UA121978C2 - Протибактеріальні сполуки, що мають широкий спектр активності - Google Patents

Протибактеріальні сполуки, що мають широкий спектр активності Download PDF

Info

Publication number
UA121978C2
UA121978C2 UAA201705043A UAA201705043A UA121978C2 UA 121978 C2 UA121978 C2 UA 121978C2 UA A201705043 A UAA201705043 A UA A201705043A UA A201705043 A UAA201705043 A UA A201705043A UA 121978 C2 UA121978 C2 UA 121978C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
stage
mmol
alkyl
mixture
Prior art date
Application number
UAA201705043A
Other languages
English (en)
Inventor
Розелла Омбрато
Розэлла Омбрато
Барбара Гарофало
Джорджина Мангано
де Джоаннон Алессандра Капеццоне
Гайя Корсо
Клаудія Каваріск'я
Клаудия Каварискья
Гвідо Фурлотті
Гвидо Фурлотти
Томмазо Якоанджелі
Томмазо Якоанджели
Original Assignee
Ацьєнде Кіміке Ріуніте Анджеліні Франческо А.Чі.Р.А.Ф. С.П.А.
Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ацьєнде Кіміке Ріуніте Анджеліні Франческо А.Чі.Р.А.Ф. С.П.А., Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А. filed Critical Ацьєнде Кіміке Ріуніте Анджеліні Франческо А.Чі.Р.А.Ф. С.П.А.
Publication of UA121978C2 publication Critical patent/UA121978C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до нових антибактеріальних сполук, фармацевтичних композицій, що містять їх, та до їх застосування як протимікробні засоби.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до нових антибактеріальних сполук, фармацевтичних композицій, що містять їх, та до їх застосування як протимікробні засоби.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
ДНК-топоїзомерази являють собою ферменти, залучені у модифікацію /ДНК- суперспералізації у процесі реплікації або транскрипції. Ці ферменти прикріплюються до одноланцюгової або дволанцюгової ДНК та ріжуть фосфатний скелет ДНК, таким чином, що
ДНК нитка розкручується або розплітається. Наприкінці процесів реплікації або транскрипції, самі ферменти відновлюють структуру ДНК скелету.
ДНК-топоїзомерази класифікуються як тип І, коли ріжеться одна нитка з ДНК подвійної спіралі, та як тип ІЇ, коли ріжуться обидві нитки з ДНК подвійної спіралі.
Топоіїзомерази типу ІЇ бактерій включають ДНК-гіразу та топоіїізомеразу ІМ (ТороїМ), які є гетеротетрамерними ферментами, які наразі присутні у майже всіх прокаріотичних клітинах.
Обидва ферменти є необхідними для ДНК реплікації та, отже, для росту та ділення клітин бактерій.
Топоізомерази типу ІЇ бактерій є визнаною антибактеріальною ціллю, зокрема, сполук, що належать до фторхінолонового класу.
Фторхінолони являють собою антибактеріальні лікарські засоби широкого спектру дії, які грають важливу роль у лікуванні бактеріальних інфекцій, особливо внутрішньо-лікарняних інфекцій та інфекцій, у яких допускається резистентність до інших класів антибактеріальних лікарських засобів. Фторхінолони діють шляхом інгібування ДНК-гірази у грамнегативних бактерій та топоізомерази ІМ у грампозитивних бактерій.
Однак, у останні роки з'явилася резистентність до фторхінолонів завдяки мутаціям, які змінили або активний сайт цілей лікарського засобу ДНК-гірази та топоіїзомерази ІМ або кумуляцію лікарського засобу. Крім того, резистентність до хінолонів може бути опосередкована плазмідами, які виробляють Опг білок, який захищає хінолонові цілі від інгібування (5.А. дасобу,
СІЮ, 2005:41, Биррі. 2, 50120-5126).
Згідно з Організацією охорони здоров'я, протимікробна резистентність (АМЕ) являє собою резистентність мікроорганізму до протимікробного лікарського засобу, до якого спочатку він був
Зо чутливим. Резистентні бактерії здатні витримати дію антибіотиків та антибактеріальних лікарських засобів, таким чином, що стандартні способи лікування стають неефективними та інфекції мають зростаючий ризик поширення на інших.
Мійоп-Ргу М.У. та ін. (Віоогду. Мей. Спет. Гей, 23, 2010, 2955-2961) розробили нові хінолонові похідні як інгібітори бактеріальної ДНК-гірази та топоїзомерази ІМ. Зважаючи на важливість послідовних цільових мутацій у клінічній історії резистентності до фторхінолонів, автори відчули, що забезпечення інгібування ТороїМ одночасно з ДНК-гіразою є критично важливим. Згідно з цим автором, така активність з подвійними цілями має знизити швидкість виникнення резистентності у клінічній практиці, так як організм, який мутує ДНК-гірази для уникнення інгібування, буде все ще сприйнятливим до знищення шляхом інгібування ТороїМм.
Зигімеї У.Р. та ін. (У. Мед. Спет. 2013, 56, 7396-7415) описали дизайн нових бактеріальних подвійних ДНК-гірази та ТороїМ інгібіторів, що містять тетрагідропіранове ядро та показують, що подвійне інгібування ДНК-гірази та ТороїМ потрібне для мінімізації швидкості розвинення резистентності.
УМО 2006/105289 відноситься до гетероциклічних сполук, зокрема піразольних сполук, які досліджували на інгібування як ДНК-гірази, так і топоізомерази ІМ.
МО 02/072572, МО 2006/021448, МО 2008/139288, УМО 2010/081874, МО 2010/084152, МО 2013/068948 та УМО 2013/080156 розкривають гетероциклічні сполуки, які мають протимікробну активність.
УМО 96/10568 та УМО 2012/003418 розкривають гетероциклічні сполуки, які мають іншу терапевтичну активність.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Заявник визначив, що існує сильна та постійна необхідність у антибактеріальних лікарських засобах, які вирішують проблему стійких бактерій.
Перед Заявником була поставлена задача розробки нових антибактеріальних сполук, які дозволяють подолати проблему резистентності до антибактеріальних засобів.
Зокрема, перед Заявником була поставлена задача розробки нових антибактеріальних сполук, які здатні одночасно інгібувати топоіїзомерази типу ІЇ бактерій, тобто ДНК-гірази та топоїзомерази ІМ.
Також перед Заявником була поставлена задача розробки нових антибактеріальних сполук, бо які мають широкий спектр активності, тобто є корисними проти грампозитивних та/або грамнегативних бактерій.
Таким чином, у першому варіанті втілення, даний винахід відноситься до сполуки формули (І):
А- 1 .- 54 сба.-х-1.-8 й () у якій
Си та С», однакові або відмінні один від іншого, являють собою СН або М, за умови, що щонайменше один з С: та Сг являє собою М;
А: являє собою атом водню, атом галогену, ОН, (С.-з)алкіл, (С:-з)алкокси, (Сі-з)алкіл-ОН, -
СОР або -СОМЕ'Е", де ЕЕ" та ЕЕ", однакові або відмінні один від іншого, являють собою атом водню або (Сз-з)алкіл;
Ї являє собою с зв'язок, -СНе-, -О- або -МН-;
М являє собою (Сі-в)алкіленільну групу, -МН-(С:-вб)алкіленільну групу або (С 5)циклоалкіленільну групу, де зазначена група є необов'язково заміщеною за допомогою гідрокси групи або аміно групи або формамідо групи (-МН-СНО);
Ї2 являє собою с зв'язок, -МН- або -МН-(Сз-в)алкіленіл;
А являє собою конденсовану біциклічну групу, що має одну з наступних формул (Ії) та (І) о Аз ) -б5 У-бв
Ве Не (Ії) (ПІ) у якій
Сіз являє собою М або С(Е), де В! являє собою Н або (С. -з)алкіл;
Ся, С5, та Св, однакові або відмінні один від іншого, являють собою СН, СЕ, С-СМ, або М,
В являє собою атом водню, атом галогену, гідрокси, ціано, (С.1-з)алкіл, (Сі-з)алкокси, СЕз,
ОСЕ:з або МЕ'Е", де ЕЕ: та Е", однакові або відмінні один від іншого, являють собою атом водню або (С.-з)алкіл; та
Аз являє собою атом водню, атом галогену, гідрокси, ціано, (Сі-з)алкіл, (С:і-з)алкокси, трифторметил або МЕ", де ЕК" та К" являють собою атом водню або (С.-з)алкіл; та
В являє собою конденсовану біциклічну групу, що має одну з наступних формул (ІМ), (М) та (МІ), або конденсовану трициклічну групу, що має наступну формулу (МІЇ): їх В, РУ" | І ве -
РіЖ оо
Ав п (ІМ) (М) ре
РИ СМН
Р й Р (в) 1 2 о / ЇХ шо (в) (в) 6
(МІ) (МІ) у якій
Р: являє собою М або СК, у якій К" являє собою Н, СМ або СЕз;
Р» являє собою 0, 5, 50» або С(К)(К"), де К та Е", однакові або відмінні один від іншого, являють собою атом водню або (С.-з)алкіл;
Ва та Е5 разом утворюють 3-7-ч-ленне ароматичне або аліфатичне кільце, яке необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О та 5; п являє собою 0 або 1; та
Ве являє собою атом водню, атом галогену, СЕз, гідрокси або МЕ", де К" та К", однакові або відмінні один від іншого, являють собою атом водню або (Сз-з)алкіл; та солей приєднання з фармацевтично прийнятними органічними або неорганічними кислотами або основами, енантіомерів, М-оксидів та четвертинних амонійних солей зазначеної сполуки формули (1).
У другому варіанті втілення, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку формули (І).
У третьому варіанті втілення, даний винахід відноситься до сполук формули (І) для застосування у медицині.
У четвертому варіанті втілення, даний винахід відноситься до сполук формули (І) для застосування у лікуванні бактеріальних інфекцій.
У п'ятому варіанті втілення, даний винахід відноситься до способу лікування бактеріальної інфекції, що включає введення сполуки формули (І) пацієнту, якому це необхідно.
У відповідності з кращим аспектом даного винаходу, 53 являє собою М, С(Н) або С(СН).
Переважно, Ез являє собою атом водню, атом галогену, ціано, (С:-з)алкіл або МЕ'К", де К' та
Е" являють собою атом водню або (С.-з)алкіл.
Більш переважно, Ез являє собою атом водню, Е, Сі, ціано, СНз, МНг або М(СНв)».
Головним чином, Ії являє собою с зв'язок або -МН-.
Переважно, Кі являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, ОН, (Сі-з)алкіл-ОН, -
СсООК або -СОМ(К)(К"), де К. та К", однакові або відмінні один від іншого, являють собою атом водню або (Сз-з)алкіл.
Більш переважно, К: являє собою Н, атом фтору, ОН, -СНгОН, -СООС»Н5 або -СОМН».
Ко) Переважно, Ко являє собою атом водню, атом галогену, гідрокси, ціано, (С:-з)алкіл, (Сч- з)алкокси, ОСЕз, або МЕ"Е", де ЕЕ та К", однакові або відмінні один від іншого, являють собою атом водню або (С. -з)алкіл.
Більш переважно, К»2 являє собою атом водню, РЕ, СІ, ціано, СНз, ОСНз, МНг або М(СНЗз)».
Переважно, У являє собою (Сі-4)алкіленільну групу, -МН-(С:-4)алкіленільну групу або (Са 5)циклоалкіленільну групу, де зазначена група є необов'язково заміщеною однією гідрокси групою або аміно групою.
Більш переважно, У являє собою (Сі-з)алкіленільну групу, -МН-(С:-з)алкіленільну групу або (Сл-5)циклоалкіленільну групу, де зазначена група є необов'язково заміщеною однією гідрокси групою або аміно групою.
Переважно, І » являє собою с зв'язок, -МН- або -МН-(С:-з)алкіленіл.
Більш переважно, 12 являє собою о зв'язок, -МН- або -МН-СНе-.
Переважно, Р» являє собою 0, 5, ЗО» або СН».
Переважно, Ка та К5 разом утворюють 5- або б-ч-ленне ароматичне або аліфатичне кільце, яке необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О та 5, де зазначене кільце необов'язково несе оксо групу.
Більш переважно, Ка та К5 разом утворюють 5-членне кільце, яке містить щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О або 5 та необов'язково заміщене кето-групою.
Більш переважно, К. та К5 разом утворюють б-членне кільце, вибране з бензолу або піридину.
БО Переважно, Кє являє собою атом водню або атом галогену.
Більш переважно, Кє являє собою атом водню, Е або СІ.
У відповідності з кращим аспектом даного винаходу, А являє собою конденсоване біциклічне кільце, що має одну з наступних формул:
ВЗ дз ек! ВЗ
М
М ун, М, о, 2 до Во Во
З вз ВЗ ВЗ
М
М
/ х / хх хх / х / 2 до . у нЗ ВЗ Р ВЗ см ВЗ ж / у-я
М М Їх К іх М іх / хх ух 2 до до до у якій Е" являє собою Н або (С.-з)алкіл та Е: та Ез приймають значення, описані вище.
У відповідності з кращим аспектом даного винаходу, В являє собою конденсоване біциклічне або трициклічне кільце, що має одну з наступних формул:
М 5 М 5 у; ); у; у; о. о. З. о.
М МН МН
Су Х со р, со
МН. о , МН
МН --к М о. во Ато
Со С пол,
М 2 о М 2 в М 2 б. М 2 са со со со сл ее льо ше щ щ
Маю, й | й | Маю
Мах Мах
В, й Мт
В, А. В, (6) (в) не) (6) . (в)
Ве
М й У | о) в) ше) (в) ше) (в) в її - й 5 й 5-о о
ГФ) / ща (в) (в) й в) (в) й - "Вр.
В, (в)
ДК шуй у якій Кє приймає значення, описані вище.
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "(С:-вб)алкіл" означає лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, такий як, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил,
ізопентил, втор-пентил, трет-пентил, нео-пентил, З-пентил, гексил, ізогексил.
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "(С:-з)алкіл" означає лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, що містить від 1 до З атомів вуглецю, такий як наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл.
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "(С:-в)алкіленіл" означає двовалентний лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, такий як наприклад, метиленіл (-СН»2-), етиленіл (-СН»СНе»-), пропіленіл (-СНаСНеСНег-) або бутиленіл (-СН2ЕСНа.СНоСН»-).
У даному описі та у наступних пунктах Формули винаходу, термін "(Са4-5)циклоалкіленіл" означає двовалентну циклоалкільну групу, що містить 4 або 5 атомів вуглецю, таку як циклобутиленіл та циклопентиленіл.
Певні сполуки даного винаходу можуть існувати у таутомерних формах, та даний винахід включає усі такі таутомерні форми цих сполук, поки не зазначено інше.
Поки не зазначено інше, структури, представлені у цьому описі, як розуміють, також включають усі стереохімічні форми цієї структури; тобто К та 5 конфігурації для кожного асиметричного центру. Таким чином, окремі стереохімічні ізомери, також як і енантіомерні та діастереомерні суміші даних сполук, попадають у обсяг даного винаходу. Таким чином, даний винахід охоплює кожен діастереомер або енантіомер, по суті, вільний від інших ізомерів (290 95, та переважно 295 95, вільний від інших стереоізомерів, у мольному розрахунку), а також суміш таких ізомерів.
Певні оптичні ізомери можуть бути одержані шляхом розділення рацемічних сумішей у відповідності із загально прийнятими способами, наприклад, шляхом утворення діастереоїзомерних солей, шляхом обробки оптично активною кислотою або основою.
Приклади підходящих кислот включають винну, діацетилвинну, дибензоїлвинну, дитолуоїлвинну та камфорсульфонову кислоту та потім розділення цієї суміші діастереомерів шляхом кристалізації супроводжують вивільнення оптично активних основ з цих солей. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів включає застосування хіральної хроматографічної колонки, оптимально вибраної для максимального розділення енантіомерів. Ще один інший спосіб включає синтез ковалентних діастереомерів шляхом введення у реакцію сполук винаходу з
Зо оптично чистою кислотою у активованій формі або оптично чистим ізоціанатом. Синтезовані діастереомери можуть бути розділені за звичайними способами, такими як хроматографія, дистиляція, кристалізації або сублімація, та потім гідролізовані з одержанням енантіомерно чистої сполуки.
Оптично активні сполуки винаходу можуть бути одержані шляхом використання активних вихідних матеріалів. Ці ізомери можуть бути у формі вільної кислоти, вільної основи, складного ефіру або солі.
Ці сполуки даного винаходу можуть існувати у радіо-міченій формі, тобто зазначені сполуки можуть містити один або більше атомів, що мають атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа атомів, що звичайно зустрічаються у природі. Радіоізотопи водню, вуглецю, фосфору, фтору та хлору включають ЗН, 770, 32Р, 555, 18Е та З6СІ, відповідно.
Сполуки даного винаходу, які містять ці радіоіїзотопи та/або інші радіоїзотопи інших атомів попадають у обсяг даного винаходу. Мічені тритієм, тобто ЗН, та вуглець-14, тобто, "С, радіоїзотопи є особливо кращими для їх легкості одержання та визначення.
Радіо-мічені сполуки даного винаходу в основному можуть бути отримані за способами, добре відомими спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі техніки. Звичайно такі радіо-мічені сполуки можуть бути отримані шляхом виконання процедур, розкритих у цьому описі, за винятком заміни легко доступного радіо-міченого реагенту на нерадіо-мічений реагент.
У другому варіанті втілення, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку формули (І), як описано вище, її сіль з фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною кислотою або основою, або її енантіомер, або її М- оксид, або її четвертинну амонійну сіль, та щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач.
Переважно, фармацевтичну композицію даного винаходу одержують у підходящих лікарських формах.
Приклади підходящих лікарських форм включають таблетки, капсули, покриті таблетки, гранули, розчини та сиропи для перорального введення; розчини, помадки та мазь для місцевого застосування; медичні пластири для крізьшкірного введення; супозиторії для ректального введення та ін'єкційні стерильні розчини. Інші підходящі лікарські форми включають форми з уповільненим вивільненням та форми на основі ліпосом для перорального, бо ін'єкційного або крізьшкірного введення. Фармацевтичні композиції даного винаходу також можуть бути введені шляхом назального аерозольного введення або інгаляцією або можуть бути доставлені шляхом імплантації (наприклад, хірургічно), наприклад, імплантованого або постійного пристрою, такого як стент.
Інші підходящі лікарські форми включають форми з уповільненим вивільненням та форми на основі ліпосом для перорального, ін'єкційного або крізьшкірного введення.
Лікарські форми фармацевтичної композиції даного винаходу можуть бути одержані за способами, які відомі хіміку-фармацевту, та включають змішування, гранулювання, пресування, розчинення, стерилізацію та подібне.
Як правило, кількість сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної четвертинної амонійної солі, М-оксиду та її солі у фармацевтичній композиції даного винаходу буде складати від 0,01 мг до 1500 мг, переважно від 0,1 мг та 500 мг та більш переважно від 1 мг та 200 мг.
Як правило, кількість сполуки формули (І) у фармацевтичній композиції даного винаходу буде складати таку кількість, щоб забезпечити рівень введення від 0,001 до 20 мг/кг/день.
Переважно, рівень введення становить від 0,01 до 7,5 мг/кг/день, більш переважно від 0,1 до 5 мг/кг/день, та більш переважно від 0,5 до 2,5 мг/кг/день.
Як розуміє кваліфікований спеціаліст, можуть бути потрібні нижчі або вищі дози, ніж ті, що описані вище. Спеціальні дози та режими лікування для будь-якого певного пацієнта будуть залежати від цілого ряду факторів, включаючи активність використовуваної специфічної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, швидкість екскреції, комбінацію лікарських засобів, серйозність та перебіг захворювання, та схильність пацієнта до захворювання та судження лікаря, що лікує пацієнта.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути введені перорально, парентерально, за допомогою інгаляційного спрею, місцево, ректально, назально, буккально, вагінально або за допомогою імплантованої ємкості. Термін парентеральне введення, як використано у цьому описі, включає підшкірну, внутрішньошкірну, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньосуглобну, інтрасиновіальну, інтрастернальну, внутрішньооболонкову, внутрішньоосередкову та внутрішньочерепну ін'єкцію або інфузійні способи.
Як зазначено вище, в залежності від природи замісників, сполука формули (І) може
Зо утворювати солі приєднання з фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною кислотою або основою.
Типові приклади підходящих фізіологічно прийнятних неорганічних кислот включають соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту та азотну кислоту.
Типові приклади підходящих фізіологічно прийнятних органічних кислот включають оцтову кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, пара- толуолсульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бурштинову кислоту, дигаллову кислоту та винну кислоту.
Типові приклади підходящих фізіологічно прийнятних неорганічних основ включають гідроксиди, карбонати та гідрокарбонати амонію, кальцію, магнію, натрію та калію, наприклад, гідроксид амонію, гідроксид кальцію, карбонат магнію, гідрокарбонат натрію та гідрокарбонат калію.
Типові приклади підходящих фізіологічно прийнятних органічних основ включають: аргінін, бетаїн, кафеїн, холін, М, М-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2- диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, /-М- метилглюкамін, глюкамін, глюкозамін, гістидин, /М-(2-гідроксиетил)-піперидин, - М-(2- гідроксиетил)піролідин, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін та трометамін.
Як розкрито у цьому описі, фармацевтична композиція даного винаходу включає сполуку винаходу разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем, який, як використано у цьому описі, включає будь-який та усі розчинники, розріджувачі або інший носій, дисперсію або суспензії, поверхнево-активні агенти, ізотонічні агенти, згущуючі або емульгуючі агенти, консерванти, тверді зв'язуючі речовини, лубриканти та подібні, що підходять для бажаної певної лікарської форми.
Деякі приклади матеріалів, які можуть слугувати як фармацевтично прийнятний наповнювач, включають, не обмежуючись наведеними, цукри, такі як лактоза, глюкоза та сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль; целюлозу та її похідні, такі як карбоксиметил-целюлоза натрію, етил-целюлоза та ацетат целюлози; порошкоподібний 60 трагакант; солод; желатин; тальк; інертні наповнювачі, такі як масло какао та воски для супозиторіїв; масла, такі як арахісове масло, бавовняне масло; соняшникова олія; кунжутна олія; оливкова олія; кукурудзяна олія та соєва олія; гліколі, такі як пропіленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат та етиллаурат; агар-агар; буферизуючі агенти, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; апірогенну воду; ізотонічний сольовий розчин; розчин
Рінгера; етиловий спирт, та фосфатні буферні розчини, інші нетоксичні сумісні лубриканти, такі як лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, барвники, антиадгезиви, покриваючі агенти, підсолоджувачі, ароматизуючі агенти та віддушки, консерванти та антиоксиданти.
Терміни "фармацевтично прийнятний" та "фізіологічно прийнятний", як передбачається, означають, без будь-якого певного обмеження, будь-який матеріал, що підходить до одержання фармацевтичної композиції, яку вводять живій істоті.
У третьому варіанті втілення, даний винахід відноситься до сполук формули (І) для застосування у медицині.
У четвертому варіанті втілення, даний винахід відноситься до сполук формули (І) для застосування у лікуванні бактеріальних інфекцій.
У п'ятому варіанті втілення, даний винахід відноситься до способу лікування бактеріальної інфекції, що включає введення сполуки формули (І) пацієнту, якому це необхідно.
Переважно, зазначена бактеріальна інфекція являє собою інфекцію шкіри, інфекцію слизової оболонки, гінекологічну інфекцію, інфекцію дихальних шляхів (ТІ), інфекцію ЦНС, інфекцію шлунково-кишкового тракту, інфекцію кісток, інфекцію серцево-судинної системи, інфекцію, що передається статевим шляхом, або інфекцію сечовивідних шляхів.
Більше того, зазначена бактеріальна інфекція являє собою гострий рецидив хронічного бронхіту (АСЕВ), гостре запалення середнього вуха, гострий синусит, інфекцію, викликану стійкою до лікарських засобів бактерією, сепсис, пов'язаний за катетером, шанкроїд, хламідіоз, нелікарняну пневмонію (САР), ускладнену інфекцію шкіри та шкірних структур, неускладнену інфекцію шкіри та шкірних структур, ендокардит, фебрильну нейропенію, гонококовий цервіцит, гонококовий уретрит, внутрішньолікарняну пневмонію (НАР), остеомієліт, сепсис, сифіліс, вентиляторно-асоційовану пневмонію, інфекції черевної порожнини, гонорею, менінгіт, тетанічну судому або туберкульоз.
Крім того, зазначена бактеріальна інфекція може являти собою атеросклероз або серцево-
Зо судинне захворювання, пов'язане з інфекцією, викликаною штамами Неїїсобасіег руїогі або
Спіатуаїйа рпештопіа; інфекції шкіри та тканин, включаючи ендокардит та остеомієліт, викликані штамами 5. айгеи5, 5. паетоїуїси5, Е. Таесаїї5, Е. Таесішт, Е. Зигап5, включаючи штами, резистентні до відомих антибактеріальних засобів, таких як, не обмежуючись наведеними, бета- лактами, ванкоміцин, аміноглікозиди, хінолони, хлорамфенікол, тетрацикліни та макроліди; бронхіт; сепсис, пов'язаний за катетером; шанкроїд; хламідіоз; нелікарняну пневмонію; захворювання, викликане диссемінованим комплексом Мусорасіегішт амішт (МАС), пов'язане з інфекцією, викликаною штамом Мусобрасіеєегішт амиит або Мусобасіегішт іпігасеїйІміаге; ендокардит; фебрильну нейропенію; газову гангрену, пов'язану з інфекцією, викликаною штамом Сіовігідійт регііпдеп5 або Васіегоїде5 5рр; гастроентеритну інфекцію; гломерулонефрит, пов'язаний з інфекцією, викликаною штамом б5ігеріососси5 руодепев, стрептококами груп С та с, Согуперасієегішт аірпійегіаеє або Асіїіпобасіййи5 Паетоїусит; гонококовий цервіцит; гонококовий уретрит; гінекологічну інфекцію; внутрішньолікарняну пневмонію (НАР); інфекцію, викликану стійкими до лікарських засобів бактеріями; інфекцію, викликану штамами Мусобасіегпчт гибегсціо5ів, М. Іергає, М. рагагшбегсціо5і5, М. Капзавії або М. спеїопеї; кишкове захворювання, викликане найпростішими, пов'язане з інфекцією, викликаною штамом Сгуріозрогідішт 5рр; хворобу Лайма, пов'язану з інфекцією, викликаною штамом
Воїтеїйа Бигддопегі; кон'юнктивіт, кератит та дакроцистит, пов'язані з інфекцією, викликаною штамами СпПіатуаіа ігаспотаїі5, Меіззейа допопоєає, 5. аштеив5, 5. рпештопіає, 5. руодепев,
Н. іпімеплає або і ібіегіа 5рр.; мастоїдит, пов'язаний з інфекцією, викликаною штамами зігеріососсив рпештопіає, Наеторнійсиз іпінепгає, Могахеїа саїатнаї»в, єгарнуіососсив ацйгеив,
Епієгососсив Таесаїйє, ЕЕ. Таесішт, ЕЕ. сабхзеіШамиє5, 5. ерідегтідіє5, 5. Паетоїуїйси5 або
Реріозігеріососсиз 5рр; одонтогенну інфекцію, пов'язану з інфекцією, викликаною малопатогенними стрептококами; остеомієліт; отит середнього вуха; стійкий кашель, пов'язаний з інфекцією, викликаною штамом Вогаегеїа регіи55і5; фарингіт; післяпологову гарячку, пов'язану з інфекцією, викликаною штамом 5іарпуіососси5 ацйгеи5, коагулазонегативними стафілококами зігеріососси5 руодепев5, Зігеріососси5 адаїіасіцає, стрептококами груп С-Е (невелика колонія стрептококів), малопатогенними стрептококами Согупебасіегішт тіпшізбвітит, Сіовігідічт 5рр. або Вапопеїа Пепзеїає; інфекції дихальних шляхів, пов'язані з інфекцією, викликаною штамом
Мусоріазта рпештопіає, І еєдіопейа рпешторпіа, бігеріососси5 рпеитопіає, Наеторпй5 бо іп)чеплає або Спіатудіа рпештопіае; ревматичну лихоманку; сепсис; хвороби, що передаються статевим шляхом, пов'язані з інфекцією, викликаною штамом СпПіатуаїйа (ігаспотаїй»5,
Наєторнійнв5 адисгеуі, Теропета раїЇйдит, Огеаріазєта игеаїуйсит або Меїібзегіа допоітпоеає; синусит; сифіліс; систематичні лихоманкові синдроми, пов'язані з інфекцією, викликаною штамом Воїтеїйа гесигтепії5; тонзиліт; токсинові захворювання, пов'язані з інфекцією, викликаною штамом 5. ацгеи5 (харчове отруєння та токсичний шок), або стрептококами Груп А, В та С; виразки, пов'язані з інфекцією, викликаною штамом Неїїсобасіег руїогі; неускладнені гострі інфекції сечовивідних шляхів, пов'язані з інфекцією, викликаною їарпуососси5 ашцйгеив5 коагулазонегативними стафілококовими видами або Епіегососси5 5рр; неускладнені інфекції шкіри та м'яких тканин та абсцеси; уретрит та цервіцит; інфекцію сечовивідних шляхів; інфекції центральної нервової системи; інфекції, пов'язані з пристроями, викликані стафілококами; м'язово-скелетну інфекцію, викликану стафілококами; Шига-токсин-продукуючий БЕ. «соїЇ;
Наеторпійн5 іпїшеплає (інфекційне захворювання); легіонельоз; пситтакоз/орнітоз сіатуаїйа роійШасі; сальмонельоз, викликаний штамом заітопеПйа 5рр; шигельоз, викликаний штамом 5підеПа 5рр; стрептококовий токсичний шок; стафілококовий токсичний шок; та черевний тиф, викликаний штамом заїтопега їурпі.
Бактеріальна інфекція може являти собою інфекцію, викликану штамом Асіпеїобасіег 5рр,
Васіегоїде5 взрр, ВиЖкПпоїЇдегіа в5рр, Сатруобасієї в5рр, СНіатудіаа в5рр, Спіатуадорнійа зрр,
Сіовігідіит 5рр, Епієгорасієї в5рр, Епієегососси5 5рр, ЕзсПегісніа в5рр, Сагапегейа зрр,
Наеторпіш» 5рр, Неїїсобасієг 5рр, Кіерзієїа 5рр, І едіопеЇПа 5рр, Могахеїїа 5рр, Могдапеїа 5рр,
Мусоріазта в5рр, Меїібзб5епа в5рр, Реріозігеріососсив 5рр, Ргоїви5 з5рр, Рзейдотопа5 5рр,
ЗаіІтопейа 5рр, беїтайа в5рр, біарпуіососсив 5рр, Зігеріоссосив 5рр, Зіепоїгорпотопа5 з5рр,
Огеаріаєта 5рр, аеробними бактеріями, ооблігатними анаеробами, факультативними анаеробами, грампозитивними бактеріями, грамнегативними бактеріями, грамваріабельними бактеріями та атиповими респіраторними патогенами.
Головним чином, бактеріальна інфекція може являти собою інфекцію, викликану штамом:
Асіпеюбасієг Баштапії, Асіпе(обасієї паетоїуїїсив5, Асіпеюбасіег |шипії, Асіпеюбасіевг |опп5опії,
Асіпеюбасієг моїй, Васієгоїдев5 Біміи5, Васієгоїде5 їадіїв, Ви"Кпоїдегіа серасіа, Сатруобасівг
Івіспі, Спіатудіа рпештопіає, СНіатуадіа ицгєаїуйсив5, Спіатудорніа рпештопіає, Сіозтіайт дійісіе, Епіегорасієї аегодепе5, Епіегобасієї сіоасає, Епіегососси5 Таесаїї5, Епіегососси5
ЗО Таеєсінт, ЕвзсПегіспіа соїї, Сагапегейа мадіпаї5, Наеторнпіив5 рагаіїпПШепгає, Наеторнпіїив іпЯмеплає, Неїїсорасіег руїогі, КіІерзіеПа рпештопіає, Гедіопейа рпешиторпйа, стійкий до
Мітіциліну ебарпуіососси5 ашигеи5, сприйнятливий до Метициліну еіарпуіососсив5 ашцмгеив,
Могахеїйа саїагтнаї5, МогдапеНйа тогдапії, Мусоріазєта рпештопіає, Меїіб5егпа допопповєає,
РепісшШівп-гевзівїапі Зігеріососси5 рпештопіае, сприйнятливий до Пеніциліну 5ігеріососси5 рпештопіає, Реріозігтеріососси5 тадпиб5, Реріозінеріососсиб5 тісто5, Реріозігеріососсив5 апаєгорійв, Реріозігеріососсив азасспагоїуїїсив5, Реріозігеріососсив5 ргемоїїй, Реріозігеріососсив5
Івігадіибє, Реріозігеріососси5 мадіпаїї5, Ргоїєи5 тігаріїб5, Рвепдотопаб5 аегидіпобза, стійкий до
Хінолону Зарпуіососсив5 ашйгеи5, стійкий до Хінолону ЗіарпуіІососси5 ерідегтів, Заітопеїа турні, зЗаіІтопеїйа рагаїурнпі, ЗаІтопейа епіегййідіє, зЗаітопеїМйа іїурпітигішт, Бетайа тагсезсепв, еарнуіососсив ацгеив, єїарнуіососсив ерідептідіє, тарпуіососсив заргорнуїісив, Зінеріососсив адаіасіає, біеріососсив рпештопіає, Бігеріососсив руодепе5, Зіепопторпотопа5 таПорнпіїа,
Огеаріазта игеаїуйсит, стійкий до Ванкоміцину Епіегососси5 Таесійт, стійкий до Ванкоміцину
Епіегососсиз Гаесаїї5, стійкий до Ванкоміцину 5іарпуіососси5 ашйгецз5 та стійкий до Ванкоміцину «арнуіососсизв ерідептів.
Приклади сполук у відповідності з даним винаходом представлені у наступній Таблиці 1.
Таблиця 1
Ме | А | ш (с: | с: | ЇЇ М | з | 7 в' Ф /
ІФ)
М-
ІФ); Х о ТУ, 27 -МН- сн М Нн -(СН2г)з- зв'язок
Таблиця 1
МГ! А | йп |с:(|с| В М ЇЇ в г (6) з; й 29 -мн- | сні м но | сне) | зв'язок п»
М их (6) (в) о іх МН (0 40 -мн- | сні м но | сне) | зв'язок
М
/ хх о Й Й МН. я 44 зве | МОЇ Мо) но| СНою у мн о 9 (в)
М
/ хх К о -МН- 5 46 звязок | МОЇ Мо) но| сна сну що В;
М
/ х о Й Й Й Й рай
БІ зво МО Мо) но сСнаю пн о 9 (6)
СІ
М
/ х о Й Й Й Й дО
Б2 зво МОЇ Мо) но яснаю | ян о см о в)
М
/ хх 5А нм М | м Н -МН- 4 звязок о в)
М
/ х
ББ б м | м Н о -МН- - звязок 9 (в)
Таблиця 1
Ме | А ЇЇ її |с1| С»; | в | мМ | 15 Її в ' -- «542 --- : - 4- Є 2 Я х Ж Є 2 22 - 2 23 З - - ю ЄЄЄ Є Х Є Ж 4 Ж Я -
З
М
Ох о р. 56 зв'язок |М М но | -(СНгзв- 0 -МН- ото
М
/х о тр до 59 звязок МОМ Н бе -МН- о о (в)
М
М
(о, Й Й Й Й - 61 ж зв'язок |М М Н (СНг)з МН -- о (в)
М
/ х (о, Й Й Й Й й в2 зво МОЇ Мо) но яснах | ян о о (в)
ІФ)
БИ; й й й й й дО 63 зв'язок |М М Н (СНг)з МН о (6)
М
/ х (0 тт 64 зв'язок |М М но | -(СНгзв- 0 -МН- й ото
М
/ х о Й Й мно шо вв | и Х зве | МОЇ Мо) но| СНою у мн ув - ото
СІ
М
/х б Й Й Й Й дО зв'язок |М М Н (СНг)з МН о ІФ)
Таблиця 1
Ме | А ЇЇ її |с1| С»; | в | мМ | 15 Її в '
М
Ух о Й Й мно хо 67 зве | МОЇ Мо) но| СНою у мн о 07 (Ф)
Е
М
У Фі (0 зв'язок |М М но | -СНгз- 00 -Мн- ФфФ
ІФ)
М ух (о, Й Й Й Й дО 72 зве | МОЇ Мо) но| СНою у мн о -8Вх сн, о о сно
М
/ х (о, Й Й Й Й - 73 зв'язок |М М Н (СНг)з МН 97 То
М
/ хх 77 б Мо м Н З мн. 4 звязок 07 То
М
/ х 78 о М М Н у -МН- а звязок ото
М
Лех о М М Н сн МН й 7 7з зв'язок ЧОН) у МН. (9) (в)
М
/ хх м М | м НО | (СН) | -МН- 4 і зв'язок 2/3 (в) (в)
М
/ хх о Й Й мно 5-й зв'язок |М М Н (СНг)з МН й ото
Таблиця 1
Ме | А | Пп сс | В | мМ ЇЇ 5 ЇЇ в Ф
М
/ х (о, Й Й Й Й дО 88 зве | МОЇ Мо) но| СНою у мн о пт осн, осо
М
/х й (о, Й Й Й Й дО звязок МОм сом (СНг)з МН о ІФ)
М
/х о Й Й Й мно дк звязок МОМ сне (СНг)з МН о о (Ф)
Е
М ех 91 о мо| мо| но) (СН) | -Мн- що зв'язок 9 (в)
М
/ х б ту дО 93 зв'язок М М Н Он -МН- о 97 (в)
М
/ хх 94 во м) м | н о -МН- х звязок 9 ІФ)
Мо
М
/ х (о, Й Й Й Й й 95 звязок МОМ НОЇ -(Снг)з МН о ІФ)
М
/ х о Й Й мно й сі зв'язок Мо м НО -сСназ МН го
М оо сн,
Таблиця 1
МГ! А | йп |с:(|с| В М ЇЇ в г
М
/ хх во мом! но то що звязок щ осо
Е уд
М
/ М о Й Й Й Й до 100 звязок МОМ НО -(Снг)з МН 07 То
Е
М
/ х 102 о Мо м Н бн -МН- й звязок 07 То
Е
М
/ х звязок осо
Е
М
/ хх 104 б Мо м Н ща -МН- шо звязок |. о (в)
Е
М
/ хх о жо жд 105 звязок МОМ НОЇ -(СНг)- | -Мн- го осо
Е
М
/ х о ст бн -МН- М 106 звязок МОМ Н МН й 07 То
Е
Таблиця 1
МГ! А | й |с:(|с|вВ| М ЇЇ в'гФ
М
/ хх о Й Й МН. дж 108 сіозв'ягоє | МОМ но | Сн | -Мн го о ІФ)
М
/ хх о Й Й Й Й й 109 зв'язок СН| м НОЇ -(Снг)з МН 9 (в)
М
/ х б Мч дЖг 124 зв'язок | МОЇ ну НО | СН тн 9 (в)
М
/ х (9 Й Й Й Й ду о 125 звязок МОм НО -СНа)з МН го (в) (в)
Е
М
ЕХ о Й Й МН. й 126 звязок МОМ НО -СНа)з МН го
ІФ) ІФ)
Е
М
/ х (6) 127 ці м | м | но -ен МН Хо зв'язок ЧОН) у МН. (в) (в)
Е
М
/ х о -МН- є 131 ' мМ | сну н СНе- -МН- щ звязок СНе- р 2 о о
Е
М
/ х звязок звязок о (6)
Е
Таблиця 1 м | А | сш || | | М | З» | в
М
/ х Кв б о - 143 зв'язок |" М НО СН» | зв'язок о (в)
Е
М
ЕХ
144 я мм! но о о зв'язок зв'язок о в)
Е
М
/ х Жн б -МН- б -- 145 зв'язок М що Н СНне- зв'язок о о
Е
М
/ х в б -МН- б - 146 зв'язок М сн Н СНне- зв'язок о о
Е
М
/ х в о - 147 зв'язок М М Нн -(СН2г)з- о о
Е
М
/ хх о тр й р 148 ' М М н он -МН- М зв'язок А. (в) (в)
Е
Е
М
/ х о ту й ри 149 , М М Н он -МН- М зв'язок А в) (в)
Е
Таблиця 1
Ме | А ЇЇ шосе: | с: | в | М | -»: | в'гФбжЖб (
М
/ хх
МН МО
0 - - 150 звязок МОМ но| сна | сну | р
Е о
М
/ х р о т о -- 152 ' М М Нн он ' зв'язок зв'язок о (в)
Е
М
/ х
Сг МН б -МН- б 153 зв'язок М сн Н СНне- зв'язок о що (в)
Е
Е
М ух 155 о М М Н -МН- М і зв'язок он ри осо
ОС,
М
/ хх (9 сту й й 156 лах ' М М Н он -МН- і
М М зв'язок А. чищу ото
М
/ Їх Ж б о - 158 зв'язок М М Н ще зв'язок о о
Е
М б о - 159 зв'язок |" М Н "сю | зв'язок о о
Е
Таблиця 1
М | А | шо |се1| се | Вв| М | з: | в
М
/ х / о ет оо А зва | зво ММ Н у МН ї -Щж осо
Е
М
/ хх / (9 М й 163 М Їх зв'язок М М Н Он -МН- Х. - оо
СЕ,
М
/ х 166 о м | м Н МН МУ і / Їх зв'язок он Мо
М во
М
/х ди о й -МН- о -
Тл зв'язок М сн сен СНе- зв'язок о (в)
Е
М
/х ди (о) -МН- (о) до 172 зв'язок М сн Е СНе- зв'язок о (в)
Е
М
/ ди (о) -МН- б - 177 зв'язок | МО) УНН О| СН. сн. зв'язок о (в)
Е
М ше - ви б (9:0;о, -МН- б - 184 зв'язок М сн - СНе- зв'язок о
СеН5 (о)
Е
Таблиця 1
Мо | А ЇЇ шо | с1| бе | В ЇЇ М | з | в '
М
/ х Ан б -МН- б -- 186 зв'язок |" сно сон СНе- зв'язок о о
Е
М
Ух ди б -МН- б - 187 М Їх зв'язок | МО) ЯН Н СсНе- зв'язок - - о Е і, ХХ / Х МЖ сМмн б -МН- б -- 188 Н М зв'язок М сн Н СНне- зв'язок (в; о Е осн,
Е
М іх й б -МН- б - 192 / М зв'язок | "М що й СНне- зв'язок -3у о Е
Осн,
СМ
М Х й б -МН- б - 195 Ох зв'язок |" сн Н СНне- зв'язок о
М о Е осн,
М
Су- ван б -МН- б - 196 й Х зв'язок М сн Н Сне- зв'язок -У о Е х- /
М
0. нм" се б -МН- б -- 199 щ М зв'язок М сн Н СНне- зв'язок (в;
М- о Е осн,
Таблиця 1
Ме | А | ш (с: | с: | ЇЇ М | з | 7 в' Ф /
Е
М
/ о тр А 203 зв'язок М М Нн он -МН- 07 сто осн,
Описані вище сполуки можуть бути одержані як показано у прикладах синтезу нижче.
Спеціаліст, кваліфікований у даній галузі техніки, має загальновизнану літературу про гетероциклічні та інші релевантні хімічні перетворення, технології відновлення та очищення, у якій можна знайти цю інформацію, у комбінації з інформацією, що міститься у наступних прикладах, для ознайомлення зі стратегіями синтезу, захисними групами та іншими матеріалами та способами, корисними для даного синтезу, відновлення та характеризування сполук даного винаходу, включаючи сполуки, що мають різні альтернативи для АГ, В, 1», М, І з та с.
Різні підходи синтезу можуть бути використані для створення сполук, розкритих у цьому описі, включаючи ті підходи, що схематично показані нижче. Спеціаліст, кваліфікований у даній галузі техніки, визнає, що у цих підходах можуть бути використані захисні групи. "Захисні групи", являють собою залишки, які використовують для тимчасового блокування хімічної реакції у потенційно реакційно-здатному місці (наприклад, амін, гідрокси, тіол, альдегід тощо), таким чином, що реакція може бути виконана селективно у іншому місці сполуки, що має багато функціональний груп. У кращих варіантах втілення, захисна група вступає у реакцію селективно з гарним виходом з одержанням захищеного субстрату, який підходить для запланованих реакцій; зазначена захисна група може бути селективно знята з гарним виходом за допомогою легко доступних, переважно нетоксичних реагентів, які не реагують неналежним чином з іншими присутніми функціональними групами; зазначена захисна група переважно утворює похідну, що легко відділяється, (більш переважно без створення нових стереогенних центрів); та ця захисна група переважно має мінімум додаткових функціональних груп для уникнення ускладнення у інших місцях реакції. Широкий ряд захисних груп та стратегій, реагентів та станів для їх встановлення та зняття, відомий у даній галузі техніки.
Також, спеціаліст може вибрати реагенти, збагачені бажаним ізотопом, наприклад, тритій замість водню, для одержання сполук даного винаходу, що містять такий(і) ізотоп(и). Сполуки, що містять тритій замість водню, у одному або більше місць, або містять різні ізотопи С, М, Р та
О, охоплюються даним винаходом та можуть бути використані, наприклад, для дослідження метаболізму та/або розподілення у тканинах сполук або для зміни швидкості або послідовності
Зо метаболізму або інших аспектів функціонування біологічних організмів.
Сполуки даного винаходу можуть бути синтезовані, використовуючи способи, описані нижче, разом зі способами синтезу, відомими у галузі синтетичної органічної хімії, або їх варіанти, як зрозуміло спеціалісту кваліфікованому у даній галузі техніки. Кращі способи включають, не обмежуючись наведеними, ті, які описані нижче. Ці реакції проводять у розчиннику, що підходить для використовуваних реагентів та матеріалів, та підходить для перетворення, яке здійснюють. Спеціалісту, кваліфікованому у галузі органічного синтезу, буде зрозуміло, що функціональні групи, присутні у молекулі, повинні бути сумісними із запропонованими перетвореннями. Іноді це буде потребувати деякого регулювання для модифікації порядку стадій синтезу або для надання переваги одному певному процесу відносно іншого для того, щоб забезпечити одержання бажаної сполуки винаходу.
Сполука даного винаходу може бути одержана як описано у шляхах синтезу, розкритих у цьому описі нижче та за допомогою стандартних способів, відомих спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі техніки.
ПРИКЛАДИ
Перелік скорочень, використовуваних у шляхах синтезу, описаних нижче:
Вос: трет-бутил-карбамат сНех циклогексан
СУ об'єм колонки рви: 1,5-діазабіцикло|5,4,Ф93ундец-5-ен
ДдхХМм: дихлорметан
ПОІРЕА М, М-діїізопропілетиламін
ДМЕ: 1,2-диметоксиетан
ДМФА: М, М-диметилформамід
ЕБО: дієтиловий ефір
ЕОАс: етилацетат
М: мас-спектроскопія
ТЕА: триетиламін тФоК: трифтороцтова кислота
ТІФ: тетрагідрофуран ра/с: паладій на активованому вугіллі
РА(ОН)2/С: гідроксид паладію на активованому вугіллі
Кк. т. кімнатна температура
НВЕРХ: Надвисокоефективна рідинна хроматографія
Одержання сполук 27, 29 та 40
Сполуки 27, 29 та 40 одержують як розкрито у цьому описі нижче, слідуючи шляху синтезу А. он о БЕ щ; -вОос п сито ре Стадія 1 - Стадія 2 шк Я с Е А й ваш винен лише єть тлятало пз: ди кох сЕЗСоОН
Ж і А ОД ДН зт зу са заду зад за те: дО АЗ Аг З уста 4
Ши й гм ше Поу рань я шт шин 4 "в ою - ен
НМ НМ Нш і - А Стадія 5 І Стадія 5 Щі их Мей хо щ яти У пвх нн Ж
І - А ЇЇ ри ре | 2. х
З о о отут Ето до де да
Стадія 1 4-гідроксикумарин АО (1 г) розчиняють у ДХМ (30 мл) з триетиламіном (1,72 мл) та трифторметансульфоновий ангідрид (1,25 мл) додають краплинним способом при -10 "С у ДХМ та цей розчин залишають перемішуватися при -10"С впродовж 2 годин. Отриманий червонувато-коричневий розчин, нагрітий до кімнатної температури, розводять сумішшю циклогексан/діетиловий ефір 1/1 та фільтрують через набивку силікагелю, використовуючи суміш циклогексан/дієтиловий ефір 1/1. Розчинник видаляють у вакуумі, що забезпечує одержання 2-оксо-2Н-хромен-4-ілтрифторметансульфонатної проміжної сполуки А (1,76 г,
У-97 96). РХ-МСО (М-НУ): 295,0.
Стадія 2
Триетиламін (1 мл) у ацетонітрилі (2 мл) додають краплинним способом до перемішуваного розчину проміжної сполуки А1 (1,76 г) та 1-Вос-4-амінопіперидину (1,2 г) у сухому ацетонітрилі (20 мл). Після закінчення додавання, розчин нагрівають при зрошенні впродовж 2 годин.
Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розводять за допомогою ДХМ та промивають насиченим МаНсСОз та водою. Органічну фазу потім відділяють, сушать над сульфатом натрію та випарюють у вакуумі. Сирий продукт очищують шляхом розтирання з метанолом, що забезпечує одержання трет-бутил-4-((2-оксо-2Н-хромен-4-іл)аміно|піперидин- 1- карбоксилатної проміжної сполуки А2 (1,51 г, М-73 95). РХ-МС (М-Н"): 345,2
Стадія З
Проміжну сполуку А2 (1 г) розчиняють у ДХМ (10 мл), ТФОК (3 мл) додають краплинним способом при 0 С та цей розчин залишають перемішуватися впродовж 2 годин. Потім цей розчин концентрують у вакуумі, промивають толуолом та діетиловим ефіром, що забезпечує одержання трифторацетатної солі 4-(піперидин-4-іламіно)-2Н-хромен-2-онової проміжної сполуки АЗ (1,2 г, У « кільк.) РХ-МС (М-Н-): 245,1
Стадія 4
Проміжну сполуку АЗ (50 мг) та карбонат калію (38,7 мг) змішують у ДМФА (2 мл). Потім додають 3-бромпроп-1-ін (20,8 мг) при кімнатній температурі та реакційну суміш залишають перемішуватися впродовж ночі. Цю суспензію фільтрують та фільтрат концентрують. Залишок очищують за допомогою Зі-колонки, елююючи за допомогою суміші від ЕТОАс до ЕІ(Ас/метанол 82 3 одержанням 4-11(проп-2-ін-1-ілупіперидин-4-іліаміно)-2Н-хромен-2-онової проміжної сполуки А4 (25,6 мг, у-76 90). РХ-МС (М-Н"): 283,1.
Стадія 5
Проміжну сполуку А4 (50 мг, 1 екв.), бажану галоген-гетероароматичну сполуку В-Нйаї (1,1 екв.), представлену у таблиці нижче, та йодид міді (Сиї, 3,42 мг, 0,1 екв.) розчиняють у ДМФА (1 мл). Додають ОІРЕА (0,125 мл, 4 екв.). Цю суміш дегазують шляхом застосування почергово вакууму та азоту, потім додають біс(трифенілфосфін)паладію(ії) дихлорид (12,6 мг, 0,1 екв.) та цю суміш нагрівають при 60 "С. Через З години, коли реакція закінчилася, додають воду та цю суміш екстрагують за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивають сольовим розчином, сушать над Маг50О5, фільтрують та концентрують у вакуумі з одержанням сирого матеріалу.
Після очищення за допомогою Зі-колонки, елююючи за допомогою градієнту від ЕОАсС до
ЕОАс/метанол 8:2, одержують відповідні бажані проміжні сполуки А5, розкриті у таблиці нижче: 27 Мету 4-(Ц1-І3-(1,3-бензоксазол-4- РХ-МС (М-НУ): 400,1 о іл)упроп-2-ін-1-іл|Іпіперидин-4- "су іл)яаміно)-2Н-хромен-2-он 23 4-(11-ІЗ-(ізохінолін-1-іл)проп-2-ін- РХ-МС (М-НУ): 410,3 1-іл|Іпіперидин-4-іліаміно)-2Н-
СІ хромен-2-он хх
М их 40 ІФ) 7-(3-44-(2-оксо-2Н-хромен-4-іл)- РХ-МС (М-НУ): 4141
МН у аміно|піперидин-1-ілупроп-1-ін-1- іл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і
Стадія 6
Кожну з описаних вище проміжних сполук А5 (0,09 ммоль, 1 екв.) поміщають у Е(АсС (5 мл).
До кожного розчину додають Ра/сС 10 95 (0,05 екв.) та цю суміш перемішують у атмосфері водню (3,5 атм.) при кімнатній температурі. Через З годин додають ДХМ, цю суміш потім фільтрують та концентрують у вакуумі з одержанням сирого матеріалу, який очищують за допомогою б5Іі- колонки, елююючи за допомогою від ДХМ до ДХМ/метанол 8:22 з одержанням відповідної сполуки Аб, описаної нижче: пропіл|Іпіперидин-4-іліаміно)-2Н-хромен-2-он 4-(1-(3-(ізохінолін-1-іл)-пропіл|піперидин-4- іліаміно)-2Н-хромен-2-он 7-(3--4-К2-оксо-2Н-хромен-4-іл)- РХ-МС (М-НУ): 418,1 аміно|піперидин-1-іл)упропіл)-1,3-дигідро-2Н- індол-2-он
Зо Сполуку 29 розчиняють у ДХМ. 1М НСЇІ у діетиловому ефірі додають краплинним способом при 0 "С та ці розчини залишають при перемішуванні впродовж 2 годин. Кожен розчин потім концентрують у вакуумі, що забезпечує одержання, після розтирання з діетиловим ефіром,
кінцевої сполуки у вигляді гідрохлоридної солі:
ІОРАС назва нн 23 4-(11-ІЗ-(ізохінолін-1-іл)-пропіл|піперидин-4- РХ-МС (М-НУ): 4141 іліаміно)-2Н-хромен-2-ону гідрохлорид
Сполука 29: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,62 (бг. 5., 1Н), 8,62 (Бг. 5., 1Н), 8,55 (й, 9-63
Гу, 1Н), 8,21 (а, 9У-8,5 Гц, ЗН), 8,09 (Бг. 5., 1Н), 7,95 (Бг. 5., 1Н), 7,64 - 7,56 (т, 1Н), 7,49 (ру. 5., 1Н), 7,35 - 7,26 (т, 2Н), 5,36 (5, 1Н), 3,82 (Брі. 5., 2Н), 3,75 - 3,41 (т, АН), 3,26 (Буг. 5., 2Н), 3,12 (Брі. 5., 2Н), 2,40 - 2,25 (т, 2Н), 2,20 - 1,94 (т, 4Н)
Сполука 40: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,67 (Бг. 5., 1Н), 7,59 - 7,51 (т, 2Н), 7,35 (а, у-7,8 Гц, 1Н), 7,30 (1, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,10 (а, 9-7,0 Гу, 1Н), 7,05 - 7,00 (т, 1Н), 6,96 (ї, У-7,3 Гц, 1Н), 5,47 - 5,32 (т, 2Н), 3,63 - 3,52 (т, ЗН), 3,07 (а, 9У-11,0 Гц, 2Н), 2,64 (Ї, 9-5,9 Гц, 2Н), 2,35 (ї, 9-5,9 Гц, 2Н), 2,31 - 2,13 (т, 4Н), 2,06 - 1,93 (т, 2Н), 1,87 (а, 9-61, 121 Гц, 2Н)
Одержання сполуки 46
Сполуку 46 одержують як описано у цьому описі нижче, слідуючи шляху синтезу В.
МНВос Мне н
М сі Стадія 18 (С З Стадія 2 М Стадія З М онирзаншоннио ра М М о в3 рен -У М
Вба ру -
В'а в2
Стадія 4 се ма;
М
М: 2. .М ше
Сполука 46 0о-ї/
Стадія 1а 2-Хлорізохінол Воба (3 г) розчиняють у СНІСМ (150 мл) з піперазином (23,7 г) та карбонатом калію (3,8 г) та зазначений розчин нагрівають при зрошенні впродовж 48 год. Цей розчин концентрують, розводять за допомогою ДХМ та промивають насиченим МансСоз та сольовим розчином. Органічну фазу потім відділяють, сушать з сульфатом натрію та випарюють у вакуумі, що забезпечує одержання 1-(піперазин-1-іл)ізохінолінової проміжної сполуки Ва (3,9 г,
У-94 95). РХ-МС (М-НУ): 214,1
Стадія 16 но с, Н - Стадія 15 о 4 --
МНВос у,
МНвОос
Бо в
До розчину 3-(Вос-аміно)-1-пропанолу формули ВОБ (3,9 мл) у ДХМ (140 мл) додають перйодинан Десса-Мартіна (12,4 г) та отриману суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Цю суміш потім розводять діетиловим ефіром та промивають за допомогою 1М водного розчину Маг52Оз та насич. МансСоОз. Органічну фазу потім відділяють, сушать з сульфатом натрію та випарюють у вакуумі, що забезпечує одержання трет-бутил-(3- оксопропіл)/укарбаматної проміжної сполуки ВТЬ (3,9 г, М - кількісн.). РХ-МС (М-НУ): 174,0
Зо Стадія 2
Проміжну сполуку Віа (4 г) розчиняють у ДХМ (75 мл) та проміжну сполуку В16Б (4,9 г) та п'ять крапель оцтової кислоти додають послідовно при кімнатній температурі. Через десять хвилин також додають триацетоксиборгідрид натрію (б г) та цей розчин залишають перемішуватися впродовж ночі. Зазначений розчин розводять за допомогою ДХМ та промивають за допомогою 1М гідроксиду натрію, сушать з сульфатом натрію, фільтрують та випарюють у вакуумі.
Сирий матеріал продукту очищують спочатку за допомогою 5Зі-колонки, елююючи етилацетатом та потім ще раз за допомогою 5і-колонки, елююючи за допомогою суміші
ДХМ/етилацетат/МеонН 7/2,5/0,5, що забезпечує одержання трет-бутил-(3-(4-(ізохінолін-1- іл)упіперазин-1-іл|Іпропіл)укарбаматної проміжної сполуки В2 (3,5 г, ї-50 95). РХ-МС (М-НУ) - 371,2
Стадія З
Проміжну сполуку В2 (3,5 г) розчиняють у ДХМ (25 мл), ТФОК (10 мл) додають краплинним способом при 0 "С та цей розчин залишають перемішуватися впродовж 2 годин. Зазначений розчин концентрують у вакуумі, промивають толуолом та діетиловим ефіром, що забезпечує одержання 3-|(4-(ізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іпропан-1-амінової проміжної сполуки ВЗ у вигляді
ТФОК солі (6,35 г, -93 95). РХ-МС (М-НУ) - 271,2
Стадія 4
Проміжну сполуку ВЗ у вигляді ТФОК солі (1,3 г) розчиняють у ДХМ (12 мл) та ТЕА (1 мл), послідовно при кімнатній температурі додають одну краплю оцтової кислоти та
П,З|оксатіоло|5,4-с|Іпіридин-6-карбальдегіду (150 мг), отриманого як описано у Ргерагаййоп ої парпінугтіаіпе дегімайме5 аз апіібасієгіа! адепів; МіПег, УМШіат Непгу; Воизе, Меадап В.; Зееїевїй,
Мак Апагем,, РСТ Іпі. Аррі., 2006014580, 09 Рер. 2006). Через десять хвилин додають триацетоксиборгідрид натрію (382 мг) та цей розчин залишають перемішуватися впродовж ночі.
Зазначений розчин розводять за допомогою ДХМ та промивають сольовим розчином, сушать з сульфатом натрію, фільтрують та випарюють у вакуумі. Сирий матеріал продукту очищують спочатку за допомогою Зі-колонки (МН), елююючи градієнтом від етилацетату до етилацетат/МмеоОнН 9:1, потім за допомогою Зі-колонки, елююючи градієнтом від ДХМ до
ДХМ/Меон 7:3, що забезпечує одержання бажаної сполуки 46, 3-(4-(ізохінолін-1-іл)піперазин-1- іл|І-М-(11,З|оксатіоло-І|5,4-с|Іпіридин-б-ілметил)пропан-1-аміну (290 мг, У-28 95).
Коо) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,15 (а, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,75 (а, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,61 (ааа, 9-1,3, 7,0, 8,1 Гц, 1), 7,51 (ааа, 9-1,3, 7,0, 8,3 Гц, 1Н), 7,24 (а, 9-5,8
Гу, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 5,74 (5, 2Н), 5,31 (5, 1Н), 3,83 (5, 2Н), 3,55-3,38 (т, 4Н), 2,82-2,68 (т, 6Н), 2,56 (Її, 927,3 Гу, 2Н), 1,81 (квін., У-7,1 Гц, 2Н)
Одержання сполук 44, 51, 52, 56, 62, 66, 67, 69, 72, 73, 79, 80, 86, 88, 91, 95, 98, 108 та 124
Сполуки 44, 51, 52, 56, 62, 66, 67, 69, 72, 73, 79, 80, 86, 88, 91, 95, 98, 108 та 124 одержують як розкрито у цьому описі нижче, слідуючи шляху синтезу С. ех Ех --- ж Стадія 1 ц Стадія 2 5 стадія З ЇХ р ден М сі й ших ЯМ о -- ж о 8 05 с со
Со сі й С с3 Й
Вос се нн кі щк МнНА--Вос ех
Сен со їн ЇХ ре пуд 08МЗЗ8О-- Сі ото о ха М
С5 се | Стадія 5 С се ї М я нн,
МН зер Ша Р ких ши оо /
М дж
Сполука 51 Мт
Спосіб синтезу, використаний для одержання сполуки 51
Стадія 1
Суміш 1,7-дихлорізохіноліну СО (350 мг), КабОз (390 мг) та трет-бутил-піперазин-1- карбоксилату (700 мг) поміщають разом у колбу та проводять три цикли вакуум/М2. Додають
ДМСО (10 мл) та цю суспензію нагрівають до 120 "С та перемішують впродовж 5,5 годин. Цю реакційну суміш потім залишають охолодитися, розводять водою та екстрагують за допомогою
ЕОАс. Органічну фазу відділяють та промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію та випарюють при зниженому тиску, що забезпечує одержання сирого матеріалу продукту у вигляді коричневого масла. Його очищують за допомогою 5МАР 50г 5і картриджу, елююючи сумішшю сНех/ЕОАс (10/0, 2 СМ - від 10/0 до 7/3, 8 СМ - 7/3, 2 СМ), що забезпечує одержання безбарвної клейкої смоли, трет-бутил-4-(7-хлорізохінолін-1-іл)піперазин-1- карбоксилатної проміжної сполуки С1. (и-73 95). РХ-МС (М-Н") - 348,3
Стадія 2
ТФОК (1 мл) додають до розчину проміжної сполуки С1 (480 мг) у дихлорметані (З мл) при кімнатній температурі та отриману суміш перемішують впродовж 60 хвилин. Цю реакційну суміш випарюють при зниженому тиску. Залишок двічі розчиняють у дихлорметані (10 мл) та випарюють при зниженому тиску, потім залишок розчиняють у Меон (4 мл) та переносять на попередньо оброблений 5СХ картридж (5г). Цей 5СХ елююють за допомогою Меон та потім 2М розчином аміаку у метанолі. Основні фракції випарюють при зниженому тиску з одержанням 330 мг густого безбарвного масла, 7-хлор-1-(піперазин-1-іл)ізохінолінової проміжної сполуки С2. (уУ-кільк.). РХ-МС (М-НУ) - 248,2.
Стадія З
Суміш проміжної сполуки С2 (325 мг), трет-бутил-М-(3-бромпропіл)укарбамату (297 мг/г), йодиду калію (109 мг) та карбонату калію (362 мг) у ДМФА (4 мл) перемішують впродовж ночі при кімнатній температурі Цю реакційну суміш розподіляють між ЕТОАс (50 мл) та напівнасиченим сольовим розчином (50 мл). Органічну фазу відділяють, потім промивають напівнасиченим сольовим розчином (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушать над сульфатом натрію та випарюють при зниженому тиску. Залишок хроматографують на силікагелі (ЗМАР 25), елююючи градієнтом 50-100 95 суміші А у циклогексані, де А являє собою суміш
ЕЮАСсС/Меон (97:3), з одержанням 465 мг безбарвної клейкої смоли, трет-бутил-М-(3-(4-(7-
Зо хплорізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|пропіл)укарбаматної проміжної сполуки СЗ3 (У-92 95). РХ-МС (М-НУ) - 405,4
Стадія 4
ТФОК (2 мл) додають до розчину проміжної сполуки СЗ (462 мг) у дихлорметані (6 мл) при кімнатній температурі та отриману суміш перемішують протягом 60 хвилин. Леткі речовини випарюють при зниженому тиску. Залишок розчиняють двічі у дихлорметані (10 мл) та випарюють при зниженому тиску, потім залишок розчиняють у МеОнН (4 мл) та завантажують на попередньо оброблений 5СХ картридж (5г). Цей 5СХ елююють за допомогою Меон та потім 2М розчином аміаку у метанолі. Основні фракції випарюють при зниженому тиску з одержанням 336 мг жовтої смоли, 3-І4-(7-хлорізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|пропан-1-амінової проміжної сполуки С4 (у-96 905). РХ-МСО (М-Н") - 305,3
Стадія 5
Розчин трифторметансульфонового ангідриду (2,5 мл) у дихлорметані (10 мл) додають краплинним способом до перемішуваного розчину 4-гідрокси-2Н-хромен-2-онової проміжної сполуки С5 (2,00 г) та триетиламіну (3,44 мл) у дихлорметані (60 мл) при -10 "С. Реакційну суміш перемішують при -10 "Сб впродовж 2 годин, потім залишають нагріватися до 0 С та розводять сумішшю циклогексан/діетиловий ефір (3:11, 100 мл). Цю суміш фільтрують через силікагелевий фільтр, промиваючи додатковою кількістю суміші циклогексан/діетиловий ефір (3:1). Промивні рідини, що містять бажаний продукт, випарюють при зниженому тиску з одержанням 3,80 г коричневої твердої речовини, 2-оксо-2Н-хромен-4-іл-трифторметан- сульфонатної проміжної сполуки Сб (у-97 90). РХ-МС (М-НУ) - 295,1
Стадія 6
Розчин проміжної сполуки С4 (114 мг), триетиламіну (70 мкл) та проміжної сполуки Сб (100 мг) у ацетонітрилі (4 мл) нагрівають до 70 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску та залишок розподіляють між дихлорметаном (15 мл) та сумішшю сольовий розчин/бікарбонат натрію (1:11, 15 мл). Цю суміш фільтрують через гідрофобну фриту (фазовий сепаратор), промиваючи дихлорметаном (10 мл). Органічну фазу випарюють при зниженому тиску та залишок хроматографують на силікагелі (2 х ЗМАР 10 послідовно), елююючи за допомогою 100-100 95 градієнту А у циклогексані, де А являє собою суміш
Меон/ЕтОАс (20:80), з одержанням 63 мг 4-(13-(4-(7-хлорізохінолін-1-іл)піперазин-1- бо іл|пропіл)іаміно)-2Н-хромен-2-ону (Сполука 51) у вигляді білої піни.
4-(13-І4-(7-хлорізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іпропіліаміно)-2Н-хромен-2-он (Сполука 51) (60 мг) розчиняють у дихлорметані (3 мл) та обробляють 1М НСІ розчином у діетиловому ефірі (0,35 мл), що викликає осадження. Отриману суміш випарюють при зниженому тиску та залишок розтирають з діетиловим ефіром. Тверді речовини сушать з одержанням 69 мг брудно-білої твердої речовини, 4-(13-(4-(7-хлорізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іпропіл)іаміно)-2Н-хромен-2-ону гідрохлориду (У-35 90). РХ-МСО (М-Н") - 449,3
Сполуки 44, 52, 56, 66, 67, 72, 88, 91, 95, 98 та 108 одержують за подібним способом, замінюючи 1,7-дихлорізохінолін (СО) стадії 1 на наступні сполуки, відповідно. 66 | 7З-дихлорізохінолін. 0 | РХИ-МСО(М-НО-4493 щ 98 | 7-диметиламіно-1-хлорізохінолін. | РХ-МС(М-НО-45854
Сполука 44: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,07 (бБг. 5., 1Н), 8,19 (а, У-8,5 Гц, 1Н), 8,15 (а, 3-8,3 Гц, 1Н), 8,08 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 8,00 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,95 (Її, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,85 (І, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,73-7,67 (т, 1Н), 7,63-7,58 (т, 1Н), 7,57 (9, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,39-7,28 (т, 2Н), 5,27 (5, 1Н), 4,23 (Бг. 5., 2Н), 4,00 (а, 9-13,3 Гу, 2Н), 3,65 (а, 9У-10,5 Гу, 4Н), 3,50-3,34 (т, 4Н), 3,30 (й, 9-48, 9,4 Гц, 2Н), 2,14 (квін., У-7,3 Гц, 2Н).
Сполука 51: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,72 (Бг. 5., 1Н), 8,18 (й, 9У-5,5 Гц, 1Н), 8,15-8,09 (т, 2Н), 8,01 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,89 (І, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,79 (аа, 9У-1,9, 8,7 Гц, 1Н), 7,63-7,57 (т, 1Н), 7,55 (а, 95,5 Гу, 1Н), 7,38-7,28 (т, 2Н), 5,78 (рг. 5., 1Н), 5,27 (5, 1Н), 3,90-3,75 (т, 2Н), 3,62 (й, 910,0 Гу, 2Н), 3,53-3,34 (т, 6Н), 3,33-3,22 (т, 2Н), 2,14 (квін., У-7,0 Гц, 2Н).
Сполука 52: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,73 (Бг. 5., 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,30 (а, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,16-8,07 (т, 2Н), 8,03 (да, 9-1,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,89 (Ї, 925,1 Гц, 1Н), 7,69-7,52 (т, 2Н), 7,41- 1,25 (т, 2Н), 5,28 (5, 1Н), 4,75 (Бг. 5., 1Н), 3,89 (а, 9-11,5 Гц, 2Н), 3,62 (й, 9-9,3 Гц, 2Н), 3,55-3,36 (т, 6Н), 3,35-3,17 (т, 2Н), 2,14 (квін., У-7,0 Гц, 2Н).
Сполука 56: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,06 (бБг. 5., 2Н), 8,08 (а, У-8,3 Гц, 2Н), 7,83 (й, 9у7,68 Гц, 2Н), 7,70 (1, 9У-7,2 Гу, 1Н), 7,66-7,60 (т, 1Н), 7,59-7,50 (т, 1Н), 7,41-7,27 (т, ЗН), 5,91 (5, 1Н), 3,88 (а, 9-11,0 Гц, 2Н), 3,75-3,17 (т, 1З3Н), 2,21-2,02 (т, 2Н).
Сполука 72: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б (ХЛОРОФОРМ-9) 8,14 (а, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,93 (бБг. 5., 2Н), 7,84 (5, 1Н), 7,71 (й, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,55-7,44 (т, 2Н), 7,34-7,28 (т, ЗН), 5,25 (5, 1Н), 3,70 (г. 5., 4Н), 3,49 (Брі. в5., 2Н), 3,04 (ру. 5., 4Н), 2,92 (ре. 5., 2Н), 2,59-2,49 (т, ЗН), 2,18-2,04 (т, 2Н).
Зо Сполука 73: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,07 (бБг. 5., 1Н), 8,17 (9, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,97 (Бг. 5., 2Н), 7,76 (а, У-6,8 Гц, 1Н), 7,59 (Ббг. 5., 2Н), 7,32 (Брг. 5., ЗН), 6,77 (Бг. 5., 1Н), 5,26 (бБг. 5., 1Н), 3,90 (Бг. 5., 6Н), 3,70-3,05 (т, ТОН), 2,15 (бБг. 5., 2Н).
Сполука 88: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,07 (бБг. 5., 1Н), 8,16 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 8,00 (а, 9-6,0 Гц, 1), 7,97-7,89 (т, 2Н), 7,65-7,56 (т, 1Н), 7,56-7,45 (т, 2Н), 7,40-7,27 (т, ЗН), 5,27 (5, 1Н), 4,64 (Брг. 5., 1Н), 4,03-3,84 (т, 5Н), 3,73-3,52 (т, 4Н), 3,50-3,35 (т, 4Н), 3,30 (Брг. в5., 2Н), 2,16 (квін., У-7,2 Гц, 2Н).
Сполука 91: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,52 (бБг. 5., 1Н), 8,14-8,07 (т, 2Н), 7,93 (й, 9-8,3
Гу, 1ТН), 7,86 (Ї, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,74 (Ї, 957,5 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (т, 1Н), 7,58-7,52 (т, 1Н), 7,40-7,28 (т, 2Н), 7,15 (5, 1Н), 5,28 (5, 1Н), 3,96 (й, 9-13,3 Гц, 2Н), 3,68 (бБг. 5., 1Н), 3,63 (а, 9У-11,5 Гц, 2Н), 3,52-3,24 (т, 8Н), 2,17-2,04 (т, 2Н).
Сполука 95: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,57 (Бг. 5., 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,21 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,09 (аа, 9У-8,0, 13,1 Гц, 2Н), 7,94-7,88 (т, 1Н), 7,88-7,80 (т, 2Н), 7,65-7,57 (т, 1Н), 7,38-7,28 (т, 2Н), 5,28 (5, 1Н), 3,98 (й, 9У-13,3 Гц, 2Н), 3,63 (й, 9У-11,0 Гц, 2Н), 3,55-3,45 (т, 2Н), 3,44-3,24 (т, 6Н), 2,12 (квін., 9У-7,1 Гц, 2Н).
Сполука 98: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,12 (бБг. 5., 1Н), 8,14 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,93 (а, 928,5 Гц, 2Н), 7,78 (а, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,68-7,49 (т, ЗН), 7,38-7,27 (т, 2Н), 6,96 (Буг. 5., 1Н), 5,28 (5, 1Н), 4,69-3,86 (т, 6Н), 3,69 (а, 9-12,3 Гц, 2Н), 3,52-3,35 (т, 4Н), 3,30 (Біг. 5., 2Н), 3,11 (5, 6Н),
2,23-2,08 (т, 2Н).
Сполука 108: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 1,90-2,27 (т, 2 Н), 2,92 (5, З Н), 3,06-4,06 (т, 12 Н), 5,27 (5, 1 Н), 7,18-8,01 (т, 8 Н), 8,03-8,19 (т, 2 Н), 10,59 (ру. 5., 1 Н).
Сполуку 62 одержують як сполуку 44, але використовуючи трет-бутил-М-(3- брометил)карбамат замість трет-бутил-М-(3-бромпропіл)укарбамату у стадії 3. РХ-МС (М-НУ) - 401,3.
Сполука 62: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 11,28 (бг. 5., 1Н), 8,23 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 8,19 (а, 3-8,3 Гц, 1ТН), 8,11 (а, У-5,8 Гц, 1Н), 8,04 (ї, 9У-5,3 Гц, 1Н), 7,99 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,83 (Її, 9-74 Гц, 1Н), 7,73-7,66 (т, 1Н), 7,65-7,58 (т, 1Н), 7,56 (а, 9У-5,8 Гу, 1Н), 7,39-7,28 (т, 2Н), 5,39 (5, 1Н), 4,86 (бБг. 5., 1Н), 3,99 (й, 9У-11,8 Гц, 2Н), 3,87-3,73 (т, 4Н), 3,64 (І, 9-11,4 Гц, 2Н), 3,51 (бБг. 5., 4Н).
Сполуку 69 одержують як сполуку 44, але використовуючи 1Н-інден-1,3(2Н)-діон замість 2- оксо-2Н-хромен-4-іл-трифторметансульфонату у стадії 6. РХ-МС (М-Н"У) - 399,3.
Сполука 69: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,40 (ї, 9У-5,3 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,08 (а, 9-8,3 Гу, 1Н), 7,687 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,70 (І, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,63-7,55 (т, 2Н), 7,43-7,33 (т, ЗН), 7,28-7,23 (т, 1Н), 4,84 (5, 1Н), 3,39 (д, 9У-6,5 Гц, 2Н), 3,36-3,25 (т, 6Н), 2,67 (бБг. 5., 4Н), 1,87 (квін., 3-6,5 Гц, 2Н).
Сполуку 79 одержують як сполуку 44, але використовуючи 2-оксо-б-хлор-2Н-хромен-4-іл- трифторметансульфонат замість 2-оксо-2Н-хромен-4-іл-трифторметансульфонату у стадії 6.
РХ-МС (М-НУ) - 449,3.
Сполука 79: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,86 (бг. 5., 1Н), 8,28 (й, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,17 (а, 3-8,3 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,97 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,95-7,88 (т, 9У-5,0, 5,0 Гц, 1Н), 7,81 (ї, 9-74 Гц, 1Н), 7,73-7,60 (т, 2Н), 7,54 (а, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9-9,0 Гу, 1Н), 5,32 (5, 1Н), 4,31 (Бг. 5., 1Н), 3,94 (й, 9-13,3 Гц, 2Н), 3,75-3,50 (т, 4Н), 3,48-3,12 (т, 6Н), 2,25-2,03 (т, 2Н).
Сполуку 80 одержують як сполуку 44, але використовуючи 2-оксо-б-фтор-2Н-хромен-4-іл- трифторметансульфонат замість 2-оксо-2Н-хромен-4-іл-трифторметансульфонату у стадії 6.
РХ-МС (М-НУ) - 433,3.
Сполука 80: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,07 (Бг. 5., 1Н), 8,18 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 8,14-8,05 (т, 2Н), 7,99 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,92 (І, 95,3 Гу, 1Н), 7,83 (І, 9-74 Гу, 1Н), 7,74-7,65 (т, 1Н), 7,55 (а, 9-6,0 Гу, 1Н), 7,49 (аї, 9у-2,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,43-7,32 (т, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,72 (Брг. 5., 1Н), 3,98
Зо (а, 9-13,3 Гц, 2Н), 3,65 (а, 9У-11,5 Гу, 4Н), 3,48-3,35 (т, 4Н), 3,30 (ру. 5., 2Н), 2,24-2,06 (т, 2Н).
Сполуку 86 одержують як сполуку 44, але використовуючи 2-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-2Н- хромен-4-іл-трифторметан-сульфонат замість 2-оксо-2Н-хромен-4-іл-трифторметан-сульфонату у стадії 6. РХ-МС (М-НУ) - 419,4.
Сполука 86: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,16 (бБг. 5., 1Н), 8,19 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 8,07 (а, 3-6,0 Гу, 1Н), 8,00 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,94-7,79 (т, 1Н), 7,77-7,66 (т, 1Н), 7,57 (а, 9-5,68 Гу, 1Н), 6,80 (Бг. 5., 1Н), 4,92 (5, 1Н), 4,01 (а, 9-13,3 Гц, 1Н), 4,06 (Бг. 5., ЗН), 3,68 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 3,62 (а, 9-12,0 Гу, 2Н), 3,39 (а, 9У-10,0 Гу, 2Н), 3,30-3,12 (т, 4Н), 2,42-2,32 (т, 2Н), 2,30-2,17 (т, 2Н), 2,03 (квін., У-7,0 Гц, 2Н), 1,78-1,53 (т, АН). 2-оксо-6-хлор-2Н-хромен-4-іл-трифторметансульфонат, 2-оксо-6-фтор-2Н-хромен-4-іл- трифторметансульфонат та 2-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-хромен-4-іл-трифторметан одержують за процедурою стадії 5, використовуючи 4-гідрокси-б6-хлор-2Н-хромен-2-он, 4-гідрокси-6-фтор- 2Н-хромен-2-он та 4-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-2Н-хромен-2-он, відповідно.
Одержання сполуки 124
До розчину 4-(13-(4-(ізохінолін-1-іл)/піперазин-1-іл|пропіляіаміно)-2Н-хромен-2-ону (сполука 44) (110 мг, 0,265 ммоль, 1 екв.) у ТГФ (5 мл), при 0 "С, додають СНзі (33 мкл, 0,53 ммоль, 2 екв.).
Температурі цієї суміші самовільно дають піднятися до к.т. та потім нагрівають до 70" впродовж двох днів. Розчинник видаляють за допомогою вакууму та сирий матеріал продукту очищують препаративною ВЕРХ-МС, що забезпечує одержання 4-(ізохінолін-1-іл)-1-метил-1-73-
К2-оксо-2Н-хромен-4-іл)аміно|пропіл)піперазин-1-іуму йодиду (сполука 124) (52 мг, ї-32 90). РХ-
МС (М-НУ) - 429 2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв--020) б - 8,20-8,09 (т, 2 Н), 8,03 (ай, 9-1,3, 8,0 Гц, 1 Н), 7,95 (а, уУ7,6 Гц, 1 Н), 7,77 (а, 951,0, 7,5 Гу, 1 Н), 7,72-7,58 (т, 2 Н), 7,52 (0, 9-5,8 Гц, 1 Н), 7,41-7,30 (т, 2 Н), 5,33 (5, 1 Н), 3,87-3,58 (т, 10 Н), 3,42 (І, 9-6,6 Гц, 2 Н), 3,22 (5, З Н), 2,26-2,05 (т, 2 Н).
Одержання сполуки 64
Сполуку 64 одержують як сполуку 44, замінюючи 2-оксо-2Н-хромен-4-іл-трифторметан- сульфонат стадії б на 4-хлор-3,4-дигідро-2Н-1,3-бензоксазин-2-онову проміжну сполуку 01, отриману як описано нижче. РХ-МС (М-НУ) - 416,3.
Спосіб синтезу, використаний для одержання сполуки 64 он сі
ОС оо оо ро др
Пентахлорид фосфору (293 мг) додають до перемішуваної суміші 4-гідрокси-1,3- бензоксазин-2-онової проміжної сполуки СО (100 мг) у оксихлориді фосфору (М) (0,335 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівають до 110 "С та перемішують впродовж 4 годин.
Реакційну суміш охолоджують та випарюють при зниженому тиску. Потім, З рази, залишок розчиняють у толуолі та концентрують при зниженому тиску для видалення надлишку РОС І».
Сирий продукт хроматографують на силікагелевому картриджі, елююючи за допомогою ЕОАС з одержанням 108 мг 4-хлор-3,4-дигідро-2Н-1,3-бензоксазин-2-онової проміжної сполуки 01 (У-99 95).
Сполука 64: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,62 (бБг. 5., 1Н), 9,49 (Бг. 5., 1Н), 8,24 (а, 9У-8,0
Гц, 1Н), 8,17 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,97 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,81 (ї, 9-7,7 Гц, 1Н), 777-771 (т, 1Н), 7,71-7,64 (т, 1Н), 7,54 (а, 9У-6,0 Гу, 1Н), 7,37 (Її, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,32 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,11 (бБг. 5., 1Н), 3,95 (а, 9-11,8 Гу, 2Н), 3,66 (4, 9У-6,1 Гу, 4Н), 3,56 (Брі. 5., 2Н), 3,41 (Брг. 5., 2Н), 3,31 (бБг. 5., 2Н), 2,16 (квін., 9-74 Гц, 2Н)
Одержання сполук 61, 63, 65, 66, 67, 72, 88 та 100
Сполуки 61, 63, 65, 66, 67, 72, 88 та 100 отримують як розкрито у цьому описі нижче, слідуючи шляху синтезу Е.
Вос
М
Вос с
Ї і "
Ух ра с пан вол Стадія 1 Нім С | Стадія 2 ; ЕЗ ---- Вас о - - же (9) тло о -МН
ЕО ЕЇ й й о
Стадія З
Н
У
М
7 ща
У му М жк Б :
С МН Ж ЕЗ
- Стадія 4 - й їх --Е-656- (8! й чн
Сполука 61 о- ; о (в)
Спосіб синтезу, використаний для одержання сполуки 61
Стадія 1
Трет-бутил-4-І3-(1,3-діоксоізоіндол-2-іл)/пропіл|піперазин-1-карбоксилатну проміжну сполуку
ЕО (1,9 г) розчиняють у метиламіні (33 95 у абсолютному етанолі, 20 мл) та нагрівають при 40 "С впродовж 4 годин. Розчинник випарюють та залишок розчиняють у діетиловому ефірі та фільтрують. Фільтрат випарюють з одержанням трет-бутил-4-(З-амінопропіл)піперазин-1- карбоксилатної проміжної сполуки Е1 у вигляді безбарвного масла (1,1 г, -89 95). РХ-МС (М-
НУ - 2443
Стадія 2
Розчин проміжної сполуки Еї1 (1,1 г), триетиламін (0,674 мл) та 2-оксо-2Н-хромен-4-іл- трифторметансульфонат (1,2 г), отриманий як описано у стадії 5 одержання сполуки 51, у
Зо ацетонітрилі (20 мл) нагрівають до 70 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску та залишок розподіляють між дихлорметаном та сумішшю сольовий розчин/ бікарбонат натрію (1:11). Цю суміш фільтрують через гідрофобну фриту (фазовий сепаратор), промиваючи дихлорметаном. Органічну фазу випарюють при зниженому тиску та залишок хроматографують на силікагелі (ЗМАР5О), елююючи градієнтом ЕТОАс у циклогексані з одержанням 700 МГ трет-бутил-4-(3-(2-оксо-2Н-хромен-4-іл)аміно|пропіл)піперазин-1- карбоксилатної проміжної сполуки Е2 (700 мг, у-44 95). РХ-МС (М-НУ) - 388,3
Стадія З
ТФОК (2 мл) додають до розчину проміжної сполуки Е2 (700 мг) у дихлорметані (6 мл) при кімнатній температурі та отриману суміш перемішують впродовж 20 хвилин. Залишок випарюють при зниженому тиску, розчиняють у МеОН та завантажують на попередньо оброблений 5СХ картридж. Цей 5СХ елююють за допомогою МеонН та потім 2М розчином аміаку у метанолі. Основні фракції випарюють при зниженому тиску з одержанням 4-(|Ц3- (піперазин-1-іл)/пропіл|Іаміно)їухромен-2-онової проміжної сполуки ЕЗ (456 мг) (у-88 95). РХ-МС (М-НУ) - 288,3.
Стадія 4
Суміш проміжної сполуки ЕЗ (40 мг), 8-хлор-1,7-нафтиридину (19 мг) та карбонату калію (23 мг) У ДМСО (1 мл) перемішують впродовж ночі при 110 "С. Цю суміш розводять за допомогою
ЕЮОАс. Органічну фазу промивають розчином бікарбонату натрію, водою та сольовим розчином.
Органічну фазу сушать над сульфатом натрію та випарюють при зниженому тиску. Залишок хроматографують на силікагелі (ЗМАР10), елююючи градієнтом 0-100 95 суміші А у ЕЮАс, де А являє собою МеонН/ЕЮАс (10:90), з одержанням 20 мг бажаного продукту 4-(13-(4-(1,7- нафтиридин-8-іл)піперазин-1-іл|пропіля'аміно)-2Н-хромен-2-ону (сполука 61). РХ-МС (М-НУ) - 416,3. 4-(13-І4-(1,7-нафтиридин-8-іл)піперазин-1-іл|Іпропіляуаміно)-2Н-хромен-2-он розчиняють у дихлорметані (1,5 мл) та обробляють за допомогою 1М НСЇ розчину у діетиловому ефірі (0,12 мл), що викликає осадження. Отриману суміш випарюють при зниженому тиску та залишок розтирають з діетиловим ефіром. Тверді речовини сушать з одержанням 14,8 мг 4-(73-І4-(1,7- нафтиридин-8-іл)піперазин-1-іл|пропіля'аміно)-2Н-хромен-2-ону гідрохлоридної солі у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (М-НУ) - 416,3.
Зо Сполука 61: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,56 (бБг. 5., 1Н), 8,91 (да, 9-1,8, 4,3 Гц, 1Н), 8,35 (ад, 9У-1,8, 8,3 Гц, 1Н), 8,15-8,04 (т, 2Н), 7,85 (І, 9У-5,4 Гц, 1Н), 7,76 (ад, У-4,0, 8,3 Гц, 1Н), 7,64- 7,55 (т, 1Н), 7,43-7,25 (т, ЗН), 5,26 (5, 1Н), 5,04 (а, 9-14,1 Гц, 2Н), 3,71-3,48 (т, 6Н), 3,46-3,35 (т, 2Н), 3,34-3,16 (т, 4Н), 2,11 (квін., У-7,2 Гц, 2Н).
Сполуки 63, 65, 66, 67, 72, 88 та 100 також одержують за подібним способом, замінюючи 8- хлор-1,7-нафтиридин стадії 4 на наступні сполуки, відповідно. 166 | Л.З-дихлорізохінолін. 0 | РЖ-МСО(М-НОУ-4493 щ
Сполука 63: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,74 (Бг. 5., 1Н), 8,10 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,91-7,82 (т, 1Н), 7,73 (а, У-7,5 Гу, 1Н), 7,61 (д, 9У-7,7 Гц, 2Н), 7,40 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,38-7,28 (т, ЗН), 5,687 (5, 1Н), 5,27 (5, 1Н), 3,78 (а, У-9,0 Гц, 2Н), 3,59 (Бг. 5., 7Н), 3,45-3,22 (т, 8Н), 2,18-2,04 (т, 2Н).
Сполука 65: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,10 (брг. 5., 1Н), 9,06 (да, 9-1,6, 4,1 Гц, 1Н), 8,54 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 8,35 (а, У-6,0 Гц, 1Н), 8,07 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,81 (ї, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,68-7,57 (т, 2Н), 7,53 (а, 9У-6,0 Гу, 1Н), 7,40-7,28 (т, 2Н), 5,28 (5, 1Н), 3,92 (а, 9У-11,5 Гц, 2Н), 3,63 (а, 9У-10,0
Гу, 2Н), 3,37-3,18 (т, 8Н), 2,18-2,01 (т, 2Н).
Сполука 66: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,99 (Брг. 5., 1Н), 8,11 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,05 (й, 98,3 Гц, 1), 7,91 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,85-7,72 (т, 2Н), 7,69-7,56 (т, ЗН), 7,41-7,28 (т, 2Н), 5,29 (5, 1Н), 3,96 (а, 9-9,3 Гц, 2Н), 3,64 (а, 9У-6,5 Гц, 2Н), 3,48-3,34 (т, 8Н), 2,16-2,01 (т, 2Н).
Сполука 67: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,27 (Бг. 5., 1Н), 8,16 (а, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,11-8,03 (т, 2Н), 7,88-7,80 (т, 2Н), 7,70 (а, 9У-2,5, 8,68 Гу, 1Н), 7,64-7,58 (т, 1Н), 7,56 (а, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,39-7,26 (т, 2Н), 5,29 (5, 1Н), 3,81 (а, 9-12,0 Гц, 2Н), 3,68-3,58 (т, 2Н), 3,57-3,22 (т, 9Н), 2,12 (квін., уУ-7,6 Гц, 2Н).
Сполука 72: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б (ХЛОРОФОРМ-9) 8,14 (й, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,93 (бБг.
5., 2Н), 7,84 (5, 1Н), 7,71 (й, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,55-7,44 (т, 2Н), 7,34-7,28 (т, ЗН), 5,25 (5, 1Н), 3,70 (г. 5., 4Н), 3,49 (Брі. в5., 2Н), 3,04 (ру. 5., 4Н), 2,92 (ре. 5., 2Н), 2,59-2,49 (т, ЗН), 2,18-2,04 (т, 2Н).
Сполука 88: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 11,07 (бг. 5., 1Н), 8,16 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 8,00 (а, 9-6,0 Гц, 1), 7,97-7,89 (т, 2Н), 7,65-7,56 (т, 1Н), 7,56-7,45 (т, 2Н), 7,40-7,27 (т, ЗН), 5,27 (5, 1Н), 4,64 (Брг. 5., 1Н), 4,03-3,84 (т, 5Н), 3,73-3,52 (т, 4Н), 3,50-3,35 (т, 4Н), 3,30 (Брг. 5., 2Н), 2,16 (квін., У-7,2 Гц, 2Н).
Сполука 100: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,97 (брг. 5., 1Н), 8,12 (й, 9У-7,3 Гц, 2Н), 8,07 (аа, 95,6, 8,9 Гу, 1Н), 8,00-7,81 (т, ЗН), 7,65-7,52 (т, 2Н), 7,39-7,29 (т, 2Н), 5,28 (5, 1Н), 4,31-3,71 (т, ЗН), 3,57 (й, 9У-11,3 Гц, 2Н), 3,52-3,35 (т, 4Н), 3,34-3,24 (т, 2Н), 3,13 (Бг. 5., 2Н), 2,12 (квін., 10.9 7,3 Гц, 2Н).
Синтез 1-хлор-7-фторізохінолін-2-і'ум-2-олату, проміжної сполуки ХО, використовуваної у одержанні сполуки 100, описаний нижче. сі сі Й
Е Р. пк)
М Стадія 1 М оон ов хо хі
З-Хлорпероксибензойну кислоту (0,10 г) додають до розчину 1-хлор-7-фторізохіноліну ХО (50 мг) у сухому дихлорметані (1,5 мл). Цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 2 днів. Цю суміш потім розводять за допомогою дихлорметану та промивають водним 1М Маон розчином (2х) та сольовим розчином. Органічну фазу сушать над Маг250О54, фільтрують та концентрують у вакуумі з одержанням сирого 1-хлор-7-фторізохінолін-2-іум-2-олату у вигляді білої твердої речовини (0,049 г, м-80 95). Цей продукт використовують без додаткового очищення. РХ-МС (М-Н.ю) - 198,0
Одержання сполук 54, 55, 77, 78 та 99
Сполуки 54, 55, 77, 78 та 99 отримують як розкрито у цьому описі нижче, слідуючи шляху синтезу Е.
Ф ол чнвОос
Н щі МН о МН і ; Я шо?
С ;, у / гл і :
М Стадія « Що Стадія 2 С М Стадія З М - - А - М ----- и ---- (С )
ШИ - М - -/ я ха у - й го г Е2
Сполука 59
Спосіб синтезу, використаний для одержання сполук 54 та 55
Стадія 1
Триацетоксиборгідрид натрію (597 мг) додають до перемішуваного розчину 1-(піперазин-1- іл)ізохінолінової проміжної сполуки БО (200 мг), отриманої як описано у стадії 1 одержання сполуки 46, та трет-бутил-М-(З-оксоциклобутил)карбамату (174 мг) у дихлорметані (5 мл) при
Зо кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Цю реакційну суміш розводять дихлорметаном (15 мл) та гасять водою (20 мл). Цю суміш фільтрують через гідрофобну фриту (фазовий сепаратор) та органічну фазу промивають сумішшю сольового розчину та бікарбонату натрію (1:11, 20 мл), потім фільтрують через гідрофобну фриту (фазовий сепаратор). Органічну фазу випарюють при зниженому тиску.
Залишок хроматографують на силікагелі (ЗМАР 25), елююючи градієнтом суміші А у циклогексані, де А являє собою Меон/ЕЮАс (3:97), з одержанням 84 мг цис-трет-бутил-/3-|4- (ізохінолін-1-іл)/піперазин-1-іл|циклобутил)-карбамату у вигляді жовтої смоли (У-23 95), та 175 мг тренс-трет-бутил-(3-(4-(ізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|циклобутилу-карбамату (проміжна сполука
Зо
ЕТ) у вигляді білої піни (у-49 95), обидві сполуки мають РХ-МС (М-Н") - 383,3.
Наступні стадії проводять, використовуючи транс проміжну сполуку Еї7 для того, щоб одержати сполуку 55. Такі ж стадії можуть бути повторені, використовуючи цис проміжну сполуку Е1 для того, щоб одержати сполуку 54.
Стадія 2
ТФОК (1 мл) додають до розчину транс проміжної сполуки Е1 (175 мг) у дихлорметані (З мл) при кімнатній температурі та отриману суміш перемішують протягом 60 хвилин. Леткі речовини випарюють при зниженому тиску. Залишок розчиняють двічі у дихлорметані (5 мл) та випарюють при зниженому тиску. Потім залишок розчиняють у МеОнН (2 мл) та завантажують на попередньо оброблений ЗСХ картридж (1 г). Цей ЗСХ елююють за допомогою Меон та потім 2М розчином аміаку у метанолі. Основні фракції випарюють при зниженому тиску з одержанням 127 мг транс-3-(4-(ізохінолін-1-іл)/піперазин-1-іл|циклобутанамінової проміжної сполуки Е2 у вигляді безбарвного клейкого масла (у-98 95). РХ-МС (М-Н") - 283,2.
Стадія З
Розчин транс проміжної сполуки Е2 (120 мг), триетиламіну (81 мкл) та 2-оксо-2Н-хромен-4- іл-трифторметансульфонату (114 мг), отриманого як описано у стадія 5 одержання сполуки 51, у ацетонітрилі (4 мл) нагрівають до 70 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш охолоджують та фільтрують, промиваючи тверду речовину ацетонітрилом (2 х 1 мл). Зазначену тверду речовину додатково очищують шляхом хроматографії на силікагелі (2 х БМАР 10 послідовно), елююючи градієнтом 1-1095 МеонН у дихлорметані з одержанням 148 мг транос-4-(13-|4- (ізохінолін-1-іл/піперазин-1-іл|циклобутил)аміно)-2Н-хромен-2-ону (сполука 55) у вигляді білої піни (У-79 95). РХ-МС (М-НУ) - 427,4.
Транс-4-(13-І(4-(ізохінолін-1-іл)/піперазин-1-іл|циклобутил)аміно)-2Н-хромен-2-он розчиняють у дихлорметані (5 мл) та мінімальній кількості МеоОН та обробляють за допомогою 1М НСІ розчину у діетиловому ефірі (0,87 мл), що викликає осадження. Отриману суміш випарюють при зниженому тиску та залишок розтирають з діетиловим ефіром. Тверду речовину сушать з одержанням 152 мг транс-4-(73-І(4-(ізохінолін-1-іл)/упіперазин-1-іл|циклобутиліаміно)-2Н-хромен-2- ону гідрохлоридної солі у вигляді білої твердої речовини (у-79 95). РХ-МС (М-НУ) - 427 4.
Сполука 55
Коо) "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 2,55-2,69 (т, 2 Н), 2,89-3,05 (т, 2 Н), 3,19-3,37 (т, 2 Н), 3,58-3,79 (т, 4 Н), 3,94-4,10 (т, З Н), 4,31 (Бг. 5., 1 Н), 4,98 (5, 1 Н), 7,30-7,39 (т, 2 Н), 7,55-7,65 (т, 2 Н), 7,72 (І, 9у-7,58 Гц, 1 Н), 7,82-7,89 (т, 1 Н), 7,94 (рг. 5., 1 Н), 8,01 (а, 9-7,60 Гц, 1 Н), 8,06- 8,13 (т, 1 Н), 8,17-8,27 (т, 2 Н), 11,84 (рг. 5., 1 Н).
Сполука 54
РХ-МС (М-НУ) - 427 4.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 2,60-2,70 (т, 2 Н), 2,83-2,94 (т, 2 Н), 3,27-3,38 (т, 2 Н), 3,56 (а, 9-11,74 Гу, 2 Н), 3,60-3,75 (т, З Н), 3,86-3,96 (т, 1 Н), 4,04 (а, 9-12,23 Гц, 2 Н), 5,10 (5,1
Н), 7,30-7,38 (т, 2 Н), 7,55-7,64 (т, 2 Н), 7,72 (1, 97,58 Гц, 1 Н), 7,86 (І, 9У-7,34 Гц, 1 Н), 7,97-8,04 (т, 2 Н), 8,08 (а, 9У-6,36 Гу, 1 Н), 8,17-8,27 (т, 2 Н), 11,85 (ру. 5., 1 Н).
Сполуку 99 одержують за подібним способом, замінюючи 1-(піперазин-1-іл)ізохінолін стадії 1 на 7-фтор-1-(піперазин-1-іл)ізохінолін (У-50 95). РХ-МС (М-НУ) - 401,3.
Сполуки 99: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,82 (бг. 5., 1Н), 9,37 (а, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,29 (а,
У-7,0 Гц, 1Н), 8,18 (а, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,08 (аа, 9У-5,8, 9,0 Гц, 1Н), 7,687 (аа, 9У-2,5, 10,3 Гц, 1Н), 7,79- 7,68 (т, 2Н), 7,58 (а, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,39 (Її, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,33 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,96 (бБг. 5., 1Н), 4,78 (Бг. 5., 1Н), 4,01 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 3,86 (й, 9-12,3 Гц, 2Н), 3,65 (а, 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,47-3,17 (т, 4Н), 3,02-2,81 (т, 2Н), 2,74-2,57 (т, 2Н).
Одержання сполук 77 та 78.
Сполуки 77 та 78 одержують за подібним способом як і сполуки 55 та 54, але у стадії 1, трет- бутил М-(З-оксоциклопентил)карбамат, що має наступну формулу (ії), використовують замість трет-бутил-М-(3-оксоциклобутил)карбамату. Обидві сполуки мають РХ-МС (М-НУ) - 441,4.
Сполуки 77: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 11,51 (бг. 5., 1Н), 8,43 (а, 9У-7,3 Гц, 1Н), 8,20 (а, 928,5 Гц, 1Н), 8,12 (а, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,99 (а, 9У-8,3 Гу, 1Н), 7,83 (І, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,75-7,66 (т, 2Н), 7,65-7,51 (т, 2Н), 7,37-7,26 (т, 2Н), 5,25 (5, 1Н), 4,68 (Брг. 5., 1Н), 4,17-4,05 (т, 1Н), 3,97 (а, 9-11,5
Гу, 2Н), 3,81-3,65 (т, ЗН), 3,65-3,51 (т, 2Н), 3,50-3,35 (т, 2Н), 2,72-2,60 (т, 1Н), 2,27-2,08 (т, ЗН), 2,06-1,91 (т, 2Н).
Сполуки 78: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 11,27 (Бг. 5., 1Н), 8,19 (ї, У-7,8 Гц, 2Н), 8,11 (а, 9-6,0 Гц, 1), 7,98 (а, 9-8,0 Гц, 1), 7,82 (І, 9У-7,5 Гу, 1Н), 7,73-7,65 (т, 1Н), 7,64-7,58 (т, 1Н), 7,55 (а, 9-6,0 Гу, 1Н), 7,47 (а, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,39-7,25 (т, 2Н), 5,24 (5, 1Н), 4,84 (ру. 5., 1Н), 4,25- 4,13 (т, 1Н), 4,01-3,92 (т, 2Н), 3,91-3,81 (т, 1Н), 3,74-3,64 (т, 2Н), 3,58 (І, 9-12,5 Гц, 2Н), 3,49- 60 3,32 (т, 2Н), 2,48-2,40 (т, 1Н), 2,37-2,14 (т, ЗН), 2,08-1,95 (т, 1Н), 1,94-1,81 (т, 1Н).
трет-бутил М-(З-оксоциклопентил)карбамат формули (ії) одержують наступним чином.
Стадія 1а
І МНВос потуг мнвос Стадія 1а Ку ---4-- г) (В
Перйодинан Десса-Мартіна (2,53 г) додають частинами до розчину трет-бутил (3- гідроксициклопентил)укарбамату (1 г) формули (Її у дихлорметані (26 мл) при 0 "С. Після завершення додавання, реакційну суміш перемішують впродовж 1 години при 0 "С, потім, залишають нагрітися до кімнатної температури та перемішують протягом 18 годин. Реакційну суміш гасять додаванням 50/50 насиченого водного розчину бікарбонату натрію та насиченого водного розчину тіосульфату натрію. Водний шар екстрагують З рази дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію та концентрують у вакуумі. Залишок очищують на силікагелі шляхом флеш колонкової хроматографії, елююючи за допомогою від сНех до сНех/етилацетат 1:1, з одержанням 980 мг проміжної сполуки трет- бутил-(З-оксоциклопентил)карбамату формули (ії). (7-99 95). РХ-МС (М-НУ) - 200,1.
Одержання сполук 59, 93, 94, 102, 103, 104, 106
Сполуки 59, 93, 94, 102, 103, 104, 106 отримують як розкрито у цьому описі нижче, слідуючи шляху синтезу 0. о бо 0
Н ц / МН; 98)
М А нд
ЩІ В, А а Мо он МА
М Стадія 1 он Стадія 2 г Що Стадія З А - -тя М -жн- М -- Он їй (З ! / за Си й і М м щ о с 2
Сполука 59
Спосіб синтезу, використаний для одержання сполуки 59
Стадія 1
Суміш 1-(піперазин-1-іл)ізохіноліну, проміжної сполуки 0 (150 мг), отриманої як описано у стадії 1 одержання сполуки 61, та 2-(оксиран-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-1,3-діон (136 мг) у СНІСМ (З мл) нагрівають зі струшуванням до 60 "С впродовж двох днів. Реакційну суміш випарюють при зниженому тиску та залишок хроматографують на силікагелі (ЗМАР 25), елююючи градієнтом 50-100 96 ЕОАсС у циклогексані, з одержанням 203 мг проміжної сполуки 2- (2-гідрокси-3-|4-(ізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|пропіл)-2,3-дигідро-1 Н-ізоїндол-1,З-діону, проміжної сполуки С1 у вигляді білої липкої піни (и-73 95). РХ-МС (М-НУ) - 4173.
Стадія 2
Проміжну сполуку 1 (202 мг) розчиняють у розчині метиламіну у етанолі (5 мл, 33 95 розчин у ЕЮН) та нагрівають до 50 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому
Зо тиску та залишок розтирають з діетиловим ефіром/ЕАс (1:1, «10 мл). Цю суміш фільтрують, промиваючи тверду речовину невеликою кількістю тієї ж суміші розчинників. Залишок завантажують на ЗСХ картридж (1 г) та елююють за допомогою Меон та потім 2М розчином
МНз у МеонН. Основні фракції збирають з одержанням 125 мг 1-аміно-3-(4-(ізохінолін-1- іл)піперазин-1-іл|Іпропан-2-олу, проміжної сполуки (32, у вигляді безбарвної липкої смоли (У-90 96). РХ-МС (М-НУ) - 287,2.
Стадія З
Розчин проміжної сполуки 52 (123 мг), триетиламін (82 мкл) та 2-оксо-2Н-хромен-4-іл- трифторметан-сульфонат (115 мг), отриманий як описано у стадія 1 одержання сполуки 27, у ацетонітрилі (4 мл) нагрівають до 60 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску та залишок розподіляють між дихлорметаном (20 мл) та сумішшю сольовий розчин/бікарбонат натрію (1:1, 20 мл). Цю суміш фільтрують через гідрофобну фриту (фазовий сепаратор), промиваючи дихлорметаном (10 мл). Органічну фазу випарюють при зниженому тиску та залишок хроматографують на силікагелі (ЗМАР 25), елююючи градієнтом 1-10 96 Ммеон у дихлорметані, з одержанням 113 мг рацемічної суміші бажаного продукту 4-((2-гідрокси-3-(4- (ізо-хінолін-1-іл)/піперазин-1-іл|Іпропіл)аміно)-2Н-хромен-2-ону (сполука 59) у вигляді безбарвної піни. РХ-МС (М-НУ) - 431,3.
Сполуку 59 розчиняють у дихлорметані (З мл) та мінімальній кількості МеОН та обробляють за допомогою 1М НСЇ розчину у діетиловому ефірі (0,66 мл), що викликає осадження. Отриману суміш випарюють при зниженому тиску та залишок розтирають з діетиловим ефіром. Тверді речовини сушать з одержанням 117 мг 4-((2-гідрокси-3-(4-(ізохінолін-1-іл)піперазин-1- іл|Іпропіліаміно)-2Н-хромен-2-ону гідрохлоридної солі у вигляді брудно-білої твердої речовини (У-60 965). РХ-МС (М-НУ) - 431,3.
Сполука 59: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,23 (бБг. 5., 1Н), 8,28-8,04 (т, ЗН), 8,03-7,75 (т, 15. ЗН), 7,74-7,45 (т, ЗН), 7,40-7,26 (т, 2Н), 6,06 (Бг. 5., 1Н), 5,36 (5, 1Н), 4,76 (бБг. 5., 1Н), 4,39 (ру. 5., 1Н), 3,95 (ре. 5., 2Н), 3,82-3,42 (т, 7Н), 3,40-3,17 (т, ЗН).
Сполуки 93 та 94, тобто К та 5 стереоізомери сполуки 59, розділяють шляхом використання хіральної препаративної ВЕРХ-МС. Обидві мають РХ-МС (М-НУ) - 431,3.
Сполука 93: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,89 (Бг. 5., 1Н), 8,18-8,06 (т, ЗН), 7,94 (й, У-8,0
Гц, 1Н), 7,85 (І, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,76 (І, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,69-7,57 (т, 2Н), 7,49 (й, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,40- 1,29 (т, 2Н), 6,01 (Брг. 5., 1Н), 5,38 (5, 1Н), 4,33 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 4,19-3,77 (т, 4Н), 3,70 (Бі. 5., 1Н), 3,61 (а, 9-10,3 Гц, 1Н), 3,54-3,31 (т, 6Н), 3,30-3,19 (т, 1Н)
Сполука 94: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,89 (Бг. 5., 1Н), 8,19-8,06 (т, ЗН), 7,94 (а, 9-8,3
Гц, 1Н), 7,85 (Ї, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,76 (ї, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,68-7,58 (т, 2Н), 7,49 (й, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,39- 7,29 (т, 2Н), 6,01 (ре. 5., 1Н), 5,38 (5, 1Н), 4,43-4,24 (т, 1Н), 3,96-3,81 (т, 2Н), 3,64 (Бі. 5., ЗН), 3,52-3,16 (т, 8Н).
Сполуки 102 та 103 одержують за подібним способом шляхом заміни 1-(піперазин-1- іл)ізохіноліну зі стадії 1 на 7-фтор-1-(піперазин-1-іл)ізохінолін. Обидві мають РХ-МС (М-НУ) - 4491.
Зо Сполука 102: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,23 (бБг. 5., 1Н), 8,19 (й, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,14 (а, 3-5,8 Гц, 1Н), 8,07 (аа, У-5,8, 9,0 Гц, 1Н), 7,94 (І, У-5,5 Гц, 1Н), 7,85 (аа, 9У-2,3, 10,3 Гц, 1Н), 7,72 (а, 9У-2,5, 8,68 Гц, 1Н), 7,65-7,52 (т, 2Н), 7,40-7,26 (т, 2Н), 5,36 (5, 1Н), 4,65-3,17 (т, 15Н).
Сполука 103: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б - 10,17 (бБг. 5., 1 Н), 8,18 (а, У-7,8 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9-5,8 Гц, 1 Н), 8,07 (аа, 9У-5,6, 8,9 Гц, 1 Н), 7,92 (І, 9-5,7 Гу, 1 Н), 7,684 (а, 9-10,3 Гц, 1 Н), 7,71 (а, 92,3, 8,8 Гц, 1 Н), 7,64-7,59 (т, 1 Н), 7,56 (а, 9-6,0 Гу, 1 Н), 7,39-7,30 (т, 2 Н), 5,37 (5, 1 Н), 4,51-3,93 (т, З Н), 3,82 (Її, 9-13,0 Гц, 2 Н), 3,71 (а, 9-10,8 Гу, 1 Н), 3,61 (а, 9-10,8 Гу, 1 Н), 3,55- 3,19 (т, 8 Н).
Сполуку 104 та 106 одержують за подібним способом як сполуку 103 та 102, замінюючи 2- оксо-2Н-хромен-4-іл-трифторметан-сульфонат зі о стадії З она 4-хлор-3,4-дигідро-2Н-1,3- бензоксазин-2-он, отриманий як описано у одержанні сполуки 64. Обидві сполуки мають РХ-МС (М-НУ) - 450,3.
Сполука 104: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,05 (Бг. 5., 1Н), 9,41 (рг. в5., 1Н), 8,27 (р. 5., 1Н), 8,15 (а, У-5,8 Гу, 1Н), 8,05 (аа, 9-56, 8,7 Гц, 1Н), 7,82 (а, 9У-10,3 Гц, 1Н), 7,78-7,64 (т, 2Н), 7,55 (а, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,43-7,25 (т, 2Н), 4,51-4,31 (т, 1Н), 4,07-3,931 (т, 1З3Н), 3,29-3,17 (т, 1Н).
Сполука 106: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,94 (бБг. 5., 1Н), 9,38 (ї, 9-54 Гц, 1Н), 8,25 (а,
У-7,8 Гц, 1Н), 8,15 (й, 9-5,8 Гц, 1Н), 8,06 (ай, 9У-5,6, 8,9 Гц, 1Н), 7,82 (ай, 9-21, 10,2 Гц, 1Н), 7,77- 7,72 (т, 1Н), 7,69 (1, 9У-2,8, 8,68 Гц, 1Н), 7,55 (й, У-5,8 Гц, 1Н), 7,37 (, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,33 (а, 9-83
Гу, 1Н), 4,45-4,35 (т, 9У-7,0 Гц, 1Н), 3,87-3,67 (т, 5Н), 3,66-3,57 (т, ЗН), 3,55-3,31 (т, 5Н), 3,24 (ї, 9-11,4 Гц, 1Н).
Одержання сполуки 90
Сполуку 90 одержують як описано у цьому описі нижче, слідуючи шляху синтезу Ї.
но ка о
М сі | о МОМ нвос
Стадія 1 | Стадія 2 о
М -- М - - 5 --
М
-4 й си ж -
Іо ЩІ! І2
Стадія З с ол
Мн. о зн п Ук
М
З Стадія 5 НО Стадія4 до М МАВос г ------- ----- З
М
М М я тОоН АХ і 4 в | жк
СО дО ще ІВ ІЗ
Сполука 930
Стадія 1 1-хлорізохінолін, проміжну сполуку 0 (905 мг), розчиняють у СНзСМ (72 мл). Додають карбонат калію (796 мг), а потім піперазин-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір ди- гідрохлорид (1,8 г). Цю суміш перемішують при 100 "С впродовж 7 днів. ДХМ додають та цю суміш промивають водою. Органічну фазу відділяють, сушать та випарюють у вакуумі. Сирий матеріал продукту очищують за допомогою 5і-кюолонки, елююючи за допомогою суміші від сНех/етилацетат 3:7 до етилацетат/меонН 9:1, що забезпечує одержання 570 мг метил-4- (ізохінолін-1-іл)упіперазин-2-карбоксилату, проміжної сполуки І1 (У-38 95). РХ-МС (М-НУ) - 272,2.
Стадія 2
Суміш проміжної сполуки І1 (570 мг), трет-бутил-М-(3-бромпропіл)укарбамату (475 мг), йодиду калію (174 мг) та карбонату калію (579 мг) у ДМФА (20 мл) перемішують при 60 "С впродовж ночі. Реакційну суміш розподіляють між ЕфОАс та напівнасиченим сольовим розчином.
Органічну фазу відділяють, потім промивають напівнасиченим сольовим розчином та сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію та випарюють при зниженому тиску. Залишок хроматографують на силікагелі (ЗМАР 50), елююючи градієнтом 30-100 96 ЕОАс у циклогексані з одержанням 470 мг метил 1-(3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіл)-4-(ізохінолін-1- іл)упіперазин-2-карбоксилату, проміжної сполуки І2 (у-52 95). РХ-МС (М-НУ) - 429,4.
Стадія З
Проміжну сполуку 1І2 (200 мг) розчиняють у ТГФ (2 мл), цю суміш охолоджують до 0 "С та 2М розчин боргідриду літію у ТГФ (0,259 мл) додають краплинами у атмосфері М». Цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 7 годин, охолоджують до 0 "С та гасять водою. Додають етилацетат та органічну фазу промивають сольовим розчином. Розчинник випарюють у вакуумі, що забезпечує одержання сирого матеріалу продукту, який очищують за допомогою 5і-колонки (МН), елююючи за допомогою від циклогексану до етилацетату, що забезпечує одержання 102 мг трет-бутил М-/3-(2-«гідроксиметил)-4-(ізохінолін-1-іл)піперазин- 1- іл|пропіл)/карбамату, проміжної сполуки ІЗ (у-54 95). РХ-МС (М-НУ) - 401,4.
Стадія 4
Проміжну сполуку ІЗ (100 мг) розчиняють у ДХМ (5 мл), охолоджують до 0 "С та краплинами
Зо додають ТФОК (1 мл). Цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 2 годин.
Розчинник видаляють у вакуумі та сирий продукт очищують за допомогою 5СХ колонки, що забезпечує одержання 70 мг 1-(З-амінопропіл)-4-(ізохінолін-1-іл)/піперазин-2-карбоксамідної проміжної сполуки І4 (у-93 90). РХ-МСО (М-Н"У) - 301,3.
Стадія 5
Розчин проміжної сполуки І4 (70 мг), триетиламін (0,726 мл) та 2-оксо-2Н-хромен-4-іл- трифторметансульфонат (62 мг) у ацетонітрилі (2 мл) нагрівають до 70 "С впродовж 1 години.
Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою 5і- колонки (МН), елююючи за допомогою від циклогексану до етилацетату, що забезпечує одержання 40 мг бажаного продукту 4-(13-(2-«гідроксиметил)-4-(ізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|- пропіл)іаміно)-2Н-хромен-2-ону (сполука 90). РХ-МС (М-НУ) - 445,4.
Цей продукт розчиняють у ДХМ, охолоджують до 0 "С та додають 1М НСІ у ЕСО (3 екв.).
Через 30 хвилин цей розчин випарюють у вакуумі та розтирають з ЕСО, що забезпечує одержання 28 мг 4-(3-(2-(гідроксиметил)-4-(ізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іпропіл)аміно)-2Н- хромен-2-ону гідрохлоридної солі. РХ-МС (М-НУ) - 445,4
Сполука 90: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,92 (Бг. 5., 1Н), 8,21-8,04 (т, ЗН), 7,95 (а, 9-8,0
Гу, 1Н), 7,87 (Ї, 9У-5,8 Гу, 1Н), 7,77 (Її, 957,5 Гу, 1Н), 7,69-7,57 (т, 2Н), 7,51 (а, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,37- 7,27 (т, 2Н), 5,30 (5, 1Н), 4,12 (ру. в5., 2Н), 3,98-3,83 (т, ЗН), 3,77 (а, 9-12,3 Гу, 1Н), 3,67 (Бг. 5., 1Н), 3,56 (Буг. 5., ЗН), 3,49-3,36 (т, 4Н), 3,91 (рг. 5., 1Н), 2,22-2,00 (т, 2Н).
Одержання сполуки 105
Сполуку 105 одержують як розкрито у цьому описі нижче, слідуючи шляху синтезу Ї. о мн рани то Ко
Й оно с - Ї ото
Р. ит чем ! За - р Стадія 1 | р. ів Сполука 105
Сполука 57
Стадія 1
З-хлорпероксибензойну кислоту (26 мг) додають при 0"С до розчину 4-(13-І4-(7- фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іпропіляіаміно)ухромен-2-ону ГО (сполука 67) (60 мг) у сухому дихлорметані (З мл). Цю суміш перемішують при 0 "С. Цю суміш потім розводять за допомогою дихлорметану та промивають 1М водним Масн розчином (2х) та сольовим розчином. Органічну фазу сушать над Ма»5О»5, фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок (59 мг) очищують флеш-хроматографією (Віоїаде КР-5ІіЇ 109 5БМАР картридж, елюент А: дихлорметан, елюент В: дихлорметан/меон 80/20, градієнт А/В від 90/10 до 0/100 у 15СУ, потім 5СМ при 0/100, розмір фракції 9 мл) з одержанням (0,054 г) бажаного продукту 4-((3-(4-(7-фторізохінолін-1-іл)-1-
Зо оксидопіперазин-1-іл|Іпропілламіно)-2Н-хромен-2-ону (сполука 105). РХ-МС (М-НУ) - 449 3.
Цю сполуку (29,5 мг) розчиняють у дихлорметані та 1М НСЇ розчин у діетиловому ефірі (0,14 мл, 2 екв.) додають при кімнатній температурі. Цю суміш, отриману таким чином, концентрують у атмосфері азоту та залишок розтирають з діетиловим ефіром (2х) з одержанням 4-(13-І(4-(7- фторізохінолін-1-іл)-1-оксидопіперазин-1-іл|Іпропіліаміно)-2Н-хромен-2-ону гідрохлоридної солі у вигляді жовтої твердої речовини (0,028 г, у-52 96). РХ-МС (М-НУ) - 449,3
Сполука 105: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 12,44 (брг. 5., 1Н), 8,17 (й, 9-5,8 Гц, 1Н), 8,12 (а,
У-7,5 Гц, 1Н), 8,08 (ад, 9У-5,8, 9,0 Гц, 1Н), 7,87 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,71 (й, 9-2,5, 8,8 Гц, 1Н), 7,64- 7,54 (т, 2Н), 7,39-7,27 (т, 2Н), 5,30 (5, 1Н), 4,18-3,73 (т, 8Н), 3,68-3,55 (т, 2Н), 3,45 (д, У-6,4 Гу, 2Н), 2,26 (квін., У-7,0 Гц, 2Н)
Одержання сполуки 109
Сполуку 109 одержують як описано у цьому описі нижче, слідуючи шляху синтезу М.
Вос Вос, Н м-- М- М сі А с у; м, (У - Стадія 1 - Ж ХМ Стадія? У-- 3 Стадіяз 75
М / 7 ж лю, ою М У- -- - тв -- шк і чу ди х-у х-
М
МО МИ Мо
Стадія 4 о їх ш- - б У вн На З Васнм т - ша ти пи: хи І ! Стадія 5 С м. Стадія 5 | І м й т в пе Ї --- Ш- Ї ї
Бо ДЕ тн дже шо
Сполука 109 С М5 ЩІ мА С
Стадія 1
Колбу, завантажену 1-хлорізохіноліном, проміжною сполукою МО (2,2 г) та М-Вос-1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-боронової кислоти пінаколовим складним ефіром (4 г), поміщають у атмосферу азоту. ДМЕ (80 мл) та ЕН (24 мл) додають з одержанням розчину. Додають розчин дигідрофосфату калію (1,2 г) та ортофосфату калію (1,9 мг) у воді (40 мл). Цю суміш деоксигенують за допомогою декількох циклів вакуум/Ме2 перед додаванням Расігхаррі) (548 мг).
Отриману реакційну суміш потім перемішують при 60 "С впродовж ночі. Реакційну суміш частково випарюють при зниженому тиску для видалення летких речовин, потім залишок розподіляють між напівнасиченим розчином бікарбонату натрію та ЕОАс. Водну фазу додатково екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над Маг25О4 та випарюють при зниженому тиску. Залишок хроматографують на силікагелі (ЗМАР 100), елююючи градієнтом 20-80 96 ЕАс у циклогексані, з одержанням 2,8 г трет-бутил 4-(ізохінолін-1-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбоксилату, проміжної сполуки М1 (У-67 96). РХ-МСО (М-НУ) - 311,5.
Стадія 2
До розчину проміжної сполуки М1 (2,8 г) у ЕЮН (90 мл) при к.т. додають форміат амонію (3,9 г) та РЯ4Д(ОН)2/С (644 мг). Цю суміш нагрівають до 80 "С та залишають перемішуватися при цій температурі впродовж 1 години, потім охолоджують до к. т. та фільтрують через фільтр з целіту, промиваючи за допомогою БЕТОН. Розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок хроматографують на силікагелі (ЗМАР 100), елююючи градієнтом 10-80 96 ЕОАс у циклогексані з одержанням 1,66 г трет-бутил 4-(ізохінолін-1-іл)/піперидин-1-карбоксилату, проміжної сполуки
Ма (У-59 95). РХ-МС (М-НУ) - 313,3.
Стадія З
ТФОК (2 мл) додають до розчину проміжної сполуки М2 (658 мг) у дихлорметані (6 мл) при кімнатній температурі та отриману суміш перемішують впродовж 20 хвилин. Залишок випарюють при зниженому тиску, розчиняють у МеоОН та завантажують на попередньо оброблений 5СХ картридж. Цей 5СХ елююють за допомогою МеонН та потім 2М розчином аміаку у метанолі. Основні фракції випарюють при зниженому тиску з одержанням 1-(піперидин-
Зо 4-іл)ізохіноліну, проміжної сполуки М3З (447 мг, У-«кількісн.). РХ-МСО (М-НУ) - 213,2.
Стадія 4
Суміш проміжної сполуки МЗ (447 мг), трет-бутил. М-(З-бромпропіл)укарбамату (476 мг"), йодиду калію (174 мг) та карбонату калію (580 мг) у ДМФА (10 мл) перемішують впродовж ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляють між ЕТОАс та напівнасиченим сольовим розчином. Органічну фазу відділяють, потім промивають напівнасиченим сольовим розчином та сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію та випарюють при зниженому тиску. Залишок хроматографують на силікагелі (ЗМАР 25), елююючи градієнтом 30-100 95 суміші А у ЕІОАс, де А являє собою МеОН/ЕІОАс (20:80) з одержанням 665 мг трет-бутил 13-|(4- (ізохінолін-1-іл)/піперидин-1-іл|Іпропіл)укарбамату, проміжної сполуки М4 (У-85 95). РХ-МС (М-НУ) - 370,4.
Стадія 5
Проміжну сполуку М4 (665 мг) розчиняють у ДХМ (100 мл) та охолоджують при 0"с.
Додають ТФОК (18 мл) та реакційну суміш перемішують при к. т. впродовж ночі. Цей розчин концентрують у вакуумі та залишок завантажують на 5г 5СХ та елююють сумішшю Меон/МНз 1М у Меон. Фракції у МеОнН завантажують знову на 5г ЗСХ та елююють сумішшю Меон/МНз 1М у Меон. Фракції у МНз об'єднують, що забезпечує одержання 3-(4-(ізохінолін-1-іл)піперидин- 1-іл|Іпропан-1-амінової проміжної сполуки М5 (410 мг), у вигляді світло-жовтого масла (У-85 9б).
РХ-МС (М-НУ) - 270,4.
Стадія 6
Розчин проміжної сполуки М5 (167 мг), ТЕА (130 мкл) та 4-хлор-2Н-хромен-2-он (100 мг) у
СНаСМ (5 мл) перемішують при к. т. впродовж 2 годин. Цей розчин нагрівають до 40 с, перемішують впродовж 1,5 годин, потім охолоджують до к. т. та перемішують впродовж ночі. На наступний день цей розчин нагрівають до 60 "С та перемішують впродовж 2 годин, потім реакцію зупиняють. Реакційний розчин концентрують та залишок розчиняють у ЕЮАс, промивають за допомогою МанНсСОз та сольовим розчином, сушать над Ма»5О4 та концентрують, що забезпечує одержання сирого продукту (237 мг), у вигляді жовтої піни. Такий сирий продукт очищують за допомогою 25г 5і картриджу, елююючи сумішшю ДХМ/Меон (від 10/00 до 9/1), що забезпечує одержання бажаного продукту 4-(13-(4-(ізохінолін-1-іл)/піперидин-1- іл|пропіл)іаміно)-2Н-хромен-2-ону 110 мг (Сполука 109), у вигляді білої піни. РХ-МС (М-НУ) - 414 4. 83 мг сполуки 109 розчиняють у ДХМ, охолоджують до 0 "С та потім додають 1М НСІ у ЕБО (0,6 ммоль, 600 мкл). Через 15 хвилин, цей розчин випарюють з М2 та розтирають з ЕСО, що забезпечує одержання /-4-(13-(4-(ізохінолін-1-іл)/піперидин-1-іл|Іпропілліаміно)-2Н-хромен-2-ону гідрохлоридної солі, у вигляді світло-жовтої твердої речовини (123 мг, У-44 965). РХ-МС (М-НУ) - 414 4.
ІН ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 1,65 (Бг. 5., 2 Н), 1,92-2,15 (т, 4 Н), 2,31 (рг. 5.2
Н), 2,45 (0, 9-12,23 Гц, 2 Н), 2,76 (бБг. 5., 2 Н), 3,27-3,50 (т, 4 Н), 3,62-3,78 (т, 1 Н), 5,22 (5,1 Н), 7,32 (а, У-8,80 Гц, 1 Н), 7,46-7,56 (т, 2 Н), 7,59 (а, У-5,38 Гц, 1 Н), 7,63 (Її, 9У-8,30 Гц, 1 Н), 7,70 (ї, у-7,34 Гц, 1 Н), 7,88 (й, 9-7,83 Гц, 1 Н), 7,91-8,01 (т, 1 Н), 8,22 (й, 9-7,83 Гц, 2 Н), 8,54-8,72 (т, 2
Н).
Одержання сполук 125, 126 та 127
Зо Сполуки 125, 126 та 127 одержують, як розкрито у цьому описі нижче, слідуючи шляху синтезу М. о Са ор о о оо 5
Стадія 1 Стадія 2 Стадія З с о о о о
МО М МО М І Стадія 4 о Го)
Мн м І о Стадія 5 о
С | ---
Бех "сх ' м-/ я о ген 97 О-5-0 З -М я і Мо мА
Е ХМ и Стадія 6
Е пкт о )-9 й З
М ту
М М МН хи хи
Сполука 125
Спосіб синтезу, використаний для одержання сполуки 125
Стадія 1
Піролідин (22 мл) додають до розчину тетрагідро-4Н-піран-4-ону, проміжної сполуки МО (10 г) у толуолі (120 мл). Цю суміш нагрівають при зрошенні у приладі Діна-Старка (температура бані 120-130 "С). Через 1 годину та 30 хвилин реакція закінчується, так як спостерігається утворення стехіометричної кількості води. Цю суміш потім концентрують у вакуумі з одержанням коричневого масла 1-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)упіролідину, проміжної сполуки М1 (17,5 г).
Сполуку використовують у подальшому синтезі без додаткового очищення.
Стадія 2
До розчину проміжної сполуки М1 (9,16 г) у 1,4-діоксані (60 мл) при 0 "С додають оцтовий ангідрид (12,4 мл) та отриману суміш залишають перемішуватися при кімнатній температурі у атмосфері азоту впродовж ночі. Додають воду (15 мл), отриману суміш нагрівають при зрошенні впродовж 1 години, потім охолоджують до кімнатної температури та концентрують у вакуумі.
Додають воду (60 мл) та водну фазу екстрагують двічі з ЕАс (60 мл). Об'єднані органічні екстракти промивають 5 95 мас./мас. НСІ водним розчином (60 мл), сушать над Ма5О4 та концентрують у вакуумі з одержанням 7,6 г сирого матеріалу. Цей сирий матеріал очищують флеш-хроматографією (Віоїтаде КР-5ІіЇ 340г 5МАР картридж, градієнт циклогексан/етилацетат від 90/10 до 20/80 у 10 СУМ, розмір фази 100 мл) з одержанням 2-ацетилоксан-4-ону, проміжної сполуки М2 у вигляді безбарвного масла (1,34 г, у-16 95). РХ-МС (М-НУ) - 143,0
Стадія З
Проміжну сполуку М2 (1,34 г) у ТГФ (47 мл) охолоджують до -78 "С та краплинами додають
ГІНМОЗ5 (28,2 мл). Після перемішування впродовж 1 години при тій же температурі, додають диметил-карбонат. Отриману суміш залишають нагрітися повільно до -10 "С та перемішують при цій температурі. Через 5 годин реакційну суміш гасять при 0 "С з водним розчином 1М НСІ до рН 6. Додають етилацетат та органічну фазу відділяють. Водну фазу екстрагують знову етилацетатом. Змішані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над Маг5Оа, фільтрують та випарюють у вакуумі, що забезпечує одержання 1,7 г сирого метил 3-оксо-3-(4- оксотетрагідро-2Н-піран-3-ілупропаноату, проміжної сполуки М3, яку використовують у наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС (М-НУ) - 183,1.
Зо Стадія 4
Проміжну сполуку МЗ (1,7 г) розчиняють у толуолі. Додають ОВИ (1,4 мл) та цю суміш перемішують при зрошенні. Зазначену реакційну суміш охолоджують до 0 "С та гасять водним розчином 1М НС. Додають етилацетат та органічну фазу відділяють. Водну фазу екстрагують знову етилацетатом. Змішані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над
Маг5О», фільтрують та випарюють у вакуумі, що забезпечує одержання 1,2 г сирого матеріалу.
Сирий матеріал продукту очищують флеш-хроматографією (Віоїаде КР-5ІЇ 50г 5МАР картридж, елюент А: дихлорметан, елюент В: дихлорметан/мМмеон 9/1, градієнт А/В від 70/30 до 0/100 у 1ОСУ, розмір фракції 9 мл) з одержанням 4-гідрокси-2,5,7,8-тетрагідропірано|З,2-с|піран-2-ону, проміжної сполуки МА у вигляді жовтої піни (553 мг, У-35 95). РХ-МС (М-НУ) - 169,0.
Стадія 5
Розчин трифторметансульфонового ангідриду (0,664 мл) у дихлорметані (5 мл) додають краплинами до перемішуваного розчину проміжної сполуки МА (553 мг) та триетиламіну (0,915 мл) у дихлорметані (10 мл) при -10 "С. Реакційну суміш перемішують при -10 "С впродовж 1 години, потім залишають нагріватися до 0"С та розводять за допомогою суміші циклогексан/діетиловий ефір (3:11, 60 мл). Цю суміш фільтрують через силікагелевий фільтр, промиваючи додатковою кількістю суміші циклогексан/діетиловий ефір (3:1). Промивні розчини, що містять бажаний продукт, випарюють при зниженому тиску з одержанням 425 мг 2-оксо- 2,5,7,8-тетрагідропіраноЇ3,2-с|Іпіран-4-ілу трифторметансульфонату, проміжної сполуки М5, у вигляді жовтого масла (у-43 95). РХ-МС (МАН) - 301,1.
Стадія 6
Розчин 3-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іпропан-1-аміну (проміжна сполука С4 у синтезі сполуки 67) (164 мг), триетиламін (0,145 мл) та проміжну сполуку М5 (150 мг) у ацетонітрилі (4 мл) перемішують при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Додають ДХМ та органічну фазу промивають сольовим розчином. Розчинник видаляють у вакуумі, що забезпечує одержання 130 мг сирого матеріалу. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску.
Залишок очищують за допомогою 5і-колонки, елююючи за допомогою від етилацетату до суміші етилацетат/метанол 8:22 та потім від ДХМ до суміші ДХМ/метанол 9:1, що забезпечує одержання 58 мг бажаного продукту 4-(73-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин-1-іл|Іпропіл)аміно)-7,8-дигідро- 2Н, 5Н-пірано|4,3-б|піран-2-ону (сполука 125) (у-25 965). РХ-МС (М-НУ) - 439,3. 60 Сполука 125: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,07 (бБг. 5., 1Н), 8,17 (а, У-5,5 Гц, 1Н), 8,06 (аа,
9-5,8, 9,0 Гц, 1Н), 7,84 (да, 9-24, 10,4 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9-2,5, 8,68 Гц, 1Н), 7,56 (а, У-5,8 Гц, 1Н), 6,75 (І, 9-5,4 Гу, 1Н), 4,99 (5, 1Н), 4,35 (5, 2Н), 3,91-3,75 (т, 5Н), 3,46-3,28 (т, 5Н), 3,27-3,14 (т,
БН), 2,07-1,92 (т, 2Н).
Цей продукт розчиняють у ДХМ при 0 "С та додають 2 н. НСІ у діетиловому ефірі (З екв.).
Через 10 хвилин розчинник випарюють у вакуумі та тверду речовину розтирають з діетиловим ефіром, що приводить до одержання 20 мг 4-(13-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин-1- іл|Іпропіл)аміно)-7,в-дигідро-2Н, 5Н-пірано(|4,3-б|піран-2-ону гідрохлоридної солі (У-7,5 905). РХ-
МС (М-НУ) - 439,3.
Сполуки 126 та 127 одержують за подібним способом, замінюючи тетрагідро-4Н-піран-4-он (МО) зі стадії 1 на наступні сполуки, відповідно.
Сполука 126: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,30 (бБг. 5., 1Н), 8,16 (а, У-5,8 Гц, 1Н), 8,07 (ай, 95,9, 9,2 Гц, 1Н), 7,90-7,78 (т, 1Н), 7,71 (Її, 9-88 Гц, 1Н), 7,56 (а, 9У-5,5 Гц, 1Н), 6,97-6,84 (т, 1Н), 5,00 (5, 1Н), 3,93 (Буг. 5., 1Н), 3,81 (а, 9У-10,0 Гц, 2Н), 3,68-3,52 (т, 2Н), 3,48-3,91 (т, 6Н), 3,26 (а, 9-6,0 Гц, 4Н), 2,85 (І, 9-5,5 Гц, 2Н), 2,74-2,61 (т, 2Н), 2,12-1,90 (т, 2Н).
Сполука 127: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,49 (брг. 5., 1Н), 8,16 (а, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,07 (аа, 9-5,6, 8,9 Гц, 1Н), 7,85 (да, 9-21, 10,2 Гц, 1Н), 7,71 (ак, 9-2,5, 8,68 Гц, 1Н), 7,57 (й, 9-5,8 Гц, 1Н), 6,92 (І, 9У-5,4 Гц, 1Н), 5,06 (5, 1Н), 4,16 (Бг. 5., 1Н), 4,07 (5, 2Н), 3,82 (й, 9-9,3 Гц, 2Н), 3,60 (а, 95,68 Гц, 2Н), 3,51 (І, 9У-6,4 Гц, 2Н), 3,46-3,32 (т, 4Н), 3,24 (д, У9-6,4 Гц, 4Н), 3,02 (І, 9-61 Гу, 2Н), 2,02 (квін., У-7,0 Гц, 2Н).
Одержання сполуки 131
Сполуку 131 одержують як розкрито у цьому описі нижче, слідуючи шляху синтезу 0. г о 0.00 ще а С стадія? Ф о2 -- ще зо це ше Стадія | З тадія 7 з - и, т СА вк рак й пет кт гл й Ц Ві чо і Ї я я С р; ба що ; І Стадія : в ли о: щ з ща в ь, ШЕ АМНВос раше хін вчи їй А с Я. Ж ршвІ Сполука 131
Ос оз са
Стадія 1
Суміш 1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декану, проміжної сполуки Оа (723 мг), 7-фтор-1- йодізохінолінової проміжної сполуки ОБ (1,15 г) та карбонату калію (872 мг) у ДМСО (13 мл) перемішують впродовж ночі при 110 "С. Цю суміш розводять за допомогою ЕОАс. Органічну фазу промивають розчином бікарбонату натрію та сольовим розчином. Органічну фазу сушать
Зо над сульфатом натрію, фільтрують та випарюють при зниженому тиску з одержанням 1,3 г 1- (1,4-діокса-8-азаспіро|(4,5|дец-8-ил)-7-фторізохіноліну, проміжної сполуки О1 у вигляді жовтого масла (у-92 965). РХ-МС (М-Н.ю) - 289,1.
Стадія 2
До розчину 1-(1,4-діокса-8-азаспіро(4,5|дец-8-ил)-7-фторізохіноліну, проміжної сполуки. 01 (11 г), У ТГФ (3 мл) при к.т. додають 2н. НСІ (5 мл) та залишають перемішуватися впродовж ночі. Отриманий червоний розчин потім нагрівають до 60 "С впродовж 8 годин та впродовж ночі при к. т. Реакційну суміш роблять основною з розчином 1095 МаоОоН та екстрагують за допомогою ЕТОАс. Органічну фазу промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію, фільтрують та випарюють при зниженому тиску. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи градієнтом від СНСІз до СНСіз / МеОнН (99:1), що забезпечує одержання 1- (7-фторізохінолін-1-іл)упіперидин-4-ону, проміжної сполуки 02 (у-78 95). РХ-МСО (М-Н.) - 245,1.
Стадія З
Трет-бутил 12-(6-фтор-2-оксо-2Н-хромен-4-іллуаміно|етилукарбамат, проміжну сполуку О3, одержують як описано у стадії б одержання сполуки 51, використовуючи трет-бутил (2- аміноетил)іукарбамат та 6б-фтор-2-оксо-2Н-хромен-4-іл-трифторметансульфонат як вихідні реагенти (У-50 95). РХ-МС (М-Н.) - 323,1.
Стадія 4 4-(2-аміноетил)аміно|-6-фтор-2Н-хромен-2-он, проміжну сполуку 04, одержують як описано у стадії 4 одержання сполуки 51, використовуючи трет-бутил 12-(6-фтор-2-оксо-2Н-хромен-4- ілламіно|етилукарбамат як реагент (у-90 95). РХ-МС (М-Н.ю) - 223,1.
Стадія 5
До суспензії 4-(2-аміноетил)аміно|-6-фтор-2Н-хромен-2-ону, проміжної сполуки 04 (300 мг"), у СНеЇіз»з (35 мл) при к. т. додають розчин 1-(7-фторізохінолін-1-іл)упіперидин-4-ону 02 (213 мг) у
СНОЇїз (15 мл). До цієї суміші додають дві краплі оцтової кислоти та, через десять хвилин, триацетоксиборгідрид натрію (210 мг). Її залишають перемішуватися впродовж двох днів при к. т. Цю суспензію розводять за допомогою ДХМ та промивають розчином бікарбонату натрію.
Фази розділяють та органічну фазу промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію, фільтрують та випарюють при зниженому тиску. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи за допомогою від СНСІз до СНСІЗ/МеОн (9:1), що забезпечує одержання 6- фтор-4-(2-111-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперидин-4-іл|Іаміно)етил)-аміно|-2Н-хромен-2-ону (сполука 131) (35 мг, У-10 90). РХ-МС (М-Н.) - 451,19.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,09 (й, 9-5,8 Гц, 1 Н), 8,04-7,94 (т, 2 Н), 7,70-7,54 (т, З Н), 7,48 (ада, 9-3,0, 8,0, 9,0 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 9-5,68 Гу, 1 Н), 7,37 (да, 9У-4,9, 9,1 Гц, 1 Н), 5,27 (5,1 Н), 3,66 (4, 9У-3,0, 13,1 Гц, 2 Н), 3,42-3,22 (т, 2 Н), 3,03-2,83 (т, 4 Н), 2,79-2,66 (т, 1 Н), 2,00 (аа, у2,4, 12,6 Гц, 2 Н), 1,59 (ад, У-3,4, 11,3 Гц, 2 Н).
Одержання сполуки 134
Сполуку 134 одержують як розкрито у цьому описі нижче, слідуючи шляху синтезу Р. їй Ї де тних 0 Стадія | лого
Ї Й р! я ра о ра ра -кд о ша ри в не Ка ва
РО я Стадія 2 КЕ у шк Стадія з С і А. н зЗ- я
М
Ї | бух А ше А й Ї. Ж а Її Ж ри я ХК
Ї. Вій р 2 Сполука 134
Стадія 1 4-метил-2Н-хромен-2-он, проміжну сполуку РО (300 мг) розчиняють у сухому ТГФ (4 мл) у атмосфері Ма та охолоджують до -30 "С. 1М розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (1,87 мл)
Зо додають краплинами та червоний розчин перемішують 30 хвилин при -30 "С. Цю температуру знижують до -78"С та додають краплинами хлорпропіоніл-хлорид (0,35 мл). Температурі дозволяють досягнути кімнатної. Через 2 год. реакційну суміш розподіляють між ЕТОАс та МНАСІ та органічну фазу випарюють у вакуумі. Залишковий сирий матеріал розтирають у суміші пентан/гбО, що забезпечує одержання 4-(4-хлор-2-оксобутил)-2Н-хромен-2-ону, проміжної сполуки РІ (200 мг), що використовують для подальшої реакції без додаткового очищення.
Стадія 2 4-(4-хлор-2-оксобутил)-2Н-хромен-2-он, проміжну сполуку Рі (200 мг), та 7-фтор-1- (піперазин-1-іл)ізохінолін, проміжну сполуку Ра (184 мг), розчиняють у сухому СНЗСМ (10 мл).
Додають К»СОз (330 мг) та цю суміш перемішують при 45"С впродовж 1 год. Після охолодження, неорганічні солі відфільтровують та фільтрат випарюють у вакуумі. Сирий продукт попередньо очищують флеш-хроматографією (елюент сНех:"ЕТОАс:Меон-в:3:1), що забезпечує одержання 4-(4-І(4-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин-1-іл|-2-оксобутил)-2Н-хромен-2- ону, проміжної сполуки Ра2 (135 мг), у вигляді блідо-жовтого порошку. РХ-МС (М-Н в) - 446,4.
Стадія З
До о орозчину / 4-(4-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|-2-оксобутил/.2Н-хромен-2-ону, проміжної сполуки Р2 (50 мг), у МеОнН (4 мл) додають Мавнх» (9 мг) та цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж ночі. Леткі речовини випарюють у вакуумі та сирий продукт очищують шляхом С-18 обернено-фазової хроматографії використовуючи суміш нНгО/Месм- 9 несоон як елюент. 4-14-І(4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|-2- гідроксибутил)-2Н-хромен-2-он (сполука 134) (26 мг, У-37 95) одержують у вигляді форміатної солі. РХ-МС (М-Н-) - 448,4. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-адв) б м.ч. 1,67-1,81 (т, 2 Н), 2,53-2,58 (т, 1 Н), 2,59-2,82 (т, 6 Н), 3,09 (да, 9У-13,45, 3,18 Гц, 1 Н), 3,30 (брг. 5., 4 Н), 3,85-4,03 (т, 1 Н), 6,38 (5, 1 Н), 7,34-7,43 (т, 2
Н), 7,45 (а, 9У-5,87 Гу, 1 Н), 7,59-7,67 (т, 2 Н), 7,68-7,73 (т, 1 Н), 7,95 (й, У-7,83 Гц, 1 Н), 8,01 (аа, 3-8,80, 5,87 Гц, 1 Н), 8,12 (а, 9У-5,38 Гц, 1 Н), 8,15 (5, 1 Н).
Одержання сполуки 143
Сполуку 143 одержують як розкрито у цьому описі нижче, слідуючи шляху синтезу 0 па ан Стадія | пий їх
Ї щі - Т я щ у - с рі Е лі щи : в м - » ях оо ме є 1 Мн А аа а и т й є й в: 5 еру ря тн А. ри АЖ ЩО Сповука 143 кри» Я яю ДК Й зд щ- Ї о шен ее шко? Стадія З
Стадія 1
До суспензії 4-аміно-З-нітро-2Н-хромен-2-ону, проміжної сполуки 00 (100 мг) у ізопропіловому спирті (б мл) додають цинковий порошок (1,2 г) та ЗМ НСЇ водний розчин (6,4 мл). Цю суміш перемішують 40 хвил. при к. т. та потім її виливають на МагбОз насичений водний розчин. Продукт екстрагують двічі за допомогою Еї2О, сушать на сухому Ма»5Оа, фільтрують та випарюють з одержанням 55 мг чистого 3,4-діаміно-2Н-хромен-2-ону, проміжної сполуки О1, що використовують без додаткового очищення у наступній стадії. РХ-МС (М-Н.ю) - 1771.
Стадія 2 7-фтор-1-(піперазин-1-іл)ізохінолін, проміжну сполуку Са (400 мг) розчиняють у сухому
Меон (20 мл), додають М, М-діїзопропілетиламін (0,82 мл), а потім метилакрилат (0,356 мл). Цю суміш перемішують при 60-70 "С впродовж 1 год. Розчинники випарюють при зниженому тиску та продукт виділяють колонковою хроматографією (градієнт від 20 до 80 906 етилацетату у циклогексані), що забезпечує одержання метил 3-(4-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин-1- іл|Іпропаноату, проміжної сполуки 02 (410 мг, У-75 90). РХ-МС (М-Н-) - 318,3.
Стадія З
Розчин метил 3-І(4-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин-1-іл|Іпропаноату, проміжної сполуки 02
Зо (300 мг) розчиняють у суміші ТГФ/вода (1:1) та додають ГІОН (68 мг), Цю суміш перемішують при к. т. впродовж 2 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, отриманий залишок очищують за допомогою ЗСХ картриджу (елююючи бажаний продукт розчином ЗМ ТЕА у Меон), що забезпечує одержання 3-(4-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин-1-іл|Іпропанової кислоти, проміжної сполуки 03, у вигляді триетиламінової солі (330 мг, и-65 90). РХ-МС (М-Н.) - 304,2.
Стадія 4
З,4-діаміно-2Н-хромен-2-он, проміжну сполуку 01 (50 мг), та 3-І4-(7-фторізохінолін-1- іл)піперазин-1-іл|Іпропанову кислоту, проміжну сполуку С3, у вигляді триетиламінової солі (50 мг) суспендують у поліфосфорній кислоті (1,5 мл) та цю суміш нагрівають при 140 "С впродовж 4 годин. Реакційну суміш виливають у насичений Маг2СОз водний розчин та продукт екстрагують двічі за допомогою ЕІЮАс. Органічну фазу очищують флеш-хроматографією, використовуючи суміш снех/ЕІОАс/Меон (6:3:1) як елюент. 30 мг отриманої сполуки розчиняють у ДХМ (1 мл) та обробляють надлишком 1М НСІ у ЕБО (1 мл). Мутну суміш концентрують та сушать у печі (50 "С) впродовж 1 години, що забезпечує одержання 2-12-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин- 1- іл|Іістилухромено!|3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону (сполука 143) у вигляді гідрохлоридної солі. РХ-МС (М-
На) - 444 4.
І"Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-а») б м.ч. 3,63 (І, У-6,85 Гц, 2 Н), 3,92 (ру. в5., 4 Н), 3,93-3,98 (т, 2 Н), 4,20 (Брг. 5., 4 Н), 7,45 (І, 9-7,34 Гц, 1 Н), 7,50 (а, 2-7,83 Гц, 1 Н), 7,56-7,63 (т, 1 Н), 7,82 (й, 9-6,36 Гу, 1 Н), 7,89-7,95 (т, 1 Н), 7,97-8,03 (т, 2 Н), 8,08 (а, 9-9,29 Гц, 1 Н), 8,23 (ай, 9-9,29, 5,38 Гц, 1 Н).
Одержання сполуки 144
Сполуку 144 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-карбоксилату: оо теє М. щ и с еЕ щ М
І Ме Н Е - ко, ДМСО ї І 13С рання
Карбонат калію (2,9 г, 21 ммоль) додають до перемішуваного розчину 1-хлор-7- фторізохіноліну (2,6 г, 14 ммоль) та трет-бутил-піперазин-1-карбоксилату (5,2 г, 28 ммоль) у
ДМСО (20 мл) при кімнатній температурі. Отриману суміш нагрівають до 1202С впродовж ночі.
НВЕРХ перевірка показала, що реакція закінчилася. Цю суміш потім залишають охолодитися до кімнатної температури та розподіляють між ЕАс (300 мл) та водою (300 мл). Органічну фазу відділяють, промивають 1М розчином лимонної кислоти (100 мл) та сольовим розчином (70 мл) та сушать над сульфатом натрію. Розчинники випарюють при зниженому тиску та отриманий залишок очищують флеш-хроматографією на силікагелі (ЗМАР 100, від Су до Су/етилацетат 8:2), що забезпечує одержання трет-бутил 4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-карбоксилату (4,3 г, 13 ммоль, 93 95 вихід). РХ-МС (М-НУ) - 332,3
Стадія 2 - Синтез 7-фтор-1-(піперазин-1-іл)ізохіноліну:
В
І Н
С З
М "М тФОК йо ема Й хх хм
Її. ди ван я ШЕ
ТФОК (10 мл) додають до розчину трет-бутил-4-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин-1- карбоксилату (4,3 г, 13 ммоль) у дихлорметані (30 мл) та отриману суміш перемішують впродовж ночі при кімнатній температурі. НВЕРХ перевірка показала, що реакція закінчилася.
Леткі речовини випарюють при зниженому тиску, залишок розчиняють у дихлорметані (20 мл) та випарюють при зниженому тиску двічі. Отриманий залишок розчиняють у Меон та завантажують на попередньо оброблений 5СХ картридж (50 г). Цей 5СХ елююють за допомогою МеоОН та потім 2М розчином аміаку у метанолі. Нарешті, основну фракцію випарюють при зниженому тиску з одержанням 3,1 г (У - кількісн.) 7-фтор-1-(піперазин-1- іл)ізохіноліну у вигляді жовтої клейкої смоли. РХ-МС (М-НУ) - 232,2.
Стадія З - Синтез 4-(4-хлор-2-оксобутил)-2Н-1-бензопіран-2-ону: сі
Сн; о 7 пок с то
Ех о о ІДНОМ5 770 0 тФ, ос й: о в! 4-метил-2Н-1-бензопіран-2-он (200 мг, 1,25 ммоль) розчиняють у сухому ТГФ (4 мл) у атмосфері Ма» та охолоджують до -30 "С. Краплинами додають ГІНОМ5 (1М розчин у ТІГФ, 1,25
Зо мл, 1,25 ммоль) та цей червоний розчин перемішують 30 хвилин при -30 "С. Температуру потім знижують до -78"С та краплинами додають хлорпропіоніл-хлорид (0,24 мл, 2,5 ммоль).
Реакційну суміш залишають досягти кімнатної температура, потім розподіляють між ЕАс та
МНАСІ. Органічну фазу випарюють у вакуумі та залишковий сирий матеріал обробляють за допомогою суміші пентан/Бщ2О з одержанням 270 мг (1,1 ммоль, 88 90 вихід) 4-(4-хлор-2- оксобутил)-2Н-1-бензопіран-2-ону. РХ-МС (М-НУ) - 251,2
Стадія 4 - Синтез 4-(4-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|-2-оксобутил)-2Н-1-бензопіран- 2-ону: й
Н
М вином
СІ
М М со
М о дЩ ---л
КСО, , АСМ 4520 о 0) 0) хх 0) 0) 4-(4-хлор-2-оксобутил)-2Н-1-бензопіран-2-он (270 мг, 1,1 ммоль) та 7-фтор-1-(піперазин-1- 5 іл)ізохінолін (244 мг, 1,1 ммоль) розчиняють у сухому Месм (10 мл). Додають К2СОз (434 мг, 2,4 ммоль) та цю суміш перемішують при 45 "С впродовж 1 години. Після охолодження, неорганічні солі відфільтровують та фільтрат випарюють у вакуумі. Сирий продукт очищують шляхом ЕС (Су:'ЕІОАс:Меон 6:3:1) з одержанням 188 мг (0,42 ммоль, 38 9о вихід) 4-14-І4-(7-фторізохінолін- 1-іл)піперазин-1-іл|-2-оксобутил)-2Н-1-бензопіран-2-ону у вигляді блідо-жовтого порошку (У-39 96). РХ-МС (М-НУ) - 446,4.
Стадія 5 - Синтез 4-(4-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин-1-іл|-2-гідроксибутил)-2ІН-1- бензопіран-2-ону (сполука 144): ше р ра т АЖ, «М М я то хнумезн ї ТРІО), ш- ж
Г мевн, А ра тгФ Її о Г "Мне
ФІ Щі Ян: зол о ЩІ Го 4-гА4-ІД-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|-2-оксобутил)-2Н-1-бензопіран-2-он (80 мг, 0,18 ммоль) розчиняють у сухому ТГФ (0,5 мл). Додають 2М МНз у МеОнН (0,9 мл, 1,8 ммоль), а потім
ТКІРГО).4 (212 мкл, 0,72 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 50 "С у закритій колбі впродовж
З годин та потім залишають досягти кімнатної температури впродовж ночі. Леткі речовини випарюють у вакуумі, залишок розчиняють у ТГФ/МеоОН та охолоджують у льодяній бані.
Швидко додають МавВна (127 мг). Через 10 хвилин реакцію гасять за допомогою 4М НС у діоксані для досягнення рН 4, розчинник випарюють у вакуумі та сирий матеріал продукту очищують препаративною ВЕРХ у основних умовах, що забезпечує одержання 25 мг (У-31 95) 4-(А4-ІД-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-ілІ|-2-гідроксибутил)-2Н-1-бензопіран-2-ону. РХ-МС (М-
НУ) - 447 2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 1,67-1,88 (т, 2 Н) 2,50 (а, 9-3,70, 1,79 Гц, 7 Н) 3,09-3,95 (т, 6 Н) 6,44 (5, 1 Н) 7,35-7,44 (т, 2 Н) 7,46 (а, 9-5,77 Гц, 1 Н) 7,61-7,76 (т, З Н) 7,97- 8,04 (т, 2 Н) 8,13 (й, 9-5,77 Гц, 1 Н).
Одержання сполуки 145
Сполуку 145 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез трет-бутил |1-(7-фторізохінолін-1-іл)піперидин-4-іл|ікарбамату:
Вос
НМ
Вос а дн
Е М
СС ско, дмсо косо, ДМСО С 2 3 Ше -4 пос ри
Проміжну сполуку трет-бутил |1-(7-фторізохінолін-1-ілупіперидин-4-ілікарбамат одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу трет-бутил 4-(7-фторізохінолін-1- іл)упіперазин-1-карбоксилату (дивись сполуку 144), використовуючи трет-бутил-піперидин-4- ілкарбамат. У-71 95. РХ-МС (М-НУ) - 346,5.
Стадія 2 - Синтез 1-(7-фторізохінолін-1-іл)упіперидин-4-аміну: -Вос ня Мне о ТФОК о ---Ь- -7-
Е Е
А дхМ Зам -4 д-
Проміжну сполуку 1-(7-фторізохінолін-1-іл)упіперидин-4-амін одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу 7-фтор-1-(піперазин-1-іл)ізохіноліну (дивись сполуку 144), використовуючи трет-бутил (|1-(7-фторізохінолін-1-іл)піперидин-4-ілікарбамат. М - кільк. РХ-МС (М-Н.ю) - 246,3.
Стадія З - Синтез етил 4-оксо-1,4-дигідро/1|бензопіраноїЇ4,3-б|пірол-2-карбоксилату:
СОЇ
С Н со нс Но сов ню - 6 5656565- 5 о о о ТЕА, ЕЮН о (в) 4-хлор-3-формілкумарин (0,5 г, 2,4 ммоль) та етил-гліцинату гідрохлорид (353 мг, 2,5 ммоль) суспендують у абсолютному етанолі. Цю суміш охолоджують до 0 "С, потім додають ТЕА (1,1 мл, 7,2 ммоль). Цю суміш перемішують 2 години при 0 "С та потім нагрівають при 80" протягом 12 год. Сиру суміш продукту завантажують на С-18 картридж та елююють за допомогою НгО/Месм (-- 0,1 96 НСООН) від 100/0 до 0/100 з одержанням 400 мг етил 4-оксо-1,4- дигідро/ПП|бензопірано|4,3-Б|Іпірол-2-карбоксилату (400 мг, 1,5 ммоль, 64 95 вихід). РХ-МС (М-НУ) -258,2
Стадія 4 - Синтез 2-(гідроксиметил)1|бензопірано|4,3-Б|пірол-4(1Н)-ону: со! рані
Ех А не ПАН, нюх - нині ШИ о ТНФ тс - , -о х о ре х / (Ся
Етил-4-оксо-1,4-дигідро| 1|бензопірано|4,3-б|Іпірол-2-карбоксилат (170 мг, 0,66 ммоль) розчиняють у сухому ТГФ (6 мл). 1М ГІАІНае; у ТГФ (1,33 мл, 1,33 ммоль) додають краплинами при 0"С. Зазначений розчин перемішують 4 години при 0 "С, потім гасять додаванням
Маг250210Н2О. Неорганічні солі відфільтровують та розчинники випарюють. Сирий залишок продукту очищують флеш-хроматографією (Су:ЕАс:мМеон 6:3:1), що забезпечує одержання 2- (гідроксиметил)1|бензопіраної4,3-б|Іпірол-4(1Н)-ону (80 мг, 0,37 ммоль, 56 95 вихід). РХ-МС (М-
НнУ- 2162
Стадія 5 - Синтез 4-оксо-1,4-дигідро/1|бензопірано|4,3-5|Іпірол-2-карбальдегіду: он в) т
Перйодинан х . ще Десса-Мартіна нм
Я з -- 7 поло пото дхМ о хи Ки 2-(гідроксиметил)/1|бензопірано|4,3-бБ|пірол-4(1Н)-он (80 мг, 0,37 ммоль) суспендують у сухому ДХМ (15 мл) та обробляють за допомогою перйодинана Десса-Мартіна (100 мг, 0,44 ммоль). Реакційну суміш перемішують 45 хвилин при кімнатній температурі, потім цю суспензію розподіляють між ДХМ та водним розчином насиченого МанНсСоз/10 95 Маг252Оз 1:1. Органічну фазу сушать над Ма»5О», фільтрують та випарюють з одержанням 40 мг (0,19 ммоль, У-51 95) 4-оксо-1,4-дигідро|бензопіраноїЇ4,3-бІпірол-2-карбальдегіду, який далі переносять у наступну стадію без будь-якого очищення. РХ-МС (М-НУ) - 214.2.
Стадія 6 - Синтез /2-(Щ1-(7-фторізохінолін-1-іл/упіперидин-4-іліаміно)-метилу/1|бензо- пірано|4,3-б|Іпірол-4(1Н)-ону (форміатна сіль, сполука 145): дО
М й Е
М нм" - Е ---Я - -ЖЯ -тл - -« -єя-єюоюбл---чхлтутялтв лтЬ«фщф- о Мавн(одс),, СНІСООН МН о мМмесм 2ОтМн
ІФ)
Ф)
До суспензії 4-оксо-1,4-дигідро/1|бензопіраноїЇ4,3-б|Іпірол-2-карбальдегіду (40 мг, 0,19 ммоль) у сухому Меси (40 мл) додають 1-(7-фторізохінолін-1-іл)піперидин-4-амін (60 мг, 0,24 ммоль), а потім З краплі оцтової кислоти. Мутну суміш перемішують 1 годину при кімнатній температурі, потім однією порцією додають Мавн(ОАс)з (100 мг, 0,47 ммоль). Зазначену гетерогенну суміш перемішують впродовж ночі, потім леткі речовини випарюють у вакуумі. Залишок завантажують на С-18 обернено-фазову колонку та елююють сумішшю НгО/Меон.--1 95 НСООН (від 95/5 до 10/30) з одержанням 32 мг (0,066 ммоль, 34 Фо вихід). 2-(Ц11-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперидин-4- іл|аміно)метил) 1 |бензопірано|4,3-бБ|Іпірол-4(1Н)-ону у вигляді форміатної солі. РХ-МС (М-НУ) - - 4434.
ІН ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-а») б м.ч. 1,99 (да, 9У-12,06, 3,42 Гц, 2 Н), 2,31 (а, У-10,76 Гц, 2
Н), 3,06 (Її, У-12,23 Гц, 2 Н), 3,31-3,35 (т, 2 Н), 3,84 (й, 9-13,21 Гц, 2 Н), 4,37 (5,2 Н), 6,93 (5,1 Н), 7,37-7,46 (т, З Н), 7,48-7,58 (т, 2 Н), 7,76 (дай, 9У-10,03, 2,20 Гц, 1 Н), 7,91-7,99 (т, 2 Н), 8,07 (а, у-5,87 Гц, 1 Н).
Зо Одержання сполуки 146
Сполуку 146 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез 3,4-діаміно-2ІН-1-бензопіран-2-ону:
Мне Мне
МО Мн - ' -а27 8. о о ІРА о хо 4-аміно-З-нітро-2Н-1-бензопіран-2-он (500 мг, 2,4 ммоль) суспендують у ІРА (30 мл).
Додають цинковий порошок (6 г, 92 ммоль), а потім ЗМ НСЇІ розчин (32 мл, 96 ммоль). Цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 40 хвилин, потім виливають у насич. МагСОз.
Продукт екстрагують двічі за допомогою ЕСО, органічні фази сушать над Маг250», фільтрують та концентрують досуха з одержанням 330 мг 3,4-діаміно-2Н-1-бензопіран-2-ону (330 мг, 78 95 вихід), який використовують без додаткового очищення. РХ-МС (М-НУ) - 177,2.
Стадія 2 - Синтез 2-(хлорметил)у1|бензопіраної3,4-«Імідазол-4(1Н)-ону:
СІ
Мне ре
МНо 7 оон нм м й: - - -ь-- ко. РРА, 1407С о (в) (в) (в)
До суспензії 3,4-діаміно-2Н-1-бензопіран-2-ону (120 мг, 0,68 ммоль) у поліфосфорній кислоті (2,5 мл) додають хлороцтову кислоту (96 мг, 1 ммоль). Цю суспензію нагрівають при 140 С впродовж 45 хвил., потім охолоджують та сирий продукт розподіляють між НгО та ЕБО.
Органічну фазу сушать над Маг5О0»., фільтрують та концентрують з одержанням 90 мг (0,38 ммоль, 56 95 вихід) 2-(хлорметилу1|бензопіраноїЇ3,4-д|імідазол-4(1Н)-ону. РХ-МС (М-НУ) - 235,1
Стадія 3 - Синтез /2-(1-(7-фторізохінолін-1-ілупіперидин-4-іліаміноїуметилу1|бензо- пірано|3,4-дЗ|імідазол-4(1Н)-ону (сполука 146): й дО сі І: Ма и ж Е
ГТ с А
М нт
НК м Би ра В - І АХ р
Зав -ЗЗЗЬ5Н5 5 35З53З3ЗЮНхН3-Н пи Мн
У б ДМФА
М й
Ми сМн ) о- (3) 1-(7-фторізохінолін-1-ілупіперидин-4-амін, (370 мг, 1,5 ммоль, дивись сполуку 145) розчиняють у сухому ДМФА (2 мл) та охолоджують у льодяній бані. Твердий 2- (хлорметил)/1|бензопірано!|3,4-4|імідазол-4(1Н)-он (90 мг, 0,38 ммоль) додають частинами та цю суміш перемішують впродовж 10 хвил. Сирий продукт реакції переносять безпосередньо у С-18 обернено-фазову хроматографічну колонку та елююють за допомогою НгО/МесСМ--1 96 НСООН (від 100/0 до 85/15) з одержанням 38 мг (0,09 ммоль, 23 9о вихід). 2-(Ц1-(7-фторізохінолін-1- іл)упіперидин-4-іліаміно)їуметил) 1|бензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону. РХ-МС (М-Н") - 444 4.
ІН ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-а»з) б м.ч. 1,84-1,97 (т, 2 Н), 2,25 (й, 9-11,74 Гц, 2 Н), 3,03 (ї, у-11,74 Гц, 2 Н), 3,11-3,21 (т, 1 Н), 3,80 (й, 9-12,72 Гц, 2 Н), 4,34 (5, 2 Н), 7,40 (й, 9-5,87 Гц, 1 Н), 7,АЗ (1, 9-7,58 Гц, 1 Н), 7,48 (а, 9У-7,83 Гц, 1 Н), 7,50-7,60 (т, 2 Н), 7,75 (да, 9У-10,03, 2,20 Гц, 1 Н), 7,92 (ай, 9-9,05, 5,62 Гц, 1 Н), 6,03 (аа, 9У-7,83, 1,47 Гц, 1 Н), 8,05 (а, 9-5,87 Гц, 1 Н), 8,24-8,29 (т, 1 Н).
Зо Одержання сполуки 147
Сполуку 147 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез 2-(3-бромпропілу1|бензопіраної3,4-«Іімідазол-4(1Н)-ону:
Вг
Мне
МН Вг Сон ху 2 и х
Ж-8Ш2ВНШ8ОШ3х НМ М
ХУ РРА, 1407С -- о о о о
Проміжну сполуку 2-(3-бромпропіл)/1|бензопіраноїЇ3,4-«|імідазол-4(1Н)-он одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу 2-(хлорметилу1|бензопіраноїЇ3,4-4|мідазол-
А(1Н)-ону (дивись сполуку 146), використовуючи 4-бромбутанову кислоту. РХ-МС (М-НУ) - 307,1.
Стадія 2 - Синтез 2-(3-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|пропілу! |бензопіраної|3,4- дІімідазол-4(1Н)-ону (форміатна сіль, сполука 147): / Й У я
ВГ | т5ВЗ38 ок М х що ще ач Ух, Ам м нм м Ж ї вина -- - - -2- бу ек х х а) хи й- о МН хх о
Ех ш-
До суспензії 2-(3-бромпропіл) 1 |бензопіраної|3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону (160 мг, 0,7 ммоль) у сухому ДМФА (2 мл) частинами додають твердий 7-фтор-1-(піперазин-1-іл)ізохінолін (70 мг, 0,30 ммоль, дивись сполуку 144). Цю суміш перемішують впродовж 2 годин, потім додають 1М НСІ 1 (8 мл). Водну фазу промивають за допомогою ДХМ двічі, потім завантажують на С-18 обернено- фазову хроматографічну колонку та елююють за допомогою НгО/Месм-1 95 НСООН (від 100/0 до 75/25) з одержанням 39 мг (0,09 ммоль, 30 9о вихід) 2-(3-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин- 1-іл|пропілу! |бензопіраної3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону у вигляді форміатної солі. РХ-МС (М-Н") - 458,4.
ІН ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-а») 5 м.ч. 2,29 (квін., У-7,09 Гц, 2 Н), 3,02-3,17 (т, 4 Н), 3,28 (в, 4 Н), 3,61 (Бі. 5., 4 Н), 7,36-7,50 (т, З Н), 7,51-7,62 (т, 2 Н), 7,79 (да, 9У-9,78, 2,45 Гц, 1 Н), 7,88- 8,01 (т, 2 Н), 8,11 (а, 9-5,38 Гц, 1 Н).
Одержання сполуки 148
Сполуку 148 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-карбоксилату:
Ше ех
А-Вос- піперазин й: Що й М
І-ВоОкК, РДОАс), Е дня - нях й " М
Е г ВІМАР сі топусл. х590 й З й
Воє
Розчин 1-хлор-7-фторізохіноліну (0,5 г, 2,76 ммоль) та М-Вос-піперазину (1,54 г, 8,3 ммоль) у толуолі дегазують впродовж 10 хвил. Потім при кімнатній температурі додають трет-бутоксид калію (626 мг, 5,6 ммоль), ВІМАР (174 мг, 0,28 ммоль) та ацетат паладію (61 мг, 0,28 ммоль). Цю суміш перемішують при 85 "С впродовж 4 годин, контролюючи реакцію за допомогою РХМС.
Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розводять за допомогою ЕАс, промивають водою та сольовим розчином та сушать над сульфатом натрію. Розчинник концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий продукт очищують на силікагелевій (60- 120 меш) колонковій хроматографії (0-20 95 етилацетату у гексані), що забезпечує одержання трет-бутил 4-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин-1-карбоксилату (310 мг, 34 95) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини. РХ-МС пп/27: 331,2 (М-А1). "Н ЯМР (ДМСО ав): б м.ч. 1,44 (5, 9Н), 3,21- 3,24 (т, 4Н), 3,60 (т, 4Н), 7,48-7,49 (т, 1Н), 7,64-7,69 (т, 1Н), 7,75-7,78 (т, 1Н), 7,97-8,04 (т, 1Н), 8,13-8,14 (т, 1Н).
Стадія 2 - Синтез 7-фтор-1-(піперазин-1-іл)ізохіноліну трифторацетату:
Ух сх
М М
Е ОО ТФОКОС -4 нн Дня,
С й З
Я М тФОК
Н
Вос
До розчину трет-бутил 4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-карбоксилату (300 мг, 0,9 ммоль) у ДХМ (5 мл) повільно при кімнатній температурі додають ТФОК (5 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 4 годин, потім концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий продукт (коричнева рідина) використовують як такий у наступній стадії (310 мг, кільк.). РХ-МС т/2: 231,2 (М--1). "Н ЯМР (ДМСО ав): 6 м.ч. 3,38 (т, 4Н), 3,46-3,47 (т, 4Н), 7,52 (0, 95,7 Гц, 1Н), 7,67-7,72 (т, 1Н), 7,83 (й, 9У-9,9 Гц, 1Н), 8,03-8,07 (т, 1Н), 8,15 (а, 9-5,7 Гу, 1Н), 8,83 (Бі. 5, 1Н).
Стадія З - Синтез 1-хлор-3-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іпропан-2-олу: хх
Ду Е Ак
М о
Е 2 М ач
М
ПІРЕА
М он
Н тА ОН о
СІ
Розчин 7-фтор-1-(піперазин-1-іл)ізохіноліну трифторацетату (200 мг, 0,87 ммоль), ОІРЕА (398 мг, 43 ммоль) та епіхлоргідрину (398 мг, 4,8 ммоль) у етанолі (5 мл) перемішують впродовж 5 годин при кімнатній температурі. Реакцію контролюють за допомогою РХМС. Після закінчення реакції цю суміш концентрують при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт розчиняють у
ЕТАс (50 мл) та промивають водою та сольовим розчином. Органічний шар сушать та концентрують, що забезпечує одержання /1-хлор-3-(4-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин-1- іл|Іпропан-2-олу (220 мг, 79 95) у вигляді смолистої рідини, яку використовують у наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС Іп/72: 324,2 (М'Н1).
Стадія 4 - Синтез 1-азид-3-(4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл)упропан-2-олу:
Ме -е ув що рик Мам, в рин Кай -- ,пп|-- ж
З ДМФА г
М М й он на
Ів Мз3
До розчину 1-хлор-3-(4-(7-фторізохінолін-1-іл/піперазин-1-ілупропан-2-олу (210 мг, 0,65 ммоль) у ДМФА (4 мл) додають азид натрію (65 мг, 1 ммоль). Цю суспензію перемішують при 85"С впродовж 5 годин, потім охолоджують до кімнатної температури та розподіляють між водою та ЕІОАс. Органічний шар сушать над сульфатом натрію та концентрують при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт очищують за допомогою силікагелевої (60-120 меш, 0-10 Фо
Меон у ДХМ) колонкової хроматографії що забезпечує одержання 1-азид-3-(4-(7- фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл)упропан-2-олу (160 мг, 74 95) у вигляді блідо-жовтої смоли. РХ-
МС т/: 331,2 (М--1). "Н ЯМР (ДМСО аб): 6 м.ч. 2,49-2,52 (т, 2Н), 2,50-2,71 (т, АН), 2,86-2,87 (т, 2Н), 3,19-3,20 (т, 4Н), 3,88-3,89 (т, 1Н), 5,14 (Бг. 5, 1Н), 7,44 (а, 9-7,7 Гу, 1Н), 7,61-7,70 (т, 2Н), 7,98-8,03 (т, 1Н), 8,11 (а, 9-7,6 Гу, 1Н).
Стадія 5 - Синтез 1-аміно-3-(4-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин-1-іл)упропан-2-олу: ох ох
М М
Е 4 ІБ РОС -24 -- з»
З ЕОН З
М М на на
Ма МНь
До розчину 1-азид-3-(4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл)упропан-2-олу (160 мг) у етанолі (5 мл) додають 10 95 Ра/С (10 мг). Цю суміш перемішують у атмосфері водню при кімнатній температурі впродовж З годин. Після закінчення реакції, цю суміш фільтрують на целітному фільтрі та фільтрат концентрують при зниженому тиску, що забезпечує одержання 1-аміно-3-(4- (7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл)упропан-2-олу (125 мг, 85 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС п/727: 305,2 (М'-1). "Н ЯМР (СОСІ»): б м.ч. 2,27-2,28 (т, 2Н), 2,45-2,57 (т, 2Н), 2,70-2,91 (т, 4Н), 3,40 (т, 4Н), 3,81 (т, 1Н), 7,25-7,45 (т, 2Н), 7,56-8,12 (т, 2Н), 8,42-8,44 (т, 1Н).
Стадія 6 - Синтез метил 5-фтор-2-гідроксибензоату:
Он он
НО, оно ЗМЗШЗУЧШЗШЗШЗ ОМе
Е МеонН,А г о) (в)
До перемішуваного розчину 5-фторсаліцилової кислоти (25 г, 160 ммоль) у МеонН (250 мл)
повільно при 0 "С додають конц. сірчану кислоту (20 мл). Отриману реакційну суміш нагрівають при зрошенні впродовж 48 годин, потім концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий продукт підлужують до рН 8,0 насиченим розчином МансСоОз. Потім суміш нейтралізують додаванням 1,5 н. НСІ розчину та екстрагують за допомогою ЕІЮАс. Органічний шар сушать над безводним Ма?»25О4 та концентрують, що приводить до одержання метил 5-фтор-2- гідроксибензоату у вигляді світло-коричневої рідини (22,8 г, 83 95). ГХМС: (АсдаМеїпод НР- 1М5.М) 170,1 (М). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б м.ч. 10,29 (5, 1Н), 7,51-7,49 (т, 1Н), 742-741 (т, 1Н), 57,03-7,01 (т, 1Н), 3,89 (5, ЗН).
Стадія 7 - Синтез 5-фтор-2-гідроксибензаміду: он он
МН,
ОМе ---- Мне
Е МеОН г (о) о 50С о
Суміш метил 5-фтор-2-гідроксибензоату (22 г, 129 ммоль) та метанольного амонію (250 мл) нагрівають при 50 С у автоклаві впродовж 10 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, отриманий сирий продукт співдистилюють з толуолом та сушать з одержанням 5-фтор-2-гідроксибензаміду у вигляді коричневої твердої речовини (18,5 г, 92 Об).
РХ-МС т/з:: 154,0 (М-Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 м.ч. 12,74 (в, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,03 (в, 1Н), 7,73-7,71 (т, 1Н), 7,31-7,29 (т, 1Н), 6,91-6,90 (т, 1Н).
Стадія 8 - Синтез б6-фтор-2Н-1,3-бензоксазин-2,4(ЗН)-діону: о
Он
СІ Е
-- - 2 Нм 5
МН.
Е 2 тІФ щ Ще ож о
ГФ),
До перемішуваного розчину 5-фтор-2-гідроксибензаміду (8,0 г, 51,6 ммоль) у сухому ТГФф (80 мл) при 0 "С додають 1,1"-карбонілдіїмідазол (10,9 г, 67,09 ммоль). Цю суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 14 годин, потім концентрують при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт обробляють за допомогою МеонН та промивають діетиловим ефіром. Отриману білу тверду речовину сушать та використовують у наступній стадії без додаткового очищення (5,1 г, 55 95 білої твердої речовини). РХ-МС п/: 180,0 (М-Н): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б м.ч. 12,19 (5, 1Н), 7,68-7,67 (т, 2Н), 7,50-7,48 (т, 1Н).
Стадія 9 - Синтез 4-хлор-б6-фтор-2Н-1,3-бензоксазин-2-ону: о с
Е РСІ. Е нм - є шия лшляхтви щ- ри ДХЕ А щ о ото ой зо
До перемішуваного розчину 6-фтор-2Н-1,3-бензоксазин-2,4(ЗН)-діону (0,5 г, 2,76 ммоль) у сухому 1,2-дихлоретані (2,5 мл) при 0 "С додають пентахлорид фосфору (0,69 г, 3,31 ммоль).
Зо Отриману суміш нагрівають при зрошенні впродовж 6 годин, потім концентрують при зниженому тиску. ДХМ (15 мл) додають до отриманого сирого продукту, промивають водою (2 мл) та сушать над безводним Маг505. Розчинник концентрують при зниженому тиску, що приводить до одержання 4-хлор-6-фтор-2Н-1,3-бензоксазин-2-ону у вигляді брудно-білої твердої речовини (0,46 г, 84 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б м.ч. 7,69-7,67 (т, 2Н), 7,50-7,49 (т, 1Н).
Стадія 10 - Синтез б-фтор-4-(13-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|-2-гідрокси- пропіл)аміно)-2Н-1,3-бензоксазин-2-ону (Сполука 148): 5О0
- ві лу рай ше 7 т
М А я им с нен
ЕТ ек Ві р ща рр й Е щитом В й І КИ й | вто ц он т Т
М он ПІРБА С
Ї месх МН - х ра ТУ -
МН» І Ї Ме ах тн 7 й
До суспензії 4-хлор-6-фтор-2Н-1,3-бензоксазин-2-ону (235 мг, 1,2 ммоль) у ацетонітрилі (5 мл) при 0"С додають ОІРЕА (402 мг, 3,1 ммоль) та 1-аміно-3-І(4-(7-фторізохінолін-1- іл)упіперазин-1-іл|Ііпропан-2-ол (120 мг, 0,39 ммоль). Цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 15 годин, потім отриману тверду речовину фільтрують, промивають водою та сушать. Сирий продукт очищують силікагелевою колонковою хроматографією, елююючи за допомогою (0-20 95 МеонН у ДХМ), що забезпечує одержання б-фтор-4-(73-І4-(7- фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|-2-гідроксипропіліаміно)-2Н-1,3-бензоксазин-2-ону (90 мг, 74 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. РХМС п/з: 468,2 (М'Н1).
ІН ЯМР (ДМСО ав): 5 м.ч. 2,48-2,49 (т, 2Н), 2,71 (т, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 3,26 (т, 4Н), 3,40-3,43 (т, 1Н), 3,70-3,75 (т, 1Н), 4,07 (а, 9-5,9 Гц, 1Н), 5,00 (а, 9У-4,5 Гц, 1Н) 7,35-7,39 (т, 1Н), 7,43 (й, 925,6 Гц, 1Н), 7,59-7,70 (т, ЗН), 7,98 (да, 9У-8,6, 5,6 Гу, 1Н), 8,09-8,12 (т, 2Н), 9,11-9,14 (т, 1Н).
Одержання сполуки 149
Сполуку 149 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез 2-(ціанометил)-5-фторбензонітрилу:
Е
СХ Мо сов С -----
Е СМ МаН Е СМ
ДМСО, 952С
До перемішуваного розчину Ман (2,58 г, 60 95 у мінеральному маслі, 64,74 ммоль) у ДМСО (30 мл) повільно при 0 "С додають етил-ціаноацетат (7,3 г, 64,7 ммоль) та перемішують при тій же температурі впродовж 20 хвилин. Потім додають 2,5-дифтор-бензонітрил (З г, 21,5 ммоль) у
ДМСО (10 мл). Цю суміш нагрівають при 95 "С впродовж ночі, потім додають воду (20 мл) та цей розчин нагрівають до 120 "С протягом 12 год. Закінчення реакції контролюють за допомогою РХМСОС. 0,1 н. НСІ (30 мл) додають до реакційної суміші при 0 "С, після перемішування протягом 10 хвилин тверду речовину фільтрують та промивають водою та петролейним ефіром. Сирий продукт очищують флеш-хроматографією (24956 ЕЮАс у петролейному ефірі) з одержанням заголовної сполуки (1,8 г, 53,0 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. РХМС пі/7: 159,2 (М-1). "Н ЯМР (ДМСО дав): б м.ч. 4,2 (5, 2Н), 7,64-7,73 (т, 2Н), 7,96 (аа, У-8,5, 2,5 Гц, 1Н).
Стадія 2 - Синтез 1-бром-7-фторізохінолін-3-аміну: ! МА»
СМ НВ й:
М
Е СМ АСОН Е -
Вг
Зо До перемішуваного розчину НВг у АсОН (14 мл, 33 95) повільно при 0 "С додають 2- (ціанометил)-5-фторбензонітрил (1,4 г, 87,5 ммоль). Цю суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, потім розводять водою (15 мл) та підлужують, використовуючи насич. Ма»2бОз. Зазначений розчин екстрагують за допомогою ЕАс, органічний шар промивають сольовим розчином та сушать над сульфатом натрію. Розчинник видаляють при зниженому тиску з одержанням 1-бром-7-фторізохінолін-3-аміну у вигляді жовтої твердої речовини (1,5 г, 75 95). РХМС пт/: 241,0 (Ма-1). "Н ЯМР (ДМСО дв): б м.ч. 6,30 (5, 2Н), 6,70 (5, 1Н), 7,48-7,54 (т, 2Н), 7,70 (ад, 9У-9,1, 5,5 Гу, 1Н).
Стадія З - Синтез 1-бром-3,7-дифторізохіноліну:
МН. Е й НЕ, Мамо, й
М при М
Е 4 придин Е -4
Вг Ве
До перемішуваного розчину 1-бром-7-фторізохінолін-3-аміну (0,5 г, 20,7 ммоль) у піридині (2 мл) повільно при 0 "С додають НЕ.піридин (2 мл), а потім нітрит натрію (0,171 г, 24 ммоль).
Реакційну суміш перемішують протягом З днів при кімнатній температурі, потім виливають повільно у насичений розчин карбонату натрію для доведення рН до 8 та екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином та сушать над сульфатом натрію. Розчинник видаляють при зниженому тиску та отриманий сирий продукт очищують флеш-хроматографією (25 95 ЕАс у петролейному ефірі) з одержанням 1-бром-3,7- дифторізохіноліну у вигляді жовтої твердої речовини (0,250 г, 50 95). РХМС т/2: 244,0 (Ма-1). "НН
ЯМР (ДМСО ав): 6 м.ч. 7,83 (5, 1Н), 7,86-7,94 (т, 2Н), 7,20 (да, 9У-9,1, 5,5 Гц, 1Н).
Стадія 4 - Синтез трет-бутил 4-(3,7-дифторізохінолін-1-іл)/піперазин-1-карбоксилату:
Е
-:
Е А-Вос-піперазин М й: ХаптвРБов, РЕ(ЯБа), Е -шй7
М - 115 .;-:- Т Й : : 6: : : : : - --Х
Е 4 Се,сО, й
Ве діоксан, кос (С З 1
Вос
Розчин 1-бром-3,7-дифторізохіноліну (400 мг, 1,6 ммоль) та М-Вос-піперазину (610 мг, 3,2 ммоль) у діоксані (10 мл) дегазують впродовж 10 хвил. Потім при кімнатній температурі додають
С52СОз (1,04 г, 3,2 ммоль), ХапіпРпо5 (138 мг, 0,24 ммоль) та Ра(авра)» (61 мг, 0,28 ммоль).
Реакційну суміш перемішують при 80 "С впродовж ночі, потім фільтрують на целітному фільтрі та промивають за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий продукт очищують силікагелевою (60-1420 меш) колонковою хроматографією (25-20 95 етилацетату у гексані), що забезпечує одержання трет-бутил 4-(3,7- дифторізохінолін-1-іл)/піперазин-1-карбоксилату (200 мг, 35 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. ЕР-МС т/: 294,2 (-І8и--1). "Н ЯМР (ДМСО ав): б м.ч. 1,43 (5, 9Н), 2,27-2,49 (т, 4Н), 3,58-3,59 (т, 4Н), 7,41 (5, 1Н), 7,65-7,77 (т, 2Н), 7,97-8,02 (т, 1Н).
Стадія 5 - Синтез З,7-дифтор-1-(піперазин-1-іл)ізохіноліну гідрохлориду:
Е Е
Ше: ех
М М
Е 4 НС Се д --
М діоксан М ї о Но
Вос
До розчину трет-бутил 4-(3,7-дифторізохінолін-1-іл)/упіперазин-1-карбоксилату (280 мг, 0,8
Зо ммоль) у діоксані (1 мл) повільно при 0 "С додають діоксан.НСІ (5 мл, 4,5 М). Після перемішування протягом 2 годин при 0 "С, реакційну суміш концентрують при зниженому тиску та отриманий коричневий густий розчин (160 мг) використовують у наступній стадії без додаткового очищення. ЕР-МС пт/:: 250,2 (Ма-1). "Н ЯМР (ДМСО дав): б м.ч. 3,32-3,38 (т, 4Н), 3,53-3,54 (т, 4Н), 7,24 (5, 1Н), 7,69-7,73 (т, 1Н), 7,86 (да, 9У-10,4, 2,6 Гу, 1Н), 8,03 (аа, уУ-8,8, 5,6
Гу, 1Н), 9,09 (рг.5, 1Н).
Стадія 6 - Синтез 1-хлор-3-І4-(3,7-дифторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іпропан-2-олу:
Е
Е о й:
Ше М чу Е --
ЕМ й м
М ПІРЕА (С З (С З нон М
М
Н не ка
Сі
Заголовну проміжну сполуку одержують, слідуючи процедурі, описаній для синтезу 1-хлор-3-
І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іпропан-2-олу (дивись сполуку 148), використовуючи З3,7- дифтор-1-(піперазин-1-іл)ізохіноліну гідрохлорид (99 95 вихід). ЕР-МС пт/2: 342,2 (МАТ). "Н ЯМР (ДМСО ав): 6 м.ч. 2,68-2,71 (т, 2Н), 2,80-2,83 (т, 2Н), 2,97-3,10 (т, 2Н), 3,55-3,77 (т, 6Н), 4,07- 4,09 (т, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 7,40 (14, 9-84, 2,1 Гу, 1ТН), 7,63 (да, 9-9,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,60-7,72 (т, 1Н).
Стадія 7 - Синтез 1-азидо-3-(4-(3,7-дифторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іпропан-2-олу:
Е Е ех Ех
М МУК М
Е ри Мам, Е де -- - 747 -ж-52-нщ4аех.щ
З Що З
М М на на с Мз
Заголовну проміжну сполуку одержують, слідуючи процедурі, описаній для 1-азид-3-(4-(7- фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл)упропан-2-олу (дивись сполуку 148), використовуючи 1-хлор-3-
І4-(3,7-дифторізохінолін-1 -іл)піперазин-1-іл|Іпропан-2-ол (89 95 вихід). ЕР-МС пт/;: 349,2 (М1).
ІН ЯМР (ДМСО-йв): б м.ч. 2,64-2,69 (т, 2Н), 2,68-2,73 (т, 4Н), 3,22-3,25 (т, 2Н), 3,31-3,36 (т,
АН), 3,82-3,89 (т, 1Н), 5,10 (а, 9-4,9 Гц, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 7,65-7,90 (т, 1Н), 7,96-8,00 (т, 1Н).
Стадія 8 - Синтез 1-аміно-3-І4-(3,7-дифторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іпропан-2-олу:
Е Е
То хх
Е МО 1096 дж"
М
З ЕЮюН й З
М М в на
Ма Мне
Заголовну проміжну сполуку одержують, слідуючи процедурі, описаній для 1-аміно-3-(4-(7- фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл)упропан-2-олу (дивись сполуку 148), використовуючи 1-азидо- 3-І4-(3,7-дифторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іпропан-2-ол (99 9о вихід). ЕР-МС пп/7: 323,2 (М--1).
ІН ЯМР (ДМСО ав): 6 м.ч. 1,90 (Бг. 5, 2Н), 2,33-2,48 (т, 4Н), 2,51-2,68 (т, 4Н), 3,17-3,33 (т, АН),
3,60-3,62 (т, 1Н), 4,50 (5, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 7,66-7,70 (т, 2Н), 7,98 (аа, У-8,8, 6,6 Гу, 1Н).
Стадія 9 - Синтез 4-(13-І4-(3,7-дифторізохінолін-1-іл)піперазин-1-ілІ|-2-гідроксипропіл)-аміно)- б-фтор-2Н-1,3-бензоксазин-2-ону (сполука 149): я | те
Е сх в Е ж жк - -Е
М дО ех
Е рик су М
М ато 4 (С З 3 --- !
Те ТРЕБА щ он он месМ іє
МН
"Мне і Е ві ре - оо до
Заголовну сполуку одержують, слідуючи процедурі, описаній для сполуки 148, використовуючи 1-аміно-3-(4-(3,7-дифторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іпропан-2-ол (23 95 вихід).
ЕР-МС т/: 486,2 (М'-1).
ІН ЯМР (ДМСО аб). 6 м.ч. 2,69-2,75 (т, АН), 2,71 (т, 2Н), 3,32-3,36 (т, 4Н), 3,71-3,72 (т, 1Н), 4,06 (5, 1Н), 4,01 (5, 1Н), 7,09 (5, 1Н) 7,38 (5, 1Н), 7,62-7,70 (т, 2Н), 7,97 (5, 1Н), 8,10 (а, 9-84 Гу, 1Н), 9,13 (5, 1Н).
Одержання сполуки 150
Сполуку 150 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез М-рос-2-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|етанаміну: й-х ах й
М
Е дено м МН Е
Вос в: М
М ж ( у КІ.К.СО, т ДМФА Й я щ ния 7Вос
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки СЗ (сполука 51), використовуючи 7-фтор-1-(піперазин-1-іл)ізохінолін та трет- бутил-(2-брометил)карбамат (82 95 вихід). РХ-МС (М-НУ) - 375,2
Стадія 2 - Синтез 2-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|єтан-1-аміну трифторацетату:
В В Її Хе Ж,
Е ве пе в ре ЕМ м ТФОК » - н 6А-:-о А- 2 -і-4- кт як СЯ щ м не Е
Вос Мн; ТФОК
Заголовну проміжну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу 7-фтор-1-(піперазин-1-іл)ізохіноліну (дивись сполуку 144), використовуючи М-рос-2-|4-
(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|етанамін (91 95 вихід). РХ-МС (М-Н-) - 275,2.
Стадія З - Синтез М-(3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридин-6-іл)метил/і-2-І4-(7-фтор-ізохінолін- 1-іл)піперазин-1-іл|етан-1-аміну (сполука 150): -к
М їх Е 4
Е
М
М 24 о С З й З -н «лог
М | 5
Мавн(оле,
ПІРЕА, АСОН МА чн дхМ
ТФОК 2 ї с ай (8;
До розчину 3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридин-6-карбальдегіду (отриманого як описано у
МО 2012012391, 218 мг, 1,33 ммоль) та ОСІРЕА (0,25 мл) у ДХМ (3 мл) додають 2-І4-(7- фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-ілІетан-1-аміну трифторацетат (1,6 г, 5,8 ммоль) у ДХМ (5 мл) та 2 краплі АСОН. Після перемішування протягом 10 хвил. додають Мавн(оОдс)з (446 мг, 2 ммоль).
Цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 4 годин, потім додають ДХМ (35 мл) та насич. МанНсСо»з (25 мл). Органічну фазу відділяють, промивають насиченим Масі, сушать над
Ма?5О4 та концентрують. Залишок очищують флеш-хроматографією (силікагель, ДХМ/МЄеОН 9/1) з одержанням М-(3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридин-6-іл)метил/і-2-І4-(7-фторізохінолін-1- іл)піперазин-1-іл|етан-1-аміну (139 мг, 0,33 ммоль, 25 905 вихід). РХ-МС (М-Н-) - 422.2.
І"Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б - 8,13 (0, 9У-5,8 Гц, 1 Н), 8,09 (5, 1 Н), 7,76 (да, 9-56, 9,0 Гц, 1 Н), 7,69 (ай, 9-26, 10,2 Гц, 1 Н), 7,39 (а, 9-26, 8,6 Гц, 1 Н), 7,24 (а, У-5,8 Гц, 1 Н), 7,01 (5,1 Н), 4,21 (1, 9-51 Гц, 2 Н), 3,87 (5, 2 Н), 3,40 (ї, 9-4,9 Гц, 4 Н), 2,84 (І, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 2,80-2,64 (т, 8 Н), 2,55 (бБг. 5., 1 Н), 2,08-1,95 (т, 2 Н).
Одержання сполуки 152
Сполуку 152 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез ПбензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону: чн шо нм м
Еф нсоОонН х--/
РРАІС св оо хо0йИ- о хи
Проміжну сполуку ППбензопірано|3,4-«Чімідазол-4(1Н)-он одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу 2-(хлорметил/|бензопіраної3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону (дивись сполуку 146), використовуючи мурашину кислоту. У-67 905. РХ-МС (М-НУ) - 187,1
Стадія 2 - Синтез 1-(2-(триметилсиліл)етокси|метилу! |бензопіраної|3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону: нм" Хм ЗЕМ-СЇ ви У що кан п. -----іи2- -о ДМФА, ес о о о
Розчин ПбензопіраноїЇ3,4-д|імідазол-4(1Н)-ону (274 мг, 1,5 ммоль) у сухому ДМФА (10 мл) охолоджують до 0 "С. Додають Ман (60 95 дисперсія у мінеральному маслі, 117 мг, 2,9 ммоль)
та цю суміш перемішують протягом 15 хвил. при 0 "С. Додають БЕМ-СІ (294 мг, 1,8 ммоль) та цю суміш перемішують протягом ще 2 годин. НВЕРХ аналіз показав, що реакція закінчилася, потім додають при 0 "С воду, а потім етилацетат. Органічну фазу відділяють та промивають сольовим розчином, сушать над Маг25О4 та випарюють у вакуумі. Сирий матеріал продукту очищують за допомогою 5і-колонки, елююючи за допомогою від Су до Су/етилацетат 1:1, що забезпечує одержання 265 мг 1-Ц2-(триметилсиліл)-етокси|метилу! |бензопіраної3,4-4|імідазол- 4(1Н)-ону у вигляді суміші регіоїзомерів. РХ-МС (М-НУ) - 317,3.
Стадія 3 - Синтез 2-бром-1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метилу!1 |бензопіраної3,4-4|імідазол- 4(1Н)-ону:
Вг
ЗЕМ. ,, У» - ХХ -м м ЗЕМ. ки Зам -- МВ н -333333--ж -я-7 о ДХМ. 45:2 о щ о 1-Ч2-(триметилсиліл)етокси|метилу1|бензопіраної|3,4-4|імідазол-4(1Н)-он (150 мг, 047 ммоль) розчиняють у ДХМ. М-бромсукцинімід (88 мг, 0,5 ммоль) та кат. АІЇВМ додають та цю суміш перемішують при 45 "С впродовж 4 год. НВЕРХ аналіз показав, що реакція закінчилася, потім додають воду та органічну фазу відділлють та випарюють у вакуумі. Сирий матеріал продукту очищують за допомогою 5і-колонки, елююючи за допомогою від Су до Су/етилацетат 85:15, що забезпечує одержання 104 МГ (У-56 9) 2-бром-1-П2- (триметилсиліл)етокси|метил) 1|бензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону у вигляді суміші регіоїзомерів. РХ-МС (М-Н") - 396,2.
Стадія 4 - Синтез 2-(1-етоксиетеніл)-1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил) и |бензо-піраної3,4- дІімідазол-А(1Н)-ону: не у х р; о 7 р-он, о. СН
ВІ НУЄ и сви шлО? р « й. х Я
ЗЕМ зм ); З ЗЕМ м / -- х --25 х сна сна (о) - - - - -- - - о о РФЕРРЬ,), о діоксан, зрошення 2-бром-1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метилу1|бензопіраної|3,4-4|імідазол-4(1Н)-он (104 мг, 0,26 ммоль) розчиняють у діоксані (2 мл) додають трибутил(1-етоксивініл)уолово (140 мг, 0,39 ммоль) та цю суміш продувають Ме2 впродовж 20 хвилин. Додають тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (30 мг, 0,026 ммоль) та цю суміш перемішують при зрошенні впродовж б годин, потім охолоджують до 0"С, розводять водою та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водним розчином КЕ, сушать над Ма»5О4 та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал продукту очищують за допомогою МНа2-колонки, елююючи за допомогою від Су до Су/етилацетат 8:2, що забезпечує одержання 100 мг (0,25
Зо ммоль) /2-(1-етоксиетеніл)-1-Ц2-(триметилсиліл)етокси| метилу/1|бензопіраноїЇ3,4-4|імідазол- 4(1Н)-ону, який використовують у наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС (М-Н"У) - 387,4.
Стадія 5 - Синтез 2-(бромацетил)-1-Ц2-(триметилсиліл)етокси| метилу/ |бензопіраної|3,4- д|імідазол-4(1Н)-ону:
Не
З Вг о сн. о
Х ре
ЗЕМ кр МУ МВ ЗЕМ Хм --яятхт -- шллл лтл -яья-
ТЕ Ф/вода - жкв о о о о
Розчин /2-(1-етоксиетеніл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси|їметил)1|бензопіраноїЇ3,4-4|імідазол- 4(1Н)-ону (100 мг, 0,25 ммоль) у суміші ТГФ/вода (10 мл) охолоджують до 0 "С. Додають М- бромсукцинімід (76 мг, 0,43 ммоль) та цю суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. НВЕРХ аналіз показав завершення реакції. Додають ДХМ, а потім воду.
Органічну фазу відділяють, сушать над Маг250О054 та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал продукту очищують за допомогою 5і-колонки, елююючи за допомогою від Су до Су/етилацетат 91, що забезпечує одержання 70 мг (0,16 ммоль, 6495 вихід) 2-(бромацетил)-1-Ц2- (триметилсиліл)етокси|їметил) 1 |бензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону, який використовують без будь-якого додаткового очищення та характеризації.
Стадія 6 - Синтез 2-14-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин-1-ілІіацетил)-1-Ц2-(триметилсиліл)- етокси|метил)|Ібензопіраної3,4-4|імідазол-4(1 Н)-ону: дж
Ме
Ве в й р - С й ем м щи. й що --- 8 --44- ІФ) о к.сО, й
МесМ о Ех ви ЕМ (Фі о 2-(бромацетил)-1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метилу|бензопіраноїЇ3,4-4а|імідазол-4(1 Н)-он (70 мг, 0,16 ммоль), 7-фтор-1-(піперазин-1-іл)ізохінолін (37 мг, 0,16 ммоль, дивись сполуку 144) та карбонат калію (33 мг, 0,24 ммоль) розчиняють у МесМ. Цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, потім додають етилацетат, що супроводжують додаванням води. Органічну фазу відділяють, сушать над Маг2505 та концентрують у вакуумі. Отриманий сирий матеріал очищують за допомогою Зі-колонки, елююючи за допомогою від Су до
Су/етилацетат 1:1, що забезпечує одержання 61 мг (0,1 ммоль, 6595 вихід) 2-(Ц4-(7- фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іліацетил)-1-(2-(триметилсиліл)етокси|їметил) 1|бензо- пірано|3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону. РХ-МС (М-НУ) - 588,4.
Стадія 7 - Синтез /2-2-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин-1-іл|-1-гідроксиетил)-1-Ц2- (триметилсиліл)етокси|їметил) 1|бензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1 Н)-ону:
ша С
Ма о - М т Е
З З
М мавн, М -0 -Т- -укШ0Ш3535252 щ он й МОН дхМ с 4 м-оЕМ че щем і /- о -- (9) -- чо Її хи хи
Розчин 2-Ц4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іацетил)-1-Ц2-(«триметилсиліл)етокси |- метил) ПбензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону (61 мг, 0,1 ммоль) у суміші метанол/дхМ 10:1 (11 мл) охолоджують до 0 "С, потім додають Мавна (19 мг, 0,5 ммоль). Цю суміш перемішують впродовж 30 хвил. при 0 "С, потім розчинник випарюють у вакуумі, додають етилацетат та органічну фазу промивають водою, сушать над Ма»5О: та концентрують у вакуумі, що забезпечує одержання 51 мг (0,086 ммоль, 86 95 вихід) 2-12-І(4-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин- 1-іл|-1-гідроксиетил)-1-(2-(триметилсиліл)етокси|їметил) 1|бензопіраної3,4-4|імідазол-4(1 Н)-ону, який використовують у наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС (М-Н") - 590,4.
Стадія 8 - Синтез 2-(2-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|-1-гідрокси- етил)ПбензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону гідрохлориду (сполука 152):
Ма М
Е їх Е
З І
(С З не
М не М інн і он Я ре МОН ра
Ех К-Т ЕМ а о о о о 2-(2-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-ілІ-1-гідроксиетил)-1-Ц2-(триметилсиліл)- етокси|метил)-Т1Н, 4Н-хроменоїЗ,4-д4|імідазол-4-он (51 мг, 0,086 ммоль) розчиняють у етанолі (8 мл), додають 1М НОСІ у етанолі (10 мл, 10 ммоль) та цю суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 год. Після видалення розчиннику у вакуумі отриманий сирий продукт очищують С18 оберн. хроматографією, елююючи за допомогою від суміші вода/ацетонітрил 95:5 до ацетонітрилу 100 95, що забезпечує одержання 60 мг продукту. Сполуку розчиняють у
ДХМ та цей розчин охолоджують до 0 "С. Додають 1М НСІ у діетиловому ефірі (5 мл), цю суміш концентрують у вакуумі та сиру тверду речовину обробляють діеєтиловим ефіром, що забезпечує одержання зо МГ 2-12-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|-1- гідроксиетил) ПбензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону у вигляді гідрохлоридної солі. РХ-МС (М-
НУ) - 460,4.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 3,42-3,90 (т, 8 Н), 5,51 (да, У-10,03, 2,69 Гц, 1 Н), 6,95 (й, 98,80 Гу, 1 Н), 7,37-7,48 (т, 1 Н), 7,50-7,54 (т, 1 Н), 7,55-7,62 (т, 2 Н), 7,73 (Ід, У-8,68, 2,69 Гц, 1 Н), 7,87 (да, 9-10,03, 2,20 Гц, 1 Н), 8,08 (аа, 9-9,05, 5,62 Гц, 1 Н), 8,14-8,28 (т, 2 Н), 10,55 (бр. 5., 1 Н).
Одержання сполуки 153
Сполуку 153 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез 4-хлор-3-(трифторацетил)-2Н-1-бензопіран-2-ону:
ОН датою . сі сва а) ТМ5-СІ, піридин, діоксан
В коди -х у Трифтороцтовий ангідрид 5 Б с. с) РОСІ, о7 о ? охо
Реакцію проводять у трубці високого тиску. До суспензії 4-гідроксикумарину (2,5 г, 15,4 ммоль) у сухому 1,4-діоксані додають сухий піридин 2,56 г (2,6 мл, 32,4 ммоль). Потім ця суміш стає повністю гомогенною та додають триметилсилілхлорид (2 г, 18,5 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 1 год. при кімнатній температурі. Потім додають трифтороцтовий ангідрид (2,8 мл, 20 ммоль) та цю суміш перемішують протягом 2 годин при 90 С. До охолодженої реакційної маси додають оксихлорид фосфору (1,4 мл, 15,4 ммоль) та цю суміш перемішують при 60 "С протягом 2 год., потім її розводять льодяною водою та екстрагують за допомогою ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію та концентрують з одержанням 4-хлор-3-(трифторацетил)-2Н-1-бензопіран-2-ону (3,1 г, 73 95 вихід). Сполуку використовують без додаткового очищення та характеризації.
Стадія 2 - Синтез етил 4-оксо-3-(трифторметил)-1,4-дигідро/П|бензопіраної|4,3-5|пірол-2- карбоксилату:
СОЕ! с СЕЗ вал хх СЕЗ -------33- о7 оо ТЕА, БЕЮОН о в)
Заголовну проміжну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу етил 4-оксо-1,4-дигідро!1|бензопірано|4,3-б|Іпірол-2-карбоксилату (дивись сполуку 145), використовуючи 4-хлор-3-(трифторацетил)-2Н-1-бензопіран-2-он (У-74 95). РХ-МС (М-НУ) - 326,1
Стадія 3-4 - Синтез 4-оксо-3-(трифторметил)-1,4-дигідро/П|бензопіраної|4,3-5|пірол-2-
Ко) карбальдегіду: сооЕї ще до перйодинан
ПОТУ 4 «СЕЗ
У ТАН, НМУ Деса Мартіна МОЗу -- --- ффу- ск -- зро --- у ПФ с - о І линии ФВ дхМ т то
Ми о о й М и
Заголовну проміжну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу 4-оксо-1,4-дигідро/П1|бензопірано|4,3-Б|Іпірол-2-карбальдегіду (дивись сполуку 145), використовуючи етил 4-оксо-3-(трифторметил)-1,4-дигідро | 1|бензопірано|4,3-5|пірол-2- карбоксилат (У-35 95 за дві стадії), який використовують у наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС (М-НУ) - 2821.
Стадія 5 - Синтез 2-(11-(7-фторізохінолін-1-іл)піперидин-4-іл|аміно)метил)-3-
(трифторметил)у 1|бензопірано|4,3-5|Іпірол-4(1Н)-ону (форміатна сіль, сполука 153): дк
Мне в) М
А С з й
М
М нм" Оз і бек
М сх ---»; - 5-32 2 (в)
Мавн(ОАс),, СНСООН МН о месм зб МН (в) (в)
Сполуку 153 одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу сполуки 145, використовуючи 4-оксо-3-«(трифторметил)-1,4-дигідро|/1|бензопірано|4,3-б|Іпірол-2-карбальдегід (У-8 965). РХ-МС (М-Н") - 511,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 1,60-1,73 (т, 2 Н), 1,98-2,08 (т, 2 Н), 2,69-2,80 (т, 1 Н), 2,93 (Ї, 9-11,60 Гу, 2 Н), 3,67 (а, 9У-11,60 Гу, 2 Н), 4,06 (5, 2 Н), 7,38-7,44 (т, 2 Н), 7,44-7,48 (т, 1
Н), 7,49-7,56 (т, 1 Н), 7,60-7,69 (т, 2 Н), 7,99 (аа, У-8,80, 5,87 Гц, 1 Н), 8,09 (а, 9-5,87 Гц, 1 Н), 8,17 (5, 1 Н), 8,22 (ад, 9-7,83, 0,98 Гц, 1 Н).
Одержання сполуки 155
Е ЕЗСО ще
Н я он
М ; й Й -АК М мя ут х.- Е о
Сполуку 155 6б-фтор-4-((3-14-(З-фтор-7-(трифторметокси)ізохінолін-1-іл|піперазин-1-іл)-2- гідроксипропіл)аміно|-2Н-1,3-бензоксазин-2-он одержують, слідуючи процедурі, описаній для синтезу сполуки 149, виходячи з 2-фтор-5-трифторметоксибензонітрилу. РХМС тт/2: 552,2 (М--1).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІзАМеон-аа): б м.ч. 2,48-2,54 (т, 1Н), 2,62-2,65 (т, 1Н), 2,74-2,75 (т, 2Н), 2,87-2,89 (т, 2Н), 3,33 (5, 1Н), 3,45-3,55 (т, 4Н), 3,88 (ай, 9-14,0, 3,6 Гу, 1Н), 4,05-4,06 (т, 1Н), 6,78 (5, 1Н) 7,23-7,27 (т, 2Н), 7,34 (ай, 9У-8,8, 2,3 Гу, 1), 7,43 (а, 9-88 Гц, 1Н), 7,61 (аа, 9-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,23 (а, 9-8,68 Гц, 1Н), 7,78 (5, 1Н).
Одержання сполуки 156
Е м
М но он що
Ой АК -о у ММ о
Сполуку 156 6б-фтор-4-((2-гідрокси-3-(4-(піридоїЇ3,4-б|піразин-5-іл)піперазин-1-іл)пропіл)- бо аміно)-2Н-бензо|е|1,З|оксазин-2-он одержують у відповідності із синтезом сполуки 149, використовуючи 5-хлорпіридоїЇ3,4-б|Іпіразин, одержаний як описано для сполуки 196. РХМС т/7: 452,2 (М-Н1).
І"Н ЯМР (ДМСО- ав): 6 м.ч. 2,49-2,50 (т, 4Н), 3,31-3,34 (т, ЗН), 3,37-3,75 (т, 1Н), 3,98-3,99 (т,
АН), 4,08-4,09 (т, 1Н), 5,00 (а, 9-44 Гу, 1Н) 7,23 (а, 9-56 Гу, 1Н), 7,38 (аа, 9У-8,8, 4,6 Гц, 1Н), 7,60-7,64 (т, 1Н), 8,10 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,25 (а, 9У-5,6 Гц, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 9,13-9,14 (т, 1Н).
Одержання сполук 158 та 159
Сполуку 158 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез //2-11-азидо-2-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)/піперазин-1-іл|єтил)-1-Ц2- (триметилсиліл)етокси|їметил) 1|бензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1 Н)-ону: ас | де її
М ря М
С а) МІзСІ, ТЕА, ДАМ, ос С ---я л лшл - я л ляляид;я- ра в Мам,. МесМ; ДХМ | мА
Щі Ге. ма кА ЗЕМ Ж / / що - ж о о ц а хи 2-(2-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-ілІ-1-гідроксиетил)-1-Ц2-(триметилсиліл)- етокси|метил) 1 |бензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1Н)-он (279 мг, 0,47 ммоль, дивись сполуку 152) розчиняють у сухому ДХМ (30 мл), додають ТЕА (98 мкл, 0,7 ммоль) та цю суміш охолоджують до 0 "С. Додають М5СЇІ (40 мкл, 0,52 ммоль) та цю суміш перемішують протягом 1 год. при 0 "с.
Потім додають азид натрію (244 мг, 3,8 ммоль) та МесМм (16 мл). Цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж ночі, потім розбавляють за допомогою ДХМ. Органічну фазу промивають водою та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал продукту очищують за допомогою 5і-колонки (від 100 95 Су до су/етилацетат 6:4), що забезпечує одержання 134 мг (0,22 ммоль, 4695 вихід) 2-31-азидо-2-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|етил)-1-12- (триметилсиліл)етокси|їметил) 1|бензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону. РХ-МС (М-Н") - 615,3.
Стадія 2 - Синтез /2-1-аміно-2-І(4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|втил)-1-Ц2- (триметилсиліл)етокси|їметил) 1|бензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1 Н)-ону:
до й нд Е що Е
М М
(С З РР, (С З
М -23.5333377х М
ТГФ/вода
Ме ра 4 ЩАттЕМ 2 м--ЗЕМ о в!
До розчину 2-11-азидо-2-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|етил)-1-Ц2- (триметилсиліл)етокси|їметил) 1|бензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону (134 мг, 0,22 ммоль) у
ТГФ/НгО 3:1 (44 мл) додають трифенілфосфін (69 мг, 0,26 ммоль). Цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж ночі, потім додають ДХМ, що супроводжують додаванням води.
Органічну фазу відділяють та випарюють у вакуумі. Сирий матеріал продукту очищують за допомогою Зі-колонки (ДХМ/метанол 98:2), що забезпечує одержання 124 мг (0,21 ммоль, 96 95 вихід) 2-1-аміно-2-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|єтил)-1-Ц2- (триметилсиліл)етокси|їметил) 1|бензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1Н)-ону. РХ-МС (М-Н") - 589,5.
Стадія З - Синтез /2-1-аміно-2-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|втилу!|бензо- пірано|3,4-дІіімідазол-4(1Н)-ону гідрохлориду (сполука 158) та М-2-(4-(7-фторізохінолін-1- іл)упіперазин-1-іл|-1-(4-оксо-1 4-дигідро/ 1 |бензопіраної|3,4-4|імідазол-2-іл)летилуформаміду гідрохлориду (сполука 159):
Бали и - й шт ше ЇЇ й» ак
Мо / Де Ма во и бе М щ Ї р ши ри -М. рай М ( З ря і не! | | на
ЗМ но ї й з діоксан/вода шия
ЩІ ЯН І - М мч ло
Х о р м ; ня м-вЕМ и ін ЧИ сн у / ---5 М ; /- --ї ит о-- я о-о-ж
Й У 2-2 ; Кк х
О- ж-е ре Мі 0-й
А м я о 2-11-аміно-2-І4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|єтил)-1-Ц2-(триметилсиліл)-етокси|- метил) ПбензопіраноїЇ3,4-4|імідазол-4(1Н)-он (124 мг, 0,21 ммоль) розчиняють у 4 М НСІ у діоксані (10 мл). Додають воду (1 мл) та цю суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. Розчинник видаляють у вакуумі, отриману тверду речовину очищують шляхом
С-18 оберненої хроматографії елююючи за допомогою суміші (вода ж- 0,195 мурашиної кислоти/метанол 0,195 мурашиної кислоти). Одержують обидва /2-11-аміно-2-|4-(7- фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|іетилу1 |бензопіраної|3,4-4|імідазол-4(1Н)-он (сполука 158) та відповідний М-(2-(4-(7-фторізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|-1-(4-оксо-1,4-дигідро 1|бензопіраної|3,4- дФімідазол-2-іл)у'етилуформамід (сполука 159).
Сполука 158: продукт розчиняють у ДХМ та додають 1 М НСЇ у діетиловому ефірі, що забезпечує одержання 39 мг заголовної сполуки у вигляді гідрохлоридної солі. РХ-МС (М-НУ) - 459,3.
ІН ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-ад») б м.ч. 2,87-2,98 (т, 2 Н), 3,04-3,12 (т, 2 Н), 3,20 (а, У-6,85
Гу, 2 Н), 3,83-4,03 (т, 4 Н), 4,88-4,99 (т, 1 Н), 7,46 (І, 9-7,60 Гц, 1 Н), 7,51 (а, 9-7,60 Гц, 1 Н), 7,58-7,63 (т, 1 Н), 7,66 (а, У-6,85 Гц, 1 Н), 7,80 (а, У-6,85 Гц, 1 Н), 7,88 (49, 9У-8,80, 2,00 Гц, 1 Н), 7,59 (ай, У-9,78, 1,96 Гц, 1 Н), 8,05 (а, 9У-7,60 Гц, 1 Н), 8,16 (аа, уУ-8,80, 5,38 Гц, 1 Н).
Сполука 159: продукт розчиняють у ДХМ та додають 1 М НСЇ у діетиловому ефірі, що забезпечує одержання 3,3 мг заголовної сполуки у вигляді гідрохлоридної солі. РХ-МС (М-Н"У) - 487,3.
ІН ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-а») б м.ч. 3,70-4,01 (т, 9 Н), 4,14 (ад, 9У-13,30, 6,02 Гц, 1 Н), 5,98 (І, 9-6,90 Гу, 1 Н), 7,45 (Ї, 9-7,53 Гц, 1 Н), 7,49-7,54 (т, 1 Н), 7,57-7,63 (т, 1 Н), 7,66 (а, 9-6,27 Гц, 1 Н), 7,74 (4, 9-8,66, 2,30 Гц, 1 Н), 7,95 (аа, 9У-9,79, 2,26 Гц, 1 Н), 8,01-8,15 (т, З Н), 8,38 (5, 1 Н).
Одержання сполуки 162
Сполуку 162 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез 2-хлор-5-фторнікотинаміду:
Го) 6) ! Е
Но дЕ РО со, МН, нм дЕ а | ТГФ, зрошення і сі М Сі М
До розчину 2-хлор-5-фторнікотинової кислоти (5,0 г, 28,5 ммоль) у ТГФ (50 мл) при 0"С додають 1,1"-карбоніл-дімідазол (5,38 г, 39 ммоль). Цю суміш нагрівають при зрошенні впродовж З год., потім охолоджують до 0"С та додають ТГФ'аміак (60 мл). Після перемішування протягом 12 год. при кімнатній температурі реакційну суміш концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий продукт очищують флеш-хроматографією (5 96 МеОнН у
ДХМ) з одержанням 2-хлор-5-фторнікотинаміду (4,4 г, 88 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС т/2: 175,2 (М--1). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 м.ч. 7,87 (Бг. 5, 1Н), 8,00 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,10 (бБг. 5, 1Н), 8,53 (й, 9-2,9 Гц, 1Н).
Стадія 2 - Синтез 5-фтор-2-метилнікотинаміду: о 6)
Е
«су 5п(СН.),; РаСІХРРБ,)» «су ---- -72 о ХУ сі й мМмеон, 907С НУс М
Розчин 2-хлор-5-фторнікотинаміду (4,2 г, 24,0 ммоль) у ДМФА (42 мл) продувають аргоном
Зо протягом 15 хвилин. Додають тетраметилолово (8,58 Г, 48 ммоль) "та біс(трифенілфосфін)паладію(іІ) дихлорид (0,84 г, 1,2 ммоль) та отриману суміш перемішують при 90 "С протягом 6 год. та потім фільтрують через целітний фільтр. Фільтрат концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий продукт очищують флеш-хроматографією (5 55 Меон у ДХМ) з одержанням 5-фтор-2-метилнікотинаміду (2,15 г, 58 95) у вигляді блідо-коричневої
З5 твердої речовини. РХ-МС Іп/7: 155,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б м.ч. 2,53 (5, ЗН), 7,71- 7,68 (т, 2Н), 7,98 (5, 1Н), 8,49 (а, 9У-2,9 Гц, 1Н).
Стадія З - Синтез З-фтор-1,6-нафтиридин-5(6Н)-ону: 9 о
Е
МФА/ДМА ню й с и еу
Суміш 5-фтор-2-метилнікотинаміду (1,6 г, 10 ммоль) у безводному ДМФА/ДМА (3,2 мл) нагрівають при 55 "С впродовж З годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску та до отриманого сирого продукту додають безводний ДМФА (10 мл). Потім Ман (6095 у мінеральному маслі, 620 мг, 15,5 ммоль) додають при 0 "С та цю суміш нагрівають при 857 впродовж З годин, охолоджують, розводять водою та нейтралізують, використовуючи конц. НСІ.
Цю реакційну масу концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий продукт очищують флеш-хроматографією (5 95 МеОнН.МНз у ДХМ) з одержанням 3-фтор-1,6-нафтиридин-5(6Н)-ону у вигляді брудно-білої твердої речовини (150 мг, 9 95). РХМС т/2: 165,2 (М'А1). "Н ЯМР (ЗО0ОМГЦц,
ДМСО-ав): б м.ч. 6,66 (й, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (т, 1Н), 8,27-8,21 (т, 1Н), 8,96 (а, 9-3 Гц, 1Н), 11,7 (рг.5, 1Н).
Стадія 4 - Синтез 5-хлор-3-фтор-1,6-нафтиридину: 6) СІ
Е Е
НМ 4 РОСІ, МО
О00- -я жи 1009С Ж
М М
Суміш 3-фтор-1,6-нафтиридин-5(6Н)-ону (150 мг, 0,9 ммоль) та оксихлориду фосфору (3,48 г, 23 ммоль) нагрівають до 100 "С впродовж З годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та концентрують при зниженому тиску для видалення надлишку РОСІіз. Отриманий сирий продукт розчиняють у ЕОАс та промивають насиченим МансоОз та водою. Органічний шар сушать над сульфатом натрію та концентрують, що забезпечує одержання 5-хлор-3-фтор- 1,6-нафтиридину (152 мг, 91,595) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. Її використовують як таку у наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС пп/:: 183,2 (М--1).
Стадія 5 - Синтез б-фтор-4-(13-І4-(3-фтор-1,6-нафтиридин-5-іл)піперазин-1-іл|-2-гідрокси- пропіл)аміно)-2Н-1,3-бензоксазин-2-ону (сполука 162):
Е й х
Ім о де ч- нон ; ! М й; - ів;
Заголовну сполуку одержують у відповідності із синтезом, описаним для сполуки 149, використовуючи 5-хлор-3-фтор-1,6-нафтиридин. РХМС п/7: 469,2 (М'н1).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б м.ч. 2,78-2,58 (т, 6Н), 3,44-3,34 (т, 5Н), 3,73-3,71 (т, МН), 4,08-4,06 (т, 1Н), 5,04-5,02 (т, 1Н), 7,41-7,37 (т, 1Н), 7,49 (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,65-7,61 (т, 1Н), 8,18-8,11 (т, 2Н), 8,31 (й, 9-8 Гц, 1Н), 9,17-9,10 (т, 2Н).
Одержання сполуки 163
Е ї ЕЕ
Ж в-М х пеня
Ох о М нон М о й дак ж х
ДЕ,
Сполуку 163 б-фтор-4-(2-гідрокси-3-14-ІЗ-«трифторметил)-1,6-нафтиридин-5-іл|піперазин-1- ілупропіл)аміно|-2Н-1,3-бензоксазин-2-он одержують у відповідності із синтезом, описаним для сполуки 162, виходячи з 2-хлор-5-«(трифторметил)піридин-З-карбонової кислоти. РХМС п/з: 519,2 (М-Н1).
ІН ЯМР (ДМСО аб): 6 м.ч. 2,26-2,18 (т, 4Н), 3,62-3,72 (т, 8Н), 4,24 (г. 5, 1Н), 7,18-7,21 (т, 1Н), 7,21-7,34 (т, 2Н), 7,51 (а, 9-60 Гц, 1Н), 7,74-7,75 (т, 1Н), 8,35 (а, 9У-6,0 Гу, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 9,09 (5, 1Н).
Зо Одержання сполуки 166
Сполуку 166 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 4-І3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-гідрокси- пропіл|Іпіперазин-1-карбоксилату:
Вос т х Я-М о в) ВосМ Мн 7 м; Ши г х ех нн о но М
ІЙ - М ацетонітрил те А Шк х тес | М г шт Х о
Суміш М-Вос-піперазину (15 г, 81 ммоль) та М-(2,3-епоксипропіл)фталіміду (16,4 г, 81 ммоль) у ацетонітрилі (100 мл) нагрівають при 70 "С впродовж 6 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, концентрують у вакуумі та залишок очищують флеш хроматографією (силікагель, СНСІЗ/МеОН 9/1) з одержанням 20,4 г коричневої твердої речовини (52 ммоль,
У-64 965). РХ-МС (М-Н.ю) - 390,1
Стадія 2 - Синтез трет-бутил 4-(3-аміно-2-гідроксипропіл)піперазин-1-карбоксилату: вос
М вос / ) мемн, 7 о но М з ко /- ЕюН
М ВМ. он
Їх (6)
Розчин трет-бутил 4-І3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2 Н-ізоіндол-2-іл)-2-гідрокси-пропіл|піперазин- 1-карбоксилату (20,4 г, 52 ммоль) та 30 95 метиламіну у ЕЮН (215 мл) нагрівають при 50 С у запечатаній пробірці впродовж ночі. Цю суміш охолоджують до кімнатної температури та фільтрують. Фільтрат концентрують у вакуумі та очищують флеш-хроматографією (силікагель,
СНсСіз/Меон 9/1) з одержанням трет-бутил 4-(3-аміно-2-гідроксипропіл)піперазин-1- карбоксилату (6,2 г, 24 ммоль, У-46 95). РХ-МС (М-Н.ю) - 260,1
Стадія З - Синтез 6-фтор-2-оксо-2Н-хромен-4-ілу трифторметансульфонату:
Е а Е
То (СЕ55О,ДО ОХ ! в) й у ТВА Р - - 5 ок Ех ща дхмМ о о о7оо
Розчин б-фтор-4-гідрокси-2Н-хромен-2-ону (10 г, 55,5 ммоль) та ТЕА (15,5 мл, 111 ммоль) у
ДХМ (150 мл) охолоджують при -10 "С. Трифторметансульфонову ангідрид (10,3 мл, 61,1 ммоль) у ДХМ (10 мл) додають краплинним способом. Цю суміш перемішують при -10 С впродовж 2 годин та при кімнатній температурі впродовж ночі. Цю суміш розводять сумішшю гексан/діетиловий ефір 1/1, тверду речовину фільтрують через кремнеземовий фільтр та концентрують з одержанням твердої речовини (11,2 г, 35 ммоль, У-63 95), яку використовують без будь-якого додаткового очищення. ГХ-МС - 312,0
Стадія 4 - Синтез трет-бутил 4-(3-((7-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)ламіно|-2-гідрокси- пропіл)-піперазин-1-карбоксилату:
пос (й І
ОТ «М й З т ТЕА й | й: ни М наші Но. - о А мес о І; в зрошення ние о хо
Триетиламін (4 мл, 28,7 ммоль) у ацетонітрилі (20 мл) додають краплинним способом до перемішуваного розчину 6-фтор-2-оксо-2Н-хромен-4-ілу трифторметансульфонату (7,5 г, 23,9 ммоль) та трет-бутил 4-(3-аміно-2-гідроксипропіл)піперазин-1-карбоксилату (6,2 г, 23,9 ммоль) у сухому ацетонітрилі (50 мл). Після закінчення додавання, цей розчин нагрівають при зрошенні впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розводять за допомогою ДХМ та промивають насиченим Мансоз та водою. Органічну фазу потім відділяють, сушать над сульфатом натрію та випарюють у вакуумі. Сирий матеріал продукту очищують флеш-хроматографією (силікагель, від 10095 СНСіз до СНСІЗ/МеонН 85/15), що забезпечує одержання трет-бутил 4-03-(7-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)аміно|-2- гідроксипропіл)піперазин-1-карбоксилату (4,2 г, 10 ммоль, У-42 95). РХ-МС (М-Н.к): 422.2.
Стадія 5 - Синтез 7-фтор-4-ПЦе-гідрокси-3-(піперазин-1-іл)/пропілІаміно)-2Н-1-бензопіран-2- ону гідрохлориду:
Вос
І н
З С
М М но но
НС
----ьжт
Нм мен нм На
Е Е ев те ж в) |в) |в) |в) трет-бутил-4-13-(7-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)ламіно|-2-гідрокси-пропіл)піперазин- 1- карбоксилат (4 г, 9,5 ммоль) розчиняють у МеОнН (30 мл), додають 1,25 М НСІ у МеОн (4,5 мл) та цю суміш нагрівають при зрошенні впродовж 2 годин. Після охолодження білу тверду речовину фільтрують та сушать з одержанням /7-фтор-4-Це2е-гідрокси-3-(піперазин-1- іл)упропілІаміно)-2Н-1-бензопіран-2-ону гідрохлориду (3,4 г, М «- кількісн.), з яким далі працюють без додаткового очищення. РХ-МС (М-НУ): 322.2.
Стадія б - Синтез б-фтор-4-((2-гідрокси-3-(4-(1,6-нафтиридин-5-іл)піперазин-1-іл|пропіл)у- аміно)-2Н-1-бензопіран-2-ону (сполука 166):
СС он 4 т | Ше ТБА х7 не | й ран - - -ятл ик Щі
ДМФА он
МН а Незжа
Е че Мн коя 977» Фе ня а Б
До о орозчину / 7-фтор-4-ПЦе-гідрокси-3-(піперазин-1-іл)/пропіл|іаміно)-2Н-1-бензопіран-2-ону гідрохлориду (261 мг, 0,73 ммоль) та ТЕА (0,2 мл, 1,46 ммоль) у ДМФА (3 мл) додають 5-хлор- 1,6-нафтиридин (80 мг, 0,49 ммоль). Цю суміш перемішують при 100 "С впродовж 18 годин, потім охолоджують, розводять водою та екстрагують за допомогою ЕЇОАс. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі та сирий залишок очищують флеш- хроматографією (силікагель, СНСІзЗ/МеонН 95/5), що забезпечує одержання 95 мг (0,21 ммоль,
У-29 95) заголовної сполуки. РХ-МС (М-НУ): 450,2. "Н ЯМР (З00МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б - 9,01 (ай, 9-1,2, 4,3 Гц, 1 Н), 8,42-8,33 (т, 2 Н), 7,53 (й, 9-5,9 Гц, 1 Н), 7,45 (ай, 9У-4,3, 8,4 Гц, 1 Н), 7,36-7,19 (т, 4 Н), 5,78 (І, 9-43 Гц, 1 Н), 5,36 (5,1 Н), 426-410 (т, 1 Н), 3,50 (5, 6 Н), 3,28-3,15 (т, 1 Н), 3,05-2,93 (т, 2 Н), 2,81-2,70 (т, 2 Н), 2,62 (й, 3-6,8 Гц, 2 Н).
Одержання сполуки 171
Сполуку 171 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез З-метоксипіперидин-4-аміну дигідрохлориду: и ОоСНа а й й на ра СН ет І діоковн Я не
М зи На іо Н
Розчин трет-бутил 4-аміно-3-метоксипіперидин-1-карбоксилату (900 мг, 3,9 ммоль) у 1,4- діоксані (10 мл) охолоджують до 0-5 "С. Додають 4М НСІ у діоксані (9 мл). Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт розтирають з петролейним ефіром (З х 25 мл), фільтрують та сушать при зниженому тиску, що приводить до одержання З-метоксипіперидин-4-аміну дигідрохлориду (700 мг, сирий продукт) у вигляді брудно-білої твердої речовини. РХ-МС (ЕЇ 50) т/2: 131,2 (М.Н).
Стадія 2 - Синтез 1-(7-фторізохінолін-1-іл)-З-метоксипіперидин-4-аміну: с МНь
МН» Й зем ОСНУ
Осн й --- М
М НСІ ПІРЕА Е
Н ВиОн, 100? М 4
До перемішуваного розчину З-метоксипіперидин-4-аміну дигідрохлориду (700 мг, 3,4 ммоль) у 1-бутанолі (3 мл) додають ОІРЕА (1,07 г, 8,28 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додають 1-хлор-7-фторізохінолін (300 мг, 1,6 ммоль). Цю суміш перемішують при 100 "С впродовж 48 год., потім охолоджують та концентрують при
Зо зниженому тиску. Залишок розводять водою (25 мл) та екстрагують за допомогою ЕЮАс (З х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином (20 мл), сушать над сульфатом натрію та випарюють у вакуумі. Отриманий сирий продукт очищують флеш-хроматографією (силікагель, 8-10 96 МеоН у ДХМ), що приводить до одержання 1-(7-фторізохінолін-1-іл)-3- метоксипіперидин-4-аміну (150 мг, 32,9 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС п/з: 276,1 (М.Н).
Стадія З - Синтез 2-(11-(7-фторізохінолін-1-іл)-3-метоксипіперидин-4-іл|аміно)- метил) Пбензопіраної4,3-Б|пірол-4(1Н)-ону (сполука 171):
У
Мах
Мне до Е
ОСН» М нм" З
М о Осн (в) Мн - - - - -кх 4 Мавн(одс),», АсСОН 2ОтМн
Месм - ів) ів)
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу сполуки 145, використовуючи 1-(7-фторізохінолін-1-іл)-3-метоксипіперидин-4-амін. Очищення флеш хроматографією (силікагель, 595 МеоОН у ДХМ), що супроводжують хіральним ЕС розділенням, забезпечує одержання /-2-(11-(7-фторізохінолін-1-іл)у-3-метоксипіперидин-4- іл|аміно)метил) 1 |бензопірано|4,3-бБ|Іпірол-4(1Н)-ону (невизначений стереоізомер, М-11 95). РХ-
МС (М-НУ) - 473,2.
І"Н ЯМР (ДМСО аб): 5 м.ч. 12,60 (Брг5, 1Н), 8,08 (й, 9У-5,6 Гц, 2Н), 8,07-7,97 (т, 1Н), 7,77-7,74 (т, 1Н), 7,66-7,62 (т, 1Н), 7,45-7,34 (т, 4Н), 6,58 (5, 1Н), 3,92-3,91 (т, 2Н), 3,72-3,63 (т, ЗН), 3,33-3,29 (т, ЗН), 3,11-3,08 (т, 2Н), 2,93-2,91 (т, 1Н), 1,91-1,83 (т, 2Н).
Одержання сполуки 172
І Е
(в)
Їх Х
М-й
Кк Х
Нн
Е
Сполуку 172 одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу сполуки 171, використовуючи трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат. Очищення флеш хроматографією (силікагель, 595 МеоОнН у ДХМ), що супроводжують хіральним ЕС розділенням, забезпечує одержання 2-(ЦЗ-фтор-1-(7-фторізохінолін-1-іл)/упіперидин-4- іл|аміно)метил) 1 |бензопірано|4,3-Б|Іпірол-4(1Н)-ону (невизначений стереоізомер, М-7 95). РХ-
МС т/л: 461,2 (Мт).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 м.ч. 12,56 (Бг5, 1Н), 8,11-8,08 (т, 2Н), 8,02-7,98 (т, 1Н), 7,75 (а, 9-10,4 Гу, 1Н), 7,67-7,62 (т, 1Н), 7,46-7,34 (т, АН), 6,60 (5, 1Н), 5,07-4,95 (т, 1Н), 3,99-3,93 (т, ЗН), 3,74-3,71 (т, 1Н), 3,22-2,99 (т, 1Н), 2,97-2,78 (т, 2Н), 1,98-1,97 (т, 2Н).
Одержання сполуки 177 с (6) чи х
М м З н
Е
2-Ц11-(7-фторізохінолін-1-іл)у-З3-метилпіперидин-4-ілІіаміно)метилу/1|бензопіраної|4,3-5Іпірол- 4(1Н)-он одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу сполуки 171, використовуючи трет-бутил-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилат. Очищення флеш хроматографією (силікагель, 0-6956 МеоН у ДХМ), що супроводжують хіральним 5ЕС розділенням, забезпечує одержання заголовної сполуки (невизначений стереоізомер, М-7 9рв).
Ї5-М5 т/2: 457,2 (МАН).
І"Н ЯМР (ДМСО ав): б м.ч. 12,55 (рг5, 1Н), 8,09-8,06 (т, 2Н), 8,01-7,97 (т, 1Н), 7,67-7,62 (т, 2Н), 7,45-7,35 (т, 4Н), 6,59 (5, 1Н), 4,01-3,98 (т, 1Н), 3,90-3,86 (т, 1Н), 3,72-3,69 (т, 1Н), 3,62- 3,59 (т, 1Н), 2,89 (ЇЇ, 9-12Гц, 1Н), 2,68-2,60 (т, 1Н), 2,33-2,15 (т, 2Н), 1,86-1,80 (т, 1Н),1,65-1,60 (т, 1Н), 1,01 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Одержання сполуки 184
Сполуку 184 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез етил-4-аміно-1-бензилпіперидин-З-карбоксилату: (в) Мне
СОЇ СОЇ
СНуСООМН,
М 3 М
Мавносм меон
Заголовну сполуку у вигляді син/анти рацемічної суміші одержують у відповідності з процедурою, описаною для проміжної сполуки трет-бутил 4-аміно-3-(бензилокси)піперидин- 1- карбоксилату (дивись сполуку 186), використовуючи етил 1-бензил-4-оксопіперидин-3- карбоксилат (У-65 95). РХ-МС п/з: 263,2 (М'-Н).
Стадія 2 - Синтез етил 1-бензил-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-3-карбоксилату:
Вос
МН» НМ
СО! сов (Вос),0
М -- --- М
ТЕА, ДХМ
До холодного (0-57) розчину етил 4-аміно-1-бензилпіперидин-3-карбоксилату (6 г, 22,87 ммоль) у ДХМ (20 мл) повільно додають ТЕА (9,5 мл, 68,61 ммоль) та Вос ангідрид (5,98 г, 27,4 ммоль). Після перемішування впродовж 4 годин при кімнатній температурі цю суміш розводять водою (25 мл) та екстрагують за допомогою ДХМ (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою (25 мл) та сольовим розчином (25 мл), сушать над сульфатом натрію та концентрують у вакуумі. Отриманий сирий продукт очищують флеш-хроматографією (силікагель, 30-35 96 ЕЮАс у петролейному ефірі) з одержанням заголовної сполуки у вигляді син/анти рацемічної суміші (1,4 г). РХ-МС т/2: 363,2 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б м.ч.
Зо 7,31-7,28 (т, 5Н), 5,32 (рів, 1Н), 4,17-4,12 (т, ЗН), 3,90-3,80 (т, 1Н), 3,60-3,31 (т, 2Н), 3,15-3,08 (т, 1Н), 2,79-2,76 (т, 1Н), 2,24-2,20 (т, ЗН), 2,09-2,06 (т, 1Н), 1,61-1,59 (т, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,22-1,18 (т, 2Н).
Стадія З - Синтез етил 4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Іпіперидин-З-карбоксилату:
Вос
Нм Вос
СОЇ Нім
СО
1096 РО/С
М - ---
АсОН, 5070 М
Н
До перемішуваного розчину етил 1-бензил-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Іпіперидин-3- карбоксилату (1,4 г, 3,86 ммоль) у АСОН (30 мл) при кімнатній температурі додають 10 95 Ра/С (140 мг, 50 95 вологий) у атмосфері азоту. Реакційну суміш гідрогенізують при 50 "С протягом 24 годин, потім фільтрують на целітному фільтрі та фільтрат концентрують при зниженому тиску, що приводить до одержання етил 4-МКтрет-бутокси-карбоніл)аміно|Іпіперидин-3-карбоксилату (900 мг, 85 95 вихід) у вигляді син/(анти рацемічної суміші. РХ-МС (ВСРД, ЕІ! 50) т/2: 273,2 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б м.ч. 5,56-5,45 (т, 1Н), 4,33-4,12 (т, 2Н), 3,90-3,78 (т, 1Н), 3,45-3,33 (т, 1Н), 3,15-3,01 (т, 1Н), 2,86-2,68 (т, ЗН), 1,88-1,76 (т, ЗН), 1,45 (5, 9Н), 1,32-1,23 (т, ЗН).
Стадія 4 - Синтез етил 4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1-(7-фторізохінолін-1-іл)/упіперидин-3- карбоксилату: в ворс СІ НМ ос
Е
НМ тм СОЕЇ
СОЕЇ - --- М
М ПІРЕА Е
Н ВиОн, 10027 М дб
Заголовну сполуку у вигляді син/анти рацемічної суміші одержують у відповідності з процедурою, описаною для проміжної сполуки 1-(7-фторізохінолін-1-іл)-3-метоксипіперидин-4- аміну (дивись сполуку 171), використовуючи етил 4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-3- карбоксилат (У-24 95). РХ-МС т/: 418,2 (М--Н). "Н ЯМР (СОСІЗз): б м.ч. 8,18-8,16 (т, 1Н), 7,91- 7,88 (т, 1Н), 7,87-7,85 (т, 1Н), 7,52-7,44 (т, 1Н), 7,35-7,30 (т, 1Н), 5,67 (рів, 1Н), 4,29-4,01 (т,
АН), 3,35-3,33 (т, 1Н), 3,20-3,18 (т, 1Н), 2,45-2,42 (т, 2Н), 2,08-1,98 (т, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 1,25- 1,17 (т, ЗН).
Стадія 5 - Синтез етил 4-аміно-1-(7-фторізохінолін-1-іл/упіперидин-3-карбоксилату гідрохлориду:
ЯВос
НМ Мне
СОоЕЇ ще СОоЕЇ
МО дюоксан
Е Е
Ше й
Ж ри
Заголовну сполуку у вигляді син/анти рацемічної суміші одержують у відповідності з процедурою, описаною для проміжної сполуки З-метоксипіперидин-4-аміну дигідрохлориду (дивись сполуку 171), використовуючи етил 4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-1-(7-фторізохінолін- 1-ілупіперидин-3-карбоксилат (у-88 95). РХ-МС т/:: 318,1 (М--Н).
Стадія 6 - Синтез етил 1-(7-фторізохінолін-1-іл)-4-(((4-оксо-1,4-дигідро/ 1|бензо-піраної|4,3-
БІпірол-2-іл)уметилі|аміно)піперидин-З3-карбоксилату (сполука 184):
с (в) й Ма,
НСІ Мне Р нм" з М
СОЇ ШИ
(в)
М о СОЇ
МН
Е
Б »
Мавн(Одс);, АСОН 24 мМесм ХОсМн і) і)
Заголовну сполуку у вигляді син/анти рацемічної суміші одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу сполуки 145, використовуючи етил 4-аміно-1-(7- фторізохінолін-1-іл)/упіперидин-3-карбоксилату гідрохлорид (У-9 95). РХ-МС пт/л: 515,2 (М'-Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б м.ч. 12,48 (рг5, 1Н), 8,12 (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 8,06 (а, 9-76 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, 1Н), 7,71-7,63 (т, 2Н), 7,46-7,24 (т, 4Н), 6,59 (5, 1Н), 4,07-3,84 (т, 5Н), 3,59- 3,11 (т, 5Н), 2,08-1,92 (т, 2Н), 1,04-1,03 (т, ЗН).
Одержання сполуки 186
Сполуку 186 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 4-аміно-3-(бензилокси)піперидин-1-карбоксилату: (в) МН» о (в
СНУСООМН, -- - --їТ-
М мавносм М
Вос меон Й с
Розчин трет-бутил 3-(бензилокси)-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (1,9 г, 6,2 ммоль) та ацетату амонію (3,35 г, 43,5 ммоль) у метанолі (100 мл) перемішують протягом 2 год. при кімнатній температурі, потім охолоджують до 10 "С. Додають ціаноборгідрид натрію (580 мг, 9,3 ммоль) та цю суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, розводять водою (20 мл) та екстрагують за допомогою ЕТОАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином (40 мл), сушать над сульфатом натрію та концентрують у вакуумі, що приводить до одержання сирого трет-бутил 4-аміно-3- (бензилокси)піперидин-1-карбоксилату (1,6 г) у вигляді блідо-зеленої смоли. Цей сирий продукт використовують як такий у наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС пт/: 3071 (М'-Н).
Стадія 2 - Синтез З 3-(бензилокси)піперидин-4-аміну дигідрохлориду:
Г шо г Шо о --------- ї дюоксан м щоє но нс:
Перемішуваний розчин трет-бутил 4-аміно-3-(бензилокси)піперидин-1-карбоксилату (1,6 г, 5,2 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл) охолоджують до 0-5 "С. Додають НСЇІ (4 М у 1,4-діоксані, 16 мл) та цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску, отриманий сирий продукт розтирають з петролейним ефіром (З х 25 мл) та фільтрують. Брудно-білу тверду речовину сушать при зниженому тиску, що приводить до одержання 3-(бензилокси)піперидин-4-аміну дигідрохлориду (1,5 г, сирий продукт), який використовують як такий у наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС Іп/7: 2071 (М.--Н- 2 НОЇ).
Стадія З - Синтез 3-(бензилокси)-1-(7-фторізохінолін-1-іл)упіперидин-4-аміну:
бі МНь
МНЬь Е с (в) (в) -
М й ОІРЕА Е
Н неї
ВИН, 1002С йо -
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для проміжної сполуки 1-(7-фторізохінолін-1-іл)-3-метоксипіперидин-4-аміну (дивись сполуку 171), використовуючи 3-(бензилокси)піперидин-4-аміну дигідрохлорид (У-35 95). РХ-МС т/2: 352,1 (М--Н).
Стадія 4 - Синтез /2-(13-(бензилокси)-1-(7-фторізохінолін-1-іл/упіперидин-4-іл|іаміно)- метил) ПбензопіраноїЇ4,3-Б|пірол-4(1Н)-ону: й
МНь Мах, є су вш
ШИ М
М (в о (в)
Е
----ий - Мавн(Одс);, АСОН месм Ос МН (о; (о;
Заголовну сполуку у вигляді суміші стереоізомерів одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу сполуки 145, використовуючи 3-(бензилокси)-1-(7-фторізохінолін-1- іл)упіперидин-4-амін (У-45 90). РХ-МС т/л 549,1 (М--Н).
Стадія 5 - Синтез 2-(11-(7-фторізохінолін-1-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл|аміно)- метил) ПбензопіраноїЇ4,3-Б|пірол-4(1Н)-ону (сполука 186): й Ж
М ху Е Мах, Е
М М
(СНО о прІОШВСТИТНСККЯ он
Ін СН, 7090 ЦИ 7 сн т в) о Що о в)
До оперемішуваного розчину / 2-(ІЗ-(бензилокси)-1-(7-фторізохінолін-1-іл)піперидин-4- іл|аміно)метил) 1 |бензопірано|4,3-Б|Іпірол-4(1Н)-ону (суміш стереоізомерів, 200 мг, 0,36 ммоль) у хлороформі (20 мл) при 0-5 7С повільно додають триметилсиліл-йодид (0,729 г, 3,6 ммоль) у пробірці з кожухом. Цю суміш перемішують впродовж 4 годин при 70 "С, потім розводять розчином тіосульфату натрію (30 мл) та фільтрують. Залишок промивають хлороформом (3 х 15 мл) та петролейним ефіром (2 х 20 мл). Очищення флеш хроматографією (силікагель, 8- 10 95 Меон у ДХМ), що супроводжують розділенням шляхом препаративної ВЕРХ, забезпечує одержання 2-(11-(7-фторізохінолін-1-іл)-3-гідроксипіперидин-4- іл|аміно)метил) 1 |бензопірано|4,3-бБ|Іпірол-4(1Н)-ону (невизначений стереоізомер, 18 мг, 11 95 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини. РХ-МС п/2: 459,2 (МА-Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО дв): б м.ч. 12,35 (Бг5, 1Н), 8,09-7,95 (т, 4Н), 7,65-7,60 (т, 1Н), 7,44- 7,35 (т, АН), 6,57 (5, 1Н), 5,03-5,02 (т, 1Н), 3,99-3,93 (т, 1Н), 3,91-3,72 (т, 2Н), 3,69-3,33 (т, 2Н), 3,05-3,01 (т, 2Н), 2,76-2,67 (т, 1Н), 1,89-1,77 (т, 2Н).
Одержання сполуки 187
Сполуку 187 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез трет-бутил (1-(1,6-нафтиридин-5-іл)піперидин-4-ілІікарбамату:
Сн дюое рах
ТЕ . й З щи н М
Ех мо - - Я -ьк
К.сСО., ДМСО тю чут м-н 120 ри я
М
Проміжну сполуку трет-бутил (1-(1,6-нафтиридин-5-іл)піперидин-4-іл|карбамат одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу трет-бутил 1-(7-фторізохінолін-1- ілупіперидин-4-іл|ікарбамату (дивись сполуку 145), використовуючи 5-хлор-1,6-нафтиридин.
У-82 96. РХ-МС (М-Н"У) - 329,3
Стадія 2 - Синтез 1-(1,6-нафтиридин-5-іл)піперидин-4-аміну:
Я Вос
З Мн.
М тФОоК о ----я --
ХМ со СО о
М 4 2 ШУ
Проміжну сполуку 1-(1,6-нафтиридин-5-іл)/піперидин-4-амін одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу 1-(7-фторізохінолін-1-іл)упіперидин-4-аміну (дивись сполуку 145), використовуючи трет-бутил І|1-(1,6-нафтиридин-5-іл)/піперидин-4-ілікарбамат. У-98 95.
Сполуку використовують без будь-якої характеризації.
Стадія З - Синтез 4-хлор-6-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбальдегіду:
ОН сн
Р Росі Е вах 73 --
СС ДМФА С й то хо Шоу ко
До перемішуваного ДМФА (25 мл) однією частиною при 0 "С додають РОСІз (25 мл).
Отриманий розчин нагрівають при 50 "С протягом 0,5 години, потім додають розчин 6б-фтор-4- гідроксикумарину (5 г, 27,7 ммоль) у ДМФА (50 мл). Цю суміш перемішують при 60 "С впродовж
З годин, потім виливають на лід. Після перемішування протягом 20 хвилин додають ДХМ (50 мл) та органічну фазу відділяють, сушать над Маг50О5 та концентрують у вакуумі, що забезпечує одержання 6,2 г 4-хлор-6-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбальдегіду, який використовують у наступній стадії без додаткового очищення.
Зо Стадія 4 - Синтез етил 8-фтор-4-оксо-1,4-дигідро| 1|бензопіраної4,3-5|Іпірол-2-карбоксилату:
СОЇ
(ФІ Нн не ---- о о ТЕА, ЕЮН о
Е о
Проміжну сполуку етил 8-фтор-4-оксо-1,4-дигідроП|бензопіраноїЇ4,3-б|Іпірол-2-карбоксилат одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу /4-оксо-1,4- дигідроП|бензопірано|4,3-б|Іпірол-2-карбоксилату (дивись сполуку 145), використовуючи 4-хлор- б-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбальдегід (У-50 95). РХ-МС (М-НУ) - 276,1
Стадія 5 - Синтез 8-фтор-2-(гідроксиметил) 1 |бензопірано|4,3-Б|Іпірол-4(1Н)-ону:
СО! он ню
МАН, НМ
С о ТІФ. о
Е о; Е о
Проміжну сполуку 8-фтор-2-(гідроксиметил) 1|бензопіраноїЇ4,3-БІ| пірол-4(1Н)-он одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу 2-(гідроксиметил)1|бензопіраної4,3-б|пірол- 4(1Н)-ону (дивись сполуку 145), використовуючи 8-фтор-4-оксо-1,4-дигідро/1|бензопірано|4,3-
БІпірол-2-карбоксилат. Зазначену сполуку використовують у наступній стадії без додаткового характеризування. РХ-МС (М-НУ) - 234 2
Стадія 6 - Синтез 8-фтор-4-оксо-1,4-дигідро! 1|бензопіраноїЇ4,3-б|Іпірол-2-карбальдегіду: г -е хх Перйодинан з м / Деса-Мартіна ни - н оо;
Е о Е - о /- х/-
Проміжну сполуку 8-фтор-4-оксо-1,4-дигідро/1|бензопіраноїЇ4,3-Б|Іпірол-2-карбальдегід одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу /4-оксо-1,4- дигідроП|бензопірано|4,3-б|Іпірол-2-карбальдегіду (дивись сполуку 145), використовуючи 8- фтор-2-(гідроксиметилу 1|бензопірано|4,3-Б|Іпірол-4(1Н)-он. Сполуку використовують у наступній стадії без додаткового характеризування. РХ-МС (М-НУ) - 232.2.
Стадія 7 - Синтез 8-фтор-2-(11-(1,6-нафтиридин-5-іл)піперидин-4-іл|аміно)- метил) ПбензопіраноїЇ3,4-б|пірол-4(ЗН)-ону (сполука 187):
М о М Ме Ж
ОО ви У и М 1 ж - о Мн
Е х -- Мавнщолс), СНАКООН месМм ню (7 -- о Е хх /
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу сполуки 145, використовуючи 8-фтор-4-оксо-1,4-дигідро! 1|бензопірано|4,3-б|пірол-2-карбальдегід та 1- (1,6-нафтиридин-5-іл)піперидин-4-амін (У-41 90). РХ-МС (М-Н"У) - 444,3. "ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) 6 м.ч. 1,55-1,69 (т, 2 Н), 2,03 (й, 910,15 Гц, 2 Н), 2,67-2,76 (т, 1
Н), 3,01 (, 9-11,12 Гц, 2 Н), 3,77 (0, 9У-12,90 Гц, 2 Н), 3,91 (5, 2 Н), 6,59 (5, 1 Н), 7,29 (ід, У-8,65, 3,02 Гц, 1 Н), 7,37 (а, 9У-6,04 Гу, 1 Н), 7,47 (аа, 9-9,06, 4,67 Гц, 1 Н), 7,57 (аа, 9У-8,37, 4,25 Гц, 1
Н), 7,95 (да, 9У-9,06, 3,02 Гц, 1 Н), 8,26 (й, 9-5,76 Гц, 1 Н), 8,39 (й, 9У-7,96 Гц, 1 Н), 8,99 (да, у-4,39, 1,65 Гц, 1 Н), 11,96-13,07 (т, 1 Н).
Одержання сполуки 188
Сполуку 188 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадії 1-2 - Синтез 1-(б-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)/піперидин-4-аміну:
Вос не ня
А
Ве щ С н М
М о це З. -иНнхї ро Са 0 ОіРБА, ХМе ре сухо Ма сн. ри я За | ГТ
М ра»
М
Вос ня мно
З тФОК З - 5 ----
М. о ХМ. ас р Мо щ до м -
Суміш 8-бром-2-метокси-1,5-нафтиридину (250 мг, 1 ммоль), 4-(М-Вос-аміно)піперидину (600 мг, З ммоль) та ОІРЕА (44 мкл, 0,25 ммоль) у ММР (4 мл) перемішують при 90 "С впродовж ночі.
ДХМ (20 мл) додають та цю суміш промивають насиченим МансСоОз. Розчинник видаляють у вакуумі та сирий матеріал продукту очищують за допомогою 5і-колонки, елююючи за допомогою від Су до етилацетату 100 95. Продукт розчиняють у ДХМ (20 мл), додають ТФОК (4 мл) та цю суміш перемішують при 40 "С протягом 1 години. Розчинник випарюють у вакуумі та залишок очищують за допомогою ЗСХ колонки, що забезпечує одержання 265 мг 1-(б-метокси- 1,5-нафтиридин-4-іл)піперидин-4-аміну. РХ-МС (М-Н.) - 259,2.
Стадія З - Синтез 8-фтор-2-(Ц1-(6б-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)/піперидин-4-іл|аміно)- метил) ПбензопіраноїЇ3,4-б|пірол-4(ЗН)-ону (сполука 188):
я р ту вх | сна х ШИ «ХК о- З
Мне 5 Кк о вд | ш
М мо МаВНщ(Оде),, СНеООН МА
З и тону МесМ т ра ние й:
М о -- в) Е х й
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу сполуки 187, використовуючи 1-(6б-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)/піперидин-4-амін (У-23 96). РХ-МС (М-
Ная) - 4743.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 1,48-1,65 (т, 2 Н), 2,04 (й, 9-10,15 Гц, 2 Н), 2,66-2,79 (т, 1
Н), 3,00 (Її, 9У-10,84 Гц, 2 Н), 3,91 (5,2 Н), 3,97 (5, З Н), 4,26 (й, 9-12,35 Гц, 2 Н), 6,59 (5, 1 Н), 6,93 (д, 9-5,49 Гц, 1 Н), 7,16 (а, 9У-9,06 Гц, 1 Н), 7,29 (а, 9У-8,65, 3,02 Гц, 1 Н), 7,47 (аа, 9У-9,06, 4,67
Гц, 1 Н), 7,95 (аа, 9У-9,06, 3,02 Гц, 1 Н), 8,13 (а, 9У-8,78 Гц, 1 Н), 8,43 (а, 9У-5,21 Гц, 1 Н), 11,53- 13,13 (т, 1 Н).
Одержання сполуки 192
Сполуку 192 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадії 1-2 - Синтез 1-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)піперидин-4-аміну: уюлое - ню
Ве в Ф й Н М й За ши чен. 0 Ракйба), ВІМАР є м о
Х -66ШЩШЩ6ЩШОШОШ20 би сс тен. ле Св,СО,, 18- Краун-6 діоксан, 10070 Щи цмиое
З мно м ТФОК З
Е М о з ї
Хор Жерт оне ДХМ. с є м З ах тен ра.
М --- ж
М
У колбі об'єднують 8-бром-7-фтор-2-метокси-1,5-нафтиридин (250 мг, 0,97 ммоль), трет- бутил-М-(піперидин-4-іл)укарбамат (194 мг, 0,97 ммоль), тріс(ідибензиліденацетон)-дипаладій(о) (53 мг, 0,06 ммоль), рац-ВІМАР (37 мг, 0,06 ммоль), С52С0Оз (664 мг, 2,04 ммоль) та 18-Краун-6б (26 мг, 0,097 ммоль) у діоксані (10 мл) та продувають М». Зазначену колбу нагрівають до 100 С при швидкому перемішуванні. Через 12 годин розчин фільтрують, концентрують та залишок очищують флеш хроматографією (силікагель, 1 96 МеоН у ДХМ), що приводить до одержання трет-бутил |1-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)піперидин-4-іл|сгарбамату (309 мг, 0,82 ммоль, 8295 вихід) у вигляді помаранчевої твердої речовини, яку використовують без додаткового характеризування. Сполуку розчиняють у ДХМ (20 мл) та охолоджують до 0 "с.
Додають ТФОК (3 мл) та цю суміш перемішують протягом 1 год. Розчинник видаляють та залишок розчиняють у суміші дихлорметан/мМмеонН та завантажують на 5СХ картридж, який елююють за допомогою МеоОН та потім 2М розчином амонію у МеонН. Основні фракції випарюють з одержанням 1-(3-фтор-б-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)піперидин-4-аміну (180 мг, 0,66 ммоль, 80 9о вихід. РХ-МС (М-Н.) - 277,3.
Стадія 3 - Синтез 8-фтор-2-(11-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)піперидин-4- іл|аміно)метил) 1|бензопіраної3,4-б|Іпірол-4(ЗН)-ону (сполука 192): са щ ЄС
Фо АНА
Мне ро воли ти тот 7 н У Ї . -/ М р -. Гак - у пл ч И-
Зю Е- / в! -е
Полити зову ----- ЯН
Ї. р Т МаВН(ОАг) СН,ИСООН Ї
МО месм нм З р- о й- 0-х НЕ
Ми
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу сполуки 187, використовуючи 1-(3-фтор-б-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)/піперидин-4-амін (У-16 96). РХ-
МС (М-Н.) - 492,1.
ІН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») б м.ч. 1,68-1,82 (т, 2 Н), 2,12 (й, 9-9,29 Гц, 2 Н), 2,81-2,92 (т, 1 Н), 3,37 (Ї, 9У-12,42 Гц, 2 Н), 4,02 (5, 2 Н), 4,04-4,08 (т, З Н), 4,15 (а, 9-11,80 Гц, 2 Н), 6,73 (5,1 Н), 7,10 (а, 9-9,03 Гц, 1 Н), 7,22 (Ід, 9-8,72, 2,89 Гц, 1 Н), 7,44 (аа, 9У-8,70, 4,52 Гц, 1 Н), 7,65 (ай, 9У-8,70, 2,90 Гц, 1 Н), 8,08 (а, 9У-9,04 Гц, 1 Н), 8,42 (а, 9-4,77 Гц, 1 Н).
Одержання сполуки 195
Сполуку 195 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез діетил /(б-метоксипіридин-3-іл)аміно|метиліден)пропандіоату:
МН. ОС СОЕ! о о ни ЗЕ дк -ЕСС о -- МН у | - (- - - - - юю Ех хх ЕН, зрошення о Ен ЄНз
Е М о о сна
Розчин б-метоксипіридин-3-аміну (5 г, 40,3 ммоль) та триетил-етен-1,1,2-трикарбоксилату (8,13 мл, 40,3 ммоль) у ЕН (50 мл) нагрівають при зрошенні впродовж З годин. Після охолодження цю суміш концентрують у вакуумі з одержанням діетил (|(б-метоксипіридин-3- іляуаміно|метиліденіпропандіоату у вигляді темно-червоного масла (12 г, кільк.), яке використовують без додаткового очищення. РХ-МС (М-Н") - 295,3.
Стадія 2 - Синтез етил б-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-1,5-нафтиридин-3-карбоксилату: (9); о. ; т с о що МН Похлвегт А ех но зо | дл | о о ре сн о М й те Мт о о
Бомлйпетию А (10 мл) доводять до кипіння (250 С) у 50 мл З-горлій колбі, оснащеній дефлегматором та зворотним холодильником. Частинами додають діетил «(б-метоксипіридин-
З-іл)яаміно|метиліден)пропандіоат (2,1 г, 7,2 ммоль). Цю суміш кип'ятять протягом 15 хвил., потім її охолоджують до кімнатної температури, розводять за допомогою Су (15 мл) та охолоджують при -20 "С впродовж ночі. Коричневий осад фільтрують та промивають за допомогою Су, що
Зо забезпечує одержання коричневої твердої речовини, яку розтирають з ЕТАс. Цю суспензію фільтрують з одержанням етил б-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-1,5-нафтиридин-3-карбоксилату у вигляді сірої твердої речовини (1,04 г, 4,2 ммоль, 58 9о вихід). РХ-МС (М-Н") - 249,2
Стадія З - Синтез етил 4-бром-б6-метокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксилату:
Нн
М
М
Б | Рв, | маш: щі ее но - о
Ву о вро ДМФА залом 4 тЕ о о В о
Суспензію етил б-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-1,5-нафтиридин-З-карбоксилату (6,3 г, 25,4 ммоль) у ДМФА (20 мл) перемішують у атмосфері М2 при кімнатній температурі. Трибромід фосфору (2,5 мл, 26,7 ммоль) додають краплинами та реакційну суміш перемішують протягом ще 30 хвил. Цю суміш поміщають у льодяну баню та додають воду (120 мл), що супроводжують додаванням насиченого Маг6СбОз до рН 7. Тверду речовину фільтрують у вакуумі, промивають водою та сушать у вакуумі. Сирий продукт очищують за допомогою МН картриджу (елюент від
Су 10095 до Су/ЕАс 95/595), що забезпечує одержання етил 4-бром-6б-метокси-1,5- нафтиридин-3-карбоксилату (6,6 г, 21 ммоль, 83 95 вихід). РХ-МС (М-Н") - 311,1
Стадія 4 - Синтез 4-бром-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-карбонової кислоти:
М М еи о ІОН | су ---- 44 й не он пси я Ов о ТлІФНО бо ИН
Вг 9) Вг (9)
Розчин етил 4-бром-6б-метокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксилату (500 мг, 1,6 ммоль) у ТГФ (4,5 мл) та воді (1,5 мл) обробляють за допомогою ГіОН.НгО (201 мг, 4,8 ммоль). Цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 4 годин, потім концентрують. Залишок розчиняють у воді (5 мл) та доводять до рн 4 з Ін. НСІ, що забезпечує осадження осаду, який фільтрують та промивають холодною водою, що забезпечує одержання 4-бром-6-метокси-1,5- нафтиридин-З3-карбонової кислоти (409 мг, 1,45 ммоль, 90 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (М-НУ) - 283,1
Стадія 5 - Синтез 4-хлор-б-метокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксаміду:
М
Хар і. восі,, ДХМ | Жар че ---ж- пила лья ОН з, мнудіоксан 3 ую у ни МН
Вг 9) сі о
До розчину 4-бром-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-карбонової кислоти (350 мг, 1,24 ммоль) у сухому ДХМ (5 мл) додають 5ОСІ2 (136 мкл, 1,86 ммоль) та реакційну суміш перемішують впродовж З годин при кімнатній температурі. Цю суміш концентрують та залишок розчиняють у 0,5 М розчині аміаку у діоксані (7,4 мл, 3,7 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 1 години, потім концентрують та сирий продукт 4-хлор-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксамід (0,6 г) переносять у наступну стадію без додаткового очищення. РХ-МС (М-Н"У) - 238,2.
Стадія 6 - Синтез 4-хлор-б-метокси-1,5-нафтиридин-3-карбонітрилу:
М М ваше: Реагент Бургеса | сера - - -2ь- не зо 2 ря Мне тго Зоо 24 рих см сі (в) с
До суспензії 4-хлор-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксаміду (сирий продукт 0,6 г, 2,5 ммоль) у ТГФ (15 мл) додають реагент Бургеса (1,2 г, 5,0 ммоль) та цю суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляють у вакуумі та залишок очищують колонковою ЗМАР-25 хроматографією, елююючи за допомогою ДХМ з одержанням 190 мг (0,87 ммоль, 35 95 вихід) 4-хлор-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-карбонітрилу. РХ-МС (М-НУ) - 220,2.
Стадія 7 - Синтез трет-бутил (|1-(3З-ціано-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)/піперидин-4- іл|карбамату:
М
М ; ! ше ле ав: пе -
Ябхає м лю: М с ксо,, ДМОО прис «МН
Вос
Заголовну проміжну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу трет-бутил Ц|1-(7-фторізохінолін-1-іл)упіперидин-4-іл|карбамату (дивись сполуку 145), використовуючи 4-хлор-6-метокси-1,5-нафтиридин-З-карбонітрил. М-92 95. РХ-МС (М-НУ) - 3844.
Стадія 8 - Синтез 4-(4-амінопіперидин-1-іл)-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-карбонітрилу:
М М
« не ря ша ЩЕ - СМ й то М Ж СМ тФОК
М - -----5- М 9 й З
МН МН;
Вос
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу 1-(7- фторізохінолін-1-ілупіперидин-4-аміну (дивись сполуку 145), використовуючи трет-бутил |1-(3- ціано-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)піперидин-4-іл|Ікарбамат. У-88 95. РХ-МС (М-Н кю) - 284,3.
Стадія 9 - Синтез /4-(4-(8-фтор-4-оксо-3,4-дигідро/П|бензопіраної3,4-Б|пірол-г2-іл)- метиліаміно)піперидин-1-іл)-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-карбонітрилу (сполука 195):
М о о до т "ОО мет и зу о а іх З й
М - -
КК я и не -Е - РЕ ЗН- о іш рай - оо см Ми вн
З - - - 8 ------
МавщоАс), СсСНАКООН 5 месм нм
МН» о о Е
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу сполуки 187, використовуючи 4-(4-амінопіперидин-1-іл)-б-метокси-1,5-нафтиридин-3-карбонітрил (У-35 96). РХ-МС (М-Н.) - 499,4.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 1,54-1,72 (т, 2 Н), 2,02-214 (т, 2 Н), 2,63 (Брг. 5., 1 Н), 2,75-2,87 (т, 1 Н), 3,52 (Її, 9У-11,07 Гц, 2 Н), 3,92 (5, 2 Н), 3,96 (5, З Н), 4,32 (й, 9-1110 Гц, 2 Н), 6,60 (5, 1 Н), 7,22-7,35 (т, 2 Н), 7,47 (ад, 9У-9,15, 4,66 Гц, 1 Н), 7,95 (аа, 9У-9,10, 2,96 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9У-8,99 Гц, 1 Н), 8,57 (5, 1 Н), 12,50 (бБг. 5., 1 Н).
Одержання сполуки 196
Сполуку 196 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез 5-хлорпіридоїЇЗ,4-б|піразину: єв);
МН» й
Й і хх й нь пи о еле моно М зрошення Сі
Суміш 2-хлорпіридин-3,4-діаміну (1 г, 6,96 ммоль) та етандіального розчину (40 95 мас. у воді, 3,2 мл, 27,84 ммоль) у етанолі (20 мл) нагрівають при зрошенні впродовж 2 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Осад фільтрують, промивають за допомогою ЕН та сушать у вакуумі з одержанням 5-хлорпіридоїЇЗ3,4-б|піразину (0,3 г, 1,8 ммоль, 26 95 вихід), який використовують далі без додаткового очищення. РХ-МС (М-Н-) - 166,1.
Стадія 2 - Синтез трет-бутил |(1-(піридоЇ3,4-б|піразин-5-іл)піперидин-4-іл|ікарбамату:
Вос т . М і 3 | р у) м щ шк - -щ7 М ня -- в У й
М -Е Ї са косо,, ДМСО м р
СІ іс си
АМН
Вос
Заголовну проміжну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу трет-бутил Ц|1-(7-фторізохінолін-1-іл)упіперидин-4-іл|карбамату (дивись сполуку 145), використовуючи 5-хлорпіридої|З3,4-б|піразин. У-69 95. РХ-МС (М-НУ) - 3304.
Стадія З - Синтез 1-(піридо|3,4-б|піразин-5-іл)піперидин-4-аміну:
М
М ка ток Є -----4- с Щ С «МН МН
Вос
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу 1-(7- фторізохінолін-1-іл/упіперидин-4-аміну (дивись сполуку 145), використовуючи трет-бутил |1- (піридо|3,4-б|піразин-5-іл)піперидин-4-іл|Ікарбамат. У-98 95. РХ-МС (М-Н-) - 230,3.
Стадія 4 - Синтез 8-фтор-2-(11-(піридоїЇЗ,4-б|піразин-5-іл)піперидин-4-іл|аміно)- метил) ПбензопіраноїЇ3,4-б|пірол-4(ЗН)-ону (форміатна сіль, сполука 196):
-о М й Ух Ї
М не) М аа - хи зу й х
Ет-А Я-
М. тий в-2-4 М
М Ж й
М ЖШ-- 62625262
Мавн(Оле) СНАКСООН мес МН
МН нм
О- іо) Е
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу сполуки 187, використовуючи 1-(піридоЇ3,4-б|Іпіразин-5-іл)/упіперидин-4-амін (У-37 90). РХ-МС (М-Н.) - 445 4. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 м.ч. 1,42-1,61 (т, 2 Н), 2,02 (й, 9-10,30 Гц, 2 Н), 2,76-2,91 (т, 1
Н), 3,22 (Її, 9-11,46 Гц, 2 Н), 3,96 (5, 2 Н), 4,60 (й, 9У-11,50 Гц, 2 Н), 6,62 (5, 1 Н), 7,20 (й, 9-5,70 Гу, 1 Н), 7,29 (Ід, 9У-8,74, 3,01 Гц, 1 Н), 7,47 (ад, 9-9,10, 4,60 Гц, 1 Н), 7,95 (ад, 9У-9,10, 2,96 Гц, 1 Н), 8,24 (а, 9-5,70 Гц, 1 Н), 8,83 (а, 9У-1,75 Гц, 1 Н), 8,98 (а, 9У-1,75 Гц, 1 Н).
Одержання сполуки 199
Сполуку 199 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез 5-хлорпіридоїЇ3,4-б|піразин-З(4Н)-ону: в) ! н мно «у М нь Ше ех 2 | ве 0) | у -Щ62И2ШВШЦНО-ЯЯ М 0 - МеОншНо м" о сі М Едал н пе СІ
Суміш 2-хлорпіридин-3,4-діаміну (1 г, 6,96 ммоль) та розчину гліоксалевої кислоти (50 95 мас. у НО, 0,92 мл, 8,35 ммоль) у МеОнН (20 мл) нагрівають у колбі при 50 "С впродовж ночі. Цю суміш охолоджують до кімнатної температури та розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розтирають з ЕБО та цю суспензію фільтрують. Сирий продукт очищують шляхом С-18 хроматографії (від 100 95 води ї- 0,1 95 мурашиної кислоти до 80/20 води ж 0,1 95 мурашиної кислоти / МесСмМ0,1 96 мурашиної кислоти) з одержанням 5-хлорпіридоїЇ3,4-б|піразин-З(4Н)-ону (255 мг, 1,4 ммоль, 20 95 вихід). РХ-МС (М-Н-) - 1821.
Стадія 2 - Синтез 3,5-дихлорпіридоїЇЗ3,4-б|піразину:
М М
Щі Х й Що Х
М ни М
Хм о А М чо н с сі
Суміш 5-хлорпіридоїЇ3,4-б|Іпіразин-З(4Н)-ону (200 мг, 1,1 ммоль) та оксихлориду фосфору (6 мл) нагрівають при зрошенні впродовж 2 годин. Після охолодження розчинник відганяють у вакуумі. Реакційну суміш обережно виливають на лід та нейтралізують насиченим розчином
МагСОз. Додають ДХМ, органічну фазу промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію та концентрують. Сирий матеріал продукту очищують шляхом МН-хроматографії (від 10095 ДХМ до 80/20 ДХМ/ЕЮАс), що забезпечує одержання 3,5-дихлорпіридоїЇЗ3,4-б|піразину (200 мг, 1 ммоль, 91 905 вихід). РХ-МС (М-Н-) - 200,1.
Стадія З - Синтез 5-хлор-З3-метоксипіридої3,4-б|піразину:
М М й: А маомМе | Я: їХ ---:ж---
Сі сі
До розчину 3,5-дихлорпіридоЇЗ3,4-бБ|Іпіразину (200 мг, 1 ммоль) у ДМФА (3 мл) додають метоксид натрію (0,5 М розчин у Мен, 2,2 мл, 1,1 ммоль), та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. Цей розчин розводять водою та екстрагують за допомогою ЕІЮАс. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують, що приводить до одержання 5-хлор-З-метоксипіридоїЇ3,4-б|Іпіразину (150 мг, 0,77 ммоль, 77 Фо вихід). РХ-МС (М-Н.-) - 196,1.
Стадія 4 - Синтез трет-бутил (|1-(З-метоксипіридоЇ3,4-б|Іпіразин-5-ілупіперидин-4- іл|карбамату:
М х | З ре
МН. мА М у- сна
Ех Ме 5 -4 М о
М. ши ле СН» - - - - - 5 - т М
М о і-РІОН, зрошення (99
МН
Вос
Б-хлор-3-метоксипіридоїЇ3,4-б|піразин (100 мг, 0,55 ммоль) та 4-(М-Вос-аміно)піперидин (332 мг, 1,66 ммоль) суспендують у ізопропанолі (5 мл) та перемішують при зрошенні впродовж 2 годин. Реакційний розчин концентрують та очищують шляхом МН-хроматографії (від 100 96 ДХМ до 95/5 ДХМ/МеОонН), що забезпечує одержання трет-бутил (|1-(З-метоксипіридоЇ3,4-5Б|піразин-5- іл)упіперидин-4-ілІікарбамату (170 мг, 0,47 ммоль, 85 95 вихід). РХ-МС (М-Н.-) - 360,4.
Стадія 5 - Синтез 1-(З-метоксипіридої!3,4-б|Іпіразин-5-іл)/піперидин-4-аміну:
М
М о А
Можу ча тФОК а а - - - ж - й дхМ М
АН З
Вос МА;
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу 1-(7- фторізохінолін-1-іл/упіперидин-4-аміну (дивись сполуку 145) використовуючи трет-бутил |1-(3- метоксипіридоїЇ3,4-5|Іпіразин-5-іл)піперидин-4-ілікарбамат. У-91 95. РХ-МС (М-Н.ю) - 260,3.
Стадія 6 - Синтез 8-фтор-2-(11-(З-метоксипіридоїЇЗ,4-б|піразин-5-іл)/піперидин-4- іл)|аміно)метил) 1 |бензопіраної3,4-Б|пірол-4(ЗН)-ону (форміатна сіль, сполука 199):
М дол до Маю СН. 7 Мт не й: М т М -ж пе її -- о 5
М СН в о
ЗА сою хи й
М - ( - --6 : 6 щЩ --2-- ( МеВН(ОАс),, СНСООН НК месм Я-
Мне о п г); х у
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу сполуки 187, використовуючи 1-(3-метоксипіридо!|3,4-б|піразин-5-іл)упіперидин-4-амін (у-44 965). РХ-МС (М-Н.ю - 475,2.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 1,35-1,53 (т, 2 Н), 1,89-2,02 (т, 2 Н), 2,69-2,84 (т, 1 Н), 3,11 (1, 9-11,35 Гц, 2 Н), 3,90 (5, 2 Н), 3,99 (5, З Н), 4,60-4,71 (т, 2 Н), 6,57 (5, 1 Н), 6,98 (й, 9-5,67
Гц, 1 Н), 7,26 (а, 9У-8,75, 3,03 Гц, 1 Н), 7,44 (аа, 9У-9,10, 4,60 Гц, 1 Н), 7,92 (да, У-9,10, 3,03 Гц, 1
Н), 8,13 (а, 9У-5,48 Гц, 1 Н), 8,15 (5, 1 Н), 8,42 (5, 1 Н), 12,68 (Брг. 5., 1 Н).
Одержання сполуки 203
Сполуку 203 одержують як описано у цьому описі нижче.
Стадія 1 - Синтез 1-бром-7-метоксиізохінолін-3-аміну:
Мне
Ж -. у
М
Мео см АсОНоО/омео с
Вг
Заголовну проміжну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу 2-(ціанометил)-5-фторбензонітрилу (дивись сполуку 149), використовуючи 2- (ціанометил)-5-метоксибензонітрил (У-17 95). РХМС т/;: 253,0 (М--1). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- аб) б м.ч. 7,55 (а, 9У-9,1 Гц, 1Н), 7,22 (аа, 9У-9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,14 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 6,05 (5, 2Н), 3,85 (5, ЗН).
Стадія 2 - Синтез 1-бром-3-фтор-7-метоксиізохіноліну: мно Шо Е 5 НЕ, Мамо, хх
М М
Мео 2 Піридин о мео -4
Ве ВІ
Заголовну проміжну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною для синтезу 1-бром-3,7-дифторізохіноліну (дивись сполуку 149), використовуючи 1-бром-7- метоксиізохінолін-З-амін (У-66 95). РХМС т/2: 256,0 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,01 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,58 (аа, 9У-9,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,43 (й, 9-24 Гу, 1Н), 3,96 (5, ЗН).
Стадія 3 - Синтез /б-фтор-4-(13-І4-(3-фтор-7-метоксиїзохінолін-1-іл)піперазин-1-іл)|-2- гідроксипропіліаміно)-2Н-1-бензопіран-2-ону (сполука 203):
Е
Фі н М
Ко Мео7 ї що М -ми щ она
Ї м вн щ он
Б Б Е 2 А що пл - Е ій р ць А М А МН
Мео й алла Е - я ЧДх
Ве ПІРЕА І
ДМСО 100 ож чо ше
М, М-Дііззопропілетиламін (1,7 мл, 9,57 ммоль) додають до перемішуваної суспензії 1-бром-3- фтор-7-метоксиїзохіноліну (490 мг, 1,91 ммоль) та б-фтор-4-Ц2-гідрокси-3-(піперазин-1- іл)упропілІаміно)-2Н-1-бензопіран-2-ону гідрохлориду (одержаний як описано у синтезі сполуки 166, 754 мг, 1,91 ммоль) у ДМСО (15 мл). Отриману суміш перемішують при 100 "С впродовж 18 годин, потім охолоджують, виливають у воду (25 мл) та екстрагують за допомогою діетилового ефіру (3 х 25 мл) та за допомогою ДХМ (20 мл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують. Сирий продукт абсорбують на силікагелі та очищують флеш-хроматографією (ДХМ/Меон/МНз) з одержанням б-фтор-4-(13-І4-(3-фтор-7- метоксиізохінолін-1-іл)піперазин-1-ілІ|-2-гідроксипропіл)аміно)-2Н-1-бензопіран-2-ону (375 мг, 39 95 вихід) у вигляді бежевої твердої речовини. РХМС п/з: 497 1 (М--1).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,02 (ай, 9У-10,0, 2,9 Гц, 1Н), 7,82 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,71 (5, 925,5 Гц, 1Н), 7,52 - 7,43 (т, 1Н), 7,42 - 7,33 (т, 2Н), 7,28 (а, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 5,34 (5, 1Н), 4,99 (а, 9-4,8 Гц, 1Н), 4,03 - 3,92 (т, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 3,48 - 3,35 (т, 5Н), 3,29 - 3,18 (т, 1Н), 2,83 - 2,68 (т, 4Н).
Одержання сполуки 89
Сполуку 89 одержують як розкрито у цьому описі нижче, слідуючи шляху синтезу К.
Вос Вос
Мн МН н ЇЇ Г Г
МК осн. г о о рен чи а З | Г сі (1 «м. АХ. дусн» М. А 4 І "Стадія 1 ШИ Стадія 2 Стадія З й а А
СО А о а ес -
СА С С і ві -- до п? шт
Кк кЗ т шк й «МН
Стадія 4 у ї Стадія 5 не тадія ( зу см; тадія 7 з ---- Н ---- : й се
СС ЗМ вся - ех -- ва ві ре
Сполука 89
Стадія 1
Суміш карбонату калію (634 мг, 4,6 ммоль, 1,5 екв.), 1-хлорізохіноліну (500 мг, 3,1 ммоль, 1 екв.) та метил-піперазин-2-карбоксилату (880 мг, 6,1 ммоль, 2 екв.) у ДМСО (4 мл) нагрівають до 1207С при мікрохвильовому опроміненні впродовж 5 годин. Реакційну суміш залишають охолодитися до кімнатної температури. Тверду речовину фільтрують, промивають водою потім сушать при зниженому тиску з одержанням метил 4-(ізохінолін-1-іл/піперазин-2-карбоксилату, проміжної сполуки К1 (У-81 9).
Стадія 2
Ман (60 95 дисперсія у мінеральному маслі, 81 мг, 2 ммоль, 1,1 екв.) та трет-бутил М-(3- бромпропіл)укарбамат (330 мг, 1,4 ммоль, 0,75 екв.) додають до перемішуваного розчину проміжної сполуки К1 (488 мг, 1,8 ммоль, 1 екв.) у безводному ДМФА (б мл). Цю суміш перемішують впродовж 4 годин, потім гасять водою та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію та хроматографують на кремнеземі, елююючи градієнтом 50-100 Фо ЕОАс у петролейному ефірі З одержанням метил 1--3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|пропіл)-4-(ізохінолін-1-іл)/піперазин-2-карбоксилатної проміжної сполуки
В2 (У-51 р).
Стадія З
До розчину проміжної сполуки Ка2 (130 мг, 0,3 ммоль, 1 екв.) у суміші ТГФ/вода 9:1 (10 мл) додають ГІОН (13 мг, 0,33 ммоль, 1,1 екв.). Цю суміш перемішують при 60 "С впродовж 5 годин, потім концентрують при зниженому тиску. Сирий матеріал продукту розчиняють у ДМФА (2 мл), додають ТЕА (62 мкл, 0,45 ммоль, 1,5 екв.), а потім гексаметилдисилазан (724 мг, 0,45 ммоль, 1,5 екв.). Цю суміш охолоджують до 0 "С та додають НАТИ (137 мг, 0,36 ммоль, 1,2 екв.). Після перемішування З год. при к. т. розчинник випарюють у вакуумі, залишок розчиняють у етилацетаті та промивають сольовим розчином. Органічну фазу відділяють, сушать та випарюють у вакуумі. Сирий матеріал продукту очищують за допомогою 5і-колонки, елююючи за допомогою від етилацетату до етилацетат/меон 95:5, що забезпечує одержання 90 мг трет- бутил 13-(2-карбамоїл-4-(ізохінолін-1-іл)піперазин-1-іл|Іпропіл)укарбамату, проміжної сполуки КЗ (У-58 965). РХ-МС (М-НУ) - 414,4.
Стадія 4
ТФОК (1 мл) додають до розчину проміжної сполуки КЗ (78 мг, 0,2 ммоль, 1 екв.) у дихлорметані (3 мл) при кімнатній температурі та отриману суміш перемішують протягом 60 хвилин. Леткі речовини випарюють при зниженому тиску, потім залишок розчиняють у МЕОН (2 мл) та завантажують на попередньо оброблений 5СХ картридж (1 г). Цей 5СХ елююють за допомогою Мео9н та потім 2М розчином аміаку у метанолі. Основні фракції випарюють при зниженому тиску з одержанням 056 мг 1-(З-амінопропіл)-4-(ізохінолін-1-іл)піперазин-2- карбоксаміду, проміжної сполуки КА (У-кільк.). РХ-МС (М-Н-) - 314.2.
Стадія 5
Розчин проміжної сполуки КА (56 мг, 0,2 ммоль, 1,1 екв.), триетиламін (37 мкл, 0,27 ммоль, 1,5 екв.) та 2-оксо-2Н-хромен-4-іл трифторметансульфонат, проміжну сполуку АТ (53 мг, 0,18 ммоль, 1 екв.) у ацетонітрилі (2 мл) нагрівають до 70 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску та залишок розподіляють між дихлорметаном (10 мл) та сумішшю сольовий розчин/ бікарбонат натрію (111, 10 мл). Цю суміш фільтрують через гідрофобну фриту (фазовий сепаратор), промиваючи дихлорметаном (10 мл). Органічну фазу випарюють при зниженому тиску та залишок хроматографують на МН-модифікованому силікагелі (2х МАР 11 послідовно), елююючи градієнтом 20-100 96 ЕТОАс у циклогексані з одержанням 79 мг безбарвної клейкої смоли. Продукт розчиняють у дихлорметані (3 мл) та обробляють за допомогою 1М НС! розчину у діетиловому ефірі (0,46 мл), що викликає осадження. Отриману суміш випарюють при зниженому тиску та залишок розтирають з діетиловим ефіром. Тверді речовини сушать з одержанням 4-(ізохінолін-1-іл)-1-13-К2-оксо-2Н- хромен-4-іл)аміно|пропіл)упіперазин-2-карбоксаміду гідрохлориду (сполука 89) (у-25 95). РХ-МС (М-НУ) - 458,4
Сполука 89: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,23 (бБг. 5., 1Н), 8,38 (Бг. 5., 1Н), 8,19 (а, У-8,5
Гц, 1Н), 8,15 (а, У-5,8 Гц, 1Н), 8,05 (й, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,99 (Бг. 5., 1Н), 7,96 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,83 (, 9-5,68 Гц, 1Н), 7,78 (І, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,70-7,64 (т, 1Н), 7,64-7,58 (т, 1Н), 7,54 (а, 9-58 Гц, 1Н), 7,39-7,29 (т, 2Н), 5,29 (5, 1Н), 4,49-3,82 (т, 4Н), 3,75-3,53 (т, 2Н), 3,48-3,19 (т, 6Н), 2,24-1,93 (т, 2Н).
БІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Приклад 1
Інгібування ДНК-гірази та топоізомерази ІМ у Е.сої та 5. Ацйгеив5
Зо Описані вище сполуки випробовували на інгібування ферменту ДНК-гіраза у дослідженні суперспіралізації гірази та на інгібування ферменту топоіїзомерази ІМ у декатенаційному дослідженні, як у грампозитивних, так і у грамнегативних бактерій, у відповідності з наступними способами.
Обидва дослідження проводили відповідно до модифікованого відомого способу, описаного у статті Віапсове ЕК. та ін. "СОіїйегепіа! Вепаміог5 ої гарпуіососсив5 аигецив5 апа Езсопегісніа соїї Туре
І ОМА Тороізотегазев", Апіїтісгор. Адепів СпетоїНег., 1996, Мої. 40, Мо. 12 р. 2714-2720.
Ці сполуки досліджували при однакових концентраціях (200, 100 або 50 мкМ), у двох повторах.
Ципрофлоксацин та новобіоцин використовували як еталонні сполуки, при однакових концентраціях 200 та 50 мкМ, відповідно.
Дослідження суперспіралізації ДНК-гірази.
Використовували реагенти з набору дослідження суперспіралізації гірази 5. ацйгецв та Е. соїї (Іперігайй5, ОК). Мастер-мікс із загальним об'ємом, достатнім для кількості виконуваних реакцій, одержують з наступними реагентами: 5х дослідний буфер, субстрат ослабленої рВК322 (0,5 мкг/реакцію), вода, що не містить РНази-ДНКази. Аліквоти цього міксу вносять у кожну пробірку, потім до кожної реакційної пробірки додають 10х вихідні розчини сполуки або контрольний носій (ДМСО).
Реакцію починають з додавання ферменту гірази Е. Соїї (2 Од./реакцію) або 5. айгецйз (1
Од./реакцію).
Зразок, що додають з таким же об'ємом, що і буфер для розведення, використовують як негативний контроль (без ферменту).
Реакційні пробірки обережно перемішують на вортексі та інкубують протягом 30 хвилин при 37 "С. Кожну реакцію зупиняють додаванням 30 мкл зупиняючого буферу та 30 мкл суміші хлороформ/ізоаміловий спирт (24/1), недовго перемішують на вортексі протягом 5-10 секунд та центрифугують при 20000х9 протягом 2 хвилин. Зразки переносять на 1 95 агарозний гель та піддають електрофорезу впродовж 1 години при постійній напрузі 80 В у ТАЕ (40 мМ Ттіз- ацетат, 2 мМ ЕДТА).
Збір даних та аналіз. Обробка ослабленої рРВК322 за допомогою ДНК-гірази перетворила ослаблені топоіїзомери (ДНК різної кількості зціплень) у суперспіралізовану форму плазміди, яка 60 переміщується швидше на агарозному гелі. Також може бути видимою верхня смуга, яка складається з відкрито-кільцевої (що містить розрив) ДНК, яка присутня у ослабленому субстраті, але співпереміщується з деякими з ослаблених топоізомерів.
Смуги візуалі зують шляхом фарбування бромідом етидію (розведення 1:20000) протягом 30 хвилин, що супроводжують знебарвленням у дистильованій воді впродовж 10 хвилин.
Для того щоб оцінити активність сполук по відношенню до ферментів, смуги суперспіралізованих ДНК у гелі фотографують за допомогою цифрової системи зображення
ІтадеОмчапі ГАЗ 4000 (СЕ Неайсаге) відповідно до інструкцій виробника.
Інтенсивність флуоресценції кожної смуги аналізують за допомогою програмного забезпечення ІтадеОчапі Ті та її виражають як інтенсивність (інтенсивність некаліброваної кількості матеріалу у елементі зображення після віднімання фонової інтенсивності, використовуючи кульковий спосіб).
Інтенсивність кожної смуги порівнюють, у відсотках, з інтенсивністю смуги зразку з носієм, яка слугує як позитивний контроль, на тому ж гелі.
Інгібуючу активність виражають як відсоток інгібування відносно позитивного контролю.
Результати підсумовані у наступній Таблиці 2.
Дослідження декатенації топоізомерази ІМ
Використовували реагенти з набору дослідження декатенації топоїзомерази ІМ 5. аигеи5 та
Е. соїї (Іп5рігаійє, ОК). Мастер-мікс із загальним об'ємом, достатнім для кількості виконуваних реакцій, одержують з наступними реагентами: 5х дослідний буфер (50 мМ НЕРЕ5З-КОН (рн 7,6), 100 мМ глутамат калію, 10 мМ ацетат магнію, 10 мМ ОТ, 1 мМ АТР, 50 мкг/мл альбумін), КкДНК субстрат (200 нг/реакцію), вода, що не містить РНази-ДНКази. Аліквоти цього міксу вносять у кожну пробірку, потім до кожної реакційної пробірки додають 10х вихідні розчини сполуки або контрольний носій (ДМСО).
Реакцію починають з додавання ферменту топоізомерази ІМ (0,5 Од./реакцію).
Зразок, що додають з таким же об'ємом, що і буфер для розведення, використовують як негативний контроль (без ферменту).
Реакційні пробірки обережно перемішують на вортексі та інкубують протягом 30 хвилин при 37 "С. Кожну реакцію зупиняють додаванням 30 мкл зупиняючого буферу та 30 мкл суміші
Зо хлороформ/ізоаміловий спирт (24/1), недовго перемішують на вортексі протягом 5-10 секунд та центрифугують при 20000х9 протягом 2 хвилин. Зразки, відібрані з верхньої фази, переносять на 1 95 агарозний гель та піддають електрофорезу впродовж 1 години при 808 постійній напрузі у ТАЕ (40 мМ Тті5-ацетат, 2 мМ ЕДТА).
Збір даних та аналіз. Завдяки високій молекулярні масі, КДНК не можуть увійти у агарозний гель за нормальних умов електрофорезу, але залишаються у лунках. У присутності
Топоіїзомерази ІМ топоізомеразні мінікільця (2,5 т.п.н.) вивільнюються з кКДНК шляхом декатенації та швидко та легко розділяються у гелі при відносно високих напругах.
Смуги візуалізують шляхом фарбування бромідом етидію (розведення 1:20000) протягом 30 хвилин, що супроводжують знебарвленням у дистильованій воді впродовж 10 хвилин.
Для скринінгового дослідження однієї концентрації, для оцінки активності сполук по відношенню до ферментів, смуги декатенованих ДНК у гелі фотографують за допомогою цифрової системи зображення ІтадеОмапі І АБ 4000 (СЕ Неайсаге) відповідно до інструкцій виробника.
Інтенсивність флуоресценції кожної смуги аналізують за допомогою програмного забезпечення ІтадеОчапі Ті та її виражають як інтенсивність (інтенсивність некаліброваної кількості матеріалу у елементі зображення після віднімання фонової інтенсивності, використовуючи кульковий спосіб).
Інтенсивність кожної смуги порівнюють, у відсотках, з інтенсивністю смуги зразку з носієм, яка слугує як позитивний контроль, на тому ж гелі.
Інгібуючу активність виражають як відсоток інгібування відносно позитивного контролю.
Результати підсумовані у наступній Таблиці 2.
Таблиця 2 схпнат| р Гетнтвнаня т неденя | тини | няння - (мкм) й й і й
ДНК гірази Топоізомерази ІМ ДНК гірази Топоізомерази ІМ 729 | 200 | щ92 | 100 | 86 | та
Таблиця 2
Конц
ДНК гірази Топоізомерази ІМ ДНК гірази Топоізомерази ІМ 752 | ло | лою | 7777796. | 81 2 Юющ З па 754 | ло | 89 | щМм 52 | ма |та 755 | 100 | 9 | 95 | 86 | па 756 | 100 | 96 2 | 7 | 7 | ма 7759 | 100 | 81 100 | 790 2 ющЩщ| 7 62 | л00 | 9 | 7 | 86 | па 63 | 700 | 98 | 5 | ма | па 65 | 700 | 9 | 80 щЩ | 80 | па 66 | 100 | 00 | (58 7777787. 1177771711ста що 67 | л0о | 89 2 | 100 | .97.Й1.юЮю717 700 2 769 | 100 | 9 | 51 | 88 | па 72 | лою | 98... | 77779177 77117197 176 778 | 50 | 89 2 5 щЩ| 65 2 щЩ | 8 | па 80 | 50 | що | 100 | 92 2 щ | 89 гФ 786 | 50 | 5 щ 96 | 64 | 9 | 5 Ф 789 | 50 | щ 87 | 5 | ма | ма 780. | 50 | 2 щ 93 | 81 5 щЩ | 89 | та 891 | 50 | 2 щющ л99 | 95 6 щЩ | 95 | 67 7798 | 50 | 5 щ 93 | 9 2 щЩ | 90 | та 7789 | 50 | щ 98 | 100 | 9 | 9 103 | 50 | 2 щ 98 | 100 | 700 177777 ло 105 | 50 | щ9 | 66 щЩ | 700 | па 106 | 50 | щ лою | 100 | ло 17777177 68 21 125 | 50 | 86 2 2 щЩ | 68 | 89 | па 126. | 50 | 2 щмя96 | 100 | 95 5 щ | 86 127. | 50 | 89 2 ЮЩщЩ | 7 щЩщ | 76 | ма 143 | 50 | щ96 2 2 Щщ| 9 | 89 | па 145 | 50 | щмяш | (лоб | 797 щ| ма 148 | 50 | 2 щю96 2 25 ЮЩ| 100 | ло 1 ло
Таблиця 2
Конц
ДНК гірази Топоізомерази ІМ ДНК гірази Топоізомерази ІМ 149. | 50 | 2 щмб0 | 777790 | 700 | ло 155 | 50 | 6 | 0 Щ | 50 | 50 156. | 50 | щхНУ8 | Я | 789 17777786 4 159 | 50 | щмкь984 | щ-Р98 | 77700177 163. | 50 | щ80 | щ 9 | 30 | ло и/ 166 | 50 | щ80 | щ90 6 юЩ | 7 | 97 172. | 50 | 94 5 ЮщЩщ| 89 5 щЩщ | 64 | з 177. | 50 | щ.л | 74 2 Щ | 98 | 14 184. | 50 | щ68 | 58 2 щЩ | 83 | 69 188. | 50 | лю | 777792 2 2 щ| щ97 5 щ | 98 г Ф 195 2 | 50 | щ 99 | 100 | 700 | ло (" 196. | 50 | щ 85 | 100 | 83 | 89 189.7. | 50 | 2 щ 90 | 100 | 92 5 щ | лю п/а - не активний
Представлені вище результати показали, що сполуки прикладів ефективно інгібують як ДНК- гіразу, так і Топоїзомеразу ІМ Е. соїї, яка є грампозитивною бактерією, та/або 5. аигеи5, яка є грамнегативною бактерією.
Приклад 2
Визначення ІСво
Сполуки, які у представленому вище прикладі 1 показали інгібуючу активність вище, ніж вибране граничне значення (тобто щонайменше 50 95 інгібування при одній концентрації, додатково досліджували на кривій концентрація-відповідь (вісім напівлогарифмічних концентрацій у інтервалі від 0,1 до 300 мкМ) для того, щоб визначити ІСво.
Смуги суперспіралізованої або декатенованої ДНК, отримані як описано у Прикладі 1, досліджують наступним чином.
Смуги досліджують за допомогою приладу реєстрації даних у гелі (Бупдепе, Сатбгідде, ОК) та кількісно обраховують, використовуючи програмне забезпечення бупдепе Сепе Тооів5.
Вихідні гелеві дані (інтенсивності смуг флуоресценції), зібрані з програмного забезпечення гелевого аналізу Зупдепе, СепетТооІ5, переводять у відсоток від 100 95 контролю (смуга повністю суперспіралізованої або декатенованої ДНК). Ці дані досліджували, використовуючи
ЗідтарРіої версії 12.3 (2013). Дані ІСво були розраховані з використанням інструмента нелінійної регресії з глобальною кривою, вибираючи функцію Зіпдіє, 2 Рагатеїег підгонки з категорії рівнянь експоненціального розпаду.
Результати представлені у наступній Таблиці 3.
Таблиця З
ДНК-гірази Топоіїзомерази ІМ ДНК-гірази Топоіїзомерази ІМ 72298 | 116 ЇЇ ло 20 її 744. 05 | лю 114 |! 90 4
Таблиця З 25111108 ЇЇ... 24 2 ющЩщ1 45 | - 252 | 23 2 | ЩІ 7 17777117168 Її 255... Ї 21 6ЮЩДЩ| щЩщМ(х26 156 | - 7756 | (48 ЮюЮрИИЙМ1 9111 - 611 17111783 | 20211187 | 1-0 762. | 223 | (67 1111117169 0 ЇЇ 0-0 764 | 204 | щЮЦХ(Б 165 Б 52 | - 765 | 406 | (293 2 щ | 268 | - 766 | 23 | ща 71777712 7767 | 08 ЇЇ 5 южщ (17 | 28 |! мй8 б ( 77769 | 7712 | 7777717517777117171771111300 Її 272... .ЮюЮюЙ262 2 | щЩщхХ858 2 щЩщ | 96 | 5 72773 | 66 2 | щБ- 1433 | 1369 277 | 768 | ЮюЮБКрЬ8ш Я ЮДЮюЮЙ.К | 139 | - 778 | 7195 2 | щБ68 2 щЩ | 635 | - 779 | 06 25 2 Щщ| щ12 2 | 52 | 55 ши ги ших и по ПЕ я ПО Я: ЛОДНЯ ОО ях ПОЛЯ 786 | .Ю.76 | щЩщ(В 7171717177537 | 1528 щЮ 2: 7788... 32 | щ085 71777771 17111767 7789. 28 | щЮ.(54.Ю.Ю.Й.Й.ї.юЮ7Ю733 | 1-0 7780 83 | -(1Б5Б 71777793 | щ- 811 171111098 ЇЇ 19 126 | 7 77793 | 22 | (88 2 щЩщ| 52 | 698 2795. | ...Ю.56 2 Щ / щ(х89 Її - ЇЇ - 7798... ЮюЮюБ5Бб6 | щ Б«ШВ щ МБ 46 | 7777777 77789 | 21 2 | щЩщ(15 | 04 ЇЇ 35 лою | 777745 | -юрюлог 17771147 77104. | 75 | щ04 5 ющ РВЄЄ 06 ! 03 лоб | 714 | 7777711756....ЙЙ..17ЙЮЙ7/7Д66. 11171171 7106 | 7727 | ..ююю22...1..7771 106 2 щЩ лов | 771770 Ї7777171711711877777117171111148 Її п ГЕ: Я ОСЯХ ПОН ПО Я ся ПОЕТ Я ННЯ ПО 7124. | 70 | щЩщф60 9 щЩщ(790 2 / - 77125. | 63 | щБ59 2 щЩщ 19 | - ши и п Я о ПО: Я ох ПО ОА ЗОН ПО ГО 2127. .| 28. | ЮК а6ИИ-ї1сДс2 77152 | 066 | Б 085. М 031 | щ-( 053 155. | 631 | щБ - щБ 1 874 | ---.м
Таблиця З
Сполука Ме
ДНК-гірази Топоізомерази ІМ ДНК-гірази Топоізомерази ІМ 7188. | 009 | щ (03 7 ющЩ | 0015 | 02

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (1): й зн уе їх 4 іє Дт Жанні хх в хх Я о
В. п ! (р у якій Сі та С2, однакові або відмінні один від іншого, являють собою СН або М, за умови, що щонайменше один з Сі та Сі2 являє собою М; В: являє собою атом водню, атом галогену, ОН, (С: -з)алкіл, (С:-з)алкокси, (С1-з)алкіл-ОН, -«СООВ: або -СОМЕА' В", де ЕВ" та В", однакові або відмінні один від іншого, являють собою атом водню або (Сі-з)алкіл; Їх являє собою с-зв'язок, -СНе-, -О- або -МН-; У являє собою (Сі-в)алкіленільну групу, -МН-(С:-в)алкіленільну групу або (С45)циклоалкіленільну групу, де зазначена група є необов'язково заміщеною за допомогою гідроксигрупи або аміногрупи, або формамідогрупи -"МН-СНО); Ї» являє собою с-зв'язок, -МН- або -МН-(С: -в)алкіленіл-; А являє собою конденсовану біциклічну групу наступної формули (110): Хе, МЕ шт нн Я хХ Хей НЕННЯ , у якій Сіз являє собою М або С(В'), де В" являє собою Н або (С. -з)алкіл; Ся, С5 та Сів, однакові або відмінні один від іншого, являють собою СН, СЕ, С-СМ або М, В: являє собою атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, (Сч-з)алкіл, (С:-з)алкокси, СЕз, ОСЕз або МАВ", де В" та В", однакові або відмінні один від іншого, являють собою атом водню або (С. -з)алкіл; та Вз являє собою атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, (Сч-з)алкіл, (С:-з)алкокси, трифторметил або МВ'В", де В" та В" являють собою атом водню або (Сз-з)алкіл; та В являє собою конденсовану біциклічну групу, що має наступну формулу (М), або конденсовану трициклічну групу, що має наступну формулу (МІ):
Х це НЯ щ і х Н ну к ДЕЖТА, ве и ох Е тишу ре Б ронн ОХ ОО ст, ї ше КОН їв. Я хх пе ПА а че ме хи не я ххх "Не (м) С у якій Рі являє собою М або СЕ", де В" являє собою Н, СМ або СЕз; п являє собою 0 або 1; та 5 Ве являє собою атом водню, атом галогену, СЕз, гідроксигрупу або МВ'В", де В' та В", однакові або відмінні один від іншого, являють собою атом водню або (Сз-з)алкіл; та солі приєднання з фармацевтично прийнятними органічними або неорганічними кислотами або основами, енантіомери, М-оксиди та четвертинні амонійні солі зазначеної сполуки формули
(). . . . .
2. Сполука за п. 1, у якій А являє собою конденсоване біциклічне кільце, що має одну з наступних формул: й ВЗ на ка Ум я ух Ще я й М уник ден М я У Я КА Я ХХ СУ ах ї7 ХУ унчннкя С ж дини Яй (Я я КАХ ух у Я х є їх Х дням й є уж нні У. й х Я К ЕК Як тк р. пень 5 хлчнннй че Х зх те Би ; І; Я й ху Га Як ях су: С ке ях Ж х Я т х р. ГКУ М рн де М 7 Ша о МИХ рек хо іч у у я МКМ ре х х х х ща З щк х Шо п вк рек де М х У : Ку я в ЯЙ Й а сч руш я » її У далнлня се хх Як ве ях ХМ, У й У уми й оч г уонннння ра х Я х ЕЙ і: й ЕМ яю р рн Я В; з Ко хх мА щ- й ХХ с ї "х тк що хх хи й М мо М М М ХМ х рі чи іх й х рені М ка У х Уч й ке що в ФА ск я т в Ж я см в р х Я х я х М Й фен х че пиши я хх ТЕ х х й М М. М нн М Мн нні хи У й х Я я хх ША фен чу я ке ; м М ях в С х с М сю ОХ я х й х ях х 4 і х й іму МИ жене Хі Хей ї чу х т А й пе во ва у якій В являє собою Н або (С. -з)алкіл; В: являє собою атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, (С:-з)алкіл, (С:-з)алкокси, ОСЕ»: або МВ'В", де В: та В", однакові або відмінні один від іншого, являють собою атом водню або (С.-з)алкіл; та Вз являє собою атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, (Сч-з)алкіл, (С:-з)алкокси, трифторметил або МВ'В", де В" та В" являють собою атом водню або (Сз-з)алкіл.
3. Сполука за п. 1, у якій В являє собою конденсовану біциклічну або трициклічну групу, що має одну з наступних формул: Со м г і К ра в, (о) (Ф) : о, о; ; о в й тюмн і ї о Щі о Щі о-(ї ща о-Ї -У ІФ) - я ве . лох Кк " " , у якій Ве являє собою атом водню, атом галогену, СЕз, гідроксигрупу або МВА'В", де В" та В", однакові або відмінні один від іншого, являють собою атом водню або (Сз-з)алкіл.
4. Сполука за п. 1, у якій Сх являє собою М, СН або С(СнНЗ).
5. Сполука за будь-яким з попередніх пп. 1-4, у якій Вз являє собою атом водню, атом галогену, ціаногрупу, (С:-з)алкіл або МАВ", де В" та В" являють собою атом водню або (С.-з)алкіл.
б. Сполука за будь-яким з попередніх пп. 1-4, у якій Аз являє собою атом водню, КЕ, СІ, ціаногрупу, СНз, МН» або М(СНЗз)».
7. Сполука за будь-яким з попередніх пп. 1-4, у якій зазначений Ні являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, ОН, (Сі-з)алкіл-ОН, -СООВ або -«СОМ(В'ХВ"), де В" та В", однакові або відмінні один від іншого, являють собою атом водню або (Сз-з)алкіл.
8. Сполука за будь-яким з попередніх пп. 1-4, у якій зазначений РН являє собою атом водню, атом галогену, ціаногрупу, (С:-з)алкіл, (Сі-з)алкокси або МА'В", де В' та В", однакові або відмінні один від іншого, являють собою атом водню або (С .-з)алкіл.
9. Сполука за будь-яким з попередніх пп. 1-4, у якій зазначений У являє собою (С.-4)алкіленільну групу, -МН-(Сі-4)алкіленільну групу або (Са45)циклоалкіленільну групу, де зазначена група є необов'язково заміщеною однією гідроксигрупою або аміногрупою.
10. Сполука за будь-яким з попередніх пп. 1-4, у якій Нє являє собою атом водню або атом галогену.
11. Фармацевтична композиція, яка включає щонайменше одну сполуку формули (І) за будь- яким з попередніх пп. 1-10, її сіль з фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною кислотою або основою або її енантіомер, або її четвертинну амонійну сіль, або її М-оксид та щонайменше один інертний фармацевтично прийнятний наповнювач.
12. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким з попередніх пп. 1-40 для одержання Зо придатної лікарської форми.
13. Застосування за п. 12, де згадана придатна лікарська форма призначена для лікування бактеріальних інфекцій.
14. Застосування за п. 13, де зазначені бактеріальні інфекції вибирають з групи, що складається з інфекції шкіри, інфекції слизової оболонки, гінекологічної інфекції, інфекції дихальних шляхів (АТІ), інфекцій ЦНС, інфекції шлунково-кишкового тракту, інфекції кісток, інфекції серцево- судинної системи, інфекції, що передається статевим шляхом або інфекції сечовивідних шляхів.
15. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, що включає введення сполуки формули (І) за будь- яким з попередніх пп. 1-10 пацієнту, якому це необхідно.
UAA201705043A 2014-12-17 2015-12-14 Протибактеріальні сполуки, що мають широкий спектр активності UA121978C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14198414 2014-12-17
PCT/EP2015/079528 WO2016096686A1 (en) 2014-12-17 2015-12-14 Antibacterial compounds having broad spectrum of activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121978C2 true UA121978C2 (uk) 2020-08-25

Family

ID=52338839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201705043A UA121978C2 (uk) 2014-12-17 2015-12-14 Протибактеріальні сполуки, що мають широкий спектр активності

Country Status (28)

Country Link
US (1) US10221144B2 (uk)
EP (1) EP3233827B1 (uk)
JP (1) JP6723242B2 (uk)
KR (1) KR20170097069A (uk)
CN (1) CN107108569A (uk)
AR (1) AR102989A1 (uk)
AU (1) AU2015366469B2 (uk)
BR (1) BR112017011980A2 (uk)
CA (1) CA2968455A1 (uk)
CY (1) CY1123465T1 (uk)
DK (1) DK3233827T3 (uk)
EA (1) EA032384B1 (uk)
ES (1) ES2850248T3 (uk)
GE (1) GEP20196991B (uk)
HK (1) HK1245257A1 (uk)
HR (1) HRP20201379T1 (uk)
HU (1) HUE050749T2 (uk)
IL (1) IL252432B (uk)
MA (1) MA41169A (uk)
MD (1) MD3233827T2 (uk)
MX (1) MX2017007371A (uk)
PL (1) PL3233827T3 (uk)
PT (1) PT3233827T (uk)
RS (1) RS60866B1 (uk)
SG (1) SG11201704168QA (uk)
SI (1) SI3233827T1 (uk)
UA (1) UA121978C2 (uk)
WO (1) WO2016096686A1 (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41168A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens
CA3005766A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Merck Patent Gmbh Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
CA3025624A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. New antibacterial compounds
JP7125385B2 (ja) 2016-08-08 2022-08-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｔｌｒ７／８アンタゴニストおよびそれらの使用
AR110357A1 (es) 2016-12-15 2019-03-20 Hoffmann La Roche Proceso para preparar inhibidores de btk
CN108689876B (zh) * 2018-06-28 2020-11-27 苏州东南药业股份有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
ES2952567T3 (es) * 2019-05-20 2023-11-02 Lonza Guangzhou Pharmaceutical Ltd Método para la preparación de Carsalam
RU2748748C1 (ru) * 2020-06-25 2021-05-31 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) Противотуберкулёзное средство на основе (Z)-3-(3,3-Диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-она и способ его синтеза
CN114085194B (zh) * 2021-12-08 2023-07-18 青岛科技大学 一种2-(2-羟苯基)-4h-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮制备方法

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2679481A (en) * 1952-02-07 1954-05-25 Socony Vacuum Oil Co Inc Antioxidants
GB1187680A (en) * 1967-11-15 1970-04-15 Science Union & Cie New Heterocyclic Substituted Piperazines
DE2037852C3 (de) * 1970-07-30 1980-06-26 Boehringer Sohn Ingelheim Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3859438A (en) * 1971-07-08 1975-01-07 Boehringer Sohn Ingelheim Pharmaceutical compositions containing an n-(1-bicyclic aryl-propyl-2)-n-bicyclic aryl-piperazine and method of use
DE2325633A1 (de) * 1973-05-21 1974-12-12 Boehringer Sohn Ingelheim Piperazinderivate
CA1041523A (en) * 1974-06-19 1978-10-31 Queen's University Preparation of 1-oxapenicillins and novel intermediates therefor
FI60041C (fi) * 1980-05-21 1981-11-10 Ahlstroem Oy Foerfarande foer tillverkning av alkalisk sulfitmassa
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US4883795A (en) * 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US5153206A (en) * 1988-12-02 1992-10-06 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
US5618819A (en) * 1994-07-07 1997-04-08 Adir Et Compagnie 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds
US5607936A (en) 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
NZ330571A (en) * 1996-10-01 1999-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Kk Nitrogenous heterocyclic compounds that may contain sulphur or oxygen
US6008352A (en) * 1997-04-03 1999-12-28 Neurogen Corporation 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
IL125951A (en) * 1997-09-05 2003-09-17 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition comprising a piperazinyl-heterocyclic compound for treating tourette's syndrome, obsessive compulsive disorder, chronic motor or vocal tic disorder in a mammal
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
FR2822154B1 (fr) 2001-03-13 2005-10-21 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
CA2488635C (en) * 2002-06-12 2012-10-23 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone receptor
GB0227240D0 (en) * 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200507841A (en) * 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
DE10316081A1 (de) * 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
EP1633360A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Incorporated Treatment of psychotic and depressive disorders
RU2006121990A (ru) * 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
US20070254872A1 (en) 2004-07-08 2007-11-01 Glaxo Group Limited Antibacterial Agents
DE102004041163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
CN101184487B (zh) 2005-03-31 2010-11-03 詹森药业有限公司 作为抗菌剂的二环吡唑化合物
KR20080064953A (ko) * 2005-10-13 2008-07-10 모르포켐 악티엥게셀샤프트 퓌르 콤비나토리셰 케미 항균 활성을 갖는 5-퀴놀린 유도체
WO2008020306A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Isoindole derivatives
KR20120011093A (ko) 2007-05-09 2012-02-06 화이자 인코포레이티드 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도
BRPI0912988A2 (pt) * 2008-05-22 2019-09-24 Allergan Inc compostos bicíclicos tendo atividade no receptor cxcr4.
JP5653935B2 (ja) 2009-01-15 2015-01-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ 抗菌薬として有用なナフチリジン―２（１ｈ）−オン化合物
JP5662346B2 (ja) 2009-01-21 2015-01-28 バジリア ファルマスーチカ アーゲーＢａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ＡＧ 新規二環式抗生物質
US9156822B2 (en) 2010-07-02 2015-10-13 The University Of North Carolina At Chapel Hill Functionally selective ligands of dopamine D2 receptors
BR112013001257A2 (pt) 2010-07-20 2016-05-17 Glaxo Group Ltd processo.
ES2581056T3 (es) * 2011-11-08 2016-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 2-oxo-oxazolidin-3,5-diilo antibióticos
TW201326180A (zh) 2011-11-30 2013-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd ３，７－二取代八氫－２Ｈ－吡啶并［４，３－ｅ］［１，３］□嗪－２－酮抗生素
MA41168A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens

Also Published As

Publication number Publication date
CN107108569A (zh) 2017-08-29
MA41169A (fr) 2017-10-24
IL252432B (en) 2020-06-30
EP3233827B1 (en) 2020-07-08
SG11201704168QA (en) 2017-07-28
JP2017537933A (ja) 2017-12-21
ES2850248T3 (es) 2021-08-26
HUE050749T2 (hu) 2021-01-28
AR102989A1 (es) 2017-04-05
CY1123465T1 (el) 2022-03-24
PT3233827T (pt) 2020-09-28
MD3233827T2 (ro) 2020-11-30
CA2968455A1 (en) 2016-06-23
JP6723242B2 (ja) 2020-07-15
WO2016096686A1 (en) 2016-06-23
AU2015366469B2 (en) 2019-06-27
HRP20201379T1 (hr) 2020-11-27
PL3233827T3 (pl) 2020-11-30
US10221144B2 (en) 2019-03-05
RS60866B1 (sr) 2020-11-30
AU2015366469A1 (en) 2017-06-15
EA201791219A1 (ru) 2018-01-31
EA032384B1 (ru) 2019-05-31
HK1245257A1 (zh) 2018-08-24
GEP20196991B (en) 2019-07-10
SI3233827T1 (sl) 2020-11-30
DK3233827T3 (da) 2020-09-21
EP3233827A1 (en) 2017-10-25
KR20170097069A (ko) 2017-08-25
MX2017007371A (es) 2018-04-24
BR112017011980A2 (pt) 2017-12-26
US20170369450A1 (en) 2017-12-28
IL252432A0 (en) 2017-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121978C2 (uk) Протибактеріальні сполуки, що мають широкий спектр активності
EP3468975B1 (en) New antibacterial compounds
EP3317289A1 (en) Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection
US20070072849A1 (en) Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods
JP2009534444A (ja) 三環系窒素含有化合物とその抗菌剤としての使用
CN105111201B (zh) 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物
CN106659717A (zh) 用于治疗淋病奈瑟球菌感染的三环含氮化合物
CA2919572C (en) Isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US10369130B2 (en) Antibacterial compounds
MX2011000329A (es) Derivados anticancerosos de 4-oxo-l, 4-dihidro-quinolina su preparacion y su uso terapeutico.
CN104710426A (zh) 苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途
CN101405280A (zh) 作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物
CN117486861A (zh) 含氮杂环类化合物、其制备方法及其应用
WO2009034546A2 (en) Trans-decahydroisoquinoline derivatives
OA17896A (en) New compounds Isoindoline or Isoquinoline, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
HUT78121A (hu) Androgén receptor modulátor kondenzált kinolin- és indolszármazékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények