JP5762538B2 - ピラノ−［２，３−ｃ］ピリジン誘導体の調製方法 - Google Patents
ピラノ−［２，３−ｃ］ピリジン誘導体の調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5762538B2 JP5762538B2 JP2013520798A JP2013520798A JP5762538B2 JP 5762538 B2 JP5762538 B2 JP 5762538B2 JP 2013520798 A JP2013520798 A JP 2013520798A JP 2013520798 A JP2013520798 A JP 2013520798A JP 5762538 B2 JP5762538 B2 JP 5762538B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- reagent
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- BVIHAADUZBOGSJ-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[2,3-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2C=CCOC2=C1 BVIHAADUZBOGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical group CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 6
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 n- propyl Chemical group 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXVCUSYHDODUGS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-c]pyridin-6-ylmethanol Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(CO)N=C2 QXVCUSYHDODUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(C)(C)OC(NC(*)C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(*)C(O)=O)=O 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- FKZCJUZAVSQWNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-hex-5-enoxy-2-oxoethyl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NCC(=O)OCCCCC=C FKZCJUZAVSQWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJRREYNGXNOFPY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-2-[(2-oxo-2-pent-4-enoxyethyl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)C(=O)NCC(=O)OCCCC=C BJRREYNGXNOFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSOLBHZRAGNEPO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(C=O)N=C2 DSOLBHZRAGNEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- ZGNCFTGDZPAKLP-ONEGZZNKSA-N methyl 2-[[2-[(e)-hex-4-enoxy]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)NCC(=O)OCCC\C=C\C ZGNCFTGDZPAKLP-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- MIYJIDZRMVVQCP-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(C(=O)OC)N=C2 MIYJIDZRMVVQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-1-ol Chemical compound OCCCC=C LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOKJRXXHZJOPAL-UHFFFAOYSA-N pent-4-enyl 2-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C=CCCCOC(=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 UOKJRXXHZJOPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DTVMQRSVGNABQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DTVMQRSVGNABQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHMNCHDUSFCTGK-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenylacetic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC(O)=O KHMNCHDUSFCTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTQJVYWOYHZLSP-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[2,3-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound C1=CCOC2=C1C=C(C=O)N=C2 WTQJVYWOYHZLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTIODUHBZHNXFP-NSCUHMNNSA-N 4-Hexen-1-ol, (E)- Chemical compound C\C=C\CCCO VTIODUHBZHNXFP-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MVLWTBBHPRPPOX-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(NC(C)C(OCCCC=C)=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C(NC(C)C(OCCCC=C)=O)=O)=O MVLWTBBHPRPPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJGWFPKLJYAIQD-UHFFFAOYSA-N NC(c1ncc2OCCCc2c1)=O Chemical compound NC(c1ncc2OCCCc2c1)=O VJGWFPKLJYAIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XYEJARFTZQJJLM-AATRIKPKSA-N [(e)-hex-4-enyl] 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetate Chemical compound C\C=C\CCCOC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C XYEJARFTZQJJLM-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-O desmosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C(O)=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-O 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- IGIPRDHXEPLCFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3,4,5-tetrahydrooxepino[2,3-c]pyridine-7-carboxylate Chemical compound C1CCCOC2=C1C=C(C(=O)OCC)N=C2 IGIPRDHXEPLCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLNDVZFBKVVSL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound O1CCCC2=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C21 IDLNDVZFBKVVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMAYYLMRRFSMFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-benzyl-3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound N=1C(C(=O)OCC)=CC=2CCCOC=2C=1CC1=CC=CC=C1 WMAYYLMRRFSMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DETIBGSHGAPUKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(C(=O)OCC)N=C2C DETIBGSHGAPUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZDIXARNADHDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-phenyl-3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound N=1C(C(=O)OCC)=CC=2CCCOC=2C=1C1=CC=CC=C1 PGZDIXARNADHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZOMNCROTGWGJK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound O1CCCC2=C(C)C(C(=O)OC)=NC=C21 HZOMNCROTGWGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTIODUHBZHNXFP-UHFFFAOYSA-N trans-hex-4-en-1-ol Natural products CC=CCCCO VTIODUHBZHNXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
本発明は、ピラノ-[2,3-c]ピリジン誘導体及びその調製方法に関する。WO2004058144に開示されている3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルバルデヒドは以下の式(VIII):
を特徴とする。
ピラノ-[2,3-c]ピリジン誘導体は、細菌感染症の治療に有用な化合物への有用な中間体として有望であることが分かっている。従来開示されているピラノ-[2,3-c]ピリジン-6-カルバルデヒドを調製するための方法は困難なものであり、高価な出発原料を用いて多くの工程を必要とし、不十分な全収率しか得られないものである(WO2003042210、実施例18;WO2004058144、実施例126(a)〜(e)を参照されたい)。したがって、比較的安価な化学品からこの構成要素を調製する代替の方法を発見することが有利である。
一態様では、本発明は式(I)の化合物:
を適切な脱水試薬で脱水して式(II)の化合物:
(式中、R1は-CH=CH-R8又は-CH2-CH=CH-R9であり、
R2はC1〜C4-アルキルであり、
R3は、H、C1〜C4-アルキル、ベンジル、-フェニル-(R10)x又は-C1〜C4-アルキル-COO-C1〜C4-アルキルであり、
各R4は独立に、H又はC1〜C4-アルキルであり、
各R5及び各R6は独立にH、C1〜C4-アルキル、-O-C1〜C4-アルキル又は-S-C1〜C4-アルキルであり、
R7はR8又は-CH2-R9であり、
R8は、H、C1〜C4-アルキル、-フェニル-(R10)x又は-COO-C1〜C4-アルキルであり、
R9は、H、C1〜C3-アルキル、-フェニル-(R10)x又は-COO-C1〜C4-アルキルであり、
各R10は独立に、ハロ、C1〜C4-アルキル、-O-C1〜C6-アルキル又は-S-C1〜C4-アルキルであり、
各xは独立に、0、1又は2である)
を生成させるステップを含む方法である。
R2はC1〜C4-アルキルであり、
R3は、H、C1〜C4-アルキル、ベンジル、-フェニル-(R10)x又は-C1〜C4-アルキル-COO-C1〜C4-アルキルであり、
各R4は独立に、H又はC1〜C4-アルキルであり、
各R5及び各R6は独立にH、C1〜C4-アルキル、-O-C1〜C4-アルキル又は-S-C1〜C4-アルキルであり、
R7はR8又は-CH2-R9であり、
R8は、H、C1〜C4-アルキル、-フェニル-(R10)x又は-COO-C1〜C4-アルキルであり、
R9は、H、C1〜C3-アルキル、-フェニル-(R10)x又は-COO-C1〜C4-アルキルであり、
各R10は独立に、ハロ、C1〜C4-アルキル、-O-C1〜C6-アルキル又は-S-C1〜C4-アルキルであり、
各xは独立に、0、1又は2である)
を生成させるステップを含む方法である。
他の態様では、本発明は式(V)の化合物:
を適切な脱水試薬で脱水して式(VI)の化合物:
(式中、R2はC1〜C4-アルキルである)
を生成させるステップを含む方法である。式(II)の化合物は、細菌感染症の治療に有用な化合物への中間体として有望であることが分かっている。
を生成させるステップを含む方法である。式(II)の化合物は、細菌感染症の治療に有用な化合物への中間体として有望であることが分かっている。
第1の態様では、本発明は式(I)の化合物:
を適切な脱水試薬で脱水して式(II)の化合物:
(式中、R1〜R7は上記定義の通りである)
を生成させるステップを含む方法である。
を生成させるステップを含む方法である。
C1〜C4-アルキルは本明細書では最大で4個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキル基を指すのに用いられる。その例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル及びt-ブチルが含まれる。
同様に、C1〜C3-アルキルはメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルを指す。
他の実施形態では、R4、R5及びR6はそれぞれ独立にH又はC1〜C4-アルキルである。
他の実施形態では、R4、R5及びR6はそれぞれ独立にH又はメチルである。
他の実施形態では、R4、R5及びR6のそれぞれはHである。
適切な脱水試薬の例には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf2O)及び五酸化リン(P2O5)が含まれる。好ましくはTf2Oである。
化合物(I)の化合物への反応(II)[又は化合物(V)の化合物(VI)への反応]は、適切な塩基、好ましくはピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で有利に実施される。この塩基は、化合物(I)に対して1当量から、当量で脱水試薬の量より少ない量の範囲で使用することが好ましい。
式(Ia)の化合物:
は、例えばCl-CO-CO2-R2を、適切な塩基、好ましくは有機塩基の存在下で式(4)の化合物:
(式中、R8は上記定義通りである)
と反応させることによって調製することができる。
と反応させることによって調製することができる。
式(4)の化合物は、式(3)の化合物:
を、適切な脱保護条件下で、好ましくはHCl、H2SO4、MsOH又はTsOHなどの強酸と反応させて脱保護することによって調製することができる。
式(3)の化合物は式(1)の化合物:
を、適切な縮合条件下、例えば1,1'-カルボニルジイミダゾールの存在下で式(2)の化合物:
と縮合させることによって調製することができる。
式(Ib)の化合物:
は、R9が上記定義通りである式(Ia)の化合物と同様の仕方で調製することができる。
式(II)の化合物:
を適切な還元試薬と接触させて式(III)の化合物:
を生成させることができる。
適切な還元試薬の例には、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、LiAlH4、LiBH4及びNaBH4が含まれる。
式(III)の化合物を適切な酸化試薬と接触させて式(IV)の化合物:
を生成させることができる。
適切な酸化試薬の例には、MnO2、スワーン酸化試薬、2-ヨードキシ安息香酸、ピリジン三酸化硫黄及びデス-マーチンペルヨージナンが含まれる。
或いは、式(IV)の化合物:
は、式(II)の化合物:
をジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの適切な還元試薬で還元して調製することができる。
スキーム
スキーム1は本発明の一つの態様を例示する。化合物(3)は、適切な縮合条件下、例えば1,1'-カルボニルジイミダゾールの存在下で酸(1)をアルコール(2)と接触させることによって調製することができる。保護基を、適切な脱保護条件下、好ましくはHCl、H2SO4、MsOH又はTsOHなどの強酸との反応によって化合物(3)から除去してアミン(4)を生成させる。
スキーム1は本発明の一つの態様を例示する。化合物(3)は、適切な縮合条件下、例えば1,1'-カルボニルジイミダゾールの存在下で酸(1)をアルコール(2)と接触させることによって調製することができる。保護基を、適切な脱保護条件下、好ましくはHCl、H2SO4、MsOH又はTsOHなどの強酸との反応によって化合物(3)から除去してアミン(4)を生成させる。
式(Ia)の化合物は、適切な塩基、好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、アミン(4)をX-CO-CO2-R2(X=ハロ又は-OCH3)と接触させることによって調製することができる。
式(IIa)の化合物は、適切な塩基及び脱水試薬、例えばピリジン及びTf2Oで式(Ia)の化合物を処理することによって調製することができる。
式(IVa)の化合物は少なくとも二つの方法で調製することができる。例えば、式(IIa)の化合物を、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、LiAlH4、LiBH4又はNaBH4などの適切な還元試薬を用いて還元してアルコール(IIIa)にすることができる。次いでアルコール(IIIa)を、MnO2、スワーン酸化試薬、2-ヨードキシ安息香酸、ピリジン三酸化硫黄又はデス-マーチンペルヨージナンなどの適切な酸化試薬を用いて酸化して式(IVa)の化合物を生成させることができる。
或いは、式(IIa)の化合物を、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの適切な還元試薬を用いて還元して式(IVa)の化合物を生成させることができる。
本発明の他の実施形態をスキーム2に例示する。式(IVb)の化合物は、アルコール(6)から出発して、スキーム1の化合物と同様の仕方で調製することができる。
以下の実施例は本発明の方法を例示するものであるが、これらは本発明の範囲を限定しようとするものではない。
実施例１
メチル3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
メチル3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
(a)メチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)エチル)アミノ)アセテート
1L反応器に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)(44.0g、0.95eq)及びtert-ブチルメチルエーテル(TBME)(150mL)を装入した。混合物を撹拌しながら加熱し、約40℃になったらTBME(200mL)中のN-Boc-グリシン(50g、1eq)の溶液を加え、撹拌を0.5時間続行した。次いでペンタ-4-エン-1-オール(23g、0.95eq)を30分かけて加え、40℃で撹拌を2時間続行し、次いで20℃に冷却した。1N HCl(125mL)を加えると二相混合物が形成された。層を分離し、有機層を1N HCl(1×125mL)で洗浄し、続いて水(1×125mL)で洗浄した。TBMEを留去し、次いで粗ペンタ-4-エン-1-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセテートをトルエン(200mL)で共沸的に乾燥した。混合物を40℃に加熱し、トルエンの全容積が約200mLになるように十分量のトルエンを加えた。メタンスルホン酸(34g、1.25eq)を加え、混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで20℃に冷却した。次いで混合物を、シュウ酸ジメチル(34g、1eq)を入れた容器に移し、撹拌しながら容器の温度を20℃に保持した。次いでトリエチルアミン(43g、1.5eq)をこの混合物に加え、さらに1時間撹拌を続行した。混合物を水(125mL)で洗浄した。トルエン溶液を共沸的に乾燥しながら濃縮してメチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)エチル)アミノ)アセテートを油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 (s, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 4.97-5.10 (m, 2H), 4.21 (t, J=6.65Hz, 2H), 4.13 (d, J=5.52Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.13 (q, J=7.42Hz, 2H), 1.71-1.85 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 168.58, 160.35, 156.29, 137.05, 115.56, 65.25, 53.72, 41.48, 29.84, 27.56;HRMS (M+Na) m/z, 計算値: C10H15NO5Na, 252.0848; 実測値, 252.0852。
(b)表題化合物
メチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)エチル)アミノ)アセテート(42.5g、1eq)及びジクロロメタン(DCM)(425mL)を撹拌しながら容器に加え、続いてピリジン(17.6g、1.2eq)を加えた。Tf2O(78.5g、1.5eq)を、内温を約25℃に保ちながら45分かけてその混合物に加えた。混合物を6時間撹拌し、その時点で、20wt%NaOAc水溶液(255mL)を加えて反応物を注意深くクエンチして二相溶液を生成させた。水層をDCM(85mL)で抽出した。一緒にした有機層を最初に水(127.5mL)で洗浄し、10wt%クエン酸溶液(170mL)で洗浄した。6N HCl(127.5mL)をその混合物に加えて二相混合物を生成させた。二つの層を分離し、有機層を6N HCl(85mL)で抽出した。酸性水層を一緒にし、DCM(127.5mL)を加えた。温度を25℃未満に保持しながら、水層のpHが3〜5に達するまで28wt%NH4OH水溶液を徐々に加えた。二つの層を分離し、水層をDCM(85mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(85mL)で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を油状物として得た。静置するとこれは固化した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 4.26 (t, J=5.19Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.79 (t, J=6.44Hz, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 165.11, 154.25, 138.95, 138.64, 130.06, 126.13, 65.55, 51.99, 23.57, 20.67;HRMS (M+Na) m/z, 計算値: C10H11NO3Na, 216.0637; 実測値, 216.0643。
メチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)エチル)アミノ)アセテート(42.5g、1eq)及びジクロロメタン(DCM)(425mL)を撹拌しながら容器に加え、続いてピリジン(17.6g、1.2eq)を加えた。Tf2O(78.5g、1.5eq)を、内温を約25℃に保ちながら45分かけてその混合物に加えた。混合物を6時間撹拌し、その時点で、20wt%NaOAc水溶液(255mL)を加えて反応物を注意深くクエンチして二相溶液を生成させた。水層をDCM(85mL)で抽出した。一緒にした有機層を最初に水(127.5mL)で洗浄し、10wt%クエン酸溶液(170mL)で洗浄した。6N HCl(127.5mL)をその混合物に加えて二相混合物を生成させた。二つの層を分離し、有機層を6N HCl(85mL)で抽出した。酸性水層を一緒にし、DCM(127.5mL)を加えた。温度を25℃未満に保持しながら、水層のpHが3〜5に達するまで28wt%NH4OH水溶液を徐々に加えた。二つの層を分離し、水層をDCM(85mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(85mL)で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を油状物として得た。静置するとこれは固化した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 4.26 (t, J=5.19Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.79 (t, J=6.44Hz, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 165.11, 154.25, 138.95, 138.64, 130.06, 126.13, 65.55, 51.99, 23.57, 20.67;HRMS (M+Na) m/z, 計算値: C10H11NO3Na, 216.0637; 実測値, 216.0643。
実施例２
エチル8-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
エチル8-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
(a)ペンタ-4-エン-1-イル2-(2-エトキシ-2-オキソアセトアミド)プロパノエート
N-(t-ブトキシカルボニル)アラニン(3.1g、1eq)及びDCM(50mL)を撹拌しながら容器に加え、続いてCDI(3.1g、1.15eq)を加えた。混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで4-ペンテン-1-オール(1.8g、1.25eq)を加えた。混合物を周囲温度でさらに18時間撹拌し、その時点で反応物を1N HClでクエンチした。二相混合物が生成し、層を分離した。有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、次いで濃縮してペンタ-4-エン-1-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエートを油状物として得た。この油状物をDCM(50mL)に溶解し、メタンスルホン酸(2.2g、1.4eq)を加えた。混合物を周囲温度で約22時間撹拌し、次いで氷/水浴中で冷却した。エチル2-クロロ-2-オキソアセテート(3.4g、1.5eq)を加え、続いてトリエチルアミン(5.0g、3eq)を滴加した。混合物を7時間撹拌し、次いで反応物を1N HClでクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。次いで有機層を減圧下で濃縮してペンタ-4-エン-1-イル2-(2-エトキシ-2-オキソアセトアミド)プロパノエートを黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 (d, J=6.94Hz, 1H), 5.66-5.83 (m, 1H), 4.90-5.05 (m, 2H), 4.49-4.62 (m, 1H), 4.31 (qd, J=7.17, 2.26Hz, 2H), 4.13 (td, J=6.59, 2.13Hz, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.44 (d, J=7.19Hz, 3H), 1.34 (t, J=7.15Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 171.64, 159.94, 155.83, 136.94, 115.40, 64.98, 63.10, 48.40, 29.71, 27.44, 17.88, 13.80;HRMS (M+Na) m/z, 計算値: C12H19NO5Na, 280.1161; 実測値, 280.1166。
(b)表題化合物
ペンタ-4-エン-1-イル2-(2-エトキシ-2-オキソアセトアミド)プロパノエート(1.05g、1eq)及びDCM(15mL)を撹拌しながら容器に加えた。次いでピリジン(0.39g、1.2eq)を加え、混合物を15℃に冷却した。Tf2O(1.7g、1.5eq)をその混合物に15分かけて加え、混合物を周囲温度に加温して1.5時間撹拌した。反応物を、DCM及び20wt%NaOAc水溶液を加えてクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、有機層を水で洗浄した。次いで有機層を減圧下で濃縮して表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (s, 1H), 4.32 (q, J=7.12Hz, 2H), 4.16-4.25 (m, 2H), 2.70 (t, J=6.44Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.86 - 2.03 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.12Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 165.15, 152.44, 147.98, 137.72, 128.73, 124.80, 66.85, 61.09, 23.98, 21.06, 18.98, 14.11;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C12H16NO3, 222.1130; 実測値, 222.1133。
ペンタ-4-エン-1-イル2-(2-エトキシ-2-オキソアセトアミド)プロパノエート(1.05g、1eq)及びDCM(15mL)を撹拌しながら容器に加えた。次いでピリジン(0.39g、1.2eq)を加え、混合物を15℃に冷却した。Tf2O(1.7g、1.5eq)をその混合物に15分かけて加え、混合物を周囲温度に加温して1.5時間撹拌した。反応物を、DCM及び20wt%NaOAc水溶液を加えてクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、有機層を水で洗浄した。次いで有機層を減圧下で濃縮して表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (s, 1H), 4.32 (q, J=7.12Hz, 2H), 4.16-4.25 (m, 2H), 2.70 (t, J=6.44Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.86 - 2.03 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.12Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 165.15, 152.44, 147.98, 137.72, 128.73, 124.80, 66.85, 61.09, 23.98, 21.06, 18.98, 14.11;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C12H16NO3, 222.1130; 実測値, 222.1133。
実施例３
エチル8-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
エチル8-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
(a)ペンタ-4-エン-1-イル2-(2-エトキシ-2-オキソアセトアミド)-3-フェニルプロパノエート
ペンタ-4-エン-1-イル2-(2-エトキシ-2-オキソアセトアミド)-3-フェニルプロパノエートを、N-(t-ブトキシカルボニル)フェニルアラニン(1.0g)から出発して、実施例2(a)と同様の仕方で調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.15-7.19 (m, 2H), 5.73-5.84 (m, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H), 5.01-5.05 (m, 1H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.38 (qd, J=7.15, 1.72Hz, 2H), 4.11-4.21 (m, 2H), 3.21 (d, J=6.11Hz, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.41 (t, J=7.15Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 170.30, 159.85, 155.93, 137.01, 135.14, 129.10, 128.62, 127.26, 115.43, 65.10, 63.22, 53.57, 37.70, 29.75, 27.42, 13.85;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C18H24NO5, 334.1654; 実測値: 334.1665。
(b)表題化合物
ペンタ-4-エン-1-イル2-(2-エトキシ-2-オキソアセトアミド)-3-フェニルプロパノエート(0.80g、1eq)及びDCM(15mL)を撹拌しながら容器に加えた。次いでピリジン(0.23g、1.2eq)を加え、混合物を15℃に冷却した。Tf2O(1.0g、1.5eq)をその混合物に15分かけて加え、混合物を周囲温度に加温した。溶液を3.5時間撹拌し、次いで反応物を、DCM及び20wt%NaOAc水溶液を加えてクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、有機層を6N HCl(3×10mL)で抽出した。一緒にした酸性層をDCMで洗浄し、pHを固体K2CO3で約9に調節した。塩基性の水層をDCMで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 5H), 4.43 (q, J=7.12Hz, 2H), 4.22-4.29 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.78 (t, J=6.41Hz, 2H), 1.93-2.06 (m, 2H), 1.41 (t, J=7.12Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 165.08, 152.25, 149.62, 138.86, 138.06, 129.62, 128.61, 127.80, 125.61, 125.23, 66.70, 60.97, 38.55, 23.93, 20.92, 14.10;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C18H20NO3, 298.1443; 実測値: 298.1450。
ペンタ-4-エン-1-イル2-(2-エトキシ-2-オキソアセトアミド)-3-フェニルプロパノエート(0.80g、1eq)及びDCM(15mL)を撹拌しながら容器に加えた。次いでピリジン(0.23g、1.2eq)を加え、混合物を15℃に冷却した。Tf2O(1.0g、1.5eq)をその混合物に15分かけて加え、混合物を周囲温度に加温した。溶液を3.5時間撹拌し、次いで反応物を、DCM及び20wt%NaOAc水溶液を加えてクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、有機層を6N HCl(3×10mL)で抽出した。一緒にした酸性層をDCMで洗浄し、pHを固体K2CO3で約9に調節した。塩基性の水層をDCMで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 5H), 4.43 (q, J=7.12Hz, 2H), 4.22-4.29 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.78 (t, J=6.41Hz, 2H), 1.93-2.06 (m, 2H), 1.41 (t, J=7.12Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 165.08, 152.25, 149.62, 138.86, 138.06, 129.62, 128.61, 127.80, 125.61, 125.23, 66.70, 60.97, 38.55, 23.93, 20.92, 14.10;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C18H20NO3, 298.1443; 実測値: 298.1450。
実施例４
エチル8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
エチル8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
(a)エチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)アセテート
エチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)アセテートを、α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-ベンゼン酢酸(0.96g)から出発して、実施例2(a)と同様の仕方で調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (d, J=7.11Hz, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H), 5.63-5.78 (m, 1H), 5.58 (d, J=7.61Hz, 1H), 4.88-4.98 (m, 2H), 4.36 (q, J=7.11Hz, 2H), 4.11-4.24 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H), 1.70 (qd, J=7.12, 6.88, 2.05Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.15Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 169.75, 159.93, 155.72, 136.94, 135.47, 129.02, 128.83, 127.26, 115.53, 65.40, 63.32, 56.69, 29.63, 27.44, 13.91;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C17H22NO5, 320.1498; 実測値: 320.1512。
(b)表題化合物
エチル8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレートを、エチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)アセテート(0.91g)から出発して、実施例3(b)と同様の仕方で調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.91-7.98 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.34-7.49 (m, 3H), 4.44 (q, J=7.12Hz, 2H), 4.29-4.38 (m, 2H), 2.91 (t, J=6.44Hz, 2H), 2.02-2.18 (m, 2H), 1.43 (t, J=7.12Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 165.11, 152.06, 149.30, 146.60, 138.65, 136.72, 135.82, 130.64, 129.30, 128.06, 127.59, 125.48, 66.89, 61.07, 24.37, 20.84, 14.09;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C17H18NO3, 284.1287; 実測値: 284.1301。
エチル8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレートを、エチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)アセテート(0.91g)から出発して、実施例3(b)と同様の仕方で調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.91-7.98 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.34-7.49 (m, 3H), 4.44 (q, J=7.12Hz, 2H), 4.29-4.38 (m, 2H), 2.91 (t, J=6.44Hz, 2H), 2.02-2.18 (m, 2H), 1.43 (t, J=7.12Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 165.11, 152.06, 149.30, 146.60, 138.65, 136.72, 135.82, 130.64, 129.30, 128.06, 127.59, 125.48, 66.89, 61.07, 24.37, 20.84, 14.09;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C17H18NO3, 284.1287; 実測値: 284.1301。
実施例５
メチル5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
メチル5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
(a)(E)-メチル2-((2-(ヘキサ-4-エン-1-イルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセテート
40℃に保持された容器にCDI(2.75g、0.95eq)及びTBME(9mL)を装入した。この混合物に、TBME(12mL)に溶解したN-(t-ブトキシカルボニル)グリシン(3.1g、1.0eq)の溶液を撹拌しながら30分かけて加えた。撹拌をさらに30分続行し、次いでtrans-4-ヘキセン-1-オール(1.7g、0.95eq)を30分かけて加えた。混合物を撹拌しながら40℃でさらに3.5時間保持し、次いで周囲温度に冷却し、さらに14時間撹拌した。混合物を1N HCl(2×7.8mL)で洗浄し、次いで水(1×7.8mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して(E)-ヘキサ-4-エン-1-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセテートを油状物として得た。この油状物をDCM(12mL)に溶解し、ジオキサン(2.8mL)中の4.0M HClを滴加した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次いで混合物を35℃に加熱し、3時間撹拌した。ジオキサン(2.8mL)中の4.0M HClを滴加した。35℃で6時間後、さらなる量のジオキサン(2.8mL)中の4.0M HClを滴加し、混合物をさらに4時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物の一部(1.0g)をDCM(8mL)に溶解し、メチル2-クロロ-2-オキソアセテート(0.63g)を加えた。トリエチルアミン(1.0g)を20分かけて滴加した。混合物を1時間撹拌し、次いで1N HCl(2.5mL)でクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、有機層を1N HCl(1×2.5mL)、水(1×2.5mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、10→60%EtOAc/Hex勾配)にかけて表題化合物を油状のtrans:cis異性体の95:5混合物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 (s, 1H), 5.31-5.55 (m, 2H), 4.17 (t, J=6.69Hz, 2H), 4.12 (d, J=5.51Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.97-2.10 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 168.60, 160.35, 156.28, 129.49, 126.12, 65.34, 53.68, 41.47, 28.62, 28.17, 17.84;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C11H18NO5, 244.1185; 実測値: 244.1187。
(b)表題化合物
(E)-メチル2-((2-(ヘキサ-4-エン-1-イルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセテート(0.24g、1eq)及びDCM(2.4mL)を撹拌しながら容器に加え、続いてピリジン(95mg、1.2eq)を加えた。次いでTf2O(0.42g、1.5eq)を周囲温度で45分かけて加え、混合物を周囲温度で48時間撹拌した。混合物を20wt%NaOAc水溶液(2×1.5mL)、10wt%クエン酸水溶液(3×1.5mL)及び水(1×1.5mL)で洗浄した。次いで有機層を減圧下で濃縮して表題化合物を固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (s, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.71 (t, J=6.56Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.00-2.18 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 166.71, 153.50, 138.69, 136.72, 135.67, 130.36, 65.93, 52.35, 22.18, 21.49, 14.57;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C11H14NO3, 208.0974; 実測値: 208.0981。
(E)-メチル2-((2-(ヘキサ-4-エン-1-イルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセテート(0.24g、1eq)及びDCM(2.4mL)を撹拌しながら容器に加え、続いてピリジン(95mg、1.2eq)を加えた。次いでTf2O(0.42g、1.5eq)を周囲温度で45分かけて加え、混合物を周囲温度で48時間撹拌した。混合物を20wt%NaOAc水溶液(2×1.5mL)、10wt%クエン酸水溶液(3×1.5mL)及び水(1×1.5mL)で洗浄した。次いで有機層を減圧下で濃縮して表題化合物を固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (s, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.71 (t, J=6.56Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.00-2.18 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 166.71, 153.50, 138.69, 136.72, 135.67, 130.36, 65.93, 52.35, 22.18, 21.49, 14.57;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C11H14NO3, 208.0974; 実測値: 208.0981。
実施例６
エチル5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
エチル5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
(a)エチル2-((2-(ヘキサ-5-エン-1-イルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセテート
エチル2-((2-(ヘキサ-5-エン-1-イルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセテートを、N-(t-ブトキシカルボニル)グリシン(2.8g)及び5-ヘキセン-1-オール(2.08g)から出発して、実施例2(a)と同様の仕方で調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.60 (s, 1H), 5.66-5.86 (m, 1H), 4.88-5.06 (m, 2H), 4.35 (q, J=7.12Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.63Hz, 2H), 4.11 (d, J=5.57Hz, 2H), 2.06 (q, J=7.16Hz, 2H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.15Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 168.67, 159.84, 156.57, 138.00, 114.93, 65.66, 63.25, 41.41, 33.07, 27.77, 24.91, 13.88;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C12H20NO5, 258.1341; 実測値: 258.1349。
(b)表題化合物(A)
エチル-2-((2-(ヘキサ-5-エン-1-イルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセテート(0.35g)及びDCM(4mL)を撹拌しながら容器に加え、続いてピリジン(0.13g)を加えた。次いでTf2O(0.58g)を混合物に周囲温度で徐々に加えた。混合物を周囲温度で4日間撹拌し、次いで混合物を6N HCl(3×10mL)で抽出した。一緒にした酸性層をDCM(10mL)で洗浄し、pHを固体K2CO3で約10に調節した。塩基性の水層をDCM(20mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して表題化合物(A)及びエチル2,3,4,5-テトラヒドロオキセピノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキシレート(B)をNMR分析にもとづいて3:1混合物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 8.38 (s, 0.3H, 化合物B), 8.11 (s, 1H, 化合物A), 7.95 (s, 0.3H, 化合物B), 4.36-4.51 (m, 2.6H, 化合物A/B CH3CH2), 4.17-4.25 (m, 2H, 化合物A OCH2), 4.06-4.13 (m, 0.6H, 化合物B OCH2), 2.85-2.93 (m, 0.6H, 化合物B CH2), 2.71 (t, J=6.53Hz, 2H, 化合物A CH2), 2.45 (s, 3H, 化合物A CH3), 1.99-2.15 (m, 2.6H, 化合物A/B CH2), 1.54-1.88 (m, 0.6H, 化合物B CH2), 1.44 (t, J=7.12Hz, 0.9H, 化合物B CH3), 1.44 (t, J=7.12Hz, 3H, 化合物A CH3); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 166.53, 165.01, 162.88, 159.21, 153.21, 143.48, 143.11, 142.72, 139.52, 136.74, 134.94, 130.12, 127.21, 73.82, 65.85, 61.61, 61.21, 33.74, 31.53, 24.97, 22.11, 21.48, 14.56, 14.28; 化合物A:HRMS (M+Na) m/z, 計算値: C12H15NO3Na, 244.0950; 実測値: 244.0961; 化合物B:HRMS (M+H) m/z, 計算値: C12H16NO3, 222.1130; 実測値: 222.1130。
実施例７
3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルバルデヒド
3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルバルデヒド
(a)(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノール
容器に、撹拌しながらメチル3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート(7.4g、1eq)及びテトラヒドロフラン(THF)(32mL)を加えた。混合物を55℃に加熱し、そこで2M LiBH4のTHF溶液(20mL、1.05eq.)を1時間かけて加えた。撹拌を55℃で還元が完了するまで続行し、完了したら混合物を45℃に冷却し、6N HCl(37mL)を混合物に注意深く加えた。撹拌を1時間続行し、次いで混合物を25℃に冷却した。pHを50wt%NaOH水溶液で約9.5〜10に調節した。有機分を2-メチルテトラヒドロフラン(2×37mL)で抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮し、結晶化させて(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノールを灰白色固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (s, 1H), 6.91-6.99 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.18-4.29 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.79 (t, J=6.50Hz, 2H), 1.96-2.12 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 151.09, 150.39, 137.87, 131.40, 121.14, 66.51, 64.10, 24.22, 21.55;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C9H12NO2, 166.0868; 実測値, 166.0861。
(b)表題化合物
(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノール(300g、1.0eq)、DCM(1.5L)及びジメチルスルホキシド(216mL、2.05eq)を、撹拌しながら約0〜5℃に保持した容器に加えた。混合物の温度を約0〜7℃に保持しながら、トリエチルアミン(858mL、4.1eq)、次いで固体ピリジン三酸化硫黄(474g、2.0eq)を混合物に徐々に加えた。混合物を約0〜7℃で約5〜8時間撹拌し、次いで5wt%NaHCO3水溶液(3L)でクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、水層をDCM(0.9L)で抽出した。一緒にした有機層を5wt%クエン酸水溶液(3.0L)及びブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してDCM溶液中の表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 9.94 (s, 1H), 8.21-8.32 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.25-4.40 (m, 2H), 2.85 (t, J=6.50Hz, 2H), 1.97-2.19 (m, 2H)。
(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノール(300g、1.0eq)、DCM(1.5L)及びジメチルスルホキシド(216mL、2.05eq)を、撹拌しながら約0〜5℃に保持した容器に加えた。混合物の温度を約0〜7℃に保持しながら、トリエチルアミン(858mL、4.1eq)、次いで固体ピリジン三酸化硫黄(474g、2.0eq)を混合物に徐々に加えた。混合物を約0〜7℃で約5〜8時間撹拌し、次いで5wt%NaHCO3水溶液(3L)でクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、水層をDCM(0.9L)で抽出した。一緒にした有機層を5wt%クエン酸水溶液(3.0L)及びブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してDCM溶液中の表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 9.94 (s, 1H), 8.21-8.32 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.25-4.40 (m, 2H), 2.85 (t, J=6.50Hz, 2H), 1.97-2.19 (m, 2H)。
Claims (17)
- 式(I)の化合物:
R2はC1〜C4-アルキルであり、
R3はH、C1〜C4-アルキル、ベンジル、-フェニル-(R10)x又は-C1〜C4-アルキル-COO-C1〜C4-アルキルであり、
各R4は独立にH又はC1〜C4-アルキルであり、
各R5及び各R6は独立にH、C1〜C4-アルキル、-O-C1〜C4-アルキル又は-S-C1〜C4-アルキルであり、
R7はR8又は-CH2-R9であり、
R8はH、C1〜C4-アルキル、-フェニル-(R10)x又は-COO-C1〜C4-アルキルであり、
R9はH、C1〜C3-アルキル、-フェニル-(R10)x又は-COO-C1〜C4-アルキルであり、
各R10は独立にハロ、C1〜C6-アルキル、-O-C1〜C4-アルキル又は-S-C1〜C4-アルキルであり、
各xは独立に0、1又は2である)
を生成させるステップを含む方法。 - 脱水試薬がTf2O又はP2O5であり、R4、R5及びR6がそれぞれ独立にH又はC1〜C4-アルキルであり、さらに有機塩基の存在下で実施する、請求項1に記載の方法。
- R4、R5及びR6がそれぞれ独立にH又はメチルであり、有機塩基がピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである、請求項2に記載の方法。
- R4、R5及びR6のそれぞれがHであり、脱水試薬がTf2Oであり、有機塩基を化合物(I)に対して少なくとも1当量の量で、且つ当量で脱水試薬の量より少ない量で使用する、請求項2又は3に記載の方法。
- a)式(II)の化合物を適切な還元試薬で還元して式(III)の化合物:
b)式(III)の化合物を適切な酸化試薬で酸化して式(IV)の化合物:
をさらに含む、請求項1、2、3又は4に記載の方法。 - 式(II)の化合物を適切な還元試薬で還元して式(IV)の化合物:
- 式(V)の化合物:
- 脱水試薬がTf2O又はP2O5である、請求項7に記載の方法。
- 脱水試薬がTf2Oであり、R2がメチル又はエチルである、請求項7又は8に記載の方法。
- 化合物(V)に対して少なくとも1当量の量で、且つ当量で脱水試薬の量より少ない量の有機塩基の存在下で実施する、請求項7、8又は9に記載の方法。
- a)式(VI)の化合物を適切な還元試薬で還元して式(VII)の化合物:
b)式(VII)の化合物を適切な酸化試薬で酸化して式(VIII)の化合物:
をさらに含む、請求項7〜10のいずれかに記載の方法。 - 式(VI)の化合物を適切な還元試薬で還元して式(VIII)の化合物:
- 還元試薬がジイソブチルアルミニウムヒドリド、LiAlH4、LiBH4又はNaBH4である、請求項5又は11に記載の方法。
- 還元試薬がLiBH4である、請求項5、11又は13に記載の方法。
- 酸化試薬が、MnO2、スワーン酸化試薬、2-ヨードキシ安息香酸、ピリジン三酸化硫黄又はデス-マーチンペルヨージナンである、請求項5、11、13又は14に記載の方法。
- 酸化試薬がピリジン三酸化硫黄である、請求項5、11、13、14又は15に記載の方法。
- 還元試薬がジイソブチルアルミニウムヒドリドである、請求項6又は12に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36588010P | 2010-07-20 | 2010-07-20 | |
| US61/365,880 | 2010-07-20 | ||
| PCT/US2011/044489 WO2012012391A2 (en) | 2010-07-20 | 2011-07-19 | Process for preparing pyrano - [2,3-c]pyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013541498A JP2013541498A (ja) | 2013-11-14 |
| JP5762538B2 true JP5762538B2 (ja) | 2015-08-12 |
Family
ID=45497409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013520798A Active JP5762538B2 (ja) | 2010-07-20 | 2011-07-19 | ピラノ−［２，３−ｃ］ピリジン誘導体の調製方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8759523B2 (ja) |
| EP (1) | EP2595994B1 (ja) |
| JP (1) | JP5762538B2 (ja) |
| KR (1) | KR20130129902A (ja) |
| CN (1) | CN103492393A (ja) |
| BR (1) | BR112013001257A2 (ja) |
| EA (1) | EA201390016A1 (ja) |
| ES (1) | ES2574179T3 (ja) |
| SG (1) | SG187146A1 (ja) |
| WO (1) | WO2012012391A2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA41169A (fr) | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Composés antibactériens à large spectre d'activité |
| CN105954913B (zh) | 2016-06-24 | 2021-02-26 | 京东方科技集团股份有限公司 | 一种液晶显示器及显示装置 |
| CN112830933A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-05-25 | 康化（上海）新药研发有限公司 | 一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8613786D0 (en) | 1986-06-06 | 1986-07-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE10120619A1 (de) * | 2001-04-26 | 2002-10-31 | Merck Patent Gmbh | 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman |
| EP1442037A1 (en) * | 2001-11-09 | 2004-08-04 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands |
| AR042486A1 (es) * | 2002-12-18 | 2005-06-22 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de quinolina y naftiridina halosustituido en la posicion 3, procedimiento para preparar el compuesto, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion . |
-
2011
- 2011-07-19 EA EA201390016A patent/EA201390016A1/ru unknown
- 2011-07-19 ES ES11810260.7T patent/ES2574179T3/es active Active
- 2011-07-19 KR KR1020137003678A patent/KR20130129902A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-07-19 BR BR112013001257A patent/BR112013001257A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-07-19 CN CN201180035535.7A patent/CN103492393A/zh active Pending
- 2011-07-19 JP JP2013520798A patent/JP5762538B2/ja active Active
- 2011-07-19 WO PCT/US2011/044489 patent/WO2012012391A2/en active Application Filing
- 2011-07-19 SG SG2013004452A patent/SG187146A1/en unknown
- 2011-07-19 EP EP11810260.7A patent/EP2595994B1/en active Active
- 2011-07-19 US US13/810,741 patent/US8759523B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012012391A3 (en) | 2013-08-08 |
| WO2012012391A2 (en) | 2012-01-26 |
| US8759523B2 (en) | 2014-06-24 |
| EP2595994A2 (en) | 2013-05-29 |
| CN103492393A (zh) | 2014-01-01 |
| SG187146A1 (en) | 2013-02-28 |
| KR20130129902A (ko) | 2013-11-29 |
| US20130116436A1 (en) | 2013-05-09 |
| BR112013001257A2 (pt) | 2016-05-17 |
| ES2574179T3 (es) | 2016-06-15 |
| JP2013541498A (ja) | 2013-11-14 |
| EP2595994B1 (en) | 2016-04-20 |
| EP2595994A4 (en) | 2014-12-10 |
| EA201390016A1 (ru) | 2013-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102068381B1 (ko) | 담즙산 유도체의 제조 방법 | |
| US9416109B2 (en) | Methods and compounds useful in the synthesis of orexin-2 receptor antagonists | |
| JP2013500958A5 (ja) | ||
| JP5762538B2 (ja) | ピラノ−［２，３−ｃ］ピリジン誘導体の調製方法 | |
| KR20110041525A (ko) | 올로파타딘 및 중간체들의 수득공정 | |
| KR101018983B1 (ko) | 콤브레타스타틴의 제조방법 및 중간체 | |
| SU695558A3 (ru) | Способ получени производных 5-ароил1,2-дигидро-3н-пиррол(1,2-а)-пиррол-1карбоновой кислоты или их солей | |
| US20140187793A1 (en) | Processes for the preparation of 5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylic acid and its derivatives | |
| KR20090078824A (ko) | 무기네산 화합물의 효과적인 제조 방법 | |
| US7557234B2 (en) | Process for the preparation of alkyl phosphinates | |
| CN110139853B (zh) | 用于制备杀有害生物化合物的方法 | |
| US5654429A (en) | Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines | |
| JP4016414B2 (ja) | 新規デンドリマー及びその製造方法 | |
| NZ199023A (en) | Preparation of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno (3,2,-c) pyridin-2-ones | |
| EP0598396B1 (en) | Improved method for the preparation of 3-Amino-2-chloro-4-alkylpyridines | |
| CN113549063B (zh) | 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 | |
| US20200024229A1 (en) | Sulfonic acid, carboxylic acid, and salts thereof | |
| CN110114342B (zh) | 用于制备杀有害生物化合物的方法 | |
| WO2011064790A1 (en) | A novel process for making aliskiren, its novel intermediates and certain novel compounds | |
| KR100763770B1 (ko) | 아토르바스타틴 합성에 유용한 광학활성 중간체의 제조방법 | |
| Ono et al. | Synthesis and Properties of Monocyclic 5 H-1, 2-Oxathioles (Cyclic α, β-Unsaturated Sulfenic Acid Esters) | |
| Komatsu et al. | Ring enlargement of diaziridinone: reactions with bifunctionalized carbanions leading to functionalized pyrazolines or novel spiroheterocycles | |
| KR100650207B1 (ko) | 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법 | |
| Abell et al. | Synthesis of a [1, 4] dioxane-2, 5-dione based-peptidomimetic scaffold | |
| WO2024103123A1 (en) | The synthesis of omapatrilat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140627 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150512 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150514 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150609 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5762538 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |