JP2001031680A - 結晶質マイトマイシンｃおよびその製造方法 - Google Patents
結晶質マイトマイシンｃおよびその製造方法Info
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- JP2001031680A JP2001031680A JP20442499A JP20442499A JP2001031680A JP 2001031680 A JP2001031680 A JP 2001031680A JP 20442499 A JP20442499 A JP 20442499A JP 20442499 A JP20442499 A JP 20442499A JP 2001031680 A JP2001031680 A JP 2001031680A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 残留溶媒が少なく抗吸湿性に優れたマイトマ
イシンＣの結晶質及びその製造方法の提供。 【解決手段】 Ｘ線粉末回析法により測定した場合に、
特定の特徴的な２θ値を有するマイトマイシンＣの結晶
質。この結晶質の製造方法は、該抗生物質に対する特定
の貧溶媒と溶解性溶媒の組み合わせ使用によるエマルジ
ョン状態での晶析工程を含んでなる。
イシンＣの結晶質及びその製造方法の提供。 【解決手段】 Ｘ線粉末回析法により測定した場合に、
特定の特徴的な２θ値を有するマイトマイシンＣの結晶
質。この結晶質の製造方法は、該抗生物質に対する特定
の貧溶媒と溶解性溶媒の組み合わせ使用によるエマルジ
ョン状態での晶析工程を含んでなる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、マイトマイシンＣ
の新規な結晶質およびその製造方法に関する。
の新規な結晶質およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】次式（Ｉ）
【化３】 で表されるマイトマイシンＣ（以下、ＭＭＣと略記す
る）は、放線菌の培養液から得られることが知られてお
り、実験動物腫瘍に対して広域抗癌スペクトルを有す
る。そして、現に、癌化学療法剤として臨床的にも広く
利用されている。
る）は、放線菌の培養液から得られることが知られてお
り、実験動物腫瘍に対して広域抗癌スペクトルを有す
る。そして、現に、癌化学療法剤として臨床的にも広く
利用されている。
【０００３】しかし、ＭＭＣの結晶には多形が存在し、
結晶形によっては、その性質が好ましくない場合があ
る。ＭＭＣを医薬品として製剤化するとの観点に立て
ば、その最終原末であるか否かを問わず、中間製品であ
っても、それらが備える物理または化学的性質は重要な
意義をもつことになる。例えば、化学的安定性に劣る場
合には保存に厳重な注意を要することになり、吸湿性が
高いと取り扱いが困難となり、また残存溶媒が認められ
る場合には、医薬品としての用途を考慮すると、致命的
な短所にもなりかねないからである。
結晶形によっては、その性質が好ましくない場合があ
る。ＭＭＣを医薬品として製剤化するとの観点に立て
ば、その最終原末であるか否かを問わず、中間製品であ
っても、それらが備える物理または化学的性質は重要な
意義をもつことになる。例えば、化学的安定性に劣る場
合には保存に厳重な注意を要することになり、吸湿性が
高いと取り扱いが困難となり、また残存溶媒が認められ
る場合には、医薬品としての用途を考慮すると、致命的
な短所にもなりかねないからである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】すなわち、本発明の目
的は少なくとも吸湿性が低くしかも残存溶媒が許容量で
あるＭＭＣの固形製品を工業規模で効率的に製造できる
方法を用いて提供することにある。
的は少なくとも吸湿性が低くしかも残存溶媒が許容量で
あるＭＭＣの固形製品を工業規模で効率的に製造できる
方法を用いて提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく検討を重ねてきたところ、容易に製造でき
るＭＭＣの特定の結晶形態が、吸湿性が低く、残存溶媒
の問題も解消できることを見い出した。
を解決すべく検討を重ねてきたところ、容易に製造でき
るＭＭＣの特定の結晶形態が、吸湿性が低く、残存溶媒
の問題も解消できることを見い出した。
【０００６】したがって、本発明によれば、ＭＭＣの結
晶質であって、Ｘ線粉末回析法により測定した場合の特
徴的な２θ値（°）として、少なくとも８．６，１０．
１，１１．９，１４．０，１７．４，２２．３，２４．
９，２５．９，２６．５および２８．３を有する結晶質
が提供される。
晶質であって、Ｘ線粉末回析法により測定した場合の特
徴的な２θ値（°）として、少なくとも８．６，１０．
１，１１．９，１４．０，１７．４，２２．３，２４．
９，２５．９，２６．５および２８．３を有する結晶質
が提供される。
【０００７】また本発明によれば、ＭＭＣの含有溶液か
ら上記結晶質を製造する方法であって、前記含有溶液が
前記抗生物質の貧溶媒と該貧溶媒に非相溶性であり、か
つ該抗生物質を溶解しうる溶媒との組み合わせからなる
溶媒系を用いて調製されたものであり、そして該溶液が
エマルジョン状態で晶析法に供される段階を含んでなる
方法も提供される。
ら上記結晶質を製造する方法であって、前記含有溶液が
前記抗生物質の貧溶媒と該貧溶媒に非相溶性であり、か
つ該抗生物質を溶解しうる溶媒との組み合わせからなる
溶媒系を用いて調製されたものであり、そして該溶液が
エマルジョン状態で晶析法に供される段階を含んでなる
方法も提供される。
【０００８】
【発明の具体的な記述】本発明によるＭＭＣの結晶質
（図１の（Ａ））は、具体的には、Ｘ線粉末回析法（デ
バイ−シェラー法）により測定した場合に、特徴的２θ
値（°）として、少なくとも８．６，１０．１，１１．
９，１４．０，１７．４，２２．３，２４．９，２５．
９，２６．５および２８．３を有する点に特徴があり、
他の結晶質（図１の（Ｂ）および（Ｃ））とその結晶形
態が明確に区別される。そして後述するように、図１の
（Ａ）に示される結晶質は、吸湿性および残留溶媒の両
方において、極めて優れた特性を有する。
（図１の（Ａ））は、具体的には、Ｘ線粉末回析法（デ
バイ−シェラー法）により測定した場合に、特徴的２θ
値（°）として、少なくとも８．６，１０．１，１１．
９，１４．０，１７．４，２２．３，２４．９，２５．
９，２６．５および２８．３を有する点に特徴があり、
他の結晶質（図１の（Ｂ）および（Ｃ））とその結晶形
態が明確に区別される。そして後述するように、図１の
（Ａ）に示される結晶質は、吸湿性および残留溶媒の両
方において、極めて優れた特性を有する。
【０００９】本発明の前記結晶質は、一般的に相対純度
が９５％を超えるＭＭＣ粉末を５０℃付近で該ＭＭＣを
溶解しうる溶媒に溶解して溶液を形成した後、該溶媒と
相溶性であるがＭＭＣに対して貧溶媒である溶媒を、前
記溶液に添加して晶析させることにより製造できるが、
この製造方法には、晶析槽の壁面へ結晶が付着しやすい
という欠点がある。
が９５％を超えるＭＭＣ粉末を５０℃付近で該ＭＭＣを
溶解しうる溶媒に溶解して溶液を形成した後、該溶媒と
相溶性であるがＭＭＣに対して貧溶媒である溶媒を、前
記溶液に添加して晶析させることにより製造できるが、
この製造方法には、晶析槽の壁面へ結晶が付着しやすい
という欠点がある。
【００１０】本発明に従う、前記結晶質の製造方法は、
前述した欠点を克服する方法であり、一般的に相対純度
が９５％を超えるＭＭＣ粉末を、５０℃付近で該ＭＭＣ
を溶解しうる溶媒に溶解して溶液を形成した後、該溶媒
とは非相溶性であるが、ＭＭＣに対しては貧溶媒である
溶媒を前記溶液に添加して晶析させる工程を含んでな
る。なお、ここでいう非相溶性とは、両溶媒が完全に混
合せず、均一相を形成しないことを意味している。
前述した欠点を克服する方法であり、一般的に相対純度
が９５％を超えるＭＭＣ粉末を、５０℃付近で該ＭＭＣ
を溶解しうる溶媒に溶解して溶液を形成した後、該溶媒
とは非相溶性であるが、ＭＭＣに対しては貧溶媒である
溶媒を前記溶液に添加して晶析させる工程を含んでな
る。なお、ここでいう非相溶性とは、両溶媒が完全に混
合せず、均一相を形成しないことを意味している。
【００１１】そして、前記貧溶媒としては、少なくとも
ｎ−ヘキサンを含む溶媒を用いることが重要であり、か
ような溶媒の典型的な例として、ｎ−ヘキサン単独また
はｎ−ヘキサン／ｎ−ブタノール、ｎ−ヘキサン／イソ
プロピルエーテルの混合溶媒が挙げられる。また、ＭＭ
Ｃを溶解しうる溶媒としては、ＭＭＣを溶解することが
でき、そして前記貧溶媒と非相溶性であって、本発明の
目的に沿うものであれば、いずれの溶媒も使用できる
が、かような溶媒の典型的な例として、メタノール単
独、または水とメタノールとの混合溶媒が挙げられる。
これらの溶媒の組み合わせは、それらの混合比によって
は、相溶性になる場合もあるが、非相溶性となる混合比
の範囲を選択して適用すれば、本発明の目的は達成され
る。
ｎ−ヘキサンを含む溶媒を用いることが重要であり、か
ような溶媒の典型的な例として、ｎ−ヘキサン単独また
はｎ−ヘキサン／ｎ−ブタノール、ｎ−ヘキサン／イソ
プロピルエーテルの混合溶媒が挙げられる。また、ＭＭ
Ｃを溶解しうる溶媒としては、ＭＭＣを溶解することが
でき、そして前記貧溶媒と非相溶性であって、本発明の
目的に沿うものであれば、いずれの溶媒も使用できる
が、かような溶媒の典型的な例として、メタノール単
独、または水とメタノールとの混合溶媒が挙げられる。
これらの溶媒の組み合わせは、それらの混合比によって
は、相溶性になる場合もあるが、非相溶性となる混合比
の範囲を選択して適用すれば、本発明の目的は達成され
る。
【００１２】以下、本発明の製造方法の好ましい例を引
用すれば、相対純度が９５％を超えるＭＭＣ粉末を５０
℃付近でメタノールに溶解して溶液を形成（例えば、前
記ＭＭＣ粉末対メタノールを重量比で、約１：１００程
度）した後、ｎ−ヘキサンまたはｎ−ヘキサンとｎ−ブ
タノールの混合液（ｎ−ブタノールの比率が約３０％程
度まで）をメタノールに対して約１〜２０倍量の割合で
約１〜３時間かけて前記溶液に添加して、エマルジョン
状態で大部分を晶析させるものである。この晶析段階
は、前記の晶析用の溶媒を、好ましくは、室温（１８〜
２７℃）で、攪拌しながら添加することによって行うこ
とができる。このような条件で晶析させることにより、
晶析槽の壁面に結晶があまり付着することなく、結晶を
得ることができる。こうして析出してくる結晶質ＭＭＣ
は、それ自体既知の濾過または遠心処理にかけて採取す
ることができる。
用すれば、相対純度が９５％を超えるＭＭＣ粉末を５０
℃付近でメタノールに溶解して溶液を形成（例えば、前
記ＭＭＣ粉末対メタノールを重量比で、約１：１００程
度）した後、ｎ−ヘキサンまたはｎ−ヘキサンとｎ−ブ
タノールの混合液（ｎ−ブタノールの比率が約３０％程
度まで）をメタノールに対して約１〜２０倍量の割合で
約１〜３時間かけて前記溶液に添加して、エマルジョン
状態で大部分を晶析させるものである。この晶析段階
は、前記の晶析用の溶媒を、好ましくは、室温（１８〜
２７℃）で、攪拌しながら添加することによって行うこ
とができる。このような条件で晶析させることにより、
晶析槽の壁面に結晶があまり付着することなく、結晶を
得ることができる。こうして析出してくる結晶質ＭＭＣ
は、それ自体既知の濾過または遠心処理にかけて採取す
ることができる。
【００１３】なお、本明細書で用いる、例えば、メタノ
ール／ｎ−ヘキサンの表示は、メタノールとｎ−ヘキサ
ンが組み合わさって使用されることを意味する。
ール／ｎ−ヘキサンの表示は、メタノールとｎ−ヘキサ
ンが組み合わさって使用されることを意味する。
【００１４】なお、ＭＭＣは市販品として入手できる
し、また特公昭３６−９０９４号公報、特開平４−１８
７０９２号に記載の方法に従って調製できる。本発明方
法の出発原料としては、本発明の目的に沿う限りどのよ
うな方法によって得たものでも用いることができるが、
その純度は一般的に、９０％以上、好ましくは９５％以
上のものを用いるのが好適である。
し、また特公昭３６−９０９４号公報、特開平４−１８
７０９２号に記載の方法に従って調製できる。本発明方
法の出発原料としては、本発明の目的に沿う限りどのよ
うな方法によって得たものでも用いることができるが、
その純度は一般的に、９０％以上、好ましくは９５％以
上のものを用いるのが好適である。
【００１５】
【実施例】以下、例を挙げて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明をこれらの例のいずれかに限定するこ
とを意図するものでない。
明するが、本発明をこれらの例のいずれかに限定するこ
とを意図するものでない。
【００１６】例１（本発明） ２５０ｍｇのＭＭＣを５０℃にてメタノール２０ｍＬに
溶解した。室温下、この溶液にｎ−ヘキサン／イソプロ
ピルエーテル（１０：１）１６５ｍＬを添加し、１時間
攪拌して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６
０℃、３時間、減圧下）することにより青色の結晶性粉
末１９０ｍｇを得た。この粉末のＸ線粉末回析法の測定
結果は、図１の（Ａ）のとおりであった。なお、測定条
件は、ステップ角度０.０２°、計数時間１.０秒、管電
圧４０.０ｋＶ、管電流２０.０ｍＡによる（以下、同
じ）。
溶解した。室温下、この溶液にｎ−ヘキサン／イソプロ
ピルエーテル（１０：１）１６５ｍＬを添加し、１時間
攪拌して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６
０℃、３時間、減圧下）することにより青色の結晶性粉
末１９０ｍｇを得た。この粉末のＸ線粉末回析法の測定
結果は、図１の（Ａ）のとおりであった。なお、測定条
件は、ステップ角度０.０２°、計数時間１.０秒、管電
圧４０.０ｋＶ、管電流２０.０ｍＡによる（以下、同
じ）。
【００１７】例２（比較例） ２５０ｍｇのＭＭＣを５０℃にてアセトン５０ｍＬに溶
解した後、減圧下、２０ｍＬまで濃縮した。室温下、こ
の溶液にｎ−ヘキサン１００ｍＬを添加し、１時間攪拌
して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０
℃、３時間、減圧下）することにより青色の結晶性粉末
１８０ｍｇを得た。この粉末のＸ線粉末回析法の測定結
果は、図１の（Ｂ）のとおりであった。
解した後、減圧下、２０ｍＬまで濃縮した。室温下、こ
の溶液にｎ−ヘキサン１００ｍＬを添加し、１時間攪拌
して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０
℃、３時間、減圧下）することにより青色の結晶性粉末
１８０ｍｇを得た。この粉末のＸ線粉末回析法の測定結
果は、図１の（Ｂ）のとおりであった。
【００１８】例３（比較例） ２５０ｍｇのＭＭＣを水１０ｍＬに懸濁し、１時間攪拌
した。沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、３時間、減圧下）
することにより赤色を帯びた青色の結晶性粉末１８５ｍ
ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回析法の測定結果は、図
１の（Ｃ）のとおりであった。
した。沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、３時間、減圧下）
することにより赤色を帯びた青色の結晶性粉末１８５ｍ
ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回析法の測定結果は、図
１の（Ｃ）のとおりであった。
【００１９】例４（本発明） １ｇのＭＭＣを５０℃にてメタノール２０ｍＬに溶解し
た。室温下、この溶液にｎ−ブタノール２０ｍＬを添加
後、ｎ−ヘキサン３００ｍＬを１時間かけて添加して沈
殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、３時
間、減圧下）することにより青色の結晶性粉末８６０ｍ
ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回折法の測定結果は、図
１の（Ａ）と同様であった。ただし、この条件における
結晶化では、結晶が装置壁面に大量に付着したため、工
業的には不向きと考えられる。
た。室温下、この溶液にｎ−ブタノール２０ｍＬを添加
後、ｎ−ヘキサン３００ｍＬを１時間かけて添加して沈
殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、３時
間、減圧下）することにより青色の結晶性粉末８６０ｍ
ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回折法の測定結果は、図
１の（Ａ）と同様であった。ただし、この条件における
結晶化では、結晶が装置壁面に大量に付着したため、工
業的には不向きと考えられる。
【００２０】例５（本発明） １ｇのＭＭＣを５０℃にてメタノール１００ｍＬに溶解
した。室温下、この溶液にｎ−ヘキサンとｎ−ブタノー
ルの混液（５０：１）５１０ｍＬを攪拌しながら３時間
かけて徐々に添加して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾
取、乾燥（６０℃、３時間、減圧下）することにより青
色の粉末８７２ｍｇを得た。この粉末のＸ線粉末回析法
の測定結果は、図１の（Ａ）と同様であった。この条件
における結晶化では、溶液がエマルジョン状態になって
おり、晶出してきた結晶は装置壁面にほとんど付着しな
かった。
した。室温下、この溶液にｎ−ヘキサンとｎ−ブタノー
ルの混液（５０：１）５１０ｍＬを攪拌しながら３時間
かけて徐々に添加して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾
取、乾燥（６０℃、３時間、減圧下）することにより青
色の粉末８７２ｍｇを得た。この粉末のＸ線粉末回析法
の測定結果は、図１の（Ａ）と同様であった。この条件
における結晶化では、溶液がエマルジョン状態になって
おり、晶出してきた結晶は装置壁面にほとんど付着しな
かった。
【００２１】例６（物性） 例１〜５で得られた結晶性粉末の残留溶媒（ガスクロマ
トグラフィー（ＧＣ）法、分析条件は後述）、水分（カ
ールフィッシャー法）を調べた結果を表１に示す。
トグラフィー（ＧＣ）法、分析条件は後述）、水分（カ
ールフィッシャー法）を調べた結果を表１に示す。
【００２２】
【表１】 ――――――――――――――――――――――――――――――――― 粉末 例１ 例２ 例３ 例４ 例５ ――――――――――――――――――――――――――――――――― 水分（％） 0.07 1.3 1.4 0.04 0.1 残存溶媒（％） 0.23 7.13 --- 0.21 0.09 ―――――――――――――――――――――――――――――――――
【００２３】上記より、例１、４、５（本発明）で得ら
れるＭＭＣは水分量が低く抑えられており、吸湿性が低
いことが推察される。また、例１、４、５（本発明）で
得られるＭＭＣは残留溶媒も適度に低い値に抑えられて
いることが認められる。
れるＭＭＣは水分量が低く抑えられており、吸湿性が低
いことが推察される。また、例１、４、５（本発明）で
得られるＭＭＣは残留溶媒も適度に低い値に抑えられて
いることが認められる。
【００２４】ＧＣ分析条件 操作条件 検出器：水素炎イオン化検出器 カラム：島津ＣＢＰ １０−Ｓ２５−０５０ カラム温度：４０℃で５分間実施し、次いで５分間で８
０℃に昇温維持 気化室温度：２００℃付近の一定温度 キャリアーガス：ヘリウム 流量：内標準物質（ジオキサン）の保持時間が約６分に
なるような一定流量
０℃に昇温維持 気化室温度：２００℃付近の一定温度 キャリアーガス：ヘリウム 流量：内標準物質（ジオキサン）の保持時間が約６分に
なるような一定流量
【００２５】
【発明の効果】本発明によれば、残留溶媒が少なく抗吸
湿性に優れたＭＭＣの結晶質が提供されるとともに、そ
のような結晶質の工業的な製造方法も提供される。
湿性に優れたＭＭＣの結晶質が提供されるとともに、そ
のような結晶質の工業的な製造方法も提供される。
【００２６】
【図１】例１〜例３で得られたＭＭＣの結晶性粉末のＸ
線粉末回析法による測定結果を示すチャートである。
線粉末回析法による測定結果を示すチャートである。
Claims (4)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 で表される抗生物質マイトマイシンＣの結晶質であっ
て、Ｘ線粉末回析法により測定した場合の特徴的な２θ
値（°）として、少なくとも８．６，１０．１，１１．
９，１４．０，１７．４，２２．３，２４．９，２５．
９，２６．５および２８．３を有する結晶質。 - 【請求項２】 次式（Ｉ） 【化２】 で表される抗生物質マイトマイシンＣの含有溶液から請
求項１記載の結晶質を製造する方法であって、前記含有
溶液が前記抗生物質の貧溶媒と、該貧溶媒に非相溶性で
あり、かつ該抗生物質を溶解しうる溶媒との組み合わせ
からなる溶媒系を用いて調製されたものであり、そして
該溶液がエマルジョン状態で晶析法に供される段階を含
んでなる方法。 - 【請求項３】 前記貧溶媒が少なくともｎ−ヘキサンを
含む溶媒である請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 前記貧溶媒が少なくともｎ−ヘキサンを
含む溶媒であり、そして貧溶媒と組み合わされる溶媒が
メタノール単独、または水とメタノールとの混合物であ
る、請求項２記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20442499A JP2001031680A (ja) | 1999-07-19 | 1999-07-19 | 結晶質マイトマイシンｃおよびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20442499A JP2001031680A (ja) | 1999-07-19 | 1999-07-19 | 結晶質マイトマイシンｃおよびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001031680A true JP2001031680A (ja) | 2001-02-06 |
Family
ID=16490321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20442499A Pending JP2001031680A (ja) | 1999-07-19 | 1999-07-19 | 結晶質マイトマイシンｃおよびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001031680A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104710426A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-06-17 | 常州大学 | 苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途 |
| WO2016195059A1 (ja) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | 協和発酵キリン株式会社 | マイトマイシンｃの精製方法 |
| US20190248800A1 (en) * | 2018-02-13 | 2019-08-15 | Transgenex Nanobiotech, Inc. | Novel crystalline forms of mitomycin c for treatment of cancer |
-
1999
- 1999-07-19 JP JP20442499A patent/JP2001031680A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104710426A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-06-17 | 常州大学 | 苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途 |
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| CN107709329A (zh) * | 2015-06-05 | 2018-02-16 | 协和发酵麒麟株式会社 | 丝裂霉素c的纯化方法 |
| US10125142B2 (en) | 2015-06-05 | 2018-11-13 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for purifying mitomycin C |
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| US11053254B2 (en) * | 2018-02-13 | 2021-07-06 | Transgenex Nanobiotech Inc. | Crystalline forms of mitomycin C for treatment of cancer |
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