ES2574179T3 - Procedimiento para preparar derivados de pirano-[2,3-c]piridina - Google Patents

Procedimiento para preparar derivados de pirano-[2,3-c]piridina Download PDF

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ES2574179T3 ES11810260.7T ES11810260T ES2574179T3 ES 2574179 T3 ES2574179 T3 ES 2574179T3 ES 11810260 T ES11810260 T ES 11810260T ES 2574179 T3 ES2574179 T3 ES 2574179T3
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Abstract

Un procedimiento que comprende la etapa de deshidratar un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** con un reactivo deshidratante adecuado para formar un compuesto de Fórmula (II):**Fórmula** en donde R1 es -CH>=CH-R8 o -CH2-CH>=CH-R9; R2 es alquilo C1-C4; R3 es H, alquilo C1-C4, bencilo, -fenil-(R10)x, o -alquilo-C1-C4-COO-alquilo-C1-C4; cada R4 es independientemente H, o alquilo C1-C4; cada R5 y cada R6 son independientemente H, alquilo C1-C4, -O-alquilo-C1-C4, o -S-alquilo-C1-C4; R7 es R8 o -CH2-R9; R8 es H, alquilo C1-C4, -fenilo-(R10)x, o -COO-alquilo-C1-C4; R9 es H, alquilo C1-C3, -fenilo-(R10)x, o -COO-alquilo-C1-C4; cada R10 es independientemente halo, alquilo C1-C4, -O-alquilo-C1-C4, o -S-alquilo-C1-C4; y cada x es independientemente 0, 1 o 2.

Description

DESCRIPCION
Procedimiento para preparar derivados de pirano-[2,3-c]piridina Antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de pirano-[2,3-c]piridina y metodos para su preparacion. El 3,4-dihidro- 5 2H-pirano[2,3-c]piridina-6-carbaldel'ndo, descrito en la solicitud de patente internacional WO2004058144, se
caracteriza por la siguiente Formula (VIII):
imagen1
Los derivados de pirano-[2,3-c]piridina han demostrado ser prometedores como compuestos intermedios utiles para compuestos utiles para tratar infecciones bacterianas. Los metodos descritos previamente para preparar pirano[2,3- 10 clpiridina-S-carbaldehudo son arduos, requieriendo muchas etapas que usan materiales de partida caros y dando
como resultado rendimientos globales insatisfactorios. (Vease la solicitud de patente internacional WO2003042210, Ejemplo 18; la solicitud de patente internacional WO2004058144, Ejemplo l26(a)-(e)). Sena ventajoso por lo tanto descubrir maneras alternativas de preparar este bloque constructor a partir de productos qmmicos relativamente baratos.
15 Compendio de la invencion
En un aspecto, la presente invencion es un procedimiento que comprende deshidratar un compuesto de Formula (I):
imagen2
con un reactivo deshidratante adecuado para formar un compuesto de Formula (II):
imagen3
20 en donde R1 es -CH=CH-R8 o -CH2-CH=CH-R9;
R es alquilo C1-C4;
R3 es H, alquilo C1-C4, bencilo, -fenil-(R10)x, o -alquilo-C1-C4-COO-alquilo-C1-C4; cada R4 es independientemente H, o alquilo C1-C4;
cada R5 y cada R6 son independientemente H, alquilo C1-C4, -O-alquilo-C1-C4, o -S-alquilo-C1-C4; 25 R7 es R8 o -CH2-R9;
R8 es H, alquilo C1-C4, -fenilo-(R10)x, o -COO-alquilo-C1-C4;
R9 es H, alquilo C1-C3, -fenilo-(R10)x, o -COO-alquilo-C1-C4;
cada R10 es independientemente halo, alquilo C1-C4, -O-alquilo-C1-C4, o -S-alquilo-C1-C4; y cada x es independientemente 0, 1 o 2.
5
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25
En otro aspecto, la presente invencion es un procedimiento que comprende la etapa de deshidratar un compuesto de Formula (V):
O
imagen4
(V)
con un reactivo deshidratante adecuado para formar un compuesto de Formula (VI):
imagen5
en donde R2 es alquilo C1-C4. Los compuestos de Formula (II) han demostrado ser prometedores como compuestos intermedios para compuestos utiles para tratar infecciones bacterianas.
Descripcion detallada de la invencion
En un primer aspecto, la presente invencion es un procedimiento que comprende deshidratar un compuesto de Formula (I):
imagen6
con un reactivo deshidratante adecuado para formar un compuesto de Formula (II):
imagen7
en donde R1-R7 son como se definieron anteriormente.
Alquilo C1-C4 se emplea en la presente memoria para hacer referencia a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta cuatro atomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y f-butilo.
De manera similar, alquilo C1-C3 se refiere a metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
En otra realizacion, R4, R5 y R6 son independientemente cada uno H o alquilo C1-C4.
En otra realizacion, R4, R5 y R6 son independientemente cada uno H o metilo.
En otra realizacion, cada uno de R4, R5 y R6 es H.
Los ejemplos de reactivos deshidratantes adecuados incluyen anhfdrido trifluorometanosulfonico (Tf2O) y pentoxido de fosforo (P2O5), preferiblemente Tf2O.
La reaccion de Compuesto (I) a Compuesto (II) [o Compuesto (V) a Compuesto (VI)] se lleva a cabo ventajosamente en presencia de una base adecuada, preferiblemente una base organica tal como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina. Preferiblemente, la base se usa en un intervalo de 1 equivalente con respecto al Compuesto (I) a menos que la cantidad, en equivalentes, del reactivo deshidratante.
imagen8
se puede preparar, por ejemplo, por reaccion de CI-CO-CO2-R2 con un compuesto de Formula (4):
imagen9
en presencia de una base adecuada, preferiblemente una base organica, donde R8 es como se definio anteriormente.
El compuesto de Formula (4) se puede preparar desprotegiendo un compuesto de Formula (3):
imagen10
10 H2SO4, MsOH o TsOH.
El compuesto de Formula (3) se puede preparar condensando un compuesto de Formula (1):
con un compuesto de Formula
imagen11
imagen12
5
15 bajo condiciones de condensacion adecuadas, por ejemplo, en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol. Un compuesto de Formula (1b):
imagen13
Se puede preparar de una manera similar al compuesto de Formula (la), donde R9 es como se definio anteriormente.
imagen14
puede ser puesto en contacto con un reactivo reductor adecuado para formar un compuesto de Formula (III):
imagen15
5 Los ejemplos de reactivos reductores adecuados incluyen hidruro de diisobutilaluminio, LiAlH4, LiBH4 y NaBH4.
El compuesto de Formula (III) puede ser puesto en contacto con un reactivo oxidante adecuado para formar un compuesto de Formula (IV):
imagen16
Los ejemplos de reactivos oxidantes adecuados incluyen MnO2, reactivos de oxidacion de Swern, acido 210 yodoxibenzoico, piridina trioxido de azufre, y periodinano de Dess-Martin. Alternativamente, el compuesto de Formula (IV):
imagen17
se puede preparar reduciendo el compuesto de Formula (II):
imagen18
15 con un reactivo reductor adecuado, tal como hidruro de diisobutilaluminio.
Esquemas
El Esquema 1 ilustra un aspecto de la presente invencion. El compuesto (3) se puede preparar poniendo en contacto el acido (1) con el alcohol (2) bajo condiciones de condensacion adecuadas, por ejemplo, en presencia de 1,1'- carbonildiimidazol. El grupo protector es retirado del compuesto (3) para formar la amina (4) bajo condiciones de 20 desproteccion adecuadas, preferiblemente por reaccion con un acido fuerte, tal como HCl, H2SO4, MsOH o TsOH.
El compuesto de Formula (la) se puede preparar poniendo en contacto la amina (4) con X-CO-CO2-R2 (X = halo o - OCH3) en presencia de una base adecuada, preferiblemente, una base organica tal como trietilamina.
El compuesto de Formula (lla) se puede preparar por tratamiento del compuesto de Formula (la) con base adecuada y reactivo deshidratante, por ejemplo, piridina y Tf2O.
5 El compuesto de Formula (IVa) se puede preparar de al menos dos maneras. Por ejemplo, el compuesto de Formula (lla) puede ser reducido al alcohol (llla) usando un reactivo reductor adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio, LiAlH4, LiBH4 o NaBH4. Despues el alcohol (llla) puede ser oxidado para formar el compuesto de Formula (lVa) usando un reactivo oxidante adecuado tal como MnO2, reactivos de oxidacion de Swern, acido 2-yodoxibenzoico, piridina trioxido de azufre o periodinano de Dess-Martin.
10 Alternativamente, el compuesto de Formula (lla) puede ser reducido para formar el compuesto de Formula (lVa) usando un agente reductor adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio.
Esquema 1
imagen19
Otra realizacion de la presente invencion se ilustra en el Esquema 2. El compuesto de Formula (lVb) se puede 15 preparar de una manera similar a los compuestos en el Esquema 1 partiendo del alcohol (6).
Esquema 2
imagen20
Los siguientes ejemplos son ilustrativos del procedimiento de la presente invencion y no pretenden limitar el alcance 5 de la invencion.
Ejemplo 1: 3,4-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridina-6-carboxilato de metilo
imagen21
(a) 2-Oxo-2-((2-oxo-2-(pent-4-en-1-iloxi)etil)amino)acetato de metilo
imagen22
10 A un reactor de 1 l se cargo 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (44,0 g, 0,95 eq) y eter ferc-butilmetilico (TBME) (150 ml).
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La mezcla se calento con agitacion hasta ~40 °C, despues de lo cual se anadio una disolucion de W-Boc-glicina (50
g, 1 eq) en TBME (200 ml) y la agitacion continuo durante 0,5 h. Despues se anadio pent-4-en-1-ol (23 g, 0,95 eq) a lo largo de 30 min y se continuo la agitacion a 40 °C durante 2 h, despues se enfrio hasta 20 °C. Se anadio HCl 1N (125 ml) para formar una mezcla bifasica. Se separaron las capas y la capa organica se lavo con HCl 1N (1 x 125 ml) seguido de agua (1 x 125 ml). El TBME se retiro por destilacion y despues el 2-((terc- butoxicarbonil)amino)acetato de pent-4-en-1-ilo bruto se seco azeotropicamente con tolueno (200 ml). La mezcla se calento hasta 40 °C y se anadio suficiente tolueno para llevar el volumen total de tolueno a ~200 ml. Se anadio acido metanosulfonico (34 g, 1,25 eq) y la mezcla se agito a 40 °C durante 2 h, despues se enfrio hasta 20 °C. Despues la mezcla se transfirio a un recipiente que contema oxalato de dimetilo (34 g, 1 eq) y la temperatura del recipiente fue mantenida a 20 °C con agitacion. Despues se anadio a esta mezcla trietilamina (43 g, 1,5 eq), la agitacion se continuo durante 1 h adicional. La mezcla se lavo con agua (125 ml). La disolucion de tolueno se concentro con secado azeotropico para dar 2-oxo-2-((2-oxo-2-(pent-4-en-1-iloxi)etil)amino)acetato de metilo como un aceite. 1H NMR (400 MHz, CDC3) 5 ppm 7,55 (s, 1 H), 5,73-5,86 (m, 1 H), 4,97-5,10 (m, 2 H), 4,21 (t, J=6,65 Hz, 2 H), 4,13 (d, J=5,52 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 2,13 (q, J=7,42 Hz, 2 H), 1,71-1,85 (m, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDC3) 5 ppm 168,58, 160,35, 156,29, 137,05, 115,56, 65,25, 53,72, 41,48, 29,84, 27,56; HRMS (M+Na) m/z, calc. para C10H-,5NO5Na, 252,0848; encontrado 252,0852.
(b) El compuesto del tftulo
Se anadieron 2-oxo-2-((2-oxo-2-(pent-4-en-1-iloxi)etil)amino)acetato de metilo (42,5 g, 1 eq) y diclorometano (DCM) (425 ml) a un recipiente con agitacion seguido de la adicion de piridina (17,6 g, 1,2 eq). Se anadio Tf2O (78,5 g, 1,5 eq) a lo largo de 45 min a la mezcla manteniendo una temperatura interna de ~25 °C. La mezcla se agito durante 6
h, punto en el cual la reaccion se inactivo cuidadosamente mediante la adicion de NaOAc al 20% en peso (255 ml) para formar una disolucion bifasica. La capa acuosa se extrajo con DCM (85 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron primero con agua (127,5 ml) y disolucion de acido cftrico al 10% en peso (170 ml). Se anadio a la mezcla HCl 6N (127,5 ml) para formar una mezcla bifasica. Se separaron las dos capas y la capa organica se extrajo con HCl 6N (85 ml). Se combinaron las capas acuosas acidas y se anadio DCM (127,5 ml). Mientras se mantema la temperatura por debajo de 25 °C, se anadio lentamente NH4OH al 28% en peso hasta que el pH de la capa acuosa alcanzo 3-5. Se separaron las dos capas y la capa acuosa se extrajo con DCM (85 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (85 ml). La disolucion organica se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo como un aceite que se solidifico al reposar. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,17 (s, 1 H), 7,80-7,86 (m, 1 H), 4,26 (t, J=5,19 Hz, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 2,79 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 1,97-2,09 (m, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 ppm 165,11, 154,25, 138,95, 138,64, 130,06, 126,13, 65,55, 51,99, 23,57, 20,67; HRMS (M+Na) m/z, calc. para C10HnNO3Na, 216,0637; encontrado, 216,0643.
Ejemplo 2: 8-Metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridina-6-carboxilato de etilo
imagen23
(a) 2-(2-Etoxi-2-oxoacetamido)propanoato de pent-4-en-1-ilo
imagen24
Se anadieron W-(t-butoxicarbonil)alanina (3,1 g, 1 eq) y DCM (50 ml) a un recipiente con agitacion seguido de la adicion de CDI (3,1 g, 1,15 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h, tiempo despues del cual se anadio 4-penten-1-ol (1,8 g, 1,25 eq). La mezcla se agito 18 h adicionales a temperatura ambiente, punto en el cual la reaccion se inactivo con HCl 1N. Se formo una mezcla bifasica y se separaron las capas. La capa organica se lavo con disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues se concentro para dar 2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanoato de pent-4-en-1-ilo como un aceite. El aceite se disolvio en DCM (50 ml) y se anadio acido metanosulfonico (2,2 g, 1,4 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante ~22 h, despues se enfrio en un bano de hielo/agua. Se anadio 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (3,4 g, 1,5 eq) seguido de la adicion gota a gota de trietilamina (5,0 g, 3 eq). La mezcla se agito durante 7 h, tiempo despues del cual la reaccion se inactivo mediante HCl 1N para formar una mezcla bifasica. Se separaron las capas y la capa organica se lavo con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. Despues la capa organica se concentro a presion reducida para proporcionar 2-(2-etoxi-2-oxoacetamido)propanoato de pent-4-en-1-ilo como un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,64 (d, J=6,94 Hz, 1 H), 5,66-5,83 (m, 1 H), 4,90-5,05 (m, 2 H), 4,49-4,62 (m, 1 H), 4,31 (qd, J=7,17, 2,26 Hz, 2 H), 4,13 (td, J=6,59, 2,13 Hz, 2 H), 2,02-2,14 (m, 2 H), 1,67-1,78 (m, 2 H), 1,44 (d, J=7,19 Hz, 3 H), 1,34 (t, J=7,15 Hz, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 ppm 171,64, 159,94, 155,83, 136,94, 115,40, 64,98, 63,10, 48,40, 29,71, 27,44, 17,88, 13,80. HRMS (M+Na) m/z, calc. para C^H^NOgNa, 280,1161; encontrado, 280,1166.
Se anadieron 2-(2-etoxi-2-oxoacetamido)propanoato de pent-4-en-1-ilo (1,05 g, 1 eq) y DCM (15 ml) a un recipiente con agitacion. Despues se anadio piridina (0,39 g, 1,2 eq) y la mezcla se enfrio hasta 15 °C. Se anadio a la mezcla Tf2O (1,7 g, 1,5 eq) a lo largo de 15 min y la mezcla se calento hasta la temperatura ambiente en agitacion durante 5 1,5 h. La reaccion se inactivo mediante la adicion de DCM y disolucion acuosa de NaOAc al 20% en peso para
formar una mezcla bifasica. Se separaron las capas y la capa organica se lavo con agua. Despues la capa organica se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo como un solido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDC3) 5 ppm 7,62 (s, 1 H), 4,32 (q, J=7,12 Hz, 2 H), 4,16-4,25 (m, 2 H), 2,70 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,86-2,03 (m, 2 H), 1,31 (t, J=7,12 Hz, 3 H); l3C NMR (75 MHz, CDC3) 5 ppm 165,15, 152,44, 147,98, 137,72, 10 128,73, 124,80, 66,85, 61,09, 23,98, 21,06, 18,98, 14,11; HRMS (M+H) m/z, calc. para C12H16NO3, 222,1130;
encontrado, 222,1133.
Ejemplo 3: 8-Bencil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridina-6-carboxilato de etilo
imagen25
(a) 2-(2-Etoxi-2-oxoacetamido)-3-fenilpropanoato de pent-4-en-1-ilo
15
imagen26
El 2-(2-etoxi-2-oxoacetamido)-3-fenilpropanoato de pent-4-en-1-ilo se preparo de una manera similar al Ejemplo 2(a) partiendo de N-(f-butoxicarbonil)fenilalanina (1,0 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,52 (d, J=8,03 Hz, 1 H), 7,287,37 (m, 3 H), 7,15-7,19 (m, 2 H), 5,73-5,84 (m, 1 H), 5,06-5,10 (m, 1 H), 5,01-5,05 (m, 1 H), 4,87-4,95 (m, 1 H), 4,38 (qd, J=7,15, 1,72 Hz, 2 H), 4,11-4,21 (m, 2 H), 3,21 (d, J=6,11 Hz, 2 H), 2,05-2,13 (m, 2 H), 1,69-1,79 (m, 2 H), 1,41 20 (t, J=7,15 Hz, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 ppm 170,30, 159,85, 155,93, 137,01, 135,14, 129,10, 128,62,
127,26, 115,43, 65,10, 63,22, 53,57, 37,70, 29,75, 27,42, 13,85; HRMS (M+H) m/z, calc. para C18H24NO5, 334,1654; encontrado 334,1665.
(b) El compuesto del tttulo
Se anadieron 2-(2-etoxi-2-oxoacetamido)-3-fenilpropanoato de pent-4-en-1-ilo (0,80 g, 1 eq) y DCM (15 ml) a un 25 recipiente con agitacion. Despues se anadio piridina (0,23 g, 1,2 eq) y la mezcla se enfrio hasta 15 °C. Se anadio a la mezcla Tf2O (1,0 g, 1,5 eq) a lo largo de 15 min y se calento la mezcla hasta la temperatura ambiente. La disolucion se agito durante 3,5 h, tiempo despues del cual la reaccion se inactivo mediante DCM y NaOAc acuoso al 20% en peso para formar una mezcla bifasica. Se separaron las capas y la capa organica se extrajo con HCl 6N (3 x 10 ml). Las capas acidas combinadas se lavaron con DCM y el pH se ajusto a ~9 con K2CO3 solido. La capa acuosa 30 basica se extrajo con DCM. La capa organica se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,74 (s, 1 H), 7,10-7,35 (m, 5 H), 4,43 (q, J=7,12 Hz, 2 H), 4,22-4,29 (m, 2 H), 4,21 (s, 2 H), 2,78 (t, J=6,41 Hz, 2 H), 1,93-2,06 (m, 2 H), 1,41 (t, J=7,12 Hz, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 ppm 165,08, 152,25, 149,62, 138,86, 138,06, 129,62, 128,61, 127,80, 125,61, 125,23, 66,70, 60,97, 38,55, 23,93, 20,92, 14,10; HRMS (M+H) m/z, calc. para C18H20NO3, 298,1443; encontrado 298,1450.
5
10
15
20
25
Ejemplo 4: 8-Fenil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridina-6-carboxilato de etilo
imagen27
(a) 2-Oxo-2-((2-oxo-2-(pent-4-en-1-iloxi)-1-feniletil)amino)acetato de etilo
imagen28
El 2-oxo-2-((2-oxo-2-(pent-4-en-1-iloxi)-1-feniletil)amino)acetato de etilo se preparo de una manera similar al Ejemplo 2(a) partiendo de acido a-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-bencenoacetico (0,96 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,01 (d, J=7,11 Hz, 1 H), 7,32-7,43 (m, 5 H), 5,63-5,78 (m, 1 H), 5,58 (d, J=7,61 Hz, 1 H), 4,88-4,98 (m, 2 H), 4,36 (q, J=7,11 Hz, 2 H), 4,11-4,24 (m, 2 H), 1,93-2,04 (m, 2 H), 1,70 (qd, J=7,12, 6,88, 2,05 Hz, 2 H), 1,39 (t, J=7,15 Hz, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 ppm 169,75, 159,93, 155,72, 136,94, 135,47, 129,02, 128,83, 127,26, 115,53, 65,40, 63,32, 56,69, 29,63, 27,44, 13,91; HRMS (M+H) m/z, calc. para C17H22N05, 320,1498; encontrado 320,1512.
(b) El compuesto del tttulo
El 8-fenil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridina-6-carboxilato de etilo se preparo de una manera similar al Ejemplo 3(b) partiendo de 2-oxo-2-((2-oxo-2-(pent-4-en-1-iloxi)-1-feniletil)amino)acetato de etilo (0,91 g). 1H NMR (300 mHz, CDCI3) 5 ppm 7,91-7,98 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 7,34-7,49 (m, 3 H), 4,44 (q, J=7,12 Hz, 2 H), 4,29-4,38 (m, 2 H), 2,91 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 2,02-2,18 (m, 2 H), 1,43 (t, J=7,12 Hz, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) o ppm 165,11, 152,06, 149,30, 146,60, 138,65, 136,72, 135,82, 130,64, 129,30, 128,06, 127,59, 125,48, 66,89, 61,07, 24,37, 20,84, 14,09; HRMS (M+H) m/z, calc. para C17H18NO3, 284,1287; encontrado 284,1301.
Ejemplo 5: 5-Metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridina-6-carboxilato de metilo
imagen29
(a) 2-((2-(Hex-4-en-1-iloxi)-2-oxoetil)amino)-2-oxoacetato de (E)-metilo
imagen30
A un recipiente mantenido a 40 °C se cargo CDI (2,75 g, 0,95 eq) y TBME (9 ml). A esta mezcla se anadio con agitacion una disolucion de W-(t-butoxicarbonil)glicina (3,1 g, 1,0 eq) disuelta en TBME (12 ml) a lo largo de 30 min. La agitacion se continuo durante 30 min adicionales, despues de lo cual se anadio trans-4-hexen-1-ol (1,7 g, 0,95 eq) a lo largo de 30 min. La mezcla fue mantenida con agitacion a 40 °C durante 3,5 h adicionales, despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se agito 14 h adicionales. La mezcla se lavo con HCl 1N (2 x 7,8 ml), despues agua (1 x 7,8 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar 2-((terc- butoxicarbonil)amino)acetato de (E)-hex-4-en-1-ilo como un aceite. El aceite se disolvio en DCM (12 ml) y se anadio gota a gota HCl 4,0 M en dioxano (2,8 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h, despues se calento la mezcla a 35 °C y se agito durante 3 horas. Se anadio gota a gota HCl 4,0 M en dioxano (2,8 ml). Despues de 6 h a 35 °C se anadio gota a gota una dosis adicional de HCl 4 M en dioxano (2,8 ml) y se agito la mezcla durante 4 h adicionales. La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y el disolvente se retiro a presion reducida. Una porcion del residuo (1,0 g) se disolvio en DCM (8 ml) y se anadio 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,63 g). Se anadio
gota a gota trietilamina (1,0 g) a lo largo de 20 min. La mezcla se agito durante 1 h antes de ser inactivada mediante HCl 1N (2,5 ml) para formar una mezcla bifasica. Se separaron las capas y la capa organica se lavo con HCl 1N (1 x
2.5 ml), agua (1 x 2,5 ml) y se concentraron a presion reducida para proporcionar un aceite. La cromatograffa en columna de desarrollo rapido (SiO2, gradiente de 10->60% de EtOAc/Hex) proporciono el compuesto del tttulo como
5 un aceite como una mezcla 95:5 de isomeros trans.cis. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,57 (s, 1 H), 5,31-5,55 (m, 2 H), 4,17 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 4,12 (d, J=5,51 Hz, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 1,97-2,10 (m, 2 H), 1,67-1,77 (m, 2 H), 1,621,67 (m, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 ppm 168,60, 160,35, 156,28, 129,49, 126,12, 65,34, 53,68, 41,47, 28,62, 28,17, 17,84; HRMS (M+H) m/z, calc. para C11H18NO5, 244,1185; encontrado 244,1187.
(b) El compuesto del tttulo
10 Se anadieron 2-((2-(hex-4-en-1-iloxi)-2-oxoetil)amino)-2-oxoacetato de (E)-metilo (0,24 g, 1 eq) y DCM (2,4 ml) a un recipiente con agitacion seguido de la adicion de piridina (95 mg, 1,2 eq). Despues se anadio Tf2O (0,42 g, 1,5 eq) a lo largo de 45 min a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se lavo con NaOAc acuoso al 20% en peso (2 x 1,5 ml), acido cftrico acuoso al 10% en peso (3 x 1,5 ml), y agua (1 x
1.5 ml). Despues la capa organica se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo como 15 un solido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,10 (s, 1 H), 4,15-4,25 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 2,71 (t, J=6,56 Hz, 2 H),
2,47 (s, 3 H), 2,00-2,18 (m, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 ppm 166,71, 153,50, 138,69, 136,72, 135,67, 130,36, 65,93, 52,35, 22,18, 21,49, 14,57; HRMS (M+H) m/z, calc. para C11H14NO3, 208,0974; encontrado 208,0981.
Ejemplo 6: 5-Metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridina-6-carboxilato de etilo
imagen31
20 (a) 2-((-2-(Hex-5-en-1-iloxi)-2-oxoetil)amino)-2-oxoacetato de etilo
imagen32
O
El 2-((-2-(hex-5-en-1-iloxi)-2-oxoetil)amino)-2-oxoacetato de etilo se preparo de una manera similar al Ejemplo 2(a) partiendo de W-(t-butoxicarbonil)glicina (2,8 g) y 5-hexen-1-ol (2,08 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,60 (s, 1 H), 5,66-5,86 (m, 1 H), 4,88-5,06 (m, 2 H), 4,35 (q, J=7,12 Hz, 2 H), 4,17 (t, J=6,63 Hz, 2 H), 4,11 (d, J=5,57 Hz, 2 25 H), 2,06 (q, J=7,16 Hz, 2 H), 1,59-1,72 (m, 2 H), 1,39-1,51 (m, 2 H), 1,37 (t, J=7,15 Hz, 3 H); 13C NMR (75 MHz,
CDCI3) 5 ppm 168,67, 159,84, 156,57, 138,00, 114,93, 65,66, 63,25, 41,41, 33,07, 27,77, 24,91, 13,88; HRMS (M+H) m/z, calc. para C12H20NO5, 258,1341; encontrado 258,1349.
(b) El compuesto del tttulo (A)
imagen33
30 Se anadieron 2-((-2-(hex-5-en-1-iloxi)-2-oxoetil)amino)-2-oxoacetato de etilo (0,35 g) y DCM (4 ml) a un recipiente con agitacion, seguido de la adicion de piridina (0,13 g). Despues se anadio a la mezcla lentamente Tf2O (0,58 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 dfas, tiempo despues del cual la mezcla se extrajo con HCl 6N (3 x 10 ml). Las capas acidas combinadas se lavaron con DCM (10 ml) y el pH se ajusto a ~10 con K2CO3 solido. La capa acuosa basica se extrajo con DCM (20 ml). La capa organica se concentro a 35 presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (A) y 2,3,4,5-tetrahidrooxepino[2,3-c]piridina-7-carboxilato de etilo (B) como una mezcla 3:1 en base al analisis por nMr. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,38 (s, 0,3 H, comp. B), 8,11 (s, 1 H, comp. A), 7,95 (s, 0,3 H, comp. B), 4,36-4,51 (m, 2,6 H, comp. A/B CH3CH2), 4,17-4,25 (m, 2 H, comp. A OCH2), 4,06-4,13 (m, 0,6 H, comp. B OCH2), 2,85-2,93 (m, 0,6 H, comp. B CH2), 2,71 (t, J=6,53 Hz, 2 H, comp. A CH2), 2,45 (s, 3 H, comp. A CH3), 1,99-2,15 (m, 2,6 H, comp. A/B CH2), 1,54-1,88 (m, 0,6 H, comp. B 40 CH2), 1,44 (t, J=7,12 Hz, 0,9 H, comp. B CH3), 1,44 (t, J=7,12 Hz, 3 H, comp. A CH3); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 ppm 166,53, 165,01, 162,88, 159,21, 153,21, 143,48, 143,11, 142,72, 139,52, 136,74, 134,94, 130,12, 127,21, 73,82, 65,85, 61,61, 61,21, 33,74, 31,53, 24,97, 22,11, 21,48, 14,56, 14,28; Comp. A: HRMS (M+Na) m/z, calc. para
5
10
15
20
25
Ci2Hi5NO3Na, 244,0950; encontrado 244,0961; Comp. B: HRMS (M+H) m/z, calc. para C12H16NO3, 222,1130; encontrado 222,1130.
Ejemplo 7: 3,4-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridina-6-carbaldel'ndo
imagen34
(a) (3,4-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-il)metanol
imagen35
A un recipiente se anadio con agitacion 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridina-6-carboxilato de metilo (7,4 g, 1 eq) y tetrahidrofurano (THF) (32 ml). La mezcla se calento hasta 55 °C, despues de lo cual se anadio LiBH4 2M en disolucion en THF (20 ml, 1,05 eq.) a lo largo de 1 h. La agitacion continuo a 55 °C hasta que la reduccion estuvo completa, punto en el que se enfrio la mezcla hasta 45 °C y se anadio cuidadosamente a la mezcla HCl 6N (37 ml). La agitacion se continuo durante 1 h, despues se enfrio la mezcla hasta 25 °C. El pH se ajusto a ~9,5 a 10 con disolucion acuosa de NaOH al 50% en peso. Los organicos se extrajeron con 2-metiltetrahidrofurano (2 x 37 ml). Las capas organicas combinadas se concentraron a presion reducida y se cristalizaron para proporcionar (3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-c]piridin-6-il)metanol como un solido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,10 (s, 1 H), 6,91-6,99 (m, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,18-4,29 (m, 2 H), 3,42 (s, 1 H), 2,79 (t, J=6,50 Hz, 2 H), 1,96-2,12 (m, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 ppm 151,09, 150,39, 137,87, 131,40, 121,14, 66,51, 64,10, 24,22, 21,55; HRMS (M+H) m/z, calc. para C9H12NO2, 166,0868; encontrado, 166,0861.
(b) El compuesto del tttulo
Se anadieron con agitacion (3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-il)metanol (300 g, 1,0 eq), DCM (1,5 l) y dimetilsulfoxido (216 ml, 2,05 eq) a un recipiente mantenido a ~0 a 5 °C. Se anadio lentamente a la mezcla trietilamina (858 ml, 4,1 eq) seguido de piridina trioxido de azufre solido (474 g, 2,0 eq) mientras se mantema la temperatura de la mezcla a ~0 a 7 °C. La mezcla se agito a ~0 a 7 °C durante ~5 a 8 h, despues se inactivo con disolucion acuosa de NaHCO3 al 5% en peso (3 l) para formar una mezcla bifasica. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con DCM (0,9 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con acido cftrico acuoso al 5% en peso (3,0 l) y salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron para proporcionar el compuesto del tttulo en disolucion en DCM. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 9,94 (s, 1 H), 8,21-8,32 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 4,25-4,40 (m, 2 H), 2,85 (t, J=6,50 Hz, 2 H), 1,97-2,19 (m, 2 H).

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento que comprende la etapa de deshidratar un compuesto de Formula (I):
    imagen1
    con un reactivo deshidratante adecuado para formar un compuesto de Formula (II):
    imagen2
    en donde R1 es -CH=CH-R8 o -CH2-CH=CH-R9;
    R2 es alquilo C1-C4;
    R3 es H, alquilo C1-C4, bencilo, -fenil-(R10)x, o -alquilo-C1-C4-COO-alquilo-C1-C4; cada R4 es independientemente H, o alquilo C1-C4;
    cada R5 y cada R6 son independientemente H, alquilo C1-C4, -O-alquilo-C1-C4, o -S-alquilo-C1-C4;
    R7 es R8 o -CH2-R9;
    R8 es H, alquilo C1-C4, -fenilo-(R10)x, o -COO-alquilo-C1-C4;
    R9 es H, alquilo C1-C3, -fenilo-(R10)x, o -COO-alquilo-C1-C4;
    cada R10 es independientemente halo, alquilo C1-C4, -O-alquilo-C1-C4, o -S-alquilo-C1-C4; y cada x es independientemente 0, 1 o 2.
  2. 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, que se lleva a cabo ademas en presencia de una base organica, en donde el reactivo deshidratante es Tf2O o P2O5; y R4, R5 y R6 son independientemente cada uno H o alquilo C1-C4.
  3. 3. El procedimiento de la reivindicacion 2, en donde R4, R5 y R6 son independientemente cada uno H o metilo; y la base organica es piridina, trietilamina o diisopropiletilamina.
  4. 4. El procedimiento de la reivindicacion 2 o 3, en donde cada uno de R4, R5 y R6 es H; el reactivo deshidratante es Tf2O; y la base organica se usa en una cantidad de al menos 1 equivalente con respecto al Compuesto (I) y menos que la cantidad del reactivo deshidratante, en equivalentes.
  5. 5. El procedimiento de la reivindicacion 1, 2, 3 o 4, que comprende ademas las etapas de:
    a) reducir el compuesto de Formula (II) con un reactivo reductor adecuado para formar un compuesto de Formula (III):
    imagen3
    ; y
    b) oxidar el compuesto de Formula (III) con un reactivo oxidante adecuado para formar un compuesto de Formula (IV):
    imagen4
  6. 6. El procedimiento de la reivindicacion 1, 2, 3 o 4, que comprende ademas la etapa de reducir el compuesto de 5 Formula (II) con un reactivo reductor adecuado para formar un compuesto de Formula (IV):
    imagen5
  7. 7. Un procedimiento segun cualquier reivindicacion precedente, que comprende la etapa de deshidratar un compuesto de Formula (V):
    0
    imagen6
    (V)
    10
    15
    con un reactivo deshidratante adecuado para formar un compuesto de Formula (VI):
    imagen7
    2
    en donde R es alquilo C1-C4.
  8. 8. El procedimiento de la reivindicacion 7, en donde el reactivo deshidratante es Tf2O; y R2 es metilo o etilo.
  9. 9. El procedimiento de la reivindicacion 5, en donde el reactivo reductor es hidruro de diisobutilaluminio, LiAlH4, LiBH4 o NaBH4.
  10. 10. El procedimiento de la reivindicacion 5 o 9, en donde el reactivo reductor es LiBH4.
  11. 11. El procedimiento de la reivindicacion 5, 9 o 10, en donde el reactivo oxidante es MnO2, reactivos de oxidacion de Swern, acido 2-yodoxibenzoico, piridina trioxido de azufre o periodinano de Dess-Martin.
  12. 12. El procedimiento de la reivindicacion 5, 9, 10 o 11, en donde el reactivo oxidante es piridina trioxido de azufre.
  13. 13. El procedimiento de la reivindicacion 6, en donde el reactivo reductor es hidruro de diisobutilaluminio.
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