CN104710426A - 苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途，属于化学制药和精细化工制备技术领域。实现了多取代、多官能化的合成9-氨基-9a-烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱的一锅法合成，使用了金属催化的磺酰三氮唑分解成金属卡宾，随后金属卡宾环化重排，再进一步利用路易斯酸催化亲电环合，高效的得到高附加值的9-氨基-9a-烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱。本发明为高效制备官能化9-氨基-9a-烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱衍生物提供了第一条的技术路线，在化学制药和精细化工领域有广阔的应用。本发明还证明了该类化合物具有潜在的生物活性。

Description

苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，涉及一类新型苯并吡咯里西啶生物碱，含所述化合物的制备及其用途。
背景技术
苯并吡咯里西啶生物碱是一类重要的有机化合物，具有特别的化学与生物活性，存在于许多天然产物和药物分子中。比如：
(1)大青叶提取物isatisine A具有抗HIV活性，此分子就包含了一个多取代的苯并吡咯里西啶结构((a)Wu,W.；Xiao,M.；Wang,J.；Li,Y.；Xie,Z.Org.Lett.2012,14,1624.(b)Patel,P.；Ramana,C.V.J.Org.Chem.2012,77,10509.(c)Lee,J.；Panek,J.S.Org.Lett.2011,13,502.(d)Zhang,X.；Mu,T.；Zhan,F.-X.；Ma,L.-J.；Liang,G.-X.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,6164.(e)Karadeolian,A.；Kerr,M.A.Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,1133.)。
(2)抗癌药物Mitomycin A,C和Porfiromycin都拥有此苯并吡咯里西啶((a)Bass,P.D.；Gubler,D.A.；Judd,T.C.；Williams,R.M.Chem.Rev.2013,113,6816.(b)Wolkenberg,S.E.；Boger,D.L.Chem.Rev.2002,102,2477.(c)Iyer,V.N.；Szybalski,W.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1963,50,355.(d)Hata,T.；Hoshi,T.；Kanamori,K.；Matsumae,A.；Sano,Y.；Shima,T.；Sugawara,R.J Antibiot(Tokyo)1956,9,141.)。
(3)具抗疟疾活性的Flinderoles A-C也拥有苯并吡咯里西啶母核((a)Vallakati,R.；May,J.A. J.Am.Chem.Soc.2012,134,6936.(b)Dethe,D.H.；Erande,R.D.；Ranjan,A.J.Am.Chem.Soc.2011,133,2864.(c)Zeldin,R.M.；Toste,F.D.Chem.Sci.2011,2,1706.(d)Fernandez,L.S.；Sykes,M.L.；Andrews,K.T.；Avery,V.M.Int.J.Antimicrob.Agents 2010,36,275.(e)Fernandez,L.S.；Buchanan,M.S.；Carroll,A.R.；Feng,Y.J.；Quinn,R.J.；Avery,V.M.Org.Lett.2009,11,329.)。
(4)天然植物生物碱Yuremamine同样拥有苯并吡咯里西啶母核(J.J.；Auriola,S.；Tukiainen,M.；Ropponen,N.& Callaway,J.(2005)."Isolation and characterization of Yuremamine,a new phytoindole".Planta Medica 71(11):1049–1053.doi:10.1055/s-2005-873131)。
考虑到苯并吡咯里西啶结构的普遍性和重要性，本发明将要阐述一种新的夺取代的苯并吡咯里西啶结构及其初步生物活性。
发明内容
本发明的目的是阐述一种新型多取代苯并吡咯里西啶结构，具体来说就是发明了一系列新型多取代9-氨基-9a-烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱，并且验证了其潜在的生物活性。本发明主要目的是提供该类化合物的化学结构和医学用途。
本发明的目标化合物结构可由结构通式1表示。
分子结构通式1中的R1为各种取代基(具体为邻、间、对甲氧基、烷基、卤素等)；R2为各种取代的芳基(具体为苯基、对甲基苯基等)、各种取代的烷基(具体为甲基、乙基、苄基等)、各种脂基(具体为甲酯、乙酯等)、各种卤素(具体为氯、溴、氟)等；R3为各种烷基(具体为甲基、三氟甲基、三甲基硅基乙基等)，各种取代的芳基(具体为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基等)等。
多取代9-氨基-9a-烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱按照下述反应式(1)进行制备
多取代9-氨基-9a-烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱1制备方法，按照下述步骤进行：
(1)，按一定比例1-磺酰基三氮唑2、金属催化剂混合在一种有机溶剂中搅拌，根据底物和试剂特性，温度控制在一定温度之间，一定时间后，停止反应。(2)，加入适量路易斯酸催化剂，在适当温度下反应一定时间。反应液用水淬灭后，用有机溶剂乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三遍，有机相合并后用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应的苯并吡咯里西啶生物碱1。或者反应完成后减压蒸除有机溶剂，残渣直接硅胶色谱柱分离。
其中所述1-磺酰基三氮唑2的结构式为其中R1为各种取代基(具体为邻、间、对甲氧基、烷基、卤素等)；R2为各种取代的芳基(具体为苯基、对甲基苯基等)、各种取代的烷基(具体为甲基、乙基、苄基等)、各种脂基(具体为甲酯、乙酯等)、各种卤素(具体为氯、溴、氟)等；R3为各种烷基(具体为甲基、三氟甲基、三甲基硅基乙基等)，各种取代的芳基(具体为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基等)等。
其中步骤(1)所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷等非极性溶剂。
其中所述的步骤(1)中1-磺酰基三氮唑1、催化剂摩尔比为1.0：0.005到1.0：0.05之间；步骤(2)中催化剂的用量为前一步反应中1-磺酰基三氮唑的1mol％到20mol％。
其中所述的步骤(1)的催化剂为醋酸铑、辛酸铑、间苯二酸铑等铑化合物和三氟甲磺酸，三氟醋酸铜等铜化合物和三氟甲磺酸银等银盐。
其中步骤(1)所述的反应温度在50-120度之间。
其中步骤(1)所述的反应时间为10分钟到5小时之间。 
其中步骤(2)所述的催化剂为三氟甲磺酸酮，三氟醋酸铜等铜化合物，三氟甲磺酸银等银盐和三氟甲磺酸钪等镧系路易斯酸。
其中步骤(2)所述的反应温度在50-120度之间。
其中步骤(2)所述的反应时间为10分钟到12小时之间。 
本发明的优点 
1、发明了一类结构新颖的多取代9-氨基-9a-烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱。 
2、这些取代9-氨基-9a-烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱合物有多官能团，易于进一步衍生。
3、初步活性测试表明该类化合物具有潜在的生物活性，是潜在的先导化合物。
具体实施方式
下面通过实例对本发明给予做进一步说明：
本发明生物活性的测试
用MTT法测定了目标化合物对四种人癌细胞增殖的抑制作用。选取SH-SY5Y(神经母细胞瘤细胞)、DU145(前列腺癌细胞)、K562(红白血病细胞)、MCF-7(乳腺癌细胞)4种肿瘤细胞为测试细胞株，并用一个正常细胞Vero(非洲猴肾细胞)作为对照，采用MTT法对所合成的化合物进行体外抗肿瘤活性评价，并以空白为对照。取对数生长期的肿瘤细胞，离心后用RPMI1640或DMEM培养液稀释成5x104个/mL,接种于96孔板中。37℃培养过夜后加入不同浓度的样品，再孵育72小时，加入10uL/孔的MTT溶液(5mg/mL),与37℃孵化4小时后每孔加入100uL DMSO。10分钟后，震荡，将孔板置于自动微孔板分光光度计上，在570nm和630nm处测定吸收度值，并用Bliss法计算半数有效抑制浓度值(IC50)。每组样品进行3次平行测试。
下述非限制性实施例1-3#或对比实施例1-2#用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都属于本发明的保护范围。
本发明所使用的原料、试剂及催化剂是通过参考相关文献制备，溶剂经过纯化和精制。
实施例1
将2毫摩尔1-对甲苯磺基三氮唑2a、0.01毫摩尔醋酸铑混合在10毫升甲苯中搅拌，温度控制120度，2小时后，停止加热，加入0.02毫摩尔Cu(OTf)2，升温至80摄氏度搅拌12小时。用有机溶剂乙酸乙酯萃取三遍，有机相合并后用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应氮杂环1a(见表1)。或者反应完成后减压蒸除有机溶剂，残渣直接硅胶色谱柱分离。
实施例2
将2毫摩尔1-对甲苯磺基三氮唑2c、0.1毫摩尔醋酸铑混合在10毫升二氯乙烷中搅拌，温度控制50度，5小时后，停止加热，加入0.4毫摩尔Sc(OTf)2，升温至50摄氏度搅拌24小时。用有机溶剂乙酸乙酯萃取三遍，有机相合并后用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应氮杂环醛1c(见表1)。或者反应完成后减压蒸除有机溶剂，残渣直接硅胶色谱柱分离。
实施例3
将2毫摩尔1-对甲苯磺基三氮唑2h、0.04毫摩尔醋酸铑混合在10毫升甲苯中搅拌，温度控制120度，10分钟后，停止加热，加入0.1毫摩尔AgOTf，升温至100摄氏度搅拌2小时。。用有机溶剂乙酸乙酯萃取三遍，有机相合并后用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应氮杂环醛1h(见表1)。或者反应完成后减压蒸除有机溶剂，残渣直接硅胶色谱柱分离。
表1.生物碱3-氨基-4-烯丙基-1,2-苯并吡咯里西啶的制备
1a:黄色固体,65％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),6.69(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),6.02–5.87(m,1H),5.84(d,J＝2.4Hz,1H),5.49(d,J＝10.0Hz,1H),5.14(d,J＝17.1Hz,1H),5.08(d,J＝10.1Hz,1H),4.83(d,J＝10.1Hz,1H),3.51(s,3H),3.37–3.31(m,1H),3.22–3.11(m,1H),2.53–2.32(m,5H),1.95–1.70(m,3H),1.58–1.48(m,1H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.6,138.8,135.1,131.3,130.0,127.2,118.4,116.7,114.2,109.8,63.7,55.6,52.8,39.3,34.6,24.9,21.6；HRMS(ESI)m/z理论值for C22H27N2O3S+[M+H]+399.1737,实测值399.1746.
1b:黄色固体,64％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.68(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.51(d,J＝8.6Hz,1H),6.01(d,J＝2.4Hz,1H),5.49(d,J＝9.9Hz,1H),4.94(d, J＝10.0Hz,1H),4.88–4.80(m,2H),3.53(s,3H),3.33–3.25(m,1H),3.16–3.04(m,1H),2.43(s,3H),2.39–3.34(m,2H),1.98–1.90(m,1H),1.88–1.78(m,1H),1.77(s,3H),1.76–1.68(m,1H),1.65–1.53(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.7,143.5,138.8,131.7,129.8,127.2,116.5,114.4,114.1,109.8,69.1,65.1,63.5,55.7,53.0,42.0,36.0,24.7,21.6；HRMS(ESI)m/z理论值for C23H29N2O3S+[M+H]+413.1893,实测值413.1920.
1c:yellow oil,62％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),6.72(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.59(d,J＝8.6Hz,1H),5.99(d,J＝2.4Hz,1H),5.90(s,1H),5.56(d,J＝1.6Hz,1H),5.38(brs,1H),4.90(d,J＝9.8Hz,1H),3.54(s,3H),3.50–3.40(m,1H),3.23–3.13(m,1H),2.90(s,2H),2.44(s,3H),2.23–2.17(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.83–1.77(m,1H),1.61(dt,J＝13.0,8.5Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.8,138.5,131.1,130.1,130.0,128.8,127.2,121.8,117.0,114.6,109.9,64.4,58.5,55.7,53.1,45.1,34.9,27.0,25.0,21.6,18.5；HRMS(ESI)m/z理论值for C22H26BrN2O3S+[M+H]+479.0827,实测值479.0825.
1d:黄色固体,54％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.58(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),6.49(d,J＝1.5Hz,1H),6.22(d,J＝8.0Hz,1H),5.95–5.85(m,1H),5.28(d,J＝10.0Hz,1H),5.15(dd,J＝17.1,0.9Hz,1H),5.08(d,J＝10.2Hz,1H),4.81(d,J＝10.1Hz,1H),3.34–3.27(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.46(s,3H),2.44–2.31(m,3H),1.93–1.77(m,3H),1.50–1.38(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.8,138.5,135.8,134.9,130.0,128.5,127.2,125.9,120.6,118.5,112.5,76.4,62.8,51.2,39.0,34.4,25.0,21.6；HRMS(ESI)m/z理论值for C21H24ClN2O2S+[M+H]+403.1242,实测值403.1244.
1e:黄色油状物,57％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.39–7.24(m,7H),6.67(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.38(d,J＝7.9Hz,1H),6.00(d,J＝2.3Hz,1H),5.34–5.31(m,3H),4.93(d,J＝9.8Hz,1H),3.56(s,3H),3.10–2.96(m,2H),2.89(s,2H),2.45(s,3H),1.95–1.83(m,1H),1.79–1.61(m,2H),1.55(dt,J＝12.6,8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.6,143.5,142.6,138.6,131.3,129.9,129.2,128.1,127.2,126.9,126.3,117.6,116.5,113.9,109.6,65.3,55.7,52.7,39.61,35.1,29.8,25.3,21.6；HRMS(ESI)m/z理论值for C28H31N2O3S+[M+H]+475.2050,实测值475.2013.
1f:黄色固体,64％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.07–5.90(m,1H),5.78(s,1H),5.49(d,J＝10.1Hz,1H),5.13–5.07(m,2H),4.75(d,J＝10.1Hz,1H),3.31–3.24(m,1H),3.23–3.12(m,1H),2.48(s,3H),2.46–2.39(m,1H),2.28(dd,J＝14.2,9.0Hz,1H),2.02(s,3H),1.94–1.66(m,3H),1.46–1.33(m,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ151.3,143.5,138.9,135.2,130.5,130.1,129.8,127.4,125.8,118.1,112.4,76.4,62.9,51.7,38.9,33.7,24.7,21.6,20.6；HRMS(ESI)m/z理论值for C22H27N2O2S+[M+H]+383.1788,实测值383.1794.
Trans-1g:黄色固体,30％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),5.83–5.75(m,3H),5.19(d,J＝17.1Hz,1H),5.08(d,J＝10.7Hz,1H),4.59(d,J＝4.5Hz,1H),4.40(d,J＝5.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.43(m,1H),3.37(s,3H),3.14–3.08(m,1H),2.57–2.47(m,1H),2.47–2.38(m,4H),2.29(m,1H),2.07–1.96(m,1H),1.95–1.86(m,1H),1.83–1.73(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.5,156.8,143.2,137.1,134.7,129.3,127.8,118.3,96.5,90.1,58.5,55.5,54.6,43.8,31.9,29.8,26.0,21.6；HRMS(ESI)m/z理论值for C23H29N2O4S+[M+H]+429.1843,实测值429.1856.
Cis-1g:黄色固体,36％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),6.10–5.95(m,1H),5.84(d,J＝1.7Hz,1H),5.77(d,J＝1.7Hz,1H),5.20(d,J＝17.2Hz,1H),5.09(d,J＝10.2Hz,1H),5.04(d,J＝7.1Hz,1H),4.83(d,J＝7.3Hz,1H),3.72(s,3H),3.35–3.15(m,5H),2.71(dd,J＝14.5,7.6Hz,1H),2.53(dd,J＝14.5,6.5Hz,1H),2.43(s,3H),2.01–1.94(m,1H),1.93–1.83(m,1H),1.81–1.73(m,1H),1.67–1.54(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.5,157.2,142.8,138.5,135.4,129.2,127.4,118.0,107.4,90.5,62.8,55.5,54.6,51.8,39.8,35.0,25.1,21.5；HRMS(ESI)m/z理论值for C23H29N2O4S+[M+H]+429.1843,实测值429.1848.
1h:黄色固体,68％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),6.31–6.24(m,2H),6.20(d,J＝7.9Hz,1H),6.02–5.88(m,1H),5.55(d,J＝9.8Hz,1H),5.17(d,J＝17.0Hz,1H),5.11(d,J＝10.2Hz,1H),4.79(d,J＝9.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.47–3.40(m,1H),3.32–3.22(m,1H),2.55(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),2.46(s,3H),2.45–2.39(m,1H),2.00–1.87(m,2H),1.86–1.75(m,1H),1.59–1.48(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.9,143.6,138.7,134.5,129.9,127.2,125.9,122.7,118.8,108.5,99.5,78.2,62.6,55.5,52.1,38.6,34.2,24.5,21.6；HRMS(ESI)m/z理论值forC22H27N2O3S+[M+H]+399.1737,实测值399.1735.
实验例
按照前述方法对化合物1a和1e进行了抗癌活性测试，结果列在一下表格中。结果表明化合物7a对K562(红白血病细胞)有一定抗癌活性；化合物1e对K562(红白血病细胞)和MCF-7(乳腺癌细胞)的生长有明显抑制作用。
表一：7a与8a对四种癌细胞的活性测试

Claims (9)

1.苯并吡咯里西啶生物碱，其结构由结构通式1表示，
                                           
分子结构通式1中的R1 为各种取代基（具体为邻、间、对甲氧基、烷基、卤素等）；R2为各种取代的芳基（具体为苯基、对甲基苯基等）、各种取代的烷基（具体为甲基、乙基、苄基等）、各种脂基（具体为甲酯、乙酯等）、各种卤素（具体为氯、溴、氟）等； R3为各种烷基（具体为甲基、三氟甲基、三甲基硅基乙基等），各种取代的芳基（具体为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基等）等。
2.权利要求1所述的苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）按一定比例1-磺酰基三氮唑2、金属催化剂混合在一种有机溶剂中搅拌，根据底物和试剂特性，温度控制在一定温度之间，一定时间后，停止反应；
（2）加入适量路易斯酸催化剂，在适当温度下反应一定时间；
反应液用水淬灭后，用有机溶剂乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三遍，有机相合并后用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应的苯并吡咯里西啶生物碱1；或者反应完成后减压蒸除有机溶剂，残渣直接硅胶色谱柱分离。
3.根据权利要求2所述的苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法，其特征在于其中所述1-磺酰基三氮唑2的结构式为 ，其中R1 为各种取代基（具体为邻、间、对甲氧基、烷基、卤素等）；R2为各种取代的芳基（具体为苯基、对甲基苯基等）、各种取代的烷基（具体为甲基、乙基、苄基等）、各种脂基（具体为甲酯、乙酯等）、各种卤素（具体为氯、溴、氟）等； R3为各种烷基（具体为甲基、三氟甲基、三甲基硅基乙基等），各种取代的芳基（具体为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基等）等。
4.根据权利要求2所述的苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法，其特征在于其中步骤（1）所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷等非极性溶剂。
5.根据权利要求2所述的苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法，其特征在于其中所述的步骤（1）中1-磺酰基三氮唑1、催化剂摩尔比为1.0：0.005到1.0：0.05之间；步骤（2）中催化剂的用量为前一步反应中1-磺酰基三氮唑的1 mol % 到20 mol %。
6.根据权利要求2所述的苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法，其特征在于其中所述的步骤（1）的催化剂为醋酸铑、辛酸铑、间苯二酸铑等铑化合物和三氟甲磺酸，三氟醋酸铜等铜化合物和三氟甲磺酸银等银盐。
7.根据权利要求2所述的苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法，其特征在于其中步骤（1）所述的反应温度在50-120度之间。
8.根据权利要求2所述的苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法，其特征在于其中步骤（1）所述的反应时间为10分钟到5小时之间。
9.根据权利要求2所述的苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法，其特征在于其中步骤（2）所述的催化剂为三氟甲磺酸酮，三氟醋酸铜等铜化合物，三氟甲磺酸银等银盐和三氟甲磺酸钪等镧系路易斯酸；
其中步骤（2）所述的反应温度在50-120度之间；
其中步骤（2）所述的反应时间为10分钟到12小时之间。
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