JP2022526861A - カルサラムを調製するための方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、アルカリエトキシドの存在下でサリチルアミドと炭酸ジエチルとの反応によりカルサラムを調製するための方法を開示する。【選択図】なし

Description

本発明は、アルカリエトキシドの存在下でのサリチルアミドと炭酸ジエチルとの反応によるカルサラムを調製するための方法を開示する。
カルサラムは、鎮痛剤として知られている。
特許文献１は、実施例１において、溶媒のピリジンおよびアセトニトリル中にクロロギ酸エチルを有し、８５％の収率を有するサリチルアミドからのカルサラムの調製を開示している。
クロロギ酸エチルは、例えば中国で使用が規制されている非常に有毒な化学物質であり、したがって、環境に、特に生成中の労働者にリスクをもたらす。さらに、クロロギ酸エチルは、水分に敏感であり、それを取り扱うときに個別の手段を必要とする水と反応する。
２つの溶媒のピリジンおよびアセトニトリルの使用により、溶媒を何らかの様態で廃棄するか、またはそれらをリサイクルする必要があり、どちらもさらにコストを生むため、プロセスに対してコストが追加される。
高収率かつ高純度であるが、欠点が少ないカルサラムを調製するための方法が必要とされており、次いで、１つは、特許文献１に開示した。
予想外に、炭酸ジエチルの使用は、高収率、高純度、溶媒のピリジンまたはアセトニトリルを必要としないことを提供し、さらに、炭酸ジエチルは毒性がなく、クロロギ酸エチルの場合のようにその使用は規制されておらず、炭酸ジエチルは水分に敏感ではなく、水と反応せず、これらすべてが、その取り扱いを容易にし、環境を安全にすることが見出された。
略語
カルサラム 式（３）の化合物
サリチルアミド 式（１）の化合物
Figure 2022526861000001
ＷＯ００／４６１８２（Ａ１）
本発明の主題は、式（３）の化合物を調製するための方法であって、
Figure 2022526861000002
 ２つの後続反応ＲＥＡＣ１およびＲＥＡＣ２を伴い、
第１の反応ＲＥＡＣ１において、サリチルアミドが、アルカリエトキシドの存在下で炭酸ジエチルと反応して、式（３－Ｘ）の化合物を提供し、
Figure 2022526861000003
 第２の反応ＲＥＡＣ２において、ＲＥＡＣ１から得られた式（３－Ｘ）の化合物が、ブレンステッド酸と反応して、式（３）の化合物を提供し、
Ｘが、ＮａまたはＫであり、
アルカリエトキシドが、ＮａＯＥｔまたはＫＯＥｔである、方法、である。
３つの物質のサリチルアミド、炭酸ジエチル、およびアルカリエトキシドは、任意の順序でＲＥＡＣ１のために混合することができ、
好ましくは、ＲＥＡＣ１については、炭酸ジエチルおよびサリチルアミドが最初に混合され、次いでアルカリエトキシドが混合物に添加される。
好ましくは、ＲＥＡＣ１におけるアルカリエトキシドのモル量は、サリチルアミドのモル量の１～２倍、より好ましくは１～１．７５倍、さらにより好ましくは１～１．５倍、特に１．１～１．５倍、より特に１．２～１．４倍である。
好ましくは、アルカリエトキシドは、エタノール中の溶液の形態で、ＲＥＡＣ１で使用され、
より好ましくは、溶液の重量に基づいて、エトキシドの１０～２５重量％、さらにより好ましくは１５～２５重量％、特に１８～２２重量％、より特に１９～２２重量％の濃度を有する。
好ましくは、ＲＥＡＣ１における炭酸ジエチルのモル量は、サリチルアミドのモル量の１～５倍、より好ましくは１～４倍、さらにより好ましくは２～４倍、特に２．５～３．５倍である。
好ましくは、ＲＥＡＣ１は、２０～１６０℃、より好ましくは４０～１４０℃、さらにより好ましくは６０～１２０℃、特に６０～１００℃、より特に７０～９０℃、さらにより特に７５～８５℃の反応温度ＴＥＭＰ１で行われる。
好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応時間ＴＩＭＥ１は、３０分～８時間、より好ましくは１～６時間、さらにより好ましくは１～４時間、特に１～３時間、より特に１．５～２．５時間である。
ＲＥＡＣ１は、周囲圧力または高圧で行うことができ、好ましくは、圧力は、所望の反応温度が反応混合物の蒸気圧を考慮して設定され得るように調整される。
好ましくは、アルカリエトキシドは、ＮａＯＥｔであり、Ｘは、Ｎａである。
好ましくは、ＲＥＡＣ２におけるブレンステッド酸のモル量は、アルカリエトキシドのモル量の１～２倍、より好ましくは１．０１～１．８倍、さらにより好ましくは１．０５～１．６倍、特に１．０５～１．４倍、より特に１．１～１．２倍である。
ブレンステッド酸は、式（３－Ｘ）の化合物をプロトン化し、したがって、ブレンステッド酸のｐＫａは、式（３－Ｘ）の化合物のｐＫａよりも低い。
好ましくは、ブレンステッド酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、ＨＣｌＯ４、ＨＢｒ、およびＨ３ＰＯ４からなる群から選択され、
より好ましくは、ブレンステッド酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、およびＨ３ＰＯ４からなる群から選択され、
さらにより好ましくは、ブレンステッド酸は、ＨＣｌである。
ブレンステッド酸は、好ましくは、水溶液の形態で使用される。
ブレンステッド酸がＨＣｌである場合には、ＨＣｌは、３～１２．６Ｍ、より好ましくは５～１２．６Ｍ、さらにより好ましくは７～１２．６Ｍ、特に９～１２．６Ｍ、より特に１１～１２．６Ｍ、さらにより特に１１．５～１２．６Ｍの濃度を有する水溶液の形態で使用されることが好ましい。一実施形態では、ＨＣＬは、濃ＨＣｌである。別の実施形態では、ＨＣｌは、１２Ｍの濃度を有する水溶液の形態で使用される。
水溶液の形態で使用することができるＨＣｌを特徴付ける別の様態は、１０～約３８重量％、１６～約３８重量％、２２～約３８重量％、２８～３８重量％、３３～３８重量％などのＨＣｌ水溶液の総重量に基づくＨＣｌの重量％での濃度である。
当業者は、市場で利用可能なＨＣｌ水溶液の濃度を認識しており、市場で利用可能な最高濃度であっても、ＲＥＡＣ２で使用することができる。
ＲＥＡＣ２については、式（３－Ｘ）の化合物およびブレンステッド酸は、任意の様態で混合することができ、好ましくは、ブレンステッド酸は、式（３－Ｘ）の化合物に添加され、より好ましくは、ブレンステッド酸は、式（３－Ｘ）の化合物を含有するＲＥＡＣ１からの反応混合物に添加される。
好ましくは、ＲＥＡＣ２は、２０～１００℃、より好ましくは３０～１００℃、さらにより好ましくは３０～９０℃、特に３０～８０℃、より特に３０～７０℃、さらにより特に３０～６０℃、具体的には４０～６０℃、より具体的には４５～５５℃の反応温度ＴＥＭＰ２で行われる。
好ましくは、ＲＥＡＣ２の反応時間ＴＩＭＥ２は、０．５～４時間、より好ましくは０．５～２時間、さらにより好ましくは０．５～１．５時間である。
ＲＥＡＣ２は、周囲圧力または高圧で行うことができ、好ましくは、圧力は、所望の反応温度が反応混合物の蒸気圧を考慮して設定され得るように調整される。
ＲＥＡＣ１とＲＥＡＣ２との間に、ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物は、水と混合することができ、
水の量は、サリチルアミド、炭酸ジエチル、およびアルカリエトキシドの総合重量の０．１～１．５倍、好ましくは０．３～１．２倍、より好ましくは０．３～０．９倍、さらにより好ましくは０．４～０．８倍、特に０．５～０．７倍であり得る。
好ましくは、水の添加は、ＴＥＭＰ２で行われる。
好ましくは、水は、ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物に添加される。
好ましくは、ＲＥＡＣ２後に、反応混合物は、冷却ＣＯＯＬ３において、－２０～１０℃、より好ましくは－１０～５℃、さらにより好ましくは－５～５℃、具体的には～０℃の温度ＴＥＭＰ３まで冷却される。
ＣＯＯＬ３は、ＲＥＡＣ２から得られた反応混合物から式（３）の化合物を単離する前に行われる。
式（３）の化合物は、濾過およびその後の乾燥などの当業者に知られている標準的な方法によって、ＲＥＡＣ２後またはＣＯＯＬ３後に単離され得る。濾過によって得られた濾過ケーキは、エタノール、水によって、またはそれらの両方によって洗浄することができ、任意の乾燥は、真空および４０～６０℃の温度などの真空下ならびに／または高温下で行われ得る。
一実施形態では、方法は、
・ＲＥＡＣ１と、
・ＲＥＡＣ２と、
・ＣＯＯＬ３と、を含み、
好ましくは、方法は、
・ＲＥＡＣ１と、
・ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物の水との混合と、
・ＲＥＡＣ２と、
・ＣＯＯＬ３と、を含む。
好ましくは、式（３－Ｘ）の化合物は、ＲＥＡＣ１と、ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物の水との混合との間に単離されない。
好ましくは、式（３－Ｘ）の化合物は、ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物の水との混合と、ＲＥＡＣ２との間に単離されない。
好ましくは、式（３－Ｘ）の化合物は、ＲＥＡＣ１とＲＥＡＣ２との間に単離されない。
好ましくは、式（３）の化合物は、ＲＥＡＣ２とＣＯＯＬ３との間に単離されない。
好ましくは、式（３－Ｘ）の化合物の単離がなく、ＲＥＡＣ１とＣＯＯＬ３との間に式（３）の化合物の単離がない。
好ましくは、ＲＥＡＣ１、ＲＥＡＣ２、ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物の水との混合、およびＣＯＯＬ３は、この反応容器から任意の他の反応容器への任意の反応混合物の移送もなく、式（３－Ｘ）の化合物の任意の中間単離もなく、ＣＯＯＬ３が行われる場合、ＲＥＡＣ２後にのみ、またはＣＯＯＬ３後にのみ、式（３）の化合物の単離がある、１つのおよび同じ反応容器内で行われる。
好ましくは、ＲＥＡＣ１後の反応混合物は、カルサラムのアルカリ塩の懸濁液である。
好ましくは、ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物の水との混合後の反応混合物は、カルサラムのアルカリ塩の溶液である。
好ましくは、ＲＥＡＣ２後の反応混合物は、カルサラムの懸濁液である。
好ましくは、ＣＯＯＬ３後の反応混合物は、カルサラムの懸濁液である。
略語
ｅｑ．別途明記しない場合、当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）、当量（ｅｑ）、モル当量
材料
炭酸ジエチル Ａｃｒｏｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、９９％
サリチルアミド Ｍａｃｋｌｉｎ Ｉｎｃ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ、９９％
分析方法
カルサラムの純度を決定するためのＨＰＬＣ法
Figure 2022526861000004
 ブランク：アセトニトリル／水（１／１、ｖ／ｖ）
Figure 2022526861000005
 安定性：溶液は、４℃下で２日間安定である
Figure 2022526861000006
実施例１
１．５Ｌ反応器に、２５３ｇの炭酸ジエチル（２．１５モル、３．０当量）および１００ｇのサリチルアミド（０．７１５モル、１．０当量）を充填した。混合物は懸濁液であり、１５分間撹拌した。次いで、３０９ｇ、２０重量％のＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨ（０．９３モル、１．３当量）を反応器に充填した。反応混合物は透明な溶液となる。この反応混合物を、８０℃まで加熱し、８０℃で２時間撹拌した。白色の沈殿物を観察した。反応混合物を５０℃まで冷却した。３８７ｇの水を添加し、反応混合物を、透明な溶液になるまで、約１５分間撹拌した。次いで、１０９ｇ、１２ＭのＨＣｌ（１．０７モル、１．５当量）を１時間で反応器に滴加し、沈殿物は、１２ＭのＨＣｌを充填したときに形成した。反応混合物を２時間で０℃まで冷却した。懸濁液を濾過して、濾過ケーキを提供した。２３１ｇのエタノールを反応器に添加し、１５分間撹拌し、濾過ケーキを反応器からのこのエタノールで洗浄した。次いで、ケーキを５１５ｇの水および２３１ｇのエタノールで洗浄し、ケーキを５０℃で５時間、真空（１０ｋＰａ）下で乾燥させた。１０７ｇの白色の結晶生成物としてのカルサラムを得た。
収率 ９０％
ＨＰＬＣ純度 ＞９９．９％。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） デルタ７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６～７．３６（ｍ、２Ｈ）。
本発明は、アルカリエトキシドの存在下でのサリチルアミドと炭酸ジエチルとの反応によるカルサラムを調製するための方法を開示する。
カルサラムは、鎮痛剤として知られている。
特許文献１は、実施例１において、溶媒のピリジンおよびアセトニトリル中にクロロギ酸エチルを有し、８５％の収率を有するサリチルアミドからのカルサラムの調製を開示している。
クロロギ酸エチルは、例えば中国で使用が規制されている非常に有毒な化学物質であり、したがって、環境に、特に生成中の労働者にリスクをもたらす。さらに、クロロギ酸エチルは、水分に敏感であり、それを取り扱うときに個別の手段を必要とする水と反応する。
２つの溶媒のピリジンおよびアセトニトリルの使用により、溶媒を何らかの様態で廃棄するか、またはそれらをリサイクルする必要があり、どちらもさらにコストを生むため、プロセスに対してコストが追加される。
高収率かつ高純度であるが、欠点が少ないカルサラムを調製するための方法が必要とされており、次いで、１つは、特許文献１に開示した。
非特許文献１は、サリチルアミドと炭酸ジフェニルとの反応について記載している。
非特許文献２は、ピリジンの存在下でのサリチルアミドとｐ－ニトロフェニルクロロギ酸塩との反応について記載している。
非特許文献３は、サリチルアミドとクロロギ酸エチルとの反応によるカルサラムの調製を示した。
予想外に、炭酸ジエチルの使用は、高収率、高純度、溶媒のピリジンまたはアセトニトリルを必要としないことを提供し、さらに、炭酸ジエチルは毒性がなく、クロロギ酸エチルの場合のようにその使用は規制されておらず、炭酸ジエチルは水分に敏感ではなく、水と反応せず、これらすべてが、その取り扱いを容易にし、環境を安全にすることが見出された。
略語
カルサラム 式（３）の化合物
サリチルアミド 式（１）の化合物
Figure 2022526861000009
ＷＯ００／４６１８２（Ａ１）
ＥＩＮＨＯＲＮ ＡＬＦＲＥＤ ＥＴ ＡＬ"Ｚｕｒ Ｋｅｎｎｔｎｉｓ ｄｅｓ Ｃａｒｂｏｎｙｌｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ"，ＢＥＲＩＣＨＴＥ ＤＥＲ ＤＥＵＴＳＣＨＥＮ ＣＨＥＭＩＳＣＨＥＮ ＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ，ＷＩＬＥＹ－ＶＣＨ ＶＥＲＬＡＧ ＧＭＢＨ，ｖｏｌ．３５，（１９０２），ｐａｇｅｓ ３６５３－３６５６ ＳＴＥＰＨＥＮ Ｗ．ＫＩＮＧ ＥＴ ＡＬ："Ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｕｒｅｉｄｅ ａｎｄ Ａｍｉｄｅ Ｇｒｏｕｐ Ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ ｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ Ｄｉｅｓｔｅｒｓ"，ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＴＨＥ ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＳＯＣＩＥＴＹ，ｖｏｌ．１１４，ｎｏ．２７，（１９９２），ｐａｇｅｓ １０７１５－１０７２１，０２ Ａ．ＢＯＧＩＳＣＨ："Ｕｅｂｅｒ Ｃａｒｂｏｎｙｌｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄ"，ＣＨＥＭＩＫＥＲ－ＺＥＩＴＵＮＧ，ＣＨＥＭＩＳＣＨＥ ＡＰＰＡＲＡＴＵＲ，ｖｏｌ．１３，ｎｏ．６６，１８８９，ｐａｇｅ １０７８
本発明の主題は、式（３）の化合物を調製するための方法であって、
Figure 2022526861000010
 ２つの後続反応ＲＥＡＣ１およびＲＥＡＣ２を伴い、
第１の反応ＲＥＡＣ１において、サリチルアミドが、アルカリエトキシドの存在下で炭酸ジエチルと反応して、式（３－Ｘ）の化合物を提供し、
Figure 2022526861000011
 第２の反応ＲＥＡＣ２において、ＲＥＡＣ１から得られた式（３－Ｘ）の化合物が、ブレンステッド酸と反応して、式（３）の化合物を提供し、
Ｘが、ＮａまたはＫであり、
アルカリエトキシドが、ＮａＯＥｔまたはＫＯＥｔである、方法、である。
３つの物質のサリチルアミド、炭酸ジエチル、およびアルカリエトキシドは、任意の順序でＲＥＡＣ１のために混合することができ、
好ましくは、ＲＥＡＣ１については、炭酸ジエチルおよびサリチルアミドが最初に混合され、次いでアルカリエトキシドが混合物に添加される。
好ましくは、ＲＥＡＣ１におけるアルカリエトキシドのモル量は、サリチルアミドのモル量の１～２倍、より好ましくは１～１．７５倍、さらにより好ましくは１～１．５倍、特に１．１～１．５倍、より特に１．２～１．４倍である。
好ましくは、アルカリエトキシドは、エタノール中の溶液の形態で、ＲＥＡＣ１で使用され、
より好ましくは、溶液の重量に基づいて、エトキシドの１０～２５重量％、さらにより好ましくは１５～２５重量％、特に１８～２２重量％、より特に１９～２２重量％の濃度を有する。
好ましくは、ＲＥＡＣ１における炭酸ジエチルのモル量は、サリチルアミドのモル量の１～５倍、より好ましくは１～４倍、さらにより好ましくは２～４倍、特に２．５～３．５倍である。
好ましくは、ＲＥＡＣ１は、２０～１６０℃、より好ましくは４０～１４０℃、さらにより好ましくは６０～１２０℃、特に６０～１００℃、より特に７０～９０℃、さらにより特に７５～８５℃の反応温度ＴＥＭＰ１で行われる。
好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応時間ＴＩＭＥ１は、３０分～８時間、より好ましくは１～６時間、さらにより好ましくは１～４時間、特に１～３時間、より特に１．５～２．５時間である。
ＲＥＡＣ１は、周囲圧力または高圧で行うことができ、好ましくは、圧力は、所望の反応温度が反応混合物の蒸気圧を考慮して設定され得るように調整される。
好ましくは、アルカリエトキシドは、ＮａＯＥｔであり、Ｘは、Ｎａである。
好ましくは、ＲＥＡＣ２におけるブレンステッド酸のモル量は、アルカリエトキシドのモル量の１～２倍、より好ましくは１．０１～１．８倍、さらにより好ましくは１．０５～１．６倍、特に１．０５～１．４倍、より特に１．１～１．２倍である。
ブレンステッド酸は、式（３－Ｘ）の化合物をプロトン化し、したがって、ブレンステッド酸のｐＫａは、式（３－Ｘ）の化合物のｐＫａよりも低い。
好ましくは、ブレンステッド酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、ＨＣｌＯ４、ＨＢｒ、およびＨ３ＰＯ４からなる群から選択され、
より好ましくは、ブレンステッド酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、およびＨ３ＰＯ４からなる群から選択され、
さらにより好ましくは、ブレンステッド酸は、ＨＣｌである。
ブレンステッド酸は、好ましくは、水溶液の形態で使用した。
ブレンステッド酸がＨＣｌである場合には、ＨＣｌは、３～１２．６Ｍ、より好ましくは５～１２．６Ｍ、さらにより好ましくは７～１２．６Ｍ、特に９～１２．６Ｍ、より特に１１～１２．６Ｍ、さらにより特に１１．５～１２．６Ｍの濃度を有する水溶液の形態で使用されることが好ましい。一実施形態では、ＨＣＬは、濃ＨＣｌである。別の実施形態では、ＨＣｌは、１２Ｍの濃度を有する水溶液の形態で使用される。
水溶液の形態で使用することができるＨＣｌを特徴付ける別の様態は、１０～約３８重量％、１６～約３８重量％、２２～約３８重量％、２８～３８重量％、３３～３８重量％などのＨＣｌ水溶液の総重量に基づくＨＣｌの重量％での濃度である。
当業者は、市場で利用可能なＨＣｌ水溶液の濃度を認識しており、市場で利用可能な最高濃度であっても、ＲＥＡＣ２で使用することができる。
ＲＥＡＣ２については、式（３－Ｘ）の化合物およびブレンステッド酸は、任意の様態で混合することができ、好ましくは、ブレンステッド酸は、式（３－Ｘ）の化合物に添加され、より好ましくは、ブレンステッド酸は、式（３－Ｘ）の化合物を含有するＲＥＡＣ１からの反応混合物に添加される。
好ましくは、ＲＥＡＣ２は、２０～１００℃、より好ましくは３０～１００℃、さらにより好ましくは３０～９０℃、特に３０～８０℃、より特に３０～７０℃、さらにより特に３０～６０℃、具体的には４０～６０℃、より具体的には４５～５５℃の反応温度ＴＥＭＰ２で行われる。
好ましくは、ＲＥＡＣ２の反応時間ＴＩＭＥ２は、０．５～４時間、より好ましくは０．５～２時間、さらにより好ましくは０．５～１．５時間である。
ＲＥＡＣ２は、周囲圧力または高圧で行うことができ、好ましくは、圧力は、所望の反応温度が反応混合物の蒸気圧を考慮して設定され得るように調整される。
ＲＥＡＣ１とＲＥＡＣ２との間に、ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物は、水と混合することができ、
水の量は、サリチルアミド、炭酸ジエチル、およびアルカリエトキシドの総合重量の０．１～１．５倍、好ましくは０．３～１．２倍、より好ましくは０．３～０．９倍、さらにより好ましくは０．４～０．８倍、特に０．５～０．７倍であり得る。
好ましくは、水の添加は、ＴＥＭＰ２で行われる。
好ましくは、水は、ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物に添加される。
好ましくは、ＲＥＡＣ２後に、反応混合物は、冷却ＣＯＯＬ３において、－２０～１０℃、より好ましくは－１０～５℃、さらにより好ましくは－５～５℃、具体的には～０℃の温度ＴＥＭＰ３まで冷却される。
ＣＯＯＬ３は、ＲＥＡＣ２から得られた反応混合物から式（３）の化合物を単離する前に行われる。
式（３）の化合物は、濾過およびその後の乾燥などの当業者に知られている標準的な方法によって、ＲＥＡＣ２後またはＣＯＯＬ３後に単離され得る。濾過によって得られた濾過ケーキは、エタノール、水によって、またはそれらの両方によって洗浄することができ、任意の乾燥は、真空および４０～６０℃の温度などの真空下ならびに／または高温下で行われ得る。
一実施形態では、方法は、
・ＲＥＡＣ１と、
・ＲＥＡＣ２と、
・ＣＯＯＬ３と、を含み、
好ましくは、方法は、
・ＲＥＡＣ１と、
・ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物の水との混合と、
・ＲＥＡＣ２と、
・ＣＯＯＬ３と、を含む。
好ましくは、式（３－Ｘ）の化合物は、ＲＥＡＣ１と、ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物の水との混合との間に単離されない。
好ましくは、式（３－Ｘ）の化合物は、ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物の水との混合と、ＲＥＡＣ２との間に単離されない。
好ましくは、式（３－Ｘ）の化合物は、ＲＥＡＣ１とＲＥＡＣ２との間に単離されない。
好ましくは、式（３）の化合物は、ＲＥＡＣ２とＣＯＯＬ３との間に単離されない。
好ましくは、式（３－Ｘ）の化合物の単離がなく、ＲＥＡＣ１とＣＯＯＬ３との間に式（３）の化合物の単離がない。
好ましくは、ＲＥＡＣ１、ＲＥＡＣ２、ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物の水との混合、およびＣＯＯＬ３は、この反応容器から任意の他の反応容器への任意の反応混合物の移送もなく、式（３－Ｘ）の化合物の任意の中間単離もなく、ＣＯＯＬ３が行われる場合、ＲＥＡＣ２後にのみ、またはＣＯＯＬ３後にのみ、式（３）の化合物の単離がある、１つのおよび同じ反応容器内で行われる。
好ましくは、ＲＥＡＣ１後の反応混合物は、カルサラムのアルカリ塩の懸濁液である。
好ましくは、ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物の水との混合後の反応混合物は、カルサラムのアルカリ塩の溶液である。
好ましくは、ＲＥＡＣ２後の反応混合物は、カルサラムの懸濁液である。
好ましくは、ＣＯＯＬ３後の反応混合物は、カルサラムの懸濁液である。
略語
ｅｑ．別途明記しない場合、当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）、当量（ｅｑ）、モル当量
材料
炭酸ジエチル Ａｃｒｏｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、９９％
サリチルアミド Ｍａｃｋｌｉｎ Ｉｎｃ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ、９９％
分析方法
カルサラムの純度を決定するためのＨＰＬＣ法
Figure 2022526861000012
 ブランク：アセトニトリル／水（１／１、ｖ／ｖ）
Figure 2022526861000013
 安定性：溶液は、４℃下で２日間安定である
Figure 2022526861000014
実施例１
１．５Ｌ反応器に、２５３ｇの炭酸ジエチル（２．１５モル、３．０当量）および１００ｇのサリチルアミド（０．７１５モル、１．０当量）を充填した。混合物は懸濁液であり、１５分間撹拌した。次いで、３０９ｇ、２０重量％のＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨ（０．９３モル、１．３当量）を反応器に充填した。反応混合物は透明溶液となる。この反応混合物を、８０℃まで加熱し、８０℃で２時間撹拌した。白色の沈殿物を観察した。反応混合物を５０℃まで冷却した。３８７ｇの水を添加し、反応混合物を、透明な溶液になるまで、約１５分間撹拌した。次いで、１０９ｇ、１２ＭのＨＣｌ（１．０７モル、１．５当量）を１時間で反応器に滴加し、沈殿物は、１２ＭのＨＣｌを充填したときに形成した。反応混合物を２時間で０℃まで冷却した。懸濁液を濾過して、濾過ケーキを提供した。２３１ｇのエタノールを反応器に添加し、１５分間撹拌し、濾過ケーキを反応器からのこのエタノールで洗浄した。次いで、ケーキを５１５ｇの水および２３１ｇのエタノールで洗浄し、ケーキを５０℃で５時間、真空（１０ｋＰａ）下で乾燥させた。１０７ｇの白色の結晶生成物としてのカルサラムを得た。
収率９０％
ＨＰＬＣ純度 ＞９９．９％
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） デルタ７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６～７．３６（ｍ、２Ｈ）。

Claims (16)

  1. 式（３）の化合物を調製するための方法であって、
    Figure 2022526861000007
     ２つの後続反応ＲＥＡＣ１およびＲＥＡＣ２を伴い、
    前記第１の反応ＲＥＡＣ１において、サリチルアミドが、アルカリエトキシドの存在下で炭酸ジエチルと反応して、式（３－Ｘ）の化合物を提供し、
    Figure 2022526861000008
     前記第２の反応ＲＥＡＣ２において、ＲＥＡＣ１から得られた式（３－Ｘ）の化合物が、ブレンステッド酸と反応して、式（３）の化合物を提供し、
    Ｘが、ＮａまたはＫであり、
    前記アルカリエトキシドが、ＮａＯＥｔまたはＫＯＥｔである、方法。
  2. ＲＥＡＣ１については、炭酸ジエチルおよびサリチルアミドが、最初に混合され、次いで前記アルカリエトキシドが、前記混合物に添加される、請求項１に記載の方法。
  3. ＲＥＡＣ１におけるアルカリエトキシドのモル量が、サリチルアミドのモル量の１～２倍である、請求項１または２に記載の方法。
  4. ＲＥＡＣ１における炭酸ジエチルのモル量が、サリチルアミドのモル量の１～５倍である、請求項１～３のいずれか一項以上に記載の方法。
  5. 前記アルカリエトキシドが、ＮａＯＥｔであり、Ｘが、Ｎａである、請求項１～４のいずれか一項以上に記載の方法。
  6. ＲＥＡＣ２における前記ブレンステッド酸のモル量が、アルカリエトキシドのモル量の１～２倍である、請求項１～５のいずれか一項以上に記載の方法。
  7. 前記ブレンステッド酸のｐＫａが、式（３－Ｘ）の化合物のｐＫａよりも低い、請求項１～６のいずれか一項以上に記載の方法。
  8. 前記ブレンステッド酸が、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、ＨＣｌＯ４、ＨＢｒ、およびＨ３ＰＯ４からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項以上に記載の方法。
  9. 前記ブレンステッド酸が、好ましくは、水溶液の形態で使用される、請求項１～８のいずれか一項以上に記載の方法。
  10. ＲＥＡＣ２については、前記ブレンステッド酸が、式（３－Ｘ）の化合物に添加される、請求項１～９のいずれか一項以上に記載の方法。
  11. ＲＥＡＣ１とＲＥＡＣ２との間に、前記ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物が、水と混合される、請求項１～１０のいずれか一項以上に記載の方法。
  12. 水の量が、サリチルアミド、炭酸ジエチル、およびアルカリエトキシドの総合重量の０．１～１．５倍である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記水が、前記ＲＥＡＣ１から得られた反応混合物に添加される、請求項１１または１２に記載の方法。
  14. ＲＥＡＣ２後に、前記ＲＥＡＣ２から得られた反応混合物から式（３）の化合物を単離する前に、前記反応混合物が、冷却ＣＯＯＬ３において、－２０～１０℃の温度ＴＥＭＰ３まで冷却される、請求項１～１３のいずれか一項以上に記載の方法。
  15. 式（３－Ｘ）の化合物が、ＲＥＡＣ１とＲＥＡＣ２との間に単離されない、請求項１～１４のいずれか一項以上に記載の方法。
  16. 式（３）の化合物が、ＲＥＡＣ２とＣＯＯＬ３との間に単離されない、請求項１４または１５に記載の方法。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3409615A (en) * 1964-10-01 1968-11-05 Aspro Nicholas Ltd Process for the preparation of 1:3-benzoxazine-2:4-diones
WO2000046182A1 (en) * 1999-02-05 2000-08-10 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
JP2017537933A (ja) * 2014-12-17 2017-12-21 アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニＡｚｉｅｎｄｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｒｉｕｎｉｔｅ Ａｎｇｅｌｉｎｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ Ａ．Ｃ．Ｒ．Ａ．Ｆ．Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ 新規な抗菌性化合物
CN108689876A (zh) * 2018-06-28 2018-10-23 苏州东南药业股份有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0427603D0 (en) 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3409615A (en) * 1964-10-01 1968-11-05 Aspro Nicholas Ltd Process for the preparation of 1:3-benzoxazine-2:4-diones
WO2000046182A1 (en) * 1999-02-05 2000-08-10 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
JP2017537933A (ja) * 2014-12-17 2017-12-21 アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニＡｚｉｅｎｄｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｒｉｕｎｉｔｅ Ａｎｇｅｌｉｎｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ Ａ．Ｃ．Ｒ．Ａ．Ｆ．Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ 新規な抗菌性化合物
CN108689876A (zh) * 2018-06-28 2018-10-23 苏州东南药业股份有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法

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