CN114989177B - 一种咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺 - Google Patents
一种咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机化学技术领域,本发明公开了一种稳定、简便的咪唑并吡嗪化合物的制备工艺,以解决现有合成路线繁琐,产率和纯度较差的技术问题。本发明以2‑氨基吡嗪为起始原料,通过卤代反应、芳香亲核取代反应、环合反应、氨解反应合成了目标产物(咪唑并吡嗪化合物),该合成路线操作简单,产率高、适于工业化的放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域,尤其涉及一种咪唑并吡嗪化合物的制备工艺。
背景技术
癌症是威胁人类健康的第一大“杀手”,其发病率和死亡率均已超过心脑血管疾病,居于所有疾病的首位。目前,随着人类对生物细胞的逐步了解以及在分子水平上对癌症发病机制深入研究,分子靶向治疗(Molecular targeted therapy)成为人们研究的热点。
研究发现,PI3K-Akt-mTOR信号通路在肿瘤的发生、发展、治疗、转归中发挥着极其重要的作用,该传导通路的活化可以抑制多种刺激诱发的细胞凋亡、进细胞周期进展,抑制细胞凋亡,是形成肿瘤细胞的关键环节。近年来,针对PI3K-Akt-mTOR信号通路小分子抑制剂的研究有较大突破。
作用于PI3K-Akt-mTOR信号通路的小分子抑制剂可分为PI3K抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂以及PI3K/mTOR双重抑制剂四大类。
现有报道了许多含有吡嗪结构的化合物,具有很强的抗肿瘤活性,其中,SoniaMartínezGonalez等人研究开发得到的8-吗啉咪唑[1,2-a]吡嗪类母核化合物,能够通过抑制PI3K通路的表达,,分别在不同程度上抑制癌细胞的增殖,而咪唑并吡嗪类母核结构作为作为合成上述药物分子的中间体起到至关重要的作用。现有技术的合成路线繁琐,耗时长,并且产率和纯度也较低,不易实现规模化生产。
发明内容
有鉴于此,本发明提供了一种稳定、简便的咪唑并吡嗪化合物的制备工艺,目的为了克服现有合成路线繁琐,产率和纯度较差的不足。
为了达到上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种咪唑并吡嗪化合物的制备工艺,包括以下步骤:
(一)、在装有二氯甲烷的反应容器中加入2-氨基吡嗪搅拌均匀,缓慢滴加三溴氧磷,滴加完毕,控温反应,将反应液倒入冰水中,充分搅拌,用弱碱调节pH至中性,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,滤液减压蒸馏除去乙酸乙酯,得化合物Ⅰ;
(二)、将化合物Ⅰ加入装有吗啉的高压反应容器中,通氮气置换空气两次,氮气充压,搅拌均匀进行反应,将反应液立即倒入冰水中不断搅拌,待固体析出完全,抽滤,冻甲醇淋洗,烘干得化合物Ⅱ;
(三)、将氯乙醛和有机溶剂充分混合,加入装有化合物Ⅱ的反应容器中,控温反应,旋蒸得固体,将固体纯化得化合物Ⅲ。
(四)、将化合物Ⅲ加入装有氨水的高压反应容器中,通氮气置换空气两次,氮气充压,依次投入氧化亚铜,聚己二醇,搅拌并控温反应,将氨解液冷却至室温,过滤,滤饼用冰水洗涤,烘干得咪唑并吡嗪化合物。
上述制备工艺为:
优选的,在上述工艺步骤(一)控温80-100℃,反应时间2-5h。
优选的,在上述工艺步骤(一)中2-氨基吡嗪:三溴氧磷的质量比为1:1.5-2。
优选的,在上述工艺步骤(一)中弱碱选自碳酸钠或碳酸氢钠。
优选的,在上述工艺步骤(二)中每克化合物Ⅰ投入4-6ml吗啉。
优选的,在上述工艺步骤(二)反应温度为40-50℃,反应时间1-2h。
优选的,在上述工艺步骤(三)中有机溶剂选自异丙醇或正丙醇。
优选的,在上述工艺步骤(三)中回流反应温度60-75℃,反应时间1-3h。
优选的,在上述工艺步骤(三)每克化合物Ⅰ投入2-4ml氯乙醛。
优选的,在上述工艺步骤(三)纯化过程是将粗品用体积比为1:1的正己烷和石油醚混合溶剂淋洗,烘干得化合物Ⅲ。
优选的,在上述工艺步骤(四)中每克化合物Ⅲ投入10-15ml质量分数为25%氨水、1-3g氧化亚铜、1.5-2g聚己二醇或聚乙二醇。
优选的,在上述工艺步骤(四)中所述的聚己二醇为聚己二醇400;所述的聚乙二醇为聚乙二醇1000。
优选的,在上述工艺步骤(四)中氮气充压0.5-0.8MPa;所述反应温度控制在130-150℃,反应时间为10-12h。
经由上述的技术方案可知,本发明以2-氨基吡嗪为起始原料,通过卤代反应、芳香亲核取代反应、环合反应、氨解反应合成了目标产物(咪唑并吡嗪化合物),合成时采用的制备方法新颖、操作简单,成本低廉、收率稳定在85%以上,而且本发明采用结晶方式纯化,避免柱层析分离,适于工业化的放大生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为本发明咪唑并吡嗪化合物的制备路线图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明实施例1公开了一种咪唑并吡嗪化合物的制备工艺,包括以下步骤:
(一)、在装有50ml的二氯甲烷的三颈瓶中加入5.0g 2-氨基吡嗪搅拌均匀,缓慢滴加7.5g三溴氧磷,滴加完毕,控温80℃,反应5h,将反应液倒入50ml冰水中,用碳酸钠调节pH至中性,用乙酸乙酯(3×20ml)萃取,合并有机相,饱和食盐水(2×50ml)洗涤,滤液减压蒸馏除去乙酸乙酯,得化合物Ⅰ(4.63g,产率92.5%);
(二)、将4.63g化合物Ⅰ加入装有18.4ml吗啉的反应釜中,搅拌均匀进行反应,反应温度为40℃,反应时间2h,将反应液立即倒入50ml冰水中不断搅拌,待固体析出完全,抽滤,冻甲醇(2×50ml)淋洗,烘干得化合物Ⅱ((4.47g,产率97.2%);
(三)、将8.94ml氯乙醛和20ml异丙醇中充分混合,加入装有4.47g化合物Ⅱ的圆底烧瓶中,控温65℃反应,反应3h,旋蒸得固体,将固体用体积比为1:1的正己烷和石油醚混合溶剂(3×50ml)淋洗,烘干得化合物Ⅲ(3.96g,产率88.7%,纯度99.4%)。
(四)、将3.96g化合物Ⅲ加入装有39.6ml的质量分数为25%的氨水的1L的高压反应釜中,通氮气置换空气两次,氮气充压0.5MPa,依次投入3.96g氧化亚铜,5.94g聚己二醇400,搅拌并控温130℃,反应12h,将氨解液冷却至室温,过滤,滤饼用冰水(2×200ml)洗涤,烘干得咪唑并吡嗪化合物(3.47g,产率87.54%)。
本发明实施例2公开了一种咪唑并吡嗪化合物的制备工艺,包括以下步骤:
(一)、在装有50ml的二氯甲烷的三颈瓶中加入5.0g 2-氨基吡嗪搅拌均匀,缓慢滴加10.0g三溴氧磷,滴加完毕,控温100℃,反应2h,将反应液倒入50ml冰水中,用碳酸钠调节pH至中性,用乙酸乙酯(3×20ml)萃取,合并有机相,饱和食盐水(2×50ml)洗涤,滤液减压蒸馏除去乙酸乙酯,得化合物Ⅰ(4.59g,产率91.8%);
(二)、将4.59g化合物Ⅰ加入装有27.54ml吗啉的反应釜中,搅拌均匀进行反应,反应温度为50℃,反应时间1h,将反应液立即倒入50ml冰水中不断搅拌,待固体析出完全,抽滤,冻甲醇(2×50ml)淋洗,烘干得化合物Ⅱ((4.42g,产率96.4%);
(三)、将17.7ml氯乙醛和20ml异丙醇中充分混合,加入装有4.42g化合物Ⅱ的圆底烧瓶中,控温75℃反应,反应1h,旋蒸得固体,将固体用体积比为1:1的正己烷和石油醚混合溶剂(3×50ml)淋洗,烘干得咪唑并吡嗪化合物(3.91g,产率88.5%,纯度99.1%)。
(四)、将3.91g化合物Ⅲ加入装有58.65ml质量分数为25%氨水的1L高压反应容器中,通氮气置换空气两次,氮气充压0.8MPa,依次投入11.73g氧化亚铜,7.82g聚乙二醇1000,搅拌并控温150℃,反应10h,将氨解液冷却至室温,过滤,滤饼用冰水(2×200ml)洗涤,烘干得咪唑并吡嗪化合物(3.41g,产率87.26%)。
本发明实施例3公开了一种咪唑并吡嗪化合物的制备工艺,包括以下步骤:
(一)、在装有50ml的二氯甲烷的三颈瓶中加入5.0g 2-氨基吡嗪搅拌均匀,缓慢滴加9.0g三溴氧磷,滴加完毕,控温90℃,反应3h,将反应液倒入50ml冰水中,用碳酸钠调节pH至中性,用乙酸乙酯(3×20ml)萃取,合并有机相,饱和食盐水(2×50ml)洗涤,滤液减压蒸馏除去乙酸乙酯,得化合物Ⅰ(4.66g,产率93.1%);
(二)、将4.66g化合物Ⅰ加入装有23.28ml吗啉的反应釜中,搅拌均匀进行反应,反应温度为45℃,反应时间1.5h,将反应液立即倒入50ml冰水中不断搅拌,待固体析出完全,抽滤,冻甲醇(2×50ml)淋洗,烘干得化合物Ⅱ((4.58g,产率98.3%);
(三)、将13.74ml氯乙醛和20ml异丙醇中充分混合,加入装有4.58g化合物Ⅱ的圆底烧瓶中,控温70℃反应,反应2h,旋蒸得固体,将固体用体积比为1:1的正己烷和石油醚混合溶剂(3×50ml)淋洗,烘干得咪唑并吡嗪化合物(4.08g,产率89.1%,纯度99.5%)。
(四)、将4.08g化合物Ⅲ加入装有48.96ml质量分数为25%氨水的1L高压反应容器中,通氮气置换空气两次,氮气充压0.6MPa,依次投入8.16g氧化亚铜,7.34g聚己二醇400,搅拌并控温140℃,反应11h,将氨解液冷却至室温,过滤,滤饼用冰水(2×200ml)洗涤,烘干得咪唑并吡嗪化合物(3.63g,产率88.96%)。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述,每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处,各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
试验例1
表1-溴代反应投料比对化合物Ⅰ的产率的影响
根据单一对照原则,仅改变2-氨基吡嗪和三溴氧磷的投料比,其它工艺步骤同实施例3一致的情况下,对化合物Ⅰ的产率也会产生影响。从表1中的数据可知,随着三溴氧磷的投入量越来越多,化合物Ⅰ的产率也在提高,当反应中2-氨基吡嗪和三溴氧磷质量比为1:1.8时,产率最高达到93.1%,,收率最大化,再增加三溴氧磷的用量,不能提高化合物Ⅰ的产率,反而使得副产物增加,目标产物收率降低。
试验例2
表2-吗啉取代反应中投料比对化合物Ⅱ收率的影响
根据单一对照原则,仅改变吗啉的投入量,其它工艺步骤同实施例3一致的情况下,化合物Ⅱ的产率也吗啉会产生影响。从表2的数据明显可知,当按照每克化合物Ⅰ加入3mL吗啉时,化合物Ⅱ的产率能够达到98.3%,在此基础上增加吗啉用量不能提高收率。
试验例3
表3-结晶溶剂对化合物Ⅲ产率的影响
结晶溶剂 | 化合物产率 |
乙酸乙酯 | 50.6% |
石油醚 | 65.5% |
正己烷 | 56.9% |
乙醇 | 50.4% |
V(乙酸乙酯):V(正己烷)=1:1 | 79.5% |
V(石油醚):V(正己烷)=1:1 | 89.1% |
根据单一对照原则,仅改变结晶溶剂的种类,其它工艺步骤同实施例3一致的情况下,对化合物Ⅲ产率会产生影响,当石油醚和正己烷混合溶剂作为结晶溶剂,化合物Ⅲ的产率能达到89.1%,用正己烷作为结晶溶剂,产品溶解度小,需要溶剂量大,产品的纯度也最低,用石油醚作为结晶溶剂时,产品析出固体颜色变深,收率也低;用乙醇作为结晶溶剂时,析出的固体发粘,收率也低。
试验例4
表4-不同催化剂对氨解反应的影响
根据单一对照原则,仅改变催化剂的种类,其它工艺步骤同实施例3一致的情况下,咪唑并吡嗪化合物产率也会有显著的不同。从表-4的数据明显可以看出,当催化剂为氧化亚铜时,催化氨解反应生成目标产物的效率最高,产率可以达到88.96%。
Claims (7)
(一)、在装有二氯甲烷的反应容器中加入2-氨基吡嗪搅拌均匀,缓慢滴加三溴氧磷,滴加完毕,控温反应,将反应液倒入冰水中,充分搅拌,用弱碱调节pH至中性,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,滤液减压蒸馏除去乙酸乙酯,得化合物Ⅰ;所述化合物Ⅰ的结构式为:
(三)、将氯乙醛和有机溶剂充分混合,加入装有化合物Ⅱ的反应容器中,控温反应,旋蒸得固体,将固体纯化得化合物Ⅲ;
(四)、将化合物Ⅲ加入装有氨水的高压反应容器中,通氮气置换空气两次,氮气充压,依次投入氧化亚铜,聚己二醇或聚乙二醇,搅拌并控温反应,将氨解液冷却至室温,过滤,滤饼用冰水洗涤,烘干得咪唑并吡嗪化合物;
步骤(一)中2-氨基吡嗪:三溴氧磷的质量比为1:1.5-2;
步骤(二)中每克化合物Ⅰ投入4-6ml吗啉;
步骤(三)纯化过程是将粗品用体积比为1:1的正己烷和石油醚混合溶剂淋洗,烘干得化合物Ⅲ。
2.根据权利要求1所述的一种咪唑并吡嗪化合物的制备方法,其特征在于:步骤(一)控温80-100℃,反应时间2-5h;所述弱碱选自碳酸钠或碳酸氢钠。
3.根据权利要求1所述的一种咪唑并吡嗪化合物的制备方法,其特征在于:步骤(二)反应温度为40-50℃,反应时间1-2h。
4.根据权利要求1所述的一种咪唑并吡嗪化合物的制备方法,其特征在于:步骤(三)中有机溶剂选自异丙醇或正丙醇;反应温度60-75℃,反应时间1-3h。
5.根据权利要求1所述的一种咪唑并吡嗪化合物的制备方法,其特征在于:步骤(三)每克化合物Ⅱ投入2-4ml氯乙醛。
6.根据权利要求1所述的一种咪唑并吡嗪化合物的制备方法,其特征在于:步骤(四)中每克化合物Ⅲ投入10-15ml质量分数为25%氨水、1-3g氧化亚铜、1.5-2g聚己二醇或聚乙二醇;所述的聚己二醇为聚己二醇400;所述的聚乙二醇为聚乙二醇1000。
7.根据权利要求1所述的一种咪唑并吡嗪化合物的制备方法,其特征在于:步骤(四)中氮气充压0.5-0.8MPa;所述反应温度控制在130-150℃,反应时间为10-12h。
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