RU2748748C1 - Противотуберкулёзное средство на основе (Z)-3-(3,3-Диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-она и способ его синтеза - Google Patents
Противотуберкулёзное средство на основе (Z)-3-(3,3-Диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-она и способ его синтеза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2748748C1 RU2748748C1 RU2020121634A RU2020121634A RU2748748C1 RU 2748748 C1 RU2748748 C1 RU 2748748C1 RU 2020121634 A RU2020121634 A RU 2020121634A RU 2020121634 A RU2020121634 A RU 2020121634A RU 2748748 C1 RU2748748 C1 RU 2748748C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tuberculosis
- compound
- benzoxazin
- oxobutylidene
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
Abstract
Изобретение относится к (Z)-3-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ону, обладающему противотуберкулезной активностью. Технический результат: предложено применение (Z)-3-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-она в качестве противотуберкулезного средства. 4 пр., 5 табл.
Description
Изобретение относится к области органической химии и медицины, а именно к индивидуальному производному 1,4-бензоксазин-2-она - (Z)-3-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ону, обладающему противотуберкулезной активностью, которое может быть использовано в фармакологии, медицине и ветеринарии, и к способу его синтеза.
Mycobacterium tuberculosis (МТБ) - возбудитель туберкулеза, характеризующегося высоким уровнем заболеваемости и смертности.
Туберкулез является одной из 10 ведущих причин смерти в мире. Согласно данным ВОЗ ежегодно в мире туберкулезом заболевают до 10 миллионов человек, и около 1,5 миллионов человек умирают от этой болезни, в т.ч. 20% от ко-инфекции ВИЧ и туберкулез.
Несмотря на достигнутые успехи мероприятий, направленных на снижение смертности от туберкулеза, данное заболевание по-прежнему крайне распространено, а в некоторых регионах России численность больных достигает показателей, характерных для уровня эпидемии. Многолетнее широкое применение антибиотиков, изменение состава микробиоты человека и ряд других факторов привели к появлению лекарственноустойчивых и высоковирулентных сублиний Mycobacterium tuberculosis. Основной проблемой, возникающей в борьбе с туберкулезом, является возникновение и распространение штаммов с множественной (МЛУ) и широкой (ШЛУ) лекарственной устойчивостью. По статистике, в мире МЛУ диагностируют в 4% новых случаев инфицирования и у 21% ранее прошедших лечение пациентов, а в России эти показатели составляют 22 и 53% соответственно [Даниленко В.Н., Зайчикова М.В., Дьяков И.Н., Шур К.В., Маслов Д.А. / Mycobacterium tuberculosis: проблемы лекарственной устойчивости, вирулентности и подходы к их решению/Вестник РГМУ. №3, 2018. С. 5-12].
В связи с недостаточной эффективностью лечения и критическим ростом устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам поиск новых противотуберкулезных агентов является одной из наиболее важных задач современного здравоохранения [информационный бюллетень ВОЗ от 5 февраля 2018, https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antibiotic-resistance].
Авторами настоящего изобретения была поставлена задача по разработке нового противотуберкулезного средства, эффективно действующего в низких концентрациях.
В литературе описан способ синтеза (Z)-3-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-она 1, проводимый путем кипячения 1,6-ди(трет-бутил)гексан-1,3,4,6-тетраона 2 и о-аминофенола 3 в этаноле, с последующей очисткой продукта перекристаллизацией в этаноле, [Козьминых Е.Н., Игидов Н.М., Шавкунова Г.А., Козьминых В.О. Известия Академии наук. Серия химическая. 1997, Том 46. №7. С. 1340-1345], осуществляемый по следующей схеме:
К недостаткам данного способа относятся образование побочного продукта (3,3-диметилбутан-2-она), использование труднодоступного исходного соединения 2.
Из уровня техники не выявлено информации противотуберкулезных свойствах (Z)-3-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-она 1 или о его применении в качестве противотуберкулезного средства.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза (Z)-3-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-она 1 и изучение его противотуберкулезной активности, что позволит расширить ассортимент доступных потенциальных противотуберкулезных препаратов.
Поставленная задача достигается путем кипячения метилового эфира пивалоилпировиноградной кислоты 4 с о-аминофенолом 3 в этаноле в течение 5 мин по следующей схеме:
К раствору 50 г (0.27 моль) метилового эфира пивалоилпировиноградной кислоты 4 в 100 мл этанола добавляли 29.5 г (0.27 моль) о-аминофенола 3. Полученную смесь кипятили при перемешивании в течение 5 мин. Охлаждали. Выпавший желтый осадок соединения 1 отфильтровывали. Маточный раствор упаривали досуха, полученный сухой остаток соединения 1 перекристаллизовывали из 100 мл этанола. Обе порции соединения 1 объединяли и перекристаллизовывали из 200 мл этанола. Выход 76% (50 г), т.пл. 86-88 (этанол). Из маточного раствора от перекристаллизации может быть выделена дополнительная порция соединения 1 упариванием растворителя. Выход дополнительной порции 17% (11.5 г), т.пл. 86-88 (этанол). Общий выход соединения 1 93%.
Соединение 1 - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
Соединение 1. C14H15NO3. Найдено, %: С 68.25; Н 5.99; N 5.78. Вычислено, %: С 68.56; Н 6.16; N 5.71. ИК спектр (вазелиновое масло), ν, см-1: 3180 (N-H), 1772 (С2=O), 1632 (С(t-Bu)=O). Спектр ЯМР 1H 5, м.д. (ДМСО-d6): 1.18 с (9Н, t-Bu), 6.36 с (1Н, СНСОВи-t), 7.06-7.50 гр.с (4Н, Наром), 12.33 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6) δ, м.д.: 26.7 (3 С), 42.3, 92.1, 116.2, 116.3, 123.0, 124.0, 125.1, 138.6, 140.6, 156.0, 206.1.
Преимуществами данного способа являются использование в качестве исходного вещества легкодоступного метилового эфира пивалоилпировиноградной кислоты 4 (соединение 4 синтезируется конденсацией 1 моль 3,3-диметилбутан-2-она с 1 моль диалкилоксалата [Royals Е.Е. Journal of American Chemical Society. 1945, 67, 9, 1508-1509], в то время как тетракетон 2, используемый в известном методе синтеза соединения 1, синтезируется конденсацией 2 моль 3,3-диметилбутан-2-она с 1 моль диалкилоксалата [ Deljac А., 1967, 98, 1344-1351]), побочными продуктами являются только метанол и вода. Еще одним преимуществом данного способа является возможность проведения синтеза в дециграммовой загрузке.
Изобретение иллюстрируется примерами исследования противотуберкулезных свойств.
Пример 1. Исследование заявляемого соединения 1 in vitro.
Для изучения бактерицидной активности заявляемого соединения 1 в отношении микобактерий туберкулеза штамма H37R.V использовали стандартную радиометрическую ростовую систему ВАСТЕС MGIT 960 (Becton Dickinson) метод пропорций. В пробирках MGIT содержалось по 7 мл стерильного питательного бульона Мидлбрук 7Н9. В каждую пробирку вносили по 0,8 мл обогатительной добавки ВАСТЕС MGIT OADC (олеиновая кислота, альбумин, декстроза и каталаза). Кроме жидкой среды в пробирке содержался бескислородный флюорохром - пентагидрат трис-4,7-дифенил-1,10-фенантролин хлорид рутения, помещенный на дно пробирки и покрытый силиконом. Соединение 1 растворяли в ДМСО, после чего добавляли в пробирки MGIT в количествах, обеспечивающих получение конечной концентрации от 200 до 0,31 мкг/мл.
Из культуры М. tuberculosis штамм H37R.V готовили бактериальную суспензию, которая была стандартизирована по оптическому стандарту мутности №5 с использованием денситометра, рабочая концентрация составила 5×107 клеток/мл.
Суспензию микобактерий туберкулеза вносили по 0,5 мл в опытные и контрольные пробирки. Для сравнения проводили аналогичные исследования с туберкулостатиком первого ряда - изониазидом (производитель Sigma-Aldrich, США, чистота субстанции 99%).
Все пробирки инкубировали при температуре 37°С градусов с последующим анализом, до 41 суток. Если тестируемое соединение 1 активно по отношению к выделенным микобактериям, оно будет ингибировать рост и подавлять флюоресценцию, при этом в контрольной пробирке рост не ингибируется и, соответственно, уровень флуоресцентности в данной пробирке будет выраженный, в результате чего происходит сравнение скорости роста микобактерий туберкулеза в контрольной пробирке и в пробирках с препаратом. Данные представлены в таблице 1.
По результатам исследования на ВАСТЕС MGIT 960 заявляемое соединение 1 ингибирует рост культуры М. tuberculosis H37Rv в концентрации 1,25 мкг/мл в течение 6 суток. Обладает высокой микобактерицидной активностью в концентрации 5,0 мкг/мл в течение 41-го дня. В контрольных пробирках отмечался выраженный рост микобактерий на 4-е сутки.
Пример 2. Исследование заявляемого соединения 1 in vitro. С целью выявления широты спектра противомикробной активности изучено действие в отношении грамположительных бактерий, грамотрицательных бактерий и дрожжевых грибков.
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде макро- и микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М: И-во Медицина, 2005]. Микробную суспензию готовили в физиологическом растворе из суточных агаровых культур, рабочая концентрация соответствовала 2,5×105 клеток/мл.
Противомикробная активность заявляемого соединения 1 изучена на следующих коллекционных условно-патогенных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Staphylococcus saprophyticus (АТСС 1530), Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853), Candida albicans (РКПГ Y 1353/1277), Candida krusei (РКПГ Y 1472/310), Candida glabrata (РКПГ Y 1485/47). Ингибирование клеток микроорганизмов отмечали после 24-ти часового термостатирования при 37°С по минимально действующей концентрации.
Из данных таблицы 2 следует, что заявляемое соединение 1 ингибирует рост грамположительных бактерий S. aureus и S. saprophyticus в высокой концентрации 250,0 мкг/мл, в отношении остальных исследованных культур противомикробными свойствами не обладает.
В результате проведенных исследований in vitro установлено, что заявляемое соединение 1 имеет избирательную активность, в низких концентрациях, действуя только на жизнеспособность микобактерий туберкулеза.
Пример 3. Исследование заявляемого соединения 1 in vivo. Острая токсичность.
В эксперименте использовались белые лабораторные аутбредные мыши самцы стока линии BALB/c в диапазоне масс от 16,0 до 24,6 г. Заявляемое соединение 1 растворяли в 1% крахмальном растворе, и вводили животным перорально (per os) в дозах 1000, 2000, 3000 и 4000 мг/кг в течение 15 дней. В качестве эквистрессового воздействия животным в контрольной группе вводился 1% крахмальный раствор.
Установлено, что заявляемое соединение 1 обладает низкой токсичностью (LD50>4000 мг/кг per os), что позволяет отнести его к классу 3 - «умеренно токсичные», согласно ГОСТу 12.01.007.76.
Пример 4. Исследование заявляемого соединения 1 in vivo. Эффективность лечения заявляемого соединения 1 на модели туберкулезной инфекции у мышей.
Терапевтическую активность заявляемого средства по изобретению определяли на модели экспериментального туберкулеза у 60 белых мышах-самках линии BALB/c массой 16-20 г. Препаратом сравнения служил - изониазид (30 мг/кг). Инфицирующую дозу вводили внутривенно в хвостовую вену в дозе 5×108 микробных тел/мл. Заражение мышей проводили двухнедельной культурой М. tuberculosis H37R.V.
Животные были разделены на 6 групп по 10 особей:
1 - незараженные животные, интактные;
2 - зараженные животные, не получавшие лечение;
3 - зараженные животные, получавшие лечение новым соединением, в дозе 10 мг/кг;
4 - зараженные животные, получавшие лечение новым соединением в дозе 30 мг/кг;
5 - зараженные животные, получавшие лечение новым соединением в дозе 50 мг/кг;
6 - зараженные животные, получавшие лечение препаратом сравнения - изониазидом, в дозе 30 мг/кг (производитель Sigma-Aldrich, США, чистота субстанции 99%).
Пероральное введение осуществлялось в дозах 10 мг/кг, 30 мг/кг и 50 мг/кг в 1,0% крахмальном растворе, ежедневно в течение 80 дней. Дозировка рассчитывалась согласно пересчета дозы на вес мышей. Группе зараженных животных, не получавших лечение, вводили в таком же объеме - 1,0% крахмальный раствор.
Эффективность лечения определяли, сравнивая оценочные критерии в опытных и контрольных группах животных. Оценивали следующие показатели: индекс выживаемости, массу тела, пораженность органов.
На 80 сутки после заражения мышей штаммом М. tuberculosis H37Rv летальность в группе контрольных нелеченых зараженных животных составила 70%. По окончанию эксперимента выживаемость животных составила у животных получавших 10 мг/кг -100%, 30 мг/кг - 90%, 50 мг/кг - 80%, у мышей, получавших препарат сравнения изониазид в дозе 30 мг/кг выживаемость составила 100%.
Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение 1 в исследованных дозах и лекарственный препарат способствовали повышению массовых показателей самок мышей. Наибольший прирост массы принадлежит леченым мышам получавших 10 мг/кг заявляемого соединения 1 - 4,4 г, в дозе 30 мг/кг - 4,2 г, в дозе 50 мг/кг - 4,0 г, у животных получавших изониазид прирост массы составил 5,5 г.
Патоморфологическое исследование внутренних органов животных.
Морфологическая картина туберкулезных изменений у белых мышей в основном локализуется в легочной ткани. При визуальном изучении макроскопической картины туберкулеза у зараженных нелеченых мышей установлено, что объем легких увеличен, хорошо видны сероватые очаги туберкулеза. У леченых мышей легочная ткань при визуальном осмотре поражена максимально при получении 50 мг/кг - выраженные единичные очаги в виде мелких точек, затем 30 мг/кг - наличие мелких полупрозрачных очагов. Минимально поражены легкие очагами туберкулеза при дозе 10 мг/кг - местами мелкие полупрозрачные очаги.
Из полученных данных следует, что средство в концентрации 10 мг/кг способствовало уменьшению степени пораженности легочной ткани на 76,7%.
Повышение показателей поврежденности легких отмечено в группах животных, получавших дозу вещества 30 мг/кг и 50 мг/кг, эффективность которых составила лишь 40,0% и 26,7%, соответственно.
Таким образом, исходя из выше изложенного, следует, что заявляемое соединение 1 обладает избирательной противомикробной активностью в низких концентрациях, действуя только на жизнеспособность М. tuberculosis.
Соединение обладает низкой токсичностью (LD50>4000 мг/кг per os), что позволяет отнести его к классу 3 - умеренно токсичные.
Полученные результаты in vivo на модели туберкулезной инфекции, вызванной у мышей, показали, что эффективная терапевтическая концентрация вещества находится в диапазоне 10-30 мг/кг.
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020121634A RU2748748C1 (ru) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Противотуберкулёзное средство на основе (Z)-3-(3,3-Диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-она и способ его синтеза |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020121634A RU2748748C1 (ru) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Противотуберкулёзное средство на основе (Z)-3-(3,3-Диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-она и способ его синтеза |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2748748C1 true RU2748748C1 (ru) | 2021-05-31 |
Family
ID=76301421
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020121634A RU2748748C1 (ru) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Противотуберкулёзное средство на основе (Z)-3-(3,3-Диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-она и способ его синтеза |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2748748C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2785142C1 (ru) * | 2022-02-28 | 2022-12-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Применение (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-L-пролина в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA032384B1 (ru) * | 2014-12-17 | 2019-05-31 | Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. | Антибактериальные композиции, имеющие широкий спектр активности |
-
2020
- 2020-06-25 RU RU2020121634A patent/RU2748748C1/ru active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA032384B1 (ru) * | 2014-12-17 | 2019-05-31 | Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. | Антибактериальные композиции, имеющие широкий спектр активности |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Xiaokai Li et al, Synthesis and SAR studies of 1,4-benzoxazine MenB inhibitors: Novel antibacterial agents against Mycobacterium tuberculosis, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20, стр.: 6306-6309, 2010. * |
Козьминых Е.Н., Игидов Н.М., Шавкунова Г.А., Козьминых В.О. Известия Академии наук. Серия химическая., Том 467. стр.: 1340-1345, 1997. * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2788047C1 (ru) * | 2021-12-30 | 2023-01-16 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский национальный исследовательский политехнический университет" | Седативное средство на основе 3-(2-(4-фторофенил)-2-оксоэтилиден)-3,4-дигидро-2н-бензо[b][1,4]оксазин-2-она |
RU2785142C1 (ru) * | 2022-02-28 | 2022-12-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Применение (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-L-пролина в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью |
RU2798423C1 (ru) * | 2023-03-30 | 2023-06-22 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов в качестве средств, обладающих противотуберкулезной активностью |
RU2810196C1 (ru) * | 2023-03-30 | 2023-12-22 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Применение (Е)-(4-бромфенил)(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонан-9-илиден)метаноата в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3452034A (en) | Substituted 2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4(5)-nitroimidazoles | |
US4404197A (en) | Antimicrobial compositions containing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid or metal salts thereof and silver sulfadiazine | |
Elnima et al. | Antibacterial and antifungal activities of benzimidazole and benzoxazole derivatives | |
EP0049593B1 (en) | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy | |
RU2748748C1 (ru) | Противотуберкулёзное средство на основе (Z)-3-(3,3-Диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-она и способ его синтеза | |
EP0154622A1 (en) | Antimicrobial compositions containing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid or metal salts thereof and silver sulfadiazine | |
US4522819A (en) | 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy | |
JPH01153632A (ja) | 抗細菌性9−デオキソ―9a―アリルおよびプロパルギル―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンA誘導体 | |
RU2767542C1 (ru) | Противотуберкулезное средство на основе 4-((гет)ароил)-3- гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов | |
US4288609A (en) | Quaternary ammonium derivatives of adamantane with antimicrobic activity | |
RU2768896C1 (ru) | 2-(2-Бромаллил)сульфанилникотиновая кислота и 2-металлилсульфанилникотиновая кислота, обладающие антибактериальной и противогрибковой активностью | |
Svizhak et al. | Antimicrobial properties of new derivatives of imidazole | |
NL7908886A (nl) | Zilverzouten van fosfanilinezuur; werkwijze voor de bereiding daarvan; werkwijze voor het remmen van de groei van bacterieen antibacterieel topicum preparaat. | |
CN112920168B (zh) | 一种他匹莫德及其衍生物或其药学上可接受的盐的新用途与结核分枝杆菌抑制剂 | |
RU2582236C1 (ru) | 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями | |
RU2753606C1 (ru) | Антибактериальное гуминовое средство | |
RU2776067C1 (ru) | (е)-4-((5-(4-бромфенил)-1-((2,4-динитрофенил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-3н-пиррол-3-илиден)амино)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3н-пиразол-3-он, обладающий противомикробной активностью | |
RU2817115C1 (ru) | 5-замещенные 5-трихлорацетил-2-фенил-4н-1,3-диоксин-4-оны, обладающие противомикробной активностью | |
RU2431633C1 (ru) | Триазины, обладающие противотуберкулезной активностью | |
RU2806095C1 (ru) | 8-(2,2,2-ТРИХЛОРАЦЕТИЛ)-9-(п-ХЛОРФЕНИЛ)-6,10-ДИОКСОСПИРО[4,5]ДЕК-8-ЕН-7-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ | |
RU2364590C1 (ru) | Изопропиламид 2-(бета-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты, проявляющий противомикробную активность | |
WO2006099196A1 (en) | Novel method | |
SU1558915A1 (ru) | 2-(5 @ -Нитрофурил)-2,3-дигидро-5Н-1,3,4-тиадиазоло[2,3-в]-хиназолинон-5, про вл ющий противомикробную активность | |
EA044396B1 (ru) | Лекарственный препарат | |
RU2229473C2 (ru) | Применение этилового эфира 5-бром-3,4-дигидрокси-2-карбамоил-6-оксо-6-фенил-2,4-гексадиеновой кислоты в качестве средства, обладающего антимикробной активностью |