JP5719028B2 - Pi3キナーゼ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Description
R1は、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NH2、−NHC(O)Ra、−NHSO2Ra、−CO2H、−CO2Ra、−CONHRb、−CONH2、−CH2OH、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのC1〜3アルキル基で置換されていてもよく、
R2は、H、−NHRa、アルコキシ、ハロゲン、−CF3、−CHF2、及びC1〜6アルキルから選択され、
R3は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで前記アリール又はヘテロアリールは一つから三つのRcで置換されていてもよく、
R4は、H又はRaから選択され、
各R5は、C1〜6アルキルから独立に選択され、
各Raは、C1〜3アルキルから独立に選択され、
Rbは、C1〜3アルキル及びSO2Meから選択され、
各Rcは、C1〜3アルキル、ハロゲン、−CF3、及びヒドロキシから独立に選択され、
nは、0〜2である]
又はその薬学的に許容される塩に関する。
R1は、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NH2、−NHC(O)Ra、−NHSO2Ra、−CO2H、−CO2Ra、−CONHRb、−CONH2、−CH2OH、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのC1〜3アルキル基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択され、
R2は、H、−NHRa、アルコキシ、ハロゲン、−CF3、−CHF2、及びC1〜6アルキルから選択され、
R3は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは一つから三つのRcで置換されていてもよく、
R4は、H又はRaから選択され、
各R5は、C1〜6アルキルから独立に選択され、
各Raは、C1〜3アルキルから独立に選択され、
Rbは、C1〜3アルキル及び−SO2Meから選択され、
各Rcは、C1〜3アルキル、ハロゲン、−CF3、及びヒドロキシから独立に選択され、
nは、0〜2である]又はその薬学的に許容される塩を包含する。
R1は、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NH2、−NHC(O)Ra、−NHSO2Ra、−CO2H、−CO2Ra、−CONHRb、−CONH2、−CH2OH、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのC1〜3アルキル基で置換されていてもよく、
R2は、H、−NHRa、アルコキシ、ハロゲン、−CF3、−CHF2、及びC1〜6アルキルから選択され、
R3は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは一つから三つのRcで置換されていてもよく、該アリール又はヘテロアリールは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、及びキナゾリニルから選択され、
R4は、H又はRaから選択され、
各R5は、C1〜6アルキルから独立に選択され、
各Raは、C1〜3アルキルから独立に選択され、
Rbは、C1〜3アルキル及び−SO2Meから選択され、
各Rcは、C1〜3アルキル、ハロゲン、−CF3、及びヒドロキシから独立に選択され、
nは、0〜2である]又はその薬学的に許容される塩を包含する。
R1は、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NHC(O)Ra、−NHSO2Ra、−CO2H、−CO2Ra、−CONHRb、−CONH2、−CH2OH、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのC1〜3アルキル基で置換されていてもよく、
R2は、H、−NHRa、アルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
R6、R7及びR8のそれぞれは、C1〜3アルキル、ハロゲン、−CF3、及びヒドロキシルから独立に選択されるか、又はR6及びR7が一緒になって二環式アリールもしくはヘテロアリールを形成するか、又はR7及びR8が一緒になって二環式アリールもしくはヘテロアリールを形成し、
各Raは、C1〜3アルキルから独立に選択され、
Rbは、C1〜3アルキル及びSO2Meから選択される]又はその薬学的に許容される塩を包含する。
R1は、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NHC(O)Ra、−NHSO2Ra、−CO2H、−CO2Ra、−CONHRb、−CONH2、−CH2OH、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのC1〜3アルキル基で置換されていてもよく、
R2は、H、−NHRa、アルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
各Raは、C1〜3アルキルから独立に選択され、
Rbは、C1〜3アルキル及びSO2Meから選択される]又はその薬学的に許容される塩を包含する。
R1は、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NHC(O)Ra、−NHSO2Ra、−CO2H、−CO2Ra、−CONHRb、−CONH2、−CH2OH、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのC1〜3アルキル基で置換されていてもよく、
R2は、H、−NHRa、アルコキシ、又はC1〜6アルキルであり;
R6及びR7のそれぞれは、C1〜3アルキル、ハロゲン、−CF3、及びヒドロキシルから独立に選択され、
各Raは、独立に、C1〜3アルキルであり;
Rbは、C1〜3アルキル又はSO2Meである]又はその薬学的に許容される塩を包含する。
2−(1−メチルエチル)−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−オール、
2−エチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−オール、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−(1−メチルエチル)−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−オール、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−4−フルオロ−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−エチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−オール、
4−フルオロ−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
2−エチル−4−フルオロ−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−エチル−4−フルオロ−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
メチル2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、
メチル1−[(2−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボニトリル、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボニトリル、
メチル2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(2−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
メチル2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(5−キノリニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(5−キノリニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(3,4−ジメチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(2−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
2−メチル−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル]エタノン、
[2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル]メタノール、
2−メチル−N−(メチルスルホニル)−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、
メチル5−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボキシレート、
メチル1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
メチル1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、
メチル6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
メチル1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
[2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル]メタノール、
1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−メチル−1−[(2−メチルフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
エチル2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
4−ブロモ−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール、
4−ブロモ−2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール、
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−4−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
メチル2−クロロ−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボキシレート、
メチル2−クロロ−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
2−クロロ−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸
メチル2−(ジフルオロメチル)−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボキシレート、
2−(ジフルオロメチル)−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−(ジフルオロメチル)−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−(1−ベンゾチエン−7−イルメチル)−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(2,3−ジメチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(3−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2,4−ジメチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[1−(3−クロロ−2−メチルフェニル)エチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−4−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
4−(2−フラニル)−2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール及び
2−メチル−4−[(メチルオキシ)メチル]−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール
を包含する。
用語「アリール」は、本明細書中で使用する場合、別途に定義されていない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。該環系は、単環式又は縮合多環式(例えば、二環式、三環式等)でよい。種々の実施形態において、単環式アリール環は、C5〜C10、C5〜C7、又はC5〜C6であり、ここで、これらの炭素数は環系を形成する炭素原子の数を指す。C6環系、すなわちフェニル環は、適切なアリール基である。種々の実施形態において、多環式環は、二環式アリール基であり、ここで、適切な二環式アリール基は、C8〜C12、又はC9〜C10である。10個の炭素原子を有するナフチル環は、適切な多環式アリール基である。
脳(神経膠腫)、
神経膠芽腫、
白血病、
バナヤン−ゾナナ症候群、
カウデン病、
レルミット−デュクロ病、
乳がん、
炎症性乳がん、
結腸直腸がん、
ウィルムス腫瘍、
ユーイング肉腫、
横紋筋肉腫、
上衣細胞腫、
髄芽腫、
結腸がん、
頭頸部がん、
腎臓がん、
肺がん、
肝臓がん、
黒色腫、
扁平上皮癌、
卵巣がん、
膵臓がん、
前立腺がん、
肉腫がん、
骨肉腫、
骨巨細胞腫、
甲状腺がん、
リンパ芽球性T細胞白血病、
慢性骨髄性白血病、
慢性リンパ球性白血病、
有毛細胞白血病、
急性リンパ芽球性白血病、
急性骨髄性白血病、
慢性好中球性白血病、
急性リンパ芽球性T細胞白血病、
形質細胞腫、
免疫芽球性大細胞白血病、
外套細胞白血病、
多発性骨髄腫、
巨核芽球性白血病、
多発性骨髄腫、
急性巨核球性白血病、
前骨髄球性白血病、
赤白血病、
悪性リンパ腫、
ホジキンリンパ腫、
非ホジキンリンパ腫、
リンパ芽球性T細胞リンパ腫、
バーキットリンパ腫、
濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、
膀胱がん、
尿路上皮がん、
外陰部がん、
頸部がん、
子宮内膜がん、
腎がん、
中皮腫、
食道がん、
唾液腺がん、
肝細胞がん、
胃がん、
鼻咽腔がん、
頬がん、
口のがん、
GIST(消化管間質腫瘍)、
及び精巣がん。
a)6−ブロモ−2−メチル−1−(ナフタレン−1−イルメチル)−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
4−(2−メチル−3−(ナフタレン−1−イルメチル)−7−ニトロ−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)モルホリン(804mg)を酢酸(50mL)中で還流している混合物に、鉄粉(336mg)を添加し、混合物を3時間還流し続けた。混合物を室温まで冷却し、酢酸を真空下で除去した。次いで、残留物をNaHCO3水溶液で中和した。それを、DCMで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、MeOH:DCM=1:30で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、実施例2(350mg、47%)及び実施例3(350mg、42%)の生成物を得た。実施例2:1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33(s, 3H), 2.91(t, 4H J=4.8Hz), 3.64(t, 4H J=4.8Hz), 5.15(br s, 2H), 5.83(s, 2H), 6.10(d, 1H, J=2.1Hz), 6.12(d, 1H, J=2.1Hz), 6.38(d, 1H, J=7.5Hz), 7.34(t, 1H, J=7.5Hz), 7.58-7.68(m, 2H), 7.84(d, 1H, J=8.4Hz), 8.01(d, 1H, J=7.5Hz), 8.23(d, 1H, J=8.4Hz); LC-MS: m/e=373 [M+1]+; 実施例3:1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18(s, 3H), 2.40(s, 3H, s), 2.96(t, 4H, J=4.8Hz), 3.67(t, 4H, J=4.8Hz), 5.95(s, 2H), 6.34(d, 1H, J=7.5Hz), 6.68(s, 1H), 7.34(t, 1H, J=7.5Hz), 7.59-7.70(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=7.5Hz), 8.01(d, 1H, J=7.5Hz), 8.23(d, 1H, J=7.5Hz), 9.81(s, 1H); LC-MS: m/e=415 [M+1]+
a)2−メチル−6−モルホリノ−1−(ナフタレン−1−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
2−メチル−6−モルホリノ−1−(ナフタレン−1−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン(186mg)、Et3N(0.15mL)及びDCM(20mL)からなる溶液に、メタンスルホニルクロリド(69mg)のDCM溶液を0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を、MeOH:DCM=1:30で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として所望の生成物を得た(180mg、80%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40(s, 3H), 2.98(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.21(s, 3H), 3.68(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.96(s, 2H), 6.37(d, 1H, J= 8.1Hz), 6.80(s, 2H), 7.35(t, 1H, J= 8.1Hz), 7.60-7.71(m, 2H), 7.85(d, 1H, J= 8.1Hz), 8.01(d, 1H, J= 8.1Hz), 8.24(d, 1H, J= 8.1Hz), 9.49(br s, 1H); LC-MS: m/e=451 [M+1]+.
a)2−メチル−6−モルホリノ−1−(ナフタレン−1−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン
2−メチル−6−モルホリノ−1−(ナフタレン−1−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン(842mg)の、H2O(20mL)、MeOH(1mL)、及び濃H2SO4(3mL)からなる溶液に、NaNO2(344mg)の水溶液を0℃で滴加した。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、還流温度で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、NaHCO3水溶液でpHを中和した。それを、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、MeOH:DCM=1:60で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、次いで分取HPLCで精製して、所望の粗生成物を得た。LC−MS:m/e=374[M+1]+、以下に記載の二つのステップで除去される不純物を含む。
4−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾールのTHF(50mL)溶液に、室温でTBAF(0.64mL、1mol/L)を添加し、混合物を1時間撹拌した。TLCによれば、出発物質は消失していた。溶媒を真空下で除去し、残留物を、MeOH:DCM=1:60で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た(150mg、94%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36(s, 3H), 2.94(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.65(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.87(s, 2H), 6.30(d, 1H, J= 1.8Hz), 6.35(d, 1H, J= 1.8Hz), 6.39(d, 1H, J= 7.5Hz), 7.35(t, 1H, J= 7.5Hz), 7.60-7.71(m, 2H), 7.86(d, 1H, J= 8.4Hz), 8.01(d, 1H, J= 7.5Hz), 8.23(d, 1H, J= 8.4Hz); LC-MS: m/e=374[M+1]+
18(1.73g)、1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロベンゼン(1.68g)及びK2CO3(1.93g)の混合物をDMF(50mL)中、80℃で72時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れた。それをEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を、100%EtOAc次いでMeOH:DCM=1:30で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た(360mg、9%)。1H NMR(CDCl3, TMS, 300MHz) δ ppm 2.48(s, 3H), 3.11(t, 4H, J=4.8Hz), 3.85(t, 4H, J=4.8Hz), 4.02(s, 3H), 5.31(s, 2H), 6.19(d,1H, J=1.8Hz), 6.30(d, 1H, J=7.5Hz), 6.42(d, 1H, J=1.8Hz), 7.03(t, 1H, J=7.5Hz), 7.41(d, 1H, J=7.5Hz); LC-MS: m/e=406 [M+1]+
a)6−ブロモ−1−(2,3−ジクロロベンジル)−2−メチル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
4−(3−(2,3−ジクロロベンジル)−2−メチル−7−ニトロ−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)モルホリン(210mg)、鉄粉(56mg)、及びFeSO4(152mg)の混合物を、エタノール(25mL)とH2O(25mL)の中で、還流温度で3時間撹拌した。TLCですべての出発原料の消失が認められたら、混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、次いで、残留物を、MeOH:DCM:NH3.H2O=1:60:0.5%で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た(137mg、70%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32(s, 1H), 2.94(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.68(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.16(br, s, 2H), 5.40(s, 2H), 6.09(d, 1H, J= 1.8Hz), 6.13(d, 1H, J= 1.8Hz), 6.32(dd, 1H, J= 1.5, 7.5Hz), 7.25(t, 1H, J= 7.5Hz), 7.58(dd, 1H, J= 1.5, 7.5Hz); LC-MS: m/e=391 [M+1]+ .
実施例7の化合物(82mg)、Et3N(42mg)、及び乾燥DCM(20mL)からなる溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(40mg)のDCM溶液を添加し、次いで、混合物を室温で30分間撹拌した。TLCによれば出発原料は残存せず、LC−MSにより若干のジメシル化生成物、m/e=547[M+1]+が検出された。溶媒を真空下で除去し、THF(10mL)及び2N NaOH水溶液(10mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。所望の生成物は、LC−MSで主要生成物として検出された。それをDCM(75mL×2)で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物を、MeOH:DCM:NH3・H2O=1:60:0.5%で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た(25mg、26%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 2.40 ppm(s, 1H), 3.03-3.04(m, 4H), 3.09(s, 3H), 3.70-3.75(m, 4H), 5.5-5.56(m, 2H), 6.31-6.34(m, 1H), 6.80-6.82(m, 2H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.60-7.62(m, 1H), 9.50(s, 1H); LC-MS: m/e=469 [M+1]+
実施例7の化合物(78mg)とEt3N(30mg)との乾燥DCM(30mL)溶液に、Ac2O(20mg)のDCM溶液を0℃で添加し、次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を還流温度で、TLCで出発原料が認められなくなるまで撹拌した。混合物を室温まで冷却し、DCM(150mL)で希釈し、ブライン(100mL×2)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物を、MeOH:DCM=1:60で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、次いで分取HPLCで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た(21mg、24%)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2.28(s, 3H), 2.48(s, 3H), 3.14(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.84(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.33(s, 2H), 6.28-6.30(m, 2H), 7.05(t, 1H, J= 8.1Hz), 7.42(dd, 1H, J= 1.2Hz, J= 8.1Hz), 8.08(d, 1H, J= 1.8Hz), 8.27(br s, 1H); LC-MS: m/e=433 [M+1]+ .
表題化合物は、1−(ブロモメチル)ナフタレンを1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロベンゼンに替え、実施例5と同様の手順に従って調製した(130mg、69%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35(s, 3H), 2.97(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.68(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.44(s, 2H), 6.24(d, 1H, J= 2.1Hz), 6.31(dd, 1H, J= 1.2, 7.8Hz), 6.38(d, 1H, J= 2.1Hz), 7.26(t, 1H, J= 7.8Hz), 7.59(dd, 1H, J= 1.2, 7.8Hz), 9.61(s, 1H); LC-MS: m/e=392[M+1]+ .
a)6−ブロモ−2−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
2−(1−メチルエチル)−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン(300mg)のH2O(20mL)と濃H2SO4(1mL)との溶液に、NaNO2(78mg)水溶液を0℃で滴加した。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、1時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、pHをNaHCO3水溶液で中和した。溶液をDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を、EtOAc:石油エーテル=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として所望の生成物を得た(80mg、27%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21(d, 6H, J= 6.6Hz), 2.91(t, 4H, J= 7.5Hz), 3.03(m, 1H, J= 6.6Hz), 3.64(t, 4H, J= 7.5Hz), 5.89(s, 2H), 6.27-6.34(m, 3H), 7.32(t, 1H, J= 7.5Hz), 7.59-7.70(m, 2H), 7.83(d, 1H, J= 7.5Hz), 8.00(d, 1H, J= 7.5Hz), 8.27(d,1H, J= 7.5Hz), 9.55(s, 1H); LC-MS: m/e=402 [M+1]+ .
表題化合物は、イソ酪酸をプロピオン酸に替え、実施例11と同様の手順に従って調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20(t, 3H, J= 7.5Hz), 2.67(q, 2H, J= 7.5Hz), 2.93(t, 4H, J= 4.5Hz), 3.64(t, 4H, J= 4.5Hz), 5.86(s, 2H), 6.26(s, 1H), 6.33-6.34(m, 2H), 7.32(t, 1H, J= 7.5Hz), 7.57-7.68(m, 2H), 7.82(d, 1H, J= 8.1Hz), 7.98(d, 1H, J= 7.5Hz), 8.23(d, 1H, J= 8.1Hz), 9.54(s, 1H); LC-MS: m/e=388 [M+1]+ .
表題化合物は、1−(ブロモメチル)ナフタレンを1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロベンゼンに替え、実施例11と同様の手順に従って調製した。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1.20(d, 6H, J= 6.9Hz), 2.94-3.06(m, 2H), 3.67(t, 4H, J= 4.5Hz), 5.45(s,2H), 6.24-6.26(m, 2H,), 6.34(s, 1H), 7.23(d, 1H, J= 7.8Hz), 7.56(d, 1H, J= 7.8Hz), 9.54(s, 1H); LC-MS: m/e=420 [M+1]+ .
表題化合物は、1−(ブロモメチル)ナフタレンを1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロベンゼンに替え、実施例12と同様の手順に従って調製した。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1.29(t, 3H, J=7.5Hz), 2.86(q, 2H, J=7.5Hz), 3.10(t, 4H, J=4.8Hz), 3.82(t, 4H, J=4.8Hz), 5.32(s, 2H), 6.10(d, 1H, J =2.4Hz), 6.37(dd, 2H, J=1.5, 7.8Hz), 6.54(d, 1H, J =2.4Hz), 7.04(t, 1H, J =7.8Hz), 7.4(dd, 1H, J =1.5, 7.8Hz); LC-MS: m/e=406 [M+1]+
テフロン(登録商標)反応器中の2−メチル−6−モルホリノ−1−(ナフタレン−1−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−アミン(実施例2に用いたのと同様の手順に従って調製、200mg)の70%HF/ピリジン(2mL)溶液に、−50℃でNaNO2(56mg)を添加し、混合物を−50℃で30分間撹拌し、次いで、70℃に1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、pHをNa2CO3水溶液で中和した。次いで、それをDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、EtOAc:石油エーテル=1:1で展開する分取TLCで精製して、固体として所望の生成物を得た(10mg、5%)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2.54(s, 3H), 3.05(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.79(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.75(s, 2H), 6.37(d, 1H, J= 1.8Hz), 6.53(d, 1H, J= 7.5Hz), 6.66-6.71(m, 1H), 7.30(t, 1H, J= 7.5Hz), 7.59-7.69(m, 2H), 7.81(d, 1H, J= 9.0Hz), 7.96(d, 1H, J= 7.5Hz), 8.05(d, 1H, J= 7.8Hz); LC-MS: m/e=376 [M+1]+ .
テフロン(登録商標)反応器中の1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン(実施例7と同様の手順に従って調製、200mg)の70%HF/ピリジン(4mL)溶液に、−50℃でNaNO2(53mg)を添加し、混合物を−50℃で30分間撹拌し、次いで、70℃に1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、pHをNa2CO3水溶液で中和した。次いで、それをDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、MeOH:DCM=1:30で展開する分取TLCで精製して、固体として所望の生成物を得た(40mg、20%)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.49 ppm(s, 3H), 3.09(t, 4H, J= 4.5Hz), 3.83(t, 4H, J= 4.5Hz), 5.32(s, 2H), 6.29-6.33(m, 2H), 6.66(d, 1H, J= 7.8Hz), 7.06(t, 1H, J= 7.8Hz), 7.42(d, 1H, J= 7.8Hz); LC-MS: m/e=394 [M+1]+
2−エチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン(実施例12と同様の手順に従って調製、200mg、0.49mmol)の70%HF/ピリジン(3mL)溶液に、NaNO2(50mg、0.73mmol)を−50℃で添加し、生じた混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、混合物を70℃に1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた残留物を、分取TLCで精製して、白色固体として生成物を得た(20mg、10%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22(t, 3H, J=7.5Hz), 2.69(q, 2H, J=7.5Hz), 3.02(t, 4H, J=3.9Hz), 3.66(t, 4H, J=3.9Hz), 5.97(s, 2H), 6.32(d, 1H, J=7.8Hz), 6.74-6.79(m, 2H), 7.34(t, 1H, J=7.8Hz), 7.60-7.70(m, 2H), 7.85(d, 1H, J=8.4Hz), 8.00(d, 1H, J=7.8Hz), 8.24(d, 1H, J=7.8Hz); LC-MS: m/e=390 [M+1]+ .
テフロン(登録商標)反応器中の1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−エチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン(実施例14と同様の手順に従って調製、203mg)の70%HF/ピリジン(2mL)溶液に、−50℃でNaNO2(52mg)を添加し、混合物を−50℃で30分間撹拌し、次いで、70℃に1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、pHをNa2CO3水溶液で中和した。次いで、それをDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、EtOAc:石油エーテル=1:1で展開する分取TLCで精製して、固体として所望の生成物を得た(5mg、4%)。1H NMR(300MHz, CDCl3,): δ 1.39 ppm(t, 3H, J= 7.5Hz), 2.80(q, 2H, J= 7.5Hz), 3.10(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.84(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.34(s, 2H), 6.29-6.34(m, 2H), 6.68(dd, 1H, J= 1.8, 12.6Hz), 7.06(t, 1H, J= 7.8Hz), 7.43(d, 1H, J= 7.8Hz); LC-MS: m/e=408 [M+1]+.
a)4−ブロモ−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール
4−ブロモ−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール(200mg、0.46mmol)、1H−ピラゾール−5−イルボロン酸(100mg、0.92mmol)、Pd(dba)2(40mg、0.046mmol)、Cs2CO3(300mg、0.92mmol)及びP(t−Bu)3(10wt%/ヘキサン、20mg、0.092mmol)の混合物を、ジオキサン(20mL)と水(10mL)との中で、窒素雰囲気下に100℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで濃縮した。生じた残留物を、EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色個体として生成物を得た(140mg、72%)。1H NMRは、この化合物が、互変異性体の混合物(主要互変異性体/少量互変異性体=5/3)の形態で存在することを示した。主要互変異性体の1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45(s, 3H), 3.08(s, 4H), 3.71(s, 4H), 6.00(s, 2H), 6.37(d, 1H, J=7.2Hz), 6.96(s, 1H), 7.24-7.72(m, 6H), 7.83-7.87(m, 1H), 8.01(d, 1H, J=7.2Hz), 8.25(d, 1H, J=4.2Hz), 13.24(br s, 1H); LC-MS: m/e=424 [M+1]+
a)2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(170mg、0.41mmol)及びLiOH(172mg、4.1mmol)の混合物を、THF(15mL)と水(10mL)との中で、50℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物のpHを1N HCl水で中和した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌し、濾過して、白色個体として所望の生成物を得た(150mg、91%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51(s, 3H), 3.07(t, 4H, J=4.8Hz), 3.70(t, 4H, J=4.8Hz), 6.09(s, 2H), 6.38(d, 1H, J=7.8Hz), 7.32-7.46(m. 3H), 7.60-7.73(m, 2H), 7.87(d, 1H, J=7.8Hz), 8.02(d, 1H, J=8.4Hz), 8.23(d, 1H, J=8.1Hz); LC-MS: m/e=402 [M+1]+
a)4−ブロモ−1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド(220mg、0.46mmol)の酢酸(5mL)溶液にヒドラジン一水和物(2mL)を添加し、130℃で20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液(15mL)中に注ぎ入れた。混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた残留物を、DCM:MeOH=30:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た(110mg、53%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50(s, 3H), 3.12(t, 4H, J=4.8Hz), 3.75(t, 4H, J=4.8Hz), 5.62(s, 2H), 6.36(d, 1H, J=8.1Hz), 7.21(s, 1H), 7.27(t, 1H, J=8.1Hz), 7.54(s, 1H), 7.61(d, 1H, J=8.1Hz), 8.08(s, 1H), 13.80(s, 1H); LC-MS: m/e=443 [M+1]+ .
[実施例22]
a)1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(65mg、0.15mmol)及びLiOH(19mg、0.5mmol)の混合物を、THF(5mL)と水(5mL)との中で、室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物のpHを1N HCl水で中和した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体として生成物を得た(47mg、74%、不純物として約10%の一塩酸塩を含む)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53(s, 3H), 3.12(t, 4H, J=4.5Hz), 3.73(t, 4H, J=4.5Hz), 5.66(s, 2H), 6.42(d, 1H, J=7.8Hz), 7.26(t, 1H, J=7.8Hz), 7.42(s, 1H,), 7.48(s, 1H), 7.62(d, 1H, J=7.8Hz); LC-MS: m/e=420 [M+1]+
4−ブロモ−1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール(実施例21と同様の手順に従って調製、250mg、0.55mmol)、1H−ピラゾール−5−イルボロン酸(64mg、0.57mmol)、Pd(dba)2(32mg、0.055mmol)、Cs2CO3(358mg、1.1mmol)及びP(t−Bu)3(10wt%/ヘキサン、110mg、0.055mmol)の混合物を、ジオキサン(16mL)と水(8mL)との中で、窒素雰囲気下に80℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、濃縮した。生じた残留物を、石油エーテル:EtOAc=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粗生成物を得た(122mg)。粗生成物を分取HPLCで精製して、白色固体として純粋な生成物を得た(72mg、30%)。1H NMRによれば、この化合物は互変異性体の混合物の形態(主要互変異性体/少量互変異性体=5/3)で存在していることが判明した。主要互変異性体の1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46(s, 3H,), 3.12-3.14(m, 4H), 3.73-3.76(m, 4H), 5.57(s, 2H), 6.36(d, 1H, J=7.8Hz), 6.97(s, 1H), 7.20-7.28(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.53-7.61(m, 2H), 13.17(s, 1H); LC-MS: m/e=442 [M+1]+
4−ブロモ−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール(実施例19と同様の手順に従って調製、300mg、0.69mmol)、Pd(PPh3)4(80mg、0.069mmol)及びZn(CN)2(162mg、1.38mmol)からなる混合物を、DMF(30mL)中でN2下に80℃で18時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水中に注ぎ入れ、濾過した。フィルターケーキを、石油エーテル:EtOAc=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た(180mg、68%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.44(s, 3H), 3.07(t, 4H, J=4.5Hz), 3.68(t, 4H, J=4.5Hz), 6.04(s, 2H), 6.32(d, 1H, J=7.2Hz), 7.31-7.40(m, 3H), 7.60-7.71(m, 2H), 7.86(d, 1H, J=8.4Hz), 8.01(d, 1H, J=7.2Hz), 8.22(d, 1H, J=8.4Hz); LC-MS: m/e=383 [M+1]+
a)2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド(130mg、0.29mmol)の酢酸(10mL)溶液に、ヒドラジン水和物(3mL)を添加し、130℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Na2CO3飽和溶液(20mL)中に注ぎ入れた。濾過し、フィルターケーキを、EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た(88mg、72%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.50(s, 3H), 3.09(s, 4H), 3.71(s, 4H), 6.06(s, 2H), 6.37(d, 1H, J=7.8Hz), 7.20(s, 1H), 7.34(t, 1H, J=7.8Hz), 7.54(s, 1H), 7.61-7.72(m, 2H,), 7.86(d, 1H, J=8.4Hz), 8.02(d, 1H, J=7.8Hz), 8.09(s, 1H), 8.25(d, 1H, J=8.4Hz), 13.85(s, 1H); LC-MS: m/e=425 [M+1]+
2−メチル−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(4.125g)、1−(ブロモメチル)ナフタレン(5g)及びK2CO3(6.2g)からなる混合物を80℃で3時間撹拌した。TLCで出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、次いで水(500mL)中に注ぎ入れた。それをEtOAc(500mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(500mL×3)で洗浄し、次いで真空下で濃縮した。残留物を、MeOH:DCM=1:100で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た(4.6g、74%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.42(s, 3H), 3.04(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.68(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.90(s, 3H,), 6.02(s, 1H), 6.28(d, 1H, J= 7.5Hz), 7.29(d, 1H, J= 2.4Hz), 7.32(d, 1H, J= 7.5Hz), 7.39(d, 1H, J= 2.4), 7.60-7.71(m, 2H), 7.84(d, 1H, J= 8.4Hz), 8.01(d, 1H, J= 7.5Hz), 8.24(d, 1H, J= 7.5Hz); LC-MS: m/e=416 [M+1]+ .
表題化合物は、1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリルから、実施例21のステップcに記載と同様の手順を利用して調製した。1H NMR(300 Mhz, DMSO-d6) δ ppm 2.44(s, 3H), 3.11(t, 4H, J=4.8Hz ), 3.71(t, 4H, J=4.8Hz), 5.60(s, 2H), 6.31(d, 1H, J=8.1Hz), 7.16(br s, 2H), 7.25(t, 1H, J=8.1Hz), 7.35(d, 1H, J=1.8Hz), 7.41(d, 1H, J=1.8Hz), 7.60(d, 1H, J=8.1Hz); LC-MS: m/e=419 [M+1]+
2−メチル−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例26のステップdに記載のように調製、500mg、1.82mmol)、K2CO3(502mg、3.64mmol)及び1−(ブロモメチル)−2−フルオロ−3−メチルベンゼン(389mg、1.91mmol)の混合物を、DMF(25mL)中、80℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(100mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。生じた残留物を、EtOAc:MeOH=100:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、赤色固体として所望の生成物を得た(350mg、48%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.24(d, 3H, J=1.8Hz), 2.47(s, 3H), 3.09(t, 4H, J=4.8Hz), 3.75(t, 4H, J=4.8Hz), 3.86(s, 3H), 5.51(s, 2H), 6.62(t, 1H, J=7.5Hz),7.00(t, 1H, J=7.5Hz), 7.22(t, 1H, J=7.5Hz), 7.32(d, 1H, J=2.4Hz), 7.36(d, 1H, J=2.4Hz); LC-MS: m/e=398 [M+1]+
1−[(2−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(実施例28に記載のように調製、240mg、0.6mmol)及び2N LiOH(1.8mL、3.6mmol)の混合物を、THF(20mL)中、45℃で16時間撹拌した。溶液を濾過し、次いで、フィルターケーキを水(20mL)に溶解し、ギ酸中に添加して溶液のpHを3〜4に調節した。次いで、濾過して、白色固体として生成物を得た(160mg、70%)。1H NMR(300 MJz, DMSO-d6): δ ppm 2.24(d, 3H, J=1.8Hz), 2.50(s, 3H), 3.12(t, 4H, J=4.8Hz), 3.75(t, 4H, J=4.8Hz), 5.57(s, 2H), 6.74(t, 1H, J=7.5Hz), 7.03(t, 1H, J=7.5Hz), 7.24(t, 1H, J=7.5Hz), 7.40(d, 1H, J=2.4Hz), 7.42(d, 1H, J=2.4Hz); LC-MS: m/e=384 [M+1]+
2−メチル−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例26のステップdに記載のように調製、500mg、1.8mmol)、1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(483mg、1.9mmol)及びK2CO3(497mg、3.6mmol)のDMF(50mL)溶液を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。生じた残留物を、DCM:MeOH=50:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として粗生成物を得た(230mg、収率29%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.39(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.08(t, 4H, J=4.8Hz), 3.72(t, 4H, J=4.8Hz), 3.89(s, 3H), 5.57(s, 2H), 6.27(d, 1H, J=7.5Hz), 7.22(t, 1H, J=7.5Hz), 7.27(d, 1H, J=2.4Hz), 7.38(d, 1H, J=2.4Hz) 7.60(d, 1H, J=7.5Hz); LC-MS: m/e=448 [M+1]+
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(実施例30に記載のように調製、180mg、0.4mmol)のTHF(10mL)溶液に、2N LiOH(1.2mL)水溶液を添加し、50℃で1時間撹拌した。TLCで出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、THFを減圧下で除去した。混合物のpHをpH3まで酸性化した。懸濁液を濾過し、濾液を集め、水(10mL)で洗浄して、白色固体として生成物を得た(152mg、収率88%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.46(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.10(t, 4H, J=4.8Hz), 3.73(t, 4H, J=4.8Hz), 5.63(s, 2H), 6.37(d, 1H, J=7.8Hz), 7.26(t, 1H, J=7.8Hz), 7.35(d, 1H, J=2.4Hz), 7.44(d, 1H, J=2.4Hz), 7.62(d, 1H, J=7.8Hz); LC-MS: m/e=434 [M+1]+ .
表題化合物は、4−ブロモ−1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾールから、実施例21のステップbに記載と同様の手順を利用して調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43(s, 3H), 3.11(t, 4H, J=4.8Hz), 3.72(t, 4H, J=4.8Hz), 5.60(s, 2H), 6.30(dd, 1H, J=1.2, 8.1Hz), 7.25(t, 1H, J=8.1Hz), 7.35(d, 1H, J=2.1Hz), 7.42(d, 1H, J=2.1Hz), 7.60(dd, 1H, J=1.2, 8.1Hz); LC-MS: m/e=401 [M+1]+ .
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸(実施例20に記載のように調製、100mg)のDCM(20mL)溶液に、1滴のDMFを添加した。次いで、溶液を0℃まで冷却し、次いでシュウ酸クロリド(64mg)を次いで添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して白色固体を得て、それをそのまま次のステップで使用した。固体を乾燥DCM(20mL)に溶解し、NH3を0℃で5分間吹き込んだ。次いで、混合物を真空下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た(79mg、79%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.47(s, 3H), 3.05(t, 4H, J= 4.5Hz), 3.69(t, 4H, J= 4.5Hz), 6.05(s, 2H), 6.35(d, 1H, J=7.5Hz), 7.23(s, 1H), 7.34(t, 1H, J=7.5Hz), 7.53(s, 1H), 7.60-7.74(m, 3H), 7.86(d, 1H, J=7.5Hz), 8.01(d, 1H, J=9.0Hz), 8.24(d, 1H, J=9.0Hz), 9.22(s, 1H); LC-MS: m/e=401 [M+1]+.
2−メチル−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例26のステップdに記載のように調製、500mg、1.82mmol)、K2CO3(502mg、3.64mmol)及び5−(ブロモメチル)キノリン(424mg、1.91mmol)の混合物を、DMF(25mL)中、80℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(100mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。生じた残留物を、EtOAc:MeOH=100:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粗生成物(350mg、46%)を得て、最終的には、それを分取HPLCで精製して、赤色固体として生成物を得た(180mg、24%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.52(s, 3H), 3.03(t, 4H, J=4.8Hz), 3.70(t, 4H, J=4.8Hz), 3.88(s, 3H), 6.08(s, 2H), 6.87(d, 1H, J=7.5Hz), 7.31(d, 1H, J=2.1Hz), 7.36(d, 1H, J=2.1Hz), 7.48(t, 1H, J=7.5Hz), 7.66(dd, 1H, J=4.2, 8.4Hz), 7.93(d, 1H, J=7.5Hz), 8.44(dd, 1H, J=1.8, 8.4Hz), 9.05(dd, 1H, J=1.8, 4.2Hz); LC-MS: m/e=417 [M+1]+
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(8−キノリニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(実施例34に記載のように調製、300mg、0.72mmol)及び2N LiOH(2.2mL、4.3mmol)の混合物を、THF(10mL)中、45℃で16時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水(20mL)に溶解し、次いで、ギ酸中に添加して溶液のpHを3〜4に調節した。次いで、濾過して、白色固体として生成物を得た(200mg、69%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.61(s, 3H), 3.06(t, 4H, J=4.8Hz), 3.71(t, 4H, J=4.8Hz), 6.13(s, 2H), 7.03(d, 1H, J=7.5Hz), 7.41(s, 2H), 7.51(t, 1H, J=7.5Hz), 7.66(dd, 1H, J=4.2, 8.4Hz), 7.95(d, 1H, J=7.5Hz), 8.45(dd, 1H, J=1.8, 8.4Hz), 9.05(dd, 1H, J=1.8 , 4.2Hz); LC-MS: m/e=403 [M+1]+
a)1−[(3,4−ジメチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル
テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中の、1−[(3,4−ジメチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(0.24g、0.61mmol)の混合物に、水酸化リチウム(5.99mL、11.99mmol)を添加した。反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。有機溶媒を真空下で除去した。沈殿物を濾過して集めた。水(20mL)を添加した。混合物を1N HClで酸性化した。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、生成物を得た(0.16g、66%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18(s, 6H), 2.58 - 2.75(s, 3H), 3.06 - 3.22(m, 4H), 3.71 - 3.82(m, 4H), 5.55(s, 2H), 6.94(m, 1H), 7.04(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=7.83Hz), 7.52(m, 2H). MS(ES+) m/e 380.2[M+H]+
表題化合物は、実施例36と同様の手順に従い、その第1ステップで4−(クロロメチル)−1,2−ジメチルベンゼンを2−(ブロモメチル)ナフタレンに替えて調製した。1H NMR NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.73(br. s., 3H), 3.11 - 3.21(m, 4H), 3.70 - 3.78(m, 4H), 5.82(br. s., 2H), 7.40(d, J=7.83Hz, 1H), 7.48 - 7.63(m, 4H), 7.72(s, 1H), 7.82 - 7.97(m, 3H). MS(ES+) m/e 401.9 [M+H]+.
表題化合物は、実施例36と同様の手順に従い、その第1ステップで4−(クロロメチル)−1,2−ジメチルベンゼンを4−(ブロモメチル)−1,2−ジクロロベンゼンに替えて調製した。1H NMR NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55(s, 3H), 3.00 - 3.18(m, 4H), 3.61 - 3.83(m, 4H), 5.56(s, 2H), 7.02(dd, J=8.34, 2.02Hz, 1H), 7.44(s, 2H), 7.50(d, J=2.02Hz, 1H), 7.60(d, 1H). MS(ES+) m/e 420.2 [M+H]+
a)2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(30mL、224mmol)中の、2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド(0.52g、1.202mmol)の混合物を、105℃で2時間撹拌し、反応を完結する。反応物を減圧下で濃縮した。粗材料に酢酸(30mL)及びヒドラジン一水和物(0.264mL、8.42mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルを使用して精製(0〜2%MeOH/DCM)して、生成物を得た(0.245g、42%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.48(s, 3H), 2.56(s, 3H), 3.10 - 3.15(m, 4H), 3.67 - 3.79(m, 4H), 5.62(s, 2H), 6.37(d, J=7.83Hz, 1H), 7.19(d, J=2.02Hz, 1H), 7.26(t, J=7.83Hz, 1H), 7.55(d, J=1.77Hz, 1H), 7.62(d, J=7.58Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 13.83(s, 1H). MS(ES+) m/e 457.1[M+H]+.
a)2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4カルボニトリル(120mg、0.314mmol)のn−ブタノール(15mL)懸濁液に、酢酸ヒドラジド(232mg、3.14mmol)及び炭酸カリウム(434mg、3.14mmol)を添加した。反応物を還流温度で4日間撹拌した。DCM(50mL)及び水(50mL)を添加した。有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を除去した。粗製物を逆相精製で精製して、所望の生成物を得た(36mg、25%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71(br. s., 3H), 1.78(br. s., 3H), 2.21 - 2.37(m, 4H), 2.90 - 3.08(m, 4H), 5.20(s, 2H), 5.74(d, J=7.33Hz, 1H), 6.17(br. s., 1H), 6.51(t, J=7.71Hz, 1H), 6.75 - 6.95(m, 3H), 7.04(d, J=8.08Hz, 1H), 7.17(d, J=8.08Hz, 1H), 7.43(d, 1H). MS(ES+) m/e 439.1[M+H]+.
a)N,2−ジメチル−N−(メチルオキシ)−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
N,2−ジメチル−N−(メチルオキシ)−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド(82mg、0.184mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)溶液に、3.0Mメチルマグネシウムクロリド/THF溶液(0.123mL、0.369mmol)を0℃で添加した。生じた反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を十分に注意して添加して反応を止めた。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過した。溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムで精製(40〜60%EtOAc/ヘキサン)して、生成物を得た(46mg、59%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.02 - 3.10(m, 4H), 3.59 - 3.73(m, 4H), 6.06(s, 2H), 6.33(d, J=6.82Hz, 1H), 7.21 - 7.42(m, 3H), 7.52 - 7.76(m, 2H), 7.86(d, J=8.34Hz, 1H), 8.02(d, J=7.33Hz, 1H), 8.25(d, 1H). MS(ES+) m/e 399.9[M+H]+.
テトラヒドロフラン(THF)(5mL)中の、2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸(実施例20に記載のように調製、70mg、0.174mmol)の混合物に、LiAlH4(19.85mg、0.523mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、LiAlH4(19.85mg、0.523mmol)を添加し、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、水(0.04mL)、NaOH(15%、0.04mL)次いで水(0.12mL)で反応を止めた。生じた混合物を室温で2時間撹拌した後、無水MgSO4を添加し、反応混合物を、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムで精製(0〜4%MeOH/DCM)して、固体を得た(12mg、17%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38(s, 3H), 2.91 - 3.05(m, 4H), 3.64 - 3.74(m, 4H), 4.89(d, J=5.56Hz, 2H), 5.12(t, J=5.81Hz, 1H), 5.95(s, 2H), 6.33(d, J=6.82Hz, 1H), 6.81(d, J=2.02Hz, 1H), 6.97(d, J=1.77Hz, 1H), 7.34(t, J=7.71Hz, 1H), 7.54 - 7.74(m, 2H), 7.85(d, J=8.08Hz, 1H), 8.01(d, J=7.58Hz, 1H), 8.25(d, 1H). MS(ES+) m/z 388.0 [M+H]+.
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(実施例30に記載のように調製、0.37g、0.827mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)溶液を0℃まで冷却した。LiAlH4(0.038g、1mmol)/THF(3mL)を添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物に水(0.04mL)、NaOH(15%、0.04mL)次いで水(0.12mL)を添加して反応を止めた。無水MgSO4を添加し、反応混合物を、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムで精製(1〜4%MeOH/DCM)して、固体を得た(0.32g、88%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.99 - 3.07(m, 4H), 3.67 - 3.76(m, 4H), 4.87(d, J=5.81Hz, 2H), 5.11(t, J=5.68Hz, 1H), 5.51(s, 2H), 6.30(d, J=7.83Hz, 1H), 6.81(d, J=2.27Hz, 1H), 6.97(d, J=2.02Hz, 1H), 7.24(t, J=7.83Hz, 1H), 7.60(d, 1H). MS(ES+) m/z 420.1 [M+H]+.
20mLのバイアル瓶中の、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中、2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸(実施例20に記載のように調製、100mg、0.249mmol)の混合物に、EDC(57.3mg、0.299mmol)、メタンスルホンアミド(47.4mg、0.498mmol)及びDMAP(21.30mg、0.174mmol)を添加した。混合物を60℃で撹拌し、LC/MSで監視した。5日間撹拌した後、DMFを真空下で除去し、生じた残留物を2mLのDMSOに溶解し、2回の注入で、27%〜57%AcCN/H2Oのグラジエントで12分にわたって溶離させる逆相クロマトグラフィーで精製した。LC/MSで測定して所望の化合物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して、褐黄色固体として所望の化合物を得た(47mg、0.097mmol、収率39.0%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52(s, 3H), 3.12(t, 4H), 3.50(s, 3H), 3.73(t, 4H), 6.15(s, 2H), 6.38(d, 1H), 7.35(t, aH), 7.50(s. 1H), 7.51-7.75(m, 2H), 7.88(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.25(2, 1H), 8.35(s, 1H), 12.8(br. s, 1H); LC-MS: m/e=480 [M+1]+
2,3−ジアミノ−5−(4−モルホリニル)安息香酸メチル(4.0g)の混合物を、CF3COOH(20mL)中、還流温度で8時間加熱した。TLC分析で出発原料の消失が判明したら、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をNaHCO3水で希釈し、EtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、残留物を、EtOAc:石油エーテル=1:4で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡色固体として所望の生成物を得た(4.3g、82.7%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.47(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.56(s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.79(t, 4H, J=4.5Hz), 3.17(s, 4H). LC-MS: m/e=330.1 [M+1]+.
5−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例45に記載のように調製、1.5g、4.56mmol)及び炭酸カリウム(1.889g、13.67mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)懸濁液を室温で15分間撹拌した。1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.729g、6.83mmol)を添加し、生じた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、氷/水中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過して集め、水、次いでヘキサンで洗浄した(濾紙上でゴム状物に変わり、若干の材料を損失した)。粗材料をシリカゲルカラムで精製(ISCO、0〜5%MeOH/DCMで溶離)して、所望の生成物を得た(580mg、1.099mmol、収率24.12%)(得られたいくつかの混合画分は廃棄した)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65(d, J=2.53Hz, 1H), 7.61(d, J=7.83Hz, 1H), 7.37(d, J=2.27Hz, 1H), 7.23(t, J=7.96Hz, 1H), 6.29(d, J=7.58Hz, 1H), 5.76(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.70 - 3.78(m, 4H), 3.12 - 3.22(m, 4H), 2.53(s, 3H). MS(ES+) m/e 502 [M+H]+.
1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(実施例46に記載のように調製、510mg、1.017mmol)及び2M水酸化リチウム(6mL、12.00mmol)の混合物を、THF(12mL)中、50℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を水で希釈し、1N HClを添加して酸性化した。形成された沈殿物を濾過して集めた。固体をエーテルで洗浄するとゴム状残留物に変わった。残留物をMeOHで洗浄して、すべての物質を捕集フラスコ中に移した。静置すると、有機物が蒸発して白色固体が生じた。沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥して、白色粉末として所望の生成物を得た(438mg、0.881mmol、収率87%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68(d, J=2.02Hz, 1H), 7.61(d, J=8.08Hz, 1H), 7.23(t, J=7.83Hz, 1H), 7.08(d, J=2.02Hz, 1H), 6.27(d, J=7.58Hz, 1H), 5.74(s, 2H), 3.63 - 3.82(m, 4H), 3.05 - 3.21(m, 4H), 2.52(br. s., 3H). MS(ES+) m/e 488 [M+H]+.
5−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例45に記載のように調製、1.5g、4.56mmol)と炭酸カリウム(1.889g、13.67mmol)との混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中、室温で10分間撹拌した。1−(ブロモメチル)ナフタレン(1.511g、6.83mmol)を添加した後、混合物を80℃まで温め、この温度で3時間撹拌した。生じた混合物を室温まで冷却し、氷上に注いだ。形成された沈殿物を濾過して集め、風乾した(全量2.4g)。粗材料をシリカゲルで精製(ISCO、0〜5%MeOH/DCM)して、6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチルを得た(1.48g、3.15mmol、収率69.2%)。この材料の一部(138mg)を逆相HPLC(25〜95%AcCN/水+0.1%TFA)で精製して、黄色固体として所望の生成物を得た(93.4mg、0.195mmol、収率4.28%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26(d, J=8.34Hz, 1H), 8.01(d, J=7.33Hz, 1H), 7.85(d, J=8.08Hz, 1H), 7.60 - 7.73(m, 3H), 7.39(d, J=2.27Hz, 1H), 7.31(t, J=7.83Hz, 1H), 6.24(br. s., 1H), 6.22(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.64 - 3.73(m, 4H), 3.06 - 3.19(m, 4H). MS(ES+) m/e 470 [M+H]+.
5−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例45に記載のように調製、1.5g、4.56mmol)と炭酸カリウム(1.889g、13.67mmol)との混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中、室温で10分間撹拌した。1−(ブロモメチル)−3−クロロ−2−メチルベンゼン(1.500g、6.83mmol)を添加した後、混合物を80℃まで温め、この温度で3時間撹拌した。生じた混合物を室温まで冷却し、氷上に注いだ。形成された沈殿物を濾過して集め、風乾した(全量2.4g)。粗材料をシリカゲルカラムで精製(10〜50%EtOAc/ヘキサン)したが、純粋な材料を得ることができなかった。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチルを得た(2.03g、4.34mmol、収率95%)(純度は高々87%)。この材料の一部(165mg)を逆相HPLC(25〜95%AcCN/水+0.1%TFA)で精製して、純粋な所望の生成物を得た(92.3mg、0.193mmol、収率4.24%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64(d, J=2.27Hz, 1H), 7.28 - 7.43(m, 2H), 7.04(t, J=7.96Hz, 1H), 5.97(d, J=7.83Hz, 1H), 5.71(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.66 - 3.80(m, 4H), 3.06 - 3.25(m, 4H), 2.46(s, 3H). MS(ES+) m/e 468 [M+H]+
6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(実施例48に記載のように調製、1.28g、2.73mmol)のメタノール(18mL)及び1M水酸化ナトリウム(15mL、15.00mmol)中の懸濁液を、室温で一夜、次いで50℃で5時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、1N HClを添加して酸性化(pH4)した。形成された沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得た(1.13g、2.233mmol、収率82%)。この材料の一部(132mg)を逆相HPLC(15〜95%AcCN/水+0.1%TFA)で精製した。生成物を含む画分を集め、体積を当初の約1/3まで減らした。形成された沈殿を集め、水で洗浄し、真空オーブン(50℃)中で一夜乾燥して、所望の生成物を得た(88.4mg、0.194mmol、収率7.12%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.11(br. s., 1H), 8.26(d, J=8.59Hz, 1H), 8.01(d, J=7.33Hz, 1H), 7.85(d, J=8.34Hz, 1H), 7.57 - 7.73(m, 3H), 7.35(d, J=2.53Hz, 1H), 7.29 - 7.34(m, 1H), 6.24(d, J=7.07Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 3.64 - 3.72(m, 4H), 3.06 - 3.18(m, 4H). MS(ES+) m/e 456 [M+H]+.
5−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例45に記載のように調製、1.5g、4.56mmol)と炭酸カリウム(1.889g、13.67mmol)との混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中、室温で10分間撹拌した。1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロベンゼン(1.639g、6.83mmol)を添加した後、混合物を80℃まで温め、この温度で3時間撹拌した。生じた混合物を室温まで冷却し、氷上に注いだ。形成された沈殿物を濾過して集め、風乾して、粗生成物を得た(2.2g、4.51mmol、収率99%、純度91%)。この材料の一部(230mg)を逆相HPLC(25〜95%AcCN/水+0.1%TFA)で精製して、所望の生成物を得た(137.4mg、0.276mmol、収率6.05%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65(d, J=2.27Hz, 1H), 7.61(dd, J=8.08, 1.26Hz, 1H), 7.48(d, J=2.27Hz, 1H), 7.24(t, J=7.96Hz, 1H), 6.25(dd, J=7.83, 1.26Hz, 1H), 5.77(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.68 - 3.81(m, 4H), 3.13 - 3.24(m, 4H). MS(ES+) m/e 488 [M+H]+.
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(実施例51に記載のように調製、1.95g、3.99mmol)と2M水酸化リチウム(0.096g、3.99mmol)との混合物を、テトラヒドロフラン(THF)中、50℃で3時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を減圧下で除去し、水性残留物を1N HClを添加して酸性化(pH4)した。ガム状沈殿が形成された。一夜室温で放置すると、固体に変化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して、灰色固体として所望の生成物を得た(1.83g、3.86mmol、収率97%)。その材料の一部(148mg)を逆相HPLC(15〜95%AcCN/水+0.1%TFA)で精製した。生成物を含む画分を合わせ、体積を当初の約1/3まで減らした。形成された沈殿物を集め、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、所望の生成物を得た(88.3mg、0.182mmol、収率4.57%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.09(s, 1H), 7.64(d, J=2.53Hz, 1H), 7.61(dd, J=8.08, 1.26Hz, 1H), 7.44(d, J=2.27Hz, 1H), 7.24(t, J=8.08Hz, 1H), 6.26(dd, J=7.83, 1.26Hz, 1H), 5.77(s, 2H), 3.66 - 3.81(m, 4H), 3.12 - 3.25(m, 4H). MS(ES+) m/e 474 [M+H]+.
メタノール(12mL)及びテトラヒドロフラン(THF)(4mL)中の1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(実施例49に記載のように調製、1.09g、2.330mmol)の懸濁液を、1M水酸化ナトリウム水(12mL、12.00mmol)で処理し、70℃で1.5時間撹拌した(混合物は均一になった)。反応物を室温まで冷却し、体積を半分まで減らし、1N HClを添加して残留物を酸性化(pH4)した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して、黄色固体として所望の粗生成物を得た(918.6mg、2.024mmol、収率87%)。その一部(140mg)を3.5mLのDMSOに懸濁した。加熱超音波処理の後、固体は溶液になり始めたが、崩壊した。沈殿物を集め、DMSOで洗浄したが、LC/MSによればなお不純物が存在した。別のアリコート(132mg)を5mLのDMSOに加熱して溶解し、逆相HPLC(15〜95%AcCN/水+0.1%TFA)で精製した。有機溶媒を蒸発させて所望の生成物を単離し、沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、純粋な所望の生成物を得た(89mg、0.192mmol、収率8.25%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.09(s, 1H), 7.63(d, J=2.27Hz, 1H), 7.36(d, J=7.83Hz, 1H), 7.30(d, J=2.27Hz, 1H), 7.05(t, J=7.96Hz, 1H), 5.98(d, J=7.58Hz, 1H), 5.70(s, 2H), 3.66 - 3.83(m, 4H), 3.08 - 3.24(m, 4H), 2.47(s, 3H). MS(ES+) m/e 453.9 [M+H]+.
1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸(実施例47に記載のように調製、350mg、0.718mmol)のジクロロメタン(DCM)(6mL)懸濁液に、シュウ酸クロリド(0.251mL、2.87mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し(溶液となる)、次いで、溶媒を蒸発させた。残留物(粗製の酸クロリド)をテトラヒドロフラン(THF)(6mL)に溶解した。NH3ガスを吹き込んだ(混合物は黄色から白色に変色し、沈殿物が生じた)。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、ブライン(15mL)とEtOAc(20mL)との間に分配した。水相をEtOAc(20mL)の別のアリコートで抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、所望の生成物を得た(297mg、0.580mmol、収率81%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59(d, J=2.53Hz, 1H), 7.99(d, J=2.78Hz, 1H), 7.77(d, J=2.27Hz, 1H), 7.62(d, J=7.58Hz, 1H), 7.31(d, J=2.27Hz, 1H), 7.25(t, J=7.83Hz, 1H), 6.36(d, J=7.58Hz, 1H), 5.78(s, 2H), 3.60 - 3.80(m, 4H), 3.09 - 3.22(m, 4H), 2.53(s, 3H). MS(ES+) m/e 487 [M+H]+
1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド(実施例54に記載のように調製、250mg、0.514mmol)とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7mL、52.3mmol)との混合物を105℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸(5mL)に懸濁した。ヒドラジン一水和物(0.113mL、3.60mmol)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をトルエン(2×)と共沸させ、残留物をDMSOに溶解し、逆相HPLC(20〜95%AcCN/水+0.1%TFA)で精製した。生成物を含む画分を合わせ、NaHCO3飽和水溶液を添加して中和し、有機物を蒸発させた。水性残留物中の沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、真空オーブン(45℃)中で一夜乾燥して、白色粉末として所望の生成物を得た(157.1mg、0.302mmol、収率58.7%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 13.05(br. s., 1H), 8.12(s, 1H), 8.00(d, J=2.27Hz, 1H), 7.63(d, J=7.83Hz, 1H), 7.18(t, J=7.83Hz, 1H), 6.56(d, J=7.83Hz, 1H), 6.51(d, J=2.27Hz, 1H), 5.54(s, 2H), 3.71 - 3.95(m, 4H), 3.09 - 3.30(m, 4H), 2.57(s, 3H). MS(ES+) m/e 511[M+H]+.
a)1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド(実施例56のステップaに記載のように調製、389mg、0.822mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(9mL、67.2mmol)懸濁液を105℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸(7mL)に懸濁した。ヒドラジン一水和物(0.181mL、5.75mmol)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をDMSOに溶解し、逆相HPLC(20〜95%AcCN/水+0.1%TFA)で精製した(一部の残留固体は濾別した)。生成物を含む画分を合わせ、NaHCO3飽和水溶液を添加して中和し、有機物を蒸発させた(移動の際に若干の化合物を失った)。水性残留物中の沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、真空オーブン(45℃)中で一夜乾燥して、白色粉末として所望の生成物を得た(115mg、0.227mmol、収率27.6%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 13.05(br. s., 1H), 8.12(s, 1H), 8.00(d, J=2.27Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.08, 1.26Hz, 1H), 7.10(t, J=7.96Hz, 1H), 6.59(d, J=2.27Hz, 1H), 6.37(dd, J=7.83, 1.01Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 3.79 - 3.92(m, 4H), 3.17 - 3.30(m, 4H). MS(ES+) m/e 497 [M+H]+.
1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸(実施例53に記載のように調製、450mg、0.992mmol)のジクロロメタン(DCM)(8mL)懸濁液に、シュウ酸クロリド(0.347mL、3.97mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残留物(粗製の酸クロリド)をテトラヒドロフラン(THF)(8mL)に懸濁した。NH3ガスを吹き込み(混合物は黄色から白色に変色した)、混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、ブライン(15mL)とEtOAc(20mL)との間に分配した。水相をEtOAc(2×20mL)及びCH2Cl2(10mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL、74.7mmol)に懸濁し、105℃で2時間撹拌した。過剰な溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸(10mL)に懸濁した。ヒドラジン一水和物(0.194mL、3.97mmol)を添加した後、混合物を100℃で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を温DMSO (8mL)に溶解し、逆相HPLC(20〜90%AcCN/水+0.1%TFA)で精製して白色粉末として所望の生成物を得た(96mg、0.197mmol、収率19.90%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 13.08(br. s., 1H), 8.11(s, 1H), 7.98(d, J=2.27Hz, 1H), 7.36(d, J=8.08Hz, 1H), 7.01(t, J=7.96Hz, 1H), 6.51(d, J=2.02Hz, 1H), 6.32(d, J=7.83Hz, 1H), 5.51(s, 2H), 3.73 - 3.97(m, 4H), 3.12 - 3.30(m, 4H), 2.50(s, 3H). MS(ES+) m/e 476.9 [M+H]+.
二つの5mLマイクロ波用バイアル瓶に、2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル(実施例24に記載のように調製、80mg、0.209mmol)、アジ化ナトリウム(109mg、1.673mmol)、塩化アンモニウム(90mg、1.673mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)を加えた。反応混合物を、180℃で15分間、次いで185℃で80分間マイクロ波照射にさらした。LC−MS分析によれば、変換率はわずか30%であったが、より長く加熱すると生成物の分解が起こった。二つの反応混合物を合わせた。合わせた混合物を水(10mL)に加え、DCM(30mL×4)で抽出した。合わせた有機相をNH4Cl飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。反応物を、シリカカラム(20〜60%EtOAc/ヘキサン、次いで1〜5%MeOH/DCM)での精製にかけて、生成物を得た(24mg、13%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53(s, 3H) 3.08 - 3.15(m, 4H) 3.68 - 3.75(m, 4H) 6.10(s, 2H) 6.40(d, J=7.33Hz, 1H) 7.26 - 7.39(m, 2H) 7.56 - 7.74(m, 3H) 7.88(d, J=8.34Hz, 1H) 8.03(d, J=8.08Hz, 1H) 8.26(d, 1H). MS(ES+) m/e 426.0 [M+H]+.
2−メチル−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)溶液に、1−(ブロモメチル)−3−クロロ−2−メチルベンゼン(0.239g、1.090mmol)及び炭酸カリウム(0.301g、2.179mmol)を添加した。生じた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage 10g SNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM〜5%MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotage Isolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン(THF)(10.00mL)に溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液(10mL、10mmol)を添加した。反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、黄色固体を、アセトニトリル(0.1%TFA)及び水(0.1%TFA v/v)(25〜55%)での10分にわたるグラジエントによる逆相で精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た(104.4mg、0.253mmol、収率34.9%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.48(s, 3H) 2.85(s, 3H) 3.13(d, J=4.04Hz, 4H) 3.78 - 3.90(m, 4H) 5.58(s, 2H) 6.37(d, J=7.83Hz, 1H) 6.89(d, J=1.52Hz, 1H) 7.04(t, J=7.96Hz, 1H) 7.37(d, J=8.08Hz, 1H) 7.52(d, 1H). MS(ES+) m/e 399.8 [M+H]+.
2−メチル−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)溶液に、2−メチルベンジルブロミド(0.145mL、1.090mmol)及び炭酸カリウム(0.301g、2.179mmol)を添加した。生じた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage 10g SNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM〜5%MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotage Isolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン(THF)(10.00mL)に溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液(10mL、10mmol)を添加した。反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル(0.1%TFA)及び水(0.1%TFA v/v)(10〜40%)での10分にわたるグラジエントによる逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た(152.6mg、0.418mmol、収率57.5%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.45(s, 3H) 2.87(s, 3H) 3.00(br. s., 4H) 3.72 - 3.81(m, 4H) 5.53(s, 2H) 6.60(d, J=7.58Hz, 1H) 6.78(d, J=1.26Hz, 1H) 7.14(t, 1H) 7.23 - 7.33(m, 3H). MS(ES+) m/e 365.8 [M+H]+.
ジクロロメタン(DCM)(20mL)中の、2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸(実施例31に記載のように調製、0.25g、0.577mmol)の混合物に、シュウ酸クロリド(0.202mL、2.307mmol)、続いて10滴のDMFを添加した。反応物を室温で10分間撹拌し、濃縮して、酸クロリドを得た。粗製の酸クロリドにエタノール(20.00mL)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応物を濃縮した。粗生成物をシリカカラムで精製(0〜10%MeOH/DCM)した。画分を濃縮し、DCM(50mL)を添加した。有機相をNaHCO3飽和溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、白色固体として生成物を得た(0.18g、64%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38(t, J=7.07Hz, 3H) 2.56(s, 3H) 2.59(s, 3H) 3.10 - 3.18(m, 4H) 3.70 - 3.78(m, 4H) 4.45(q, J=7.07Hz, 2H) 5.71(s, 2H) 6.49(d, J=7.58Hz, 1H) 7.26(t, J=7.96Hz, 1H) 7.43(d, J=2.02Hz, 1H) 7.55(d, J=1.52Hz, 1H) 7.64(d, 1H). MS(ES+) m/e 462.2[M+H]+.
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(フェニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン(2.3g、10mmol)のHBr水(50mL)溶液に、NaNO2(720mg、10.5mmol)の水(10mL)溶液を0〜5℃で滴加した。添加した後、混合物を0℃で5分間撹拌し、NaBr(3.1g、30mmol)のHBr水(50mL)溶液をもう1度、60℃で滴加した。次いで、生じた混合物を80℃に30分間加熱し、次いで室温まで冷却した。それを2N NaOH水溶液で中和し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、石油エーテル:EtOAc=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た(1.7g、58%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.44(s, 3H), 3.07(t, 4H, J=4.8Hz), 3.74(t, 4H, J=4.8Hz), 6.85(d, 1H, J=1.8Hz), 7.04(d, 1H, J=1.8Hz), 12.20(br s, 1H); LC-MS: m/e=296 [M+1]+
4−ブロモ−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール(実施例62に記載のように調製、500mg、1.688mmol)及び炭酸カリウム(700mg、5.06mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(6mL)懸濁液を室温で15分間撹拌した。1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(641mg、2.53mmol)を添加し、生じた反応物を80℃で3時間撹拌した。次いで、それを室温まで冷却し、氷/水中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過して集め、水、次いで数mLのヘキサンで洗浄し、風乾した。粗材料をシリカゲルカラムで精製(ISCO、0〜80%EtOAc/ヘキサン)して、所望の生成物を得た(565mg、1.182mmol、収率70.0%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.59(d, J=7.83Hz, 1H), 7.16(d, J=2.02Hz, 1H), 7.10 - 7.15(m, 1H), 6.46 - 6.52(m, 2H), 5.25(s, 2H), 3.75 - 3.89(m, 4H), 3.05 - 3.14(m, 4H), 2.55(s, 3H), 2.51(s, 3H). MS(ES+) m/e 468.9 [M+H]+.
4−ブロモ−2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール(実施例63に記載のように調製、150mg、0.320mmol)、2−(トリブチルスタニル)−1,3−オキサゾール(195mg、0.545mmol)及びPd(Ph3P)2Cl2(11.27mg、0.016mmol)の混合物を、テトラヒドロフラン(THF)(5mL)中、還流温度で19時間撹拌した。LC/MS分析で、所望の生成物への変換が観察されるが、混合物の大部分は出発原料のままである。反応混合物を、超音波用バイアル瓶に移し、マイクロ波反応器中、120℃で90分間照射した。反応混合物をEtOAc及びCHCl3で希釈し、NH4Cl飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムで精製して(ISCO、0〜70%EtOAc/ヘキサンでは生成物ピークが観察されないので、0〜10%MeOH/CH2Cl2で)、黄色粉末として所望の生成物を得た(94.8mg、0.204mmol、収率63.5%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.87(s, 1H), 7.71(d, J=2.27Hz, 1H), 7.58(d, J=7.83Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.11(t, J=7.83Hz, 1H), 6.66(d, J=2.27Hz, 1H), 6.47(d, J=7.83Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 3.81 - 3.92(m, 4H), 3.11 - 3.24(m, 4H), 2.58(s, 3H), 2.56(s, 3H). MS(ES+) m/e 457.1 [M+H]+
6−(4−モルホリニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチルのバッチ混合物(6.8g、24.5mmol)のPOCl3(25mL)溶液にN,N−ジメチルアニリン(8.8g、73.5mmol)を添加し、混合物を103℃に12時間加熱した。TLC分析で、出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、シリカでのクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1で溶離)で精製して、灰白色固体として所望の生成物を得た(1.6g、23%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.11(t, 4H, J=4.5Hz), 3.77(t, 4H, J=4.5Hz), 3.93(s, 3H), 7.43(d, 1H, J=1.8Hz), 7.50(d, 1H, J=1.8Hz), 12.97(s, 1H). LC-MS: m/e=296 [M+1]+.
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中の、2−クロロ−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例65に記載のように調製、0.5g、1.691mmol)の混合物に、炭酸カリウム(0.467g、3.38mmol)及び1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.428g、1.691mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応物を冷却した。水(100mL)を添加した。固体が沈殿した。濾過して固体を得て、それをシリカカラムで精製(20〜60%EtOAc/ヘキサン)して、白色固体として生成物を得た(0.66g、83%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54(s, 3H) 3.07 - 3.16(m, 4H) 3.68 - 3.78(m, 4H) 3.91(s, 3H) 5.63(s, 2H) 6.41(d, J=7.83Hz, 1H) 7.28(t, J=7.83Hz, 1H) 7.39(d, J=2.27Hz, 1H) 7.50(d, J=2.53Hz, 1H) 7.63(d, 1H). MS(ES+) m/e 468.0 [M+H]+.
テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中の、2−クロロ−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(実施例66に記載のように調製、0.6g、1.282mmol)の混合物に2N水酸化リチウム(6.41mL、12.82mmol)を添加した。反応混合物を50Cで70分間撹拌した。反応物を冷却した。有機溶媒を真空下で除去した。水性混合物を1N HClを使用して酸性化した。固体が沈殿した。濾過し、水で洗浄して、白色固体として生成物を得た(0.55g、90%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm 2.54(s, 3H) 3.05 - 3.16(m, 4H) 3.67 - 3.78(m, 4H) 5.63(s, 2H) 6.43(d, J=7.83Hz, 1H) 7.28(t, J=7.83Hz, 1H) 7.36(d, J=2.27Hz, 1H) 7.49(d, J=2.53Hz, 1H) 7.63(d, J=8.08Hz, 1H) 12.90(s, 1H). MS(ES+) m/e 453.9 [M+H]+.
2,3−ジアミノ−5−モルホリノ安息香酸メチル(40.16g、160mmol)と2,2−ジフルオロ酢酸(46.08g、480mmol)との混合物を、トルエン(500mL)中、還流温度で15時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル:EtOAc=2:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。次いで、それを、EtOAc(2L)に溶解し、NaHCO3水(1L)及びブライン(1L)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、黄色固体として所望の生成物を得た(40.9g、82%)。1H NMRによれば、この化合物は、互変異性体の混合物の形態(主要互変異性体/少量成分の互変異性体=5/1)で存在することが分かった。主要互変異性体の1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.14(t, 4H, J=4.8Hz), 3.78(t, 4H, J=4.8Hz), 3.96(s, 3H), 7.21(t, 1H, J=52.8Hz), 7.55(d, 1H, J=2.4Hz), 7.65(d, 1H, J=2.4Hz), 12.92(s, 1H); LC-MS: m/e=312 [M+1]+
a)2−(ジフルオロメチル)−6−モルホリノ−1−(ナフタレン−1−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸メチル
2−(ジフルオロメチル)−6−モルホリノ−1−(1−ナフタレン−1−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸メチル(700mg、1.55mmol)と2N LiOH(5mL)との混合物を、THF(10mL)中、45℃で4時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水(10mL)に溶解し、ギ酸を添加してpHを3〜4に調節した。次いで、濾過し、フィルターケーキを集め、真空下で乾燥して、白色固体として生成物を得た(450mg、66%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6,): δ ppm 3.07(s, 4H), 3.68(s, 4H, s), 6.20(s, 2H), 6.30(d, 1H, J=7.2Hz), 7.20-7.72(m, 6H), 7.85(d, 1H, J=8.1Hz), 8.01(d, 1H, J=7.8Hz), 8.24(d, 1H, J=7.5Hz); LC-MS: m/e=438 [M+1]+
a)2−(ジフルオロメチル)−1−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸メチル
2−(ジフルオロメチル)−1−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸メチル(700mg、1.45mmol)と2N LiOH(5mL)との混合物を、THF(10mL)中、45℃で4時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水(10mL)に溶解し、ギ酸を添加してpHを3〜4に調節した。次いで、濾過し、フィルターケーキを真空下で乾燥して、白色固体として所望の生成物を得た(400mg、59%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.53(s, 3H), 3.13(s, 4H), 3.73(s, 4H), 5.75(s, 2H), 6.29(d, 1H, J=7.5Hz), 7.19-7.61(m, 5H), 12.97(br s, 1H); LC-MS: m/e=470 [M+1]+
a)1−(2,3−ジクロロベンジル)−2−(ジフルオロメチル)−6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸メチル
1−(2,3−ジクロロベンジル)−2−(ジフルオロメチル)−6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸メチル(1350mg、2.88mmol)と2N LiOH(10mL)との混合物を、THF(20mL)中、45℃で4時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水(10mL)に溶解し、ギ酸を添加してpHを3〜4に調節した。次いで、濾過し、フィルターケーキを真空下で乾燥して、白色固体として所望の生成物を得た(600mg、46%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.15(s, 4H), 3.73(s, 4H), 5.76(s, 2H), 6.22(d, 1H, J=7.5Hz), 7.20-7.60(m, 5H), 12.98(br s, 1H); LC-MS: m/e=456 [M+1]+
a)1−(2,3−ジクロロベンジル)−2−(ジフルオロメチル)−6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸メチル
1−(2,3−ジクロロベンジル)−2−(ジフルオロメチル)−6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸メチル(1045mg、2.3mmol)のTHF(40mL)溶液を2N LiOH(20mL)中に添加し、混合物を45℃で4時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水(100mL)に添加し、ギ酸を添加してpH=3に調節した。次いで、濾過し、フィルターケーキを集め、水(200mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として所望の生成物を得た(800mg、80%)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.46(s, 3H), 3.13(t, 4H, J=4.8Hz), 3.73(t, 4H, J=4.8Hz), 3.92(s, 3H), 5.70(s, 2H), 6.00(d, 1H, J=7.5Hz), 7.04(t, 1H, J=7.5Hz), 7.23(d, 1H, J=1.8Hz), 7.34(t, 1H, J=7.5Hz), 7.36(t, 1H, J=51.9Hz), 7.57(d, 1H, J=1.8Hz), 12.96(br s, 1H); LC-MS: m/e=436 [M+1]+
2−メチル−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)溶液に、7−(ブロモメチル)−1−ベンゾチオフェン(0.247g、1.090mmol)及び炭酸カリウム(0.301g、2.179mmol)を添加した。生じた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。追加量の7−(ブロモメチル)−1−ベンゾチオフェン(0.247g、1.090mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage 10g SNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM〜5%MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotage Isolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色の固体を得た。黄褐色の固体をテトラヒドロフラン(THF)(10.00mL)に溶解し、続いて黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン(THF)(10.00mL)に溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液(10mL、10mmol)を添加した。反応が未完了であることが分かったので、溶液を1M HClで中和し、溶媒を蒸発した。残留物を5mLのメタノールに溶解し、1N NaOHで、50℃で2時間処理すると、反応が完結した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、黄色固体を単離した。水層はかなりの量の生成物を含むことが見出されので、溶媒を蒸発した。固体及び残留物の双方を、アセトニトリル(0.1%TFA)及び水(0.1%TFA v/v)(10〜40%)での10分にわたるグラジエントによる逆相クロマトグラフィーで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た(27.9mg、0.068mmol、収率9.42%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.76(s, 3H) 3.14 - 3.21(m, 4H) 3.71 - 3.76(m, 4H) 6.01(s, 2H) 7.06(d, J=7.07Hz, 1H) 7.36 - 7.44(m, 1H) 7.56 - 7.62(m, 2H) 7.71(d, J=2.27Hz, 1H) 7.83(d, J=5.31Hz, 1H) 7.92(d, 1H). MS(ES+) m/e 408.1 [M+H]+.
2−メチル−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)溶液に、2,3−ジメチルベンジルブロミド(0.289g、1.453mmol)及び炭酸カリウム(0.301g、2.179mmol)を添加した。生じた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage 10g SNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM〜5%MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotage Isolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン(THF)(10.00mL)に溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液(10mL、10mmol)を添加した。反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル(0.1%TFA)及び水(0.1%TFA v/v)(20〜50%)での10分にわたるグラジエントによる逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た(55.2mg、0.145mmol、収率20.02%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31(s, 3H) 2.36(s, 3H) 2.85(s, 3H) 3.13 - 3.24(m, 4H) 3.80 - 3.96(m, 4H) 5.49 - 5.61(m, 2H) 6.29 - 6.38(m, 1H) 6.94 - 6.99(m, 1H) 7.00 - 7.07(m, 1H) 7.14 - 7.23(m, 1H) 7.72(m, 1H). MS(ES+) m/e 379.8 [M+H]+.
2−メチル−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)溶液に、1−(ブロモメチル)−3−フルオロ−2−メチルベンゼン(0.295g、1.453ミリモル)及び炭酸カリウム(0.301g、2.179mmol)を添加した。生じた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage 10g SNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM〜5%MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotage Isolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン(THF)(10.00mL)に溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液(10mL、10mmol)を添加した。反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル(0.1%TFA)及び水(0.1%TFA v/v)(10〜40%)での10分にわたるグラジエントによる逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た(62.7mg、0.164mmol、収率22.51%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.36(s, 3H) 2.87(s, 3H) 3.07 - 3.20(m, 4H) 3.81 - 3.92(m, 4H) 5.55(s, 2H) 6.29 - 6.38(m, 1H) 6.85 - 6.90(m, 1H) 7.03 - 7.17(m, 2H) 7.55(m, 1H). MS(ES+) m/e 383.8 [M+H]+.
1,4−ジオキサン(2.5mL)/水(0.25mL)中の、4−ブロモ2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール(実施例62に記載のように調製、200mg、0.427mmol)、トリメチルボロキシン(0.239mL、1.708mmol)、Pd(Ph3P)4(49.4mg、0.043mmol)及び炭酸カリウム(118mg、0.854mmol)からなる混合物を、マイクロ波合成機中、120℃で40分間照射し、次いで冷却し、水中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で溶媒を蒸発した。残留物を逆相HPLC(25〜45%AcCN/水+0.1%TFA)で精製して白色固体として所望の化合物を得た(77mg、0.181mmol、収率42.5%)(3〜5%の4−H化合物を含む)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.58(d, J=8.08Hz, 1H), 7.12(t, J=7.83Hz, 1H), 6.80(d, J=1.01Hz, 1H), 6.51(d, J=7.83Hz, 1H), 6.40(d, J=1.77Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 3.78 - 3.91(m, 4H), 3.01 - 3.15(m, 4H), 2.67(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.50(s, 3H). MS(ES+) m/e 404.1 [M+H]+.
(注記:触媒としてPdCl2(dppf)を使用して反応を繰り返した。より不十分な(無視できる)還元が観察された)
2−メチル−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)溶液に、1−(1−ブロモメチル)−3−クロロ−2−メチルベンゼン(0.339g、1.453mmol)及び炭酸カリウム(0.301g、2.179mmol)を添加した。生じた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage 10g SNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM〜5%MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotage Isolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン(THF)(10.00mL)に溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液(10mL、10mmol)を添加した。反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル(0.1%TFA)及び水(0.1%TFA v/v)(20〜50%)での10分にわたるグラジエントによる逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た(36.1mg、0.087mmol、収率12.01%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.04 - 2.10(m, 6H) 2.88(s, 3H) 2.98 - 3.17(m, 4H) 3.87(s, 4H) 5.95 - 6.06(m, 1H) 6.70 - 6.77(m, 1H) 7.35 - 7.42(m, 1H) 7.51 - 7.57(m, 1H) 7.60 - 7.67(m, 1H) 7.71 - 7.77(m, 1H). MS(ES+) m/e 413.8 [M+H]+.
テトラヒドロフラン(THF)(1.5mL)中の、4−ブロモ2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール(実施例62に記載のように調製、200mg、0.427mmol)、2−チアゾリル亜鉛ブロミド(1.708mL、0.854mmol)及びPd(Ph3P)4(49.4mg、0.043mmol)からなる混合物を、マイクロ波反応器中、110℃で2.5時間照射した。反応混合物をEtOAc及びCHCl3で希釈し、NH4Cl飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発した。残留物をシリカゲルで精製(ISCO、0〜70%EtOAc/ヘキサン、次いで0〜10%MeOH/CH2Cl2)して、黄色粉末として所望の生成物を得た(127mg、0.255mmol、収率59.8%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.97(d, J=3.28Hz, 1H), 7.55(d, J=3.54Hz, 1H), 7.45(d, J=7.83Hz, 1H), 7.32(d, J=2.02Hz, 1H), 7.03(t, J=7.83Hz, 1H), 6.74(d, J=1.77Hz, 1H), 6.35(d, J=7.83Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 3.60 - 3.76(m, 4H), 2.95 - 3.07(m, 4H), 2.60(s, 3H), 2.55(s, 3H). MS(ES+) m/e 473.1 [M+H]+.
1,2−ジメトキシエタン(DME)(2.5mL)と水(0.5mL)中の、4−ブロモ−2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール(実施例62に記載のように調製、200mg、0.427mmol)、2−フラニル−ボロン酸(71.7mg、0.641mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(34.9mg、0.043mmol)及び炭酸ナトリウム(91mg、0.854mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中、100℃で1時間照射した。混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発した。残留物を逆相HPLC(Gilson、25〜65%アセトニトリル/水+0.1%TFA)で精製して、白色粉末として所望の生成物を得た(48.5mg、0.104mmol、収率24.43%)(不純物からの分離は困難であった。ピークの頂部を廃棄したので、総括収率が低下した)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.51 - 7.63(m, 3H), 7.42(d, J=2.02Hz, 1H), 7.12(t, J=7.83Hz, 1H), 6.60(dd, J=3.28, 1.77Hz, 1H), 6.51(d, J=7.83Hz, 1H), 6.49(d, J=2.02Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 3.80 - 3.94(m, 4H), 3.12 - 3.22(m, 4H), 2.56(s, 3H), 2.53(s, 3H). MS(ES+) m/e 456.0 [M+H]+.
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(15mL)中の、[2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−イル]メタノール(実施例43に記載のように調製、160mg、0.381mmol)の混合物に、水素化ナトリウム(30.5mg、0.763mmol)、続いてヨウ化メチル(0.048mL、0.763mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。さらなる水素化ナトリウム(30.5mg、0.763mmol)及びヨウ化メチル(0.048mL、0.763mmol)を添加した。反応物を室温でさらに2時間撹拌し、次いで、水(70mL)を添加した。混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗製物をISCO精製(0〜2%MeOH/DCM)にかけて、生成物を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36(s, 3H) 2.54(s, 3H) 3.00 - 3.07(m, 4H) 3.37(s, 3H) 3.68 - 3.75(m, 4H) 4.76(s, 2H) 5.52(s, 2H) 6.32(d, J=7.83Hz, 1H) 6.88(m, 2H) 7.25(s, 1H) 7.60(d, 1H). MS(ES+) m/e 434.4 [M+H]+.
1,2−ジメトキシエタン(DMF)(2.5mL)及び水(0.5mL)中の、4−ブロモ−2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール(実施例62に記載のように調製、200mg、0.427mmol)、3−フラニルボロン酸(47.8mg、0.427mmol)、炭酸ナトリウム(91mg、0.854mmol)及びPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(34.9mg、0.043mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中、100℃で1時間照射した。混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発した。LC/MS分析により、変換は不完全(約50%)であることが観察された。残留物を逆相HPLC(Gilson、25〜65%アセトニトリル/水+0.1%TFA)で精製して、白色粉末として所望の生成物を得た(28mg、0.060mmol、収率14.11%)(不純物からの分離は困難であった。観察された不完全な変換に加え、ピークの頂部を廃棄したので総括収率が低下した)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.57(s, 1H), 7.58(d, J=7.58Hz, 1H), 7.55(t, J=1.52Hz, 1H), 7.09 - 7.15(m, 2H), 7.02(d, J=1.26Hz, 1H), 6.52(d, J=7.83Hz, 1H), 6.48(d, J=2.02Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 3.80 - 3.97(m, 4H), 3.07 - 3.21(m, 4H), 2.57(s, 3H), 2.52(s, 3H). MS(ES+) m/e 456.0 [M+H]+
2−メチル−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例26のステップdに記載のように調製、0.3g、1.090mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)溶液に、2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.552g、2.179mmol)及び炭酸カリウム(0.452g、3.27mmol)を添加した。生じた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage 10g SNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM〜5%MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotage Isolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン(THF)(10.00mL)に溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液(10mL、10mmol)を添加した。反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル(0.1%TFA)及び水(0.1%TFA v/v)(25〜55%)での10分にわたるグラジエントによる逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た(120.1mg、0.277mmol、収率25.4%)。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.53(s, 3H) 2.88(s, 3H) 3.15 - 3.23(m, 4H) 3.79 - 3.88(m, 4H) 5.84(s, 2H) 7.06(s, 1H) 7.27(d, J=2.27Hz, 1H) 7.51 - 7.58(m, 1H) 7.59 - 7.64(m, 1H) 7.86(d, 1H). MS(ES+) m/e 433.8 [M+H]+.
2−メチル−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)溶液に、2,5−ジメチルベンジルブロミド(0.289g、1.453mmol)及び炭酸カリウム(0.301g、2.179mmol)を添加した。生じた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage 10g SNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM〜5%MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotage Isolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン(THF)(10.00mL)に溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液(10mL、10mmol)を添加した。反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル(0.1%TFA)及び水(0.1%TFA v/v)(15〜50%)での10分にわたるグラジエントによる逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た(96.4mg、0.254mmol、収率35.0%)。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.19(s, 3H) 2.40(s, 3H) 2.84(s, 3H) 3.13 - 3.27(m, 4H) 3.78 - 3.86(m, 4H) 5.70(s, 2H) 6.54(s, 1H) 7.09(d, J=7.83Hz, 1H) 7.20(d, J=7.58Hz, 1H) 7.25(d, J=2.27Hz, 1H) 7.83(d, 1H). MS(ES+) m/e 379.8 [M+H]+.
2−メチル−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)溶液に、1−(1−ブロモエチル)−3−クロロベンゼン(0.203mL、1.453mmol)及び炭酸カリウム(0.301g、2.179mmol)を添加した。生じた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage 10g SNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM〜5%MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotage Isolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン(THF)(10.00mL)に溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液(10mL、10mmol)を添加した。反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル(0.1%TFA)及び水(0.1%TFA v/v)(10〜40%)での10分にわたるグラジエントによる逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物をもたらした(70.5mg、0.176mmol、収率24.27%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.04(d, J=6.82Hz, 3H) 2.78(br. s., 4H) 3.02(s, 3H) 3.78(br. s., 4H) 5.95 - 6.06(m, 1H) 6.49(br. s., 1H) 7.35 - 7.51(m, 3H) 7.57(m, 1H). MS(ES+) m/e 399.8 [M+H]+.
2−メチル−5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)溶液に、1−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼン(0.190mL、1.453mmol)及び炭酸カリウム(0.301g、2.179mmol)を添加した。生じた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage 10g SNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM〜5%MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotage Isolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン(THF)(10.00mL)に溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液(10mL、10mmol)を添加した。反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を単離した。水層は、かなりの量の生成物を含むことが見出されたので、溶媒を蒸発した。固体及び残留物の双方を、アセトニトリル(+0.1%TFA)及び水(+0.1%TFA v/v)(5〜50%)の10分にわたるグラジエントでの逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発して所望の生成物をもたらした(37.5mg、0.097mmol、収率13.38%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.93(br. s., 3H) 3.05(br. s., 4H) 3.77 - 3.85(m, 4H) 5.55(br. s., 2H) 6.88(s, 1H) 7.09(br. s., 1H) 7.20(s, 1H) 7.31 - 7.39(m, 3H). MS(ES+) m/e 385.8 [M+H]+.
種結晶の調製−バッチ1:
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸(52.9mg、0.122mmol)に、メタノール(2.0mL)を添加した。このスラリーに、トロメタミン(2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール)(3.0M水溶液、1.0当量)を添加した。スラリーを60Cまで加熱し、60℃で3時間撹拌し続けた。次いで、スラリーを徐々(0.1C/分)に20Cまで冷却した。スラリーの温度が20Cに到達したら、スラリーを20Cで8時間撹拌し続けた。結晶性固体を真空濾過で単離した。所望の塩の得量は57.2mg(収率85%)であった。
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸(353.0mg)に、メタノール(14.0mL)を添加した。このスラリーを60Cまで加熱し、トロメタミン(3.0M水溶液、1.0当量)を四つのアリコートに分け15分にわたって添加し、続いてバッチ1からの結晶性トロメタミン塩の種結晶を添加した。スラリーを60Cで3時間撹拌し、次いで、20Cまで冷却(0.1C/分)し、20Cで8時間撹拌した。固体を真空濾過で単離し、真空下に60Cで5時間乾燥した。トロメタミン塩の得量は401.5mg(収率〜88.9%)であった。
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸(40.0g、92mmol)を3L丸底フラスコ中のメタノール(1.6L)に懸濁した。生じたスラリーをBuchiiロータリーエバポレーター水浴上で混合しながら60℃まで加熱し、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(3M水溶液)(0.031L、92mmol)を四つのアリコートに分け15分にわたって添加し、続いて上記の実施例86のバッチ2と同様の方法で調製した種結晶(108mg)を添加した。このスラリーを、60℃で3時間撹拌し(Bucchiロータリーエバポレーターでフラスコを回転させながら)、次いで、20℃(室温)まで冷却(〜1℃/分)し、次いで、最終的に20℃(室温)で8時間、磁気撹拌した。生じた白色固体を真空濾過で単離し、真空下に60℃で8時間乾燥して、白色固体として2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸・2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール(1:1)塩を得た(47.76g、86mmol、収率93%)。プロトンNMR及びLCMSの双方とも、予定の構造と一致している。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61(d, J=7.83Hz, 1H) 7.37(d, J=2.27Hz, 1H) 7.17 - 7.33(m, 2H) 6.33(d, J=7.83Hz, 1H) 5.59(s, 2H) 3.66 - 3.80(m, 4H) 2.98 - 3.15(m, 4H) 2.50 - 2.58(m, 10H) 2.43(s, 3H); LCMS m/z MH+ =434.3.
1−(3−クロロ−2−メチルベンジル)−2−メチル−6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸(10g、25.01mmol)を1L丸底フラスコ中のメタノール(400mL)に懸濁した。生じたスラリーを、Buchiiロータリーエバポレーター(非真空)の水浴を使用して60℃まで加熱し、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(3M水溶液)(8.34mL、25.01mmol)を四つのアリコートに分け15分にわたって添加した。このスラリーを60℃で3時間撹拌し(フラスコをBuchiiロータリーエバポレーターで回転させながら)、次いで20℃(室温)まで冷却(〜1℃/分)し、次いで、最終的に20℃(室温)で15時間磁気撹拌した。生じた白色固体を真空濾過で単離し、真空下に65℃で18時間乾燥して、白色固体として1−(3−クロロ−2−メチルベンジル)−2−メチル−6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸・2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩を得た(11.1g、21.09mmol、収率84%)。MS(ES+) m/e: 400.0, 402.0 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 - 7.39(m, 2H) 7.16(d, J=2.27Hz, 1H) 7.05(t, J=7.96Hz, 1H) 6.05(d, J=7.58Hz, 1H) 5.52(s, 2H) 3.68 - 3.77(m, 4H) 3.36(s, 6H) 3.02 - 3.11(m, 4H) 2.47(s, 3H) 2.42(s, 3H).
本発明の化合物を以下のアッセイにより試験し、該化合物は、PI3キナーゼ、とりわけPI3Kβの阻害剤であることが見出された。例示化合物の活性(IC50)は、PI3Kβに対して約1nM〜約10μMの範囲にあった。大部分の化合物は500nM未満であり、最も活性な化合物は10nM未満であった。IC50値を変換して、pIC50値として表すことができる。
PI3Kのα、β、δ及びγアイソフォームの化合物依存性阻害をインビトロ触媒アッセイで測定するために、PI3−キナーゼのプロファイリングアッセイを開発した。このアッセイは、Upstate製のキット(Milliporeカタログ#33−017)から発展させ、最適化した。簡潔には、この方法は、四つの結合パートナー:1)ビオチン化PIP3、2)GSTタグ化プレクストリン相同(PH)ドメイン、3)ユーロピウム標識化抗GSTモノクロナール抗体、及び4)ストレプトアビジン−アロフィコシアニン(APC)の間で前以て形成されたHTRF(均一系時間分解蛍光エネルギー移動)複合体を利用する。PI3−キナーゼ活性によって生じる未変性PIP3は、PHドメインからビオチン−PIP3を追い払い、HTRF複合体の解離及び蛍光シグナルの減少をもたらす。このアッセイのフォーマットは、PI3Kの4種のアイソフォームすべてに対して同様であり、差異は、最も堅固なシグナルを達成するのに使用される酵素の濃度にある。α及びδのアッセイは、400pMの酵素濃度で実行され、βのアッセイは200pMの酵素濃度で、γのアッセイは1nMの酵素濃度で実行される。加えてα、β及びδのアッセイは、150mMのNaClを用いて実行され、一方γのアッセイは、NaClの不在下で実行される。ATP濃度はα、β及びδのアッセイで100μM、γのアッセイで15μMである。すべての反応は、10μMのPIP2で実行される。
%阻害=100×(蛍光比率−CtrlB)/(CtrlA−CtrlB)、ここでCtrlA=(−)PI3キナーゼ反応であり、CtrlB=PI3キナーゼ+DMSOである。
pIC50(補正値)=pIC50(実測値)+log10((CtrlA−CtrlB)/(CtrlB−CtrlC))、ここで、CtrlA及びCtrlBは、前に定義した通りであり、CtrlC=10μM PI(3,4,5)P3であり、ビオチン化PI(3,4,5)P3の100%排除。
22種のホスファターゼテンシンホモログ(PTEN)野生型又はPTEN欠損腫瘍細胞株を、細胞培養供給業者American Type Culture Collection(バージニア州、Manassa)によって提供される説明書におおむね従って、10%ウシ胎仔血清と共に、5%CO2、37℃で培養した。96ウェルアッセイプレーティングの3〜4日前に、細胞を、T−75又はT−175フラスコ中に、採取時にフラスコがほぼ70〜80%の集密度であるように播種した。0.25%トリプシン−EDTA(Invitrogen#25200056)を使用して細胞を採取した。トリパンブルー色素排除染色を使用して細胞数を求めた。
用量依存性腫瘍抑制
実施例31の化合物の活性を、PC−3(欠損PTENタンパク質をコードする前立腺癌細胞株)異種移植片マウスモデルに対して、インビボで評価した。Matrigel中に1:1で懸濁された2.5×106個のPC−3細胞を雌性ヌードマウス(Charles River−Wilmington;Crl系:CD−1−Foxn1)の側腹部に皮下で注入することによって、PC−3腫瘍を所持するマウスを作出した。それぞれほぼ19週齢である一組のマウスに、100、30及び10mg/kgの用量の細胞を埋め込み、それぞれほぼ11週齢であるもう一組のマウスには10、3及び1mg/kgの用量の細胞を埋め込んだ。
実施例31の化合物の活性を、PC−3(欠損PTENタンパク質をコードする前立腺癌細胞株)異種移植片マウスモデルに対して、インビボで評価した。雌性ヌードマウス(Charles River Laboratories,Wilmington,DE;CD−1−Foxn1系、〜6週齢)に、Matrigelと1:1で混合された200万個のPC−3(ヒト前立腺癌)細胞を側腹部に皮下で注入した。腫瘍をほぼ5週間増殖するままにした。
本発明の化合物を、国際公開第2009/039140号により試験して、PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ及びPI3Kγにおけるそれらの阻害活性を測定することもできる。
本発明により投与するための注射用形態は、1.5重量%の実施例1の化合物を水中10容積%のプロピレングリコール中に撹拌することによって製造される。
下表4に示すように、蔗糖、硫酸カルシウム二水和物、及びPI3K阻害剤を示した比率で10%ゼラチン溶液と混合し、顆粒化する。湿り顆粒を、篩い分け、乾燥し、デンプン、タルク及びステアリン酸と混合し、篩い分け、圧縮して錠剤とする。
Claims (19)
- 式(I)の化合物
R1は、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NH2、−NHC(O)Ra、−NHSO2Ra、−CO2H、−CO2Ra、−CONHRb、−CONH2、−CH2OH、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのC1〜3アルキル基で置換されていてもよく、
R2は、H、−NHRa、アルコキシ、ハロゲン、−CF3、−CHF2、及びC1〜6アルキルから選択され、
R3は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで前記アリール又はヘテロアリールは一つから三つのRcで置換されていてもよく、
R4は、H又はRaから選択され、
各R5は、C1〜6アルキルから独立に選択され、
各Raは、C1〜3アルキルから独立に選択され、
Rbは、H、C1〜3アルキル及びSO2Meから選択され、
各Rcは、C1〜3アルキル、ハロゲン、−CF3、及びヒドロキシから独立に選択され、
nは、0〜2である]又はその薬学的に許容される塩。 - 2−(1−メチルエチル)−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−オール、
2−エチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−オール、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−(1−メチルエチル)−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−オール、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−4−フルオロ−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−エチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−オール、
4−フルオロ−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
2−エチル−4−フルオロ−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−エチル−4−フルオロ−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
メチル2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、
メチル1−[(2−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボニトリル、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボニトリル、
メチル2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(2−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
メチル2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(5−キノリニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(5−キノリニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(3,4−ジメチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(2−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
2−メチル−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル]エタノン、
[2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル]メタノール、
2−メチル−N−(メチルスルホニル)−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、
メチル1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
メチル1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、
メチル6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
メチル1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
[2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル]メタノール、
1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−メチル−1−[(2−メチルフェニル)メチル]−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
エチル2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
4−ブロモ−2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール、
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−4−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
メチル2−クロロ−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキシレート、
2−クロロ−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸
2−(ジフルオロメチル)−6−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−(ジフルオロメチル)−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−(1−ベンゾチエン−7−イルメチル)−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(2,3−ジメチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
1−[(3−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2,4−ジメチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[1−(3−クロロ−2−メチルフェニル)エチル]−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−4−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、
4−(2−フラニル)−2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール及び
2−メチル−4−[(メチルオキシ)メチル]−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール
、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物。 - 請求項4に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項6に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項8に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項10に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物を治療するための薬剤であって、請求項1〜4、6、8及び10のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含む前記薬剤。
- 前記感受性新生物が、脳(神経膠腫)、神経膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫、がん、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰部がん、頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬がん、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)、及び精巣がんから選択されるPTEN欠損新生物である、請求項12に記載の薬剤。
- 前記PTEN欠損新生物が、前立腺がん、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、胃がん、黒色腫、頭頸部がん、乳がん(トリプルネガティブ乳がんを含む)、及び神経膠腫から選択される、請求項13に記載の薬剤。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項12〜14のいずれかに記載の薬剤。
- 前記前立腺がんが、ホルモン抵抗性前立腺がんである、請求項14に記載の薬剤。
- 治療法で使用するための、請求項1〜4、6、8及び10のいずれかに記載の化合物を含む薬剤。
- 脳(神経膠腫)、神経膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫、がん、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰部がん、頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬がん、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)、及び精巣がんから選択されるPTEN欠損感受性新生物の治療で使用するための、請求項1〜4、6、8及び10のいずれかに記載の化合物を含む薬剤。
- 治療を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)における、脳(神経膠腫)、神経膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫、がん、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰部がん、頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬がん、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)、及び精巣がんから選択されるPTEN欠損感受性新生物を治療するための薬剤を調製するための、請求項1〜4、6、8及び10のいずれかに記載の化合物の使用。
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