TW202216673A - 4-呋喃醯胺及製備其之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於通式(I)之4-呋喃醯胺和製備該等化合物之方法以及其作為合成農用化學品活性成分和藥物活性成分之重要前驅物的用途。

Description

4-呋喃醯胺及製備其之方法
本發明係關於通式(I)之4-呋喃醯胺和製備該等化合物之方法以及其作為合成農用化學品活性成分和藥物活性成分之重要前驅物的用途。
通式(I)之4-呋喃醯胺(尤其R 1=COOMe)係農用化學品活性成分(參見WO2018/228985)和藥物活性成分(例如Craig et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(18), 2647-2650; 2002)之重要前驅物。
通式(I)之4-呋喃醯胺係用作製備四氫-和二氫呋喃羧酸和酯之起始物。F. Brucoli, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012描述經Boc保護之4-胺基呋喃的合成。
通式(I)化合物目前為未知，但可用作合成農用化學品活性成分和藥物活性成分之重要建構組元。因此，迄今未曾描述過通式(I)化合物之合成。F. Brucoli等人之類似合成具有反應時間長和產率相對較低之缺點。
Sperotto et.al.Dalton Trans. 2010, 39, 10338-10351報導在烏耳曼(Ullmann)反應中加入銅粉以抑制副反應並最佳化所欲反應的產率。此導致該方法至少對工業規模應用而言並非為環境友好之事實。
Ji et al. J. Org. Chem. 2012, 777471報導抗壞血酸在Cu(I)催化之胺化作用中的功能，即作為配位子和還原劑。
Wang等人(Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1918)描述以添加抗壞血酸鈉進行之Cu(I)催化醯胺化作用，但僅用於偶合經苯基取代者，即簡單的芳香系統。
Brucoli 等人和Sperotto等人所描述之缺點致使製備式(I)化合物的方法昂貴、不經濟並且對環境極不友好。
有鑑於上述的先前技術，本發明目的係在於找出製備所指定化合物的方法，從而可以較高產率、較高純度和對環境友好的方式獲得通式(I)化合物，以便可按工業規模獲得用於製備活性成分之重要中間物。
上述目的係藉由一種製備通式(I)化合物的方法實現
Figure 02_image001
( I)， 其中 R 1為COO(C 1-C 4)-烷基， R 2為CF 3、CF 2H、C 2F 5、CF 2Cl、CCl 3， 其特徵在於通式(II)化合物
Figure 02_image003
( II)， 其中 R 3為鹵素和 R 1具有上述定義， 係在通式( III) R 2CONH 2之化合物、Cu(I)鹽、胺、鹼和抗壞血酸的存在下反應。
通式( I)、( II)和( III)化合物之基團的 較佳定義如下： R 1為COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為CF 3、CF 2H， R 3為Br、Cl。
通式( I)、( II)和( III)化合物之基團的 特佳定義如下： R 1為COOCH 3， R 2為CF 3， R 3為Br。
本發明另外關於通式( I)化合物
Figure 02_image001
( I)， 其中 R 1為COO(C 1-C 4)-烷基， R 2為CF 3、CF 2H、C 2F 5、CF 2Cl、CCl 3。
通式( I)化合物之基團的 較佳定義： R 1為COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為CF 3、CF 2H。
通式( I)化合物之基團的 特佳定義： R 1為COOCH 3， R 2為CF 3。
製備式( I)化合物之反應條件係顯示於流程圖 1中。
流程 1
Figure 02_image005
式(II)化合物與通式(III)化合物、Cu(I)鹽、胺和鹼視情況在合適溶劑的存在下反應以獲得到通式(I)化合物。
合適的鹼為鹼金屬碳酸鹽或三鹼金屬磷酸鹽。較佳係使用碳酸鉀作為鹼。
使用銅(I)鹽，較佳係鹵化銅(I)，諸如CuI或CuBr。特佳係CuBr。
通式(II)化合物相對於通式(III)化合物之莫耳比係在約1:10至1:1之範圍內，較佳係從1:2至1:1，特佳係從1:1.5至1:1.1。
反應通常係在70-100℃之溫度範圍內進行。該反應較佳係在80-90℃下進行，特佳係在83-85℃下進行。
該反應通常係在溶劑中進行，該溶劑係以二㗁烷為佳。
此巴哈法(Buchwald)型烏耳曼偶合之精確機制尚未獲得清楚解釋。然而，就類似反應而言，例如將銅粉添加至銅(I)催化劑中而言，推測藉由抑制Cu(I)之有害歧化可加速反應(Sperotto et al. Dalton Trans. 2010, 39, 10338-10351)，其根據SET(單電子轉移)機制係必需的。
現已令人驚訝地發現根據本發明抗壞血酸(維生素 C)能夠加速反應，即甚至雜芳族系統(芳族系統 S. Wang等人)亦可使用Wang 等人之情況略有不同的反應條件進行Cu(I)催化醯胺化作用。
與Sperotto等人相比，維生素C的優點為不需要額外的銅，因此該方法對環境更加友好。
方法和中間物之描述
實施例
藉由下列實施例更詳細地闡明本發明，但本發明不限於此等實施例。
測量方法
產物係藉由 1H-NMR特徵化。
實施例 1
4-[(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 呋喃 -2- 羧酸甲酯在22°C下於氮氣中，起初將200 ml乾1,4-二㗁烷、100 g (0.48 mol) 4-溴呋喃-2-羧酸甲酯 (99%)溶於100 ml乾1,4-二㗁烷之溶液和63.2 g (0.53 mol) 三氟乙醯胺 (95%)溶於100 ml乾1,4-二㗁烷之溶液裝入配備有機械攪拌器之1000 ml乾雙夾套容器中。於此加入7.1 g (0.048 mol) 溴化銅(I) (98%)、6.4 g (0.036 mol) 抗壞血酸 (99%)和134.8 g (0.96 mol) 碳酸鉀細粉 (99%)。以90 ml 乾1,4-二㗁烷沖洗入口開口。密封該容器並令氮氣通過該攪拌懸浮液達15分鐘。將反應混合物加熱至83-85°C。達到約70℃之溫度時，加入8.5 g (0.058 mol) 反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺 (97%)溶於8.5 g乾1,4-二㗁烷之溶液。然後在83-85℃下攪拌混合物達3小時。然後使混合物冷卻至15℃並分批加入至冷卻至10℃之250 ml乙酸乙酯和560 g鹽酸(10%)的混合物中。以100 ml乙酸乙酯和40 ml鹽酸 (10%)沖洗反應容器。在20°C下攪拌該兩相混合物達30分鐘，然後分離各相。以150 ml乙酸乙酯再萃取水相。每次以300ml鹽酸(1%)洗滌合併之有機相兩次。在50°C之夾套溫度和200 mbar下，從有機相中蒸餾出約500 ml溶劑。然後，加入250 ml甲苯，隨之產物可沉澱。在50°C夾套溫度和低至115 mbar壓力下蒸餾出約150 ml溶劑。於殘餘物中加入50 ml甲醇，隨之在50℃下形成澄清溶液。在50℃和115毫巴下從此蒸餾出約100 ml溶劑，隨之產物結晶析出。最後，殘餘物之質量為約200 g。使殘餘物在2小時內冷卻至0℃並攪拌達1小時。濾出固體並以3份100 ml冷甲苯洗滌之。在 40°C 和 10 mbar下乾燥該濕產品。 此獲得72 g 4-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]呋喃-2-羧酸甲酯(99%)，產率為62%。 1H-NMR (600MHz, DMSO): δ 3.85 (s, 3H), δ 7.30 (s, 1H), δ 8.32 (s, 1H), δ 11.80 (br s, 1H) 13C-NMR (600MHz, DMSO): δ 52.05(s), δ 111.89 (s), δ 112.79, 114.69, 116.59, 118.5(qa), δ 124.60 (s), δ 137.21 (s), δ 142.40 (s), δ153.54, 153.79, 154.04, 154.29 (qa), δ 158.04 (s).
無
無
無
Figure 110125806-A0101-11-0002-3

Claims (6)

  1. 一種製備通式(I)化合物之方法，
    Figure 03_image006
    ( I)， 其中 R 1為COO(C 1-C 4)-烷基， R 2為CF 3、CF 2H、C 2F 5、CF 2Cl、CCl 3， 其特徵在於通式(II)化合物
    Figure 03_image003
    ( II)， 其中 R 3為鹵素和 R 1具有上述定義， 係在通式( III) R 2CONH 2化合物、Cu(I)鹽、胺、鹼和抗壞血酸的存在下反應。
  2. 根據請求項1之方法，其特徵在於通式( I)、( II)和( III)化合物之基團的定義如下： R 1為COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為CF 3、CF 2H， R 3為Br、Cl。
  3. 根據請求項1之方法，其特徵在於通式( I)、( II)和( III)化合物之基團的定義如下： R 1為COOCH 3， R 2為CF 3， R 3為Br。
  4. 根據請求項1至3中任一項之方法，其特徵在於該反應係在80-90℃下進行。
  5. 根據請求項1至3中任一項之方法，其特徵在於該溶劑為二㗁烷。
  6. 根據請求項1至3中任一項之方法，其特徵在於該銅鹽為CuBr。
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