CN109369542A - 一种四重氢键组装体及其合成方法 - Google Patents

一种四重氢键组装体及其合成方法 Download PDF

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    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

Abstract

一种四重氢键折叠组装体材料的合成方法，具体涉及一种连有萘基醚链的异庚基脲基嘧啶酮化合物及其合成方法。所述目标化合物由带末端胺基的萘酚醚链衍生物和羰基二咪唑活化的异胞嘧啶衍生物制备。本发明的有益效果体现如下：原料价廉易得，工艺合成路线简单；同时工艺改进，大大提高了产率；所形成的化合物可以通过四重氢键以及π‑π作用形成稳定性能好的超分子折叠材料，很好地模仿了DNA的折叠构象，为超分子仿生研究提供了重要依据。

Description

一种四重氢键组装体及其合成方法
技术领域
本发明属于超分子材料的合成领域，具体涉及一种连有萘基醚链的脲基嘧啶酮化合物的合成方法。
背景技术
自然界中DNA的双螺旋结构非常稳定，其主要受两种作用力：核苷酸碱基之间的多重氢键互补配对和碱基对之间的π-π堆积作用。受自然界中DNA的启发，构筑类似生物大分子的折叠体受到科学家的广泛关注。因此科学家试图合成具有多重氢键结合的基元，从而得到极其稳定的超分子单体，对折叠化学进行深入研究。本文提到的脲基嘧啶酮单元是E.W.Meijer课题组在1997年首先报道(Science,1997,278, 1601-1604.)，它是目前应用最广泛的四重氢键模块。脲基嘧啶酮单元易于合成，且它的四重氢键结合模式是自互补型，使得它得到了广泛关注。本发明利用脲基嘧啶酮与萘氧醚链连接形成单体，再借助脲基嘧啶酮的四重氢键和芳香萘环提供的与二聚脲基嘧啶酮之间的π-π堆积协同作用自组装形成的超分子折叠体材料，所形成的折叠结构与DNA结构相似，为超分子仿生研究提供了重要依据。
发明内容
本发明的目的旨在合成一种连有萘基醚链的脲基嘧啶酮化合物。
本发明所述化合物为连有萘基醚链的异庚基取代的脲基嘧啶酮，记为化合物H1，其化学结构式如下:
进一步，所述化合物H1的合成路线如下：
本发明所述化合物H1的合成方法，包括以下步骤：
化合物F的合成：N2氛围中，于反应容器中加入一缩二乙二醇、TsCl、NaOH的水溶液、THF 作溶剂，反应6h后，将混合物倒入冰水中，用CH2Cl2萃取，有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸得化合物F。
进一步，化合物1的合成：N2氛围中，于反应容器中加入1-萘酚、化合物F、无水碳酸钾、N,N- 二甲基甲酰胺作溶剂，加热至120℃下反应12h。反应完全后停止反应，将反应液温度冷却至室温，向反应液中加入水，固体溶解，用乙酸乙酯萃取，合并有机相依次用H2O洗涤、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸得到化合物1。
进一步，化合物2的合成：N2氛围中，冰盐浴条件下向反应容器中加入化合物1、对甲基苯磺酰氯、三乙胺、催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，二氯甲烷作溶剂，逐渐升至室温搅拌12h。反应完全后停止反应，向反应液中加入1M HCl，得到的有机相依次用H2O、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸得到化合物2。
进一步，化合物3的合成：N2氛围中，向反应容器中加入化合物2、邻苯二甲酰亚胺钾、N,N- 二甲基甲酰胺作溶剂，120℃搅拌12h。反应完全后停止反应，向反应液中加入CH2Cl2萃取，有机相依次用H2O，1M NaOH溶液、饱和NaCl洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸得到化合物3。
进一步，化合物4的合成：N2氛围中，于反应容器中加入化合物3、水合肼、有机溶剂无水乙醇，加热至100℃下反应24h。反应完全后停止反应，将反应液温度冷却至室温，旋蒸除去溶剂，加入H2O和 DCM固体完全溶解，所得有机相依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸得到化合物4。
进一步，化合物N1的合成：N2氛围下，在反应容器中加入异庚基异胞嘧啶和N,N-羰基二咪唑 (CDI)，有机溶剂dry CHCl3，搭建实验装置，磁力搅拌，升至室反应6h，停止反应后，用H2O淬灭多余的CDI，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，过滤旋蒸，得到化合物N1。
进一步，目标化合物H1的合成：N2氛围中，在反应容器中加入化合物4、加入化合物N1，有机溶剂为干燥CHCl3，室温搅拌12h。反应完全后停止反应，依次用1M HCl、H2O、饱和NaHCO3、饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸得到粗产品，柱层析进一步纯化，收集产物点，旋蒸，即得目标产物萘酚醚链连接的异庚基脲基嘧啶酮化合物H1。
本发明合成一种带有四重氢键单元的化合物，同时芳香萘基赋予了该分子具有π-π堆积倾向，通过多种非共价键的协同作用，可以形成稳定的超分子折叠体材料。
通过以上合成步骤，本发明的有益效果体现在：
(1)本方法中优化后产率明显提高。
(2)本方法反应条件温和，对反应设备要求低。
(3)合成方法为片段组合法，节约原料，降低了合成成本。
(4)形成的超分子单体以四重氢键作为连接位点，而非传统的共价键，可以通过四重氢键以及π-π协同作用可以自组装形成具有折叠结构的超分子材料，模拟DNA的构象，为仿生研究提供了重要依据。
附图说明
图1为化合物H1在CDCl3中的核磁共振氢谱图(1H NMR)，其中横坐标为化学位移(ppm)。
图2为化合物H1在CDCl3中的核磁共振碳谱图(13C NMR)，其中横坐标为化学位移(ppm)。
图3为化合物H1的扫描电镜图(SEM)。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
步骤1、化合物F的合成：在250mL三口烧瓶中加入一缩二乙二醇92.40g，30mL NaOH水溶液 5.22g，THF 100ml，TsCl 16.6g，反应6h后，将混合物倒入冰水中，用CH2Cl2萃取，有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸得化合物F 20.29g，产率为89％。
步骤2、化合物1的合成：在250mL三口烧瓶中加入1-萘酚6.00g，F 9.75g以及碳酸钾20.70g，通过连续抽真空充氮气循环3～5次，排出体系中的氧气和水分，达到氮气氛围。然后加入70mL无水CH3CN 作为溶剂，维持80℃搅拌12h。反应完全后，停止反应。将反应体系温度冷却至室温。向反应液中加入水 250mL，固体溶解。用乙酸乙酯进行萃取，用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸，得到淡酒红色粘稠液体8.25g，产率为94.8％。
步骤3、化合物2的合成：在250mL三口烧瓶中加入对甲基苯磺酰氯2.24g、催化剂4-二甲氨基吡啶144mg(0.7％～1.3％，最优为1％)，通过连续抽真空充氮气循环3～5次，排出体系中的氧气和水分，达到氮气氛围。冰盐浴下加入化合物1 2.74g，添加120mL的二氯甲烷作为溶剂，缓慢滴加三乙胺2.48mL，逐渐升温至室温搅拌12h。反应完全后停止反应，向反应液中加入1M HCl，H2O、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸得到无色透明粘稠液体4.35g，产率为95.0％。
步骤4、化合物3的合成：在250mL三口烧瓶中加入邻苯二甲酰亚胺钾2.30g，通过连续抽真空充氮气循环3～5次，排出体系中的氧气和水分，达到氮气氛围。加入化合物23.16g，添加120mL的N,N- 二甲基甲酰胺作为溶剂，逐渐升温至120℃搅拌12h。反应完全后停止反应，冷却至室温。向反应液中加入水100mL，加入二氯甲烷萃取，合并有机相用水、1M的NaOH溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸，得到淡黄色粘稠液体2.70g，产率为91.8％。
步骤5、化合物4的合成：在250mL三口烧瓶中加入化合物3 1.84g，通过连续抽真空充氮气循环3～5次，排出体系中的氧气和水分，达到氮气氛围。注射器滴加入水合肼1.00mL，添加60mL的无水乙醇作为溶剂，逐渐升温至100℃回流12h。反应完全后停止反应，冷却至室温。旋蒸除去溶剂，向反应液中加入水600mL、用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸，得到淡黄色粘稠液体1.52g，产率为93.8％，未进行进一步纯化直接投入下一步。
步骤6、化合物N1的合成：在100mL三口烧瓶中加入异庚基异胞嘧啶4 1.54g，N,N-羰基二咪唑 (CDI)1.78g，通过连续3～5次抽真空，充氮气的循环，排出体系中的氧气和水分。加入30mL dry CHCl3，逐渐加热至回流反应6h。反应完全后，停止反应。向溶液中加入20mL dry CHCl3，30mL H2O淬灭CDI，用水洗涤，饱和NaCl洗涤，无水MgSO4干燥，得到淡黄色泡沫状固体2.22g，产率直接按85％投下一步。
步骤7、化合物H1的合成：在100mL三口烧瓶中加入化合物4 0.52g、化合物N12.02g，连续3～ 5次抽真空，充氮气的循环，排出体系中的氧气和水分。加入干燥的氯仿70mL，逐渐升温至90℃回流12h。反应完全后，停止反应。向反应液添加氯仿30mL固体完全溶解，加入30mL 1M HCl，所得到有机相用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸，得到的粗产品进行柱层析进一步纯化(洗脱剂：CHCl3)，收集产物点，旋蒸得到白色固体0.832g，产率为80％。
产物经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱表征，从图1中可以看出，在CDCl3中，δ＝13.09、11.68、 10.35ppm处三个峰为UPy上NH的质子信号，δ＝8.25～6.77ppm为萘环上CH的质子信号，δ＝5.75ppm为嘧啶环上-C＝CH的质子信号，δ＝4.29～3.55ppm为醚链上OCH2的质子信号，δ＝2.26～0.86ppm为异庚基上的质子信号。从图2中可以看出，在CDCl3中化合物H1所对应的C原子的数量。核磁氢谱、核磁碳谱分析结果共同证明合成所设计的化合物H1。从图3化合物H1的扫描电镜图中可以看出，化合物通过四重氢键以及π-π堆积的协同作用形成板状结构，所形成的化合物结构非常稳定，其板状结构的宽度在5-20μm 左右。
实施例2～8：
所述步骤三中，不改变化合物1、TsCl、Et3N、CH2Cl2的量，仅改变所述催化剂4-二甲氨基吡啶占化合物1的摩尔比，对化合物2产率的影响通过图例示意如下：
实施例 DMAP与化合物1的摩尔比 化合物2的产率
实施例2 0.7％:1 80％
实施例3 0.8％:1 84％
实施例4 0.9％:1 85％
实施例5 1％:1 95％
实施例6 1.1％:1 90％
实施例7 1.2％:1 84％
实施例8 1.3％:1 80％
从图例可以看出催化剂DMAP与化合物1的摩尔比为1:100时，在该实验条件下化合物2的产率是最高的，为最优配比。
实施例9～15：
化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物N1的合成同实施例1，化合物H1的合成参照实施例1的步骤6进行合成，仅改变化合物4：化合物N1的摩尔比为1:2、1:2.5、1:2.7、1:3.3、1:3.5、1:4, 即得到目标产物。
实施例9～15产率一览表
实施例 化合物4：化合物N1的摩尔比 化合物H1的产率％
实施例9 1:1 50
实施例10 1:1.5 65
实施例11 1:2.5 75
实施例12 1:3 80
实施例13 1:3.3 78
实施例14 1:3.5 75
实施例15 1:4 70
从上表中可以看出当化合物4与化合物N1的摩尔比小于1:3时，产率随着化合物N1所占比重的增加而变大，当化合物4与化合物N1的摩尔比超过1:3时，化合物H1的产率反而下降，从而可以得出在实验条件下，化合物4与化合物N1的摩尔比为1:3是该实验条件下最优的。
虽然在上述实施例中已经具体描述了本发明的实施方案，但从事本领域的技术人员应当明白，这些只是为了举例说明，在不偏离本发明实质和范围的情况下，对本发明技术方案及其实施方式进行的多种变换或改进，均落入本发明的范围内。本发明的保护范围可以由权利要求书限定。

Claims (6)

1.一种四重氢键组装体材料的制备，其以萘酚醚链氨基化合物（化合物4）和活化的异庚基异胞嘧啶化合物（化合物N1）为原料，摩尔比为1:1~4，反应完全后，后处理，得目标产物连接有萘酚醚链的异庚基脲基嘧啶酮化合物H1。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物4的制备方法如下：于反应容器中加入化合物3、水合肼、有机溶剂无水乙醇，其中化合物3与水合肼的摩尔比为1:1~4，反应完全后，后处理，得到化合物4；所述化合物N1的制备方法如下：在反应容器中加入异庚基异胞嘧啶和N,N-羰基二咪唑，摩尔比为1:1~1.6，有机溶剂CHCl3，反应完全后，后处理，得到化合物N1。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物3的制备方法如下：于反应容器中加入化合物2、邻苯二甲酰亚胺钾、有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺，所述化合物2与邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为1:1~2，反应完全后，后处理，得到化合物3。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述化合物2的制备方法如下：于反应容器中加入化合物1、对甲基苯磺酰氯、三乙胺、催化剂DMAP，有机溶剂二氯甲烷，DMAP的摩尔数为化合物1的0.7~1.3% ，反应完全后，后处理，得到化合物2。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述化合物1的制备方法如下：于反应容器中加入1-萘酚、化合物F、无水碳酸钾、LiBr、干燥的CH3CN，所述1-萘酚、化合物F的摩尔比为1:1~2，反应完全后，后处理，得到化合物1。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述化合物F的制备方法如下：于反应容器中加入一缩二乙二醇、THF、NaOH和H2O的混合溶液、THF、TsCl，所述一缩一乙二醇、TsCl的摩尔比为10~15:1，反应完成后，后处理，得化合物F。
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