ES2952567T3 - Método para la preparación de Carsalam - Google Patents
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Abstract
La invención describe un método para la preparación de Carsalam mediante una reacción de salicilamida con carbonato de dietilo en presencia de un etóxido alcalino. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método para la preparación de Carsalam
La invención describe un método para la preparación de Carsalam mediante una reacción de salicilamida con carbonato de dietilo en presencia de un etóxido alcalino.
Antecedentes de la invención
El Carsalam se conoce como un analgésico.
El documento WO 00/46182 A1 describe en el ejemplo 1 la preparación de Carsalam a partir de salicilamida con cloroformiato de etilo en los solventes piridina y acetonitrilo y con un rendimiento del 85 %.
El cloroformiato de etilo es un químico altamente tóxico cuyo uso está regulado, por ejemplo, en China y, por lo tanto, representa un riesgo para el medio ambiente, especialmente para los trabajadores durante la producción. Además, es sensible a la humedad y reacciona con el agua, lo que requiere medidas respectivas al manipularlo. El uso de los dos solventes, piridina y acetonitrilo agrega costos a un proceso, ya que los solventes deben desecharse de alguna manera o deben reciclarse, ambos nuevamente crean costos.
Existía la necesidad de un método para la preparación de Carsalam con alto rendimiento y alta pureza, pero con menos desventajas que el descrito en el documento WO 00/46182 A1.
EINHORN ALFRED Y OTROS "Zur Kenntnis des Carbonylsalicylamide", BERICHTE DER DEUTSCHEN CHEMISCHEN GESELLSCHAFT, WILEY-VCH VERLAG GMBH, vol. 35, (1902), páginas 3653-3656, describe la reacción de salicilamida con carbonato de difenilo.
STEPHEN W. KING Y OTROS: "Intramolecular Ureide and Amide Group Participation in Reactions of Carbonate Diesters", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 114, núm. 27, (1992), páginas 10715-10721, 02 describe la reacción de salicilamida con cloroformiato de p-nitrofenilo en presencia de piridina.
A. BOGISCH: "Ueber Carbonylsalicylamid", CHEMIKER-ZEITUNG, CHEMISCHE APPARATUR, vol. 13, núm. 66, 1889, página 1078, indica la preparación de Carsalam mediante la reacción de salicilamida con cloroformiato de etilo.
Inesperadamente se encontró que el uso de carbonato de dietilo proporciona altos rendimientos, alta pureza, sin necesidad de los solventes piridina o acetonitrilo; además el carbonato de dietilo no es tóxico, su uso no está regulado como en el caso del cloroformiato de etilo, y el carbonato de dietilo no es sensible a la humedad, no reacciona con el agua, todo esto hace que su manejo sea más fácil y seguro para el medio ambiente.
Abreviaturas
Compuesto de Carsalam de fórmula (3)
Compuesto de salicilamida de fórmula (
Resumen de la invención
El objeto de la invención es un método para la preparación de compuesto de fórmula (3)
con dos reacciones subsecuentes REAC1 y REAC2;
en la primera reacción REAC1 se hace reaccionar salicilamida con carbonato de dietilo en presencia de un etóxido alcalino para proporcionar el compuesto de fórmula (3-X)
en la segunda reacción REAC2, el compuesto de fórmula (3-X) obtenido a partir de REAC1 se hace reaccionar con un ácido de Bronsted para proporcionar el compuesto de fórmula (3);
X es Na o K;
el etóxido alcalino es NaOEt o KOEt.
Descripción detallada de la invención
Las tres sustancias salicilamida, carbonato de dietilo y etóxido alcalino se pueden mezclar en REAC1 en cualquier secuencia; preferentemente, para REAC1 se mezclan primero carbonato de dietilo y salicilamida, luego se agrega el etóxido alcalino a la mezcla.
Preferentemente, la cantidad molar de etóxido alcalino en REAC1 es de 1 a 2 veces, con mayor preferencia de 1 a 1,75 veces, aún con mayor preferencia de 1 a 1,5 veces, especialmente de 1,1 a 1,5 veces, más especialmente de 1,2 a 1,4 veces, de la cantidad molar de salicilamida.
Preferentemente, el etóxido alcalino se usa en REAC1 en forma de una solución en etanol; con mayor preferencia con una concentración de 10 a 25 % en peso, aún con mayor preferencia de 15 a 25 % en peso, especialmente de 18 a 22 % en peso, más especialmente de 19 a 22 % en peso, de etóxido basado en el peso de la solución.
Preferentemente, la cantidad molar de carbonato de dietilo en REAC1 es de 1 a 5 veces, con mayor preferencia de 1 a 4 veces, aún con mayor preferencia de 2 a 4 veces, especialmente de 2,5 a 3,5 veces, de la cantidad molar de salicilamida.
Preferentemente, REAC1 se realiza a una temperatura de reacción TEMPI de 20 a 160 °C, con mayor preferencia de 40 a 140 °C, aún con mayor preferencia de 60 a 120 °C, especialmente de 60 a 100 °C, más especialmente de 70 a 90 °C, aún más especialmente de 75 a 85 °C.
Preferentemente, el tiempo de reacción TIEMPO1 de REAC1 es de 30 min a 8 h, con mayor preferencia de 1 a 6 h, aún con mayor preferencia de 1 a 4 h, especialmente de 1 a 3 h, más especialmente de 1,5 a 2,5 h.
REAC1 se puede realizar a presión ambiente o a presión elevada, preferentemente la presión se ajusta de tal manera que se pueda establecer la temperatura de reacción deseada en vista de la presión de vapor de la mezcla de reacción.
Preferentemente, el etóxido alcalino es NaOEt y X es Na.
Preferentemente, la cantidad molar del ácido de Bronsted en REAC2 es de 1 a 2 veces, con mayor preferencia de 1,01 a 1,8 veces, aún con mayor preferencia de 1,05 a 1,6 veces, especialmente de 1,05 a 1,4 veces, más especialmente de 1,1 a 1,2 veces de la cantidad molar de etóxido alcalino.
El ácido de Bronsted protona el compuesto de fórmula (3-X), por lo que el pKa del ácido de Bronsted es menor que el pKa del compuesto de fórmula (3-X).
Preferentemente, el ácido de Bronsted se selecciona del grupo que consiste en HCl, H2SO4, HNO3 , HClO4 , HBr y H3PO4; con mayor preferencia, el ácido de Bronsted se selecciona del grupo que consiste en HCl, H2SO4 y H3PO4; aún con mayor preferencia, el ácido de Bronsted es HCl.
El ácido de Bronsted se usa preferentemente en forma de una solución acuosa.
En el caso de que el ácido de Bronsted sea HCl, el HCl se usa preferentemente en forma de una solución acuosa con una concentración de 3 a 12,6 M, con mayor preferencia de 5 a 12,6 M, aún con mayor preferencia de 7 a 12,6 M, especialmente de 9 a 12,6 M, más especialmente de 11 a 12,6 M; aún más especialmente de 11,5 a 12,6 M. En una modalidad, el HCL es HCl conc. En otra modalidad, el HCl se usa en forma de una solución acuosa con una concentración de 12 M.
Otra forma de caracterizar el HCl que puede usarse en forma de una solución acuosa es la concentración en % en peso de HCl basado en el peso total de la solución acuosa de HCl, tal como de 10 a aproximadamente 38 % en peso, de 16 a aproximadamente 38 % en peso, de 22 a aproximadamente 38 % en peso, de 28 a 38 % en peso, de
33 a 38 % en peso.
El experto conoce las concentraciones de HCl acuoso disponibles en el mercado; incluso la concentración más alta disponible en el mercado, puede usarse en REAC2.
Para REAC2, el compuesto de fórmula (3-X) y el ácido de Bronsted se pueden mezclar de cualquier manera, preferentemente, el ácido de Bronsted se agrega al compuesto de fórmula (3-X), con mayor preferencia, el ácido de Bronsted se agrega a la mezcla de reacción de REAC1 que contiene el compuesto de fórmula (3-X).
Preferentemente, REAC2 se realiza a una temperatura de reacción TEMP2 de 20 a 100 °C, con mayor preferencia de 30 a 100 °C, aún con mayor preferencia de 30 a 90 °C, especialmente de 30 a 80 °C, más especialmente de 30 a 70 °C, aún más especialmente de 30 a 60 °C, en particular de 40 a 60 °C, más en particular de 45 a 55 °C.
Preferentemente, el tiempo de reacción TIEMPO2 de REAC2 es de 0,5 a 4 h, con mayor preferencia de 0,5 a 2 h, aún con mayor preferencia de 0,5 a 1,5 h.
REAC2 se puede realizar a presión ambiente o a presión elevada, preferentemente la presión se ajusta de tal manera que se pueda establecer la temperatura de reacción deseada en vista de la presión de vapor de la mezcla de reacción.
Entre REAC1 y REAC2, la mezcla de reacción obtenida de REAC1 se puede mezclar con agua; la cantidad de agua puede ser de 0,1 a 1,5 veces, preferentemente de 0,3 a 1,2 veces, con mayor preferencia de 0,3 a 0,9 veces, aún con mayor preferencia de 0,4 a 0,8 veces, especialmente de 0,5 a 0,7 veces, de los pesos combinados de salicilamida, carbonato de dietilo y etóxido alcalino.
Preferentemente, la adición de agua se realiza a TEMP2.
Preferentemente, el agua se agrega a la mezcla de reacción obtenida de REAC1.
Preferentemente, después de REAC2, la mezcla de reacción se enfría en un enfriamiento ENFRIAMIENTO3 a una temperatura TEMP3 de -20 a 10 °C, con mayor preferencia de -10 a 5 °C, aún con mayor preferencia de -5 a 5 °C, en particular a 0 °C.
ENFRIAMIENTO3 se realiza antes de aislar el compuesto de fórmula (3) de la mezcla de reacción obtenida de REAC2.
El compuesto de fórmula (3) se puede aislar después de REAC2 o después de ENFRIAMIENTO3 mediante métodos estándar conocidos por el experto, tales como filtración y secado subsecuente. La torta de filtración obtenida por filtración puede lavarse con etanol, agua o ambos; cualquier secado puede realizarse al vacío y/o a temperatura elevada, tal como vacío ya una temperatura de 40 a 60 °C.
En una modalidad, el método comprende:
• REAC1,
• REAC2, y
• ENFRIAMIENTO3;
preferentemente el método comprende
• REAC1,
• la mezcla de la mezcla de reacción obtenida de REAC1 con agua
• REAC2, y
• ENFRIAMIENTO3.
Preferentemente, el compuesto de fórmula (3-X) no se aísla entre REAC1 y una mezcla de la mezcla de reacción obtenida de REAC1 con agua.
Preferentemente, el compuesto de fórmula (3-X) no se aísla entre una mezcla de la mezcla de reacción obtenida de REAC1 con agua y REAC2.
Preferentemente, el compuesto de fórmula (3-X) no se aísla entre REAC1 y REAC2.
Preferentemente, el compuesto de fórmula (3) no se aísla entre REAC2 y ENFRIAMIENTO3.
Preferentemente, no hay aislamiento del compuesto de fórmula (3-X) ni aislamiento del compuesto de fórmula (3)
entre REAC1 y un ENFRIAMIENTO3.
Preferentemente, REAC1, REAC2, una mezcla de la mezcla de reacción obtenida de REAC1 con agua y ENFRIAMIENTO3 se realizan en uno y el mismo recipiente de reacción sin transferir ninguna mezcla de reacción de este recipiente de reacción a ningún otro recipiente de reacción y sin ningún aislamiento intermedio de compuesto de fórmula (3-X) y con aislamiento del compuesto de fórmula (3) solo después de REAC2 o solo después de ENFRIAMIENTO3, si se realiza ENFRIAMIENTO3.
Preferentemente, la mezcla de reacción después de REAC1 es una suspensión de la sal alcalina de Carsalam. Preferentemente, la mezcla de reacción después de una mezcla de la mezcla de reacción obtenida de REAC1 con agua es una solución de la sal alcalina de Carsalam.
Preferentemente, la mezcla de reacción después de REAC2 es una suspensión de Carsalam.
Preferentemente, la mezcla de reacción después de un ENFRIAMIENTO3 es una suspensión de Carsalam.
Ejemplos
Abreviaturas
eq. equivalente, eq, equivalente molar si no se indica de cualquier otra manera
Materiales
Carbonato de dietilo Acros (Thermo Fisher Scientific), 99 %
Salicilamida Macklin Inc., Shanghai, China, 99 %
Métodos analíticos
Método HPLC para determinar la pureza de Carsalam
Parámetros instrumentales
Blanco: Acetonitrilo/Agua (1/1, v/v)
Solución de muestra
Estabilidad: la solución es estable durante 2 días por debajo de 4 °C
Ejemplo 1
En un reactor de 1,5 L se cargaron 253 g de carbonato de dietilo (2,15 mol, 3,0 eq.) y 100 g de salicilamida (0,715 mol, 1,0 eq.). La mezcla era una suspensión y se agitó durante 15 min. Luego se cargaron en el reactor 309 g de EtONa al 20 % en peso/EtOH (0,93 mol, 1,3 eq.). La mezcla de reacción se convierte en una solución transparente. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó a 80 °C durante 2 h. Se observó un precipitado blanco. La mezcla de reacción se enfrió hasta 50 °C. Se agregaron 387 g de agua y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 15 min hasta que se convirtió en una solución transparente. A continuación, se agregaron gota a gota 109 g de HCl 12 M (1,07 mol, 1,5 eq.) al reactor en 1 h, se formó un precipitado cuando se cargó el HCl 12 M. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C en 2 h. La suspensión se filtró p ara proporcionar una torta de filtración. Se agregaron al reactor 231 g de etanol y se agitó durante 15 min, y la torta de filtración se lavó con el etanol del reactor. Luego la torta se lavó con 515 g de agua y 231 g de etanol, la torta se secó al vacío (10 kPa) a 50 °C durante 5 h. Se obtuvieron 107 g de Carsalam como un producto cristalino blanco.
Rendimiento 90 %
Pureza por HPLC > 99.9 %.
1H (400 MHz, DMSO) delta 7,95 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 8,1, 1,7 Hz,1 H), 7,46 - 7,36 (m, 2H).
Claims (16)
1. Un método para la preparación de compuesto de fórmula (3)
con dos reacciones subsecuentes REAC1 y REAC2;
en la primera reacción REAC1 se hace reaccionar salicilamida con carbonato de dietilo en presencia de un etóxido alcalino para proporcionar el compuesto de fórmula (3-X)
en la segunda reacción REAC2, el compuesto de fórmula (3-X) obtenido a partir de REAC1 se hace reaccionar con un ácido de Bronsted para proporcionar el compuesto de fórmula (3);
X es Na o K;
el etóxido alcalino es NaOEt o KOEt.
2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde para REAC1 se mezclan primero carbonato de dietilo y salicilamida, luego se agrega el etóxido alcalino a la mezcla.
3. Método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la cantidad molar de etóxido alcalino en REAC1 es de 1 a 2 veces la cantidad molar de salicilamida.
4. Método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la cantidad molar de carbonato de dietilo en REAC1 es de 1 a 5 veces la cantidad molar de salicilamida.
5. Método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el etóxido alcalino es NaOEt y X es Na.
6. Método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la cantidad molar del ácido de Bronsted en REAC2 es de 1 a 2 veces la cantidad molar de etóxido alcalino.
7. Método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el pKa del ácido de Bronsted es menor que el pKa del compuesto de fórmula (3-X).
8. Método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el ácido de Bronsted se selecciona del grupo que consiste en HCl, H2SO4, HNO3 , HClO4 , HBr y H3 PO4.
9. Método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el ácido de Bronsted se usa preferentemente en forma de una solución acuosa.
10. Método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, en donde para REAC2, se agrega el ácido de Bronsted al compuesto de fórmula (3-X).
11. Método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 10, en donde entre REAC1 y REAC2, la mezcla de reacción obtenida de REAC1 se mezcla con agua.
12. Método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la cantidad de agua es de 0,1 a 1,5 veces los pesos combinados de salicilamida, carbonato de dietilo y etóxido alcalino.
13. Método de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en donde el agua se agrega a la mezcla de reacción obtenida de REAC1.
14. Método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13, en donde después de REAC2, la mezcla de reacción se enfría en un enfriamiento ENFRIAMIENTO3 a una temperatura TEMP3 de -20 a 10 °C antes de un aislamiento del compuesto de fórmula (3) de la mezcla de reacción obtenida de REAC2.
15. Método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el compuesto de fórmula (3-X) no se aísla entre REAC1 y REAC2.
16. Método de acuerdo con las reivindicaciones 14 o 15, en donde el compuesto de fórmula (3) no se aísla entre REAC2 y ENFRIAMIENTO3.
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