选取自循环通过身体的体液。因此，样品可以是血液样品或淋巴样品。在一些实施方案中，样品是尿液样品或唾液样品。在一些其它实施方案中，样品是血液样品或血液来源的样品。血液来源的样品可以是受试者血液的选定部分，例如选定的含细胞的部分或血浆或血清部分。
选定的含细胞的部分可含有所关注的细胞类型，其可包括白细胞(WBC)，特别是外周血单核细胞(PBC)和/或粒细胞和/或红细胞(RBC)。因此，根据本公开的方法可涉及检测血液中、白细胞、外周血单核细胞、粒细胞和/或红细胞中的标记多肽或核酸。
样品可以是新鲜的或存档的。例如，存档组织可来自受试者的第一次诊断或复发时的活检。在一些优选的实施方案中，样品可以是新鲜的活检。
可相对于对照测定所关注的标记蛋白的增加或降低的活性或表达。在一些实施方案中，将受试者中的靶表达或活性与对照中的靶表达或活性进行比较。在一些情况下，对照可以是参考样品或参考数据集。参考可以是先前获自具有已知合适度的个体或多个个体的样品–例如获自已知对本文公开的组合疗法有响应的个体或多个个体。参考可以是从分析参考样品中获得的数据集。
对照可以是其中已知靶分子存在或以高水平表达的阳性对照，或者可以是其中已知靶分子不存在或以低水平表达的阴性对照。对照可以是来自已知受益于治疗的个体的组织的样品。组织可以与被测试的样品类型相同。例如，可以将来自个体的肿瘤组织的样品与来自已知适合治疗的个体(如先前已经对治疗有响应的个体)的肿瘤组织的对照样品进行比较。在一些情况下，对照可以是获自与测试样品相同的个体的样品，但来自已知是健康的组织。因此，可以将来自个体的癌组织的样品与非癌组织样品进行比较。在一些情况下，对照是细胞培养物样品。
在一些情况下，对照可以是来自可比较的AXL相关疾病的样品，所述可比较的AXL相关疾病的特征不在于具有TCF1活性或表达的CD8+细胞的存在减少。在一些其它情况下，对照可以是健康组织的样品。在一些优选的实施方案中，对照与测试样品的样品类型相同–例如与AXL相关疾病具有相同组织类型的样品。在一些其它优选的实施方案中，对照是获自已知对本文公开的组合疗法有响应的个体或多个个体的参考样品或数据集。
评估受试者中的所需T细胞群
确定受试者中的所需T细胞群(例如，TCF1+T细胞、PD-1+T细胞、CD8+T细胞、TCF1+PD-1+T细胞或TCF1+PD-1+CD8+T细胞或具有这些标记物的任何其它组合的T细胞)的合适方法将是本领域技术人员已知的。例如，流式细胞术、免疫组织化学、单细胞RNA测序和/或原位PCR。
在本公开的方法的一些实施方案中，在来源于受试者的样品中确定所需T细胞群。也就是说，本公开的方法可以在体外或离体对分离自受试者的样品进行。样品可包含或可来源于：一定量的血液；来源于受试者的血液的一定量的血清，其可包含移除纤维蛋白凝块和血细胞后获得的血液的流体部分；一定量的胰液；组织样品或活检；或分离自所述受试者的细胞。样品可取自任何组织或体液。在一些实施方案中，样品可包括或可来源于来自受试者的组织样品、活检、切除物或分离的细胞。在一些优选的实施方案中，样品可以是组织样品。样品可以是肿瘤组织的样品，例如赘生性肿瘤组织。样品可以是通过肿瘤活检获得的样品。
在一些实施方案中，样品可取自体液，更优选取自循环通过身体的体液。因此，样品可以是血液样品或淋巴样品。在一些实施方案中，样品是尿液样品或唾液样品。在一些其它实施方案中，样品是血液样品或血液来源的样品。血液来源的样品可以是受试者血液的选定部分，例如选定的含细胞的部分或血浆或血清部分。
选定的含细胞的部分可含有所关注的细胞类型，其可包括白细胞(WBC)，特别是外周血单核细胞(PBC)和/或粒细胞和/或红细胞(RBC)。因此，根据本公开的方法可涉及检测血液中、白细胞、外周血单核细胞、粒细胞和/或红细胞中的标记多肽或核酸。
样品可以是新鲜的或存档的。例如，存档组织可来自受试者的第一次诊断或复发时的活检。在一些优选的实施方案中，样品可以是新鲜的活检。
可相对于对照测定所关注的标记蛋白的增加或降低的活性或表达。在一些实施方案中，将受试者中的靶表达或活性与对照中的靶表达或活性进行比较。在一些情况下，对照可以是参考样品或参考数据集。参考可以是先前获自具有已知合适度的个体或多个个体的样品–例如获自已知对本文公开的组合疗法有响应的个体或多个个体。参考可以是从分析参考样品中获得的数据集。
对照可以是其中已知靶分子存在或以高水平表达的阳性对照，或者可以是其中已知靶分子不存在或以低水平表达的阴性对照。对照可以是来自已知受益于治疗的个体的组织的样品。组织可以与被测试的样品类型相同。例如，可以将来自个体的肿瘤组织的样品与来自已知适合治疗的个体(如先前已经对治疗有响应的个体)的肿瘤组织的对照样品进行比较。在一些情况下，对照可以是获自与测试样品相同的个体的样品，但来自已知是健康的组织。因此，可以将来自个体的癌组织的样品与非癌组织样品进行比较。在一些情况下，对照是细胞培养物样品。
AXL相关疾病
如本文所述，AXL相关疾病是其中Axl表达或活性的功能障碍为促成因素的疾病。例如，AXL相关疾病可以是其中AXL的过表达为促成因素的疾病。AXL和/或其配体的过表达已经在广泛多种的实体瘤类型以及在包括血管损伤和肾脏疾病在内的其它疾病状态中有报道[引文，以引用的方式并入]。
在本公开的一些实施方案中，AXL相关疾病是增殖性疾病。增殖性疾病是其中细胞的过度增殖促成所述疾病的发病机制的疾病。示例增殖性疾病包括：癌症、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、银屑病、特发性肺纤维化、硬皮病和肝硬化。
在本公开的一些实施方案中，AXL相关疾病是肿瘤性疾病。肿瘤性疾病是其中发生细胞/组织的异常和过度生长(称为肿瘤形成)的疾病。肿瘤形成是异常细胞或异常量的细胞的异常生长和增殖，其可能是由于良性或恶性过程所致。示例肿瘤性疾病包括：骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征(MDS)和急性骨髓性白血病(AML)。
在本公开的一些优选实施方案中，AXL相关疾病是癌症。
在一些实施方案中，所述癌症可以是以下癌症中的一种或多种：白血病，如但不限于急性髓细胞性白血病(AML)，如成髓细胞、早幼粒细胞、髓单核细胞、单核细胞、红白血病白血病和骨髓增生异常综合征、急性白血病、急性淋巴细胞白血病，慢性白血病，如但不限于慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病；真性红细胞增多症；淋巴瘤，如但不限于霍奇金病、非霍奇金病；多发性骨髓瘤，如但不限于郁积性多发性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；华氏巨球蛋白血症；未明单克隆丙种球蛋白病；良性单克隆丙种球蛋白病；重链疾病；骨和结缔组织肉瘤，如但不限于骨肉瘤(bone sarcoma/osteosarcoma)、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性巨细胞肿瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(angiosarcoma/hemangiosarcoma)、纤维肉瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、转移性癌症、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤；脑肿瘤，如但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤、非神经胶质瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤、原发性脑淋巴瘤；乳腺癌，包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓样乳腺癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、乳头状乳腺癌、原发性癌症、佩吉特病和炎性乳腺癌；肾上腺癌，如但不限于嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；甲状腺癌，如但不限于乳头状或滤泡状甲状腺癌、甲状腺髓样癌和未分化甲状腺癌；胰腺癌，如但不限于胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、舒血管肠肽瘤、生长抑素分泌瘤和类癌或胰岛细胞瘤；垂体癌，如但限于库欣病、泌乳素分泌瘤、肢端肥大症和尿崩症；眼癌，如但不限于眼黑色素瘤，如虹膜黑色素瘤、脉络膜黑色素瘤和睫状体黑色素瘤及成视网膜细胞瘤；阴道癌，如鳞状细胞癌、腺癌和黑色素瘤；外阴癌，如鳞状细胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤和佩吉特病；宫颈癌，如但不限于鳞状细胞癌和腺癌；子宫癌，如但不限于子子宫内膜癌和子宫肉瘤；卵巢癌，如但不限于卵巢上皮癌、交界性肿瘤、生殖细胞肿瘤和间质肿瘤；食管癌，如但不限于鳞癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑色素瘤、浆细胞瘤、疣状癌和燕麦细胞(小细胞)癌；胃癌，如但不限于腺癌、真菌性(息肉状)、溃疡性、浅表性扩散、弥漫性扩散恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤；结肠癌；直肠癌；肝癌，如但不限于肝细胞癌和肝母细胞瘤，胆囊癌，如腺癌；胆管癌，如但不限于乳头状、结节状和弥漫性的；肺癌，如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；睾丸癌，如但不限于生殖肿瘤、精原细胞瘤、间变性、经典(典型)、精母细胞、非精原细胞、胚胎癌、畸胎瘤癌、绒毛膜癌(卵黄囊瘤)，前列腺癌，如但不限于腺癌、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；生殖器癌症，如阴茎癌；口腔癌，如但不限于鳞状细胞癌；基底癌；唾液腺癌，如但不限于腺癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌；咽癌，如但不限于鳞状细胞癌和疣状癌；皮肤癌，如但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤、浅表扩散黑色素瘤、结节性黑色素瘤、恶性雀斑样黑色素瘤、肢端雀斑痣样黑色素瘤；肾癌，如但不限于肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、移行细胞癌(肾盂和/或子宫)；维尔姆斯瘤；膀胱癌，如但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、癌肉瘤。此外，癌症包括粘液肉瘤、成骨肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、血管母细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳头状腺癌。优选地，所述癌症可选自肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌或神经胶质瘤癌。所述癌症可以是转移性的。最优选所述癌症是肺癌。
在一些实施方案中，所述癌症可以是一种或多种实体癌肿瘤，包括但不限于肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、子宫内膜癌、卵巢癌、甲状腺癌和黑色素瘤、前列腺癌、肉瘤、胃癌和葡萄膜黑色素瘤；液体肿瘤，包括但不限于白血病(特别是骨髓性白血病)和淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述癌症可以是一种或多种白血病，如但不限于急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、急性髓细胞白血病，如成髓细胞白血病、早幼粒细胞白血病、髓单核细胞白血病、单核细胞白血病、红白血病白血病和骨髓增生异常综合征、慢性白血病，如但不限于慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病；真性红细胞增多症；
在一些实施方案中，所述癌症可以是一种或多种淋巴瘤，如但不限于霍奇金病、非霍奇金病。
在一些优选的实施方案中，AXL相关疾病可以是实体瘤。在其它优选的实施方案中，AXL相关疾病可以是选自以下的癌症：肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、尿路上皮癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、卡波济氏肉瘤、黑色素瘤、间皮瘤、淋巴瘤和白血病。
在一些优选的实施方案中，AXL相关疾病可以是选自以下的癌症：肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、胰腺癌、肾癌、尿路上皮癌和胶质母细胞瘤。
在一些特别优选的实施方案中，AXL相关疾病可以是肺癌。在一些最优选的实施方案中，AXL相关疾病可以是非小细胞肺癌，如肺腺癌。
在本公开的一些实施方案中，AXL相关疾病可选自：子宫内膜异位、血管疾病/损伤(包括但不限于再狭窄、动脉粥样硬化和血栓形成)、银屑病；由于黄斑变性引起的视力障碍；糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变；肾脏疾病(包括但不限于肾小球肾炎、糖尿病肾病和肾移植排斥)、类风湿性关节炎；骨关节炎、骨质疏松症和白内障。
在本公开的一些实施方案中，AXL相关疾病可选自：免疫病症、心血管病症、血栓形成、糖尿病、免疫检查点病症、纤维化病症(纤维化)或增殖性疾病，如癌症，特别是转移性癌症。此外，已知Axl在许多上皮源性癌症中发挥作用。
在本公开的一些实施例中，AXL相关疾病可以是纤维化(包括但不限于肺纤维化和肝纤维化)或纤维化病症。所关注的纤维化病症包括斜视、硬皮病、瘢痕疙瘩、肾原性全身性纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、囊性纤维化(CF)、全身性硬化症、心脏纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其它类型的肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、肾纤维化、癌症和动脉粥样硬化。在这些疾病中，组织中的纤维化的慢性发展导致受影响的器官的结构显著改变，并随后造成器官功能缺陷。
在本公开的一些实施方案中，AXL相关疾病可以是免疫检查点病症。所关注的免疫检查点病症包括：慢性病毒感染、黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌、骨髓瘤、肾癌、膀胱癌、脑肿瘤和淋巴瘤。
在一些实施方案中，当单独施用或作为不包括AXLi的治疗方案的一部分施用时，AXL相关疾病可能对用免疫检查点调节剂(ICM)的治疗没有响应或没有受益。“没有响应”/“不受益于”是指在施用治疗的受试者中没有观察到有益的治疗效果。这可通过在本文别处更全面描述的临床益处的一种或多种量度来评估。例如，在其中AXL相关疾病是癌症的实施方案中，对治疗“没有响应”/“不受益于”治疗可意味着：当单独施用或作为不包括AXLi的治疗方案的一部分施用时，在用ICM治疗之后观察到没有癌症进展的减缓或不存在；肿瘤体积没有减小；肿瘤体积减小不到1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％；肿瘤负荷没有减少；和/或肿瘤负荷减少不到1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。
在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于所关注的标记蛋白如STK11、STK11IP、KRAS或p53的量或表达模式或活性。在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在在编码所关注的标记蛋白的一个或多个基因(例如编码STK11、STK11IP、KRAS或p53的基因)中具有突变的细胞。
因此，在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在具有STK11突变和/或STK11IP突变的细胞。在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在具有增加的KRAS活性或表达的细胞。在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在具有KRAS突变的细胞。在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在具有降低的p53活性或表达的细胞。在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在具有p53突变的细胞。在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在具有增加的AXL活性或表达的细胞。在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在具有AXL突变的细胞。
在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在具有改变的STK11活性或表达、优选降低的STK11活性或表达、增加的KRAS活性或表达和/或降低的p53活性或表达的细胞。在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在具有改变的STK11活性或表达、优选降低的STK11活性或表达、增加的KRAS活性或表达和降低的p53活性或表达的细胞。在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在具有STK11突变和/或STK11IP突变、KRAS突变和/或p53突变的细胞。在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在具有STK11突变、KRAS突变和p53突变的细胞。在其它实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在具有STK11IP突变、KRAS突变和p53突变的细胞。在一些实施方案中，AXL相关疾病的特征可在于存在具有STK11突变、STK11IP突变、KRAS突变和p53突变的细胞。
在一些情况下，AXL相关疾病可以不是特征在于以下的AXL相关疾病：增加的KRAS活性或表达以及野生型STK11和/或p53活性或表达。在一些情况下，AXL相关疾病可以不是特征在于以下的AXL相关疾病：存在具有KRAS突变的细胞；和不存在具有STK11、STK11IP和/或p53突变的细胞。在一些情况下，AXL相关疾病可以不是特征在于存在具有KRAS G12C突变的细胞的AXL相关疾病。在一些情况下，AXL相关疾病可以不是特征在于不具有STK11、STK11IP和/或p53突变的细胞的AXL相关疾病。在一些情况下，AXL相关疾病不是刘易斯肺癌(LLC)或刘易斯肺模型肿瘤。
在上述实施方案中，可以如在本文别处详细描述的那样测定STK11、STK11IP、KRAS和/或p53增加/降低的活性。类似地，在上述实施方案中，STK11突变、STK11IP突变、KRAS突变和/或p53突变可以如本文别处所详细描述。
治疗方法
如上文所概述，本公开提供了用包含AXL-激酶抑制剂和免疫调控剂的组合疗法治疗通过所公开的“选择受试者的方法”选择的受试者的方法。
因此，上述选择受试者的方法可进一步包括用本文公开的组合疗法治疗所述受试者的步骤。也就是说，在一些实施方案中，上述选择受试者的方法可进一步包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的组合疗法的步骤。这类组合疗法包括：AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合；AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂的组合；AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和放射疗法的组合；以及AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)、化学治疗剂和放射疗法的组合。
本公开因此还提供用本文公开的组合疗法治疗受试者的AXL相关疾病的方法。AXL相关疾病可以如本文别处所详细定义。因此，本公开的治疗方法包括：
一种用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括：(i)对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；(ii)对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或(iii)对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi；其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。
一种用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括：(i)对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；(ii)对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或(iii)对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi；其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有STK11突变或STK11IP突变的细胞。
一种用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括：(i)对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；(ii)对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或(iii)对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi；其中已经基于所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达、优选降低的STK11活性或表达的细胞选择了所述受试者用于治疗。
一种用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括：(i)对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；(ii)对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或(iii)对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi；其中已经采用如本文别处所述的选择受试者的方法选择了所述受试者用于治疗。
一种治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的AXL抑制剂，其中所述AXL抑制剂与以下组合施用：免疫检查点调节剂(ICM)；和化学治疗剂和/或放射疗法；其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。
一种治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的AXL抑制剂，其中所述AXL抑制剂与以下组合施用：免疫检查点调节剂(ICM)；和化学治疗剂和/或放射疗法；其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有STK11突变或STK11IP突变的细胞。
一种治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的AXL抑制剂，其中所述AXL抑制剂与以下组合施用：免疫检查点调节剂(ICM)；和化学治疗剂和/或放射疗法；其中已经基于所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞选择了所述受试者用于治疗。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。
一种治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的AXL抑制剂，其中所述AXL抑制剂与以下组合施用：免疫检查点调节剂(ICM)；和化学治疗剂和/或放射疗法；其中已经采用本文别处所述的选择受试者的方法选择了所述受试者用于治疗。
本作者认为，为了取得与这些组合疗法相关的增强的功效，可能并不需要同时对受试者施用AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法。因此，如本文所用，“组合施用”可意指同时施用，或者可意指以任何顺序分开和/或顺序施用。
因此，在一些实施方案中，AXL抑制剂可与免疫检查点调节剂(ICM)同时施用。在一些实施方案中，AXL抑制剂可与化学治疗剂同时施用。在一些实施方案中，AXL抑制剂可与放射疗法同时施用。在一些实施方案中，AXL抑制剂可与ICM、化学治疗剂和/或放射疗法同时施用。
在其它实施方案中，AXL抑制剂可与免疫检查点调节剂(ICM)分开和/或顺序施用。在一些实施方案中，AXL抑制剂可与化学治疗剂分开和/或顺序施用。在一些实施方案中，AXL抑制剂可与放射疗法分开和/或顺序施用。在一些实施方案中，AXL抑制剂可与ICM、化学治疗剂和/或放射疗法分开和/或顺序施用。
在一些实施方案中，可以在施用免疫检查点调节剂(ICM)之前施用AXL抑制剂。在一些实施方案中，可以在施用AXL抑制剂之前施用ICM。在一些实施方案中，可以继施用免疫检查点调节剂(ICM)之后施用AXL抑制剂。在一些实施方案中，可以在继施用AXL抑制剂之后施用ICM。
在本公开的一些实施方案中，可以同时施用AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂。在其它实施方案中，可以分开和/或顺序地施用AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂。在本公开的一些实施方案中，可以同时施用AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和放射疗法。在其它实施方案中，可以分开和/或顺序地施用AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和放射疗法。在一些实施方案中，可以同时施用AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法。在其它实施方案中，可以分开和/或顺序地施用AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法。
在一些实施方案中，AXL抑制剂可以与免疫检查点调节剂(ICM)和/或化学治疗剂同时施用。在一些实施方案中，AXL抑制剂可以与免疫检查点调节剂(ICM)和/或放射疗法同时施用。在一些实施方案中，AXL抑制剂可以与免疫检查点调节剂(ICM)和/或化学治疗剂和放射疗法同时施用。在一些实施方案中，可以继施用免疫检查点调节剂(ICM)之后和/或继施用化学治疗剂之后施用AXL抑制剂。在一些实施方案中，可以继施用免疫检查点调节剂(ICM)之后和/或继施用放射疗法之后施用AXL抑制剂。在一些实施方案中，可以继施用免疫检查点调节剂(ICM)之后和/或继施用化学治疗剂和放射疗法之后施用AXL抑制剂。
在一些实施方案中，可以在继施用免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂之后施用AXL抑制剂。在一些实施方案中，可以在继施用免疫检查点调节剂(ICM)和放射疗法之后施用AXL抑制剂。在一些实施方案中，可以在继施用免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和放射疗法之后施用AXL抑制剂。在一些其它实施方案中，可以在施用免疫检查点调节剂(ICM)之前和/或在施用化学治疗剂之前施用AXL抑制剂。在一些实施方案中，可以在施用免疫检查点调节剂(ICM)之前和/或在施用放射疗法之前施用AXL抑制剂。在一些其它实施方案中，可以在施用免疫检查点调节剂(ICM)之前和/或在施用化学治疗剂和放射疗法之前施用AXL抑制剂。
在一些实施方案中，可以在施用免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂之前施用AXL抑制剂。在一些实施方案中，可以在施用免疫检查点调节剂(ICM)和放射疗法之前施用AXL抑制剂。在一些实施方案中，可以在施用免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和放射疗法之前施用AXL抑制剂。
在一些实施方案中，可以在继施用化学治疗剂之后施用AXL抑制剂，并且可以在继施用AXL抑制剂之后施用免疫检查点调节剂(ICM)。在一些实施方案中，可以在施用化学治疗剂之前施用AXL抑制剂，并且可以在施用AXL抑制剂之前施用免疫检查点调节剂(ICM)。在一些实施方案中，可以在继施用放射疗法之后施用AXL抑制剂，并且可以在继施用AXL抑制剂之后施用免疫检查点调节剂(ICM)。在一些实施方案中，可以在施用放射疗法之前施用AXL抑制剂，并且可以在施用AXL抑制剂之前施用免疫检查点调节剂(ICM)。
在一些实施方案中，可以在继施用AXL抑制剂之后和/或继施用化学治疗剂和/或放射疗法之后施用免疫检查点调节剂(ICM)。在一些实施方案中，可以在继施用AXL抑制剂和化学治疗剂和/或放射疗法之后施用免疫检查点调节剂(ICM)。在一些其它实施方案中，可以在施用AXL抑制剂之前和/或在施用化学治疗剂和/或放射疗法之前施用免疫检查点调节剂(ICM)。在一些实施方案中，可以在施用AXL抑制剂和化学治疗剂和/或放射疗法之前施用免疫检查点调节剂(ICM)。在一些实施方案中，可以在继施用AXL抑制剂之后施用免疫检查点调节剂(ICM)，并且可以在继施用免疫检查点调节剂(ICM)之后施用化学治疗剂和/或放射疗法。在一些实施方案中，可以在施用AXL抑制剂之前施用免疫检查点调节剂(ICM)，并且可以在施用免疫检查点调节剂(ICM)之前施用化学治疗剂和/或放射疗法。
在一些实施方案中，可以在继施用AXL抑制剂之后和/或继施用免疫检查点调节剂(ICM)之后施用化学治疗剂和/或放射疗法。在一些实施方案中，可以在继施用AXL抑制剂和免疫检查点调节剂(ICM)之后施用化学治疗剂和/或放射疗法。在一些其它实施方案中，可以在施用AXL抑制剂之前和/或施用免疫检查点调节剂(ICM)之前施用化学治疗剂和/或放射疗法。在一些实施方案中，可以在施用AXL抑制剂和免疫检查点调节剂(ICM)之前施用化学治疗剂和/或放射疗法。在一些实施方案中，可以在继施用AXL抑制剂之后施用化学治疗剂和/或放射疗法，并且可以在继施用化学治疗剂和/或放射疗法之后施用免疫检查点调节剂(ICM)。在一些其它实施方案中，可以在施用AXL抑制剂之前施用化学治疗剂和/或放射疗法，并且可以在施用化学治疗剂和/或放射疗法之前施用免疫检查点调节剂(ICM)。
在所公开的治疗AXL相关疾病的方法的一些实施方案中，所述方法包括：当已经对、对或将要对受试者施用免疫检查点调节剂(ICM)时，对受试者施用AXL抑制剂；和/或当已经对、对或将要对受试者施用化学治疗剂和/或放射疗法时，对受试者施用AXL抑制剂。
在所公开的治疗AXL相关疾病的方法的一些实施方案中，所述方法包括：当已经对、对或将要对受试者施用AXL抑制剂时，对受试者施用免疫检查点调节剂(ICM)；和/或当已经对、对或将要对受试者施用化学治疗剂和/或放射疗法时，对受试者施用免疫检查点调节剂(ICM)。
在所公开的治疗AXL相关疾病的方法的一些实施方案中，所述方法包括：当已经对、对或将要对受试者施用AXL抑制剂时，对受试者施用化学治疗剂和/或放射疗法；和/或对受试者施用化学治疗剂和/或放射疗法，其中已经对、对或将要对受试者施用免疫检查点调节剂(ICM)。
在其中不同时施用AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的实施方案中，优选相隔不超过3周对受试者施用AXL抑制剂和ICM，如相隔不超过1周、相隔不超过48小时或相隔不超过24小时。在这类实施方案中，优选相隔不超过4周对受试者施用AXL抑制剂和化学治疗剂和/或放射疗法，如相隔不超过3周、相隔不超过1周、相隔不超过48小时或相隔不超过24小时。
类似地，在其中仅施用一种药剂作为所述方法(例如，涉及对受试者施用AXL抑制剂的方法，其中已经或将要对受试者施用ICM，和/或已经或将要对受试者施用化学治疗剂和/或放射疗法)的一部分的实施方案中，所述方法通常涉及在已经或将要施用ICM和/或化学治疗剂和/或放射疗法之前/之后不超过3周–如之前/之后不超过1周、之前/之后不超过48小时或之前/之后不超过24小时对受试者施用AXL抑制剂。
在所公开的治疗AXL相关疾病的方法的一些实施方案中，可以每天或每2、3、4、5、6或7天对受试者施用Axl抑制剂。在其中Axl抑制剂是贝森替尼的一些实施方案中，优选每天对受试者施用Axl抑制剂。
在所公开的治疗AXL相关疾病的方法的一些实施方案中，可以每1、2、3、4、5、6或7周对受试者施用免疫检查点调节剂(ICM)。在一些优选的实施方案中，可以每3或4周对受试者施用免疫检查点调节剂(ICM)。在其中免疫检查点调节剂(ICM)是帕博利珠单抗的一些实施方案中，优选每3周对受试者施用免疫检查点调节剂(ICM)。在其中免疫检查点调节剂(ICM)是德瓦鲁单抗的一些实施方案中，优选每4周对受试者施用免疫检查点调节剂(ICM)。在其中免疫检查点调节剂(ICM)是德瓦鲁单抗和曲美木单抗的一些实施方案中，优选每4周对受试者施用免疫检查点调节剂(ICM)。在其中免疫检查点调节剂(ICM)是伊匹木单抗和纳武单抗的一些实施方案中，优选每2、3或4周对受试者施用免疫检查点调节剂(ICM)。
在所公开的治疗AXL相关疾病的方法的一些实施方案中，可以每1、2、3、4、5、6或7周对受试者施用化学治疗剂。在一些优选的实施方案中，可以每3或4周对受试者施用化学治疗剂。在其中化学治疗剂是多柔比星的一些实施方案中，优选每3周对受试者施用化学治疗剂。在其中化学治疗剂是聚乙二醇化脂质体形式的多柔比星的一些实施方案中，优选每4周对受试者施用化学治疗剂。
在所公开的治疗AXL相关疾病的方法的一些优选实施方案中，每天对受试者施用Axl抑制剂，每4周对受试者施用免疫检查点调节剂(ICM)，并且每3周对受试者施用化学治疗剂。
还提供了治疗AXL相关疾病的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的AXL抑制剂，其中已经或将要给受试者施用免疫检查点调节剂和/或化学治疗剂和/或放射疗法。
还提供了治疗AXL相关疾病的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的免疫检查点调节剂(ICM)，其中已经或将要给受试者施用AXL抑制剂和/或化学治疗剂和/或放射疗法。
还提供了治疗AXL相关疾病的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的化学治疗剂和/或放射疗法，其中已经或将要给受试者施用AXL抑制剂和/或免疫检查点调节剂(ICM)。
在本公开的方法的一些实施方案中，相隔不超过4周对受试者施用AXL抑制剂和ICM，如相隔不超过3周、不超过1周、不超过48小时或相隔不超过24小时。也就是说，在一些实施方案中，可以在ICM被施用给受试者的4周内、3周内、1周内对受试者施用AXL抑制剂。例如，在一些实施方案中，可以在施用ICM后4周、3周或1周对受试者施用AXL抑制剂。在其它实施方案中，可以在施用ICM前4周、3周或1周对受试者施用AXL抑制剂。
在本公开的方法的一些实施方案中，相隔不超过4周对受试者施用AXL抑制剂和化学治疗剂，如相隔不超过3周、不超过1周、相隔不超过48小时或相隔不超过24小时。也就是说，在一些实施方案中，可以在化学治疗剂被施用给受试者的4周内、3周内、1周内对受试者施用AXL抑制剂。例如，在一些实施方案中，可以在施用化学治疗剂后4周、3周或1周对受试者施用AXL抑制剂。在其它实施方案中，可以在施用化学治疗剂前4周、3周或1周对受试者施用AXL抑制剂。
在本公开的方法的一些实施方案中，相隔不超过4周对受试者施用ICM和化学治疗剂，如相隔不超过3周、不超过1周、相隔不超过48小时或相隔不超过24小时。也就是说，在一些实施方案中，可以在化学治疗剂被施用给受试者的4周内、3周内、1周内对受试者施用ICM。例如，在一些实施方案中，可以在施用化学治疗剂后4周、3周或1周对受试者施用ICM。在其它实施方案中，可以在施用化学治疗剂前4周、3周或1周对受试者施用ICM。
如本文在治疗病状的上下文中所用的术语“治疗”通常涉及无论是关于人还是关于动物(例如，在兽医学应用中)的治疗和疗法，其中实现了一些所需的治疗效果，例如抑制病状的进展，并且包括进展的速率降低、进展的速率停止、病状的消退、病状的改善和病状的治愈。还包括作为预防性措施的治疗(即预防法、预防)。
通常，在本文所述的治疗方法中，以治疗或预防有效量施用药剂(AXL抑制剂、ICM、化学治疗剂)。如本文所用的术语“治疗有效量”或“有效量”涉及活性化合物或包含活性化合物的物质、组合物或剂型的量，当根据所需的治疗方案施用时，该量有效产生与合理的益处/风险比相称的一些所需治疗效果。
类似地，如本文所用的术语“预防有效量”涉及活性化合物或包含活性化合物的物质、组合物或剂型的量，当根据所需的治疗方案施用时，该量有效产生与合理的益处/风险比相称的一些所需预防效果。
通常，所治疗的受试者需要所述治疗。
“治疗有效量”是足以显示出对受试者有益处的量。这种益处至少可以是改善至少一种症状。实际施用量以及施用的速率和时程将取决于所治疗的疾病的性质和严重程度。治疗的处方(例如定剂量)由全科医生及其他医生负责。
所公开的治疗方法可涉及同时或顺序地单独或与其它治疗进一步组合施用上述组合疗法，这取决于要治疗的病状。治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法(施用活性剂，包括例如药物，如化学治疗剂)；外科手术；和放射疗法。
AXL抑制剂(AXLi)
小分子AXL抑制剂
通式
在一些实施方案中，AXL抑制剂是式(I)的化合物：
Figure BDA0004013801320000421
其中：
R1、R4和R5各自独立地选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、-C(O)R8、-C(O)N(R6)R7和-C(＝NR6)N(R6)R7；
R2和R3各自独立地为含有多于14个环原子的多环杂芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR8、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)；
或者R2是如上所述含有多于14个环原子的多环杂芳基，且R3选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)；
或者R3是如上所述含有多于14个环原子的多环杂芳基，且R2选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)；
每个R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2，或者任何R6和R7连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每个R8独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；
每个R9独立地选自直接键、任选取代的直链或支链亚烷基链、任选取代的直链或支链亚烯基链和任选取代的直链或支链亚炔基链；
每个R10独立地选自任选取代的直链或支链亚烷基链、任选取代的直链或支链亚烯基链和任选取代的直链或支链亚炔基链；
每个R11独立地选自氢、烷基、氰基、硝基和-OR8；
每个R12独立地选自氢、烷基、烯基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2，或者两个R12连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每个R13独立地选自直接键、任选取代的直链或支链亚烷基链和任选取代的直链或支链亚烯基链；且
每个R14独立地选自任选取代的直链或支链亚烷基链和任选取代的直链或支链亚烯基链；
作为分离的立体异构体或其混合物或作为互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
一些实施方案
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
Figure BDA0004013801320000461
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文对于式(I)的化合物所述，作为分离的立体异构体或其混合物或作为互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中，R2和R3各自独立地为含有多于14个环原子的多环杂芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)；且R1、R4、R5、每个R6、每个R7、每个R8、每个R9、每个R10、每个R11和R12如上文对于式(Ia)的化合物所述。
在其它实施方案中，在如上文列举的式(Ia)的化合物中：
R1、R4和R5各自是氢；
每个R6和R7独立地选自以下：氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2，或者任何R6和R7连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每个R8独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
每个R9独立地选自直接键和任选取代的直链或支链亚烷基链；
每个R10是任选取代的直链或支链亚烷基链；且
每个R11独立地选自氢、烷基、氰基、硝基和-OR8。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R2和R3各自独立地为选自以下的含有多于14个环原子的多环杂芳基：6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320000471
并[4,5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320000472
-11-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320000473
并[4,5-c]哒嗪-3-基、螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,6,8,9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000474
并[4,5-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基、5,6,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁烷]-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)。
在一些实施方案中，式(Ia)的化合物是1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(5',5'-二甲基-6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁烷]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中，R2是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的含有多于14个环原子的多环杂芳基：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)；R3选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)；且R1、R4、R5、每个R6、每个R7、每个R8、每个R9、每个R10、每个R11、每个R12、每个R13和每个R14如上文对于式(Ia)的化合物所述。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R1、R4和R5各自是氢；
每个R6和R7独立地选自以下：氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2，或者任何R6和R7连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每个R8独立地选自以下：氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
每个R9独立地选自以下：直接键和任选取代的直链或支链亚烷基链；
每个R10是任选取代的直链或支链亚烷基链；
每个R11独立地选自以下：氢、烷基、氰基、硝基和-OR8；
每个R12独立地选自以下：氢、烷基、烯基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R12连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每个R13独立地选自以下：直接键和任选取代的直链或支链亚烷基链；且
每个R14是任选取代的直链或支链亚烷基链。
在其它实施方案中，在如上文列举的式(Ia)的化合物中：
R1、R4和R5各自是氢；
R2是选自以下的含有多于14个环原子的多环杂芳基：6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320000501
并[4,5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320000502
-11-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320000503
并[4,5-c]哒嗪-3-基、螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,6,8,9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000504
并[4,5-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基、5,6,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁烷]-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)；
每个R6和R7独立地选自以下：氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2，或者任何R6和R7连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每个R8独立地选自以下：氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
每个R9独立地选自以下：直接键和任选取代的直链或支链亚烷基链；
每个R10是任选取代的直链或支链亚烷基链；
每个R12独立地选自以下：氢、烷基、烯基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R12连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每个R13独立地选自以下：直接键和任选取代的直链或支链亚烷基链；且
每个R14是任选取代的直链或支链亚烷基链。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R2是选自以下的含有多于14个环原子的多环杂芳基：6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320000521
并[4,5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320000522
-11-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320000523
并[4,5-c]哒嗪-3-基、螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,6,8,9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000524
并[4,5-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基、5,6,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁烷]-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)；且
R3是选自以下的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0004013801320000525
-2(3H)-酮-8-基、苯并[d]咪唑基、6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-d]氮杂
Figure BDA0004013801320000531
-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-c]氮杂
Figure BDA0004013801320000532
-3-基、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂
Figure BDA0004013801320000533
-7-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0004013801320000534
-7-基、苯并[d]噁唑-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基、苯并[b]苯硫基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基和6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-3-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ia)的化合物选自以下：
1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-N3-(5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N3-(5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N3-(5,6,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N3-(5',5'-二甲基-6,8,9,10-9四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁烷]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中，R2选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)；R3是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的含有多于14个环原子的多环杂芳基：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)；且R1、R4、R5、每个R6、每个R7、每个R8、每个R9、每个R10、每个R11、每个R12、每个R13和每个R14如上文对于式(I)的化合物所述。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
每个R6和R7独立地选自以下：氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2，或者任何R6和R7连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每个R8独立地选自以下：氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
每个R9独立地选自以下：直接键和任选取代的直链或支链亚烷基链；
每个R10是任选取代的直链或支链亚烷基链；
每个R11独立地选自以下：氢、烷基、氰基、硝基和-OR8；
每个R12独立地选自以下：氢、烷基、烯基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2，或者两个R12连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每个R13独立地选自以下：直接键和任选取代的直链或支链亚烷基链；且
每个R14是任选取代的直链或支链亚烷基链。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R2是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R2是选自以下：苯基和6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基的芳基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)；且
R3是选自以下的含有多于14个环原子的多环杂芳基：6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320000571
并[4,5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320000572
-11-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320000573
并[4,5-c]哒嗪-3-基、螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,6,8,9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000574
并[4,5-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基、5,6,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁烷]-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R2是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R2是任选被一个或多个选自烷基、卤代基、卤代烷基、氰基和任选取代的杂环基的取代基取代的苯基，其中所述任选取代的杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、十氢吡嗪并[1,2-a]氮杂
Figure BDA0004013801320000581
基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,2-c]吡啶基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基和氮杂环丁烷基；其各自独立地任选被一个或两个选自以下的取代基取代：-R9-OR8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)R7、-R9-N(R6)C(O)OR7、烷基、卤代基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R3选自6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000582
并[4,5-c]哒嗪-3-基、螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-3-基，其各自任选被一个或多个选自烷基、芳基、卤代基和-R9-OR8的取代基取代。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ia)的化合物选自以下：
N3-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-(4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吲哚啉-2-酮-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-环戊基-2-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-3-氰基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-(双环[2.2.1]庚烷-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-9-甲氧基苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-10-氟苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-10-氟苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(环己基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-9-甲氧基苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(环己基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氯-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-三氟甲基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-9,10-二甲氧基苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-9,10,11-三甲氧基苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(5-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(3-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(3-吡咯烷-1-基-氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-N-甲基哌啶-4-基-哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷基)哌啶基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(5-丙基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(十氢吡嗪并[1,2-a]氮杂
Figure BDA0004013801320000611
-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(5-环戊基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(3-(吡咯烷-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基-氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(1-甲基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(N-甲基环戊基氨基)哌啶基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(二丙基氨基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(1-丙基八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-yl)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基)-N3-(3-氟-4-(4-(N-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-氨基哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(5-环己基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-吡咯烷-1-基哌啶基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-甲基-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-环戊基哌嗪基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-N-甲基哌啶-4-基哌嗪基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(N-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-甲基-4-(4-(N-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-((S)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷基甲基)哌啶基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-((4aR,8aS)-十氢异喹啉-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-(4-(3-吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(5-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-9-氯-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-9-氯-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(N-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-碘苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(3-(3R)-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基)-N3-(3-甲基-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(4-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基)-N3-(3-氟-4-(4-环己基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(4-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基)-N3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(1-双环[2.2.1]庚烷-2-基)-哌啶-4-基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(1-环丙基甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000661
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(1-双环[2.2.1]庚烷-2-基)-哌啶-4-基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(4-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺，和
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R2是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：卤代基、烷基、杂环基烯基、-R13-OR12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)N(R12)2和-R13-N(R12)C(O)R12；
R3选自6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-3-基，其各自任选被一个或多个选自烷基、芳基、卤代基和-R9-OR8的取代基取代。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ia)的化合物选自以下：
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-(环戊基)哌嗪-1-基羰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((2-吡咯烷-1-基乙基)氨基羰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基羰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((2-(甲氧基)乙基)氨基羰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基羰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-10-氟苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-9-甲氧基苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(2-(N-甲基环戊基氨基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(N-甲基哌啶-4-基-N-甲基氨基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((N-丁基-N-乙酰氨基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(哌啶-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(吡咯烷-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(3-二乙基氨基吡咯烷-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-环戊基哌嗪-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(吗啉-4-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(1-甲基哌啶-3-基-氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R2是任选被一个或多个选自烷基、卤代基、卤代烷基、氰基和任选取代的杂环基的取代基取代的苯基，其中所述任选取代的杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、十氢吡嗪并[1,2-a]氮杂
Figure BDA0004013801320000691
基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,2-c]吡啶基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基和氮杂环丁烷基；其各自独立地任选被一个或两个选自以下的取代基取代：-R9-OR8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)R7、-R9-N(R6)C(O)OR7、烷基、卤代基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；且
R3选自6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基，其各自任选被一个或多个选自烷基、芳基、卤代基和-R9-OR8的取代基取代。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ia)的化合物选自以下：
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(4-(双环[2.2.1]庚烷-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基)-N3-(3-氟-4-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基)-N3-(4-(N-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基)-N3-(3-氟-4-(4-环己基哌嗪基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基)-N3-(4-(4-(2S)-双环[2.2.1]庚烷-2-基)-哌嗪基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R2是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：卤代基、烷基、杂环基烯基、-R13-OR12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)N(R12)2和-R13-N(R12)C(O)R12；且
R3选自6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基，其各自任选被一个或多个选自烷基、芳基、卤代基和-R9-OR8的取代基取代。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ia)的化合物选自以下：
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基)-N3-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R2是任选被一个或多个选自烷基、卤代基、卤代烷基、氰基和任选取代的杂环基的取代基取代的苯基，其中所述任选取代的杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、十氢吡嗪并[1,2-a]氮杂
Figure BDA0004013801320000701
基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,2-c]吡啶基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基和氮杂环丁烷基；其各自独立地任选被一个或两个选自以下的取代基取代：-R9-OR8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)R7、-R9-N(R6)C(O)OR7、烷基、卤代基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；且
R3选自6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320000711
并[4,5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320000712
-11-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320000713
并[4,5-c]哒嗪-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000714
并[4,5-c]哒嗪-3-基，其各自任选被一个或多个选自烷基、芳基、卤代基和-R9-OR8的取代基取代。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ia)的化合物选自以下：
1-(7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320000715
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(N-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320000716
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-环己基哌嗪基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-((Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320000717
-11-基)-N3-(4-(4-N-甲基哌嗪基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-((Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320000718
-11-基)-N3-(3-氟-4-(4-二乙基氨基哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320000719
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-吡咯烷-1-基哌啶基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA00040138013200007110
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA00040138013200007111
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA00040138013200007112
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-吡咯烷-1-基哌啶基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA00040138013200007113
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷基甲基)哌啶基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000721
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-((4aR,8aS)-十氢异喹啉-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000722
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R2是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：卤代基、烷基、杂环基烯基、-R13-OR12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)N(R12)2和-R13-N(R12)C(O)R12；且
R3选自6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320000723
并[4,5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320000724
-11-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320000725
并[4,5-c]哒嗪-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000726
并[4,5-c]哒嗪-3-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ia)的化合物选自以下：
1-(7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320000727
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-((Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320000731
-11-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R2是任选被选自任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基的取代基取代的苯基；
R3选自6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000732
并[4,5-c]哒嗪-3-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)；
每个R6和R7独立地选自以下：氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2，或者任何R6和R7连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每个R8独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
每个R9独立地选自直接键和任选取代的直链或支链亚烷基链；
每个R10是任选取代的直链或支链亚烷基链；且
R12独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ia)的化合物选自以下：
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((5-氟吲哚啉-2-酮-3-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((4-吡咯烷-1-基哌啶基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((4-环戊基哌嗪基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((4-异丙基哌嗪基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000741
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(异吲哚啉-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
R2是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)；且
R3是选自以下的含有多于14个环原子的多环杂芳基：6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320000751
并[4,5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320000752
-11-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320000753
并[4,5-c]哒嗪-3-基、螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2′-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,6,8,9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7,2′-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000754
并[4,5-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基、5,6,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁烷]-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)；且每个R6、每个R7、每个R8、每个R9、每个R12、每个R13和每个R14如上文对于式(Ia)的化合物所述。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ia)的化合物选自以下：
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((双环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((双环[2.2.1]庚烷-2-基)(甲基)氨基)6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-氮杂环丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(R)-吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-二乙基氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-环戊基氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(S)-吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(2-(S)-甲基氧基羰基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(2-(S)-羧基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(8-二乙基氨基乙基-9羟基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(2-(S)-甲基吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(3-(R)-羟基吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(3-(R)-氟吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-环己基氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-环丙基氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(四氢呋喃-2-基甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-环丁基氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(环丙基甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(2-(二乙基氨基)乙基)甲基氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(2-(二甲基氨基)乙基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(羧甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(乙酰氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((甲氧基羰基甲基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(羧基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(羧基)哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((羧甲基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(羧甲基)哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7s)-7-(二(环丙基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2-甲基丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二乙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环己基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环戊基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((1-环戊基乙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3,3-二甲基丁-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((环己基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环己基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2-羧基苯基)甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3-溴苯基)甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二甲基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-戊基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2,2-二甲基丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环戊基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((环戊基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(双环[2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((双环[2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-甲基丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(3-甲基丁基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-乙基丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(丁-2-烯基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(丁基(丁-2-烯基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′:6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-((7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二甲基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′:6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二乙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′:6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环丙基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(3-甲基丁基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环己基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((甲基乙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环戊基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
R2是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)。
R3是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的含有多于14个环原子的多环杂芳基：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)；且每个R6、每个R7、每个R8、每个R9、每个R12、每个R13和每个R14如上文对于式(Ia)的化合物所述；并且每个R6、每个R7、每个R8、每个R9、每个R10、每个R11、每个R12、每个R13和每个R14如上文对于式(Ia)的化合物所述。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R2是选自以下的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0004013801320000871
-2(3H)-酮-8-基、苯并[d]咪唑基、6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-d]氮杂
Figure BDA0004013801320000872
-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-c]氮杂
Figure BDA0004013801320000873
-3-基、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂
Figure BDA0004013801320000874
-7-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0004013801320000875
-7-基、苯并[d]噁唑-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基、苯并[b]苯硫基和6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-3-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)；且
R3是选自以下的含有多于14个环原子的多环杂芳基：6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320000876
并[4,5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320000877
-11-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320000878
并[4,5-c]哒嗪-3-基、螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,6,8,9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000879
并[4,5-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基、5,6,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁烷]-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)。
另一实施方案是在如上文列举的式(Ia)的化合物中的用途：
R2选自吡啶基和嘧啶基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ia)的化合物选自以下：
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-(双环[2.2.1]庚烷-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-环戊基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(6-氨基吡啶-3-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-氨基苯基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-氰基苯基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-甲磺酰胺基苯基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(2-二乙基氨基甲基)吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-二乙基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-(4-(N-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基)-(E)-丙烯基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-(双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-(E)-丙烯基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-哌啶-1-基)-丙烷基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)-(E)-丙烯基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-(E)-丙烯基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(4-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-((4-哌啶-1-基哌啶-1-基)羰基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(3-(S)-甲基-4-环丙基甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在如上文列举的式(Ia)的化合物中的一些实施方案中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
R2选自4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0004013801320000911
-2(3H)-酮-8-基、苯并[d]咪唑基、6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-d]氮杂
Figure BDA0004013801320000912
-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-c]氮杂
Figure BDA0004013801320000913
-3-基、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂
Figure BDA0004013801320000914
-7-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0004013801320000915
-7-基、苯并[d]噁唑-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基、苯并[b]苯硫基和6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-3-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)；且
R3是选自以下的含有多于14个环原子的多环杂芳基：6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320000921
并[4,5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320000922
-11-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320000923
并[4,5-c]哒嗪-3-基、螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,6,8,9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000924
并[4,5-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基、5,6,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁烷]-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ia)的化合物选自以下：
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0004013801320000925
-2(3H)-酮-8-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(二甲基氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-环戊基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-d]氮杂
Figure BDA0004013801320000926
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺，化合物#31，1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂
Figure BDA0004013801320000931
-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0004013801320000932
-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320000933
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯并[d]噁唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(2-二甲基氨基乙基)-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基))–1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320000934
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(2-二甲基氨基乙基)-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基))-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000935
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)氧代甲基)苯并[b]噻吩-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-环戊基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-c]氮杂
Figure BDA0004013801320000936
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3(2-环戊基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-环戊基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ia)的化合物是式(Ia1)的化合物：
Figure BDA0004013801320000941
其中：
A是＝C(H)-或＝N-；
每个R2a独立地选自-N(R12a)2和-N(R12a)C(O)R12a，
或者R2a是任选被一个或多个选自卤代基和-R21-C(O)OR20的取代基取代的N-杂环基，
每个R12a独立地选自氢、烷基、烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R20独立地选自氢、烷基、烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；且
R21独立地选自直接键或任选取代的直链或支链亚烷基链；
作为分离的立体异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ib)的化合物：
Figure BDA0004013801320000951
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文对于式(I)的化合物所述，作为分离的立体异构体或其混合物或作为互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在如上文列举的式(Ib)的化合物中的一些实施方案中，R2和R3各自独立地为含有多于14个环原子的多环杂芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)；且R1、R4、R5、每个R6、每个R7、每个R8、每个R9、每个R10、每个R11和R12如上文关于式(I)所述。
在如上文列举的式(Ib)的化合物中的一些实施方案中：
R1、R4和R5各自是氢；
每个R6和R7独立地选自以下：氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2，或者任何R6和R7连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每个R8独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
每个R9独立地选自直接键和任选取代的直链或支链亚烷基链；
每个R10是任选取代的直链或支链亚烷基链；且
每个R11独立地选自氢、烷基、氰基、硝基和-OR8。
在如上文列举的式(Ib)的化合物中的一些实施方案中：
R2和R3各自独立地为选自以下的含有多于14个环原子的多环杂芳基：6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320000971
并[4,5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320000972
-11-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320000973
并[4,5-c]哒嗪-3-基、螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,6,8,9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320000974
并[4,5-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基、5,6,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁烷]-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ib)的化合物是1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2’[1,3]二噁茂烷]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在如上文列举的式(Ib)的化合物中的一些实施方案中：
R2选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)；且
R3是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的含有多于14个环原子的多环杂芳基：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)。
在如上文列举的式(Ib)的化合物中的一些实施方案中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
每个R6和R7独立地选自以下：氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2，或者任何R6和R7连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每个R8独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
每个R9独立地选自直接键和任选取代的直链或支链亚烷基链；
每个R10是任选取代的直链或支链亚烷基链；
每个R11独立地选自氢、烷基、氰基、硝基和-OR8；
每个R12独立地选自氢、烷基、烯基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R12连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每个R13独立地选自直接键和任选取代的直链或支链亚烷基链；且
每个R14是任选取代的直链或支链亚烷基链。
在如上文列举的式(Ib)的化合物中的一些实施方案中：
R2是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)；且
R3是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的含有多于14个环原子的多环杂芳基：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)。
在如上文列举的式(Ib)的化合物中的一些实施方案中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
R2是选自苯基和6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基的芳基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)；且
R3是选自以下的含有多于14个环原子的多环杂芳基：6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320001011
并[4,5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320001012
-11-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320001013
并[4,5-c]哒嗪-3-基、螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2′-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,6,8,9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320001014
并[4,5-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基、5,6,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁烷]-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)。
在如上文列举的式(Ib)的化合物中的一些实施方案中：
R2是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ib)的化合物选自：
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-4-(4-(吲哚啉-2-酮-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320001021
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-(N-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-((5-氟吲哚啉-2-酮-3-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-(4-吡咯烷-1-基哌啶基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-((4-吡咯烷-1-基哌啶基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-((4-环戊基哌嗪基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-((4-异丙基哌嗪基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-4-(4-N-甲基哌啶-4-基哌嗪基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-4-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-4-(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-甲基-4-(4-(N-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320001031
并[4,5-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-(4-吡咯烷-1-基哌啶基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-(4-(3-吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在如上文列举的式(Ib)的化合物中的一些实施方案中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
R2是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)；且
R3是选自以下的含有多于14个环原子的多环杂芳基：6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320001041
并[4,5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320001042
-11-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320001043
并[4,5-c]哒嗪-3-基、螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,6,8,9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320001051
并[4,5-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基、5,6,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁烷]-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ib)的化合物选自：
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-((7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-((双环[2.2.1]庚烷-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-(S)-吡咯烷-1-基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在如上文列举的式(Ib)的化合物中的一些实施方案中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
R2是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)；且
R3是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的含有多于14个环原子的多环杂芳基：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)。
在如上文列举的式(Ib)的化合物中的一些实施方案中：
R2是选自以下的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0004013801320001061
-2(3H)-酮-8-基、苯并[d]咪唑基、6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-d]氮杂
Figure BDA0004013801320001071
-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-c]氮杂
Figure BDA0004013801320001072
-3-基、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂
Figure BDA0004013801320001073
-7-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0004013801320001074
-7-基、苯并[d]噁唑-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基、苯并[b]苯硫基和6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-3-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)；且
R3是选自以下的含有多于14个环原子的多环杂芳基：6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320001075
并[4,5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320001076
-11-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320001077
并[4,5-c]哒嗪-3-基、螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,6,8,9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320001078
并[4,5-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基、5,6,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁烷]-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、硫代基、氰基、硝基、卤代基、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ib)的化合物选自：
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
在一些实施方案中，如上文列举的式(Ib)的化合物是式(Ib1)的化合物：
Figure BDA0004013801320001081
其中：
A是＝C(H)-或＝N-；
每个R2a独立地选自-N(R12a)2和-N(R12a)C(O)R12a，
或者R2a是任选被一个或多个选自卤代基和-R21-C(O)OR20的取代基取代的N-杂环基，
每个R12a独立地选自氢、烷基、烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R20独立地选自氢、烷基、烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；且
R21独立地选自直接键或任选取代的直链或支链亚烷基链；
作为分离的立体异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐。
优选的实施方案
优选地，所述AXL抑制剂是1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(S)-吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
最优选的AXL抑制剂是贝森替尼(CAS号1037624-75-1；UNII 0ICW2LX8AS)。贝森替尼可以被称为BGB324或R428。
其他实施方案
在一些其它实施方案中，所述AXL抑制剂选自：
-度博替尼(Dubermatinib，CAS号1341200-45-0；UNII 14D65TV20J)；
-吉瑞替尼(Gilteritinib，CAS号1254053-43-4；UNII 66D92MGC8M)；
-卡博替尼(CAS号849217-68-1；UNII 1C39JW444G)；
-SGI7079(CAS号1239875-86-5)；
-梅沙替尼(Merestinib，CAS号1206799-15-6；UNII 5OGS5K699E)；
-安姆伐替尼(Amuvatinib，CAS号850879-09-3；UNII SO9S6QZB4R)；
-博舒替尼(CAS号380843-75-4；UNII 5018V4AEZ0)；
-格来替尼(Glesatinib，CAS号936694-12-1；UNII 7Q29OXD98N)；和
-福瑞替尼(foretinib，CAS号849217-64-7；UNII 81FH7VK1C4)。
-TP0903(CAS号1341200-45-0)。
在一些其它实施方案中，所述AXL抑制剂是如任何以下参考文献中所述的AXL抑制剂：WO2008/083367、WO2010/083465和WO2012/028332(其每一者的内容特此以引用的方式并入)。
定义
如本文所用，除有相反的规定外，以下术语具有所指示的含义：
“氨基”是指–NH2基团。
“羧基”是指-C(O)OH基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代基”是指＝O基团。
“硫代基”是指＝S基团。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不含不饱和度，具有一至十二个碳原子，优选一至八个碳原子或一至六个碳原子，且其通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。出于本公开的目的，术语“低级烷基”是指具有一至六个碳原子的烷基。
“任选取代的烷基”是指如上文所定义的烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中t是1或2)、-S(O)pR20(其中p是0、1或2)和-S(O)2N(R20)2，其中每个R20独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，含有至少一个双键，具有二至十二个碳原子，优选一至八个碳原子，且其通过单键与分子的其余部分连接，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基和戊-1,4-二烯基。
“任选取代的烯基”是指如上文所定义的烯基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中t是1或2)、-S(O)pR20(其中p是0、1或2)和-S(O)2N(R20)2，其中每个R20独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，含有至少一个三键，任选含有至少一个双键，具有二至十二个碳原子，优选一至八个碳原子，且其通过单键与分子的其余部分连接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
“任选取代的炔基”是指如上文所定义的炔基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中t是1或2)、-S(O)pR20(其中p是0、1或2)和-S(O)2N(R20)2，其中每个R20独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。
“直链或支链亚烷基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，仅由碳和氢组成，不包含不饱和度且具有一至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚正丁基。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接，并通过单键与所述基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和与所述基团的连接点可以是通过亚烷基链中的一个碳或通过所述链内的任何两个碳。
“任选取代的直链或支链亚烷基链”是指如上文所定义的亚烷基链，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中t是1或2)、-S(O)pR20(其中p是0、1或2)和-S(O)2N(R20)2，其中每个R20独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。
“直链或支链亚烯基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，仅由碳和氢组成，含有至少一个双键且具有二至十二个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基和亚正丁烯基。亚烯基链通过双键或单键与分子的其余部分连接，并通过双键或单键与所述基团连接。亚烯基链与分子的其余部分和与所述基团的连接点可以是通过所述链内的一个碳或任何两个碳。
“任选取代的直链或支链亚烯基链”是指如上文所定义的亚烯基链，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中t是1或2)、-S(O)pR20(其中p是0、1或2)和-S(O)2N(R20)2，其中每个R20独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。
“直链或支链亚炔基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，仅由碳和氢组成，含有至少一个三键且具有二至十二个碳原子，例如，亚丙炔基和亚正丁炔基。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接，并通过双键或单键与所述基团连接。亚炔基链与分子的其余部分和与所述基团的连接点可以是通过所述链内的一个碳或任何两个碳。
“任选取代的直链或支链亚炔基链”是指如上文所定义的亚炔基链，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、卤代基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中t是1或2)、-S(O)pR20(其中p是0、1或2)和-S(O)2N(R20)2，其中每个R20独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。
“芳基”是指包含氢、6至14个碳原子和至少一个芳环的烃环体系基团。出于本公开的目的，芳基可以是单环、双环或三环体系，并且其可包括螺环体系。芳基通常但不一定经由芳基的芳环与母体分子连接。出于本公开的目的，如本文所定义的“芳基”不能含有成员超过7个的环，并且不能含有其中其两个非相邻环原子通过原子或原子团连接的环(即，桥环体系)。芳基包括但不限于衍生自以下的芳基：苊烯、蒽、薁、苯、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯和菲。
“任选取代的芳基”是指如上文所定义的芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-O-R22-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR20、-R21-N(R20)C(O)R20、-R21-N(R20)S(O)2R20、-R21-C(＝NR20)N(R20)2、-R21-S(O)tOR20(其中t是1或2)、-R21-S(O)pR20(其中p是0、1或2)和-R21-S(O)2N(R20)2，其中每个R20独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基，每个R21独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且R22是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“芳烷基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上文所定义的亚烷基链，且Rc是一个或多个如上文所定义的芳基，例如苄基和二苯甲基。
“任选取代的芳烷基”是指如上文所定义的芳烷基，其中芳烷基的亚烷基链是如上文所定义的任选取代的亚烷基链，且芳烷基的每个芳基是如上文所定义的任选取代的芳基。
“芳烯基”是指式-Rd-Rc的基团，其中Rd是如上文所定义的亚烯基链，且Rc是一个或多个如上文所定义的芳基。
“任选取代的芳烯基”是指如上文所定义的芳烯基，其中芳烯基的亚烯基链是如上文所定义的任选取代的亚烯基链，且芳烯基的每个芳基是如上文所定义的任选取代的芳基。
“芳炔基”是指式-ReRc的基团，其中Re是如上文所定义的亚炔基链，且Rc是一个或多个如上文所定义的芳基。
“任选取代的芳炔基”是指如上文所定义的芳炔基，其中芳炔基的亚炔基链是如上文所定义的任选取代的亚炔基链，且芳炔基的每个芳基是如上文所定义的任选取代的芳基。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其包括稠环、螺环或桥环体系，具有三至十五个碳原子，优选具有三至十个碳原子，更优选五至七个碳原子，且其是饱和的或不饱和的，并且通过单键与分子的其余部分连接。出于本公开的目的，桥环体系是其中其两个非相邻环原子通过原子或原子团连接的体系，其中所述原子或所述原子团是桥接元素。桥接环烷基(一价)基团的一个实例是降冰片烷基(也称为双环[2.2.1]庚烷基)。出于本公开的目的，非桥环体系是不含如上所述的桥接元素的体系。出于本公开的目的，稠环体系是其中其两个相邻环原子通过原子或原子团连接的体系。稠合环烷基(一价)基团的一个实例是十氢萘基(也称为萘烷基)。出于本公开的目的，螺环体系是其中两个环经由单个碳(季)原子连接的体系。螺环烷基(一价)基团的一个实例是螺[5.5]十一烷基。单环环烷基不包括螺环、稠合或桥接的环烷基，但包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括稠合、螺环或桥接的环烷基，例如C10基团，如金刚烷基(桥接)和萘烷基(稠合)，和C7基团，如双环[3.2.0]庚烷基(稠合)、降冰片烷基和降冰片烯基(桥接)，以及取代的多环基团，例如取代的C7基团，如7,7-二甲基双环[2.2.1]庚烷基(桥接)。
“任选取代的环烷基”是指如上文所定义的环烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR20、-R21-N(R20)C(O)R20、-R21-N(R20)S(O)2R20、-R21-C(＝NR20)N(R20)2、-R21-S(O)tOR20(其中t是1或2)、-R21-S(O)pR20(其中p是0、1或2)和-R21-S(O)2N(R20)2，其中每个R20独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基，且每个R21独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“环烷基烷基”是指式-RbRg的基团，其中Rb是如上文所定义的亚烷基链，且Rg是如上文所定义的环烷基。
“任选取代的环烷基烷基”是指如上文所定义的环烷基烷基，其中环烷基烷基的亚烷基链是如上文所定义的任选取代的亚烷基链，且环烷基烷基的环烷基是如上文所定义的任选取代的环烷基。
“环烷基烯基”是指式-RdRg的基团，其中Rd是如上文所定义的亚烯基链，且Rg是如上文所定义的环烷基。
“任选取代的环烷基烯基”是指如上文所定义的环烷基烯基，其中环烷基烯基的亚烯基链是如上文所定义的任选取代的亚烯基链，且环烷基烯基的环烷基是如上文所定义的任选取代的环烷基。
“环烷基炔基”是指式-ReRg的基团，其中Re是如上文所定义的亚炔基，且Rg是如上文所定义的环烷基。
“任选取代的环烷基炔基”是指如上文所定义的环烷基炔基，其中环烷基炔基的亚炔基链是如上文所定义的任选取代的亚炔基链，且环烷基炔基的环烷基是如上文所定义的任选取代的环烷基。
“卤代基”是指溴代基、氯代基、氟代基或碘代基。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上文所定义的卤代基取代的如上文所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1-溴甲基-2-溴乙基。
“卤代烯基”是指被一个或多个如上文所定义的卤代基取代的如上文所定义的烯基。
“卤代炔基”是指被一个或多个如上文所定义的卤代基取代的如上文所定义的炔基。
“杂环基”是指包含一至十二个碳原子和一至六个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3至18元非芳族环体系基团。除说明书中另有特别说明外，杂环基可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括螺环或桥环体系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选被季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的。桥接杂环基的实例包括但不限于氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、二氮杂双环[3.3.1]壬烷基、二氮杂双环[3.2.2]壬烷基和氧氮杂双环[2.2.1]庚烷基。“桥接的N-杂环基”是这样的桥接杂环基，其含有至少一个氮，但任选含有最多四个选自O、N和S的另外的杂原子。出于本公开的目的，非桥接环体系是其中其没有两个非相邻环原子通过原子或原子团连接的体系。杂环基的实例包括但不限于二噁茂烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、十氢吡嗪并[1,2-a]氮杂
Figure BDA0004013801320001191
基、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基和2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基。
“任选取代的杂环基”是指任选被一个或多个选自以下的取代基取代的如上文所定义的杂环基：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR20、-R21-N(R20)C(O)R20、-R21-N(R20)S(O)2R20、-R21-C(＝NR20)N(R20)2、-R21-S(O)tOR20(其中t是1或2)、-R21-S(O)pR20(其中p是0、1或2)和-R21-S(O)2N(R20)2，其中每个R20独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基，且每个R21独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“N-杂环基”是指如上文所定义的杂环基，其含有至少一个氮，且其中N-杂环基与分子的其余部分的连接点可以是通过N-杂环基中的氮原子或通过N-杂环基中的碳。
“任选取代的N-杂环基”是指如上文所定义的N-杂环基，其任选被一个或多个如上文对于任选取代的杂环基所定义的取代基取代。
“杂环基烷基”是指式-RbRh的基团，其中Rb是如上文所定义的亚烷基链，且Rh是如上文所定义的杂环基，并且当杂环基是含氮杂环基时，杂环基可以在氮原子处与亚烷基链连接。
"任选取代的杂环基烷基"是指如上文所定义的杂环基烷基，其中杂环基烷基的亚烷基链是如上文所定义的任选取代的亚烷基链，且杂环基烷基的杂环基是如上文所定义的任选取代的杂环基。
“杂环基烯基”是指式-RdRh的基团，其中Rd是如上文所定义的亚烯基链，且Rh是如上文所定义的杂环基，并且当杂环基是含氮杂环基时，杂环基可以在氮原子处与亚烯基链连接。
“任选取代的杂环基烯基”是指如上文所定义的杂环基烯基，其中杂环基烯基的亚烯基链是如上文所定义的任选取代的亚烯基链，且杂环基烯基的杂环基是如上文所定义的任选取代的杂环基。
“杂环基炔基”是指式-ReRh的基团，其中Re是如上文所定义的亚炔基链，且Rh是如上文所定义的杂环基，并且当杂环基是含氮杂环基时，杂环基可以在氮原子处与亚炔基链连接。
“任选取代的杂环基炔基”是指如上文所定义的杂环基炔基，其中杂环基炔基的亚炔基链是如上文所定义的任选取代的亚炔基链，且杂环基炔基的杂环基是如上文所定义的任选取代的杂环基。
“杂芳基”是指包含氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自氮、氧和硫的杂原子和至少一个芳环的5至14元环体系基团。杂芳基通常但不一定经由杂芳基的芳环与母体分子连接。出于本公开的目的，杂芳基可以是单环、双环或三环环体系，其可以包括螺环或桥环体系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化，且氮原子可任选被季铵化。出于本公开的目的，杂芳基的芳环不需要含有杂原子，只要杂芳基的一个环含有杂原子即可。例如出于本公开的目的，苯并稠合的杂环基如1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基被认为是“杂芳基”。除了如下定义的含有多于14个环原子的多环杂芳基外，如本文定义的“杂芳基”不能含有成员多于7个的环，并且不能含有其中其两个非相邻成员通过原子或原子团连接的环(即，桥环体系)。杂芳基的实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0004013801320001211
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0004013801320001212
基、苯并[b][1,4]噁嗪基、苯并[b]氮杂
Figure BDA0004013801320001213
基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0004013801320001214
基、环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基如6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、7',8'-二氢-5'H-螺[[1,3]二噁茂烷-2,6'-喹啉]-3'-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪基、3′,4′-二氢螺[环丁烷-1,2′-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、二氢吡啶并噁嗪基如3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、二氢吡啶并噻嗪基如3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并哒嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基(isoquinolinyl/isoquinolyl)、吲哚啉基、异噁唑基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂
Figure BDA0004013801320001215
基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、3'-氧代-3',4'-二氢螺[环丁烷-1,2′-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]基、7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、菲啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基(pyridazinyl/pyridazyl)、吡咯基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪酮基、1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪酮基、吡咯并吡啶基如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂
Figure BDA0004013801320001221
基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶基、6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-c]氮杂
Figure BDA0004013801320001222
基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并嘧啶基(例如，噻吩并[3,2-d]嘧啶基)、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并哒嗪基、噻吩并吡嗪基和苯硫基(噻吩基)。
“任选取代的杂芳基”是指任选被一个或多个选自以下的取代基取代的如上文所定义的杂芳基：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR20、-R21-N(R20)C(O)R20、-R21-N(R20)S(O)2R202、-R21-C(＝NR20)N(R20)2、-R21-S(O)tOR20(其中t是1或2)、-R21-S(O)pR20(其中p是0、1或2)和-R21-S(O)2N(R20)2，其中每个R20独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20连同它们都连接的共同氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基，且每个R21独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“N-杂芳基”是指如上文所定义的杂芳基，其含有至少一个氮，且其中N-杂芳基与分子的其余部分的连接点可以是通过N-杂芳基中的氮原子或通过N-杂芳基中的碳原子。
“任选取代的N-杂芳基”是指如上文所定义的N-杂芳基，其任选被一个或多个如上文对于任选取代的杂芳基所定义的取代基取代。
“含有多于14个环原子的多环杂芳基”是指包含氢原子、一至十四个碳原子、一至八个选自氮、氧和硫的杂原子和至少一个芳环的15至20元环体系基团。“含有多于14个环原子的多环杂芳基”通常但不一定经由“含有多于14个环原子的多环杂芳基”的芳环与母体分子连接。出于本公开的目的，“含有多于14个环原子的多环杂芳基”可以是双环、三环或四环环体系，其可以包括稠环或螺环体系；并且“含有多于14个环原子的多环杂芳基”中的氮、碳或硫原子可任选被氧化，且氮原子也可任选被季铵化。出于本公开的目的，“含有多于14个环原子的多环杂芳基”的芳环不需要含有杂原子，只要“含有多于14个环原子的多环杂芳基”的一个环含有杂原子即可。“含有多于14个环原子的多环杂芳基”的实例包括但不限于6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氮杂
Figure BDA0004013801320001231
并[4,5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂
Figure BDA0004013801320001232
-11-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[4,5-c]哒嗪-2-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]氧杂
Figure BDA0004013801320001233
并[4,5-c]哒嗪-3-基、螺[色烯并[4,3-c]哒嗪-5,1'-环戊烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,6,8,9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7,2'-[1,3]二噁茂烷]-3-基、5,7,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-6,2′-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[2,3]硫杂
Figure BDA0004013801320001241
并[4,5-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-2-基、5,6,8,9-四氢螺[环庚并[b]吡啶-7,2′-[1,3]二噁茂烷]-3-基、6,8,9,10-四氢-5H-螺[环辛并[b]吡啶-7,2′-[1,3]二噁烷]-3-基和6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-b]吡啶-2-基。
“任选取代的含有多于14个环原子的多环杂芳基”旨在包括如上文所定义的“含有多于14个环原子的多环杂芳基”，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR20、-R21-N(R20)C(O)R20、-R21-N(R20)S(O)tR20(其中t是1或2)、-R21-S(O)tOR20(其中t是1或2)、-R21-S(O)pR20(其中p是0、1或2)和-R21-S(O)tN(R20)2(其中t是1或2)，其中每个R20独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20连同它们都连接的共同氮可任选形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基，且每个R21独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“杂芳基烷基”是指式-RbRi的基团，其中Rb是如上文所定义的亚烷基链，且Ri是如上文所定义的杂芳基，并且当杂芳基是含氮杂芳基时，杂芳基可以在氮原子处与亚烷基链连接。
“任选取代的杂芳基烷基”是指如上文所定义的杂芳基烷基，其中杂芳基烷基的亚烷基链是如上文所定义的任选取代的亚烷基链，且杂芳基烷基的杂芳基是如上文所定义的任选取代的杂芳基。
“杂芳基烯基”是指式-RdRi的基团，其中Rd是如上文所定义的亚烯基链，且Ri是如上文所定义的杂芳基，并且当杂芳基是含氮杂芳基时，杂芳基可以在氮原子处与亚烯基链连接。
“任选取代的杂芳基烯基”是指如上文所定义的杂芳基烯基，其中杂芳基烯基的亚烯基链是如上文所定义的任选取代的亚烯基链，且杂芳基烯基的杂芳基是如上文所定义的任选取代的杂芳基。“杂芳基炔基”是指式-ReRi的基团，其中Re是如上文所定义的亚炔基链，且Ri是如上文所定义的杂芳基，并且当杂芳基是含氮杂芳基时，杂芳基可以在氮原子处与亚炔基链连接。
“任选取代的杂芳基炔基”是指如上文所定义的杂芳基炔基，其中杂芳基炔基的亚炔基链是如上文所定义的任选取代的亚炔基链，且杂芳基炔基的杂芳基是如上文所定义的任选取代的杂芳基。
“羟烷基”是指被一个或多个羟基(-OH)取代的如上文所定义的烷基。
在本文中命名的某些化学基团在前面可以有简写符号，表示见于所示化学基团中的碳原子总数。例如；C7-C12烷基描述如下文所定义的具有总共7至12个碳原子的烷基，且C4-C12环烷基烷基描述如下文所定义的具有总共4至12个碳原子的环烷基烷基。简写符号中的碳总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，并因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构体形式，它们可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-。本公开旨在包括所有这类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或采用常规技术如使用手性柱的HPLC进行拆分。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除另有说明外，所述化合物旨在包括E和Z几何异构体两者。同样，也旨在包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同的键键合的相同的原子组成但具有不可互换的不同的三维结构的化合物。本公开考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指分子为彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子上。本公开包括任何所述化合物的互变异构体。
“阻转异构体”是由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中旋转的壁垒高到足以分离构象异构体(Eliel,E.L.；Wilen,S.H.Stereochemistry of OrganicCompounds；Wiley&Sons:New York，1994；第14章)。阻转异构很重要，因为其在没有立体生成原子的情况下引入手性元素。本公开旨在涵盖阻转异构体，例如在围绕源于核心三唑结构的单键旋转受限的情况下，阻转异构体也是可能的，并且也具体包括在本公开的化合物中。
本文使用的化学命名方案和结构图是IUPAC命名系统的改进形式，其中式(I)的化合物在本文中被命名为中心核心结构即三唑结构的衍生物。对于本文中采用的复杂化学名称，取代基在其所连接的基团之前命名。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基主链。在化学结构图中，所有的键都被识别，一些碳原子例外，它们被假定为与足够的氢原子键合以完成化合价。
出于本公开的目的，如下所示对将R3取代基与母体三唑部分连接的键的描绘：
Figure BDA0004013801320001271
旨在仅包括下示的两种区域异构体，即式(Ia)和(Ib)的化合物：
Figure BDA0004013801320001272
下示为式(Ia)的化合物中环原子的编号系统：
Figure BDA0004013801320001273
例如，式(Ia)的化合物，其中R1、R4和R5各自是氢，R2是4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基，且R3是6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基；即下式的化合物：
Figure BDA0004013801320001274
在本文中被命名为1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺。
下示为式(Ib)的化合物中环原子的编号系统：
Figure BDA0004013801320001281
式(Ib)的化合物在本文中以类似的方式命名。
抗体AXL抑制剂
在一些实施方案中，AXL抑制剂是抗体。优选地，所述抗体具有AXL抑制活性。在一些情况下，所述抗体抑制AXL与GAS6配体的结合。
在一些实施方案中，抗AXL抗体是如任何以下参考文献中所述的抗体：WO/2016/097370、WO/2017/220695、WO/2015/193428、WO/2016/166296、WO/2015/193430、EP2267454、WO/2009/063965、WO/2011/159980、WO/2012/175691、WO/2012/175692、WO/2013/064685、WO/2014/068139、WO/2009/062690和WO/2010/130751(其每一者的内容特此以引用的方式并入)。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是如国际专利申请WO/2015/193428中所述的抗体，该国际专利申请的内容特此以引用的方式并入，特别如第82-83页所示。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是如国际专利申请WO/2016/166296中所述的抗体，该国际专利申请的内容特此以引用的方式并入，特别是其中公开的人源化1H12抗体。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是如国际专利申请WO/2015/193430中所述的抗体，该国际专利申请的内容特此以引用的方式并入，特别如第72-73页所示。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是如欧洲专利公布EP2267454中所述的抗体，该欧洲专利公布的内容特此以引用的方式并入。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是欧洲专利公布WO/2009/063965中所述的抗体，该欧洲专利公布的内容特此以引用的方式并入，特别如第31-33页所示。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是如美国专利公布US 2012/0121587 A1中所述的抗体，该美国专利公布的内容特此以引用的方式并入，特别如第26-61页所示。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是如国际专利公布WO/2011/159980中所述的抗体，该国际专利公布的内容特此以引用的方式并入，特别是如图2、第6页图(共24页)中所示的YW327.6S2抗体。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是如国际专利公布WO/2012/175691中所述的抗体，该国际专利公布的内容特此以引用的方式并入，特别如第5页所示。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是如国际专利公布WO/2012/175692中所述的抗体，该国际专利公布的内容特此以引用的方式并入，特别如第4-5页所示。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是如国际专利公布WO/2009/062690中所述的抗体，该国际专利公布的内容特此以引用的方式并入。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是如国际专利公布WO/2010/130751中所述的抗体，该国际专利公布的内容特此以引用的方式并入，特别如第1-17页(共78页)所示。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是如国际专利公布WO/2013/064685中所述的抗体，该国际专利公布的内容特此以引用的方式并入，特别是其中描述的1613F12抗体，如例如实施例6至8所示。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是如国际专利公布WO/2014/068139中所述的抗体，该国际专利公布的内容特此以引用的方式并入，特别是其中描述的110D7、1003A2和1024G11抗体，如例如实施例6至8所示。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是如国际专利公布WO/2016/097370中所述的抗体，该国际专利公布的内容特此以引用的方式并入，特别是其中描述的鼠10G5和10C9抗体，如例如实施例6至8所示。
在另一实施方案中，抗AXL抗体是如国际专利公布WO/2017/220695中所述的抗体，该国际专利公布的内容特此以引用的方式并入，特别是其中描述的人源化10G5抗体，如例如SEQ ID NO.1至10所示。
在适当的情况下，抗AXL抗体可以是上述抗体的嵌合或人源化形式。
优选的实施方案
优选地，抗AXL抗体是如WO/2016/097370、WO/2017/220695、WO/2015/193428、WO/2016/166296、WO/2015/193430、WO/2011/159980、WO/2013/064685或WO/2014/068139中所述的抗体(其每一者的内容特此以引用的方式并入)，或者在适当的情况下是这些抗体的嵌合或人源化形式。
更优选地，抗AXL抗体是如WO/2016/097370、WO/2017/220695、WO/2011/159980、WO/2013/064685或WO/2014/068139中所述的抗体(其每一者的内容特此以引用的方式并入)。
最优选地，抗AXL抗体是如WO/2017/220695中所述的抗体，特别是其中描述的人源化10G5抗体，如例如实施例6至8所示。
在一些实施方案中，抗AXL抗体包含具有本文在SEQ ID No.1至6中所示序列的6个CDR。
在一些实施方案中，抗AXL抗体包含6个具有本文SEQ ID No.7至12中所示序列的CDR。
在一些实施方案中，抗AXL抗体包含具有本文SEQ ID No.13或14任一者中所示序列的VH结构域。在一些实施方案中，所述抗体进一步包含具有本文SEQ ID No.15或16任一者中所示序列的VL结构域。
免疫检查点调节剂(ICM)
在所公开的治疗AXL相关疾病的方法中，免疫检查点抑制剂起到调节对AXL相关疾病的免疫响应的功能。这可以通过多种方式实现，如增加刺激途径的活性和降低抑制途径的活性。
已知对AXL相关疾病(如癌症)的免疫响应能够控制肿瘤生长，并且在一些情况下导致肿瘤的消除。肿瘤免疫调控剂的治疗性靶向已经导致开发用于癌症治疗的成功的免疫治疗方法–例如阻断T细胞免疫的负调控剂的活性的药剂，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受体-1(PD-1)。
在一些实施方案中，免疫检查点调节剂(ICM)可以是免疫检查点抑制剂(ICI)。例如，作用于T细胞共抑制受体的药剂，如CTLA-4、PD-1、PD-L1、BTLA、TIM-3、VISTA、LAG-3和TIGIT。
在一些实施方案中，免疫检查点调节剂(ICM)可以是T细胞共刺激激动剂。例如，T细胞共刺激受体的激动剂，如CD28、ICOS、4-1BB、OX40、GITR、CD27、TWEAKR、HVEM和TIM-1。
在一些实施方案中，免疫检查点调节剂(ICM)可作用于树突细胞共刺激受体，如CD40和4-1BB。
在一些实施方案中，免疫检查点调节剂可以是免疫检查点调节抗体。在一些实施方案中，免疫检查点调节剂可选自：抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗4-1BB抗体、抗OX-40抗体、抗GITR抗体、抗CD27抗体、抗CD28抗体、抗CD40抗体、抗LAG3抗体、抗ICOS抗体、抗TWEAKR抗体、抗HVEM抗体、抗TIM-1抗体、抗TIM-3抗体、抗VISTA抗体和抗TIGIT抗体。
在一些优选的实施方案中，免疫检查点调节剂可选自：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗4-1BB抗体、抗OX-40抗体、抗GITR抗体、抗CD27抗体、抗CD40抗体和抗LAG3抗体。在一些特别优选的实施方案中，免疫检查点调节剂可选自：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体。在一些最优选的实施方案中，免疫检查点调节剂可以是抗PD-1抗体。
适用于本文所述的方法的ICM的实例包括伊匹木单抗、曲美木单抗、帕博利珠单抗、纳武单抗和乌瑞芦单抗(urelumab)以及可通过候选药物识别物识别的那些：AMP-514/MEDI0680(MedImmune/AstraZeneca)、MPDL3280A(Genentech/Roche)、MEDI4736(MedImmune/AstraZeneca)、MSB0010718C(EMD Serono)、BMS-936559(Bristol-MyersSquibb)、PF-05082566(Pfizer)、MEDI6469(MedImmune/AstraZeneca)、MEDI6383(rOX40L；MedImmune/AstraZeneca)、MOXR0916(Genentech/Roche)、TRX518(Tolerx)、CDX-1127(Celldex)、CP-870,893(Genentech/Roche)和BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)(优选伊匹木单抗、曲美木单抗、帕博利珠单抗和纳武单抗)。
在一些实施方案中，抗GITR抗体或GITR激动剂选自MEDI1873、TRX518、GWN323、MK-1248、MK 4166、BMS-986156和INCAGN1876。
在一些实施方案中，抗OX40抗体或OX40激动剂选自MEDI0562、MEDI6383、MOXR0916、RG7888、OX40mAb24、INCAGN1949、GSK3174998和PF-04518600。
在所公开的方法的一些优选实施方案中，可以施用两种或更多种免疫检查点调节剂。结果显示，当使用至少两种不同的免疫检查点(活性)调节剂时，特别是当这类免疫检查点(活性)调节剂作用于不同的细胞受体亚型时，可以获得改善的协同效应。例如，至少一种免疫检查点抑制剂和至少一种T细胞共刺激受体激动剂或树突细胞共刺激受体激动剂的组合。
优选地，两种或更多种免疫检查点(活性)调节剂中的至少一种是抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。特别是，已经证明抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体的组合特别有效。
在一些优选的实施方案中，两种或更多种免疫检查点(活性)调节剂可包括：(i)免疫检查点抑制剂，和(ii)T细胞共刺激受体激动剂或树突细胞共刺激受体激动剂。在一些实施方案中，两种或更多种免疫检查点(活性)调节剂可包括：(i)抗CTLA-4抗体；和/或(ii)抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
在一些优选的实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗或曲美木单抗。
在一些优选的实施方案中，抗PD-1抗体是帕博利珠单抗、纳武单抗、斯巴达珠单抗(spartalizumab)卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、匹地利珠单抗(Pidilizumab)或西米普利单抗(Cemiplimab)。优选地，抗PD-1抗体是帕博利珠单抗或纳武单抗。
在一些实施方案中，抗PDL1抗体是阿特珠单抗(CAS号1380723-44-3)、阿维鲁单抗(Avelumab，CAS号1537032-82-8)或德瓦鲁单抗(CAS号1428935-60-7)。
在一些实施方案中，可以同时施用两种或更多种免疫检查点(活性)调节剂。在其它实施方案中，可以分开和/或按任何顺序依次施用两种或更多种免疫检查点(活性)调节剂。
在一些优选的实施方案中，两种或更多种免疫检查点(活性)调节剂可以是伊匹木单抗和帕博利珠单抗。
化学治疗剂
所公开的治疗AXL相关疾病的方法可包括用AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂的组合治疗。在所公开的治疗AXL相关疾病的方法中，化学治疗剂可以是可用于治疗癌症的任何化合物，而不管作用机制如何。化学治疗剂的类别包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化学治疗剂包括用于“靶向疗法”和常规化学疗法的化合物。
在所公开的治疗AXL相关疾病的方法中，化学治疗剂的作用是引起癌细胞的细胞死亡(例如局部肿瘤细胞死亡)、肿瘤抗原的释放和随后的免疫响应。不希望受理论的束缚，作者认为化学治疗剂诱导细胞死亡(细胞凋亡)和肿瘤抗原的释放，从而上调IFN释放并导致I型IFN的释放，这进而激活AXL。活性AXL下调IFN响应并抑制免疫响应。AXL抑制将因此阻止免疫响应的抑制，进而增强ICM的作用。因此，化学治疗剂可以是诱导癌细胞的免疫原性细胞死亡的化学治疗剂。
可用于所公开的方法的化学治疗剂的实例包括：来那度胺(
Figure BDA0004013801320001351
Celgene)、伏立诺他(
Figure BDA0004013801320001352
Merck)、帕比司他、(
Figure BDA0004013801320001353
Novartis)、莫西司他(MGCD0103)、依维莫司(
Figure BDA0004013801320001354
Novartis)、苯达莫司汀(
Figure BDA0004013801320001355
Figure BDA0004013801320001356
Mundipharma International)、埃罗替尼、(
Figure BDA0004013801320001357
Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(
Figure BDA0004013801320001358
Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶，CAS号51-21-8)、吉西他滨(
Figure BDA0004013801320001359
Lilly)、PD-0325901(CAS号391210-10-9，Pfizer)、顺铂(顺式-二胺，二氯铂(II)，CAS号15663-27-1)、卡铂(CAS号41575-94-4)、紫杉醇(
Figure BDA00040138013200013510
Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、曲妥珠单抗(
Figure BDA00040138013200013511
Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，CAS号85622-93-1，
Figure BDA00040138013200013512
Schering Plough)、他莫昔芬((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺，
Figure BDA00040138013200013513
Figure BDA00040138013200013514
)和多柔比星
Figure BDA00040138013200013527
Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素。
化学治疗剂的更多实例包括：奥沙利铂(
Figure BDA00040138013200013516
Sanofi)、硼替佐米(
Figure BDA00040138013200013517
Millennium Pharm.)、索坦(
Figure BDA00040138013200013518
SU11248，Pfizer)、来曲唑(
Figure BDA00040138013200013519
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA00040138013200013520
Novartis)、XL-518(Mek抑制剂，Exelixis，WO 2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244，Array BioPharma，AstraZeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维司群(
Figure BDA00040138013200013521
AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司、
Figure BDA00040138013200013522
Wyeth)、拉帕替尼(
Figure BDA00040138013200013523
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(SARASARTM、SCH 66336，Schering Plough)、索拉非尼(
Figure BDA00040138013200013524
BAY43-9006，Bayer Labs)、吉非替尼(
Figure BDA00040138013200013525
AstraZeneca)、伊立替康(
Figure BDA00040138013200013526
CPT-11，Pfizer)、替比法尼(ZARNESTRATM，Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(不含克列莫佛)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Il)、凡德他尼(rINN、ZD6474、
Figure BDA0004013801320001361
AstraZeneca)、氯冉布昔(chloranmbucil)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、替西罗莫司(
Figure BDA0004013801320001362
Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、坎福司莫德(
Figure BDA0004013801320001363
Telik)、噻替哌和环磷酰胺
Figure BDA0004013801320001364
烷基磺酸盐，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，如苯并多巴、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；乙酰精宁类(特别是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；卡利他汀(callystatin)、CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素类(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素；多卡霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；五加素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑制素；氮芥类，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、氧化氮芥盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基脲类，如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷诺氮芥；抗生素类，如烯二炔类抗生素(例如加利车霉素、加利车霉素γ1、加利车霉素ω1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；达内霉素、达内霉素A；双磷酸盐类，如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素发色团及相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉霉素(carabicin)、洋红霉素、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯代-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星、麻西罗霉素、丝裂霉素类如丝裂霉素C、酶酚酸、诺加霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、泊非罗霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星、链黑霉素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物类，如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤、曲美沙特；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫米嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类，如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群；依达曲沙；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类，如美登素和美登木素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；尼曲吖啶(nitraerine)；喷司他汀；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；
Figure BDA0004013801320001371
多糖复合物(JHSNaturalProducts，Eugene，OR)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(特别是T-2毒素、疣疱菌素A(verrucarin A)、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine)；乌拉坦(urethane)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；噶萨托辛(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨
Figure BDA0004013801320001372
盐酸米托恩醌(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨喋呤；卡培他滨(
Figure BDA0004013801320001373
Roche)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluorometlhylornithine)(DMFO)；类视黄醇类，如视黄酸；以及上述任一者的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
用于治疗肛门癌的化学治疗剂的实例包括：加德西(Gardasil)、加德西9、重组人乳头瘤病毒(HPV)九价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)四价疫苗。
用于治疗膀胱癌的化学治疗剂的实例包括：阿特珠单抗、阿维鲁单抗、厄达替尼(Balversa/Erdafitinib)、阿维鲁单抗(Bavencio/Avelumab)、顺铂、盐酸多柔比星、德瓦鲁单抗、厄达替尼(Erdafitinib)、Imfinzi(德瓦鲁单抗)、可瑞达(帕博利珠单抗)、纳武单抗、欧狄沃(纳武单抗)、帕博利珠单抗、Tecentriq(阿特珠单抗)、噻替哌、戊柔比星和Valstar(戊柔比星)。
用于治疗骨癌的化学治疗剂的实例包括：更生霉素(放线菌素)、放线菌素、地诺单抗、盐酸多柔比星、甲氨蝶呤、Trexall(甲氨蝶呤)和狄诺塞麦(地诺单抗)。
用于治疗脑肿瘤的化学治疗剂的实例包括：飞尼妥(依维莫司)、AfinitorDisperz(依维莫司)、安维汀(贝伐单抗)、贝伐单抗、BiCNU(卡莫司汀)、卡莫司汀、卡莫司汀植入物、依维莫司、格立得植入剂(卡莫司汀植入物)、洛莫司汀、Mvasi(贝伐单抗)、Temodar(替莫唑胺)和替莫唑胺。
用于治疗乳腺癌的化学治疗剂的实例包括：阿贝西利、白蛋白结合型紫杉醇(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、Ado-曲妥珠单抗抗体-药物偶联物(Ado-TrastuzumabEmtansine)、飞尼妥(依维莫司)、Afinitor Disperz(依维莫司)、阿培利司、阿那曲唑、阿可达(帕米膦酸二钠)、瑞宁得(阿那曲唑)、阿诺新(依西美坦)、阿特珠单抗、卡培他滨、环磷酰胺、多西他赛、盐酸多柔比星、表阿霉素(盐酸表柔比星)、Enhertu(Fam-曲妥珠单抗德鲁替康-nxki)、盐酸表柔比星、甲磺酸艾日布林、依维莫司、依西美坦、5-FU(氟尿嘧啶注射剂)、Fam-曲妥珠单抗德鲁替康-nxki、法乐通(托瑞米芬)、Faslodex(氟维司群)、弗隆(来曲唑)、氟尿嘧啶注射剂、氟维司群、盐酸吉西他滨、健择(盐酸吉西他滨)、醋酸戈舍瑞林、Halaven(甲磺酸艾日布林)、皮下注射剂型赫赛汀(曲妥珠单抗和透明质酸酶-oysk)、赫塞汀(曲妥珠单抗)、Ibrance(帕博西尼)、伊沙匹隆、Ixempra(伊沙匹隆)、Kadcyla(曲妥珠单抗抗体-药物偶联物)、Kisqali(瑞博西尼)、拉帕替尼拉帕替尼、来曲唑、Lynparza(奥拉帕尼)、醋酸甲地孕酮、甲氨蝶呤、马来酸诺拉替尼、Nerlynx(马来酸诺拉替尼)、奥拉帕尼、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂、帕博西尼、帕米膦酸二钠、Perjeta(帕妥珠单抗)、帕妥珠单抗、Piqray(阿培利司)、瑞博西尼、甲苯磺酸他拉唑帕尼、Talzenna(甲苯磺酸他拉唑帕尼)、柠檬酸他莫昔芬、Taxol(紫杉醇)、泰素帝(多西他赛)、Tecentriq(阿特珠单抗)、噻替哌、托瑞米芬、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗和透明质酸酶-oysk、Trexall(甲氨蝶呤)、泰克博、Tykerb(二甲苯磺酸拉帕替尼)、Verzenio(阿贝西利)、硫酸长春碱、Xeloda(卡培他滨)和诺雷德(醋酸戈舍瑞林)。
用于治疗宫颈癌的化学治疗剂的实例包括：安维汀(贝伐单抗)、贝伐单抗、硫酸博来霉素、和美新(盐酸拓扑替康)、可瑞达(帕博利珠单抗)、Mvasi(贝伐单抗)、帕博利珠单抗、盐酸拓扑替康。
用于治疗结肠癌和直肠癌的化学治疗剂的实例包括：安维汀(贝伐单抗)、贝伐单抗、Camptosar(盐酸伊立替康)、卡培他滨、西妥昔单抗、Cyramza(雷莫芦单抗)、乐沙定(奥沙利铂)、爱必妥(西妥昔单抗)、5-FU(氟尿嘧啶注射剂)、氟尿嘧啶注射剂、伊匹木单抗、盐酸伊立替康、可瑞达(帕博利珠单抗)、亚叶酸钙、Lonsurf(曲氟尿苷和盐酸地匹福林)、Mvasi(贝伐单抗)、纳武单抗、欧狄沃(纳武单抗)、奥沙利铂、帕尼单抗、帕博利珠单抗、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、Stivarga(瑞戈非尼)、曲氟尿苷和盐酸地匹福林、维克替比(帕尼单抗)、希罗达(卡培他滨)、Yervoy(伊匹木单抗)、Zaltrap(Ziv-阿柏西普)、Ziv-阿柏西普。
用于治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的化学治疗剂的实例包括：爱克兰(美法仑)、安维汀(贝伐单抗)、贝伐单抗、卡铂、顺铂、环磷酰胺、盐酸多柔比星、Doxil(盐酸多柔比星脂质体)、盐酸多柔比星脂质体、盐酸吉西他滨、健择(盐酸吉西他滨)、和美新(盐酸拓扑替康)、Lynparza(奥拉帕尼)、美法仑、甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物、奥拉帕尼、紫杉醇、Rubraca(樟脑磺酸卢卡帕尼)、樟脑磺酸卢卡帕尼、泰素(紫杉醇)、噻替哌、盐酸拓扑替康、Zejula(甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。
用于治疗非小细胞肺癌的化学治疗剂的实例包括：Abraxane(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、阿法替尼马来酸氢盐、飞尼妥(依维莫司)、Afinitor Disperz(依维莫司)、Alecensa(阿来替尼)、阿来替尼、爱宁达(培美曲塞二钠)、Alunbrig(布加替尼)、阿特珠单抗、安维汀(贝伐单抗)、贝伐单抗、布加替尼、卡铂、色瑞替尼、克里唑替尼、Cyramza(雷莫芦单抗)、甲磺酸达拉非尼、达克替尼、多西他赛、盐酸多柔比星、德瓦鲁单抗、恩曲替尼、盐酸埃罗替尼、依维莫司、吉非替尼、吉泰瑞(阿法替尼马来酸氢盐)、盐酸吉西他滨、健择(盐酸吉西他滨)、Imfinzi(德瓦鲁单抗)、易瑞沙(吉非替尼)、可瑞达(帕博利珠单抗)、Lorbrena(洛拉替尼)、洛拉替尼、盐酸氮芥、Mekinist(曲美替尼)、甲氨蝶呤、Mustargen(盐酸氮芥)、Mvasi(贝伐单抗)、长春瑞滨(酒石酸长春瑞滨)、耐昔妥珠单抗、纳武单抗、欧狄沃(纳武单抗)、甲磺酸奥斯替尼、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂、Paraplat(卡铂)、伯尔定(卡铂)、帕博利珠单抗、培美曲塞二钠、Portrazza(耐昔妥珠单抗)、雷莫芦单抗、Rozlytrek(恩曲替尼)、Tafinlar(甲磺酸达拉非尼)、泰瑞沙(甲磺酸奥斯替尼)、Tarceva(盐酸埃罗替尼)、泰素(紫杉醇)、泰素帝(多西他赛)、Tecentriq(阿特珠单抗)、曲美替尼、Trexall(甲氨蝶呤)、Vizimpro(达克替尼)、酒石酸长春瑞滨、Xalkori(克里唑替尼)、Zykadia(色瑞替尼)。
用于治疗小细胞肺癌的化学治疗剂的实例包括：飞尼妥(依维莫司)、阿特珠单抗、盐酸多柔比星、Etopophos(磷酸依托泊苷)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依维莫司、和美新(盐酸拓扑替康)、可瑞达(帕博利珠单抗)、盐酸氮芥、甲氨蝶呤、Mustargen(盐酸氮芥)、纳武单抗、欧狄沃(纳武单抗)、帕博利珠单抗、Tecentriq(阿特珠单抗)、盐酸拓扑替康、Trexall(甲氨蝶呤)。
用于治疗黑色素瘤的化学治疗剂的实例包括：阿地白介素、比美替尼(Binimetinib)、Braftovi(恩考芬尼)、考比替尼、Cotellic(考比替尼)、甲磺酸达拉非尼、达卡巴嗪、恩考芬尼、IL-2(阿地白介素)、Imlygic(Talimogene Laherparepvec)、白介素-2(阿地白介素)、内含子A(重组干扰素α-2b)、伊匹木单抗、可瑞达(帕博利珠单抗)、Mekinist(曲美替尼)、Mektovi(比美替尼)、纳武单抗、欧狄沃(纳武单抗)、聚乙二醇干扰素α-2b、PEG-内含子(聚乙二醇干扰素α-2b)、帕博利珠单抗、Proleukin(阿地白介素)、重组干扰素α-2b、Sylatron(聚乙二醇干扰素α-2b)、Tafinlar(甲磺酸达拉非尼)、TalimogeneLaherparepvec、曲美替尼、维莫非尼、Yervoy(伊匹木单抗)、Zelboraf(维莫非尼)。
用于治疗间皮瘤的化学治疗剂的实例包括：爱宁达(培美曲塞二钠)和培美曲塞二钠。
用于治疗AML的化学治疗剂的实例包括：三氧化二砷、Cerubidine(盐酸道诺霉素)、环磷酰胺、阿糖胞苷、盐酸道诺霉素、盐酸道诺霉素和阿糖胞苷脂质体、Daurismo(马来酸格拉吉布)、地塞米松、盐酸多柔比星、甲磺酸恩西地平、吉妥珠单抗奥加米星、富马酸吉瑞替尼、马来酸格拉吉布、伊达比星PFS(盐酸伊达比星)、盐酸伊达比星、Idhifa(甲磺酸恩西地平)、艾伏尼布、米哚妥林、盐酸米托蒽醌、麦罗塔(吉妥珠单抗奥加米星)、红比霉素(盐酸道诺霉素)Rydapt(米哚妥林)、Tabloid(硫鸟嘌呤)、硫鸟嘌呤、Tibsovo(艾伏尼布)、Trisenox(三氧化二砷)、Venclexta(维奈托克)、维奈托克、硫酸长春新碱、Vyxeos(盐酸道诺霉素和阿糖胞苷脂质体)和Xospata(富马酸吉瑞替尼)。
用于治疗胰腺癌的化学治疗剂的实例包括：Abraxane(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、飞尼妥(依维莫司)、盐酸埃罗替尼、依维莫司、5-FU(氟尿嘧啶注射剂)、氟尿嘧啶注射剂、盐酸吉西他滨、健择(盐酸吉西他滨)、盐酸伊立替康脂质体、Lynparza(奥拉帕尼)、丝裂霉素C、奥拉帕尼、Onivyde(盐酸伊立替康脂质体)、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂、苹果酸舒尼替尼、索坦(苹果酸舒尼替尼)和Tarceva(盐酸埃罗替尼)。
用于治疗肾癌的化学治疗剂的实例包括：飞尼妥(依维莫司)、Afinitor Disperz(依维莫司)、阿地白介素、安维汀(贝伐单抗)、阿维鲁单抗、阿昔替尼、Bavencio(阿维鲁单抗)、贝伐单抗、Cabometyx(卡博替尼-S-苹果酸盐)、卡博替尼-S-苹果酸盐、依维莫司、IL-2(阿地白介素)、英立达(阿昔替尼)、白介素-2(阿地白介素)、伊匹木单抗、可瑞达(帕博利珠单抗)、甲磺酸乐伐替尼、Lenvima(甲磺酸乐伐替尼)、Mvasi(贝伐单抗)、Nexavar(甲苯磺酸索拉非尼)、纳武单抗、欧狄沃(纳武单抗)、盐酸帕唑帕尼、帕博利珠单抗、Proleukin(阿地白介素)、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、索坦(苹果酸舒尼替尼)、替西罗莫司、Torisel(替西罗莫司)、Votrient(盐酸帕唑帕尼)和Yervoy(伊匹木单抗)。
用于治疗身体任何部位的实体瘤的化学治疗剂的实例包括：恩曲替尼、可瑞达(帕博利珠单抗)、硫酸拉罗替尼、Rozlytrek(恩曲替尼)和Vitrakvi(硫酸拉罗替尼)。
组合治疗也包括在本文使用的“化学治疗剂”的定义中。化学治疗剂的组合治疗的实例包括：吉西他滨-顺铂、MVAC(甲氨蝶呤、硫酸长春碱、盐酸多柔比星、顺铂)、PCV(盐酸丙卡巴肼、洛莫司汀、硫酸长春新碱)、AC(盐酸多柔比星、环磷酰胺)、AC-T(盐酸多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇)、CAF(环磷酰胺、盐酸多柔比星、氟尿嘧啶)、CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)、FEC(氟尿嘧啶、盐酸表柔比星、环磷酰胺)、TAC(多西他赛、盐酸多柔比星、环磷酰胺)、CAPOX(卡培他滨、奥沙利铂)、FOLFIRI(亚叶酸钙、氟尿嘧啶、盐酸伊立替康)、FOLFIRI-贝伐单抗、FOLFIRI-西妥昔单抗、FOLFOX(亚叶酸钙、氟尿嘧啶、奥沙利铂)、FU-LV(氟尿嘧啶、亚叶酸钙)、XELIRI(卡培他滨、盐酸伊立替康)、XELOX(卡培他滨、奥沙利铂)、TPF(多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶)、ABVD(盐酸多柔比星、博来霉素、硫酸长春碱、达卡巴嗪)、ABVE(盐酸多柔比星、博来霉素、硫酸长春新碱、磷酸依托泊苷)、ABVE-PC(盐酸多柔比星、博来霉素、硫酸长春新碱、磷酸依托泊苷、强的松、环磷酰胺)、BEACOPP(博来霉素、磷酸依托泊苷、盐酸多柔比星、环磷酰胺、硫酸长春新碱、盐酸丙卡巴肼、强的松)、COPDAC(环磷酰胺、硫酸长春新碱、强的松、达卡巴嗪)、COPP环磷酰胺、硫酸长春新碱、盐酸丙卡巴肼、强的松)、COPP-ABV环磷酰胺、硫酸长春新碱、盐酸丙卡巴肼、强的松、盐酸多柔比星、博来霉素、硫酸长春碱)、ICE(异环磷酰胺、卡铂、磷酸依托泊苷)、MOPP(盐酸氮芥、硫酸长春新碱、盐酸丙卡巴肼、强的松)、OEPA(硫酸长春新碱、磷酸依托泊苷、强的松、盐酸多柔比星)、OPPA(硫酸长春新碱、盐酸丙卡巴肼、强的松、盐酸多柔比星)、STANFORD V(盐酸氮芥、盐酸多柔比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、博来霉素、磷酸依托泊苷、强的松)、VAMP(硫酸长春新碱、盐酸多柔比星、甲氨蝶呤、强的松)、hyper-CVAD(环磷酰胺、硫酸长春新碱、盐酸多柔比星、地塞米松)、ADE(阿糖胞苷、盐酸道诺霉素、磷酸依托泊苷)、苯丁酸氮芥-强的松、CVP(环磷酰胺、硫酸长春新碱、强的松)、卡铂-泰素、PAD(硼替佐米、盐酸多柔比星、地塞米松)、BuMel(白消安、盐酸美法仑)、CEM(卡铂、磷酸依托泊苷、盐酸美法仑)、CHP(多柔比星、强的松、环磷酰胺)、CHOP(多柔比星、强的松、环磷酰胺、长春新碱)、EPOCH(磷酸依托泊苷、强的松、硫酸长春新碱、环磷酰胺、盐酸多柔比星)ICE(异环磷酰胺、卡铂、磷酸依托泊苷)R-CHOP(利妥昔单抗、多柔比星、强的松、环磷酰胺、长春新碱)、R-CVP(利妥昔单抗、环磷酰胺、硫酸长春新碱、强的松)R-EPOCH(利妥昔单抗、磷酸依托泊苷、强的松、硫酸长春新碱、环磷酰胺、盐酸多柔比星)、R-ICE(利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、磷酸依托泊苷)、BEP(博来霉素、磷酸依托泊苷、顺铂)、JEB(卡铂、磷酸依托泊苷、博来霉素)、PEB(顺铂、磷酸依托泊苷、博来霉素)VAC(硫酸长春新碱、更生霉素、环磷酰胺)、VeIP(硫酸长春碱、异环磷酰胺、顺铂)、卡铂/Doxil、卡铂/吉西他滨、卡铂/拓扑替康、泰素/安维汀、FOLFIRINOX(亚叶酸钙、氟尿嘧啶、盐酸伊立替康、奥沙利铂)、吉西他滨-顺铂、吉西他滨奥沙利铂、OFF(奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙)、CEV(卡铂、磷酸依托泊苷、硫酸长春新碱)和VIP(依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂)。
“化学治疗剂”的定义中还包括的是：(i)起调控或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
Figure BDA00040138013200014418
柠檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬盐酸盐(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和
Figure BDA0004013801320001442
(柠檬酸托瑞米芬)；(ii)抑制调控肾上腺中雌激素产生的芳香酶的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、
Figure BDA0004013801320001443
(醋酸甲地孕酮)、
Figure BDA0004013801320001444
(依西美坦；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法曲唑、
Figure BDA0004013801320001445
(伏氯唑)、
Figure BDA0004013801320001446
(来曲唑；Novartis)和
Figure BDA0004013801320001447
(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二噁茂烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，如MEK抑制剂(WO 2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制牵涉异常细胞增殖的信号传导途径中的基因表达的那些，例如PKC-α、Raf和H-Ras，如奥利默森(
Figure BDA0004013801320001448
Genta Inc.)；(vii)核酶，如VEGF表达抑制剂(例如，
Figure BDA0004013801320001449
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，如基因疗法疫苗，例如
Figure BDA00040138013200014410
和
Figure BDA00040138013200014411
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，如
Figure BDA00040138013200014412
rmRH；(ix)抗血管生成剂，如贝伐单抗(
Figure BDA00040138013200014413
Genentech)；以及上述任一者的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
“化学治疗剂”的定义中还包括治疗性抗体，如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(
Figure BDA00040138013200014414
Genentech)；西妥昔单抗(
Figure BDA00040138013200014415
Imclone)；帕尼单抗(
Figure BDA00040138013200014416
Amgen)、利妥昔单抗(
Figure BDA00040138013200014417
Genentech/Biogen Idec)、奥法木单抗(
Figure BDA0004013801320001451
GSK)、帕妥珠单抗(PERJETATM，OMNITARGTM，2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(
Figure BDA0004013801320001452
Figure BDA0004013801320001453
Genentech)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)、MDX-060(Medarex)。
“化学治疗剂”的定义中还包括抗体药物缀合物，特别是AXL抗体药物缀合物。例如，吉妥珠单抗奥加米星(
Figure BDA0004013801320001454
Wyeth)、恩泊妥单抗维多丁(
Figure BDA0004013801320001455
-AXL-ADC，Genmab)、CAB-AXL-ADC(BioAtla)。
与本公开的缀合物组合的具有作为化学治疗剂的治疗潜力的人源化单克隆抗体包括：阿仑单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、阿替利珠单抗、巴匹组单抗、贝伐单抗、比伐珠单抗美登素、坎妥珠单抗美登素、西利珠单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、西弗斯妥珠单抗(cidfusituzumab)、西妥珠单抗(cidtuzumab)、达利珠单抗、依库丽单抗、依法珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、泛维珠单抗、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗奥加米星、奥英妥珠单抗、伊匹木单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗(motavizumab)、莫妥维珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗、尼妥珠单抗、诺洛维珠单抗(nolovizumab)、努玛珠单抗、奥克立珠单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、帕氟珠单抗(pecfusituzumab)、培妥珠单抗(pectuzumab)、帕妥珠单抗、培克珠单抗、瑞立维珠单抗(ralivizumab)、兰尼单抗、瑞利珠单抗(reslivizumab)、瑞替珠单抗(reslizumab)、热西维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗、卢利珠单抗、西罗珠单抗、西利珠单抗、索土珠单抗、他卡妥珠单抗泰坦、他度珠单抗、他利珠单抗、替非珠单抗、托珠单抗、托拉珠单抗(toralizumab)、曲妥珠单抗、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、图库斯珠单抗(tucusituzumab)、乌吗维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗和维西珠单抗。
已知某些化学治疗剂影响参与免疫响应的途径。例如，已知被称为蒽环类的一类细胞毒性化学治疗剂诱导模拟对病毒的免疫响应的I型干扰素响应，并且对蒽环类疗法的临床响应与I型IFN基因标签相关(Sistigue等人，2014；Zitvogel等人，2015)。由于AXL充当干扰素(IFN)信号传导的关键检查点，因此在AXL抑制的情况下刺激IFN信号传导可在免疫检查点抑制期间导致增强的抗癌T细胞响应。
因此，在一些实施方案中，化学治疗剂可以是在受试者中诱导免疫响应的化学治疗剂。在一些实施方案中，化学治疗剂可以是在受试者中诱导I型干扰素响应的化学治疗剂。
在一些优选的实施方案中，化学治疗剂可以是蒽环类。在一些这类实施方案中，化学治疗剂可选自：道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌和戊柔比星。在一些特别优选的实施方案中，化学治疗剂可以是多柔比星。
放射疗法
所公开的治疗AXL相关疾病的方法可包括用AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和放射疗法的组合治疗。在所公开的治疗AXL相关疾病的方法中，术语“放射疗法(radiation therapy/adiotherapy)”可以指电离辐射作为癌症治疗的一部分以控制或根除恶性细胞的医疗用途。放射疗法可用于治愈性、辅助性或姑息性治疗。合适类型的放射疗法包括常规外照射放射疗法、立体定向放射疗法(例如，亚瑟刀、射波刀、伽玛刀、Novalis、Primatom、Synergy、X线刀、断层放疗或Trilogy)、强度调制放射疗法、粒子疗法(例如，质子疗法)、近距离放射疗法、放射性同位素递送、术中放射疗法、俄歇疗法、容积调制弧疗法(VMAT)、虚拟仿真、3维适形放射疗法和强度调制放射治疗。
在一些实施方案中，放射疗法使用高能辐射使肿瘤缩小并杀死癌细胞。辐射可以是例如X射线、伽马射线或带电粒子。通过辐射杀死细胞的方式包括直接损伤DNA或通过在细胞内产生自由基进而损伤DNA。
辐射可通过体外的机器递送(外照射放射疗法)，或者可来自放置在体内癌细胞附近的放射性物质(内部放射疗法，也称为近距离放射疗法)。在全身放射疗法的一个实例中，使用放射性物质，如放射性碘，其在血液中行进以杀死癌细胞。
优选地，放射疗法可以按设计为使辐射的任何免疫抑制作用最小化的方案施用。例如，临床前证据表明，高于12-18Gy的高辐射剂量导致肿瘤免疫原性减弱(Vanpouille-Box C.等人,Nat Commun 2017；8:15618)。此外，已知循环淋巴细胞特别具有放射敏感性(参见Yovino S.等人，Cancer Invest 2013；31:140–144)；这表明旨在刺激抗肿瘤免疫响应的放射疗法方案目的应在于最小化(1)每次治疗中暴露的脉管系统的量和(2)治疗方案中的暴露次数两者。
辐射剂量可以按顺序分成几部分并施用；例如，连续若干天，直到递送总的所需辐射剂量。
预测方法
本公开基于如下发现：包含AXL抑制剂(如贝森替尼，BGB324)和免疫检查点调节剂(如PD1抑制剂帕博利珠单抗)的组合疗法对非小细胞肺癌患者有效，包括具有STK11突变的患者。鉴于有文献报道具有STK11突变的受试者对用PD1抑制剂治疗具有抗性(参见例如Skoulidis等人，2018)，这种情况是出乎意料的。
因此，除了选择受试者的方法和本文别处描述的治疗受试者的方法之外，本公开还提供了预测受试者对用本文公开的组合疗法治疗的易感性的方法。这类方法包括：
一种预测受试者对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性的方法，所述方法包括：确定：i)STK11突变的存在或不存在；和/或ii)受试者或来源于受试者的样品中的STK11活性或表达的水平；其中STK11突变的存在和/或STK11活性或表达的水平改变表明对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。
一种预测受试者对以本公开的治疗方法治疗的易感性的方法，所述方法包括：确定：i)STK11突变的存在或不存在；和/或ii)受试者或来源于受试者的样品中的STK11活性或表达的水平；其中STK11突变的存在和/或STK11活性或表达的水平改变表明对以本公开的治疗方法治疗的易感性。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。
一种预测受试者对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性的方法，所述方法包括：确定：i)STK11突变的存在或不存在；ii)STK11IP突变的存在或不存在；iii)受试者或来源于受试者的样品中的STK11活性或表达的水平；和/或iv)受试者或来源于受试者的样品中的STK11IP活性或表达的水平；其中STK11突变的存在、STK11IP突变的存在、STK11活性或表达的水平改变和/或STK11IP活性或表达的水平升高表明对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性。
一种预测受试者对用AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合治疗的易感性的方法，所述方法包括：确定：i)STK11突变的存在或不存在；ii)STK11IP突变的存在或不存在；iii)受试者或来源于受试者的样品中的STK11活性或表达的水平；和/或iv)受试者或来源于受试者的样品中的STK11IP活性或表达的水平；其中STK11突变的存在、STK11IP突变的存在、STK11活性或表达的水平改变和/或STK11IP活性或表达的水平升高表明对用AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合治疗的易感性。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。
一种预测受试者对以本公开的治疗方法治疗的易感性的方法，所述方法包括：确定：i)STK11突变的存在或不存在；ii)STK11IP突变的存在或不存在；iii)受试者或来源于受试者的样品中的STK11活性或表达的水平；和/或iv)受试者或来源于受试者的样品中的STK11IP活性或表达的水平；其中STK11突变的存在、STK11IP突变的存在、STK11活性或表达的水平改变和/或STK11IP活性或表达的水平升高表明对以本公开的治疗方法治疗的易感性。在一些实施方案中，改变的STK11活性或表达是降低的STK11活性或表达。
在一些实施方案中，本公开的预测方法可进一步包括：确定：i)KRAS突变的存在或不存在；和/或ii)受试者或来源于受试者的样品中的KRAS活性或表达的水平；其中KRAS突变的存在和/或KRAS活性或表达的水平升高表明对治疗的易感性。
在一些实施方案中，所述方法可进一步包括：确定：i)p53突变的存在或不存在；和/或ii)受试者或来源于受试者的样品中的p53活性或表达的水平；其中p53突变的存在和/或p53活性或表达的水平降低表明对治疗的易感性。
在一些实施方案中，所述方法可进一步包括：确定受试者或来源于受试者的样品中的AXL活性或表达的水平；其中AXL活性或表达的水平升高表明对治疗的易感性。
所公开的预测受试者对用本公开的组合治疗进行治疗的易感性的方法可包括以选择用于治疗的受试者的方法对受试者进行测试，如本文别处详细描述的那样。可随后以根据本公开的治疗方法对被确定为对治疗易感的受试者进行治疗。
组合物、用途和试剂盒
除了上文详细描述的选择用于治疗的受试者的方法和治疗AXL相关疾病的方法之外，本公开提供了用于所公开的方法的药剂和试剂以及包含这些药剂和试剂的组合物和试剂盒。
因此，本公开提供了用于根据本公开的治疗方法的AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂。还提供了：用于根据本公开的治疗方法的AXL抑制剂；用于根据本公开的治疗方法的免疫检查点调节剂(ICM)；用于根据本公开的治疗方法的化学治疗剂；用于根据本公开的治疗方法的AXL抑制剂和免疫检查点调节剂(ICM)；用于根据本公开的治疗方法的AXL抑制剂和化学治疗剂；以及用于根据本公开的治疗方法的免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂。
因此，本公开提供了用于根据本公开的治疗方法的AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂。还提供了：用于根据本公开的治疗方法的AXL抑制剂；用于根据本公开的治疗方法的免疫检查点调节剂(ICM)；用于根据本公开的治疗方法的化学治疗剂；用于根据本公开的治疗方法的AXL抑制剂和免疫检查点调节剂(ICM)；用于根据本公开的治疗方法的AXL抑制剂和化学治疗剂；以及用于根据本公开的治疗方法的免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂。还提供了用于根据本公开的治疗方法的放射疗法。
还提供了AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂在制备用于治疗受试者的病症的药物中的用途，其中所述治疗包括根据本公开的治疗方法。还提供了：Axl抑制剂在制备用于治疗受试者的病症的药物中的用途，其中所述治疗包括根据本公开的治疗方法；免疫检查点调节剂(ICM)在制备用于治疗受试者的病症的药物中的用途，其中所述治疗包括根据本公开的治疗方法；化学治疗剂在制备用于治疗受试者的病症的药物中的用途，其中所述治疗包括根据本公开的治疗方法；AXL抑制剂和免疫检查点调节剂(ICM)在制备用于治疗受试者的病症的药物中的用途，其中所述治疗包括根据本公开的治疗方法；AXL抑制剂和化学治疗剂在制备用于治疗受试者的病症的药物中的用途，其中所述治疗包括根据本公开的治疗方法；以及免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂在制备用于治疗受试者的病症的药物中的用途，其中所述治疗包括根据本公开的治疗方法。
本公开还提供了包含AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和/或化学治疗剂的试剂盒，其用于治疗如本文公开的Axl相关疾病的方法。
本公开还提供：用于检测STK11、STK11IP、KRAS或p53的活性、表达或量的试剂，其用于根据本公开选择治疗受试者的方法；试剂盒，其包含1、2、3、4或更多种用于检测STK11、STK11IP、KRAS或p53中的一者或多者的活性、表达或量的试剂，其用于根据本公开选择治疗受试者的方法；以及这类试剂和试剂盒在制备用于根据本公开选择治疗受试者的方法中的试剂盒或测试物中的用途。
在一些实施方案中，用于检测的每种试剂可以是对STK11、STK11IP、KRAS或p53具有选择性的特异性结合成员。在一些实施方案中，用于检测的试剂可以是抗体、核酸探针或QPCR引物。
本公开还提供：用于检测具有TCF`活性或表达的CD8+细胞的试剂，其用于根据本公开选择治疗受试者的方法；试剂盒，其包含1、2、3、4或更多种用于检测具有TCF1活性或表达的CD8+细胞的试剂，其用于根据本公开选择治疗受试者的方法；以及这类试剂和试剂盒在制备用于根据本公开选择治疗受试者的方法的试剂盒或测试物中的用途。所述试剂可包括例如针对CD8或TCF1的抗体(或其它亲和试剂)。
本公开还提供：用于检测受试者中的所需T细胞群的试剂，其用于根据本公开选择治疗受试者的方法；试剂盒，其包含1、2、3、4或更多种用于检测具有TCF1活性或表达的CD8+细胞的试剂，其用于根据本公开选择治疗受试者的方法；以及这类试剂和试剂盒在制备用于根据本公开选择治疗受试者的方法的试剂盒或测试物中的用途。所述试剂可包括例如针对由所需T细胞表达的标记物如CD8或TCF1的抗体(或其它亲和试剂)。
根据本公开的组合物优选为药物组合物。根据本公开和根据本公开使用的药物组合物除了活性成分(即AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和/或化学治疗剂)之外还可包含药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本领域技术人员熟知的其它物质。这类物质应该是无毒的，并且不应干扰活性成分的功效。载体或其它物质的确切性质将取决于施用途径，其可以是通过口服或通过注射，例如皮肤、皮下或静脉内注射。
用于口服施用的药物组合物的形式可以是片剂、胶囊、粉末或液体。片剂可包含固体载体或佐剂。液体药物组合物通常包含液体载体，如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖溶液或二醇类，如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊可包含固体载体，如明胶。
对于静脉内、皮肤或皮下注射或在病痛部位注射，活性成分的形式将是肠胃外可接受的水溶液，其是无热原的，并且具有合适的pH、等渗性和稳定性。本领域的相关技术人员完全能够使用例如等渗媒介物如氯化钠注射液、林格注射液和乳酸林格注射液来制备合适的溶液。根据需要，可以包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其它添加剂。
在本公开的一些实施方案中，药物组合物中可包含所公开的AXL抑制剂、ICM、化学治疗剂、AXL抑制剂+ICM组合、ICM+化学治疗剂组合或AXL抑制剂+ICM+化学治疗剂组合，任选进一步包含药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供用于治疗Axl相关疾病的方法的这类组合物以及这类组合物在制备用于治疗受试者的病症的药物中的用途，其中所述治疗包括根据本公开的治疗方法。
受试者
术语“受试者”、“患者”和“个体”在本文中可互换使用。受试者可以是动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋动物(例如，袋鼠、袋熊)、单孔类动物(例如，鸭嘴兽)、啮齿类动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如，小鼠)、兔类动物(例如，兔)、禽类(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、猪(porcine)(例如，猪(pig))、羊(例如，绵羊)、牛(例如，奶牛)、灵长类动物、猿(例如，猴或类人猿)、猴(例如，狨猴、狒狒)、类人猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。受试者可以是其任何发育形式，例如胎儿。在优选的实施方案中，受试者是人。
剂量
本领域技术人员将认识到，AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)、化学治疗剂和包含这些活性要素的组合物的适当剂量可因受试者而异。确定最佳剂量将通常涉及针对任何风险或有害副作用来平衡治疗益处水平。选择的剂量水平将取决于多种因素，包括但不限于特定化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、组合中使用的其它药物、化合物和/或物质、病状的严重程度以及受试者的物种、性别、年龄、体重、状态、一般健康状况和既往病史。化合物的量和施用途径将最终由医师、兽医或临床医生酌定，尽管通常将剂量选择成在作用部位达到实现所需效果而不造成实质伤害性或有害副作用的局部浓度。
在一些情况下，可通过在获自受试者的样品中观察到的第一标记物的表达来确定AXL抑制剂的剂量。因此，样品中第一标记物的表达的水平或定位可表明需要更高或更低剂量的AXL抑制剂。例如，第一标记物的高表达水平可表明更高剂量的AXL抑制剂将是合适的。在一些情况下，第一标记物的高表达水平可表明疗法更具攻击性。
在一些情况下，可通过在获自受试者的样品中观察到的第二标记物的表达来确定ICM的剂量。因此，样品中第二标记物的表达的水平或定位可表明需要更高或更低剂量的ICM。例如，第二标记物的高表达水平可表明更高剂量的ICM将是合适的。在一些情况下，第二标记物的高表达水平可表明疗法更具攻击性。
在一些情况下，可通过在获自受试者的样品中观察到的第三标记物的表达来确定化学治疗剂的剂量。因此，样品中第三标记物的表达的水平或定位可表明需要更高或更低剂量的化学治疗剂。例如，第三标记物的高表达水平可表明更高剂量的化学治疗剂将是合适的。在一些情况下，第三标记物的高表达水平可表明疗法更具攻击性。
在整个治疗过程中，施用可以按一次剂量、连续或间歇地(例如，按适当的时间间隔分剂量)进行。确定最有效的施用方式和施用剂量的方法是本领域技术人员熟知的，并且将根据用于治疗的制剂、治疗的目的、所治疗的靶细胞和所治疗的受试者而变化。可进行单次或多次施用，剂量水平和模式由治疗医师、兽医或临床医生来选择。
一般来说，每种活性化合物的合适剂量在每天每千克受试者体重为约100ng至约25mg(更典型地约1μg至约10mg)的范围内。在活性化合物是盐、酯、酰胺、前药等的情况下，基于母体化合物计算施用量，因此要使用的实际重量成比例地增加。
在一些实施方案中，根据以下给药方案对人受试者施用每种活性化合物：约100mg，每天3次。在其它实施方案中，根据以下给药方案对人受试者施用每种活性化合物：约150mg，每天2次。在其它实施方案中，根据以下给药方案对人受试者施用每种活性化合物：约200mg，每天2次。又在其它实施方案中，根据以下给药方案对人受试者施用每种活性化合物：约50或约75mg，每天3或4次。在其它实施方案中，根据以下给药方案对人受试者施用每种活性化合物：约100或约125mg，每天2次。
抗体
术语“抗体”在本文中以最广泛的意义使用，并且具体地涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、二聚体、多聚体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、完整抗体(也被描述为“全长”抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性，例如结合第一靶蛋白的能力(Miller等人(2003)Jour.of Immunology 170:4854-4861)。抗体可以是鼠的、人的、人源化的、嵌合的，或来源于其他物种，如兔、山羊、绵羊、马或骆驼。
抗体是由免疫系统产生并能够识别特定抗原并与之结合的蛋白质。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,第5版,Garland Publishing,New York)。靶抗原通常具有许多结合位点，也称为表位，由多种抗体上的互补决定区(CDR)识别。与不同表位特异性结合的每种抗体具有不同的结构。因此，一种抗原可具有多于一种相应的抗体。抗体可包含全长免疫球蛋白分子或全长免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有免疫特异性结合所关注的靶标的抗原或其部分的抗原结合位点的分子，这类靶标包括但不限于癌细胞或产生与自身免疫疾病相关的自身免疫抗体的细胞。免疫球蛋白可以是任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类或同种异型(例如人G1m1、G1m2、G1m3、非G1m1[即是除了G1m1之外的任何同种异型]、G1m17、G2m23、G3m21、G3m28、G3m11、G3m5、G3m13、G3m14、G3m10、G3m15、G3m16、G3m6、G3m24、G3m26、G3m27、A2m1、A2m2、Km1、Km2和Km3)的免疫球蛋白分子。免疫球蛋白可来源于任何物种，包括人、鼠或兔来源。
“抗体片段”包含全长抗体的一部分，通常是其抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和scFv片段；双体抗体；线性抗体；由Fab表达文库产生的片段、抗独特型(抗Id)抗体、CDR(互补决定区)和与癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原免疫特异性结合的上述任一者的表位结合片段、单链抗体分子；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。
如本文所用的术语“单克隆抗体”是指获自基本上同质的抗体群体的抗体，即除了可能以少量存在的可能的天然发生的突变之外，构成该群体的个别抗体是相同的。单克隆抗体针对单个抗原位点具有高度特异性。此外，与包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。除了其特异性之外，单克隆抗体的优点在于它们的合成可以不被其它抗体污染。修饰词“单克隆”表示抗体的特征获自基本上同质的抗体群体，并且不应被解释为需要通过任何特定的方法产生抗体。例如，根据本公开使用的单克隆抗体可通过Kohler等人(1975)Nature 256:495首先描述的杂交瘤方法制备，或者可通过重组DNA方法制备(参见US 4816567)。单克隆抗体也可以采用Clackson等人(1991)Nature,352:624-628；Marks等人(1991)J.Mol.Biol.,222:581-597描述的技术从噬菌体抗体文库中分离，或来自携带完全人免疫球蛋白系统的转基因小鼠(Lonberg(2008)Curr.Opinion 20(4):450-459)。
本文中的单克隆抗体具体包括“嵌合”抗体，其中重链和/或轻链的一部分与来源于特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的其余部分与来源于别的物种或属于别的抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及这类抗体的片段，只要它们表现出所需的生物学活性(US 4816567；和Morrison等人(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855)。嵌合抗体包括“灵长类化”抗体，其包含来源于非人灵长类动物(例如旧大陆猴或猿)的可变结构域抗原结合序列和人恒定区序列。
本文中的“完整抗体”是包含VL和VH结构域以及轻链恒定结构域(CL)和重链恒定结构域CH1、CH2和CH3的抗体。恒定结构域可以是天然序列恒定结构域(例如人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。完整抗体可具有一种或多种“效应子功能”，其是指可归因于抗体的Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的那些生物学活性。抗体效应子功能的实例包括C1q结合；补体依赖性细胞毒性；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；以及细胞表面受体如B细胞受体和BCR的下调。
完整抗体根据其重链的恒定结构域的氨基酸序列可以被指定为不同的“类别”。完整抗体有五种主要类别：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且这些中的几种可以被进一步分成“亚类”(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和lgA2。对应于抗体的不同类别的重链恒定结构域分别被称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是熟知的。
本公开的实施方案
本公开的某些具体考虑的实施方案如下：
在一些优选的实施方案中，选择用根据本公开选择受试者的方法(如根据以下陈述101-194中任一项所述的方法)治疗的受试者，并随后以根据本公开的治疗AXL相关疾病的方法(如根据以下陈述201-285中任一项所述的方法)进行治疗。
在一些优选的实施方案中，已经被选择用根据本公开选择受试者的方法(如根据以下陈述101-194中任一项所述的方法)治疗的受试者以根据本公开的治疗AXL相关疾病的方法(如根据以下陈述201-285中任一项所述的方法)进行治疗。
在一些优选的实施方案中，在本公开的预测方法(如根据以下陈述601-608中任一项所述的方法)中确定受试者对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性，并以根据本公开的治疗AXL相关疾病的方法(如根据以下陈述201-285中任一项所述的方法)对确定为对治疗易感的受试者进行治疗。
在一些优选的实施方案中，AXL相关疾病是癌症，如乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、胰腺癌、肾癌、尿路上皮癌和胶质母细胞瘤。在一些特别优选的实施方案中，所述癌症是肺癌，更优选非小细胞肺癌。
在一些优选的实施方案中，通过确定STK11突变和/或STK11IP突变的存在或不存在来评估改变的STK11活性或表达。
在一些优选的实施方案中，AXLi是贝森替尼，且ICM是PD-1/PD-L1抑制剂(如帕博利珠单抗或德瓦鲁单抗)和/或CTLA-4抑制剂(如伊匹木单抗或曲美木单抗)。在一些优选的实施方案中，化学治疗剂是蒽环类(如多柔比星)。
在一些优选的实施方案中：AXLi是贝森替尼，ICM是PD-1/PD-L1抑制剂(如帕博利珠单抗或德瓦鲁单抗)和/或CTLA-4抑制剂(如伊匹木单抗或曲美木单抗)；且AXL相关疾病是癌症(如肺癌，优选非小细胞肺癌)。在一些这类实施方案中，化学治疗剂是蒽环类(如多柔比星)。
在一些优选的实施方案中：在施用免疫检查点调节剂(ICM)之前施用AXLi。在一些优选的实施方案中：在施用化学治疗剂之前和在施用免疫检查点调节剂(ICM)之前施用AXLi；并且在施用免疫检查点调节剂(ICM)之前施用化学治疗剂。
在一些优选的实施方案中：对受试者施用AXLi和ICM相隔不超过3周，优选相隔不超过1周。在一些优选的实施方案中：对受试者施用AXLi和化学治疗剂相隔不超过3周，优选相隔不超过1周；并且对受试者施用AXLi和ICM相隔不超过3周，优选相隔不超过1周。
在一些优选的实施方案中：对受试者施用贝森替尼和多柔比星相隔不超过3周，优选相隔不超过1周；并且对受试者施用贝森替尼和PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂相隔不超过3周，优选相隔不超过1周。
在一些优选的实施方案中：每天对受试者施用AXLi；每3周对受试者施用ICM；并且每3周对受试者施用化学治疗剂。
在一些优选的实施方案中：每天对受试者施用贝森替尼；每3周对受试者施用PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂；并且每3周对受试者施用多柔比星。
***
在前文描述中或所附权利要求书中或附图中公开的特征(其以它们的具体形式或根据用于执行所公开的功能的方式或用于获得所公开的结果的方法或过程来表述)在适当情况下可单独地或以这类特征的任意组合的方式用于以各种形式实现本发明。
虽然已经结合上文描述的示例性实施方案描述了本发明，但当给出本公开时，许多等效的修改和变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，上文列举的本发明的示例性实施方案被认为是说明性而非限制性的。在不脱离本发明的实质和范围的情况下，可以对所描述的实施方案进行各种变化。
为了避免任何疑义，本文提供的任何理论解释都是为了提高读者的理解力而提供的。发明人不希望受任何这些理论解释的束缚。
本文所使用的任何章节标题仅用于组织目的，并且不应被解释为限制所述的主题。
在包括随后的权利要求在内的整个说明书中，除上下文另有要求外，词语“包含(comprise)”和“包括(include)”及变化形式(如“包含(comprises/comprising)”和“包括(including)”)将被理解为暗示包括规定的整数或步骤或整数或步骤组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤组。
必须注意的是，如说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个/种(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数指代项，除非上下文另有明确规定。范围在本文中可以表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表示这种范围时，另一实施方案包括从所述一个特定值和/或至所述另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解该特定的值形成了另一实施方案。涉及数值的术语“约”是任选的，并且意指例如+/-10％。
附图说明
图1显示可评估cAXL的患者的疾病状态和治疗时间。每个患者的PD-L1的水平表示为cAXL状态(+或-)。响应标准是基于实体瘤的RECIST v1.1标准。这是基于RECIST v1.1标准(关于实体瘤)，并由研究者在eCRF中指定。部分响应(PR)表示TL的直径总和自基线减少至少30％。疾病稳定(SD)表示既没有足够的缩小符合PR，也没有足够的增大符合PD。进展性疾病(PD)以研究的最小总和作为参考(如果这是研究中最小的，则包括基线总和)，TL的直径总和增加至少20％，且绝对增加为至少5mm
图2显示用贝森替尼和帕博利珠单抗治疗的患者的无进展生存期(PFS)的生存图。PFS是治疗期间和之后患者带病生活但没有恶化的时间长度。
图3显示用安慰剂或抗PD-1疗法治疗的小鼠中的KP9-1肿瘤按日计的肿瘤体积。
图4显示用安慰剂或抗PD-1疗法治疗的小鼠中的KP9-3肿瘤按日计的肿瘤体积。
图5显示用安慰剂、抗PD-1疗法、贝森替尼疗法或抗PD-1疗法和贝森替尼的组合治疗的小鼠中的KP9-3肿瘤按日计的肿瘤体积。
图6显示用安慰剂、抗PD-1疗法、贝森替尼疗法或抗PD-1疗法和贝森替尼的组合治疗的人源化小鼠中的A549异种移植物按日计的肿瘤体积。
图7(A)显示接种1x 106个KP9-3(左)或KPL9-3-1(右)肿瘤细胞并用PD-1(10mg/kg，第7、10、14天)处理的C57BL/6J小鼠(n＝5只)中的肿瘤生长。每3天测量肿瘤生长(B)显示在肿瘤接种后第14天在门控CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)当中的TCF1+PD-1+细胞的丰度(每mm3的肿瘤)。(B)显示火山图(左)：突出显示了具有Tcf7的中枢记忆T细胞簇中的上(红色)和下(蓝色)调基因的点。比较了KP9-3(蓝色)和KPL9-3-1(红色)的CD8+T细胞中的Tcf7的表达水平，并通过小提琴图(右)可视化。(C-D)在肿瘤接种后第14天在门控CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)当中的TCF1+PD-1+细胞的丰度(每mm3的肿瘤)。
图8(A)显示接种1x106个KPL9-3-1肿瘤细胞并用BGB324(50mg/kg，每天两次)、PD-1(10mg/kg，第7、10、14天)处理或在肿瘤接种后第7天开始组合处理的C57BL/6J小鼠(n＝5只)中的肿瘤生长。对照组用对照IgG(10mg/kg)和媒介物(50mg/kg)处理。每3天测量肿瘤生长。(B)显示在处理开始后第7天(肿瘤接种后第14天)在门控CD8+TIL当中的TCF1+PD-1+细胞的丰度(每mm3的肿瘤)。(C)显示在KPL9-3-1肿瘤的每个处理组中的TCF1+(橙色)表达CD8+(绿色)T细胞的染色。(D)显示干细胞、克隆扩增细胞和耗竭效应CD8+细胞的处理优先性。观察到的细胞数与通过卡方检验由Ro/e指数估算的随机预期的比率。+++(Ro/e≥3，P<0.05)代表高度富集，++(1.2≤Ro/e<3，P<0.05)代表富集，+(0.8≤Ro/e<1.2，P<0.05)代表弱富集，-(0<Ro/e<0.8，P<0.05)代表不显著或减少。(E)显示通过sc-TCRseq检测到的CD8+T细胞中的簇之间的TCR共享克隆型(上)。
图9(A)显示用BGB324(40nM)处理24h的KPL9-3-1肿瘤细胞(40g)的肿瘤生长。
(B)显示用干扰素α受体阻断抗体接种1x 106个KPL9-3-1肿瘤细胞的C57BL/6J小鼠(n＝5只)用BGB324(50mg/kg，每天两次)和PD-1(10mg/kg，第7、10、14天)处理或在肿瘤接种后第7天开始用相应的IgG和媒介物处理的肿瘤生长。每3天测量肿瘤生长。(C-D)显示在处理开始后第7天在门控CD8+TIL当中的TCF1+PD-1+细胞的丰度(每mm3的肿瘤)。(E)显示门控CD8+OT-1细胞当中的TCF1+细胞的平均荧光强度(MFI)。将骨髓树突细胞(BMDC)与用卵白蛋白刺激的分离CD8+T细胞共培养。(F)显示门控CD8+OT-1细胞当中的TCF1+细胞的MFI。(H)显示在有或没有IFNα(200ng)瘤内注射后48h在门控CD8+TIL当中的TCF1+PD-1+细胞的丰度(每mm3的肿瘤)。
序列
SEQ ID NO.1[10C9重链CDR1]
DYNFTRYYIH
SEQ ID NO.2[10C9重链CDR2]
WIYPGTGDSKYNEKFKG
SEQ ID NO.3[10C9重链CDR3]
NGNYWYFDV
SEQ ID NO.4[10C9轻链CDR1]
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SEQ ID NO.5[10C9轻链CDR2]
RMSNLAS
SEQ ID NO.6[10C9轻链CDR3]
MQHREYPFT
SEQ ID NO.7[10G5重链CDR1]
GYSFTDFYIN
SEQ ID NO.8[10G5重链CDR2]
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SEQ ID NO.11[10G5轻链CDR2]
RVSNRFS
SEQ ID NO.12[10G5轻链CDR3]
SQGTHVPPT
SEQ ID NO.13[hu10G5 VH(GH1)]
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SEQ ID NO.14[hu10G5 VH(GH2)]
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTDFYINWVRQAPGKGLEWVARIFPGGDNTYYNEKFKGRFTLSADTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGLYYAMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO.15[hu10G5 VL(GL1)]
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSLVHSNGIPYLHWYQQKPGKAPKLLIYRVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCSQGTHVPPTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO.16[hu10G5 VL(GL2)]
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSLVHSNGIPYLHWYQQKPGKAPKLLIYRVSNRFSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCSQGTHVPPTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO.17[10G5 GH1重链]
EVQLVQSGAGLVQPGGSVRLSCAASGYSFTDFYINWVRQAPGKGLEWIARIFPGGDNTYYNEKFKGRFTLSADTSSSTAYLQLNSLRAEDTAVYYCARRGLYYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO.18[10G5 GH2重链]
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTDFYINWVRQAPGKGLEWVARIFPGGDNTYYNEKFKGRFTLSADTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGLYYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO.19[10G5 GL1轻链]
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSLVHSNGIPYLHWYQQKPGKAPKLLIYRVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCSQGTHVPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO.20[10G5 GL2轻链]
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSLVHSNGIPYLHWYQQKPGKAPKLLIYRVSNRFSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCSQGTHVPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
实施例
以下生物学实施例以说明而非限制的方式提供。在以下生物学实施例中，1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(S)-吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺是如上文所定义的式(I)的化合物，在以下实施例和附图中定名为“BGB324”或贝森替尼。在以下实施例中，免疫检查点调节剂是如相关实施例中的名称所示的抗PD-1抗体。
STK11/p53/KRAS突变谱表明人NSCLC患者中对AXLi+ICM组合疗法的响应
收集自在AXLi(贝森替尼；BGB324)与ICM(帕博利珠单抗)组合的II期非小细胞肺癌试验中响应者受试者的活检的全外显子组序列分析确认了五名具有STK11和/或STK11IP(STK11相互作用蛋白)突变的受试者。在每种情况下，这些响应者受试者也具有KRAS和/或p53突变。对组合疗法的响应与PDL1状态无关。考虑到有文献报道具有STK11突变的受试者对PD-1抑制响应不佳，这些发现是出乎意料的。
对来自20名患者的福尔马林固定石蜡包埋的(FFPE)肿瘤组织进行全外显子组测序，使用Pisces 5.2.5.20(Illumina)变体调用套件确认变体(Dunn等人，2019)。以下受试者已确认了STK11或STK11IP中的变体：
Figure BDA0004013801320001661
还确认了具有变体STK11序列的第六名受试者(受试者编号211003)，然而无法评价这名受试者的响应。使用mutationassessor.org(多态性分型-2)–一种基于从分组成比对集合(家族和亚家族)的大量同源序列的蛋白质家族比对和序列同源物的3D结构中提取的信息的现象学分析来预测蛋白质错义突变的功能影响的计算系统(Reva等人，2011)评估确认的突变的预测严重程度。确认的突变和预测的功能影响如下：
Figure BDA0004013801320001662
Figure BDA0004013801320001671
患者结果
患者234008是一名79岁的男性，最初对卡铂和紫杉醇一线疗法实现了部分响应持续22个月，之后出现了肺和肾上腺转移以及骨髓转移进展，并入组研究。患者的肿瘤活检对PD-L1表达呈阴性，但在肿瘤和免疫细胞中均显示了AXL表达。患者继续对贝森替尼/帕博利珠单抗组合实现部分响应，从治疗开始持续11个月，最大靶病变缩小50.6％。患者在开始治疗后2年仍然活着。
患者211105是一名73岁的男性，接受了一线培美曲塞和顺铂治疗，并在8个月后进展为帕博利珠单抗单一疗法，其中他在出现淋巴结和胸壁转移进展之前经历了18个月的临床益处。在筛选时，患者的肿瘤活检为PD-L1弱阳性，并且在肿瘤浸润免疫细胞中显示AXL的强表达。患者从研究药物组合中经历了临床益处，实现了5.4个月的疾病稳定。
以前接受过抗PD(L)1单克隆抗体作为单一疗法或组合疗法的患者的治疗
招募患者进行AXL抑制剂和抗PD1/L1 mAb疗法的组合治疗的II期试验。患者以前接受过单一疗法PD-L1或PD-1抑制剂的治疗，并且以前在这种治疗中证明了疾病控制。
以前的疗法包括标准给药方案，如：
·帕博利珠单抗(每3周200mg，经30分钟输注施用，直至疾病进展或不可接受的毒性，或长达24个月无疾病进展；
·帕博利珠单抗与培美曲塞和铂化学疗法组合(200mg IV q3周或400mg q6周，直至疾病进展、不可接受的毒性或长达24个月无疾病进展)；
·阿特珠单抗(840mg IV q2周或1200mg IV q3周或1680mg IV q4周，直至疾病进展或不可接受的毒性)；
·阿特珠单抗与1)贝伐单抗、紫杉醇和卡铂或2)紫杉醇蛋白结合和卡铂的组合使用相同的剂量；
·纳武单抗(240mg IV q2周或480mg IV q4周，持续直至疾病进展或不可接受的毒性)
·纳武单抗与伊匹木单抗组合(纳武单抗3mg/kg IV q2周加伊匹木单抗1mg/kgIV q6周，持续直至疾病进展、不可接受的毒性或长达24个月无疾病进展；或
纳武单抗与伊匹木单抗和铂化学疗法组合(纳武单抗360mg/kg IV q3周加伊匹木单抗1mg/kg IV q6周加基于组织学的铂双联化学疗法q3周持续2个周期，持续直至疾病进展、不可接受的毒性或长达24个月无疾病进展。
在筛选后，患者均患有进展性疾病。筛选了21名患者，且16名患者入组试验。患者人口统计资料如下所示：
患者处置 患者数
筛选 21
入组 16
可评价* 15
进行中 3
*以至少1次基线后扫描评估。
Figure BDA0004013801320001691
疾病突变 N(％)
无 13(81)
KRAS 2(13)
BRAF 1(6)
25％入组试验的患者为PD-L1阴性(肿瘤比例评分(TPS)<1％)，42％为PD-L1阳性(TPS 1-49％)，且33％为PD-L1强阳性(TPS>50％)。
结果示于图1A中。在15名患者中，6名显示出稳定疾病，且2名显示有部分响应。图1B中的结果表明，cAXL阳性组中71％的患者显示出稳定疾病，且14％显示有部分响应。
图2显示了患者的无进展生存期(PFS)。cAXL阳性患者的mPFS为4.73个月，cAXL阴性患者的mPFS为1.87个月。
结果
这表明AXL抑制剂和抗PD1抗体疗法的组合在先前已接受过单一免疫疗法但此后出现疾病进展的患者中具有意外的结果。
STK11突变消除了抗PD-1功效
细胞培养
采用本领域中已知的标准技术制备KrasG12D、p53-/-突变型(KP9-1)或KrasG12D、p53-/-STK11-/-突变型(KPL9-3)小鼠肺癌源性细胞系。KP9-1或KPL9-3细胞在亚汇合处繁殖并定期分裂。
皮下肿瘤接种
在细胞植入前对每只动物称重。在麻醉小鼠后进行细胞注射。将上文讨论的细胞系皮下注射到具有免疫能力的小鼠(C57Bl/6种系)中。
用安慰剂或抗PD1治疗剂(200μg/小鼠，腹膜内，一周两次，持续两周)处理小鼠。使用手持卡尺评估肿瘤体积，并跟踪小鼠体重。
来源于KrasG12D、p53-/-STK11-/-突变细胞的肿瘤对抗PD1疗法具有抗性。然而，来源于P53-/-mic的肿瘤对抗PD-1疗法敏感。结果示于图3(P53-/-)和4(STK11-/-)中。
结果
这些结果显示，STK11突变降低了抗PD-1治疗的功效。
AXL抑制使STK11突变细胞对免疫疗法敏感
采用与上述相同的方案将上述KrasG12D、p53-/-STK11-/-突变型(KPL9-3)小鼠肺癌源性细胞皮下植入到具有免疫能力的小鼠(C57Bl/6种系)中。
用安慰剂、抗PD1治疗剂(10mg/kg，腹膜内，一周两次，持续两周)、BGB324(50mg/kg，口服管饲，每天两次)或两种药物的组合处理小鼠。测量肿瘤体积。
肿瘤对作为单一疗法的抗PD1疗法和BGB324具有抗性，但对组合治疗有响应。肿瘤体积示于图5中。
结果
这些结果意外地显示，AXL抑制剂能够使STK11突变细胞对用免疫检查点抑制剂的治疗敏感。
AXL抑制剂和免疫检查点抑制剂组合治疗人非小细胞肺癌。
细胞培养
采用标准方案培养人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞KrasG12D、p53WT STK11-/-突变型人A549肺癌细胞。
皮下植入
在细胞植入前对每只动物称重。在麻醉小鼠后进行细胞注射。将KrasG12D、p53 WTSTK11-/-突变型人A549肺癌细胞皮下植入到人源化免疫缺陷小鼠中。
用安慰剂、抗PD1疗法(10mg/kg，腹膜内，3次剂量)、BGB324(50mg/kg，口服管饲，每天两次，持续3周)或两种药物的组合处理小鼠。
测量肿瘤体积，且结果示于图6中。再次地，肿瘤对作为单一疗法的抗PD1疗法和BGB324具有抗性，但对组合治疗敏感。
结果
这些结果证实，AXL抑制剂能够使STK11突变细胞对用免疫检查点抑制剂的治疗敏感。
上述实施例中的结果表明，用AXL抑制剂和免疫检查点调节剂的组合治疗受试者(其中受试者具有改变的STK11活性或表达)将在这一难以治疗的患者组中产生意外的良好响应。
STK11/LKB1突变的NSCLC在TME中缺乏抗PD-1治疗响应性T细胞。
方法
对于皮下同种异体移植物，将100ul磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的1×106个细胞注射到6-8周龄小鼠的右背侧中。对于在人源化小鼠上生长的异种移植物，将100ul磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的1.5×106个细胞注射到重组人源化小鼠的右背侧中。
当肿瘤生长到大约100-150mm3时，将荷瘤小鼠随机分配到处理组中。对于每个处理组分配5只小鼠。在接种后第0天、第4天和第7天腹膜内给予10mg/kg抗PD-1(BioXCell，目录号BE0146)处理。在PD-1处理的同一天，用10mg/kg大鼠IgG2a同种型对照(BioX Cell，Cat#BE0089)腹膜内处理对照组。对于肿瘤生长测量实验，将小鼠处理3周。对于肿瘤微环境(TME)分析，将小鼠处理7天，此时每个处理组中的肿瘤大小差异在2倍以内。每3天通过长度(a)、宽度(b)和高度(h)测量肿瘤体积，并按肿瘤体积＝abh计算。
KP9-3和KPL9-3-1同种异体移植物在皮下植入后14天收获(平均肿瘤大小～200mm3)。将收获自同一组内的每只单个小鼠的10个肿瘤汇集在一起作为一个样品。通过聚集来自KP9-3和KPL9-3-1肿瘤的CD8+T细胞，然后聚类成用适当标记物标注的4个簇，由此分析由LKB1突变引起的CD8+T细胞状态和组成差异。
结果
在NSG小鼠中，皮下KP9-3肿瘤比KPL9-3-1肿瘤生长更快，而当注射到C57BL/6J小鼠中时，KPL9-3-1比KP9-3生长更快。图7A中的结果显示，KPL9-3-1肿瘤对抗PD-1疗法响应不佳，而KP9-3肿瘤有响应。
基于来自每个簇的CD8+T细胞的百分比，STK11/LKB1的损失导致更具抑制性的CD8+T细胞组成。在图7B中显示了火山图(左图)。具有Tcf7的中心记忆T细胞簇中的上(红色)和下(蓝色)调基因的点被突出显示。所有红色或蓝色标记的点都位于水平虚线上方，表明它们以p<0.05差异表达。蓝点位于左侧虚线的左边，表明它们被下调至少1.15倍。红点位于右侧虚线的右边，表明它们被上调至少1.15倍。比较了KP9-3和KPL9-3-1的CD8+T细胞中的Tcf7的表达水平，并通过小提琴图可视化(图7B，右图；KP9-3向左，KPL9-3-1向右)。图7B中的结果显示，与KPL9-3-1肿瘤相比，KP9-3肿瘤显示出具有TCF1/7表达的中枢记忆T细胞的富集。这一结果表明在损失STK11/LKB1的肿瘤中缺乏表达TCF1的CD8+T细胞。
结果由通过流式细胞术和IHC比较KP9-3和KPL9-3-1肿瘤中的TCF1+PD-1+CD8+T细胞得到证实。结果示于图7C和D中。
贝森替尼介导的Axl抑制使LKB1突变型肿瘤对抗PD-1疗法敏感。
方法
如上所述将KPL9-3-1同种异体移植物植入到小鼠体内。5只小鼠被分配到每个处理组中。在处理后第0天、第4天和第7天腹膜内给予10mg/kg抗PD-1(BioXCell，目录号BE0146)处理。在PD-1处理的同一天，用10mg/kg大鼠IgG2a同种型对照(BioX Cell，目录号BE0089)腹膜内处理PD-1处理的对照组。每天两次通过口服管饲给予BGB324，剂量为50mg/kg。
对于肿瘤生长测量实验，将小鼠处理3周。对于肿瘤微环境分析，将小鼠处理7天，这时每个处理组中的肿瘤大小差异在2倍以内。肿瘤接种后七天，将小鼠用单独或组合的BGB324或抗PD-1处理处理。
采用免疫细胞的scRNAseq评估来自每个处理组的肿瘤的免疫景观。通过Cellranger流水线(v3.1.0)处理测序的scRNA-seq样品。Cellranger计数用于将读段与小鼠参考基因组(mm10，2020-A，来自10x Genomics)比对，并为单个文库生成单细胞特征计数。
对于scTCR-seq数据，将TCR读段与参考基因组比对，并使用提供了参考的10xcellranger vdj流水线(cellranger-vdj-GRCm38-alts-ensembl-4.0.0)进行TCR标注。总体上，scRNA-seq数据中94％的T细胞被分配了TCR，且超过70％具有至少一个用于TRA和TRB两者的全长生产性CDR3。每个T细胞的克隆型由βCDR3序列表示，且克隆大小从1个细胞到580个细胞不等。接下来应用Cellranger aggr以聚集每个样品文库，用于具有相同有效测序深度的分组分析。Seurat(3.2.1)包用于下游分析。
确定具有高TCR共享的那些T细胞群体之间的潜在谱系分化。Monocle(2.0版)(PMID：24658644)用于研究关于不同CD8+或CD4+T细胞簇的转录和发育轨迹。取原始计数数据与簇标注一起作为对Monocle的输入，并设置默认参数以运行数据归一化和降维。接下来，Monocle通过利用反向图嵌入方法来倾斜基因表达的动力学，并沿着推断的伪时间轨迹放置每个细胞。根据轨迹具有树状结构的假设，基于树状结构的片段确认功能“状态”。
结果
两种单一处理都没有导致肿瘤生长控制。然而，BGB324与抗PD-1治疗的组合显示出与持续控制肿瘤进展的协同效应(图8A)。
单独的或与抗PD-1组合的BGB324治疗增加了TCF1+PD-1+CD8+T细胞的浸润(图8B)。
免疫组织化学(IHC)分析表明，虽然Axl抑制单独增强了肿瘤中的TCF1+PD-1+CD8+T细胞的存在，但需要与抗PD-1组合来打破TCF1+CD8+T细胞从肿瘤岛中的排除(图8C)。在图8C的左侧图中，看到的CD8+细胞非常少。添加BGB324产生了大量CD8+细胞，但这些在一起成组，从肿瘤岛中排除。在组合治疗之后，CD8+细胞分散在整个肿瘤中存在。
为了进一步剖析处理后的KPL9-3-1TME的动力学变化，对来自用代表性标记物标注的每个处理组的四个合并样品进行具有配对TCR测序的scRNAseq。CD8+T细胞的分簇显示出八个确定的标注亚群。
基于观察到的细胞数除以每个簇中预期的细胞数来计算每个簇中处理富集的细胞并进行比较(图8D)。
BGB324处理的肿瘤显著富集了表达独特TCR的CD8+T细胞(克隆扩增的)，干细胞样T细胞和耗竭效应T细胞也被富集。组合疗法显示出克隆扩增和耗竭效应CD8+T细胞的富集趋势。
此分析表明，干细胞样T细胞与克隆扩增的T细胞最相关，克隆扩增的T细胞发育成能够进行直接肿瘤细胞杀死的增殖和耗竭效应T细胞(图8E)。
贝森替尼诱导的I型干扰素分泌扩增TCF1+PD-1+CD8+T细胞
方法
将骨髓源性BMDC(2×105个)与40g经辐照的KPL9-3-1肿瘤细胞(2×106个)共培养，有或没有BGB324处理(40nM)。24h后，收集细胞上清液进行分析。根据制造商的说明，通过VeriKine-HS小鼠IFNβ血清ELISA试剂盒(PBL Assay Science，目录号42410)或VerKine人IFNβELISA试剂盒(PBL Assay Science，目录号414101)测量IFNβ的浓度。通过添加100μL的TMB溶液使板可视化，并使用SPECTROstarNano(BMG LABTECH)在450nm下读数。
用BGB324或DMSO处理细胞。
为了确定I型干扰素分泌对于KPL9-3-1肿瘤对抗PD-1治疗的BGB324敏化作用的贡献，在药理学上抑制IFNα受体。
结果
用BGB324处理的BMDC显示出1β型干扰素(IFNβ)的分泌增加(图9A)。通过将缺乏Axl的BMDC与与经照射的肿瘤细胞共培养以及在肿瘤裂解物中也观察到了IFNβ的分泌增加。
肿瘤内阻断IFNα受体消除了组合的Axl和PD-1抑制的功效(图9B)。
IFNα受体阻断减少了TME中TCF1+PD-1+CD8+T细胞的浸润(图9C-D)。在BMDC与由卵白蛋白刺激的OT-1CD8+T细胞的共培养物中，进一步阻断IFNα受体抵消了BGB324诱导的CD8+T细胞上的TCF1+表达，表明通过BGB324处理在CD8+T细胞上增加的TCF1+表达是I型干扰素IFNαR轴依赖性的(图9E)。
贝森替尼诱导的I型干扰素分泌扩增了缺乏Axl的BMDC中的TCF1+PD-1+CD8+T细胞
方法
为了证明I型IFN响应的重要性，通过流式细胞术测定用OVA刺激并与BMDC+/-IFNα一起培养的OT-1CD8 T细胞中的TCF1表达的水平。切除肿瘤组织，并用2mg/mL胶原酶A(Sigma，目录号SCR136)和1mg/ml DNA酶I(Roche，目录号11284932001)在37℃、150rpm摇动速度下消化45分钟。然后将消化的物质转移到70μm细胞过滤器中以移除集聚细胞。用FAC缓冲液洗涤消化的细胞两次，并准备用于流式细胞术分析。
结果
结果示于图9F中。用IFNα刺激增加了T细胞上的TCF1表达(图9G)。这些结果通过肿瘤内注射IFNα进行表型复制(图9H)。
结论
总之，这些结果表明，作为Axl抑制结果的IFN I分泌增加对于在KPL9-3-1肿瘤中诱导TCF1+PD-1+CD8+T细胞扩增以克服抗PD-1/PD-L1抗性是至关重要的。
KRAS和STK11的突变导致肿瘤免疫细胞中的高AXL
方法
对62名NSCLC患者进行组织微阵列分析。7名患者具有KRAS和STK11突变两者。55名是KL野生型。
用手术切除的非小细胞肺癌肿瘤样品(TMA3)产生组织微阵列(TMA)。在LeicaBond RX自动过滤器(Leica Biosystems)中对4-μm厚的TMA切片进行IHC染色。用相当于柠檬酸盐缓冲液pH 9.0的Bond ER溶液#1(Leica Biosystems)在100℃下进行抗原修复20分钟。然后将切片与抗AXL抗体(兔单克隆，Cell Signaling克隆C89E7)；1:300稀释(1μg/ml)一起温育。使用以二氨基联苯胺(DAB)作为色原的Bond Polymer Refine检测试剂盒(LeicaBiosystems)检测抗体。所有载玻片均用苏木精复染、脱水并盖上盖玻片。扁桃体和正常结肠切片用作外部阳性对照。每个病例由两名病理学家采用标准显微术在免疫细胞中进行分析，并报告为具有细胞质和/或膜表达的免疫细胞占据的肿瘤面积的百分比。
结果
所有KL突变患者均具有肿瘤免疫细胞中的高AXL；然而，在KL野生型患者中，55名患者中仅20名显示出高AXL。
结论
这些结果表明KRAS和STK11突变是AXL活性的良好预测因子。具有KRAS和/或STK11突变的患者将受益于用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合的治疗。
本公开的陈述
概述本公开的各方面的以下编号的陈述是描述的一部分。
选择受试者进行治疗的方法
101.一种选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。
102.一种选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有增加的KRAS活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。
103.一种选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认先前已经用免疫检查点调节剂(ICM)治疗并且对用所述ICM治疗没有响应的受试者；并选择如此确认的受试者用于治疗。
104.如陈述103所述的方法，其中所述方法进一步包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。
105a.一种选择用AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。
105b.一种选择用AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有增加的KRAS活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。
106.如陈述105a或陈述105b所述的方法，其中所述方法进一步包括：确认先前已经用免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合治疗的受试者，其中用免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合的治疗与单独用所述化学治疗剂和/或放射疗法的治疗相比未提供任何另外的益处；并选择如此确认的受试者用于治疗。
107.一种选择用AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认先前已经用免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合治疗的受试者，其中用免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合的治疗与单独用所述化学治疗剂和/或放射疗法的治疗相比未提供任何另外的益处；并选择如此确认的受试者用于治疗。
108.如陈述107所述的方法，其中所述方法进一步包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有降低的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。
患者亚组定义
109.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述方法包括：确认其中AXL相关疾病的进一步特征在于存在具有增加的KRAS活性或表达的细胞的受试者；并选择如此确认的受试者用于治疗。
110.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述方法包括：确认其中AXL相关疾病的进一步特征在于存在具有降低的p53活性或表达的细胞的受试者；并选择如此确认的受试者用于治疗。
111.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述方法包括：确认其中AXL相关疾病的进一步特征在于与对照相比AXL的活性或表达增加的受试者。
评估增加/降低的表达
112.如任一项前述陈述所述的方法，其中通过相对于对照样品确定编码STK11、KRAS或p53的基因的拷贝数来评估增加或降低的表达，其中拷贝数的增加表示表达的水平增加，且拷贝数的减少表示表达的水平降低。
113.如任一项前述陈述所述的方法，其中通过相对于对照样品确定STK11、KRAS或p53蛋白或mRNA的水平来评估增加或降低的表达。
114.如任一项前述陈述所述的方法，其中通过确定STK11突变和/或STK11IP突变的存在或不存在来评估改变的STK11活性或表达。
115.如陈述110-114中任一项所述的方法，其中通过确定KRAS突变的存在或不存在来评估增加的KRAS活性或表达。
116.如陈述111-115中任一项所述的方法，其中通过确定p53突变的存在或不存在来评估降低的p53活性或表达。
117.如陈述114-116中任一项所述的方法，其中所述STK11突变、STK11IP突变、KRAS突变和/或p53突变是选自以下的突变：
(i)编码STK11、STK11IP、KRAS或p53的核苷酸序列中的突变；
(ii)控制编码STK11、STK11IP、KRAS或p53的核苷酸序列的表达的调控序列中的突变；
(iii)编码与STK11、STK11IP、KRAS或p53基因的转录产物相互作用的蛋白质的核苷酸中的突变。
118.如陈述114-117中任一项所述的方法，其中STK11突变、STK11IP突变、KRAS突变和/或p53突变是STK11、STK11IP、KRAS或p53基因的翻译产物中的突变。
119.如陈述114-118中任一项所述的方法，其中STK11突变、STK11IP突变、KRAS突变和/或p53突变是STK11、STK11IP、KRAS或p53基因的转录产物中的突变。
120.如陈述114-119中任一项所述的方法，其中所述STK11突变是失活突变。
121.如陈述114-120中任一项所述的方法，其中所述STK11IP突变是激活突变。
122.如陈述115-121中任一项所述的方法，其中所述KRAS突变是激活突变。
123.如陈述122所述的方法，其中所述KRAS突变是位置G12处的突变，任选其中所述KRAS突变是G12D突变。
124.如陈述116-123中任一项所述的方法，其中所述p53突变是失活突变。
125.如任一项前述陈述所述的方法，其中在来源于受试者的样品中确定增加或降低的活性或表达。
126.如任一项前述陈述所述的方法，其中相对于对照确定增加或降低的活性或表达。
127.如陈述126所述的方法，其中所述对照是健康组织，优选与AXL相关疾病的组织类型相同。
AXL相关疾病
128.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病是增殖性疾病。
129.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病是肿瘤性疾病。
130.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病是实体瘤。
131.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病是癌症。
132.如陈述131所述的方法，其中所述癌症选自：肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、胰腺癌、肾癌、尿路上皮癌和胶质母细胞瘤。
133.如陈述131所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
134.如陈述131所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
135.如任一项前述陈述所述的方法，其中当单独施用或作为不包括AXLi的治疗方案的一部分施用时，所述AXL相关疾病对用免疫检查点调节剂(ICM)的治疗没有响应或没有受益。
136.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病的特征在于具有STK11突变和/或STK11IP突变的细胞。
137.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病的特征在于具有KRAS突变的细胞。
138.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有p53突变的细胞。
139.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有STK11突变、KRAS突变和p53突变的细胞。
140.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有STK11IP突变、KRAS突变和p53突变的细胞。
141.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病不是特征在于以下的AXL相关疾病：增加的KRAS活性或表达以及野生型STK11和/或p53活性或表达。
142.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病不是特征在于以下的AXL相关疾病：存在具有KRAS突变的细胞；和不存在具有STK11、STK11IP和/或p53突变的细胞。
143.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病不是特征在于存在具有KRAS G12C突变的细胞的AXL相关疾病。
144.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病不是特征在于不具有STK11、STK11IP和/或p53突变的细胞的AXL相关疾病。
145.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病不是刘易斯肺癌(LLC)或刘易斯肺模型肿瘤。
治疗步骤
146.如任一项前述陈述所述的方法，进一步包括以根据陈述201-285中任一项所述的治疗方法治疗受试者。
147.如陈述101-145中任一项所述的方法，进一步包括对所述受试者施用治疗有效量的AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和/或化学治疗剂和/或放射疗法。
148.如陈述147所述的方法，其中所述AXL抑制剂与所述免疫检查点调节剂(ICM)同时施用。
149.如陈述147所述的方法，其中所述AXL抑制剂与所述免疫检查点调节剂(ICM)和/或所述化学治疗剂和/或放射疗法同时施用。
150.如陈述147所述的方法，其中所述AXL抑制剂与所述免疫检查点调节剂(ICM)分开和/或顺序施用。
151.如陈述147所述的方法，其中所述AXL抑制剂与所述免疫检查点调节剂(ICM)和/或所述化学治疗剂和/或放射疗法分开和/或顺序施用。
152.如陈述147所述的方法，其中继施用所述免疫检查点调节剂(ICM)之后施用所述AXL抑制剂。
153.如陈述147所述的方法，其中继施用所述免疫检查点调节剂(ICM)之后和/或继施用所述化学治疗剂和/或放射疗法之后施用所述AXL抑制剂。
154.如陈述147所述的方法，其中继施用所述Axl抑制剂之后施用所述免疫检查点调节剂(ICM)。
155.如陈述147所述的方法，其中继施用所述Axl抑制剂之后和/或继施用所述化学治疗剂和/或放射疗法之后施用所述免疫检查点调节剂(ICM)。
156.如陈述147所述的方法，其中继施用所述AXL抑制剂之后和/或继施用所述免疫检查点调节剂(ICM)之后施用所述化学治疗剂和/或放射疗法。
157.如陈述147所述的方法，其中：
i)继施用所述AXL抑制剂之后施用所述化学治疗剂和/或放射疗法；并
ii)继施用所述化学治疗剂和/或放射疗法之后施用所述免疫检查点调节剂(ICM)。
158.如陈述147所述的方法，其中所述方法包括：
i)对所述受试者施用所述AXL抑制剂，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述免疫检查点调节剂(ICM)；和/或
ii)对所述受试者施用所述AXL抑制剂，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述化学治疗剂和/或放射疗法。
159.如陈述147所述的方法，其中所述方法包括：
i)对所述受试者施用所述免疫检查点调节剂(ICM)，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXL抑制剂；和/或
ii)对所述受试者施用所述免疫检查点调节剂(ICM)，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述化学治疗剂和/或放射疗法。
160.如陈述147所述的方法，其中所述方法包括：
i)对所述受试者施用所述化学治疗剂和/或放射疗法，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXL抑制剂；和/或
ii)对所述受试者施用所述化学治疗剂和/或放射疗法，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述免疫检查点调节剂(ICM)。
AXLi
161.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL抑制剂是如说明书中所列举的式(I)的化合物。
162.如陈述161所述的方法，其中所述AXL抑制剂选自：
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(S)-吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(R)-吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-(S)-吡咯烷-1-基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(乙酰氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((甲氧基羰基甲基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(羧基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(羧基)哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((羧甲基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(羧甲基)哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7s)-7-(二(环丙基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2-甲基丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二乙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环己基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环戊基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((1-环戊基乙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3,3-二甲基丁-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((环己基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环己基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2-羧基苯基)甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3-溴苯基)甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二甲基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-戊基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2,2-二甲基丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环戊基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((环戊基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(双环[2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((双环[2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-甲基丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(3-甲基丁基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-乙基丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(丁-2-烯基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(丁基(丁-2-烯基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-((7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3′:6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二甲基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二乙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′:6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环丙基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(3-甲基丁基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′:6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环己基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((甲基乙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′:6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环戊基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
或其药学上可接受的盐。
163.如陈述161所述的方法，其中所述AXL抑制剂是1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(S)-吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺或其药学上可接受的盐。
164.如陈述161所述的方法，其中所述AXL抑制剂是贝森替尼(BGB324/R428)。
165.如陈述101-160中任一项所述的方法，其中所述AXL抑制剂选自：杜贝马替尼(dubermatinib，CAS号1341200-45-0；UNII 14D65TV20J)；吉瑞替尼(gilteritinib，CAS号1254053-43-4；UNII 66D92MGC8M)；卡博替尼(CAS号849217-68-1；UNII 1C39JW444G)；SGI7079(CAS号1239875-86-5)；美乐替尼(merestinib，CAS号1206799-15-6；UNII5OGS5K699E)；阿姆伐替尼(amuvatinib，CAS号850879-09-3；UNII SO9S6QZB4R)；博舒替尼(CAS号380843-75-4；UNII 5018V4AEZ0)；葛雷沙替尼(glesatinib，CAS号936694-12-1；UNII 7Q29OXD98N)；福瑞替尼(foretinib，CAS号849217-64-7；UNII 81FH7VK1C4)；和TP0903(CAS号1341200-45-0)。
166.如陈述101-160中任一项所述的方法，其中所述AXL抑制剂是WO2008/083367、WO2010/083465或WO2012/028332中公开的AXL抑制剂。
167.如陈述101-160中任一项所述的方法，其中所述AXL抑制剂是抗AXL抗体。
168.如陈述167所述的方法，其中所述抗体是WO2015/193428、WO2015/193430、WO2016/097370或WO2016/166296中公开的抗AXL抗体。
169.如陈述167所述的方法，其中所述抗体是选自以下的抗AXL抗体：WO2013/064685中公开的1613F12抗体；WO2014/068139中公开的110D7抗体；WO2014/068139中公开的1003A2抗体；WO2014/068139中公开的1024G11抗体；WO2017/220695中公开的hu10G5抗体；和WO2011/159980中公开的YW327.6S2抗体。
170.如陈述167所述的方法，其中所述抗体包含具有SEQ ID No.1至6的序列的6个CDR。
171.如陈述167所述的方法，其中所述抗体包含具有SEQ ID No.7至12的序列的6个CDR。
172.如陈述167所述的方法，其中所述抗体包含：
具有SEQ ID No.13的序列的VH结构域和具有SEQ ID NO.15的序列的VL结构域；
具有SEQ ID No.13的序列的VH结构域和具有SEQ ID NO.16的序列的VL结构域；
具有SEQ ID No.14的序列的VH结构域和具有SEQ ID NO.15的序列的VL结构域；或
具有SEQ ID No.14的序列的VH结构域和具有SEQ ID NO.16的序列的VL结构域。
ICM
173.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包括一种或多种免疫检查点抑制剂(ICI)。
174.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包括一种或多种免疫检查点调节抗体。
175.如陈述174所述的方法，其中一种或多种免疫检查点调节抗体选自：抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗4-1BB抗体、抗OX-40抗体、抗GITR抗体、抗CD27抗体、抗CD28抗体、抗CD40抗体、抗LAG3抗体、抗ICOS抗体、抗TWEAKR抗体、抗HVEM抗体、抗TIM-1抗体、抗TIM-3抗体、抗VISTA抗体和抗TIGIT抗体。
176.如陈述174所述的方法，其中一种或多种免疫检查点调节抗体选自：抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗4-1BB抗体、抗OX-40抗体、抗GITR抗体、抗CD27抗体、抗CD40抗体和抗LAG3抗体。
177.如陈述174所述的方法，其中一种或多种免疫检查点调节抗体选自：抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。
178.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包括：一种或多种T细胞共刺激激动剂；和/或一种或多种树突细胞共刺激受体激动剂。
179.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包括至少两种免疫检查点调节剂。
180.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包括：(i)免疫检查点抑制剂，和(ii)T细胞共刺激受体激动剂或树突细胞共刺激受体激动剂。
181.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包括：(i)抗CTLA-4抗体；和(ii)抗PD-1抗体和/或抗PD-L1抗体。
182.如陈述181所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗或曲美木单抗。
183.如陈述181所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗或纳武单抗。
184.如陈述181所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗(CAS号1380723-44-3)、阿维鲁单抗(CAS号1537032-82-8)或德瓦鲁单抗(CAS号1428935-60-7)。
185.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包括或者是：帕博利珠单抗；伊匹木单抗；伊匹木单抗和纳武单抗；伊匹木单抗和帕博利珠单抗；曲美木单抗和德瓦鲁单抗。
186.如陈述179至185中任一项所述的方法，其中同时施用所述至少两种免疫检查点调节剂。
187.如陈述179至185中任一项所述的方法，其中分开和/或顺序地施用所述至少两种免疫检查点调节剂。
化学治疗剂/放射疗法
188.如陈述101-104和109-187中任一项所述的方法，其中所述治疗包括用AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合治疗。
189.如陈述105-188中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂是诱导癌细胞的免疫原性细胞死亡的化学治疗剂。
190.如陈述105-188中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂是在所述受试者中诱导免疫响应的化学治疗剂。
191.如陈述105-188中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂是在所述受试者中诱导I型干扰素响应的化学治疗剂。
192.如陈述105-188中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂是蒽环类。
193.如陈述192所述的方法，其中所述蒽环类是多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星。
194.如陈述192所述的方法，其中所述蒽环类是多柔比星。
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治疗方法
201a.一种用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括：
(i)对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；
(ii)对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或
(iii)对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi；
其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞。
201b.一种用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括：
(i)对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；
(ii)对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或
(iii)对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi；
其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有增加的KRAS活性或表达的细胞。
202a.一种用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括：
(i)对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；
(ii)对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或
(iii)对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi；
其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有STK11突变或STK11IP突变的细胞。
202b.一种用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括：
(i)对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；
(ii)对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或
(iii)对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi；
其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有KRAS突变的细胞。
203a.一种用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括：
(i)对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；
(ii)对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或
(iii)对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi；
其中已经基于所述AXL相关疾病的特征在于存在具有降低的STK11活性或表达的细胞选择了所述受试者用于治疗。
203b.一种用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括：
(i)对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；
(ii)对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或
(iii)对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi；
其中已经基于所述AXL相关疾病的特征在于存在具有增加的KRAS活性或表达的细胞选择了所述受试者用于治疗。
204.一种用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括：
(i)对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；
(ii)对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或
(iii)对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi；
其中已经采用根据陈述101-194中任一项所述的方法选择了所述受试者用于治疗。
患者亚组定义
202.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病的进一步特征在于存在具有增加的KRAS活性或表达的细胞。
203.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病的进一步特征在于存在具有降低的p53活性或表达的细胞。
204.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病的进一步特征在于AXL的活性或表达增加。
205如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病的进一步特征在于存在具有KRAS突变的细胞。
206.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病的进一步特征在于存在具有p53突变的细胞。
207.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有STK11突变、KRAS突变和p53突变的细胞。
208.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有STK11IP突变、KRAS突变和p53突变的细胞。
209.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述STK11突变、STK11IP突变、KRAS突变和/或p53突变是选自以下的突变：
(i)编码STK11、STK11IP、KRAS或p53的核苷酸序列中的突变；
(ii)控制编码STK11、STK11IP、KRAS或p53的核苷酸序列的表达的调控序列中的突变；或
(iii)编码与STK11、STK11IP、KRAS或p53基因的转录产物相互作用的蛋白质的核苷酸中的突变。
210.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述STK11突变、STK11IP突变、KRAS突变和/或p53突变是STK11、STK11IP、KRAS或p53基因的翻译产物中的突变。
211.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述STK11突变、STK11IP突变、KRAS突变和/或p53突变是STK11、STK11IP、KRAS或p53基因的转录产物中的突变。
212.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述STK11突变是失活突变。
213.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述STK11IP突变是激活突变。
214.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述KRAS突变是激活突变。
215.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述p53突变是失活突变。
216.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述STK11突变导致STK11蛋白的活性或表达水平降低。
217.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述STK11IP突变导致STK11IP蛋白的活性或表达水平增加。
218.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述STK11IP突变导致STK11蛋白的活性或表达模式改变，和/或STK11蛋白的亚细胞定位改变。
219.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述KRAS突变导致KRAS蛋白的活性或表达水平增加。
220.如陈述219所述的方法，其中所述KRAS突变是位置G12处的突变，任选其中所述KRAS突变是G12D突变。
221.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述p53突变导致p53蛋白的活性或表达水平降低。
222.如任一项前述陈述所述的方法，其中在来源于受试者的样品中确定增加或降低的活性或表达。
223.如任一项前述陈述所述的方法，其中相对于对照确定增加或降低的活性或表达。
224.如陈述224所述的方法，其中所述对照是健康组织，优选与所述AXL相关疾病的组织类型相同。
AXL相关疾病
225.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病是增殖性疾病。
226.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病是肿瘤性疾病。
227.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病是实体瘤。
228.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病是癌症。
229.如陈述228所述的方法，其中所述癌症选自：肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、胰腺癌、肾癌、尿路上皮癌和胶质母细胞瘤。
230.如陈述228所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
231.如陈述228所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
232.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病不是特征在于以下的AXL相关疾病：增加的KRAS活性或表达以及野生型STK11和/或p53活性或表达。
233.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病不是特征在于以下的AXL相关疾病：存在具有KRAS突变的细胞；和不存在具有STK11、STK11IP和/或p53突变的细胞。
234.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病不是特征在于存在具有KRAS G12C突变的细胞的AXL相关疾病。
235.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病不是特征在于不具有STK11、STK11IP和/或p53突变的细胞的AXL相关疾病。
236.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL相关疾病不是刘易斯肺癌(LLC)或刘易斯肺模型肿瘤。
237.如任一项前述陈述所述的方法，其中当单独施用或作为不包括AXLi的治疗方案的一部分施用时，所述AXL相关疾病对用免疫检查点调节剂(ICM)的治疗没有响应或没有受益。
AXLi
238.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述AXL抑制剂是如说明书中所列举的式(I)的化合物。
239.如陈述238所述的方法，其中所述AXL抑制剂选自：
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(S)-吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(R)-吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-(S)-吡咯烷-1-基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(乙酰氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((甲氧基羰基甲基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(羧基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(羧基)哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((羧甲基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(羧甲基)哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7s)-7-(二(环丙基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2-甲基丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二乙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环己基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环戊基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((1-环戊基乙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3,3-二甲基丁-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((环己基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环己基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2-羧基苯基)甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3-溴苯基)甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二甲基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-戊基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2,2-二甲基丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环戊基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((环戊基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(双环[2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((双环[2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-甲基丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(3-甲基丁基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-乙基丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(丁-2-烯基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(丁基(丁-2-烯基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-((7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二甲基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′:6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二乙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3′:6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环丙基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(3-甲基丁基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′:6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环己基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((甲基乙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环戊基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
或其药学上可接受的盐。
240.如陈述238所述的方法，其中所述AXL抑制剂是1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(S)-吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺或其药学上可接受的盐。
241.如陈述238所述的方法，其中所述AXL抑制剂是贝森替尼(BGB324/R428)。
242.如陈述201-237中任一项所述的方法，其中所述AXL抑制剂选自：杜贝马替尼(dubermatinib，CAS号1341200-45-0；UNII 14D65TV20J)；吉瑞替尼(gilteritinib，CAS号1254053-43-4；UNII 66D92MGC8M)；卡博替尼(CAS号849217-68-1；UNII 1C39JW444G)；SGI7079(CAS号1239875-86-5)；美乐替尼(merestinib，CAS号1206799-15-6；UNII5OGS5K699E)；阿姆伐替尼(amuvatinib，CAS号850879-09-3；UNII SO9S6QZB4R)；博舒替尼(CAS号380843-75-4；UNII 5018V4AEZ0)；葛雷沙替尼(glesatinib，CAS号936694-12-1；UNII 7Q29OXD98N)；福瑞替尼(foretinib，CAS号849217-64-7；UNII 81FH7VK1C4)；和TP0903(CAS号1341200-45-0)。
243.如陈述201-237中任一项所述的方法，其中所述AXL抑制剂是WO2008/083367、WO2010/083465或WO2012/028332中公开的AXL抑制剂。
244.如陈述201-237中任一项所述的方法，其中所述AXL抑制剂是抗AXL抗体。
245.如陈述244所述的方法，其中所述抗体是WO2015/193428、WO2015/193430、WO2016/097370或WO2016/166296中公开的抗AXL抗体。
246.如陈述244所述的方法，其中所述抗体是选自以下的抗AXL抗体：WO2013/064685中公开的1613F12抗体；WO2014/068139中公开的110D7抗体；WO2014/068139中公开的1003A2抗体；WO2014/068139中公开的1024G11抗体；WO2017/220695中公开的hu10G5抗体；和WO2011/159980中公开的YW327.6S2抗体。
247.如陈述244所述的方法，其中所述抗体包含具有SEQ ID No.1至6的序列的6个CDR。
248.如陈述244所述的方法，其中所述抗体包含具有SEQ ID No.7至12的序列的6个CDR。
249.如陈述244所述的方法，其中所述抗体包含：
具有SEQ ID No.13的序列的VH结构域和具有SEQ ID NO.15的序列的VL结构域；
具有SEQ ID No.13的序列的VH结构域和具有SEQ ID NO.16的序列的VL结构域；
具有SEQ ID No.14的序列的VH结构域和具有SEQ ID NO.15的序列的VL结构域；或
具有SEQ ID No.14的序列的VH结构域和具有SEQ ID NO.16的序列的VL结构域。
ICM
250.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包括一种或多种免疫检查点抑制剂(ICI)。
251.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包括一种或多种免疫检查点调节抗体。
252.如陈述251所述的方法，其中一种或多种免疫检查点调节抗体选自：抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗4-1BB抗体、抗OX-40抗体、抗GITR抗体、抗CD27抗体、抗CD28抗体、抗CD40抗体、抗LAG3抗体、抗ICOS抗体、抗TWEAKR抗体、抗HVEM抗体、抗TIM-1抗体、抗TIM-3抗体、抗VISTA抗体和抗TIGIT抗体。
253.如陈述251所述的方法，其中一种或多种免疫检查点调节抗体选自：抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗4-1BB抗体、抗OX-40抗体、抗GITR抗体、抗CD27抗体、抗CD40抗体和抗LAG3抗体。
254.如陈述251所述的方法，其中一种或多种免疫检查点调节抗体选自：抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。
255.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包括：一种或多种T细胞共刺激激动剂；和/或一种或多种树突细胞共刺激受体激动剂。
256.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包括至少两种免疫检查点调节剂。
257.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包括：(i)免疫检查点抑制剂，和(ii)T细胞共刺激受体激动剂或树突细胞共刺激受体激动剂。
258.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包括：(i)抗CTLA-4抗体；和(ii)抗PD-1抗体和/或抗PD-L1抗体。
259.如陈述258所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗或曲美木单抗。
260.如陈述258所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗或纳武单抗。
261.如陈述258所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗(CAS号1380723-44-3)、阿维鲁单抗(CAS号1537032-82-8)或德瓦鲁单抗(CAS号1428935-60-7)。
262.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包括或者是：帕博利珠单抗；伊匹木单抗；伊匹木单抗和纳武单抗；伊匹木单抗和帕博利珠单抗；曲美木单抗和德瓦鲁单抗。
263.如陈述256至262中任一项所述的方法，其中同时施用所述至少两种免疫检查点调节剂。
264.如陈述256至262中任一项所述的方法，其中分开和/或顺序地施用所述至少两种免疫检查点调节剂。
与化学治疗剂/放射疗法的三联组合
265.如任一项前述陈述所述的方法，其中用AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合治疗所述受试者。
266.如陈述265所述的方法，其中所述化学治疗剂是诱导癌细胞的免疫原性细胞死亡的化学治疗剂。
267.如陈述265-266中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂是在所述受试者中诱导免疫响应的化学治疗剂。
268.如陈述265-267中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂是在所述受试者中诱导I型干扰素响应的化学治疗剂。
269.如陈述265-268中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂是蒽环类。
270.如陈述269所述的方法，其中所述蒽环类是多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星。
271.如陈述269所述的方法，其中所述蒽环类是多柔比星。
272.如陈述265-271中任一项所述的方法，其中用免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂的组合治疗所述AXL相关疾病与单独用所述化学治疗剂的治疗相比未提供任何另外的益处。
施用安排特征
273.如陈述201-272中任一项所述的方法，其中所述AXL抑制剂与所述免疫检查点调节剂(ICM)同时施用。
274.如陈述265-272中任一项所述的方法，其中所述AXL抑制剂与所述免疫检查点调节剂(ICM)和/或所述化学治疗剂和/或放射疗法同时施用。
275.如陈述201-272中任一项所述的方法，其中所述AXL抑制剂与所述免疫检查点调节剂(ICM)分开和/或顺序施用。
276.如陈述265-272中任一项所述的方法，其中所述AXL抑制剂与所述免疫检查点调节剂(ICM)和/或所述化学治疗剂和/或放射疗法分开和/或顺序施用。
277.如陈述201-272中任一项所述的方法，其中继施用所述免疫检查点调节剂(ICM)之后施用所述AXL抑制剂。
278.如陈述265-272中任一项所述的方法，其中继施用所述免疫检查点调节剂(ICM)之后和/或继施用所述化学治疗剂和/或放射疗法之后施用所述AXL抑制剂。
279.如陈述201-272中任一项所述的方法，其中继施用所述Axl抑制剂之后施用所述免疫检查点调节剂(ICM)。
280.如陈述265-272中任一项所述的方法，其中继施用所述Axl抑制剂之后和/或继施用所述化学治疗剂和/或放射疗法之后施用所述免疫检查点调节剂(ICM)。
281.如陈述265-272中任一项所述的方法，其中继施用所述AXL抑制剂之后和/或继施用所述免疫检查点调节剂(ICM)之后施用所述化学治疗剂和/或放射疗法。
282.如陈述265-272中任一项所述的方法，其中：
继施用所述AXL抑制剂之后施用所述化学治疗剂和/或放射疗法；并
继施用所述化学治疗剂和/或放射疗法之后施用所述免疫检查点调节剂(ICM)。
283.如陈述265-272中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
i)对所述受试者施用所述AXL抑制剂，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述免疫检查点调节剂(ICM)；和/或
ii)对所述受试者施用所述AXL抑制剂，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述化学治疗剂和/或放射疗法。
284.如陈述265-272中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
i)对所述受试者施用所述免疫检查点调节剂(ICM)，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXL抑制剂；和/或
ii)对所述受试者施用所述免疫检查点调节剂(ICM)，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述化学治疗剂和/或放射疗法。
285.如陈述265-272中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
i)对所述受试者施用所述化学治疗剂和/或放射疗法，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXL抑制剂；和/或
ii)对所述受试者施用所述化学治疗剂和/或放射疗法，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述免疫检查点调节剂(ICM)。
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第二医疗用途
301.一种AXL抑制剂，其用于根据陈述201-285中任一项所述治疗AXL相关疾病的方法。
302.一种免疫检查点调节剂(ICM)，其用于根据陈述201-285中任一项所述治疗AXL相关疾病的方法。
303.一种AXL抑制剂和免疫检查点调节剂(ICM)，其用于根据陈述201-285中任一项所述治疗AXL相关疾病的方法。
304.一种化学治疗剂，其用于根据陈述265-285中任一项所述治疗AXL相关疾病的方法。
305.一种AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂，其用于根据陈述265-285中任一项所述治疗AXL相关疾病的方法。
306.一种用于检测STK11、STK11IP、KRAS或p53的活性、表达或量的试剂，其用于选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法。
307.一种试剂盒，其包含1、2、3、4或更多种用于检测STK11、STK11IP、KRAS或p53中的一者或多者的活性、表达或量的试剂，其用于选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法。
308.根据陈述306或307所述使用的试剂或试剂盒，其中所述选择的方法是根据陈述101-194中任一项所述的方法。
309.根据陈述306-308中任一项所述使用的试剂或试剂盒，其中用于检测的每种试剂是对STK11、STK11IP、KRAS或p53具有选择性的特异性结合成员。
310.根据陈述306-308中任一项所述使用的试剂或试剂盒，其中所述用于检测的试剂是抗体、核酸探针或QPCR引物。
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Swiss格式
401.AXL抑制剂在制备用于治疗受试者的病症的药物中的用途，其中所述治疗包括根据陈述201-285中任一项所述的治疗AXL相关疾病的方法。
402.免疫检查点调节剂(ICM)在制备用于治疗受试者的病症的药物中的用途，其中所述治疗包括根据陈述201-285中任一项所述的治疗AXL相关疾病的方法。
403.AXL抑制剂和免疫检查点调节剂(ICM)在制备用于治疗受试者的病症的药物中的用途，其中所述治疗包括根据陈述201-285中任一项所述的治疗AXL相关疾病的方法。
404.化学治疗剂在制备用于治疗受试者的病症的药物中的用途，其中所述治疗包括根据陈述265-285中任一项所述的治疗AXL相关疾病的方法。
405.AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂在制备用于治疗受试者的病症的药物中的用途，其中所述治疗包括根据陈述265-285中任一项所述的治疗AXL相关疾病的方法。
406.用于检测STK11、STK11IP、KRAS或p53的活性、表达或量的试剂在制备试剂盒或测试物中的用途，所述试剂盒或测试物用于选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法。
407.1、2、3、4或更多种用于检测STK11、STK11IP、KRAS或p53中的一者或多者的活性、表达或量的试剂在制备用于选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法的试剂盒中的用途。
408.根据陈述406或407所述的用途，其中所述选择的方法是根据陈述101-194中任一项所述的方法。
409.根据陈述406-408中任一项所述的用途，其中用于检测的每种试剂是对STK11、STK11IP、KRAS或p53具有选择性的特异性结合成员。
410.根据陈述406-408中任一项所述的用途，其中所述用于检测的试剂是抗体、核酸探针或QPCR引物。
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试剂盒
501.一种包含AXL抑制剂和免疫检查点调节剂(ICM)的试剂盒，其用于根据陈述201-285中任一项所述的治疗Axl相关疾病的方法。
502.一种包含AXL抑制剂、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂的试剂盒，其用于根据陈述265-285中任一项所述的治疗Axl相关疾病的方法。
503.一种包含化学治疗剂和AXL抑制剂和/或免疫检查点调节剂(ICM)的试剂盒，其用于根据陈述265-285中任一项所述的治疗Axl相关疾病的方法。
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预测方法
601a.一种预测受试者对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性的方法，所述方法包括：
确定：i)STK11突变的存在或不存在；和/或ii)所述受试者或来源于所述受试者的样品中的STK11活性或表达的水平；
其中STK11突变的存在和/或STK11活性或表达的水平改变指示对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性。
601b.一种预测受试者对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性的方法，所述方法包括：
确定：i)KRAS突变的存在或不存在；和/或ii)所述受试者或来源于所述受试者的样品中的KRAS活性或表达的水平；
其中KRAS突变的存在和/或KRAS活性或表达水平的增加指示对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性。
602a.一种预测受试者对根据陈述201-285中任一项所述的方法治疗的易感性的方法，所述方法包括：
确定：i)STK11突变的存在或不存在；和/或ii)所述受试者或来源于所述受试者的样品中的STK11活性或表达的水平；
其中STK11突变的存在和/或STK11活性或表达的水平改变指示对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性。
602b.一种预测受试者对根据陈述201-285中任一项所述的方法治疗的易感性的方法，所述方法包括：
确定：i)KRAS突变的存在或不存在；和/或ii)所述受试者或来源于所述受试者的样品中的KRAS活性或表达的水平；
其中KRAS突变的存在和/或KRAS活性或表达水平的增加指示对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性。
603.根据任一项前述陈述所述的方法，其中所述方法进一步包括：
确定：i)KRAS突变的存在或不存在；和/或ii)所述受试者或来源于所述受试者的样品中的KRAS活性或表达的水平；
其中KRAS突变的存在和/或KRAS活性或表达水平的增加指示对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性。
604.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述方法进一步包括：
确定：i)p53突变的存在或不存在；和/或ii)所述受试者或来源于所述受试者的样品中的p53活性或表达的水平；
其中p53突变的存在和/或p53活性或表达水平的降低指示对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性。
605.如任一项前述陈述所述的方法，其中所述方法包括：
确定所述受试者或来源于所述受试者的样品中的AXL活性或表达的水平；
其中AXL活性或表达的水平增加指示对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性。
606.一种预测受试者对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性的方法，所述方法包括以根据陈述101-194中任一项所述的方法测试受试者。
607.一种预测受试者对根据陈述201-285中任一项所述的方法治疗的易感性的方法，所述方法包括以根据陈述101-194中任一项所述的方法测试受试者。
608.如陈述601-607中任一项所述的方法，进一步包括治疗被确定为对根据陈述201-285中任一项所述的方法治疗易感的受试者。
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700.一种选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于具有TCF1活性或表达的CD8+细胞的存在减少；并选择如此确认的受试者用于治疗。
701.如陈述700所述的方法，其中所述方法进一步包括：确认先前已经用免疫检查点调节剂(ICM)治疗并且对用所述ICM治疗没有响应的受试者；并选择如此确认的受试者用于治疗。
702.如陈述700或701所述的方法，进一步包括如陈述109-194中任一项所述的方法。
***
800.一种增加受试者中的所需T细胞群的方法，包括用AXL抑制剂(AXLi)治疗所述受试者。
801.如陈述800所述的方法，其中所需T细胞群是CD8+T细胞群。
802.如800或801所述的方法，其中所需T细胞群是TCF1+PD-1+CD8+T细胞群。
803.如陈述800至802中任一项所述的方法，其中如陈述250-264中任一项所述用免疫检查点抑制剂进一步治疗所述受试者。
参考文献
上面引用了许多出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所涉及的现有技术水平。下面提供这些参考文献的完整引用。这些参考文献中的每一者的全部内容并入本文。
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关于标准分子生物学技术，参见Sambrook，J.，Russel，D.W.Molecular Cloning，ALaboratory Manual.3ed.2001，Cold Spring Harbor，New York：Cold Spring HarborLaboratory Press

Claims (36)

1.一种用于治疗AXL相关疾病的AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)，其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；和/或
其中所述AXL相关疾病的特征在于存在具有增加的KRAS活性或表达的细胞，
且其中所述AXLi和ICM分开、顺序或同时施用。
2.一种用于治疗AXL相关疾病的AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)，所述治疗包括：确认先前已经用ICM治疗并且对用所述ICM治疗没有响应或受益的受试者；并选择如此确认的受试者用于治疗，
其中所述AXLi和ICM分开、顺序或同时施用。
3.一种用于治疗AXL相关疾病的AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)，其中所述AXL相关疾病的特征在于具有TCF1活性或表达的CD8+细胞的存在减少，
且其中所述AXLi和ICM分开、顺序或同时施用。
4.根据任一项前述权利要求所述使用的AXLi和ICM，其中所述使用进一步包括施用化学治疗剂和/或放射疗法。
5.根据任一项前述权利要求所述使用的AXLi和ICM，其中所述AXL相关疾病的进一步特征在于：
i)存在具有增加的KRAS活性或表达的细胞；
ii)存在具有降低的p53活性或表达的细胞；和/或
iii)存在具有增加的AXL活性或表达的细胞。
6.根据任一项前述权利要求所述使用的AXLi和ICM，其中通过如下评估增加或降低的表达：
i)相对于对照样品确定编码STK11、KRAS或p53的基因的拷贝数；和/或
ii)相对于对照样品确定STK11、KRAS或p53蛋白或mRNA的水平。
7.根据任一项前述权利要求所述使用的AXLi和ICM，其中通过确定STK11突变和/或STK11IP突变的存在或不存在来评估改变的STK11活性或表达。
8.根据任一项前述权利要求所述使用的AXLi和ICM，其中STK11活性和/或表达相对于对照样品降低。
9.根据权利要求7或权利要求8所述使用的AXLi和ICM，其中所述STK11突变或STK11IP突变是：
i)编码STK11或STK11IP的核苷酸序列中的突变；
ii)控制编码STK11或STK11IP的核苷酸序列的表达的调控序列中的突变；
iii)编码与STK11或STK11IP基因的转录产物相互作用的蛋白质的核苷酸中的突变；
iv)STK11或STK11IP基因的翻译产物中的突变；和/或
v)STK11或STK11IP基因的转录产物中的突变。
10.根据权利要求7-9中任一项所述使用的AXLi和ICM，其中STK11突变是失活突变，和/或所述STK11IP突变是激活突变。
11.根据任一项前述权利要求所述使用的AXLi和ICM，其中在来源于受试者的样品中测定增加或降低的活性、表达或群体。
12.根据任一项前述权利要求所述使用的AXLi和ICM，其中相对于对照测定增加或降低的活性、表达或群体。
13.根据任一项前述权利要求所述使用的AXLi和ICM，其中所述AXL相关疾病是癌症，优选为选自由以下各项组成的组的癌症：肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、胰腺癌、肾癌、尿路上皮癌和胶质母细胞瘤。
14.根据权利要求13所述使用的AXLi和ICM，其中所述癌症是肺癌，优选非小细胞肺癌。
15.根据任一项前述权利要求所述使用的AXLi和ICM，其进一步包括对所述受试者施用治疗有效量的AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和/或化学治疗剂和/或放射疗法。
16.根据任一项前述权利要求所述使用的AXLi和ICM，其中所述AXL抑制剂选自由以下各项组成的组：
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(S)-吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(R)-吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-(S)-吡咯烷-1-基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(乙酰氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((甲氧基羰基甲基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(羧基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(羧基)哌啶-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((羧甲基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(羧甲基)哌嗪-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7s)-7-(二(环丙基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2-甲基丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二乙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环己基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环戊基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((1-环戊基乙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3,3-二甲基丁-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((环己基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环己基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2-羧基苯基)甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3-溴苯基)甲基)氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二甲基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-戊基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2,2-二甲基丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环戊基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((环戊基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(双环[2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((双环[2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-甲基丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(3-甲基丁基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-乙基丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(丁-2-烯基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(丁基(丁-2-烯基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N5-((7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二甲基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二乙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环丙基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(3-甲基丁基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环己基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((甲基乙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环戊基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和
1-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2',3':6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
或其药学上可接受的盐。
17.根据任一项前述权利要求所述使用的AXLi和ICM，其中所述AXL抑制剂是：
i)贝森替尼(BGB324/R428)；或
ii)选自由以下各项组成的组：杜贝马替尼(CAS号1341200-45-0；UNII 14D65TV20J)；吉瑞替尼(CAS号1254053-43-4；UNII66D92MGC8M)；卡博替尼(CAS号849217-68-1；UNII1C39JW444G)；SGI7079(CAS号1239875-86-5)；美乐替尼(CAS号1206799-15-6；UNII5OGS5K699E)；阿姆伐替尼(CAS号850879-09-3；UNII SO9S6QZB4R)；博舒替尼(CAS号380843-75-4；UNII 5018V4AEZ0)；葛雷沙替尼(CAS号936694-12-1；UNII 7Q29OXD98N)；福瑞替尼(CAS号849217-64-7；UNII 81FH7VK1C4)；和TP0903(CAS号1341200-45-0)；或
iii)抗AXL抗体。
18.根据任一项前述权利要求所述使用的AXLi和ICM，其中所述免疫检查点调节剂包括一种或多种免疫检查点抑制剂(ICI)，
任选其中所述免疫检查点调节剂选自由以下各项组成的组：抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗4-1BB抗体、抗OX-40抗体、抗GITR抗体、抗CD27抗体、抗CD28抗体、抗CD40抗体、抗LAG3抗体、抗ICOS抗体、抗TWEAKR抗体、抗HVEM抗体、抗TIM-1抗体、抗TIM-3抗体、抗VISTA抗体和抗TIGIT抗体。
19.根据任一项前述权利要求所述使用的AXLi和ICM，其中所述免疫检查点调节剂选自由以下各项组成的组：抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。
20.根据任一项前述权利要求所述使用的AXLi和ICM，其中所述免疫检查点调节剂包括或者是：帕博利珠单抗；伊匹木单抗；伊匹木单抗和纳武单抗；伊匹木单抗和帕博利珠单抗；曲美木单抗和德瓦鲁单抗。
21.根据权利要求4至20中任一项所述使用的AXLi和ICM，其中所述化学治疗剂是诱导癌细胞的免疫原性细胞死亡的化学治疗剂。
22.根据权利要求4至21中任一项所述使用的AXLi和ICM，其中所述化学治疗剂是在所述受试者中诱导免疫响应的化学治疗剂，任选其中所述化学治疗剂是在所述受试者中诱导I型干扰素响应的化学治疗剂。
23.根据权利要求4至22中任一项所述使用的AXLi和ICM，其中所述化学治疗剂是蒽环类，任选其中所述蒽环类是多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星，优选多柔比星。
24.一种选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有改变的STK11活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。
25.一种选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于存在具有增加的KRAS活性或表达的细胞；并选择如此确认的受试者用于治疗。
26.一种选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认先前已经用免疫检查点调节剂(ICM)治疗并且对用所述ICM治疗没有响应或受益的受试者；并选择如此确认的受试者用于治疗。
27.一种选择用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的受试者的方法，所述方法包括：确认患有AXL相关疾病的受试者，所述AXL相关疾病的特征在于具有TCF1活性或表达的CD8+细胞的存在减少；并选择如此确认的受试者用于治疗。
28.一种增加受试者中的所需T细胞群的方法，包括用AXL抑制剂(AXLi)治疗所述受试者。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述所需T细胞群是CD8+T细胞群。
30.一种用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括：
(i)对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；
(ii)对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或
(iii)对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi；
其中所述AXL相关疾病的特征在于：存在具有降低的STK11活性或表达的细胞；和/或存在具有STK11突变和/或STK11IP突变的细胞；
任选其中已经采用如权利要求1-23中任一项所限定的方法选择了用于治疗的所述受试者。
31.一种用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗受试者的AXL相关疾病的方法，所述方法包括：
(i)对所述受试者施用所述AXLi和所述ICM的组合；
(ii)对所述受试者施用所述AXLi，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述ICM；或
(iii)对所述受试者施用所述ICM，其中已经对、对或将要对所述受试者施用所述AXLi；
其中所述AXL相关疾病的特征在于：存在具有增加的KRAS活性或表达的细胞；和/或存在具有KRAS突变的细胞；
任选其中已经采用如权利要求1-23中任一项所限定的方法选择了用于治疗的所述受试者。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中用AXL抑制剂(AXLi)、免疫检查点调节剂(ICM)和化学治疗剂和/或放射疗法的组合治疗所述受试者。
33.一种预测受试者对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性的方法，所述方法包括：
确定：i)STK11突变和/或STK11IP突变的存在或不存在；和/或ii)所述受试者或来源于所述受试者的样品中的STK11活性或表达的水平；
其中STK11突变的存在和/或STK11IP突变的存在和/或STK11活性或表达的水平改变指示对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性，优选其中所述改变的STK11活性或表达的水平是降低的STK11活性或表达的水平。
34.一种预测受试者对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性的方法，所述方法包括：
确定：i)KRAS突变的存在或不存在；和/或ii)所述受试者或来源于所述受试者的样品中的STK11活性或表达的水平；
其中KRAS突变的存在和/或STK11活性或表达的水平增加指示对用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合治疗的易感性。
35.一种在需要此类治疗的受试者中治疗AXL相关疾病的方法，所述方法包括对所述受试者施用AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)的组合，其中可以同时、分开或顺序地对所述受试者施用所述AXLi和ICM。
36.一种用于治疗受试者的AXL相关疾病的AXL抑制剂(AXLi)和免疫检查点调节剂(ICM)，其中可以同时、分开或顺序地对所述受试者施用所述AXLi和ICM。
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