CN110114342B - 用于制备杀有害生物化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及用于制备杀有害生物硫醚和杀有害生物亚砜的高效且经济的合成化学方法。此外，本申请涉及其合成所必需的某些新型化合物。高效且高产率地从可商购的起始材料生产杀有害生物硫醚和杀有害生物亚砜将是有利的。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年12月29日提交的美国临时申请序列号62/440,178的优先权，将该临时申请通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本申请涉及用于制备杀有害生物硫醚和杀有害生物亚砜的高效且经济的合成化学方法。此外，本申请涉及其合成所必需的某些新型化合物。高效且高产率地从可商购的起始材料生产杀有害生物硫醚和杀有害生物亚砜将是有利的。
背景技术
存在超过一万种造成农业损失的有害生物。全世界农业损失量每年达数十亿美元。储存食物有害生物会食用并且掺污储存食物。全世界储存食物损失量每年达数十亿美元，但更重要的是，剥夺了人们所需的食物。某些有害生物已对目前使用中的杀有害生物剂产生抗性。数百种有害生物物种对一种或多种杀有害生物剂具有抗性。众所周知的是对一些较老的杀有害生物剂诸如DDT、氨基甲酸酯和有机磷酸酯产生抗性。但是甚至已对一些较新的杀有害生物剂产生抗性。因此，迫切需要新的杀有害生物剂，这些杀有害生物剂已导致开发出新的杀有害生物剂。特别地，US 20130288893(A1)尤其描述了某些杀有害生物硫醚及其作为杀有害生物剂的用途。此类化合物可用于农业以控制有害生物。
美国专利号9102654中描述了用于制备此类杀有害生物硫醚的方法。在一个实施方案中，其中描述的中间体1d根据以下方案1中所示的方法制备。
方案1中的方法需要从可商购的起始材料3-肼基吡啶二盐酸盐经七个步骤，借助化合物5d得到式1d的化合物，使得大规模制造美国专利号9102654中描述的目标杀有害生物硫醚困难。
因为需要非常大量的杀有害生物剂、特别是美国专利号9102654和美国专利公开20130288893(A1)中所描述的类型的杀有害生物硫醚，所以开发以高效且高产率地从经济的可商购的起始材料生产杀有害生物硫醚的新方法将是非常有利的。
本公开文本的定义
除非在特定情况下另有限制，否则以下定义适用于如在整个说明书中使用的术语。
如本文所用，术语“烷基”包括任选支化的碳原子链，包括但不限于C1-C6、C1-C4和C1-C3。说明性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基等。烷基可以是取代或未取代的。应理解，“烷基”可与其他基团(诸如上文提供的那些)组合以形成官能化烷基。举例来说，如本文所描述的“烷基”与“环烷基”的组合可称为“烷基-环烷基”。
如本文所用，术语“环烷基”是指全碳环，任选地含有一个或多个双键但该环烷基不含完全共轭的π电子体系。应理解，在某些实施方案中，该环烷基可有利地具有有限的尺寸，例如C3-C6。环烷基可以是未取代的或取代的。“环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、和环己基。
如本文所用，术语“芳基”是指含有完全共轭的π电子体系的全碳环。应理解，在某些实施方案中，芳基可有利地具有有限的尺寸，例如C6-C10。芳基可以是未取代或取代的。芳基的例子包括苯基和萘基。
如本文所用，“卤代”或“卤素”或“卤基”可互换使用并且是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所用，“三卤代甲基”是指具有三个卤素取代基的甲基，诸如三氟甲基。
具体实施方式
以下详细描述了本公开文本的化合物和方法。可以根据方案2描述本公开文本的方法。
在方案2的步骤(a)中，可以使吡唑起始材料1A与3-卤代吡啶在铜催化剂、配体、碱、溶剂和任选地添加剂的存在下反应，该1A中R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和三氟甲基。该催化剂可以是铜(I)试剂或铜(II)试剂。示例性催化剂包括但不限于氯化铜(I)(CuCl)、氯化铜(II)(CuCl2)、和碘化铜(I)(CuI)。在一些实施方案中，该铜试剂是氯化铜(I)(CuCl)。在一些实施方案中，该反应可以在相比于该吡唑起始材料约0.01摩尔当量至约0.4摩尔当量的铜催化剂的存在下进行。在一些实施方案中，该反应可以在相比于该吡唑起始材料约0.05摩尔当量至约0.25摩尔当量的铜催化剂的存在下进行。在一些实施方案中，该反应可以在相比于该吡唑起始材料约0.2摩尔当量的铜催化剂的存在下进行。
步骤(a)中的碱可以是无机碱。结合步骤(a)使用的示例性合适的碱包括但不限于碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钙(CaCO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸锂(Li2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化铯(CsOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸钠(Na3PO4)、磷酸氢二钾(Na2HPO4)、磷酸钾(K3PO4)、甲醇钠(NaOCH3)、乙醇钠(NaOCH2CH3)等。在一些实施方案中，该碱是K3PO4或K2CO3。在一些实施方案中，以相比于该吡唑起始材料过量使用该碱可能是有利的。在一些实施方案中，该碱以约2倍至约5倍过量使用。在一些实施方案中，该碱以约2倍至约3倍过量使用。在一些实施方案中，该碱以约2倍过量使用。
在步骤(a)的方法中的配体可以是胺或杂芳基胺，诸如N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(DMEDA)、三亚乙基四胺(TETA)、N,N’-双(2-羟基乙基)乙二胺(BHEEA)和8-羟基喹啉。在一些实施方案中，该反应可以在小于等摩尔量的配体的存在下进行以提供进一步成本降低。在一些实施方案中，该反应可以在相比于该吡唑起始材料约0.08摩尔当量至约1.0摩尔当量的配体的存在下进行。在一些实施方案中，该反应可以在相比于该吡唑起始材料约0.4摩尔当量至约0.6摩尔当量的配体的存在下进行。在一些实施方案中，该反应可以在相比于该吡唑起始材料约0.1摩尔当量至约0.2摩尔当量的配体的存在下进行。
步骤(a)的方法可在溶剂中进行，该溶剂诸如乙腈(CH3CN)、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、甲苯等。在一些实施方案中，该溶剂是二噁烷。在一些实施方案中，在升高的温度下进行步骤(a)的反应可能是有利的。在一些实施方案中，该反应在约50℃与约150℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，该反应在约60℃与约120℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，该反应在约95℃与约115℃之间的温度下进行。
当步骤(a)的产物是例如化合物1B时，可以任选地通过将胺酰化进行步骤(b)的方法以提供式1B’的化合物。在步骤(b)中，示例性酰化剂包括乙酰氯或乙酸酐。步骤(b)的方法中的碱可以是无机碱，诸如碳酸氢钠(NaHCO3)。步骤(b)可以在溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，步骤(b)的溶剂是乙酸乙酯(EtOAc)或四氢呋喃(THF)。在一些实施方案中，在降低的温度下进行步骤(b)的方法可能是有利的。在一些实施方案中，该反应可以约-10℃至约30℃的温度下进行。在一些实施方案中，该碱以约5％摩尔过量至约5倍过量使用。在一些实施方案中，该碱以约2倍至约3倍过量使用。在一些实施方案中，该碱以约2倍过量使用。
步骤(c)的方法可以通过还原剂进行，该还原剂诸如硼烷、硼氢化钠(NaBH4)/三氟化硼乙醚合物(BF3·Et2O)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)等。在一些实施方案中，在从约2.0摩尔当量至约5.0摩尔当量的还原剂诸如双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)的存在下进行步骤(c)的反应可能是有利的。在一些实施方案中，步骤(c)的方法中使用的Red-Al的量为约3.0摩尔当量。步骤(c)的方法可以在溶剂或溶剂混合物的存在下进行。在一些实施方案中，该溶剂是四氢呋喃(THF)、二噁烷、二乙醚(Et2O)、环戊基甲基醚、或其混合物。在一些实施方案中，该溶剂是THF和甲苯的混合物。在从约0℃至约80℃的温度下进行步骤(c)的反应可能是有利的。在一些实施方案中，在升高的温度下进行步骤(c)的方法可能是有利的。在一些实施方案中，步骤(c)的温度可以为从约25℃至约50℃。
可替代地，可以根据方案3描述本公开文本的方法。
在方案3的步骤(a)中，吡唑起始材料1a可以在催化剂、配体、碱、和溶剂的存在下与3-溴吡啶或3-碘吡啶反应。该催化剂可以是铜(I)试剂或铜(II)试剂。示例性催化剂包括但不限于氯化铜(I)(CuCl)、氯化铜(II)(CuCl2)、和碘化铜(I)(CuI)。在一些实施方案中，该铜试剂是氯化铜(I)(CuCl)。在一些实施方案中，该反应可以在相比于该吡唑起始材料约0.01摩尔当量至约0.4摩尔当量的铜催化剂的存在下进行。在一些实施方案中，该反应可以在相比于该吡唑起始材料约0.1摩尔当量至约0.25摩尔当量的铜催化剂的存在下进行。在一些实施方案中，该反应可以在相比于该吡唑起始材料约0.2摩尔当量的铜催化剂的存在下进行。
步骤(a)中的碱可以是无机碱。结合步骤(a)使用的示例性合适的碱包括但不限于碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钙(CaCO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸锂(Li2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化铯(CsOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸钠(Na3PO4)、磷酸氢二钾(K2HPO4)、磷酸钾(K3PO4)、甲醇钠(NaOCH3)、乙醇钠(NaOCH2CH3)等。在一些实施方案中，该碱是K3PO4或K2CO3。在一些实施方案中，以相比于该吡唑起始材料过量使用该碱可能是有利的。在一些实施方案中，该碱以约2倍至约5倍过量使用。在一些实施方案中，该碱以约2倍至约3倍过量使用。在一些实施方案中，该碱以约2倍过量使用。
在步骤(a)的方法中的配体可以是胺或杂芳基胺，诸如N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(DMEDA)、三亚乙基四胺(TETA)、N,N’-双(2-羟基乙基)乙二胺(BHEEA)和8-羟基喹啉。在一些实施方案中，该反应可以在相比于该吡唑起始材料约0.08摩尔当量至约1.0摩尔当量的配体的存在下进行。在一些实施方案中，该反应可以在相比于该吡唑起始材料约0.4摩尔当量至约0.6摩尔当量的配体的存在下进行。在一些实施方案中，该反应可以在相比于该吡唑起始材料约0.1摩尔当量至约0.2摩尔当量的配体的存在下进行。
步骤(a)的方法可在溶剂中进行，该溶剂诸如乙腈(CH3CN)、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、甲苯等。在一些实施方案中，该溶剂是二噁烷。在一些实施方案中，在升高的温度下进行步骤(a)的反应可能是有利的。在一些实施方案中，该反应在约50℃与约150℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，该反应在约60℃与约120℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，该反应在约95℃与约115℃之间的温度下进行。
在步骤(b)中，示例性酰化剂包括乙酰氯或乙酸酐。步骤(b)的方法中的碱可以是无机碱，诸如碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钙(CaCO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸锂(Li2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化铯(CsOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸钾(K3PO4)等。在一些实施方案中，步骤(b)中的碱可以是碳酸氢钠(NaHCO3)。步骤(b)可以在溶剂的存在下进行，该溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、乙腈(CH3CN)、二甲基亚砜(DMSO)等。在一些实施方案中，步骤(b)的溶剂是乙酸乙酯(EtOAc)或四氢呋喃(THF)。在一些实施方案中，在降低的温度下进行步骤(b)的方法可能是有利的。在一些实施方案中，该反应可以约-10℃至约30℃的温度下进行。在一些实施方案中，该碱以约5％摩尔过量至约5倍过量使用。在一些实施方案中，该碱以约2倍至约3倍过量使用。在一些实施方案中，该碱以约2倍过量使用。
步骤(c)的方法可以通过还原剂进行，该还原剂诸如硼烷、硼氢化钠(NaBH4)/三氟化硼乙醚合物(BF3·Et2O)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)等。在一些实施方案中，在从约2.0摩尔当量至约5.0摩尔当量的还原剂诸如双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)的存在下进行步骤(c)的反应可能是有利的。在一些实施方案中，步骤(c)的方法中使用的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)的量为约3.0摩尔当量。步骤(c)的方法可以在溶剂或溶剂混合物的存在下进行。在一些实施方案中，该溶剂是四氢呋喃(THF)、二噁烷、二乙醚(Et2O)、环戊基甲基醚、或其混合物。在一些实施方案中，该溶剂是THF和甲苯的混合物。在从约0℃至约80℃的温度下进行步骤(c)的反应可能是有利的。在一些实施方案中，在升高的温度下进行步骤(c)的方法可能是有利的。在一些实施方案中，步骤(c)的温度可以为从约25℃至约50℃。
用于从化合物1d制备杀有害生物硫醚的示例性方法可以在例如美国专利号9102654中找到，将该专利通过引用以其针对从式1d的化合物制备杀有害生物硫醚所披露的全部内容并入。可以如方案4中所示描述此类方法的示例性实施方案。
在方案4中，将3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺(1d)用指示为X1C(＝O)(C1-C4)-烷基-S-R3的活化羰基硫醚酰化以产生杀有害生物硫醚(1e)。在一些实施方案中，R3是(C1-C4)-卤代烷基，在一些实施方案中，R3是CH2CH2CF3。
当X1是Cl时，该反应在诸如乙酸乙酯的溶剂中进行。该反应可任选地在碱诸如碳酸氢钠的存在下进行以产生杀有害生物硫醚(1e)。
当X1是OC(＝O)(C1-C4)-烷基时，该反应在碱、优选碳酸氢钠的存在下进行以产生杀有害生物硫醚(1e)。可替代地，当X1是活化的羧酸时，可以在约0℃至约80℃的温度下进行反应，该活化的羧酸被诸如2,4,6-三丙基-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,-三氧化物(T3P)、羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，优选2,4,6-三丙基-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,-三氧化物和羰基二咪唑的试剂活化；此反应也可以用脲鎓或鏻活化基团诸如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HATU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基-鏻(PyBOP)在胺碱诸如二异丙基乙胺或三乙胺的存在下在非质子溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中在约-10℃至约30℃的温度下进行，以形成杀有害生物硫醚(1e)。
活化羰基硫醚是由以下物质制备的：其中X1是OH的X1C(＝O)(C1-C4)-烷基-S-R3，该物质通过将指示为其中X1是O(C1-C4)-烷基的X1C(＝O)(C1-C4)-烷基-S-R3的相应酯硫醚用金属氢氧化物诸如氢氧化锂在诸如甲醇或四氢呋喃的溶剂中皂化来制备。可替代地，其中X1是OH或O(C1-C4)-烷基的X1C(＝O)(C1-C4)-烷基-S-R3可以通过使3-巯基丙酸及其酯与3,3,3-三氟丙烯在2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮引发剂和长波长UV光的存在下在有机溶剂中进行光化学自由基偶联来制备。另外，其中X1是OH或O(C1-C4)-烷基的X1C(＝O)(C1-C4)-烷基-S-R3也可以通过使3-巯基丙酸及其酯与3,3,3-三氟丙烯在2,2’-偶氮双(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊腈(V-70)引发剂的存在下在约-50℃至约40℃的温度下在溶剂中进行低温自由基引发的偶联来制备。优选地，其中X1是OH或O(C1-C4)-烷基的X1C(＝O)(C1-C4)-烷基-S-R3通过使3-巯基丙酸及其酯与3,3,3-三氟丙烯在过氧化苯甲酰和二甲基苯胺或N-苯基二乙醇胺的双组分引发剂体系的存在下在约-50℃至约40℃的温度下在诸如甲苯或乙酸乙酯的溶剂中进行低温自由基引发的偶联来制备。
在一些实施方案中，本公开文本提供了用于制备杀有害生物硫醚的方法。
在一些实施方案中，本公开文本提供了一种用于制备式1D的化合物的方法
其中Ar是吡啶-3-基；并且R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和三氟甲基；
该方法包括：
a.使式1A的化合物
与3-卤代吡啶在催化剂、配体、碱、和溶剂的存在下接触以提供式1B的化合物
该式1A的化合物中R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和三氟甲基；该式1B的化合物中Ar是吡啶-3-基，并且R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和三氟甲基；或者
a.使式1B的化合物
与酰化剂接触以提供式1B’的化合物
该式1B的化合物中Ar是吡啶-3-基，并且R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和三氟甲基；该式1B’的化合物中Ar是吡啶-3-基，并且R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和三氟甲基；或者
c.使式1B’的化合物
与还原剂接触以提供式1D的化合物，
该式1B’的化合物中Ar是吡啶-3-基，并且R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和三氟甲基。
在一些实施方案中，本公开文本提供了一种用于制备式1d的化合物的方法
该方法包括：
a.使式1a的化合物
与3-卤代吡啶在催化剂、配体、碱和溶剂的存在下接触以提供式5d的化合物
b.使式5d的化合物
与酰化剂在碱和溶剂的存在下接触以提供式1c的化合物
c.使式1c的化合物
与还原剂在溶剂的存在下接触以提供式1d的化合物。
在一些实施方案中，本文描述的方法包括步骤(a)和步骤(b)。在一些实施方案中，本文描述的方法包括步骤(a)和步骤(c)。在一些实施方案中，本文描述的方法包括步骤(a)、步骤(b)和步骤(c)。在一些实施方案中，本公开文本的方法可以与用于制备杀有害生物硫醚的方法诸如在美国专利号9102654中描述的那些结合进行。
实施例
这些实施例仅用于说明目的，并且不应解释为将本公开文本仅限于这些实施例中公开的实施方案。
使用从商业来源获得的起始材料、试剂和溶剂而无需进一步纯化。熔点未校正。使用“室温”的实施例在温度范围为约20℃至约24℃的气候受控的实验室中进行。给出了分子的其已知名称，这些名称是根据Accelrys Draw、ChemDraw、或ACD Name Pro中的命名程序命名的。如果此类程序不能命名分子，则此类分子使用常规命名规则来命名。1H NMR光谱数据以ppm(δ)计并且在300MHz、400MHz、500MHz或600MHz处记录；13C NMR光谱数据以ppm(δ)计并且在75MHz、100MHz或150MHz处记录，并且19F NMR光谱数据以ppm(δ)计并且在376MHz处记录，除非另有说明。
根据美国专利号9,102,655中描述的方法制备化合物1a 3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐，将该专利针对化合物Ia(其中称为化合物1a)的制备通过引用并入本文。
化合物实施例
实施例1-3-氯-1(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(5d)的制备
向三颈圆底烧瓶(100mL)中装入氯化铜(I)(0.627g，6.33mmol)、N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.12g，12.7mmol)、3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(5.85g，38.0mmol)、碳酸钾(8.75g，63.3mmol)、和二噁烷(50mL)，并且将混合物在氮气下搅拌10min。添加3-溴吡啶(3.05mL，31.6mmol)，并且将混合物在80℃下加热18h。允许反应冷却至20℃并且通过
垫过滤。将垫用乙酸乙酯(2x 20mL)冲洗，并且将合并的滤液浓缩。通过快速柱色谱法使用0-80％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂纯化，提供作为浅黄色固体的标题化合物(3.56g，58％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,J＝2.6,0.8Hz,1H),8.45(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),1H),8.07(ddd,J＝8.4,2.4,1.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.48(ddd,J＝8.3,4.7,0.8Hz,1H),4.42(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ146.35,138.53,135.72,132.09,130.09,124.29,124.11,114.09；ESIMS m/z 195([M+H])+)。
实施例2-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(1c)的制备
向三颈圆底烧瓶(100mL)中装入3-氯-1(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(1.00g，5.14mmol)和乙酸乙酯(10mL)。添加碳酸氢钠(1.08g，12.9mmol)，随后在<20℃下滴加乙酸酐(0.629g，6.17mmol)。将反应在20℃下搅拌2h以得到悬浮液，在此时间点薄层色谱法分析[TLC，洗脱液：乙酸乙酯]指示反应完成。将反应用水(50mL)稀释，并且将所得悬浮液过滤。将固体用水(10mL)冲洗，随后用甲醇(5mL)冲洗。将固体在20℃下进一步在真空下干燥以得到作为白色固体的希望产物(0.804g，66％)：mp 169-172℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),9.05(dd,J＝2.8,0.8Hz,1H),8.82(s,1H),8.54(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.20(ddd,J＝8.4,2.8,1.4Hz,1H),7.54,(ddd,J＝8.3,4.7,0.8Hz,1H),2.11(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168,12,147,46,139,42,135.46,133.60,125.47,124.21,122.21,120,16,22.62；EIMS m/z 236([M]+)。
实施例3-3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺的制备
向25mL圆底烧瓶中添加N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺(1.0g，4.2mmol)和无水THF(6.0mL)，产生白色悬浮液。将悬浮液在冰-水浴中冷却至6℃。通过注射器经10min缓慢添加双(2-甲氧基乙氧基)二氢化铝钠(Red-Al，60wt％在甲苯中，3.52mL，2.5当量)，同时保持罐温度<10℃。在Red-Al添加过程中，浓稠悬浮液逐渐变为澄清的黄色溶液。将反应混合物经1.5h缓慢温热至25℃。LC指示转化率为83.8％。将溶液加热至50℃并且搅拌4.5h。LC指示转化率为88.1％。将溶液冷却至20℃。添加NaOH(2M在H2O中，5mL)以淬灭反应，产生白色悬浮液。添加水(20mL)，并且使混合物分离成两个相。将水相分离并且用EtOAc(2x 20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且通过旋转蒸发浓缩以得到作为红棕色油状物的粗产物(0.758g)。使用邻苯二甲酸二正丙酯作为内标的LC测定指示78wt％，0.591g活性物，62.8％产率。ESIMS m/z 222([M+H]+)。
实施例4-3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺的替代制备
向25mL圆底烧瓶中添加N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺(1.0g，4.2mmol)和无水THF(9mL)，产生白色悬浮液。将烧瓶在冰-水浴中冷却至5℃。通过注射器经15min缓慢添加Red-Al(60wt％在甲苯中，4.3mL，3.0当量)，同时保持罐温度<10℃。在Red-Al的添加过程中，浓稠悬浮液逐渐变为澄清的黄色溶液。将反应混合物经3h缓慢温热至25℃，然后在25℃下搅拌17h。添加NaOH(2M在H2O中，6mL)以淬灭反应，产生浓稠浆料。添加水(20mL)并且使两层分离。将底部水相用Et2O(3x 20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且通过旋转蒸发浓缩以得到作为红棕色油状物的粗产物(0.91g)。使用邻苯二甲酸二正丙酯作为内标的LC测定指示61wt％，0.555g活性物，59.0％产率。ESIMS m/z222([M+H]+)。
3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺的替代制备
向100mL三颈圆底烧瓶中装入N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(475mg，2.01mmol)和四氢呋喃(10mL)。添加三氟化硼醚合物(0.63mL，5.02mmol)，并且将混合物搅拌15min以给出悬浮液。添加硼氢化钠(228mg，6.02mmol)，并且将反应混合物在60℃加热4h，在此时间点处薄层色谱法分析[洗脱液：乙酸乙酯，通过用盐酸处理反应混合物，随后进行碳酸氢钠碱化和乙酸乙酯萃取来制备样品]指示反应完成。添加水(10mL)和浓盐酸(1mL)，并且将反应混合物在60℃加热1h。将反应混合物冷却至室温并且蒸馏除去四氢呋喃。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH约8以得到悬浮液，将该悬浮液搅拌1h并且过滤。将滤饼用水(10mL)冲洗并且在真空下干燥以得到白色固体(352mg，79％)：mp 93℃-96℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝2.7Hz,1H),8.44(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),8.10(ddd,J＝8.4,2.7,1.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.50(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),4.63(t,J＝6.0Hz,1H),3.06-2.92(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ146.17,138.31,135.81,132.82,130.84,124.10,123.96,112.23,40.51,14.28；EIMS m/z222([M]+)。
实施例5-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酰胺(化合物6.9)的制备
向三颈圆底烧瓶(100mL)中装入3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺(5.00g，22.5mmol)和乙酸乙酯(50mL)。添加碳酸氢钠(4.72g，56.1mmol)，随后在<20℃下滴加3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酰氯(5.95g，26.9mmol)持续2h，在此时间点HPLC分析指示反应完成。将反应用水(50mL)稀释(排气)，并且分离各层。将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，并且将合并的有机层浓缩至干以得到浅棕色固体(10.1g，定量)。将少量粗产物样品通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯作为洗脱液纯化以获得分析参考样品：mp79℃-81℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝2.7Hz,1H),8.97(s,1H),8.60(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.24(ddd,J＝8.4,2.8,1.4Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.4,4.7,0.8Hz,1H),3.62(q,J＝7.2Hz,2H),2.75(t,J＝7.0Hz,2H),2.66-2.57(m,2H),2.57-2.44(m,2H),2.41(t,J＝7.0Hz,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z 407([M+H]+)。
Claims (17)
1.一种方法，其包括
(a)使式1A的化合物
与3-卤代吡啶在催化剂、配体、碱和溶剂的存在下接触以提供式1B的化合物
该式1A的化合物中R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和三氟甲基；该式1B的化合物中Ar是吡啶-3-基，并且R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和三氟甲基；
其中步骤(a)中的该催化剂是氯化亚铜(I)(CuCl)、氯化铜(II)(CuCl2)、溴化亚铜(I)(CuBr)、或碘化亚铜(I)(CuI)；并且
其中步骤(a)中的该配体选自N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(DMEDA)、三亚乙基四胺(TETA)、N,N’-双(2-羟乙基)乙二胺(BHEEA)和8-羟基喹啉。
2.权利要求1的方法，其进一步包括
(b)使式1B的化合物
与酰化剂在碱和溶剂的存在下接触以提供式1B’的化合物
该式1B的化合物中Ar是吡啶-3-基，并且R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和三氟甲基；该式1B’的化合物中Ar是吡啶-3-基，并且R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和三氟甲基。
3.权利要求2的方法，其进一步包括
(c)使式1B’的化合物
与还原剂在溶剂的存在下接触以提供式1D的化合物
该式1B’的化合物中Ar是吡啶-3-基，并且R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和三氟甲基；该式1D的化合物中Ar是吡啶-3-基，并且R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和三氟甲基。
4.权利要求1的方法，其中步骤(a)中的该碱选自碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钙(CaCO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸锂(Li2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化铯(CsOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸钠(Na3PO4)、磷酸氢二钾(K2HPO4)、磷酸钾(K3PO4)、甲醇钠(NaOCH3)和乙醇钠(NaOCH2CH3)。
5.权利要求4的方法，其中步骤(a)中的该碱是K2CO3。
6.权利要求1的方法，其中步骤(a)中的该溶剂是乙腈(CH3CN)、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、甲苯、或二甲基亚砜(DMSO)。
7.权利要求2的方法，其中步骤(b)中的该酰化剂是乙酰氯或乙酸酐。
8.权利要求2的方法，其中步骤(b)中的该碱选自碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钙(CaCO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸锂(Li2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化铯(CsOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)和磷酸钾(K3PO4)。
9.权利要求8的方法，其中步骤(b)中的该碱是碳酸氢钠(NaHCO3)。
10.权利要求2的方法，其中步骤(b)的该溶剂选自二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、乙腈(CH3CN)和二甲基亚砜(DMSO)。
11.权利要求10的方法，其中该溶剂是乙酸乙酯(EtOAc)或四氢呋喃(THF)。
12.权利要求3的方法，其中步骤(c)中的该还原剂选自Red-Al、硼烷和硼氢化钠(NaBH4)/三氟化硼乙醚合物(BF3·Et2O)。
13.权利要求3的方法，其中步骤(c)的该溶剂是四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙醚(Et2O)、环戊基甲基醚、或其混合物。
14.权利要求13的方法，其中该溶剂是THF。
15.权利要求1的方法，其中该3-卤代吡啶是3-溴吡啶。
16.权利要求1、2或3的方法，其中R2是H。
17.权利要求1、2或3的方法，其中R1是Cl。
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