ES2616238T3 - Derivados de bencimidazol como inhibidores de PI3 quinasa - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (Ia)**Fórmula** que es ácido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)1H-bencimidazol-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de bencimidazol como inhibidores de PI3 quinasa Campo de la invencion
Esta invencion se refiere al uso de un derivado de bencimidazol para la modulacion, particularmente la inhibicion de la actividad o funcion de la familia fosfoinositida 3' OH quinasa (en adelante PI3 quinasas), de forma adecuada, PI3Ka, PI3K8, PI3Kp y/o PI3Ky. De forma adecuada, la presente invencion se refiere al uso de un bencimidazol en el tratamiento de uno o mas estados de enfermedad seleccionados de: trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorganico, enfermedades renales, agregacion plaquetaria, cancer, motilidad del esperma, rechazo del trasplante, rechazo del injerto y lesiones pulmonares. De forma mas adecuada, la presente invencion se refiere a un compuesto de bencimidazol selectivo de Pl3Kp para tratar el cancer.
Antecedentes de la invencion
La ruta de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) esta entre las activadas mas comunmente en el cancer humano y la importancia en la carcinogenesis esta bien establecida (Samuels Y y Ericson K. Oncogenic PI3K and its role in cancer. Current Opinion in Oncology, 2006; 18:77-82). La iniciacion de la senalizacion comienza con la fosforilacion de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol-3,4,5-P3 (PIP3). PIP3 es un segundo mensajero crftico que recluta protemas que contienen dominios de homologfa de pleckstrina a la membrana celular donde estan activos. Las mas estudiadas de estas protemas es AKT que promueve la supervivencia, crecimiento y proliferacion celular.
La familia PI3K consiste en 15 protemas que comparten la homologfa de la secuencia, particularmente con sus dominios quinasa, pero tienen distintas especificidades de sustrato y modos de regulacion (Vivanco I y Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-kinase-AKT pathway in human cancer. Nature Reviews Cancer, 2002; 2:489-501). Las PI3Ks de clase I son heterodfmeros que consisten en una subunidad catalftica p110 complejada con una de varias subunidades reguladoras denominadas de forma colectiva como p85 y han sido las mas extensamente estudiadas en el contexto de la tumorgenesis. Las subunidades catalfticas de Pl3K de clase 1A comprenden las isoformas p110a, p110p y p1105, que se asocian con una de las cinco subunidades reguladoras diferentes codificadas por tres genes separados. Una unica isoforma catalftica PI3K de clase 1B p110Y interactua con una de dos subunidades reguladoras asociadas (Crabbe T, Welham MJ, Ward SG, The PI3K inhibitor arsenal: choose your weapon Trends in Biochem Sci, 2007, 32:450-456). Las PI3Ks de clase 1 son primeramente responsables de fosforilar la molecula de senalizacion PIP2 crftica.
La union entre la ruta de PI3K y el cancer se confirmo mediante un estudio que identifico mutaciones somaticas en el gen PIK3CA que codifica la protema p110a. Posteriormente, las mutaciones en PIK3CA se han identificado en numerosos canceres que incluyen colorrectal, de mama, glioblastomas de ovario y de pulmon. En contraste a PIK3CA, no se han identificado mutaciones somaticas en la isoforma p. Sin embargo, en estudios de sobreexpresion, la isoforma PI3Kp se ha implicado como necesaria para la transformacion inducida por la perdida o inactivacion del supresor tumoral PTEN tanto in vitro como in vivo (Torbett NE, Luna A, Knight ZA, et al., A chemical screen in diverse breast cancer cell lines reveals genetic enhancers and suppressors of sensitivity to PI3K isotype- selective inhibition. Biochem J 2008; 415:97-110; Zhao JJ, Liu Z, Wang L, Shin E, Loda MF, Roberts TM, The oncogenic properties of mutant p110a and p110b phosphatidylinositol 3-kinases in human mammary epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:18443-8). Consecuente con este descubrimiento, la sobreexpresion del gen PIK3CB se ha identificado en algunas vejigas, colon, glioblastomas y leucemias y bajadas mediadas por ARNip de p110p en lmeas celulares de glioblastoma que da por resultado la supresion del crecimiento tumoral in vitro e in vivo (Pu P, Kang C, Zhang Z, et al., Downregulation of PIK3CB by SiRNA suppresses malignant glioma cell growth in vitro and in vivo. Technolo Cancer Res Treat 2006; 5:271-280). Datos mas recientes usando ARNhc demostraron que la regulacion a la baja de p110p y no de p110a dio por resultado la inactivacion de la ruta de PI3K y la posterior inactivacion del crecimiento de celulas tumorales en celulas de canceres deficientes en PTEN tanto in vitro como in vivo (Wee S, Wiederschain, Maira S-M, Loo A, Miller C, et al., PTEN-deficient cancers depend on PIK3CB. Proc Natl Acad Sci 2008; 105:13057-13062). De acuerdo con un papel de la senalizacion de PIK3CB en los tumores nulos en PTEN, se presento que p110p era esencial para el fenotipo transformado en un modelo de cancer de prostata nulo en PTEN (Jia S, Liu Z, Zhang S, Lui P, Zhang L, et al., Essential roles of PI(3)K-p110b in cell growth, metabolism and tumorgenesis. Nature 2008; 10:1038).
Ademas, se ha presentado que la fibrogenesis, que incluye esclerosis sistemica (SSc), artritis, nefropatfa, cirrosis hepatica y algunos canceres, estan relacionados con la deficiencia de PTEN y la correspondiente sobreexpresion de Pl3K-Akt (Parapuram, S.K., et al., Loss of PTEN expression by dermal fibroblasts causes skin fibrosis. J. of Investigative Dermatology, avance de publicacion en lmea el 9 de junio de 2011; doi: 10.1038/jid.2011.156). Tomados juntos, estos descubrimientos indican a PI3K p110p como una diana prometedora para el cancer y otros smdromes relacionados con la perdida de PTEN (Hollander, M. Christine; Blumenthal, Gideon M.; Dennis, Phillip P.; PTEN loss in the continuum of common cancers, rare syndromes and mouse models. Nature Reviews/Cancer 2011; 11:289-301). Es por lo tanto deseable crear un potente inhibidor selectivo de PI3K-p.
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El documento US20070066606A1 describe derivados de bencil-bencimidazolilo que se expone que son inhibidores de tirosina quinasas, utiles para el tratamiento de tumores.
El documento US7223757B2 describe compuestos de bencimidazol que se expone que son inhibidores de tirosina quinasas, utiles como agentes anti-cancerigenos.
Compendio de la invencion
Se describen nuevos compuestos de formula (I):
imagen1
R1 se selecciona de H, alquilo Ci-6, alcoxi, hidroxi, halogeno, -CN, -NH2, -NHC(O)Ra, -NHSO2Ra, -CO2H, -CO2Ra, - CONHRb,CONH2, -CH2OH, y heteroarilo en donde el heteroarilo puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo
C1-3;
R2 se selecciona de H, -NHRa, alcoxi, halogeno, -CF3, -CHF2 y alquilo C1-6;
R3 se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede sustituirse por uno a tres Rc;
R4 se selecciona de H o Ra;
Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C^;
Cada Ra se selecciona independientemente de alquilo C^;
Rb se selecciona de alquilo C^ y SO2Me;
Cada Rc se selecciona independientemente de alquilo C1-3, halogeno, -CF3, e hidroxi; y n es 0-2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion se refiere al compuesto, acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)- 1H-bencimidazol-4-carboxflico representado por la formula:
imagen2
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (Ia) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar en terapia.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de formula (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamifero que lo necesita.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la preparacion de un medicamento para usar en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamifero que lo necesita.
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En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (Ia) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mairnfero que lo necesita.
Descripcion detallada de la invencion
Se describen compuestos de Formula (I). La invencion se refiere al compuesto, acido 2-metil-1-{[2-metil-3- (trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico representado por la formula
imagen3
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Definiciones
Por termino "arilo” como se usa en esta memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende sistema anular, hidrocarbonado, aromatico. El sistema anular puede ser monodclico o polidclico condensado (por ejemplo, bidclico, tridclico, etc.). En varias realizaciones, el anillo arilo monodclico es C5-C10, o C5-C7 o C5-C6, donde estos numeros de carbono se refieren al numero de atomos de carbono que forman el sistema anular. Un sistema anular C6, es decir, un anillo fenilo es un grupo arilo adecuado. En varias realizaciones, el anillo polidclico es un grupo arilo bidclico, donde grupos arilo bidclicos adecuados son C8-C12 o C9-C10. Un anillo naftilo, que tiene 10 atomos de carbono, es un grupo arilo polidclico adecuado.
Por termino "heteroarilo” como se usa en esta memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende un sistema anular aromatico que contiene carbono(s) y al menos un heteroatomo. El heteroarilo puede ser monodclico o polidclico. Un grupo heteroarilo monodclico puede tener 1 a 4 heteroatomos en el anillo, mientras que un heteroarilo polidclico puede contener 1 a 10 heteroatomos. Un anillo heteroarilo polidclico puede contener uniones anulares condensadas, espiro o en puente, por ejemplo, heteroarilo bidclico es un heteroarilo polidclico. Los anillos heteroarilo bidclicos pueden contener de 8 a 12 atomos miembros. Los anillos heteroarilo monodclicos pueden contener de 5 a 8 atomos miembros (carbonos y heteroatomos). Grupos heteroarilo ejemplares incluyen: benzofurano, benzotieno, benzotiofeno, furano, imidazol, indol, isotiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, tiazol y tiofeno. Segun una realizacion alternativa, los heteroarilos pueden estar sustituidos con uno a tres grupos alquilo.
Por termino "alcoxi” como se usa en esta memoria se entiende -O(alquilo) que incluye -OCH3, -OCH2CH3 y - OC(CH3)3 donde alquilo es como se describe en esta memoria.
Por termino "heteroatomo” como se usa en esta memoria se entiende oxfgeno, nitrogeno o azufre.
Por termino "halogeno” como se usa en esta memoria se entiende un sustituyente seleccionado de bromo, yodo, cloro y fluor.
Por termino "alquilo” y derivados del mismo y en todas las cadenas de carbono como se usan en esta memoria, incluyendo cadenas alquilo definidas por el termino “-(CH2)n”, “-(CH2)m” y similares, se entiende una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada o insaturada, y a menos que se defina otra cosa, la cadena de carbono contendra de 1 a 12 atomos de carbono.
Por termino "co-administracion” y derivados del mismo como se usan en esta memoria se entiende o bien administracion simultanea o cualquier forma de administracion secuencial separada de un compuesto que inhibe PI3 quinasa, como se describe en esta memoria, y un ingrediente o ingredientes activo(s) mas. El termino ingrediente o ingredientes activo(s) mas, como se usa en esta memoria, incluye cualquier compuesto o agente terapeutico conocido o que demuestre propiedades ventajosas cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento. De forma adecuada, si la administracion no es simultanea, los compuestos se administran en proximidad cercana en el tiempo el uno del otro. Ademas, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificacion, por ejemplo, un compuesto puede administrarse de forma topica y otro compuesto puede administrarse de forma oral.
El termino “compuesto” como se usa en esta memoria incluye todos los isomeros del compuesto. Ejemplos de dichos isomeros incluyen: enantiomeros, tautomeros, rotameros.
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Ciertos compuestos descritos en esta memoria pueden contener uno o mas atomos quirales, o pueden ser capaces si no de existir como dos enantiomeros, o dos o mas diastereoisomeros. Por consiguiente, los compuestos de la Formula (I) descrita incluyen mezclas de enantiomeros/diastereoisomeros ademas de enantiomeros/diastereoisomeros purificados o mezclas enriquecidas de forma enantiomerica/diastereoisomerica. Tambien se describen los isomeros individuales de los compuestos representados por la Formula (I) anterior ademas de cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. Tambien se describen los isomeros individuales de los compuestos representados por la Formula (I) anterior como mezclas con isomeros de los mismos en que se invierten uno o mas centros quirales. La presente invencion tambien incluye isotopomeros de los compuestos de Formula (la). Ejemplos de dichos isotopomeros incluyen aunque no estan limitados a compuestos con uno o mas atomos de deuterio.
Un compuesto de Formula (la) se incluye en las composiciones farmaceuticas de la invencion. Donde esta presente un grupo -COOH u -OH, pueden emplearse esteres farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, metilo, etilo, pivaloiloximetilo, y similares para -COOH, y acetato maleato y similares para -OH, y los esteres conocidos en la tecnica para modificar las caractensticas de solubilidad o hidrolisis, para usar como formulaciones de liberacion sostenida o profarmaco.
Se apreciara por los expertos en la tecnica que los compuestos de formula (I) pueden utilizarse como una version de sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen sales convencionales formadas a partir de acidos o bases inorganicas u organicas farmaceuticamente aceptables (es decir, no toxicas) ademas de sales de amonio cuaternarias. Las sales representativas incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanolamina, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato (metanosulfonato), metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato (metilbencenosulfonato), trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, tales como oxalico y trifluoroacetico, que no son en si mismas farmaceuticamente aceptables, pueden ser utiles en la preparacion de sales utiles como intermedios en la obtencion de compuestos de esta invencion. En una realizacion, el compuesto de formula (I) esta en la forma de la base libre. En una realizacion, el compuesto de formula (I) esta en forma de la sal tris, es decir, tris(hidroximetil)aminometano. En una realizacion, el compuesto de formula (I) esta en la forma de la sal de sulfato. En una realizacion, el compuesto de formula (I) esta en forma de la sal de hidrocloruro. En una realizacion, el compuesto de formula (I) esta en forma de la sal sodica. Ciertas versiones de sal de los compuestos pueden ser solvatos, particularmente hidratos. En una realizacion, el compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo esta en forma de un mono-, di-, tri- o hemi-hidrato.
Se ha encontrado actualmente que los compuestos de Formula (I) son inhibidores de las fosfatoinositidas 3-quinasas (PI3Ks). Cuando la enzima fosfatoinositidas 3-quinasa (PI3K) se inhibe por un compuesto de Formula (I), PI3K es incapaz de ejercer sus efectos enzimaticos, biologicos y/o farmacologicos. El compuesto de la presente invencion es util por lo tanto en el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorganico, enfermedades renales, agregacion plaquetaria, cancer, motilidad del esperma, rechazo al trasplante, rechazo al injerto y lesiones pulmonares.
Los compuestos segun la Formula (I) son adecuados para la modulacion, especialmente la inhibicion de la actividad de fosfatoinositidas 3-quinasas (PI3K) y, mas particularmente, inhibidores selectivos de la isoforma beta de fosfatoinositidas 3-quinasa (PI3Kp). Por lo tanto el compuesto de la presente invencion tambien es util para el tratamiento de trastornos que estan mediados por PI3Ks. Dicho tratamiento implica la modulacion - especialmente la inhibicion o la regulacion a la baja - de las fosfatoinositidas 3-quinasas.
Porque el compuesto farmaceuticamente activo de la presente invencion esta activo como un inhibidor de PI3 quinasa, particularmente inhibiendo PI3Kp, o bien de forma selectiva o en conjunto con uno o mas de PI3K8, PI3Ka y/o PI3Ky, muestra utilidad terapeutica en el tratamiento de neoplasmas susceptibles, particularmente los neoplasmas que muestran una deficiencia de PTEN.
Como se usa en esta memoria, la frase “deficiente en PTEN” o “deficiencia de PTEN” describira tumores con deficiencias de la funcion supresora tumoral de PTEN (homologo de fosfatasa y tensina). Dicha deficiencia incluye mutacion en el gen PTEN, reduccion o ausencia de protemas PTEN cuando se compara con un tipo salvaje de PTEN, o mutacion o ausencia de otros genes que provocan la supresion de la funcion PTEN.
Como se usa en esta memoria, el termino “tratamiento” o “que trata” en el contexto de metodos terapeuticos, se refiere a aliviar el proceso especificado, eliminar o reducir los smtomas del proceso, ralentizar o eliminar la progresion, invasion o extension metastatica del proceso y prevenir o retrasar la reocurrencia del proceso en un sujeto aquejado anteriormente. La presente invencion proporciona ademas el uso del compuesto de la invencion
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para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de varios procesos en un mairnfero (por ejemplo, ser humano) que lo necesita.
“Neoplasma susceptible” como se usa en esta memoria se refiere a neoplasmas que son susceptibles de tratamiento mediante un inhibidor de quinasa y particularmente neoplasmas que son susceptibles de tratamiento por un inhibidor de PI3Kp. Los neoplasmas que se han asociado con actividad inapropiada de la fosfatasa de PTEN y particularmente neoplasmas que muestran mutacion de PTEN, o mutacion de un activador corriente arriba de PI3Kp quinasa o sobreexpresion de un activador corriente arriba de PI3Kp quinasa, y son por lo tanto susceptibles de tratamiento con un inhibidor de PI3Kp se conocen en la tecnica, e incluyen tanto tumores y canceres primarios como metastaticos. Segun una realizacion, la descripcion del tratamiento de un neoplasma susceptible puede usarse de forma intercambiable con descripcion del tratamiento de un cancer.
Segun una realizacion, “neoplasmas susceptibles” incluyen, aunque no estan limitados a neoplasmas deficientes en PTEN enumerados como sigue:
Cerebro (gliomas),
Glioblastomas,
Leucemias,
Smdrome de Bannayan-Zonana,
Enfermedad de Cowden,
Enfermedad de Lhermitte-Duclos,
Cancer de mama,
Cancer de mama inflamatorio,
Cancer colorrectal,
Tumor de Wilm,
Sarcoma de Ewing,
Rabdomiosarcoma,
Ependimoma,
Meduloblastoma,
Cancer de colon,
Cancer de cabeza y cuello,
Cancer de rinon,
Cancer de pulmon,
Cancer de tugado,
Melanoma,
Carcinoma de celulas escamosas,
Cancer de ovario,
Cancer de pancreas,
Cancer de prostata,
Cancer sarcoma,
Osteosarcoma,
Tumor de celulas gigantes del hueso,
Cancer de tiroides,
Leucemia linfoblastica de celulas T,
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Leucemia mielogena cronica,
Leucemia linfodtica cronica,
Leucemia de celulas pilosas,
Leucemia linfoblastica aguda,
Leucemia mielogena aguda,
Leucemia neutrofila cronica,
Leucemia linfoblastica de celulas T aguda, Plasmacitoma,
Leucemia inmunoblastica de celulas grandes, Leucemia de celulas del manto,
Mieloma multiple,
Leucemia megacarioblastica,
Leucemia megacariodtica aguda,
Leucemia promielodtica,
Eritroleucemia,
Linfoma maligno,
Linfoma de Hodgkin,
Linfoma no de Hodgkin,
Linfoma linfoblastico de celulas T,
Linfoma de Burkitt,
Linfoma folicular,
Neuroblastoma,
Cancer de vejiga,
Cancer urotelial,
Cancer vulvar,
Cancer cervical,
Cancer de endometrio,
Cancer renal,
Mesotelioma.
Cancer de esofago,
Cancer de glandulas salivales,
Cancer hepatocelular,
Cancer gastrico,
Cancer nasofarmgeo,
Cancer bucal,
Cancer de la boca,
GIST (tumor de estroma gastrointestinal),
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y cancer de testiculos.
Segun una realizacion alternativa, el termino “neoplasma susceptible” incluye y esta limitado al cancer de prostata hormonorefractario, cancer de pulmon no de celulas pequenas, cancer de endometrio, cancer gastrico, melanoma, cancer de cabeza y cuello, cancer de mama, que incluye cancer de mama triple negativo, y glioma. La deficiencia de PTEN se ha correlacionado con dichos canceres como se demuestra en un numero de fuentes publicadas, por ejemplo, Am J Clin Pathol. Febrero de 2009; 131(2):257-63 (glioblastoma), J Clin Neurosci. Diciembre de 2010; 17(l2):1543-7 (glioblastoma), Nat Genet. Mayo de 2009; 41(5):619-24 (cancer de prostata), Br J Cancer. 21 de octubre de 2008; 99(8):1296-301 (cancer de prostata), Int J Cancer. 15 de marzo de 2007; 120(6):1284-92 (cancer de prostata), J Invest Dermatol. Enero de 2006; 126(1):154-60 (melanoma), J Clin Oncol. 10 de enero de 2006; 24(2):288-95 (melanoma), Am J Clin Pathol. Octubre de 2005; 124(4):528-36 (melanoma), Int J Oncol. Abril de 2009; 34(4):983-93 (cancer de mama), Epigenetics. 1 de mayo de 2011; 6(5):638-49 (cancer de mama), Gynecol Oncol. Febrero de 2009; 112(2):307-13 (cancer de ovario), Mod Pathol. Octubre de 2010; 23(10):1316-24 (cancer de ovario), J Pathol. Febrero de 2010; 220(3):392-400 (cancer de ovario), Lung. Marzo-abril de 2009; 187(2):104-9 (cancer de pulmon), Anticancer Res. Enero-febrero de 2007; 27(1B):575-81 (cancer de pulmon), Am J Surg. Junio de 2008; 195(6):719-25 (cancer de colon), J Clin Oncol. 10 de diciembre de 2009; 27(35):5924-30 (cancer de colon), Gynecol Oncol. Junio de 2004; 93(3):621-7 (cancer cervical), y J Oral Pathol Med. Agosto de 2002; 31(7):379-84 (cancer de cabeza y cuello).
Se describe en esta memoria, un metodo para tratar un neoplasma susceptible en un marnffero que lo necesita, que comprende administrar al marnffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se describe en esta memoria un metodo para tratar fibrosis en un marnffero que lo necesita, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La fibrosis incluye, de forma alternativa o colectiva, esclerosis sistemica (SSc), artritis, nefropatfa y cirrosis hepatica.
Se describe en esta memoria un metodo para tratar cancer de prostata hormonorefractario en un marnffero que lo necesita, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se describe en esta memoria un metodo para tratar cancer de pulmon no de celulas pequenas en un mairnfero que lo necesita, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se describe en esta memoria un metodo para tratar cancer de endometrio en un mamffero que lo necesita, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se describe en esta memoria un metodo para tratar cancer gastrico en un mam^era que lo necesita, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se describe en esta memoria un metodo para tratar melanoma en un mamffero que lo necesita, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se describe en esta memoria un metodo para tratar cancer de cabeza y cuello en un mamffero que lo necesita, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se describe en esta memoria un metodo para tratar cancer de mama triple negativo en un mam^era que lo necesita, que comprende administrar al mam^era una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se describe en esta memoria un metodo para tratar glioma en un mamffero que lo necesita, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (Ia), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar en terapia.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de formula (Ia) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mam^era que lo necesita.
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En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la preparacion de un medicamento para usar en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mairnfero que lo necesita.
En oro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamffero que lo necesita.
Cuando un compuesto de Formula (I) se administra para el tratamiento de cancer, el termino “co-administrar” y derivados del mismo como se usa en esta memoria quiere decir o bien administracion simultanea o cualquier forma de administracion secuencial separada de un compuesto que inhibe la PI3 quinasa, como se describe en esta memoria, y un ingrediente o ingredientes activo(s) adicional(es), conocidos por ser utiles en el tratamiento de cancer, que incluyen tratamiento de quimioterapia y radiacion. El termino ingrediente o ingredientes activo(s) adicional(es), como se usa en esta memoria, incluye cualquier compuesto o agente terapeutico conocido o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento para cancer. Preferiblemente, si la administracion no es simultanea, los compuestos se administran en una proximidad cercana en el tiempo el uno del otro. Ademas, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificacion, por ejemplo, un compuesto puede administrarse topicamente y otro compuesto puede administrarse de forma oral.
Tfpicamente, cualquier agente antineoplasico que tiene actividad frente a un tumor susceptible que se trata puede co-administrarse en el tratamiento de cancer en la presente invencion. Ejemplos de dichos agentes pueden encontrarse en Cancer Principles and Practice of Oncology de V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edicion (15 de febrero de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto en la tecnica sena capaz de discernir que combinaciones de agentes senan utiles en base a las caractensticas particulares de los farmacos y el cancer implicados. Agentes antineoplasicos tfpicos utiles en la presente invencion incluyen, aunque no estan limitados a, agentes anti-microtubulo tales como diterpenoides y alcaloides de vinca; complejos de coordinacion del platino; agentes alquilantes tales como mostazas de nitrogeno, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos; agentes antibioticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como analogos de purina y pirimidina y compuestos anti-folato; inhibidores de topoisomerasa I tales como camptotecinas; hormonas y homologos hormonales; inhibidores de la ruta de transduccion de senal; inhibidores de la angiogenesis del no receptor de tirosina quinasa; agentes inmunoterapeuticos; agentes proapoptoticos; e inhibidores de la senalizacion del ciclo celular.
Ejemplos de un ingrediente o ingredientes activo(s) adicional(es) para usar en combinacion o co-administrar con el actual compuesto que inhibe la PI3 quinasa son agentes quimioterapeuticos.
Agentes anti-microtubulos o anti-mitoticos son agentes espedficos de fase activos frente a los microtubulos de celulas tumorales M o la fase de mitosis del ciclo celular. Ejemplos de agentes anti-microtubulos incluyen, aunque no estan limitados a, diterpenoides y alcaloides de vinca.
Los diterpenoides, que se derivan de fuentes naturales, son agentes anti-cancengenos espedficos de fase que operan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad p-tubulina de los microtubulos, enlazando con esta protema. El desmontaje de la protema parece entonces que se inhibe con la mitosis frenandose y siguiendo la muerte celular. Ejemplos de diterpenoides incluyen, aunque no estan limitados a, paclitaxel y su analogo docetaxel.
El paclitaxel, 4,10-diacetato 2-benzoato 13-ester de 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto diterpeno natural aislado del arbol tejo del padfico Taxus brevifolia y esta disponible comercialmente como una disolucion inyectable TAXOL®. Es un miembro de la familia taxano de los terpenos. Se aislo por primera vez en 1971 por Wani et al. J. Am. Chem. Soc. 93:2325, 1971), que caracterizo su estructura por metodos qmmicos y cristalograficos de rayos X. Un mecanismo para su actividad se refiere a la capacidad de paclitaxel para unirse a la tubulina, inhibiendo asf el crecimiento de celulas cancengenas. Schiff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem. 256:10435-10441 (1981). Para una revision de la smtesis y actividad anti-cancengena de algunos derivados del paclitaxel vease: D.G.I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, titulado “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pags. 219235.
El paclitaxel se ha aprobado para uso clmico en el tratamiento de cancer de ovario refractario en los Estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 65:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intem. Med., 111:273, 1989) y para el tratamiento del cancer de mama (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991). Es un candidato potencial para el tratamiento de los neoplasmas en la piel (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y carcinomas de la cabeza y el cuello (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto tambien muestra potencial para el tratamiento de enfermedad renal poliqrnstica (Woo et al., Nature, 368:750, 1994), cancer de pulmon y malaria. El tratamiento de pacientes con paclitaxel da por resultado la supresion de la medula osea (multiples lmeas celulares, Ignoff, R.J. et al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada con la duracion de la
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dosificacion por encima de una concentracion umbral (50 nM) (Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) pag. 16-23, 1995).
El docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina,N-terc-butilester, 13-ester con 4-acetato 2-benzoato de 5p,20-epoxi- 1,2a,4,7p,10p,13a-hexahidroxitax-11-en-9-ona, trihidrato; esta disponible comercialmente como una disolucion inyectable como TAXOTERE®. El docetaxel esta indicado para el tratamiento de cancer de mama. El docetaxel es un derivado semisintetico de paclitaxel vease, preparado usando un precursor natural, 10-desacetil-baccatina III, extrafdo de la aguja del arbol del tejo europeo. La toxicidad limitante de dosis del docetaxel es neutropenia.
Los alcaloides de vinca son agentes antineoplasicos espedficos de fase derivados de la planta vincapervinca. Los alcaloides de la vinca actuan en la fase M (mitosis) del ciclo celular por union de forma espedfica a la tubulina. Por consiguiente, la molecula de tubulina unida es incapaz de polimerizarse en microtubulos. Se cree que la mitosis se frena en la metafase con la muerte celular a continuacion. Ejemplos de alcaloides de vinca incluyen, aunque no estan limitados a vinblastina, vincristina y vinorelbina.
La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, esta disponible comercialmente como VELBAN® como una disolucion inyectable. Aunque tiene posible indicacion como una segunda lmea de terapia de varios tumores solidos, esta principalmente indicada en el tratamiento de cancer de testmulos y varios linfomas que incluyen enfermedad de Hodgkin; y linfomas linfodticos e histiodticos. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis de la vinblastina.
La vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, esta disponible comercialmente como ONCOVIN® como una disolucion inyectable. La vincristina esta indicada para el tratamiento de leucemias agudas y tambien ha encontrado uso en regfmenes de tratamiento para los linfomas malignos de Hodgkin y no de Hodgkin. La alopecia y efectos neurologicos son los efectos secundarios mas comunes de la vincristina y en un menor grado se dan efectos de mielosupresion y mucositis gastrointestinal.
La vinorelbina, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanodioato (1:2) (sal)], disponible comercialmente como una disolucion inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide de vinca semisintetico. La vinorelbina esta indicada como un unico agente o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, tal como cisplatina, en el tratamiento de varios tumores solidos, particularmente canceres de pulmon no de celulas pequenas, de mama avanzado, y de prostata hormonorefractario. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de dosis mas comun de la vinorelbina.
Los complejos de coordinacion de platino son agentes anti-cancengenos no espedficos de fase, que son interactivos con el ADN. Los complejos de platino entran en las celulas tumorales, experimentan hidratacion y forman reticulados intra- e inter-hebra con el ADN provocando efectos biologicos adversos para el tumor. Ejemplos de complejos de coordinacion de platino incluyen, aunque no estan limitados a, cisplatina y carboplatina.
La cisplatina, cis-diaminadicloroplatino, esta disponible comercialmente como PLATINOL® como una disolucion inyectable. La cisplatina esta indicada principalmente en el tratamiento de cancer de testmulo y de ovario metastaticos y cancer de vejiga avanzado. Los efectos secundarios limitantes de dosis principales de la cisplatina son nefrotoxicidad, que puede controlarse por hidratacion y diuresis, y ototoxicidad.
La carboplatina, platino, diamina [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,O'], esta disponible comercialmente como PARAPLATIN® como una disolucion inyectable. La carboplatina esta indicada principalmente en el tratamiento de primera y segunda lmea del carcinoma de ovario avanzado. La supresion de medula osea es la toxicidad limitante de la dosis de la carboplatina.
Los agentes alquilantes son agentes anti-cancengenos no espedficos de fase y electrofilos fuertes. Tfpicamente, los agentes alquilantes forman uniones covalentes, por alquilacion, al ADN a traves de restos nucleofilos de la molecula de ADN tales como grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxi, carboxilo e imidazol. Dicha alquilacion interrumpe la funcion del acido nucleico llevando a la muerte celular. Ejemplos de agentes alquilantes incluyen, aunque no estan limitados a, mostazas de nitrogeno tales como ciclofosfamida, melfalano y clorambucilo; sulfonatos de alquilo tales como busulfano; nitrosoureas tal como carmustina; y triazenos tales como dacarbazina.
La ciclofosfamida, monohidrato de 2-oxido de 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina, esta disponible comercialmente como una disolucion inyectable o comprimidos como CYTOXAN®. La ciclofosfamida esta indicada como un agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma multiple y leucemias. La alopecia, nauseas, vomitos y leucopenia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la ciclofosfamida.
El melfalano, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, esta disponible comercialmente como una disolucion inyectable o comprimidos como ALKERAN®. El melfalano esta indicado para el tratamiento paliativo de mieloma multiple y carcinoma epitelial no extirpable del ovario. La supresion de la medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del melfalano.
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El clorambucilo, acido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, esta disponible comercialmente como LEUKERAN® comprimidos. El clorambucilo esta indicado para el tratamiento paliativo de leucemia linfatica cronica, y linfomas malignos tales como linfosarcoma, linfoma folicular gigante, y enfermedad de Hodgkin. La supresion de medula osea es el efecto secundario limitante de dosis mas comun del clorambucilo.
El busulfano, dimetanosulfonato de 1,4-butanodiol, esta disponible comercialmente como MYLERAN® comprimidos. El busulfano esta indicado para el tratamiento paliativo de leucemia mielogena cronica. La supresion de medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del busulfano.
La carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, esta disponible comercialmente como viales individuales de material liofilizado como BiCNU®. La carmustina esta indicada para el tratamiento paliativo como un agente individual o en combinacion con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin, y linfomas no de Hodgkin. La mielosupresion retrasada es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la carmustina.
La dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, esta disponible comercialmente como viales individuales de material como DTIC-Dome®. La dacarbazina esta indicada para el tratamiento de melanoma maligno metastatico y en combinacion con otros agentes para el tratamiento de segunda lmea de la enfermedad de Hodgkin. Nauseas, vomitos y anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la dacarbazina.
Los agentes antineoplasicos antibioticos son agentes no espedficos de fase, que se unen o intercalan con el ADN. Tfpicamente, dicha accion da por resultado complejos estables de ADN o ruptura de la hebra, que interrumpe la funcion normal de los acidos nucleicos llevando a la muerte celular. Ejemplos de agentes antineoplasicos antibioticos incluyen, aunque no estan limitados a, actinomicinas tales como dactinomicina, antrociclinas tales como daunorubicina y doxorubicina; y bleomicinas.
La dactinomicina, tambien conocida como Actinomicina D, esta disponible comercialmente en forma inyectable como COSMEGEN®. La dactinomicina esta indicada para el tratamiento del tumor de Wilm y rabdomiosarcoma. Nauseas, vomitos y anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la dactinomicina.
La daunorubicina, hidrocloruro de (8S-cis)-8-acetiM0-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10- tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona, esta disponible comercialmente como una forma inyectable liposomica como DAUNOXOME® o como un inyectable como cErUBIDINE®. La daunorubicina esta indicada para la induccion de la remision en el tratamiento de leucemia no linfodtica aguda y sarcoma de Kaposi asociado con VIH avanzado. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la daunorubicina.
La doxorubicina, hidrocloruro de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloil-7,8,9,10- tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona, esta disponible comercialmente como una forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. La doxorubicina esta indicada principalmente para el tratamiento de leucemia linfoblastica aguda y leucemia mieloblastica aguda, pero es tambien un componente util en el tratamiento de algunos tumores solidos y linfomas. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la doxorubicina.
La bleomicina, una mezcla de antibioticos glucopeptfdicos citotoxicos aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, esta disponible comercialmente como BLENOXANE®. La bleomicina esta indicada como un tratamiento paliativo, como un agente individual o en combinacion con otros agentes, de carcinoma de celulas escamosas, linfomas y carcinomas testiculares. Las toxicidades pulmonar y cutanea son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la bleomicina.
Los inhibidores de topoisomerasa II incluyen, aunque no estan limitados a, epipodofilotoxinas.
Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplasicos espedficos de fase derivados de la planta de la mandragora. Las epipodofilotoxinas afectan tfpicamente a celulas en las fases S y G2 del ciclo celular formando un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN provocando roturas de la hebra de ADN. Las roturas de hebra se acumulan y sigue la muerte celular. Ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, aunque no estan limitados a, etoposido y teniposido.
El etoposido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etiliden-p-D-glucopiranosido], esta disponible comercialmente como una disolucion inyectable o capsulas como VePESID® y se conoce normalmente como VP-16. El etoposido esta indicado como un agente individual o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de canceres testicular y de pulmon no de celulas pequenas. La mielosupresion es el efecto secundario mas comun del etoposido. La incidencia de leucopenia tiende a ser mas grave que la trombocitopenia.
El teniposido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-teniliden-p-D-glucopiranosido], esta disponible comercialmente como una disolucion inyectable como VUMON® y se conoce normalmente como VM-26. El teniposido esta indicado como un agente individual o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda en ninos. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de dosis mas comun del teniposido. El teniposido puede inducir tanto leucopenia como trombocitopenia.
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Los agentes neoplasicos antimetabolito son agentes antineoplasicos espedficos de fase que actuan en la fase S (smtesis de ADN) del ciclo celular inhibiendo la smtesis de ADN o inhibiendo la smtesis de base purina o pirimidina y limitando asf la smtesis de ADN. Por consiguiente, la fase S no procede y sigue la muerte celular. Ejemplos de agentes antineoplasicos antimetabolito incluyen, aunque no estan limitados a, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mercaptopurina, tioguanina y gemcitabina.
El 5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1H,3H)pirimidinadiona, esta disponible comercialmente como fluorouracilo. La administracion de 5-fluorouracilo lleva a la inhibicion de la smtesis de timidilato y se incorpora ademas tanto en ARN como ADN. El resultado tfpicamente es la muerte celular. El 5-fluorouracilo esta indicado como un agente individual o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de carcinomas de la mama, colon, recto, estomago y pancreas. La mielosupresion y la mucositis son efectos secundarios limitantes de dosis de 5- fluorouracilo. Otros analogos de fluoropirimidina incluyen 5-fluorodesoxiuridina (floxuridina) y monofosfato de 5- fluorodesoxiuridina.
La citarabina, 4-amino-1-p-D-arabinofuranosil-2(1H)-pirimidinona, esta disponible comercialmente como CYTOSAR- U® y se conoce normalmente como Ara-C. Se cree que la citarabina muestra especificidad a la fase celular en la fase S inhibiendo el alargamiento de la cadena de ADN por la incorporacion terminal de citarabina en la cadena de ADN en crecimiento. La citarabina esta indicada como un agente individual o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda. Otros analogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2',2'- difluorodesoxicitidina (gemcitabina). La citarabina induce la leucopenia, trombocitopenia y mucositis.
La mercaptopurina, monohidrato de 1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, esta disponible comercialmente como PURINETHOL®. La mercaptopurina muestra especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la smtesis de ADN mediante un mecanismo hasta ahora no especificado. La mercaptopurina esta indicada como un agente individual o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda. La mielosupresion y la mucositis gastrointestinal son efectos secundarios esperados de la mercaptopurina a altas dosis. Un analogo de mercaptopurina util es azatioprina.
La tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, esta disponible comercialmente como TABLOID®. La tioguanina muestra especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la smtesis de ADN mediante un mecanismo hasta ahora no especificado. La tioguanina esta indicada como un agente individual o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda. La mielosupresion, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la administracion de tioguanina. Sin embargo, los efectos secundarios gastrointestinales se dan y pueden ser limitantes de la dosis. Otros analogos de purina incluyen pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina.
La gemcitabina, monohidrocloruro de 2'-desoxi-2',2'-diflurocitidina (isomero p), esta disponible comercialmente como GEMZAR®. La gemcitabina muestra especificidad de fase celular en la fase S y por bloqueo de la progresion de celulas a traves del lfmite G1/S. la gemcitabina esta indicada en combinacion con cisplatina en el tratamiento de cancer de pulmon no de celulas pequenas localmente avanzado y solo en el tratamiento de cancer pancreatico localmente avanzado. La mielosupresion, que incluye leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la administracion de gemcitabina.
El metotrexato, acido N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutamico, esta disponible comercialmente como metotrexato sodico. El metotrexato muestra efectos de fase celular espedficamente en la fase S inhibiendo la smtesis, reparacion y/o replicacion de ADN a traves de la inhibicion de acido dihidrofolico reductasa que se necesita para la smtesis de nucleotidos de purina y timidilato. El metotrexato esta indicado como un agente individual o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de coriocarcinoma, leucemia menmgea, linfoma no de Hodgkin y carcinomas de la mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga. La mielosupresion (leucopenia, trombocitopenia y anemia) y la mucositis son efectos secundarios esperados de la administracion de metotrexato.
Las camptotecinas, que incluyen, camptotecina y derivados de camptotecina estan disponibles o bajo desarrollo como inhibidores de topoisomerasa I. La actividad citotoxica de las camptotecinas se cree que esta relacionada con su actividad inhibidora de topoisomerasa I. Los ejemplos de camptotecinas incluyen, aunque no estan limitadas a irinotecano, topotecano y las diversas formas opticas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20- camptotecina descritas debajo.
El HCl de irinotecano, hidrocloruro de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H- pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona, esta disponible comercialmente como la disolucion inyectable CaMpTOSAR®.
El irinotecano es un derivado de camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo topoisomerasa I-ADN. Se cree que la citotoxicidad se da como resultado de rupturas irreparables de la cadena doble provocadas por la interaccion del complejo ternario topoisomerasa I:ADN:irintecano o SN-38 con enzimas de replicacion. El irinotecano esta indicado para el tratamiento de cancer metastatico del colon o el recto. Los efectos
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secundarios limitantes de la dosis del HCl de irinotecano son mielosupresion, que incluye neutropenia, y efectos GI, que incluyen diarrea.
El HCl de topotecano, monohidrocloruro de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H- pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona, esta disponible comercialmente como la disolucion inyectable HYCAMTIN®. El topotecano es un derivado de la camptotecina que se une al complejo topoisomerasa I- ADN y evita la recombinacion de rupturas sencillas de la cadena provocadas por la topoisomerasa I en respuesta a la deformation por torsion de la molecula de ADN. El topotecano esta indicado para tratamiento de segunda lmea del carcinoma metastatico del cancer de ovario y de pulmon de celulas pequenas. El efecto secundario limitante de la dosis del HCl de topotecano es mielosupresion, neutropenia principalmente.
Tambien de interes, es el derivado de camptotecina de formula A siguiente, actualmente en desarrollo, que incluye la forma (R,S) de mezcla racemica ademas de los enantiomeros R y S:
imagen4
Conocido por el nombre qmmico “7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20(R,S)-camptotecina (mezcla racemica) o “7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20(R)-camptotecina (enantiomero R) o “7-(4- metilpiperazino-metileno)-l0,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina (enantiomero S). Dicho compuesto ademas de compuestos relacionados se describen, incluyendo metodos de fabrication, en las Patentes de EE.UU. nums. 6.063.923; 5.342.947; 5.559.235, 5.491.237 y la Solicitud de patente de EE.UU. en tramitacion num. 08/977.217 presentada el 24 de noviembre de 1997.
Las hormonas y analogos hormonales son compuestos utiles para tratar canceres en que hay una relation entre la(s) hormona(s) y el crecimiento y/o falta de crecimiento del cancer. Ejemplos de hormonas y analogos hormonales utiles en el tratamiento del cancer incluyen, aunque no estan limitados a, adrenocorticosteroides tales como prednisona y prednisolona que son utiles en el tratamiento de linfoma maligno y leucemia aguda en ninos; aminoglutetimida y otros inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano utiles en el tratamiento de carcinoma adrenocortical y carcinoma de mama dependiente de hormonas que contiene receptores de estrogenos; progestrinas tales como acetato de megestrol util en el tratamiento de cancer de mama dependiente de hormonas y carcinoma de endometrio; estrogenos, androgenos, y anti-androgenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5a-reductasas tales como finasterida y dutasterida, utiles en el tratamiento de carcinoma de prostata e hipertrofia de prostata benigna; anti-estrogenos tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, ademas de moduladores del receptor de estrogenos selectivos (SERMS) tales como los descritos en las Patentes de EE.UU. nums. 5.681.835, 5.877.219 y 6.207.716, utiles en el tratamiento de carcinoma de mama dependiente de hormonas y otros canceres susceptibles; y hormona de liberacion de gonadotropina (GnRH) y analogos de la misma que estimulan la liberacion de la hormona leutinizante (LH) y/u hormona estimulante del folmulo (FSH) para el tratamiento del carcinoma de prostata, por ejemplo, agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserelina y luprolida.
Los inhibidores de la ruta de transduction de senal son esos inhibidores, que bloquean o inhiben el proceso qmmico que provoca un cambio intracelular. Como se usa en esta memoria este cambio es la proliferation o diferenciacion celular. Los inhibidores de la transduccion de senal utiles en la presente invention incluyen inhibidores de receptores tirosina quinasas, no receptores tirosina quinasas, bloqueantes del dominio SH2/SH3, serina/treonina quinasas, fosfatidilinositol-3-quinasas, senalizacion de mioinositol, y oncogenes Ras.
Varias protema tirosina quinasas catalizan la fosforilacion de residuos tirosilo especificos en varias protemas implicadas en la regulation del crecimiento celular. Dichas protema tirosina quinasas pueden clasificarse ampliamente como receptores o no receptores quinasas.
Los receptores tirosina quinasas son protemas transmembrana que tienen un dominio de union al ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio tirosina quinasa. Las receptores tirosina quinasas estan implicadas en la regulacion del crecimiento celular y se denominan generalmente receptores de factor de crecimiento. La activation inapropiada o incontrolada de muchas de estas quinasas, es decir, actividad aberrante del receptor del factor de crecimiento quinasa, por ejemplo por sobre-expresion o mutation, se ha mostrado que da por resultado crecimiento celular incontrolado. Por consiguiente, la actividad aberrante de dichas quinasas se ha unido al
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crecimiento de tejido maligno. En consecuencia, los inhibidores de dichas quinasas podnan proporcionar metodos de tratamiento para el cancer. Los receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFr), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFr), tirosina quinasa con dominios de homologfa del factor de crecimiento tipo inmunoglobulina y epidermico (TIE-2), receptor del factor de crecimiento de insulina I (IGFI), factor estimulante de la colonia de macrofagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB y TrkC), receptores de efrina (eph), y el protooncogen RET. Varios inhibidores de receptores de crecimiento estan en desarrollo e incluyen antagonistas de ligando, anticuerpos, inhibidores de tirosina quinasa y oligonucleotidos anti-sentido. Los receptores del factor de crecimiento y agentes que inhiben la funcion del receptor del factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol. 2, num. 2 febrero de 1997; y Lofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC press 1994, Londres.
Las tirosina quinasas, que no son quinasas del receptor del factor de crecimiento se denominan no receptor tirosina quinasas. Las no receptor tirosina quinasas utiles en la presente invencion, que son dianas o dianas potenciales de farmacos anti-cancengenos, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (quinasa de adhesion focal), tirosina quinasa de Bruton, y Bcr-Abl. Dichas no receptor quinasas y agentes que inhiben la funcion no receptor tirosina quinasa se describen en Sinh, S. y Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5):465- 50; y Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15:371-404.
Los bloqueantes del dominio SH2/SH3 son agentes que interrumpen la union del dominio SH2 o SH3 en una variedad de enzimas o protemas adaptadoras que incluyen, subunidad PI3-K p85, quinasas de la familia Src, moleculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios SH2/SH3 como dianas para farmacos anti- cancengenos se tratan en Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
Los inhibidores de Serina/Treonina quinasas que incluyen bloqueantes de la cascada MAP quinasa que incluyen bloqueantes de Raf quinasas (rafk), quinasas reguladas por senal mitogena o extracelular (MEKs) y quinasas reguladas por senal extracelular (ERKs); y bloqueantes de miembros de la familia protema quinasa C que incluyen bloqueantes de PKCs (alfa, beta, gamma, epsilon, mu, lambda, iota, zeta). La familia IkB quinasa (IKKa, IKKb), quinasas de la familia PKB, miembros de la familia AKT quinasa, y quinasas del beta receptor de TGF. Dichas serina/treonina quinasas e inhibidores de las mismas se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garda, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., y Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78:3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Patente de EE.UU. num. 6.268.391; y Martmez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
Los inhibidores de los miembros de la familia fosfatidilinositol-3 quinasa que incluyen bloqueantes de PI3-quinasa, ATM, ADN-PK y Ku son tambien utiles en la presente invencion. Dichas quinasas se tratan en Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; y Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545.
Son tambien utiles en la presente invencion los inhibidores de senalizacion de Mioinositol tales como bloqueantes de fosfolipasa C y analogos de mioinositol. Dichos inhibidores de senal se describen en Powis, G., y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC press 1994, Londres.
Otro grupo de inhibidores de la ruta de transduccion de senal son los inhibidores del oncogen Ras. Dichos inhibidores incluyen inhibidores de farnesiltransferasa, geranil-geranil transferasa, y CAAX proteasas ademas de oligonucleotidos antisentido, ribozimas e inmunoterapia. Dichos inhibidores se ha mostrado que bloquean la activacion ras en celulas que contienen ras mutante tipo salvaje, actuando asf como agentes anti-proliferacion. La inhibicion del oncogen ras se trata en Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99-102; y BioChem. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30.
Como se menciona anteriormente, los antagonistas de anticuerpo a la union del ligando de receptor quinasa pueden servir tambien como inhibidores de transduccion de senal. Este grupo de inhibidores de ruta de transduccion de senal incluye el uso de anticuerpos humanizados al dominio de union del ligando extracelular de las receptor tirosina quinasas. Por ejemplo, anticuerpo espedfico de EGFR Imclone C225 (vease Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); anticuerpo erbB2 Herceptin® (vease Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); y anticuerpo espedfico 2CB VEGFR2 (vease Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).
Los inhibidores de angiogenesis de no receptor quinasa tambien pueden encontrar uso en la presente invencion. Los inhibidores de angiogenesis relacionados con VEGFR y TIE2 se tratan anteriormente respecto a los inhibidores de
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transduccion de senal (ambos receptores son receptor tirosina quinasas). Por consiguiente, los inhibidores de no receptor tirosina quinasa pueden usarse en combinacion con el inhibidor de la presente invencion. Por ejemplo, los anticuerpos anti-VEGF, que no reconocen VEGFR (la receptor tirosina quinasa), pero se unen al ligando; inhibidores de molecula pequena de integrina (alfa betas) que inhibiran la angiogenesis; endostatina y angiostatina (no RTK) pueden tambien probarse utiles en combinacion con los inhibidores de la familia descrita. (Vease Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME y Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469).
Los agentes usados en regfmenes inmunoterapeuticos pueden tambien ser utiles en combinacion con los compuestos de formula (I). Hay un numero de estrategias inmunologicas para generar una respuesta inmune frente a erbB2 o EGFR. Estas estrategias estan generalmente en el ambito de las vacunaciones tumorales. La eficacia de las aproximaciones inmunologicas puede mejorarse mucho a traves de la inhibicion combinada de las rutas de senalizacion erbB2/EGFR usando un inhibidor de molecula pequena. La discusion de la aproximacion inmunologica/vacuna de tumor frente a erbB2/EGFR se encuentra en Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 35693576; y Chen Y. Hu D, Eling DJ, Robbins J y Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971.
Los agentes usados en regfmenes proapoptoticos (por ejemplo, oligonucleotidos antisentido bcl-2) pueden usarse tambien en la combinacion de la presente invencion. Los miembros de la familia de protemas Bcl-2 bloquean la apoptosis. La sobrerregulacion de bcl-2 se ha relacionado por lo tanto con la quimioresistencia. Los estudios han mostrado que el factor de crecimiento epidermico (EGF) estimula los miembros anti-apoptoticos de la familia bcl-2 (es decir, mcl-1). Por lo tanto, las estrategias disenadas para infra-regular la expresion de bcl-2 en tumores han demostrado beneficio clmico y estan ahora en ensayos en fase M/MI, concretamente el oligonucleotido antisentido bcl-2 G3139 de Genta. Dichas estrategias pro-apoptoticas que usan la estrategia de oligonucleotido antisentido para bcl-2 se tratan en Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18:1812-1823; y Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4:71-79.
Los inhibidores de senalizacion del ciclo celular inhiben moleculas implicadas en el control del ciclo celular. Una familia de protema quinasas denominada quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y su interaccion con una familia de protemas denominadas ciclinas controla la progresion a traves del ciclo celular eucariotico. La activacion e inactivacion coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para la progresion normal a traves del ciclo celular. Varios inhibidores de la senalizacion del ciclo celular estan en desarrollo. Por ejemplo, los ejemplos de quinasas dependientes de ciclina, que incluyen CDK2, CDK4 y CDK6 e inhibidores para los mismos se describen en, por ejemplo, Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230.
En una realizacion, el metodo de tratamiento del cancer de la invencion reivindicada incluye la co-administracion de un compuesto de formula (la) y/o una sal, hidrato, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un agente antineoplasico, tal como uno seleccionado del grupo que consiste en agentes anti-microtubulos, complejos de coordinacion de platino, agentes alquilantes, agentes antibioticos, inhibidores de topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de topoisomerasa I, hormonas y analogos hormonales, inhibidores de la ruta de transduccion de senal, inhibidores de angiogenesis de no receptor tirosina quinasa, agentes inmunoterapeuticos, agentes pro-apoptoticos e inhibidores de senalizacion del ciclo celular.
El compuesto farmaceuticamente activo de la presente invencion se incorpora en formas de dosificacion convenientes tales como capsulas, comprimidos, o preparados inyectables. Se emplean vehmulos farmaceuticos solidos o lfquidos. Los vehmulos solidos incluyen, almidon, lactosa, dihidrato de sulfato de calcio, alabastro, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arabiga, estearato de magnesio y acido estearico. Los vehmulos lfquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solucion salina y agua. De forma similar, el vehmulo o diluyente puede incluir cualquier material de liberacion prolongada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad de vehmulo solido vana ampliamente pero, preferiblemente, sera de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g por unidad de dosificacion. Cuando se usa un vehmulo lfquido, la preparacion estara en forma de un jarabe, elixir, emulsion, capsula de gelatina blanda, lfquido inyectable esteril tal como una ampolla, o una suspension lfquida acuosa o no acuosa.
Los preparados farmaceuticos estan hechos siguiendo tecnicas convencionales de una qmmica farmaceutica que implica mezclar, granular y comprimir, cuando sea necesario, para formas de comprimido, o mezclar, rellenar y disolver los ingredientes, como sea apropiado, para dar los productos orales o parenterales deseados.
Las dosis del compuesto farmaceuticamente activo actualmente inventado en una unidad de dosificacion farmaceutica como se describe anteriormente sera una cantidad no toxica, eficaz, preferiblemente seleccionada del intervalo de 0,001-100 mg/kg de compuesto activo, preferiblemente 0,001-50 mg/kg. Cuando se trata un paciente humano que necesita un inhibidor PI3k, la dosis seleccionada se administra preferiblemente de 1-6 veces al dfa, oralmente o parenteralmente. Las formas preferidas de administracion parenteral incluyen de forma topica, rectal, transdermica, por inyeccion y de forma continua por infusion. Las unidades de dosificacion oral para la administracion humana contienen preferiblemente de 0,05 a 3500 mg de compuesto activo. Segun una realizacion, la dosificacion oral para la administracion humana contiene 100 a 1000 mg por dfa. Se prefiere la administracion oral, que usa dosificaciones menores. La administracion parenteral, a altas dosificaciones, sin embargo, tambien puede usarse cuando es seguro y conveniente para el paciente.
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Las dosificaciones optimas a administrar pueden determinarse facilmente por los expertos en la tecnica, y variaran con el inhibidor PI3 quinasa particular en uso, la fortaleza del preparado, el modo de administracion, y el avance del proceso de enfermedad. Factores adicionales que dependen del paciente particular que se trata daran por resultado una necesidad de ajustar dosificaciones, que incluyen edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administracion. Las dosificaciones ejemplares incluyen formulaciones orales equivalentes a 10 mg, 25 mg y 100 mg del compuesto de formula (I), a administrarse solas, de forma multiple o en combinacion. Otra dosificacion ejemplar incluye formulaciones orales de la sal de tris(hidroximetil)aminometano del acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]- metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico equivalente a 10 mg, 25 mg o 100 mg de la base libre de acido 2-metiM-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico.
El metodo de esta invencion de induccion de actividad inhibidora de PI3 quinasa en mairnferos, incluyendo seres humanos, comprende administrar a un sujeto que necesita dicha actividad una cantidad efectiva que modula/inhibe la PI3 quinasa de un compuesto farmaceuticamente activo de la presente invencion.
Esta invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de Formula (la) en la fabricacion de un medicamento para usar en terapia.
La invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de Formula (la) en la fabricacion de un medicamento para usar en el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorganico, enfermedades renales, agregacion plaquetaria, cancer, motilidad del esperma, rechazo del trasplante, rechazo del injerto y lesiones pulmonares.
La invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica para usar como un inhibidor de PI3 que comprende un compuesto de Formula (la) y un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
La invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica para usar en el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorganico, enfermedades renales, agregacion plaquetaria, cancer, motilidad del esperma, rechazo del trasplante, rechazo del injerto y lesiones pulmonares, que comprende un compuesto de Formula (la) y un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
Ademas, los compuestos farmaceuticamente activos de la presente invencion pueden co-administrarse con mas ingredientes activos, que incluyen compuestos conocidos por tener utilidad cuando se usan en combinacion con un inhibidor de PI3 quinasa.
Sin elaboracion adicional, se cree que un experto en la tecnica puede, usando la descripcion anterior, utilizar la presente invencion en toda su extension. Los siguientes ejemplo, por lo tanto, se van a construir como meramente ilustrativos y no una limitacion del alcance de la presente invencion de ninguna forma.
Procedimientos experimentales
Los compuestos de Formula (I) pueden prepararse usando los esquemas generales I-VII, como se describe a continuacion.
Esquema I (R2 = Me)
OH
NH„
N02
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HCJflc
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(nh^ cysi.
EtOH
& 2
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N02
x^V'N i^NH FtUcbak C30CX, X-Ftas
LI^ + oJ -----------------------
F5 830 c/n
5 y~pz
Rt
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CH
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Me
i j 0 )"FB R5 m
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X=Br, F
R3
Puede bromarse 2,6-dinitroanilina 1 con bromo en acido acetico para proporcionar 4-bromo-2,6-dinitroanilina 2 que puede reducirse al di-aminonitrobenceno 3 con (NH4+)2S. La reaccion posterior de 3 con 2,4-pentanodiona en 5 presencia de acido fuerte a temperaturas de reflujo, en un disolvente alcoholico, proporciona nitrobencimidazol 4. La alquilacion para proporcionar bencimidazol sustituido 5 puede conseguirse con un haluro de alquilo adecuadamente sustituido con una base, tal como K2CO3, en un disolvente aprotico polar, tal como DMF. El desplazamiento catalizado por paladio del bromo aromatico con morfolina puede proporcionar entonces nitrobencimidazol sustituido 6 que puede entonces reducirse al aminobencimidazol 7. El aminobencimidazol 7 puede entonces convertirse en el 10 analogo hidroxilo 8, sulfonamida 9, amida 10 y analogo halo 11, usando manipulaciones organicas estandar.
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Puede bromarse 2,6-dinitroanilina 1 con bromo en acido acetico para proporcionar 4-bromo-2,6-dinitroanilina 2 que puede reducirse al di-aminonitrobenceno 3 con (NH4+)2S. La posterior reaccion de 3 con un acido carboxflico en 5 presencia de acido fuerte a temperaturas elevadas proporciona nitrobencimidazol 4. La alquilacion para proporcionar bencimidazol sustituido 5 puede conseguirse con un haluro de alquilo adecuadamente sustituido con una base, tal como K2CO3, en un disolvente aprotico polar, tal como DMF. El desplazamiento catalizado con paladio del bromo aromatico con morfolina puede proporcionar entonces nitrobencimidazol sustituido 6 que pueden reducirse entonces al aminobencimidazol 7. El aminobencimidazol 7 puede entonces convertirse en analogo hidroxilo 8, sulfonamida 9, 10 amida 10 y analogo halo 11, usando manipulaciones organicas estandar.
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El 2-amino-3-nitrofenol 1 puede metilarse con Mel y K2CO3 en DMF para proporcionar metoxinitroanilina 2. La bromacion, con bromo en acido acetico, seguido por acetilacion con an^drido acetico en acido acetico y acido 5 sulfurico, puede proporcionar intermedio 4. El desplazamiento catalizado con paladio del bromo aromatico con morfolina puede proporcionar entonces intermedio 5. La nitro reduction inducida por hierro seguida por cierre de anillo puede proporcionar entonces bencimidazol 6 que puede alquilarse con un bromuro de alquilo adecuadamente sustituido usando una base, tal como K2CO3, en un disolvente aprotico polar tal como DMF, para proporcionar los productos finales 7.
10 Esquema IV
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El aminobencimidazol 1 puede convertirse a bromobencimidazol 2 usando nitrito sodico con NaBr en HBr acuoso. El acoplamiento catalizado con paladio con un acido arilboronico en presencia de una fosfina adecuada con una base inorganica en un disolvente no protico polar puede entonces proporcionar bencimidazoles sustituidos 3 finales. Het 15 incluye 2-, 3-furanilos, y 1,3-tiozoles.
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La carbonilacion catalizada con paladio de bromo-bencimidazol 1 puede conseguirse burbujeando gas de monoxido de carbono en metanol con trietilamina para proporcionar metilester 2. La hidrolisis del ester puede conseguirse 20 entonces con hidroxido de litio en THF/agua para proporcionar acido bencimidazol 3 de producto final.
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La cianurizacion catalizada por paladio de bromo-bencimidazol 1 puede conseguirse con cianuro de zinc en DMF para proporcionar nitrilo de bencimidazol 2. El nitrilo puede convertirse a la carboxamida primaria con KOH y 5 peroxido en THF para proporcionar amida 3. El tratamiento de la carboxamida 3 con DMF-DMA puede proporcionar intermedio 4 que puede entonces ciclarse a analogos de triazol 5 con hidracina en acido acetico.
Esquema VII
OQJH
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CU(04c)2, MbONH,
t-BuOK, DIVF
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002H
MeOH, HjSO*
or^K'm?
2
R2CC^H
a
oo^
NH2
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R5
h^OOj, DIVF
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R1
1)alquilacion
2)Variedad
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La aminacion de acido 5-cloro-2-nitrobenzoico con O-metilhidroxilamina y t-butoxido en presencia de acetato de 10 cobre puede proporcionar acido 3-amino-5-cloro-2-nitrobenzoico 2. La esterificacion puede conseguirse con metanol y acido sulfurico para proporcionar metilester 3 que puede reaccionar con morfolina en DMF con K2CO3 para proporcionar analogo de fenilmorfolina 4. La nitro-reduccion puede conseguirse usando una variedad de reducciones metalicas para proporcionar diamina 5. La condensacion de 5 con una variedad de acidos carboxflicos puede proporcionar metilester de bencimidazol 6 que puede ademas convertirse a los productos finales 7 (R1 = CO2Me, 15 CO2H, CONH2, CN, triazol, tetrazol) despues de alquilacion con un haluro de alquilo, seguido por manipulaciones
organicas estandar como se describe anteriormente.
Ejemplo de referencia A
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Preparacion de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
a) Acido 3-amino-5-cloro-2-nitrobenzoico
Bajo nitrogeno, a una disolucion de t-BuOK (156,8 g) y Cu(OAc)2 (3,6 g) en DMF (1,2 L) se anadio una disolucion de acido 5-cloro-2-nitrobenzoico (40,0 g) y MeONH2.HCl (33,2 g) en DMF (300 mL) a 0°C. Despues de 3 h la reaccion se apago por adicion de H2O (2,5 L) y se acidulo con disolucion de HCl al 10% a pH = 1. La mezcla se extrajo con EA (2 L x 2) y las fases organicas combinadas se lavaron entonces con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vado para proporcionar el producto en bruto como un solido amarillo (43,2 g, rendimiento 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 6,88 (s, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,08 (br s, 2H); LC-MS: m/e = 217 [M+1]+.
b) 3-Amino-5-cloro-2-nitrobenzoato de metilo
Una mezcla de acido 3-amino-5-cloro-2-nitrobenzoico (43,2 g) y HATU (hexafluorofosfato metanaminio de 2-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)--1,1,3,3-tetrametiluronio, disponible comercialmente) (76 g) en MeOH (81 mL), Et3N (83 mL) y THF (300 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Cuando la TLC no mostro material de partida, el disolvente se elimino al vado y el residuo se diluyo despues con EtOAc (2 L). Se lavo despues con salmuera (1 L x 3) y se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico entonces por cromatograffa en gel de s^lice eluido con EtOAc: eter de petroleo = 1:8 para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (29,5 g, rendimiento 64%). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 3,90 (s, 3H, s), 5,85 (br s, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 2,4 Hz); LC-MS: m/e = 231 [M+1]+.
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c) 3-Amino-5-(4-morfolinil)-2-nitrobenzoato de metilo
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Una mezcla de cargas combinadas de 3-amino-5-cloro-2-nitrobenzoato de metilo (39 g), morfolina (29,5 g) y K2CO3 (47 g) se agito en DMF (200 ml) a 110°C durante 5 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua (1 L). Se extrajo con EtOAc (500 mL x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vado para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (22 g, rendimiento 46%). 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,31 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,82 (t, 4H, J = 4,8 Hz, 3,89 (s, 3H), 6,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz); LC-MS: m/e = 282 [M+1]+.
d) 2-Metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo
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A una disolucion de 3-amino-5-(4-morfolinil)-2-nitrobenzoato de metilo (22 g) agitando a reflujo en HOAc (400 mL) se anadio polvo de hierro en partes (13 g). Despues de la adicion, la mezcla se agito a reflujo durante 5 h. Se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino al vado. El residuo se neutralizo con disolucion acuosa de Na2CO3 (1 L). Se extrajo con EtOAc (500 mL x 3). Las fases organicas combinadas se concentraron entonces al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice eluido con MeOH: DCM = 1:30 para proporcionar el producto deseado como un solido (16,6 g, rendimiento 77%). 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 2,67 (s, 3H), 3,17 (t, 4H, J =
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4,8 Hz), 3,90 (t, 4H, J = [M+1]+.
4,8 Hz), 3,98 (s, 3H), 7,44 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 1,8 Hz); LC-MS: m/e = 276
e) 2-Metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo (4,125 g), 1-(bromometil)naftaleno (5 g) y K2CO3 (6,2 g) se agito a 80°C durante 3 h. Cuando la TLC mostro que no quedaba ningun material de partida, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y despues se vertio en agua (500 mL). Se extrajo con EtOAc (500 mL x 3) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL x 3) y despues se concentraron al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice eluido con MeOH:DCM = 1:100 para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (4,6 g, 74%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,42 (s, 3H), 3,04 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,68 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,90 (s, 3H), 6,02 (s, 1H), 6,28 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,4), 7,60-7,71 (m, 2H), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 7,5 Hz); LC-MS: m/e = 416 [M+1]+.
Ejemplo de referencia B
Preparacion de 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
Una disolucion de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo preparado como se describe en el Ejemplo de Referencia A etapa d (500 mg, 1,8 mmoles), 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno (483 mg, 1,9 mmoles) y K2CO3 (497 mg, 3,6 mmoles) en DMF (50 mL) se agito a 80°C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a ta y se vertio en agua (50 mL), se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo resultante se purifico por cromatografla en gel de sllice eluido con DCM:MeOH = 50:1 para dar el producto en bruto (230 mg, rendimiento 29%), como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 5 ppm 2,39 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,08 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,72 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,89 (s, 3H), 5,57 (s, 2H), 6,27 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 7,5 Hz); LC-MS: m/e = 448 [M+1]+.
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Ejemplo 1
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Preparacion de acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxllico
Una disolucion acuosa de LiOH 2N (1,2 mL) se anadio a una disolucion de 2-metil-1-{[2-metil-3- (trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo de Referencia B (180 mg, 0,4 mmoles) en THF (10 mL) y se agito a 50°C durante 1 h. Cuando la TLC mostro que no quedaba material de partida, la mezcla se enfrio a ta y el THF se elimino a presion reducida. El pH de la mezcla se acidulo a pH 3. La suspension se filtro y el filtrado se recogio, y se lavo con agua (10 mL) para dar el producto como un solido blanco (152 mg, rendimiento 88%). 1H RMN (300 mHz, DMSO-de): 5 ppm 2,46 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,73 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 5,63 (s, 2H), 6,37 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,8 Hz); LC-MS: m/e = 434 [M+1]+.
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Ejemplo 2
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Preparacion de sal de 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol de acido 2-metil-1-{[2-metil-3- (trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carbox^lico
Preparacion de semilla de cristal - Carga 1: Al acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H- bencimidazol-4-carboxflico (52,9 mg, 0,122 mmoles), se anadio metanol (2,0 mL). A la lechada, se anadio trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol) (disolucion 3,0 M en agua, 1,0 equivalente). La lechada se calento a 60°C y se mantuvo en agitacion a 60°C durante 3 horas. La lechada se enfrio despues lentamente (0,1°C/min) a 20°C. Una vez que la temperatura de la lechada alcanzo 20°C, la lechada se mantuvo en agitacion a 20°C durante 8 horas. Los solidos cristalinos se aislaron por filtracion al vado. El rendimiento de la sal deseada fue 57,2 mg (85% de rendimiento).
Preparacion de semilla de cristal - Carga 2: Al acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-mrofolinil)-1H- bencimidazol-4-carboxflico (353,0 mg), se anadio metanol (14,0 mL). La lechada se calento a 60°C y se anadio trometamina (disolucion 3,0 M en agua, 1,0 equivalente) en cuatro alfcuotas durante 15 minutos seguido de la adicion de semillas cristalinas de sal de trometamina cristalina de la carga 1. La lechada se agito a 60°C durante 3 horas, se enfrio (1°C/min) a 20°C, y se agito a 20°C durante 8 horas. Los solidos se aislaron por filtracion al vado, se secaron a 60°C al vado durante 5 horas. El rendimiento de la sal de trometamina fue 401,5 mg (~88,9% de rendimiento).
Carga 3: Se suspendio acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4- carboxflico (40,0 g, 92 mmoles) en metanol (1,6 L) en un matraz de fondo redondo de 3L. La lechada resultante se calento a 60°C mezclando en un bano de agua de evaporador rotatorio buchii y se anadio tris(hidroximetil)aminometano (disolucion 3 M en agua) (0,031 L, 92 mmoles) en cuatro alfcuotas durante 15 minutos seguido de la adicion de cristales semilla como los producidos por el metodo analogo al Ejemplo 86, Carga 2, anterior (108 mg). Esta lechada se agito (matraz rotado en rotavapor buchii) a 60°C durante 3 horas, despues se enfrio (~1°C/min) a 20°C (temperatura ambiente), despues finalmente se agito magneticamente a 20°C (temperatura ambiente) durante 8 horas. El solido blanco resultante se aislo por filtracion al vado, se seco al vado a 60°C durante 8 horas para proporcionar acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4- carboxflico - 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (1:1) (47,76 g, 86 mmoles, 93% de rendimiento) como un solido blanco. Tanto RMN de protones y LCMS son coherentes con la estructura propuesta. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,61 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,17-7,33 (m, 2H), 6,33 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,66-3,80 (m, 4H), 2,98-3,15 (m, 4H), 2,50-2,58 (m, 10H), 2,43 (s, 3H); LCMS m/z MH+ = 434,3.
Ensayos biologicos
El compuesto de la presente invencion se ensayo segun los siguientes ensayos y se encontro que es un inhibidor de PI3 quinasas, particularmente PI3Kp. Las actividades (CI50) de los compuestos ejemplificados estuvieron por debajo de 10 nM. El valor CI50 puede convertirse y presentarse como valor pCl50.
Ensayos de perfilado in vitro de HTRF para la inhibicion de PI3K
Los ensayos de perfilado de PI3 quinasa se desarrollaron para medir la inhibicion dependiente de compuesto de las isoformas alfa, beta, delta y gamma de PI3K en un ensayo catalftico in vitro. Este ensayo se desarrollo y se optimizo a partir de un kit producido por Upstate (catalogo Millipore num. 33-017). Brevemente, este procedimiento utiliza un complejo HTRF (transferencia de energfa de Fluorescencia homogenea resuelta en el tiempo) pre-formado entre cuatro companeros de union: 1) PIP3 biotinilado, 2) dominio de homologfa de pleckstrina (PH) marcado con GST, 3) anticuerpo monoclonal anti-GST marcado con europio, y 4) estreptavidina-aloficocianina (APC). El PIP3 nativo producido por la actividad PI3 quinasa desplaza al PIP3-biotina del dominio PH, dando por resultado la disociacion del complejo HTRF y una disminucion en la senal de fluorescencia. El formato de este ensayo es el mismo para las 4 isoformas de PI3K; las diferencias estriban en la concentracion de enzima usada para alcanzar la senal mas fuerte. Los ensayos alfa y delta se realizan con enzima 400 pM; el ensayo beta esta con enzima 200 pM y el ensayo gamma se realiza con enzima 1 nM. Ademas, los ensayos alfa, beta y delta se realizan con NaCl 150 mM mientras el ensayo gamma se realiza en ausencia de NaCl. La concentracion de ATP es 100 uM en los ensayos alfa, beta y delta y ATP 15 uM en el ensayo gamma. Todas las reacciones se realizan a PIP2 10 uM.
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Los compuestos se diluyen en serie (3 veces en DMSO al 100%) a traves de una placa madre de polipropileno de 384 pocillos desde la columna 1 a la columna 12 y la columna 13 a la columna 24, para dar 11 concentraciones para cada compuesto de ensayo. Las columnas 6 y 18 contienen solo DMSO. Una vez que se han hecho las valoraciones, se transfirieron 0,05 pL a una placa de ensayo de bajo volumen de 384 pocillos (Greiner 784076). Esta placa de ensayo contema tres controles farmacologicos (inhibidores de PI3K conocidos) y 3 controles de ensayo: (1) enzima sin inhibidor; (2) tampon menos enzima, y (3) tampon menos enzima mas PIP3 nativo. El DMSO se fijo en todos los pocillos de las columnas 6 y 18. PIP3 se anadio a 40 pM en el tampon de reaccion 1X (1 pL de PIP3 200 pM) en filas alternas de la columna 18 (pocillos 18 B, D, F, H, J, L, N, P). Las reacciones de control no de enzima se realizaron en los pocillos 18 A, C, E, G, I, K, M, O (0,1 pL de DMSO al 100%).
El ensayo de perfilado de PI3 quinasa se optimizo usando el kit de HTRF proporcionado por Upstate (Millipore). El kit de ensayo contema siete reactivos: 1) tampon de reaccion 4X; 2) PIP2 nativo (sustrato); 3) Parada A (EDTA); 4) Parada B (biotina-PIP3); 5) Mezcla de deteccion A (estreptavidina-APC); 6) Mezcla de deteccion B (Anti-GST marcado con Eu mas dominio PH marcado con GST); 7) Mezcla de deteccion C (KF). Ademas, los siguientes productos se obtuvieron o compraron: PI3 quinasa (preparado por GSK BR&AD), ditiotreitol (Sigma, D-5545), adenosin-5'-trifosfato (ATP, cat. Teknova num. A0220), PIP3 nativo (sal de 1,2-dioctanoil-sn-glicero-3-[fosfoinositil- 3,4,5-trifosfato]tetraamonio (Avanti polar lipids 850186P), DMSO (Sigma, 472301).
El tampon de reaccion de PI3 quinasa se preparo diluyendo las existencias 1:4 con agua desionizada. Se anadio DTT recien preparado a una concentracion final de 5 mM en el dfa de uso. La adicion de enzima y el pre-incubado del compuesto se iniciaron mediante la adicion de 2,5 pL de PI3K (a dos veces su concentracion final) en el tampon de reaccion 1X a todos los pocillos usando un Multidrop Combi. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las reacciones se iniciaron por adicion de 2,5 pL de disolucion de sustrato 2X (PIP2 y ATP en tampon de reaccion 1X) usando un Multidrop Combi. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante una hora. Las reacciones se apagaron mediante la adicion de 2,5 pL de disolucion de parada (parada A y parada B pre- mezcladas en una relacion de 5:1, respectivamente) a todos los pocillos usando el Multidrop Combi. Las reacciones apagadas se procesaron entonces para detectar la formacion de producto anadiendo 2,5 pL de disolucion de deteccion a todos los pocillos usando el Multidrop Combi (mezcla de deteccion C, mezcla de deteccion A y mezcla de deteccion B combinados juntos en una relacion 18:1:1, es decir: para un volumen total de 6000 pL, mezclar 5400 pL de mezcla de deteccion C, 300 pL de mezcla de deteccion A y 300 pL de mezcla de deteccion B. Nota: esta disolucion se preparana 2 horas antes del uso). Despues de una hora de incubacion en la oscuridad, la senal de HTRF se midio en el equipo lector de placas Envision para excitacion de 330 nm y deteccion de emision dual a 620 nm (Eu) y 665 nm (APC).
La perdida de la senal de HTRF es debido al desplazamiento de PIP3 biotinilado desde el dominio PH mediante la conversion dependiente de PI3K de PIP2 a PIP3. Esta perdida de senal es no lineal con respecto tanto al aumento del producto como del tiempo. Esta deteccion no lineal afectara a la exactitud de los calculos CI50; por lo tanto, hay una necesidad de un factor de correccion para obtener valores CI50 mas exactos. Esta correccion se deriva de los estandares de ensayo en los pocillos de la columna 6 y 18 de la placa de ensayo.
Todos los datos se calcularon usando la relacion de fluorescencia de aceptor (APC) a dador (Europio) en cada pocillo de la placa de ensayo. El porcentaje de inhibicion para cada concentracion de compuesto se calculo como sigue: % de inhibicion = 100* (relacion de fluorescencia - CtrlB)/(CtrlA - CtrlB) donde CtrlA = reaccion de (-) PI3quinasa y CrtlB = PI3quinasa + DMSO.
Un CI50 se calculo entonces ajustando los datos de % de inhibicion a la ecuacion: % de inhibicion = min + (max - min)/(1 + ([inhibidor]/Cl50)An) donde min es el % de inhibicion sin inhibidor (tfpicamente 0%), max es la senal en el control (-) enzima, y n es la pendiente (tfpicamente 1). Finalmente, el CI50 se convirtio a pCl50 (pCl50 = -log(Cl50)), y el valor pCl50 se corrigio usando los controles de placa y la ecuacion posterior: pCl50 (corregido) = pCl50 (observado) + log10((CtrlA-CtrlB)/(CtrlB-CtrlC)), donde CtrlA y CtrlB son como se definen anteriormente y CrtlC = PI(3,4,5)P3 10 pM, 100% de desplazamiento de PI(3,4,5)P3 biotinilado.
El compuesto enumerado en la Tabla 1 se ensayo generalmente segun los ensayos descritos en esta memoria. La Tabla 1 enumera los valores pCl50 para o bien una marcha experimental o un promedio de dos o mas marchas experimentales con los ejemplos mostrados.
Tabla 1
Ejemplo num.
PM pCI50 de PI3KB medio
1
433,43 8,2
Ensayos celulares - Ensayo de inhibicion de crecimiento celular en las lmeas de celulas tumorales de tipo salvaje de PTEN o deficiente en PTEN
5
10
15
20
25
30
35
40
Veintidos lmeas celulares tumorales de tipo salvaje de Homologo de fosfatasa y tensina (PTEN) o deficientes en PTEN se cultivaron generalmente segun las instrucciones suministradas por el suministrador de cultivo celular American Type Culture Collection, Manassas, VA, con suero bovino fetal al 10% en CO2 al 5% y 37°C. Las celulas se sembraron en un matraz o bien T-75 o T-175 3-4 dfas antes de poner en la placa el ensayo de 96 pocillos de manera que los matraces fueron concurrentes aproximadamente al 70-80% del tiempo de la cosecha. Las celulas se cosecharon usando tripsina-EDTA al 0,25% (Invitrogen num. 25200056). La tincion de exclusion de azul de tripano se uso para determinar el numero de celulas.
Las celulas viables se pusieron en la placa en placas de 96 pocillos de fondo plano, claro (BD num. 353075) bajo condiciones independientes del anclaje a 2.000-10.000 celulas por pocillo dependiendo de la lmea celular. Para generar condiciones de crecimiento independientes del anclaje, se hizo una disolucion de existencias de agar al 5% en agua y se puso en autoclave par fundir y esterilizar. A partir de la disolucion de agar al 5%, se hizo una disolucion de agar/medio al 0,6% + suero bovino fetal (FBS) al 10% para generar una capa de agar en el fondo en las placas para evitar la union celular. Se anadieron setenta y cinco microlitros por pocillo de la disolucion agar-medio al 0,6% a las placas. Despues de la solidificacion, se hizo una disolucion celular de 266.870 a 1.334.022 celulas (dependiendo de la lmea celular) en 10 ml de agar/medio al 0,3% + FBS al 10% y 75 pl de la suspension de celula/medio/agar se anadio a las placas. Despues de solidificar la capa celular, se anadieron 50 pl de medio + FBS al 10% a la parte superior de las celulas. Una disolucion de Brij 35 al 0,3% (Sigma B4184) en medio + FBS al 10% se anadio a la columna 12 como un control de sustraccion de fondo. Las celulas se incubaron toda la noche a CO2 al 5% y 37°C. Al dfa siguiente una placa de celulas se proceso en el momento de la adicion de compuesto para cuantificar el numero de celulas de partida (T = 0 o T0).
Para generar las placas de valoracion de compuesto, se diluyeron 15 pl de una disolucion 2 mM o 20 pl de una disolucion 20 mM del compuesto del ejemplo 1 en una placa de 96 pocillos de polipropileno de fondo claro (BD num. 351190) usando una valoracion de 3 veces 10 puntos, o una valoracion de 2 veces 20 puntos, respectivamente. Se anadieron trescientos microlitros de medio a las diluciones del compuesto. Se anadieron diez microlitros por pocillo de las diluciones en serie a las celulas y las placas se incubaron durante 6 dfas en CO2 al 5% y 37°C. La concentracion final de DMSO en todos los pocillos fue 0,15% y la mayor concentracion final del compuesto del ejemplo 1 fue 3,7 pM o 30,7 pM.
Despues de 6 dfas de incubacion, se anadieron 20 pl de azul alamar (Invitrogen num. DAL1100) a las celulas, se incubaron en CO2 al 5% y 37°C durante 6 horas y las placas se leyeron en un Spectramax (Gemini EM) a 530 nm (excitacion) y 590 nm (emision) con el auto lfmite desactivado. Para el analisis de las curvas de respuesta a la dosis de inhibicion de crecimiento celular, los datos se representan como el porcentaje de las muestras de control tratadas con DMSO (muestras de DMSO ajustadas al 100%). La respuesta celular se determino para el compuesto del ejemplo 1 y los compuestos de control ajustando la respuesta a la concentracion con un ajuste de curva de 4 parametros usando software XLfit y determinando la concentracion que inhibe el 50% de la ventana Ymax-Ymin (CE50). La CE50 es el punto medio del efecto ventana del compuesto activo (entre la meseta Ymax y la meseta Ymin del compuesto) y representa la concentracion del compuesto del ejemplo 1 donde el 50% de su efecto maximo se observa. Los valores de los pocillos que conteman Brij 35 al 0,3% (bajo condiciones independientes de anclaje) se sustrajeron de todas las muestras para la correccion de fondo.
Los resultados mostrados en la Tabla 2 demuestran que multiples lmeas celulares con perdida del PTEN supresor del tumor eran sensibles, mientras que relativamente pocas lmeas celulares tumorales de PTEN tipo salvaje eran sensibles.
Tabla 2
Ensayo de crecimiento tumoral de agar blando independiente del anclaje
Lmea
Origen Tipo Estado del numero Analisis Compuesto
celular
de mutacion/copia de PTEN western de PTEN O m cn 0 (nM)± Des. Est. Ymin ± Des. Est.
BT549
Mama carcinoma p.V275fs*1 Sin protema 7 ± 2 52 ± 7
WM-115
Piel melanoma * LO CD Cl Sin protema 8 ± 3 54 ± 14
C32
Piel melanoma p.55fs* Sin protema 8 ± 2 20 ± 14
SW1783
SNC glioblastoma p.R233* Sin protema 10 ± 3 69 ± 4
UM-UC-3
Veiiga De transicion Perdida Sin protema 10 ± 8 83 ± 29
SW1088
SNC glioblastoma Perdida Sin protema 12 ± 6 36 ± 8
H4
SNC glioblastoma Perdida Sin protema 12 ± 8 55 ± 18
CHL-1
Piel melanoma Tipo salvaje Protema 14 ± 6 82 ± 2
UACC-62
Piel melanoma p.P248fs*5 Sin protema 23 ± 27 76 ± 18
HCC19377
Mama carcinoma Perdida Sin protema 24 ± 8 67 ± 8
PC-3
Prostata carcinoma Perdida Sin protema 27 ± 12 82 ± 13
HCC70
Mama carcinoma p.F90fs*9 Sin protema 53 ± 21 27 ± 8
MDA-MB- 468
Mama carcinoma p.?, L70Fs*7 Sin protema 89 ± 55 44 ± 6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HCC1395
Mama carcinoma p.N212fs*3 Sin protema 114 ± 53 26 ± 9
U-87MG
SNC glioblastoma p.? Sin protema 2975 ± 2771 34 ± 18
BT474
Mama carcinoma Tipo salvaje Protema 3360 ± 868 75 ± 3
U251
SNC glioblastoma p.E242fs*15 Sin protema 18996 ± 8625 80 ± 17
HCC1954
Mama carcinoma Tipo salvaje Protema >30722 >80
Colo205
Colon carcinoma Tipo salvaje ND >30722 >80
HCT-116
colon carcinoma Tipo salvaje ND >30722 >80
SKOV-3
Ovario adenocarcinoma Tipo salvaje ND >30722 >80
LOXIMVI
Piel melanoma Tipo salvaje Protema >30722 >90
p.? indica una mutacion del sitio de union
Experimented in vivo
Inhibicion tumoral dependiente de la dosis
La actividad del compuesto del ejemplo 1 se evaluo in vivo frente al modelo de raton de xenoinjerto PC-3 (lmea celular de carcinoma de prostata que codifica una protema PTEN deficiente). Los ratones que portan el tumor PC-3 se generaron inyectando 2,5 x 106 celulas de PC-3 suspendidas 1:1 en Matrigel de forma subcutanea en el flanco de ratones desnudos hembra (Charles River-Wilmington; cepa Crl: CD-1-Fonxn1). Un conjunto de ratones, cada uno de aproximadamente 19 semanas de edad, se implanto con las celulas para las dosis de 100, 30 y 10 mg/kg y otro conjunto de ratones, cada uno aproximadamente de 11 semanas de edad, se implanto con las celulas para las dosis de 10, 3 y 1 mg/kg.
Los ratones que portan xenoinjertos PC-3 se aleatorizaron en grupos de dosificacion de n=8 en base al volumen tumoral 29 (100, 30 y 10 mg/kg) o 28 (1, 3, 10 mg/kg) dfas despues de que se implantaran las celulas tumorales. El tratamiento de los ratones comenzo al dfa siguiente y continuo durante 21 dfas. Los ratones recibieron alimentacion forzada oral una vez al dfa con compuesto o vehteulo a 10 mL/kg.
El crecimiento tumoral se midio dos veces a la semana en dos dimensiones con calibres de nonio; la dimension mas larga se definio como la longitud (l), y la anchura (a) se midio perpendicular a la longitud. Los volumenes tumorales (V) se calcularon usando la siguiente ecuacion: V = (1/2)la2. Las medias de los volumenes tumorales se usaron para comparar los grupos de tratamiento. La enfermedad estable para este estudio se define como un volumen tumoral que durante el curso del tratamiento con compuesto no aumenta o disminuye sustancialmente sino que permanece similar al volumen antes del tratamiento con farmaco en comparacion con el tratado con vehteulo en que el volumen tumoral continua aumentando durante el curso del estudio. El retraso del crecimiento tumoral se define como volumen tumoral que se reduce durante el curso del tratamiento con compuesto respecto al volumen tumoral tratado con vehteulo.
Los resultados demuestran que el tratamiento de ratones desnudos hembra que portan xenoinjertos de prostata PC- 3 con 10, 30 y 100 mg/kg del compuesto del ejemplo 1 durante 21 dfas dio por resultado una enfermedad estable con las dosis 1 y 3 mg/kg dando por resultado en retraso de crecimiento tumoral respecto al vehteulo durante el periodo de dosificacion.
B) Efectos farmacodinamicos
La actividad del compuesto del ejemplo 1 se evaluo in vivo frente al modelo de raton de xenoinjerto PC-3 (lmea celular de carcinoma de prostata que codifica una protema PTEN deficiente). Se inyectaron ratones desnudos hembra (Charles River Laboratories, Wilmington, DE; cepa CD-1-Foxn1, ~6 semanas de edad) de forma subcutanea con 2 millones de celulas PC-3 (carcinoma de prostata humano) mezcladas 1:1 con Matrigel en el flanco. Los tumores se dejaron crecer durante aproximadamente 5 semanas.
Los ratones que portaban xenoinjertos PC-3 se administraron con 3 mg/kg del compuesto del ejemplo 1 o 10 mg/kg de compuesto del ejemplo 1 y se sacrificaron usando dioxido de carbono despues de 1, 2, 4, 6, 8, 10 y 24 horas (n=3 ratones/tratamiento/punto temporal); unos 3 ratones adicionales que portaban xenoinjertos PC-3 se administraron con vehteulo y se sacrificaron despues de 2 horas. El tumor se extirpo. La mitad de cada tumor se proceso inmediatamente por Medicon (catalogo BD num. 340592) en 1 mL de tampon de lisis Meso-Scale Discovery (MSD) con inhibidores de proteasa (coctel de proteasa completa Roche, cat. num. 04 693 116001) e inhibidores de fosfatasa (Sigma, cat. num. P2850 y P-5726) durante 30-60 segundos y se transfirio a tubos Eppendorf de 1,5 mL. Los tubos permanecieron en hielo humedo hasta que se centrifugaron durante 10 minutos a 4°C a maxima velocidad en una centnfuga refrigerada de mesa.
Los lisatos tumorales se diluyeron en serie en placas de polipropileno de 96 pocillos en hielo humedo. Los lisatos (150 |jL) se cargaron en la fila 1; las filas 2-12 se cargaron con 75 jL de tampon de lisis Meso Scale Discovery (MSD) completo (suministrado en kit MSD; num. K15100D-3). Las muestras se diluyeron en serie dos veces a traves de la placa por transferencia secuencial de 75 jL a traves del pocillo 11; la fila 12 contema solo tampon de lisis. Las placas de ensayo MSD Multi-Spot (kit de lisato celular completo: Fosfo(ser473), Ensayo AKT total, num. de catalogo
5
10
15
20
25
30
K15100D-3) se bloquearon con 150 pL de Bloqueante A al 3% toda la noche a 4°C con agitacion antes de lavarse 4X con 200 pL de tampon de lavado MSD Tris. Cincuenta microlitros de los lisatos diluidos en serie se pipetearon en las placas MSD bloqueadas, se cubrieron y se incubaron toda la noche a 4°C con agitacion. Las placas se lavaron con tampon Tris como antes. Se anadio anticuerpo de deteccion (25 pL/pocillo) a una concentracion final de 10 nM en 1 mL de Bloqueante A y 2 mL de tampon de lavado Tris y se incubo durante 1 hora a temperatura ambiente con agitacion. Las placas se lavaron como se describe anteriormente, antes de la adicion de 150 pL de tampon de lectura MSD y se leyo inmediatamente en un lector de placas 6000 MSD. Todo el trabajo se realizo de acuerdo con los protocolos del Comite del cuidado y uso animal institucional (IACUC) PA0079 y PA0271.
Los controles no lisato en la columna 12 se promediaron y se usaron como fondo para restar de todos los pocillos. P/T AKT se calculo como se muestra: (senal fosfo AKT(Ser473))/[(senal fosfo AKT(Ser473)) + (senal AKT total)]. Los valores de tres puntos en cada fila de muestras diluidas identificados como que estan en el intervalo lineal de deteccion se promediaron para representar cada valor P/T AKT de la muestra tumoral. Se determinaron los promedios y desviaciones estandar del valor P/T AKT para cada grupo de 3 ratones. El porcentaje de inhibicion se calculo para cada grupo como sigue: 100-[(valor P/T aKt de la muestra)/(valor P/T AKT del vetnculo)]*100.
El compuesto del ejemplo 1 mostro inhibicion dependiente de la dosis del marcador farmacodinamico pAKT (pAKT/tAKT).
Referencias adicionales:
Los compuestos de la presente invencion pueden ensayarse tambien para determinar su actividad inhibidora en PI3Ka, PI3K8, PI3Kp y P|3Ky segun la publicacion de patente internacional num. WO2009/039140.
Los compuestos farmaceuticamente activos en el alcance de esta invencion son utiles como inhibidores de PI3 quinasa en mairnferos, particularmente seres humanos, que lo necesitan.
Se describe un metodo para tratar enfermedades asociadas con la inhibicion de PI3 quinasa, particularmente: trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorganico, enfermedades renales, agregacion plaquetaria, cancer, motilidad del esperma, rechazo al trasplante, rechazo al injerto y lesiones pulmonares y otros procesos que necesitan la modulacion/inhibicion de PI3 quinasa, que comprende administrar un compuesto efectivo de Formula (I) o una sal, hidrato, solvato o pro-farmaco farmaceuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de Formula (l) tambien proporcionan un metodo para tratar los estados de enfermedad indicados anteriormente por su capacidad para actuar como inhibidores de Pl3. El farmaco puede administrarse a un paciente que lo necesita por cualquier ruta de administracion convencional, incluyendo, aunque no limitado a, intravenosa, intramuscular, oral, subcutanea, intradermica y parenteral.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula (la)
    imagen1
    que es acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)1H-bencimidazol-4-carbox^lico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1 de Formula (la)
    imagen2
    que es acido 2-metiM-{[2-metil-3-(trifluorometil)feml]metil}-6-(4-morfoliml)-1H-bencimidazol-4-carboxflico.
  3. 3. Una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de formula (la) segun la reivindicacion 1.
  4. 4. Una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de formula (la) segun la reivindicacion 3, en donde la sal es la sal Tris 1:1.
  5. 5. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un vedculo farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5 para usar en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mairnfero que lo necesita.
  7. 7. Un compuesto de Formula (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar en terapia.
  8. 8. Una combinacion de (a) acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4- carboxflico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) al menos un agente antineoplasico; para usar en el tratamiento del cancer.
  9. 9. Un compuesto de Formula (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5, o una combinacion segun la reivindicacion 8, para usar en el tratamiento de un neoplasma susceptible deficiente en PTEN seleccionado de cerebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, smdrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cancer de mama, cancer de mama inflamatorio, cancer colorrectal, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rhabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cancer de colon, cancer de cabeza y cuello, cancer de rinon, cancer de pulmon, cancer hepatico, melanoma, carcinoma de celulas escamosas, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, sarcoma, cancer, osteosarcoma, tumor de celulas gigantes del hueso, cancer de tiroides, leucemia linfoblastica de celulas T, leucemia mielogena cronica, leucemia linfodtica cronica, leucemia de celulas pilosas, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda, leucemia neutrofila cronica, leucemia linfoblastica de celulas T aguda, plasmacitoma, leucemia inmunoblastica de celulas grandes, leucemia de celulas del manto, mieloma multiple, leucemia megacarioblastica, leucemia megacariodtica aguda, leucemia promielodtica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma linfoblastico de celulas T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cancer de vejiga, cancer urotelial, cancer vulvar, cancer cervical, cancer de endometrio, cancer renal, mesotelioma, cancer de esofago, cancer de glandulas salivales, cancer hepatocelular, cancer gastrico, cancer nasofarmgeo, cancer bucal, cancer de la boca, GlST (tumor del estroma gastrointestinal) y cancer de testroulos.
    5
    10
    15
    20
    25
  10. 10. Un compuesto de Formula (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar, o una composicion farmaceutica para usar, o una combinacion para usar, segun la reivindicacion 9 en donde dicho neoplasma deficiente de PTEN se selecciona de cancer de prostata, cancer de pulmon no de celulas pequenas, cancer de endometrio, cancer gastrico, melanoma, cancer de cabeza y cuello, cancer de mama, incluyendo el cancer de mama triple negativo, y glioma.
  11. 11. Un compuesto de Formula (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar, o una composicion farmaceutica para usar, o una combinacion para usar, segun la reivindicacion 10 en donde dicho cancer de prostata es cancer de prostata hormonorefractario.
  12. 12. El uso de un compuesto de Formula (la), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la fabricacion de un medicamento para usar en el tratamiento de un neoplasma susceptible deficiente en PTEN que se selecciona de cerebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, smdrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cancer de mama, cancer de mama inflamatorio, cancer colorrectal, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rhabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cancer de colon, cancer de cabeza y cuello, cancer de rinon, cancer de pulmon, cancer de hngado, melanoma, carcinoma de celulas escamosas, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, sarcoma, cancer, osteosarcoma, tumor de celulas gigantes del hueso, cancer de tiroides, leucemia linfoblastica de celulas T, leucemia mielogena cronica, leucemia linfocftica cronica, leucemia de celulas pilosas, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda, leucemia neutrofila cronica, leucemia linfoblastica de celulas T aguda, plasmacitoma, leucemia inmunoblastica de celulas grandes, leucemia de celulas del manto, mieloma multiple, leucemia megacarioblastica, leucemia megacariocftica aguda, leucemia promielocftica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma linfoblastico de celulas T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cancer de vejiga, cancer urotelial, cancer vulvar, cancer cervical, cancer de endometrio, cancer renal, mesotelioma, cancer de esofago, cancer de glandula salivar, cancer hepatocelular, cancer gastrico, cancer nasofarrngeo, cancer bucal, cancer de la boca, GIST (tumor del estroma gastrointestinal) y cancer de testfculos.
  13. 13. El uso segun la reivindicacion 12, en donde dicho neoplasma susceptible deficiente en PTEN se selecciona de cancer de prostata, cancer de pulmon no de celulas pequenas, cancer de endometrio, cancer gastrico, melanoma, cancer de cabeza y cuello, cancer de mama, incluyendo cancer de mama triple negativo, y glioma.
  14. 14. El uso segun la reivindicacion 13, en donde dicho cancer de prostata es cancer de prostata hormonorefractario.
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