ES2646827T3

ES2646827T3 - Derivados de imidazo[1,2-A]pirazina y su uso para la prevención o tratamiento de trastornos y enfermedades neurológicos, psiquiátricos y metabólicos

Info

Publication number: ES2646827T3
Application number: ES11707172.0T
Authority: ES
Inventors: José Manuel BARTOLOMÉ-NEBREDA; Susana Conde-Ceide; Gregor James Macdonald; Joaquin PASTOR-FERNÁNDEZ; Michiel Luc Maria Van Gool; María Luz MARTÍN-MARTÍN; Greta Constantia Peter Vanhoof
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2010-03-09
Filing date: 2011-03-08
Publication date: 2017-12-18
Anticipated expiration: 2031-03-08
Also published as: EA201290878A1; CN102791713B; JP2013521320A; EA022012B1; UA107952C2; CN102791713A; TWI504601B; HK1176057A1; CO6602133A2; AR080754A1; KR101332585B1; AU2011226174A1; MY160305A; BR112012022650A8; CA2790571C; TW201200519A; SG183524A1; WO2011110545A1; JP5746719B2; ZA201206715B

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una forma estereoisómera del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en un radical de fórmula (a-1), (a-2) y (a-3); en donde cada R6, R7, R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en fluoro; alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor; R9 es hidrógeno o alquilo C1-4; cada m1, m2, y m3 se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; p2 se selecciona de 1, 2, 3 y 4; cada p1 y p3 se selecciona independientemente de 1 y 2; o R1 se selecciona del grupo que consiste en piridinilo no sustituido; piridinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo y alquiloxi C1-4; y tetrahidropiranilo no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; trifluorometilo; cicloalquilo C3-8; alquiloxi C1-4; y ciano; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; y alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor; Het es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, seleccionado del grupo que consiste en piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; imidazolilo; pirazolilo; isotiazolilo; isoxazolilo; oxadiazolilo y triazolilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor; (difluorociclopropil)metilo; (ciclopropil)difluorometilo; hidroxialquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; (cicloalquilC3-8)- alquiloC1-4; alquiloxiC1-4-alquiloC1-6; alquiloxi C1-4; alquiloxi C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor; (cicloalquilC3- 8)alquiloxiC1-4; (alquiloxiC1-4-alquiloC1-4)oxi; (alquilC1-4)-carbonilo; (alquilC1-4)carbonil-alquiloC1-4; (cicloalquilC3- 8)carbonilo; (cicloalquilC3-8)-carbonil-alquiloC1-4; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y alquiloxi C1-4; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y alquiloxi C1-4; tetrahidrofuranilo no sustituido; tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilo no sustituido; tetrahidropiranilmetilo; piridinilmetilo; quinolinilmetilo; (NR10R11)C1-4alquilo; y NR10R11;

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Donde quiera que se use en lo que antecede o en lo sucesivo, la expresión “compuesto de fórmula (I)” se entiende que incluye también las sales de adición, los solvatos y las formas estereoquímicas isoméricas de los mismos.

Las expresiones “formas estereoisómeras” o “formas estereoquímicas isoméricas” como se usa en lo que antecede

o en lo sucesivo se usan de forma intercambiable. Ahora se expondrán las características preferidas de los compuestos de esta invención. La presente invención se refiere en particular a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una forma

estereoquímica isomérica del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en un radical de fórmula (a-1); un radical de fórmula (a-2); un radical de

fórmula (a-3); piridinilo no sustituido; piridinilo sustituido con halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo o alquiloxi C1-4; y tetrahidropiranilo no sustituido; en donde cada R6, R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4; y alquiloxi C1-4; R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-4; cada m1, m2 y m3 se selecciona de 0, 1 y 2; p2 se selecciona de 2 y 3; cada p1 y p3es 1; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; metilo; etilo; prop-2-ilo; trifluorometilo; ciano; metoxi y

ciclopropilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; metilo; trifluorometilo; 3,3,3-trifluoropropilo; y ciclopropilo; y Het se selecciona del grupo que consiste en piridinilo; pirimidinilo; 1H-pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; 1H-imidazolilo; y

1H-pirazolilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor; (difluorociclopropil)metilo; (ciclopropil)difluorometilo; hidroxialquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; (cicloalquilC3-8)alquiloC1-4; alquiloxiC1-4-alquiloC1-6; alquiloxi C1-4; alquiloxi C1-4sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor; (cicloalquilC38)alquiloxi C1-4; (alquiloxiC1-4-alquilC1-4)oxi; (alquilC1-4)-carbonil-alquiloC1-4; (cicloalquilC3-8)carbonil-alquiloC1-4; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o alquiloxi C1-4; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o alquiloxi C1-4; no

tetrahidrofuranilo sustituido; tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilo no sustituido; tetrahidropiranilmetilo; piridinilmetilo; quinolinilmetilo; (NR10R11)-alquiloC1-4; y NR10R11; en donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4, o considerados junto con el

átomo de nitrógeno del anillo pueden formar un radical de fórmula (b-1), (b-2) o (b-3); en donde cada R12, R13 y R14 se selecciona independientemente de alquilo C1-4 y alquiloxi C1-4; R15 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-4; cada q1, q2 y q3 se selecciona de 0, 1 y 2; s1 se selecciona de 2 y 3; cada s2 ys3es 1; y R5 es como se ha definido previamente;

o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

En una realización más preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una forma estereoquímica isomérica del mismo, en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en un radical de fórmula (a-1); un radical de fórmula (a-2); piridin-3-ilo no sustituido; y piridin-4-ilo no sustituido;

en donde cada m1, m2 y m3 es 0; p2 se selecciona de 2 y 3; y cada uno de p1 y p3 es 1;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; fluoroetilo; fluoropropilo; difluoroetilo; trifluorometilo; trifluoroetilo; (difluorociclopropil)metilo; hidroxialquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; (cicloalquilC3-8)-alquiloC1-4; 7

alquiloxiC1-4-alquiloC1-6; alquiloxi C1-4; trifluorometiloxi; trifluoroetiloxi; (cicloalquilC3-8)alquiloxiC1-4; (alquiloxiC1-4-alquilC1-4)oxi; (alquilC1-4)carbonil-alquiloC1-4; (cicloalquilC3-8)carbonil-alquiloC1-4; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con halógeno; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con halógeno; tetrahidrofuranilo no sustituido; tetrahidropiranilo no sustituido; tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilmetilo; piridinilmetilo; quinolinilmetilo; (NR10R11)-alquiloC1-4; y NR10R11;

en donde R10 y R11 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4, o considerados junto con el nitrógeno pueden ser un radical de fórmula (b-1), (b-2) o (b-3), en donde

R12 es alquiloxi C1-4;

s1 es 2; q1 se selecciona de 0 y 1; cada q2 yq3es 0;

cada s2 ys3es 1; y

R15 es hidrógeno;

y R2, R3, Het y R5 son como se han definido previamente;

o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

En otra realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una forma estereoisómera del mismo, en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en morfolin-4-ilo no sustituido; piridin-3-ilo no sustituido; piridin-4-ilo no sustituido y pirrolidin-1-ilo no sustituido;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; metilo; etilo; prop-2-ilo; trifluorometilo; ciano; metoxi y ciclopropilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; metilo; trifluorometilo; 3,3,3-trifluoropropilo; y ciclopropilo; y

Het se selecciona del grupo que consiste en piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; pirimidin-5-ilo; 1H-pirrol-3-ilo; 1,3oxazol-4-ilo; 1,3-tiazol-5-ilo; 1H-imidazol-5-ilo; y 1H-pirazol-5-ilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; metilo; etilo; prop-2-ilo; 2-metilpropilo; 2-fluoroetilo; 3fluoropropilo; 2,2-difluoroetilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 2,2-difluorociclopropilmetilo; 2-hidroxietilo; ciclopropilo; ciclopropilmetilo; metiloxi; 1-metiletiloxi; etiloximetilo; 2-metiloxietilo; 2-etiloxietilo; 3-metiloxipropilo; 1-metoxi-1metiletilo; 1-etoxi-1-metiletilo; 2-metoxi-2-metilpropilo; 2-(1-metiletoxi)etilo; 3-metoxipropilo; 2-metoxipropilo; 1metoxiprop-2-ilo; 1-metoxibut-2-ilo; 2-metoxi-3-metilbutilo; 3-metoxi-3-metilbutilo; 3-metoxibutilo; 2,2,2-trifluoroetiloxi; ciclopropilmetiloxi; (2-metiloxietil)oxi; 2-metoxi-2-metilpropiloxi; 2-oxopropilo; 3-oxobutilo; 2-ciclopropil-2-oxoetilo; 4fluorofenilo; 2-clorobencilo; 4-clorobencilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; tetrahidrofuran-2-ilmetilo; tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo; piridin-2-ilmetilo; piridin-3-ilmetilo; piridin-4-ilmetilo; quinolin-2-ilmetilo; (1-metiletil)amino; pirrolidin-1-ilo; piperazin-1-ilo; morfolin-4-ilo; 3-metoxi-pirrolidin-1-ilo; 2pirrolidin-1-iletilo; y 2-morfolin-4-iletilo;

R5 es hidrógeno o fluoro;

o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

En otra realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una forma estereoisómera del mismo, en donde R1 se selecciona de morfolin-4-ilo no sustituido o piridin-4-ilo no sustituido; R2 es metilo; R3 es hidrógeno; Het se selecciona del grupo que consiste en piridin-3-ilo; pirimidin-5-ilo; 1H-pirrol-3-ilo; 1,3-tiazol-5-ilo; y 1H-pirazol-4

ilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en 2-metilpropilo; ciclopropilo; etiloximetilo; 2-metiloxietilo; 1-metoxi-1metiletilo; (2-metiloxietil)oxi; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y piperazin-1-ilo; R5 es hidrógeno;

8

imagen6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

8)alquiloxiC1-4; (alquiloxiC1-4-alquilC1-4)oxi; tetrahidropiranilo no sustituido; y 4-morfolinilo; X es CR5 o N; R5 es hidrógeno; y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización particular adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I-b), en

donde R1 se selecciona del grupo que consiste en morfolin-4-ilo; y piridin-4-ilo no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo; etilo; ciano; y ciclopropilo; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor;

(difluorociclopropil)metilo; alquiloxiC1-4-alquiloC1-6; (alquilC1-4)carbonil-alquiloC1-4; tetrahidrofuranilo no sustituido;

tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilmetilo; y piridinilmetilo; En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R1 se selecciona de morfolin-4-ilo y piridin-4-ilo.

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras

realizaciones, en donde R1 es morfolin-4-ilo. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4; trifluorometilo; cicloalquilo C3-8; alquiloxi C1-4; y ciano.

realizaciones, en donde R2 es alquilo C1-4. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R2 es alquilo C1-4 y R3 es hidrógeno.

realizaciones, en donde R2 es metilo y R3 es hidrógeno. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, seleccionado del grupo que consiste en piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; y pirazolilo;

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, seleccionado del grupo que consiste en piridinilo; pirimidinilo; oxazolilo; y tiazolilo.

realizaciones, en donde Het se selecciona del grupo que consiste en piridinilo; pirimidinilo; y tiazolilo. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het se selecciona del grupo que consiste en piridin-3-ilo; pirimidin-5-ilo; y 1,3-tiazol-5-ilo.

realizaciones, en donde Het se selecciona del grupo que consiste en piridin-3-ilo; y pirimidin-5-ilo. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het es piridin-3-ilo.

realizaciones, en donde Het es 1,3-tiazol-5-ilo. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; alquiloxiC1-4alquiloC1-6; (alquiloxiC1-4-alquilC1-4)oxi; tetrahidropiranilo no sustituido; 4-morfolinilo; y piperazin-1-ilo.

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en 2-metilpropilo; ciclopropilo; etiloximetilo; 2metiloxietilo; 1-metoxi-1-metiletilo; (2-metiloxietil)oxi; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; morfolin-4-ilo; y piperazin-1-ilo.

10

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; alquiloxiC1-4alquiloC1-6; (alquiloxiC1-4-alquilC1-4)oxi; tetrahidropiranilo no sustituido; y morfolin-4-ilo.

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en 2-metilpropilo; ciclopropilo; etiloximetilo; 2metiloxietilo; 1-metoxi-1-metiletilo; (2-metiloxietil)oxi; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y morfolin-4-ilo.

realizaciones, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en 2-metiloxietilo; y tetrahidro-2H-piran-4-ilo. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4; y alquiloxiC1-4-alquiloC1-6.

realizaciones, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en 2-metilpropilo; y 2-metiloxietilo. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R5 es hidrógeno.

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I-a) en donde X es CH.

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I-a) en donde X es N. Todas las posibles combinaciones de las realizaciones de interés indicadas antes se considera que están abarcadas dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos particularmente preferidos se pueden seleccionar del grupo de: 3-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a] pirazina; 3-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 2-metil-3-(2-metil-4-piridinil)-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]-1H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-piridinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-(3-piridinilmetil)-1H-pirazol-4-il]-imidazo 1,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-(1H-pirrol-3-il)-imidazo[1,2-a]pirazina; 2-metil-3-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrol-3-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-(2-piridinilmetil)-1H-pirazol-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazina; 2-etil-3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-[(2-clorofenil)metil]-1H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-(4-piridinilmetil)-1H-pirazol-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-[(2S)-2-metoxipropil]-1H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(1-pirrolidinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carbonitrile; 2-ciclopropil-3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 2-[[4-[2-metil-8-(4-morfolinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-1H-pirazol-1-il]metil]-quinoline;

11

imagen7

imagen8

imagen9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

3-[2-(2-metoxietil)-5-pirimidinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo [1,2-a]pirazina;

2-metil-8-(4-morfolinil)-3-(1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina; and

3-(6-etoxi-5-fluoro-3-piridinil)-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina;

Para usar en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a “sales farmacéuticamente aceptables” no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una disolución del compuesto con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.

A la inversa, dichas formas de sales se pueden convertir en la forma de base libre por tratamiento con una base adecuada.

Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, p. ej., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario. Los ácidos representativos que se pueden usar en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a los siguientes: ácido acético, 2,2 ácido,2,2dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoici, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido beta-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometilsulfónico, ácido undecilénico. Las bases representativas que se pueden usar incluye, pero no se limitan a las siguientes: amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilamina, 2(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina e hidróxido de cinc.

A la inversa, dichas formas de sales se pueden convertir en formas de ácido libre por tratamiento con un ácido adecuado.

El término solvato comprende las formas de adición de sales así como las sales de los mismos que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de dichas formas de adición de disolvente son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.

En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, sean naturales o producidas de forma sintética, sea con la abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Los compuestos de fórmula (I) radiomarcados pueden comprender un isótopos radiactivo seleccionado del grupo de 3H,11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H,11C y 18F.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar en general por una sucesión de etapas, cada una de las cuales es conocida para el experto en la técnica. En particular, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes métodos de síntesis.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí mediante procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) racémicos se pueden convertir en las correspondientes formas de sales diastereoisómeras por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoisómeras posteriormente se separan, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas mediante álcali. Una forma alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicas isoméricas puras también se pueden obtener a partir de las correspondientes formas estereoquímicas isoméricas puras de los materiales de partida adecuados, con la condición de que la reacción ocurra de forma estereoespecífica.

A continuación se muestra la preparación de algunos ejemplos típicos.

15

imagen10

temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.

Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) en donde R1, R4 y R5 son como se han definido antes, R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y R3 es hidrógeno y Het es piridinilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)

imagen11

imagen12

10 donde R4 y R5 son como se han definido antes y halo representa a bromo o yodo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como acetato de paladio (II), en presencia de un ligando fosfina adecuado, tal como triciclohexilfosfina, en presencia de una base adecuada, tal como fosfato de potasio, en un disolvente inerte, tal como DMF, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha

15 completado la reacción.

Un compuesto de fórmula (II) en donde Rimagen131 es un radical de fórmula (a-1), (a-2) o (a-3) representado en la presente

memoria como

R2 es como se ha definido antes excepto ciano, R3 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8 y halo representa bromo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)

imagen14

20 en donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y es como se ha definido antes con un derivado organometálico de fórmula R3Li o R3MgBr donde R3 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio (II), en presencia de un catalizador adecuado, tal como cloruro de indio (III), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato sódico o fosfato de potasio, en un disolvente inerte, tal como THF, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento

imagen15

25 a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.

Un compuesto de fórmula (II) en donde R1 es

imagen16R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y R3 es trifluorometil-alquiloC1-3, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) donde Rimagen172 es como

se ha definido antes excepto ciano, y

es como se ha definido antes, con un reactivo de organocinc de 30 fórmula Zn(R3)2 donde R3 es trifluorometil-alquiloC1-3 en presencia de un catalizador adecuado, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), en un disolvente inerte, tal como DMF, en condiciones de reacción adecuadas, tales

17

imagen18

con un compuesto de fórmula (XII)

imagen19

en donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y halo representa cloro o bromo, se solo o en un

5 disolvente inerte, tal como EtOH, isopropanol o 1,2-dimetoxietano, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.

Un compuesto de fórmula (XII) donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y halo representa cloro o bromo, se puede obtener en el mercado o se puede obtener por procedimientos similares a los descritos en Gaudry,

10 M.; Marquet, A. Organic Syntheses. 1976, 55.

Un compuesto de fórmula (XI) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)

imagen20

con N-yodo-succinimida en un disolvente inerte, tal como ACN en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético, en condiciones de reacción adecuadas, tal como una temperatura conveniente, típicamente en el 15 intervalo entre -10 °C y 25 °C, durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.

Un compuesto de fórmula (II) donde Rimagen211 es

imagen22R2 es como se ha definido antes excepto ciano, R3 es hidrógeno,

es como se ha definido antes y halo representa bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV)

imagen23

20 en donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y halo representa bromo o yodo, con un derivado de imagen24

amina de fórmula imagen25, en donde

es como se ha definido antes, sea solo o en un disolvente inerte, tal como ACN, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.

25 Un compuesto de fórmula (XIV) en donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y halo representa bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XV)

19 5

10

15

20

25

30

35

40

imagen26

Un compuesto de fórmula (XV) donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XII) en donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y halo representa cloro o bromo, sea solo o en un disolvente inerte, tal como EtOH, isopropanol

o 1,2-dimetoxietano, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas, durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.

Un compuesto de fórmula (XII) se puede obtener como se ha descrito antes.

Un compuesto de fórmula (II) donde R1 es piridinilo, piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, C1-4alquilo, trifluorometilo o C1-4alquiloxi o tetrahidropiranilo, R2 es como se ha definido antes excepto ciano, R3 es hidrógeno y halo representa bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) en donde R1 es piridinilo, piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo o alquiloxi C1-4 o tetrahidropiranilo, R2 es como se ha definido antes excepto ciano, con N-bromo o N-yodo-succinimida en un disolvente inerte, tal como DCM, en condiciones de reacción adecuadas, tal como una temperatura conveniente, típicamente en el intervalo entre -10 °C y 60 °C, durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.

Un compuesto de fórmula (VI) donde R1 es piridinilo o piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo o alquiloxi C1-4 y R2 es como se ha definido antes excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV) donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, con un derivado de ácido borónico de fórmula R1B(OH)2 en donde R1 es piridinilo o piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo o alquiloxi C1-4 en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato sódico, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de 1,4-dioxano y agua, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.

Un compuesto de fórmula (VI) en donde R1 es tetrahidropiranilo y R2 es como se ha definido antes excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI)

imagen27

donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón al 10%, en un disolvente inerte, tal como MeOH o EtOH, en condiciones de reacción adecuadas, tal como una temperatura conveniente, típicamente en el intervalo entre 25 °C y 40 °C, o con formiato amónico en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón al 10%, en un disolvente inerte, tal como MeOH, EtOH, EtOAc o DCM o mezclas de los mismos, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, típicamente en el intervalo entre 40 °C y 100 °C.

Un compuesto de fórmula (XVI) donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV) donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, con éster de pinacol del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato sódico, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de 1,4-dioxano y agua, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.

20

El éster de pinacol del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico se puede obtener por procedimientos similares a los descritos en Qiu, Y. et al. WO 2004075846 A2.

Un compuesto de fórmula (VI) donde R1 es

imagen28y R2 es como se ha definido antes excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV) en donde Rimagen29 imagen302 es como se ha definido antes excepto

5 ciano, con un reactivo de fórmula

donde

Alternativamente, un compuesto de fórmula (II) donde R1 es

imagen31R2 es alquiloxi C1-4, y R3 es hidrógeno, halo 10 representa bromo o yodo, también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIa)

imagen32

donde

imagen33es como se ha definido antes y Alk1 representa un grupo alquilo C1-4, con N-bromo-o N-yodosuccinimida en un disolvente inerte, tal como DCM, en condiciones de reacción adecuadas, tal como una temperatura conveniente, típicamente en el intervalo entre -10 °C y 25 °C, durante un periodo de tiempo para

15 asegurar que se ha completado la reacción.

Un compuesto de fórmula (VIa) donde

imagen34es como se ha definido antes y Alk1 es alquilo C1-4, se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XVII)

imagen35

donde

imagen36es como se ha definido antes con un reactivo de fórmula Alk1-LG en donde Alk1 es alquilo C1-4 y LG

20 representa un grupo lábil tal como halógeno, p. ej. cloro, bromo o yodo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un disolvente inerte, tal como DMF, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.

Un compuesto de fórmula Alk1-LG en donde Alk1 es alquilo C1-4 y LG representa un grupo lábil, tal como halógeno, p. 25 ej. cloro, bromo o yodo, se puede obtener en el mercado.

Un compuesto de fórmula (XVII) en donde

imagen37es como se ha definido antes se puede preparar haciendo

reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII)

21

imagen38

en donde

imagen39es como se ha definido antes, con ácido bromoacético en un disolvente inerte tal como isopropanol, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha

5 completado la reacción.

Un compuesto de fórmula (XVIII), en donde

imagen40es como se ha definido antes se puede obtener en el mercado o imagen41

se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII), con un reactivo de fórmula imagen42donde

es como se ha definido antes, sea solo o en un disolvente inerte, tal como ACN, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con 10 irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.

Un compuesto de fórmula (Ia)

imagen43

en donde R1, R3 y R5 son como se han definido antes, R2 es como se ha definido antes excepto ciano, R4 es Alk2oxietilo y Alk2 es alquilo C1-4, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX)

imagen44

15

donde R1, R3 y R5 son como se han definido antes y R2 es como se ha definido antes excepto ciano, con un derivado de alcohol de fórmula Alk2-OH en donde Alk2 es alquilo C1-4, en presencia de una base adecuada, tal como la sal de sodio o potasio del alcohol correspondiente, en un disolvente inerte, tal como el alcohol correspondiente, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, sea por

20 calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.

Alternativamente, un compuesto de fórmula (Ia) en donde R1, R3 y R5 son como se han definido antes, R2 es como se ha definido antes excepto ciano, R4 es Alk2-oxietilo y Alk2 es alquilo C1-4, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX), donde R1, R3 y R5 son como se han definido antes, R2 es como se ha definido antes 25 excepto ciano, con un derivado de alcohol de fórmula Alk2-OH en donde Alk2 es alquilo C1-4, en presencia de un

22

imagen45

imagen46

imagen47

imagen48

imagen49

imagen50

imagen51

imagen52

imagen53

imagen54

imagen55

imagen56

imagen57

imagen58

imagen59

imagen60

imagen61

imagen62

imagen63

imagen64

imagen65

imagen66

imagen67

imagen68

imagen69

imagen70

imagen71

imagen72

imagen73

imagen74

imagen75

imagen76

imagen77

imagen78

imagen79

imagen80

imagen81

imagen82

imagen83

imagen84

imagen85

imagen86

imagen87

imagen88

imagen89

imagen90

imagen91

imagen92

imagen93

imagen94

imagen95

imagen96

imagen97

imagen98

imagen99

imagen100

Comp. nº: Ej. nº R1 R2 R3 imagen101

1: B1 imagen102 --CH3 --H imagen103

2: B2 imagen104 --CH3 --H imagen105

3: B3 imagen102 --CH3 --H imagen106

4: B4 imagen102 --CH3 --H imagen107

5: B5 imagen102 --CH3 --H imagen108

6: B6 imagen102 --CH3 --H imagen109

7: B7 imagen102 --CH3 --H imagen110

8: B8 imagen111 --CH3 --H imagen112

9: B9 imagen102 --CH3 --CF3 imagen113

10: B10 imagen102 imagen114 --H imagen115

11: B11 imagen102 --CH3 --CH3 imagen115

12: B12 imagen102 --CF3 --H imagen116

79 80 81 82 83 84 85 86 87

13: B13 imagen102 imagen117 --H imagen118

14: B14 imagen119 --CH3 --H imagen118

15: B15 imagen102 --OCH3 --H imagen118

16: B16 imagen102 --CH3 --H imagen118

17: B17 imagen102 --CH3 --H imagen120

18: B18 imagen102 --CH3 --H imagen121

19: B19 imagen102 --CH3 --H imagen122

20: B20 imagen102 --CH3 --H imagen123

21: B21 imagen102 --CH3 --H imagen124

22: B22 imagen102 --CH3 --H imagen125

23: B23 imagen102 --CH3 --H imagen126

24: B24 imagen102 --CH3 --H imagen127

Rotación óptica: +8,9° (589 nm, 20 °C, 0,51% p/v, DMF)

25: B25 imagen102 --CH3 --H imagen128

26: B26 imagen102 --CH3 --H imagen129

27: B27 imagen102 --CH3 --H imagen130

28: B28 imagen102 --CH3 --H imagen131

29: B29 imagen102 --CH3 --H imagen132

30: B30 imagen102 --CH3 --H imagen133

31: B31 imagen102 --CH3 --H imagen134

32: B32 imagen102 --CH3 --H imagen135

33: B33 imagen102 --CH3 --H imagen136

34: B34 imagen137 --CH3 --H imagen138

35: B35 imagen102 --CH3 --H imagen138

36: B36 imagen102 --CH3 --H imagen139

37: B37 imagen102 --CH3 imagen114 imagen138

38: B38 imagen102 --CH3 --H imagen140

39: B39 imagen102 --CH3 imagen141 imagen138

40: B40 imagen102 --CN --H imagen138

41: B41 imagen102 --CH3 --H imagen142

42: B42 imagen102 --CH3 --H imagen143

43: B43 imagen102 --CH3 --H imagen144

44: B44 imagen102 --CH3 --H imagen145

45: B34 imagen137 imagen114 --H imagen146

46: B34 imagen102 imagen114 --H imagen147

47: B34 imagen102 --CH3 --H imagen148

Rotación óptica: -10,6° (589 nm, 20 °C, 0,64% p/v, CH3OH)

48: B34 imagen102 imagen114 --H imagen149

49: B34 imagen102 --CH3 --H imagen150

50: B34 imagen137 imagen114 --H imagen149

51: B34 imagen137 imagen114 --H imagen138

52: B34 imagen102 --CH3 --H imagen151

53: B34 imagen102 imagen114 --H imagen138

54: B34 imagen102 --CH3 --H imagen152

Rotación óptica: +3,0° (589 nm, 20 °C, 0,591% p/v, DMF)

55: B30 imagen102 --CH3 --H imagen153

56: B34 imagen102 --CH3 --H imagen154

57: B34 imagen102 --CH3 --H imagen155

Rotación óptica: n.d.

58: B34 imagen102 --CH3 --H imagen156

Rotación óptica: +3,0° (589 nm, 20 °C, 0,68% p/v, CH3OH)

59: B34 imagen102 --CH3 --H imagen157

Rotación óptica: -2,9° (589 nm, 20 °C, 0,534% p/v, DMF)

60: B7 imagen102 imagen114 --H imagen158

61: B38 imagen102 --CH3 --H imagen159

Rotación óptica: n.d.

62: B34 imagen102 --CH3 --H imagen160

63: B4 imagen102 imagen114 --H imagen161

64: B34 imagen102 --CH3 --H imagen148

Rotación óptica: +11,1° (589 nm, 20 °C, 0,59% p/v, CH3OH)

65: B34 imagen102 --CH3 --H imagen162

66: B26 imagen102 imagen114 --H imagen163

67: B34 imagen137 --CH3 --H imagen150

68: B34 imagen102 --CH3 --H imagen164

69: B34 imagen137 --CH3 --H imagen165

70: B34 imagen102 --CH3 --H imagen166

Rotación óptica: -2,4° (589 nm, 20 °C, 0,68% p/v, CH3OH)

71: B38 imagen102 --CH3 --H imagen167

Rotación óptica: -31,6° (589 nm, 20 °C, 0,52% p/v, CH3OH)

72: B38 imagen102 --CH3 --H imagen168

73: B34 imagen102 --CH3 --H imagen169

74: B34 imagen102 --CH3 --H imagen170

Rotación óptica: +6,6° (578 nm, 20 °C, 0,51% p/v, CH3OH)

75: B34 imagen102 --CH3 --H imagen171

Rotación óptica: n.d.

76: B34 imagen102 --CH3 --H imagen172

77: B34 imagen102 --CH3 --H imagen173

78: B38 imagen137 --CH3 --H imagen168

79: B34 imagen137 --CH3 --H imagen174

Rotación óptica: +6,6° (589 nm, 20 °C, 0,545% p/v, DMF)

80: B34 imagen175 --CH3 --H imagen176

Rotación óptica: -4,3° (589 nm, 20 °C, 0,58% p/v, CH3OH)

81: B34 imagen102 --CH3 --H imagen177

82: B38 imagen102 --CH3 --H imagen178

83: B25 imagen102 imagen114 --H imagen179

84: B38 imagen102 --CH3 --H imagen180

Rotación óptica: n.d.

85: B32 imagen102 --CH3 --H imagen181

86: B34 imagen102 --CH3 --H imagen182

87: B23 imagen102 imagen114 --H imagen183

88: B38 imagen102 --CH3 --H imagen184

Rotación óptica: -16,8° (589 nm, 20 °C, 0,59% p/v, CH3OH)

89: B34 imagen102 --CH3 --H imagen185

90: B38 imagen102 --CH3 --H imagen167

Rotación óptica: +33,7° (589 nm, 20 °C, 0,54% p/v, CH3OH)

91: B23 imagen102 --CH3 --H imagen186

92: B34 imagen137 --CH3 --H imagen187

Rotación óptica: +7,2° (589 nm, 20 °C, 0,54% p/v, CH3OH)

93: B34 imagen102 --CH3 --H imagen188

94: B34 imagen102 --CH3 --H imagen189

95: B1 imagen102 --OCH3 --H imagen158

96: B34 imagen102 --CH3 --H imagen190

97: B34 imagen102 --CH3 --H imagen191

98: B34 imagen102 --CH3 --H imagen192

99: B23 imagen102 --CH3 --H imagen193

100: B34 imagen102 --CH2CH3 --H imagen194

101: B34 imagen137 --CH3 --H imagen195

Rotación óptica: n.d.

102: B34 imagen137 --CH3 --H imagen164

103: B22 imagen102 --CH3 --H imagen196

104: B34 imagen137 --CH3 --H imagen197

Rotación óptica: n.d.

105: B1 imagen102 imagen114 --H imagen198

106: B27 imagen102 --CH3 --H imagen199

107: B27 imagen102 --CH3 --H imagen200

108: B1 imagen102 imagen114 --H imagen201

109: B38 imagen102 --CH3 --H imagen202

Rotación óptica: +15,8° (589 nm, 20 °C, 0,57% p/v, CH3OH)

110: B34 imagen102 --CH3 --H imagen203

Rotación óptica: n.d.

111: B34 imagen102 --CH3 --H imagen204

Rotación óptica: n.d.

112: B34 imagen102 --CH3 --H imagen205

113: B1 imagen102 --CH3 --H imagen206

114: B41 imagen102 --CH3 --H imagen207

115: B1 imagen137 --CH3 --H imagen161

116: B34 imagen102 --CH3 --H imagen208

117: B34 imagen102 --CH3 --H imagen209

118: B34 imagen102 --CF3 --H imagen210

119: B34 imagen102 --H --H imagen211

120: B1 imagen102 --CH3 --H imagen212

121: B34 imagen102 --CH3 --H imagen213

122: B1 imagen102 --CH3 --H imagen214

123: B23 imagen102 --CH3 --H imagen215

124: B1 imagen216 --CH3 --H imagen217

125: B1 imagen102 --CH3 --H imagen218

126: B34 imagen137 --CH3 --H imagen219

127: B34 imagen102 --CH3 --H imagen220

128: B34 imagen137 --CH3 --H imagen221

129: B1 imagen137 --CH3 --H imagen222

130: B34 imagen216 --CH3 --H imagen210

131: B34 imagen216 --OCH3 --H imagen210

132: B1 imagen137 --CH3 --H imagen223

133: B30 imagen102 --CH3 --H imagen224

134: B1 imagen102 --CH3 --H imagen225

135: B34 imagen226 --CH3 --H imagen227

136: B1 imagen102 --H --H imagen217

137: B34 imagen102 --OCH3 --H imagen227

138: B34 imagen137 --CH3 --H imagen228

139: B28 imagen102 --CH3 --H imagen229

140: B19 imagen102 --CH3 --H imagen230

141: B34 imagen102 --H --H imagen227

142: B142 imagen102 --CH3 --H imagen231

143: B143 imagen102 --CH3 --H imagen232

C. Parte analítica LCMS Para la caracterización por LCMS de los compuestos de la presente invención, se usaron los siguientes métodos. Procedimiento general para instrumentos HP 1100-MS (TOF, SQD o MSD) La medición por HPLC se llevó a cabo usando un sistema HP 1100 (Agilent Technologies) que comprende una

bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un autoinyector, un horno de columna, un detector de matriz de 88

imagen233

imagen234

imagen235

imagen236

imagen237

imagen238

imagen239

imagen240

imagen241

imagen242

imagen243

imagen244

imagen245

imagen246

imagen247

Tabla 5. Datos farmacológicos para compuestos de acuerdo con la invención en los ensayos de ocupación, PCP y CAR

Comp. nº: DE50 ocupación (mg/kg) % de Ocup. con 10 mg/kg DE50 PCP (mg/kg) DE50 CAR (mg/kg)

1: >10 39% ocup.a - n.e. n.e.

4: - 28 n.e. n.e.

7: 4,1 - n.e. n.e.

8: 2,6 - n.e. n.e.

10: 1,8 - n.e. n.e.

12: >10 22% ocup. - n.e. n.e.

15: 1,5 - n.e. n.e.

16: 1,1 - 1,54 2,0

20: 3,8 - n.e. n.e.

21: 2,1 - n.e. n.e.

25: 4,6 - 2,0 4,1

28: >10 31% ocup. - n.e. n.e.

30: 3,4 - n.e. n.e.

34: - 52 n.e. n.e.

42: - 59 n.e. n.e.

45: - 53a n.e. n.e.

46: - 41 n.e. n.e.

48: - 53 n.e. n.e.

50: - 72 n.e. n.e.

51: - 61 n.e. n.e.

52: 5,5 - ≤10 n.e.

53: n.e. n.e. ≤40 n.e.

57: 8,0 - n.e. 5,0

67: - 55 n.e. n.e.

69: - 67 2,0 n.e.

70: n.e. n.e. 3,2 n.e.

72: 6,4 - 2,0 n.e.

78: - 76 n.e. n.e.

97: 5,6 - 5,4 12,3

107: - 62 n.e. n.e.

113: - 11 n.e. n.e.

118: - 0 n.e. n.e.

130: - 10 n.e. n.e.

135: >10 29% ocup.a - n.e. n.e.

Ocup. significa ocupación. DE50 significa dosis eficaz. En el ensayo de ocupación todos los compuestos se administraron por vía s.c., excepto los compuestos indicados con (a), que se administraron vía oral.

Tabla 6. Efectos del compuesto de ensayo en la memoria a corto plazo

Valores medios (± EEM) de A) tiempos de exploración (s) en el primer (e1) y segundo (e2) ensayo, y B) el índice de discriminación (d2).

Disolución salina: Escop. (0,1 mg/kg) Escop. (0,1 mg/kg) Escop. (0,1 mg/kg) Escop. (0,1 mg/kg) Escop. (0,1 mg/kg)

Vehículo
Vehículo: comp. nº 16 (0.3 mg/kg) comp. nº 16 (1 mg/kg) comp. nº 16 (3 mg/kg) PQ10 (1mg/kg)

A): e1 18,51 (±1,15) 23,39 (±1,45) 26,16 (±1,40) 23,47 (±1,74) 24,70 (±1,48) 22,32 (±1,25)

e2: 21,55 24,94 23,35 25,63 26,20 22,63

(±1,60): (±1,24) (±1,63) (±1,54) (±1,72) (±1,01)

B): d2 0,29 (±0,05)*** 0,04 (±0,06) 0,08 (±0,05) 0,23 (±0,04)*** 0,25 (±0,05)*** 0,27 (±0,04)***

*: indica que no hay diferencias significativas de cero (*p < 0,5; **p < 0,1; ***p < 0,001)

E.: Ejemplos de composiciones previstas

El “principio activo” como se usa a lo largo de estos ejemplos se refiere al compuesto final de fórmula (I), las sales 104

imagen248

Claims

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5