TW201307297A - 做為ｐｉ３激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於苯并咪唑衍生物用於調節、尤其抑制磷酸肌醇3'OH激酶家族(在下文中PI3激酶)(適宜地PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ、及/或PI3Kγ)之活性或功能的用途。適宜地，本發明係關於苯并咪唑在治療一或多種選自以下之疾病狀態之用途：自體免疫病症、發炎疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、過敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎病、血小板凝聚、癌症、精子活動力、移植排斥、移植物排斥及肺損傷。更適宜地，本發明係關於用於治療癌症之PI3Kβ選擇性苯并咪唑化合物。

Description

做為PI3激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物
本發明係關於苯并咪唑衍生物在調節、尤其抑制磷酸肌醇3' OH激酶家族(在下文中係PI3激酶)、適宜地係PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ、及/或PI3Kγ之活性或功能中的用途。適宜地，本發明係關於苯并咪唑在治療一或多種選自以下之疾病狀態中之用途：自體免疫病症、發炎疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、過敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎病、血小板凝聚、癌症、精子活動力、移植排斥、移植物排斥及肺損傷。更適宜地，本發明係關於用於治療癌症之PI3Kβ選擇性苯并咪唑化合物。
在人類癌症中最常發現磷酸肌醇3-激酶(PI3K)路徑發生活化且充分確立其在致癌作用中之重要性(Samuels Y及Ericson K. Oncogenic PI3K and its role in cancer. Current Opinion in Oncology,2006；18:77-82)。信號傳導之引發始於磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸酯(PIP2)之磷酸化以產生磷脂醯肌醇-3,4,5-P3(PIP3)。PIP3係將含有普列克底物蛋白(pleckstrin)同源結構域之蛋白質募集至其發生活化之細胞膜的關鍵第二信使。最常研究之該等蛋白質係促進細胞存活、生長、及增殖之AKT。
PI3K家族由15種蛋白質組成，該等蛋白質尤其在其激酶結構域內共有序列同源性，但具有不同受質特異性及調節模式(Vivanco I及 Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-kinase-AKT pathway in human cancer. Nature Reviews Cancer,2002;2:489-501)。I類PI3K係由與統稱為p85之若干調節亞單位中之一者複合之p110催化亞單位組成的異二聚體，且已在腫瘤發生背景中進行最廣泛地研究。1A類PI3K催化亞單位包括p110α、p110β、及p110δ同型異構體，其與藉由3種獨立基因編碼之5種不同調節亞單位中之一者有關。單一種類之1B PI3K催化同型異構體p110γ與兩種相關調節亞單位中之一者相互作用(Crabbe T,Welham MJ,Ward SG,The PI3k inhibitor arsenal: choose your weapon Trends in Biochem Sci,2007;32:450-456)。第1類PI3K主要負責用於關鍵PIP2信號傳導分子之磷酸化。
藉由鑑別編碼p110α蛋白之PIK3CA基因中之體細胞突變之研究來證實PI3K路徑與癌症間的關聯。隨後，在包含結腸直腸癌、乳癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌及肺癌之眾多癌症中鑑別出PIK3CA中之突變。與PIK3CA相比，在β同型異構體中未鑑別出體細胞突變。然而，在過度表現研究中，PI3Kβ同型異構體已證實係在活體外及活體內藉由PTEN腫瘤阻抑劑之損失或失活誘導之轉化所需(Torbett NE,Luna A,Knight ZA等人，A chemical screen in diverse breast cancer cell lines reveals genetic enhancers and suppressors of sensitivity to PI3K isotype-selective inhibition. Biochem J 2008;415:97-110；Zhao JJ,Liu Z,Wang L,Shin E,Loda MF,Roberts TM,The oncogenic properties of mutant p110a and p110b phosphatidylinositol 3-kinases in human mammary epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:18443-8)。與此發現一致，在一些膀胱、結腸、神經膠質母細胞瘤及白血病中已鑑別出PIK3CB基因之過度表現，且神經膠質母細胞瘤細胞系中p110β之siRNA調介之基因敲低使得可在活體外及活體內阻抑腫瘤生長(Pu P,Kang C,Zhang Z等人，Downregulation of PIK3CB by siRNA suppresses malignant glioma cell growth in vitro and in vivo. Technolo Cancer Res Treat 2006;5:271-280)。使用shRNA之最新數據表明，下調p110β而不下調p110α會在活體外及活體內引起PI3K路徑失活及隨後PTEN缺失癌細胞中腫瘤細胞生長之失活(Wee S,Wiederschain,Maira S-M,Loo A,Miller C等人，PTEN-deficient cancers depend on PIK3CB. Proc Natl Acad Sci 2008;105:13057-13062)。與PIK3CB信號傳導在無PTEN腫瘤中之作用一致，據報導p110β對於無PTEN前列腺癌症模型之轉化表現型而言至關重要(Jia S,Liu Z,Zhang S,Liu P,Zhang L等人，Essential roles of PI(3)K-p110b in cell growth,metabolism and tumorgenesis. Nature 2008;10:1038)。
另外，已報導包含全身性硬化(SSc)、關節炎、腎病變、肝硬化、及一些癌症之纖維形成與PTEN缺失及相應PI3K-Akt過度表現相關(Parapuram,S.K.等人，Loss of PTEN expression by dermal fibroblasts cuases skin fibrosis. J. of Investigative Dermatology,在線雜誌出版物，2011年6月9日；doi: 10.1038/jid.2011.156)。總而言之，該等發現表明PI3K p110β係用於癌症及與PTEN損失相關之其他症狀之頗具前景之靶(Hollander,M. Christine；Blumenthal,Gideon M.;Dennis,Phillip P.；PTEN loss in the continuum of common cancers,rare syndromes and mouse models. Nature Reviews/Cancer 2011;11:289-301)。因此，期望產生PI3K-β之有效選擇性抑制劑。
本發明係關於式(I)之新穎化合物：
其中R1　選自H、C1-6烷基、烷氧基、羥基、鹵素、-CN、-NH2、-NHC(O)Ra、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH、及雜芳基，其中該雜芳基可經一或兩個C1-3烷基取代；R2　選自H、-NHRa、烷氧基、鹵素、-CF3、-CHF2、及C1-6烷基；R3　選自芳基及雜芳基，其中該芳基或雜芳基可經一至三個Rc取代；R4　選自H或Ra；各R5獨立地選自C1-6烷基；各Ra獨立地選自C1-3烷基；Rb　選自C1-3烷基、及SO2Me；各Rc獨立地選自C1-3烷基、鹵素、-CF3、及羥基；且n為0-2，或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另一態樣中，提供治療有需要之哺乳動物之敏感性腫瘤之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另一態樣中，提供用於療法中之式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供用於治療有需要之哺乳動物之敏感性腫瘤的式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另一態樣中，提供式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽在製備用於治療有需要之哺乳動物中敏感性腫瘤之藥劑中的用途。
在本發明另一態樣中，提供用於治療有需要之哺乳動物之敏感性腫瘤之醫藥組合物，其包括式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
本發明係關於式(I)化合物。
根據另一實施例，本發明包含式(I)(A)化合物，
其中R1　選自H、C1-6烷基、烷氧基、羥基、鹵素、-CN、-NH2、-NHC(O)Ra、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH、及雜芳基，其中該雜芳基可經一或兩個C1-3烷基取代，其中該雜芳基選自由以下組成之群：吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基及咪唑基；R2　選自H、-NHRa、烷氧基、鹵素、-CF3、-CHF2、及C1-6烷基；R3　選自芳基及雜芳基，其中該芳基或雜芳基可經一至三個Rc取代；R4　選自H或Ra；各R5獨立地選自C1-6烷基；各Ra獨立地選自C1-3烷基；Rb　選自C1-3烷基、及-SO2Me；各Rc獨立地選自C1-3烷基、鹵素、-CF3、及羥基；且n為0-2，或其醫藥上可接受之鹽。
根據另一實施例，本發明包含式(I)(B)化合物，
其中R1　選自H、C1-6烷基、烷氧基、羥基、鹵素、-CN、-NH2、-NHC(O)Ra、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH、及雜芳基，其中該雜芳基可經一或兩個C1-3烷基取代；R2　選自H、-NHRa、烷氧基、鹵素、-CF3、-CHF2、及C1-6烷基；R3　選自芳基及雜芳基，其中該芳基或雜芳基可經一至三個Re取代，且其中該芳基或雜芳基選自苯基、萘基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、及喹唑啉基；R4　選自H或Ra；各R5獨立地選自C1-6烷基；各Ra獨立地選自C1-3烷基；Rb　選自C1-3烷基、及-SO2Me；各Rc獨立地選自C1-3烷基、鹵素、-CF3、及羥基；且n為0-2，或其醫藥上可接受之鹽。
根據另一實施例，本發明包含式(I)(B)化合物，其中各Rc獨立地係C1-3烷基、F或Cl，且n為0。
根據另一實施例，本發明包含式(I)(B)化合物，其中各Rc獨立地係CF3或F，且n為0。
根據另一實施例，本發明包含式(I)(C)化合物
其中R1　選自H、C1-6烷基、烷氧基、羥基、鹵素、-CN、-NHC(O)Ra、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH、及雜芳基，其中該雜芳基可經一或兩個C1-3烷基取代；R2　選自H、-NHRa、烷氧基或C1-6烷基；R6、R7、及R8各獨立地選自C1-3烷基、鹵素、-CF3、及羥基，或R6及R7組合形成雙環芳基或雜芳基，或R7及R8組合形成雙環芳基或雜芳基；各Ra獨立地選自C1-3烷基；且Rb　選自C1-3烷基或-SO2Me；或其醫藥上可接受之鹽。
根據另一實施例，本發明包含式(I)(D)化合物
其中R1選自H、C1-6烷基、烷氧基、羥基、鹵素、-CN、-NHC(O)Ra、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH、及雜芳基，其中該雜芳基可經一或兩個C1-3烷基取代；R2選自H、NHRa、烷氧基或C1-6烷基；各Ra獨立地選自C1-3烷基；且Rb選自C1-3烷基或SO2Me；或其醫藥上可接受之鹽。
根據另一實施例，本發明包含式(I)(E)化合物
其中R1　選自H、C1-6烷基、烷氧基、羥基、鹵素、-CN、-NHC(O)Ra、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH、及雜芳基，其中該雜芳基可經一或兩個C1-3烷基取代；R2　係H、NHRa、烷氧基或C1-6烷基；R6　及R7各獨立地選自C1-3烷基、鹵素、-CF3、及羥基；各Ra獨立地係C1-3烷基；且Rb係C1-3烷基或SO2Me；或其醫藥上可接受之鹽。
根據另一實施例，本發明包含以下化合物：2-(1-甲基乙基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇，2-乙基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-(1-甲基乙基)-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-醇，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-氟-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-乙基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-醇，4-氟-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑，2-乙基-4-氟-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-乙基-4-氟-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺，1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈，2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(5-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(5-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(2-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑，1-[2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]乙酮，[2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇，2-甲基-N-(甲基磺醯基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺，5-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺，6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑，[2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇，1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯，4-溴-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑，4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-4-(1,3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑，2-氯-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，2-氯-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，2-氯-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-(二氟甲基)-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，2-(二氟甲基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-(二氟甲基)-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-(1-苯并噻吩-7-基甲基)-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(2,3-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2,4-二甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑，1-[1-(3-氯-2-甲基苯基)乙基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-4-(1,3-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑，4-(2-呋喃基)-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑，及2-甲基-4-[(甲氧基)甲基]-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑。
定義
除非另有定義，否則本文所用之術語「芳基」意指芳族烴環系統。環系統可為單環或稠合多環(例如雙環、三環等)。在各個實施例中，單環芳基環係C5-C10、或C5-C7、或C5-C6，其中該等碳數量係指形成環系統之碳原子數量。C6環系統、亦即苯環係適宜芳基。在各個實施例中，多環係雙環芳基，其中適宜雙環芳基係C8-C12、或C9-C10。具有10個碳原子之萘環係適宜多環芳基。
除非另有定義，否則本文所用之術語「雜芳基」意指含有碳及至少一個雜原子之芳族環系統。雜芳基可為單環或多環。單環雜芳基可在環中具有1至4個雜原子，而多環雜芳基可含有1至10個雜原子。多環雜芳基環可含有稠合、螺或橋接環接點，舉例而言，雙環雜芳基係多環雜芳基。雙環雜芳基環可含有8至12個成員原子。單環雜芳基環可含有5至8個成員原子(碳及雜原子)。實例性雜芳基包含：苯并呋喃、苯并噻吩(benzothiene、benzothiophene)、呋喃、咪唑、吲哚、異噻唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噻唑、及噻吩。根據一替代實施例，雜芳基可經一至三個烷基取代。
本文所用之術語「烷氧基」意指-O(烷基)，包含-OCH3、-OCH2CH3及-OC(CH3)3，其中烷基如本文所述。
本文所用之術語「雜原子」意指氧、氮或硫。
本文所用之術語「鹵素」意指選自溴化物、碘化物、氯化物及氟化物之取代基。
本文所用之術語「烷基」及其衍生物及在所有碳鏈中之衍生物(包含藉由術語「-(CH2)n」、「-(CH2)m」及諸如此類定義之烷基鏈)意指直鏈或具支鏈、飽和或不飽和烴鏈，且除非另有定義，否則碳鏈含有1至12個碳原子。
本文所用之術語「共投與」及其衍生物意指同時投與或以任一方式單獨依序投與如本文所述之PI3激酶抑制化合物、及一或多種其他活性成份。本文所用之術語「一或多種其他活性成份」包含已知或在投與需要治療之患者時顯示有利性質之任一化合物或治療劑。適宜地，若並不同時投與，則在彼此極其接近之時間內投與化合物。另外，化合物是否以相同劑型投與無所謂，舉例而言，一種化合物可局部投與且另一化合物可經口投與。
本文所用之術語「化合物」包含化合物之所有異構體。該等異構體之實例包含：對映異構體、互變異構體、旋轉異構體。
在兩個原子之間繪製「虛線」鍵之式中，其意指該鍵可為單鍵或雙鍵。含有該等鍵之環系統可為芳族或非芳族。
本文所述之某些化合物可含有一或多個對掌性原子，或可另外能夠以兩個對映異構體、或兩個或更多個非對映異構體之形式存在。因此，本發明化合物包含對映異構體/非對映異構體以及純化對映異構體/非對映異構體之混合物或對映異構體/非對映異構體富集之混合物。本發明範圍內亦包含由上式(I)代表之化合物之個別異構體、以及其任一完全或部分平衡之混合物。本發明亦涵蓋由上式所代表化合物之個別異構體與一或多個對掌性中心倒轉之其異構體的混合物。本發明亦包含式(I)化合物之同位素異構體。該等同位素異構體之實例包含但不限於具有許多氘原子中之一者之化合物。
式(I)化合物包含於本發明之醫藥組合物中。若存在-COOH或-OH基團，則可使用醫藥上可接受之酯，例如對於-COOH而言為甲酯、乙酯、新戊醯氧基甲酯、及諸如此類；及對於-OH而言為乙酸酯、馬來酸酯及諸如此類；及業內已知用於改良溶解性或水解特性、用作持續釋放或前藥調配物之酯。
彼等熟習此項技術者應瞭解，式(I)化合物可以其醫藥上可接受之鹽形式利用。式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽包含自醫藥上可接受(亦即，無毒)之無機或有機酸或鹼形成之習用鹽以及四級銨鹽。代表性鹽包含下列鹽：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、乙醇胺、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯砷酸鹽、己雷瑣辛鹽(hexylresorcinate)、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate、methanesulfonate)、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸單鉀、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩貝酸鹽(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽(tosylate、methylbenzenesulfonate)、三乙基碘化物、三甲基銨及戊酸鹽。本身並非醫藥上可接受之其他鹽(例如草酸鹽及三氟乙酸鹽)可用於製備在獲得本發明化合物時用作中間體的鹽，且該等鹽形成本發明之另一態樣。在一實施例中，式(I)化合物呈游離鹼之形式。在一實施例中，式(I)化合物呈叁鹽、亦即叁(羥甲基)胺基甲烷之形式。在一實施例中，式(I)化合物呈硫酸鹽之形式。在一實施例中，式(I)化合物呈鹽酸鹽之形式。在一實施例中，式(I)化合物呈鈉鹽之形式。化合物之某些鹽形式可為溶劑合物、尤其水合物。在一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽呈單-、二-、三-或半水合物之形式。
現已發現，本發明化合物係磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之抑制劑。在酸肌醇3-激酶(PI3K)由本發明化合物抑制時，PI3K不能發揮其酶促、生物及/或藥理學效應。本發明化合物由此用於治療自體免疫病症、發炎疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、過敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎病、血小板凝聚、癌症、精子活動力、移植排斥、移植物排斥及肺損傷。
式(I)化合物適於調節、尤其抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之活性，且更特定而言係磷酸肌醇3-激酶之β同型異構體(PI3Kβ)之選擇性抑制劑。因此，本發明化合物亦用於治療藉由PI3K介導之病症。該治療涉及調節-尤其抑制或下調磷酸肌醇3-激酶。
因本發明之醫藥活性化合物係活性PI3激酶抑制劑，尤其係抑制PI3Kβ(選擇性或連同PI3Kδ、PI3Kα、及/或PI3Kγ中之一或多者一起)之化合物，故其展現在治療敏感性腫瘤、尤其彼等展現PTEN缺失之腫瘤之治療用途。
本文所用之片語「PTEN缺失」(PTEN deficient或PTEN deficiency)應闡述具有PTEN(磷酸酶及張力蛋白同系物)之腫瘤阻抑劑功能之缺失的腫瘤。該缺失包含PTEN基因中之突變、與野生型PTEN相比PTEN蛋白之減小或缺乏、或阻抑PTEN功能之其他基因之突變或缺乏。
在治療方法之背景中，本文所用之術語「治療」(treatment或treating)係指減輕指定病狀，消除或減小病狀之症狀，減緩或消除病狀之進展、侵入、或轉移性擴散，及預防或延遲病狀在先前受困擾個體中之復發。本發明進一步提供本發明化合物在製備用於治療有需要之哺乳動物(例如，人類)之若干病狀之藥劑中的用途。
本文所用之「敏感性腫瘤」係指對激酶抑制劑治療敏感之腫瘤且尤其係對PI3Kβ抑制劑治療敏感之腫瘤。業內已知如下腫瘤：與PTEN磷酸酶之不恰當活性有關之腫瘤；及尤其展現PTEN突變、或PI3Kβ激酶之上游活化劑之突變或PI3Kβ激酶之上游活化劑之過度表現、且由此對PI3Kβ抑制劑治療敏感的腫瘤，且包含原發性及轉移性腫瘤及癌症。根據一實施例，關於治療敏感性腫瘤之闡述可與關於治療癌症之闡述互換使用。
根據一實施例，「敏感性腫瘤」包含但不限於所列示之如下PTEN缺失腫瘤：腦瘤(神經膠質瘤)，神經膠質母細胞瘤，白血病，Bannayan-Zonana症候群，考登病(Cowden disease)，Lhermitte-Duclos病，乳癌，發炎性乳癌，結腸直腸癌，維爾姆斯氏腫瘤(Wilm's tumor)，尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)，橫紋肌肉瘤，室管膜瘤，髓母細胞瘤，結腸癌，頭頸癌，腎癌，肺癌，肝癌，黑素瘤，鱗狀細胞癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肉瘤癌，骨肉瘤，骨之巨細胞腫瘤，甲狀腺癌，淋巴母細胞T細胞白血病，慢性骨髓性白血病，慢性淋巴細胞性白血病，多毛細胞白血病，急性淋巴母細胞白血病，急性骨髓性白血病，慢性嗜中性粒細胞白血病，急性淋巴母細胞T細胞白血病，漿細胞瘤，免疫母細胞大細胞白血病，套細胞白血病，多發性骨髓瘤，巨核母細胞性白血病，多發性骨髓瘤，急性巨核細胞白血病，前骨髓細胞性白血病，紅白血病，惡性淋巴瘤，何傑金氏淋巴瘤(hodgkins lymphoma)，非何傑金氏淋巴瘤，淋巴母細胞T細胞淋巴瘤，伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)，濾泡型淋巴瘤，神經細胞瘤，膀胱癌，尿道上皮細胞癌，外陰癌，子宮頸癌，子宮內膜癌，腎癌，間皮瘤，食道癌，涎腺癌，肝細胞癌，胃癌，鼻咽癌，頰癌，口腔癌，GIST(胃腸道基質瘤)，及睪丸癌。
根據一替代實施例，術語「敏感性腫瘤」包含且限於激素難治性前列腺癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、胃癌、黑素瘤、頭頸癌、乳癌(包含三陰性乳癌)、及神經膠質瘤。PTEN缺失與該等癌症有關，如以下諸多公開來源所示：Am J Clin Pathol. 2009 Feb;131(2):257-63(神經膠質母細胞瘤)、J Clin Neurosci. 2010 Dec;17(12):1543-7(神經膠質母細胞瘤)、Nat Genet. 2009 May;41(5):619-24(前列腺癌)、Br J Cancer. 2008 Oct 21;99(8):1296-301(前列腺癌)、Int J Cancer 2007 Mar 15;120(6):1284-92(前列腺癌)、J Invest Dermatol. 2006 Jan;126(1):154-60(黑素瘤)、J Clin Oncol. 2006 Jan 10;24(2):288-95(黑素瘤)、Am J Clin Pathol. 2005 Oct;124(4):528-36(黑素瘤)、Int J Oncol. 2009 Apr;34(4):983-93(乳癌)、Epigenetics. 2011 May 1;6(5):638-49(乳癌)、Gynecol Oncol. 2009 Feb;112(2):307-13(卵巢癌)、Mod Pathol. 2010 Oct;23(10):1316-24(卵巢癌)、J Pathol. 2010 Feb;220(3):392-400(卵巢癌)、Lung. 2009 Mar-Apr;187(2):104-9(肺癌)、Anticancer Res. 2007 Jan-Feb;27(1B):575-81(肺癌)、Am J Surg. 2008 Jun;195(6):719-25(結腸癌)、J Clin Oncol. 2009 Dec 10;27(35):5924-30(結腸癌)、Gynecol Oncol. 2004 Jun;93(3):621-7(子宮頸癌)、及J Oral Pathol Med. 2002 Aug;31(7):379-84(頭頸癌)。
在本發明另一態樣中，提供治療有需要之哺乳動物之敏感性腫瘤之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另一態樣中，提供治療有需要之哺乳動物之纖維化之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。纖維化包含(可選擇地或全體)全身性硬化(SSc)、關節炎、腎病變、及肝硬化。
在本發明另一態樣中，提供治療有需要之哺乳動物之激素難治性前列腺癌之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另一態樣中，提供治療有需要之哺乳動物之非小細胞肺癌之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另一態樣中，提供治療有需要之哺乳動物之子宮內膜癌之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另一態樣中，提供治療有需要之哺乳動物之胃癌之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另一態樣中，提供治療有需要之哺乳動物之黑素瘤之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另一態樣中，提供治療有需要之哺乳動物之頭頸癌之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另一態樣中，提供治療有需要之哺乳動物之三陰性乳癌之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另一態樣中，提供治療有需要之哺乳動物之神經膠質瘤之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，提供用於療法中之式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供用於治療有需要之哺乳動物之敏感性腫瘤的式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另一態樣中，提供式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽在製備用於治療有需要之哺乳動物敏感性腫瘤之藥劑的用途。
在本發明另一態樣中，提供用於治療有需要之哺乳動物敏感性腫瘤之包括式(I)化合物(包含本文所述之任一特定子通式)或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。
在投與式(I)化合物以治療癌症時，本文所用之術語「共投與」及其衍生物意指同時投與或以任何方式各別依序投與如本文所述之PI3激酶抑制化合物及已知可用於治療癌症(包含化學療法及放射治療)之其他活性成份。本文所用之術語「其他活性成份」包含已知或在投與需要治療癌症之患者時顯示有利性質之任何化合物或治療劑。較佳地，若不同時投與，則在彼此極接近之時間內投與該等化合物。另外，不論該等化合物是否以相同劑型投與，舉例而言，一種化合物可局部投與且另一化合物可經口投與。
通常，可共投與對於所治療敏感性腫瘤具有活性之任何抗腫瘤藥以治療本發明中之癌症。該等藥劑之實例可發現於V.T. Devita及S. Hellman(編者)之Cancer Principles and Practice of Oncology(第6版,2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers。熟習此項技術者能夠根據該等藥物之具體特性及所涉及癌症辨別有用藥劑之組合。可用於本發明中之典型抗腫瘤藥包含(但不限於)抗微管劑，例如二萜類及長春花生物鹼；鉑配位錯合物；烷基化劑，例如氮芥、氧氮磷環類(oxazaphosphorines)、烷基磺酸酯類、亞硝基脲、及三氮烯類；抗生素藥劑，例如蒽環抗生素、放線菌素及博來黴素(bleomycins)；拓撲異構酶II抑制劑，例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)；抗代謝物，例如嘌呤及嘧啶類似物及抗葉酸化合物；拓撲異構酶I抑制劑，例如喜樹鹼(camptothecins)；激素及激素類似物；信號傳導路徑抑制劑；非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促細胞凋亡(proapoptotic)劑；及細胞週期信號傳導抑制劑。
與本發明PI3激酶抑制化合物組合使用或共投與之一或多種其他活性成份之實例係化學治療劑。
抗微管或抗有絲分裂藥係在細胞週期之M期或有絲分裂期期間針對腫瘤細胞之微管的時相特異性活性劑。抗微管藥之實例包含但不限於二萜及長春花生物鹼。
衍生自天然來源之二萜係在細胞週期之G2/M期發揮作用的時相特異性抗癌藥。據信，二萜藉由結合β-微管蛋白來穩定微管之此蛋白亞單位。蛋白質之分解然後似乎受抑制，同時阻止有絲分裂且隨後發生細胞死亡。二萜之實例包含但不限於紫杉酚(paclitaxel)及其類似物多西紫杉醇(docetaxel)。
紫杉酚(與(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸之5β,20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-己-羥基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯)係自太平洋紫杉樹紫杉屬短葉蘇木酚(Taxus brevifolia)分離之天然二萜產物且以可注射溶液TAXOL之形式購得。其係萜之紫杉烷家族之成員。其在1971年首次由Wani等人分離(J. Am. Chem,Soc,93:2325. 1971)，Wani等人藉由化學及X射線結晶學方法來描述其結構。其活性之一種機制與紫杉酚結合微管蛋白之能力有關，由此抑制癌症細胞生長。Schiff等人，Proc. Natl. Acad,Sci. USAm77:1561-1565(1980);Schiff等人，Nature,277:665-667(1979);Kumar,J. Biol,Chem,256:10435-10441(1981)。關於一些紫杉酚衍生物之合成及抗癌活性之綜述，參見：D. G. I. Kingston等人，Studies in Organic Chemistry，第26卷，標題為「New trends in Natural Products Chemistry 1986」,Attaur-Rahman,P.W. Le Quesne編輯，(Elsevier,Amsterdam,1986)第219-235頁。
在美國，紫杉酚已批准用於治療難治性卵巢癌中之臨床應用(Markman等人，Yale Journal of Biology and Medicine,64:583,1991;McGuire等人，Ann. Intem,Med.,111:273,1989)且用於治療乳癌(Holmes等人，J. Nat. Cancer Inst.,83:1797,1991)。其係用於治療皮膚中之腫瘤(Einzig等人，Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.,20:46)及頭頸癌(Forastire等人，Sem. Oncol.,20:56,1990)之潛在候選者。該化合物亦展示用於治療多囊性腎病(Woo等人，Nature,368:750,1994)、肺癌及瘧疾之潛力。使用紫杉酚治療患者會產生與高於臨限濃度(50 nM)下之投藥持續時間(Kearns,C.M.等人，Seminars in Oncology,3(6)，第16-23頁，1995)有關的骨髓阻抑(multiple cell lineages,Ignoff,R.J.等人，Cancer Chemotherapy Pocket Guide,1998)。
多西紫杉醇((2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸，N-第三丁基酯,與5β-20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯之13-酯三水合物)係以TAXOTERE形式以可注射溶液購得。多西紫杉醇指定用於治療乳癌。多西紫杉醇係適量紫杉酚之半合成衍生物，紫杉酚係使用自歐洲紅豆杉(European Yew tree)之針葉提取之天然前體10-去乙醯基-漿果赤黴素III製得。多西紫杉醇之劑量限制毒性係嗜中性白血球減少症。
長春花生物鹼係源自長春花植物之時相特異性抗腫瘤藥。長春花生物鹼藉由特異性結合至微管蛋白在細胞週期之M期(有絲分裂)發揮作用。因此，結合之微管蛋白分子不能聚合成微管。據信有絲分裂在分裂中期中得以阻止且隨後發生細胞死亡。長春花生物鹼之實例包含但不限於長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、及長春瑞濱(vinorelbine)。
長春鹼(硫酸長春花鹼(vincaleukoblastine sulfate))係以VELBAN形式以可注射溶液購得。儘管其可指定用作各種實體腫瘤之二線療法，但其主要指定用於治療睪丸癌及各種淋巴瘤(包含何傑金氏病、及淋巴細胞性與組織細胞性淋巴瘤)。骨髓阻抑係長春鹼之劑量限制副作用。
長春新鹼(長春花鹼,22-側氧基-硫酸鹽)係以ONCOVIN形式以可注射溶液購得。長春新鹼指定用於治療急性白血病且亦發現可用於何傑金氏及非何傑金氏惡性淋巴瘤之治療方案。脫髮及神經學效應係長春新鹼之最常見副作用，且發生較小程度之骨髓阻抑及胃腸道黏膜炎效應。
長春瑞濱(3',4'-二去氫-4'-去氧-C'-去甲長春鹼[R-(R*,R*)-2,3-二羥基丁二酸鹽(1:2)(鹽)]，以酒石酸長春瑞濱之可注射溶液形式購得(NAVELBINE))係半合成長春花生物鹼。將長春瑞濱指定以單一藥劑形式或與諸如順鉑(cisplatin)等其他化學治療劑組合用於治療各種實體腫瘤、尤其非小細胞肺癌、晚期乳癌、及激素難治性前列腺癌。骨髓阻抑係長春瑞濱之最常見劑量限制副作用。
鉑配位錯合物係與DNA相互作用之非時相特異性抗癌藥。鉑錯合物進入腫瘤細胞中，發生水合並與DNA形成鏈內及鏈間交聯，從而引起對於腫瘤之不利生物效應。鉑配位錯合物之實例包含但不限於順鉑及卡鉑(carboplatin)。
順鉑(順式雙胺雙氯鉑)係以PLATINOL形式以可注射溶液購得。順鉑主要指定用於治療轉移性睪丸癌及卵巢癌及晚期膀胱癌。順鉑之主要劑量限制副作用係腎毒性(可藉由水合及利尿控制)、及耳毒性。
卡鉑(鉑，二胺[1,1-環丁烷-二甲酸鹽(2-)-O,O'])係以PARAPLATIN形式以可注射溶液購得。卡鉑主要指定用於晚期卵巢癌之一線及二線治療。骨髓阻抑係卡鉑之劑量限制毒性。
烷基化劑係非時相抗癌特異性藥且係強親電體。通常，烷基化劑藉由烷基化與DNA經由DNA分子之親核性部分(例如磷酸根基、胺基、巰基、羥基、羧基、及咪唑基團)形成共價鏈接。該烷基化破壞了核酸功能，從而引起細胞死亡。烷基化劑之實例包含但不限於氮芥，例如環磷醯胺(cyclophosphamide)、美法侖(melphalan)、及苯丁酸氮芥(chlorambucil)；烷基磺酸酯，例如白消安(busulfan)；亞硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)；及三氮烯，例如達卡巴嗪(dacarbazine)。
環磷醯胺(2-[雙(2-氯乙基)胺基]四氫-2H-1,3,2-氧氮磷環2-氧化物單水合物)係以CYTOXAN形式以可注射溶液或錠劑購得。將環磷醯胺指定以單一藥劑形式或與其他化學治療劑組合用於治療惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、及白血病。脫髮、噁心、嘔吐及白細胞減少係環磷醯胺之最常見劑量限制副作用。
美法侖(4-[雙(2-氯乙基)胺基]-L-苯丙胺酸)係以ALKERAN形式以可注射溶液或錠劑購得。美法侖指定用於姑息性治療多發性骨髓瘤及卵巢之不可切除之上皮癌。骨髓阻抑係美法侖之最常見劑量限制副作用。
苯丁酸氮芥(4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸)係以LEUKERAN錠劑之形式購得。苯丁酸氮芥指定用於姑息性治療慢性淋巴白血病、及惡性淋巴瘤(例如淋巴肉瘤、巨濾泡型淋巴瘤、及何傑金氏病)。骨髓阻抑係苯丁酸氮芥之最常見劑量限制副作用。
白消安(1,4-丁二醇二甲烷磺酸酯)係以MYLERAN錠劑之形式購得。白消安指定用於姑息性治療慢性骨髓性白血病。骨髓阻抑係白消安之最常見劑量限制副作用。
卡莫司汀(1,3-[雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲]係以BiCNU形式以凍乾材料之單一小瓶購得。卡莫司汀指定以單一藥劑形式或與其他藥劑組合用於姑息性治療腦瘤、多發性骨髓瘤、何傑金氏病、及非何傑金氏淋巴瘤。延遲性骨髓阻抑係卡莫司汀之最常見劑量限制副作用。
達卡巴嗪(5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲醯胺)係以DTIC-Dome形式以材料之單一小瓶購得。達卡巴嗪指定用於治療轉移性惡性黑素瘤及與其他藥劑組合用於何傑金氏病之二線治療。噁心、嘔吐、及厭食係達卡巴嗪之最常見劑量限制副作用。
抗生素抗腫瘤藥係與DNA結合或相互作用之非時相特異性藥劑。通常，該作用產生穩定DNA錯合物或鏈斷裂，此會破壞核酸之正常功能，從而引起細胞死亡。抗生素抗腫瘤藥之實例包含但不限於放線菌素，例如更生黴素(dactinomycin)；蒽環抗生素，例如柔紅黴素(daunorubicin)及多柔比星(doxorubicin)；及博來黴素。
更生黴素(亦稱為放線菌素D)係以可注射形式以COSMEGEN購得。更生黴素指定用於治療維爾姆斯氏腫瘤及橫紋肌肉瘤。噁心、嘔吐、及厭食係更生黴素之最常見劑量限制副作用。
柔紅黴素((8S-順式-)-8-乙醯基-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇-吡喃六碳醣基)氧基]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12並四苯二酮鹽酸鹽)係以脂質體可注射形式以DAUNOXOME購得或以可注射形式以CERUBIDINE購得。柔紅黴素指定用於治療急性非淋巴白血病及晚期HIV相關性卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)中之緩解誘導。骨髓阻抑係柔紅黴素之最常見劑量限制副作用。
多柔比星((8S,10S)-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇-吡喃六碳醣基)氧基]-8-乙醇醯基,7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12並四苯二酮鹽酸鹽)係以可注射形式以RUBEX或ADRIAMYCIN RDF購得。多柔比星主要指定用於治療急性淋巴母細胞白血病及急性成髓細胞白血病，但亦係治療一些實體腫瘤及淋巴瘤之有用組份。骨髓阻抑係多柔比星之最常見劑量限制副作用。
博來黴素(自輪絲鏈黴菌(Streptomyces verticillus)之菌株分離之細胞毒性糖肽抗生素的混合物)係以BLENOXANE之形式購得。博來黴素指定以單一藥劑形式或與其他藥劑組合用於姑息性治療鱗狀細胞癌、淋巴瘤、及睪丸癌。肺毒性及皮膚毒性係博來黴素之最常見劑量限制副作用。
拓撲異構酶II抑制劑包含但不限於表鬼臼毒素。
表鬼臼毒素係源自曼陀羅(mandrake)植物之時相特異性抗腫瘤藥。表鬼臼毒素通常藉由與拓撲異構酶II及DNA形成三元複合物來影響細胞週期之S及G2期中之細胞，從而引起DNA鏈斷裂。鏈斷裂進行積累且隨後發生細胞死亡。表鬼臼毒素之實例包含但不限於依託泊甙(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。
依託泊甙(4'-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-O-(R)-亞乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷])係以可注射溶液或膠囊形式以VePESID購得且通稱為VP-16。將依託泊甙指定以單一藥劑形式或與其他化學治療劑組合用於治療睪丸癌及非小細胞肺癌。骨髓阻抑係依託泊甙之最常見副作用。白細胞減少之發病率往往會比血小板減少更為嚴重。
替尼泊甙(4'-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-O-(R)-噻吩亞甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷])係以可注射溶液形式以VUMON購得且通稱為VM-26。將替尼泊甙指定以單一藥劑形式或與其他化學治療劑組合用於治療兒童之急性白血病。骨髓阻抑係替尼泊甙之最常見劑量限制副作用。替尼泊甙可誘導白細胞減少及血小板減少。
抗代謝抗腫瘤藥係藉由抑制DNA合成或藉由抑制嘌呤或嘧啶鹼基合成且由此限制DNA合成在細胞週期之S期(DNA合成)發揮作用的時相特異性抗腫瘤藥。因此，S期不會繼續進行且隨後發生細胞死亡。抗代謝抗腫瘤藥之實例包含但不限於氟尿嘧啶(fluorouracil)、胺甲喋呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytarabine)、巰基嘌呤(mecaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、及吉西他濱(gemcitabine)。
5-氟尿嘧啶(5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮)係以氟尿嘧啶之形式購得。投與5-氟尿嘧啶會抑制胸苷酸合成且亦納入RNA及DNA中。結果通常為細胞死亡。將5-氟尿嘧啶指定以單一藥劑形式或與其他化學治療劑組合用於治療乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌及胰腺癌。骨髓阻抑及黏膜炎係5-氟尿嘧啶之劑量限制副作用。其他氟嘧啶類似物包含5-氟去氧尿苷(氟尿苷)及5-氟去氧尿苷單磷酸酯。
阿糖胞苷(4-胺基-1-β-D-阿拉伯糖呋喃糖-2(1H)-嘧啶酮)係以CYTOSAR-U之形式購得且通稱為Ara-C。據信，藉由將阿糖胞苷末端納入生長中之DNA鏈中，阿糖胞苷藉由抑制DNA鏈延長在S期展現細胞時相特異性。將阿糖胞苷指定以單一藥劑形式或與其他化學治療劑組合用於治療急性白血病。其他胞苷類似物包含5-氮雜胞苷及2',2'-二氟去氧胞苷(吉西他濱)。阿糖胞苷誘導白細胞減少、血小板減少、及黏膜炎。
巰基嘌呤(1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮單水合物)係以PURINETHOL之形式購得。巰基嘌呤藉由目前尚未規定機制抑制DNA合成而在S期展現細胞時相特異性。將巰基嘌呤指定以單一藥劑形式或與其他化學治療劑組合用於治療急性白血病。骨髓阻抑及胃腸道黏膜炎係高劑量巰基嘌呤之預期副作用。有用巰基嘌呤類似物係硫唑嘌呤(azathioprine)。
硫鳥嘌呤(2-胺基-1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮)係以TABLOID之形式購得。硫鳥嘌呤藉由目前尚未規定機制抑制DNA合成而在S期展現細胞時相特異性。將硫鳥嘌呤指定以單一藥劑形式或與其他化學治療劑組合用於治療急性白血病。骨髓阻抑(包含白細胞減少、血小板減少、及貧血)係硫鳥嘌呤投與之最常見劑量限制副作用。然而，發生胃腸道副作用且可為劑量限制性。其他嘌呤類似物包含噴司他丁(pentostatin)、赤型羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、及克拉屈濱(cladribine)。
吉西他濱(2'-去氧-2',2'-二氟胞苷單鹽酸鹽(β-異構體))係以GEMZAR之形式購得。吉西他濱藉由經由G1/S邊界阻斷細胞進展而在S期展現細胞時相特異性。吉西他濱指定與順鉑組合用於治療局部晚期非小細胞肺癌及單獨治療局部晚期胰腺癌。骨髓阻抑(包含白細胞減少、血小板減少、及貧血)係吉西他濱投與之最常見劑量限制副作用。
胺甲喋呤(N-[4[[(2,4-二胺基-6-喋啶基)甲基]甲基胺基]苯甲醯基]-L-麩胺酸)係以胺甲喋呤鈉之形式購得。胺甲喋呤藉由經由抑制嘌呤核苷酸及胸苷酸之合成所需之二氫葉酸還原酶以抑制DNA合成、修復及/或複製而尤其在S期展現細胞時相效應。將胺甲喋呤指定以單一藥劑形式或與其他化學治療劑組合用於治療絨毛膜癌、腦膜白血病、非何傑金氏淋巴瘤、及乳房癌、頭癌、頸癌、卵巢癌及膀胱癌。骨髓阻抑(白細胞減少、血小板減少、及貧血)及黏膜炎係胺甲喋呤投與之預期副作用。
喜樹鹼(包含喜樹鹼及喜樹鹼衍生物)可以獲得或作為拓撲異構酶I抑制劑正在研究中。據信，喜樹鹼細胞毒性活性與其拓撲異構酶I之抑制活性相關。喜樹鹼之實例包含但不限於伊立替康(irinotecan)、托泊替坎(topotecan)、及下文所述7-(4-甲基六氫吡嗪基-亞甲基)-10,11-伸乙基二氧基-20-喜樹鹼之各種光學形式。
伊立替康HCl((4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-[(4-六氫吡啶基六氫吡啶基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3',4',6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮鹽酸鹽)係以可注射溶液CAMPTOSAR之形式購得。
伊立替康係喜樹鹼之衍生物，其與其活性代謝物SN-38一起結合至拓撲異構酶I-DNA複合物。據信，由拓撲異構酶I：DNA：伊立替康或SN-38三元複合物與複製酶之相互作用引起之不可修補性雙鏈斷裂會產生細胞毒性。伊立替康指定用於治療結腸或直腸之轉移性癌症。伊立替康HCl之劑量限制副作用係骨髓阻抑(包含嗜中性白血球減少症)、及GI效應(包含腹瀉)。
托泊替坎HCl((S)-10-[(二甲基胺基)甲基]-4-乙基-4,9-二羥基-1H-吡喃并[3',4',6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮單鹽酸鹽)係以可注射溶液HYCAMTIN之形式購得。托泊替坎係喜樹鹼之衍生物，其結合至拓撲異構酶I-DNA複合物並防止藉由拓撲異構酶I因應DNA分子之扭張力引起之單一鏈斷裂的再連接。托泊替坎指定用於卵巢癌及小細胞肺癌之轉移性癌症之二線治療。托泊替坎HCl之劑量限制副作用係骨髓阻抑，主要係嗜中性白血球減少症。
亦關注當前正在研究之下式A之喜樹鹼衍生物，包含外消旋混合物(R,S)形式以及R及S對映異構體：
其已知化學名稱為「7-(4-甲基六氫吡嗪基-亞甲基)-10,11-伸乙基二氧基-20(R,S)-喜樹鹼(外消旋混合物)」或「7-(4-甲基六氫吡嗪基-亞甲基)-10,11-伸乙基二氧基-20(R)-喜樹鹼(R對映異構體)」或「7-(4-甲基六氫吡嗪基-亞甲基)-10,11-伸乙基二氧基-20(S)-喜樹鹼(S對映異構體)」。該化合物以及相關化合物(包含製備方法)闡述於美國專利第6,063,923號、第5,342,947號、第5,559,235號、第5,491,237號及1997年11月24日提出申請之共同待決美國專利申請案第08/977,217號中。
激素及激素類似物係用於治療癌症之有用化合物，其中激素與癌症之生長及/或生長缺乏之間具有一定關聯。用於癌症治療之激素及激素類似物之實例包含但不限於用於治療兒童之惡性淋巴瘤及急性白血病之腎上腺皮質類固醇，例如潑尼松(prednisone)及潑尼松龍(prednisolone)；用於治療含有雌激素受體之腎上腺皮質癌及激素獨立性乳癌之胺魯米特(aminoglutethimide)及其他芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrazole)、伏氯唑(vorazole)、及依西美坦(exemestane)；用於治療激素獨立性乳癌及子宮內膜癌之孕激素，例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；用於治療前列腺癌及良性前列腺肥大之雌激素、雄激素、及抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)及5α-還原酶(例如非那雄胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride))；用於治療激素獨立性乳癌及其他敏感性癌症之抗雌激素，例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、 雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、碘氧芬(iodoxyfene)、以及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)(例如彼等闡述於美國專利第5,681,835號、第5,877,219號、及第6,207,716號中者)；及用於治療前列腺癌之刺激黃體化激素(LH)及/或濾泡刺激激素(FSH)之釋放的促性腺素釋放激素(GnRH)及其類似物，例如LHRH激動劑及拮抗劑，例如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)及柳培林(luprolide)。
信號傳導路徑抑制劑係彼等阻斷或抑制引起細胞內變化之化學過程之抑制劑。如本文所用，此變化係細胞增殖或細胞分化。用於本發明中之信號傳導抑制劑包含以下物質之抑制劑：受體酪胺酸激酶、非受體酪胺酸激酶、SH2/SH3結構域阻斷劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷酯醯肌醇-3激酶、肌醇信號傳導、及Ras癌基因。
若干蛋白質酪胺酸激酶催化涉及細胞生長調節之各種蛋白質中之特異性酪胺醯基殘基的磷酸化。該等蛋白質酪胺酸激酶可大致分為受體或非受體激酶。
受體酪胺酸激酶係具有細胞外配體結合結構域、跨膜結構域、及酪胺酸激酶結構域之跨膜蛋白。受體酪胺酸激酶涉及細胞生長之調節且通常稱為生長因子受體。藉由(例如)過度表現或突變引起之許多該等激酶之不恰當或不受控活化(亦即異常激酶生長因子受體活性)已顯示會引起不受控之細胞生長。因此，該等激酶之異常活性與惡性組織生長有關。因此，該等激酶之抑制劑可提供癌症治療方法。生長因子受體包含(例如)表皮生長因子受體(EGFr)、血小板源生長因子受體(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管內皮生長因子受體(VEGFr)、具有免疫球蛋白樣及表皮生長因子同源性結構域(TIE-2)之酪胺酸激酶、胰島素生長因子-I(IGFI)受體、巨噬細胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纖維細胞生長因子(FGF)受體、Trk受體(TrkA、TrkB、及TrkC)、ephrin(eph)受體、及原癌基因RET。生長受體之若干抑制劑正在研究中且包含配體拮抗劑、抗體、酪胺酸激酶抑制劑及反義寡核苷酸。抑制生長因子受體功能之生長因子受體及藥劑闡述於(例如)以下文件中：Kath,John C.,Exp. Opin. Ther. Patents(2000) 10(6):803-818；Shawver等人，DDT第2卷，第2期，1997年2月；及Lofts,F. J.等人，「Growth factor receptors as targets」. New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy,Workman,Paul及Kerr,David編輯，CRC press 1994,London。
酪胺酸激酶並非生長因子受體激酶，其稱為非受體酪胺酸激酶。作為抗癌藥之靶或潛在靶之用於本發明中之非受體酪胺酸激酶包含cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(成簇黏附激酶)、Bruton酪胺酸激酶、及Bcr-Abl。該等非受體激酶及抑制非受體酪胺酸激酶功能之藥劑闡述於Sinh,S.及Corey,S.J.,(1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5):465-80；及Bolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997) Annual review of Immunology. 15:371-404中。
SH2/SH3結構域阻斷劑係破壞各種酶或銜接蛋白(包含PI3-K p85亞單位、Src家族激酶、銜接分子(Shc、Crk、Nec、Grb2)及RaS-GAP)中之SH2或SH3結構域結合的藥劑。用作抗癌藥物之靶之SH2/SH3結構域論述於Smithgall,T.E.(1995),Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3)125-32中。
絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑包含MAP激酶串聯阻斷劑，包含Raf激酶(rafk)、促細胞分裂或細胞外調節激酶(MEK)、及細胞外調節激酶(ERK)之阻斷劑；及蛋白激酶C家族成員阻斷劑，包含PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)之阻斷劑。IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、AKT激酶家族成員、及TGFβ受體激酶。該等絲胺酸/蘇胺酸激酶及其抑制劑闡述於以下文件中：Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),Journal of Biochemistry. 126(5)799-803;Brodt,P,Samani,A.及Navab,R.(2000),Biochemical Pharmacology,60. 1101-1107;Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip,P.A.及Harris,A.L.(1995),Cancer Treatment and Research. 78:3-27,Lackey,K.等人，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters,(10),2000,223-226；美國專利第6,268,391號；及Martinez-Iacaci,L.等人，Int. J. Cancer(2000),88(1),44-52。
磷酯醯肌醇-3激酶家族成員之抑制劑(包含PI3-激酶、ATM、DNA-PK、及Ku之阻斷劑)亦用於本發明中。該等激酶論述於以下文件中：Abraham,R.T.(1996),Current Opinionin Immunology. 8(3) 412-8；Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene 17(25) 3301-3308;Jackson,S.P.(1997),International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8；及Zhong,H.等人，Cancer res,(2000) 60(6),1541-1545。
肌醇信號傳導抑制劑亦用於本發明中，例如磷脂酶C阻斷劑及肌醇類似物。該等信號抑制劑闡述於Powis,G.及Kozikowski A.,(1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy,Paul Workman及David Kerr編輯，CRC press 1994,London中。
另一組信號傳導路徑抑制劑係Ras癌基因之抑制劑。該等抑制劑包含法呢醯基轉移酶、牛龍牛兒基-牛龍牛兒基轉移酶、及CAAX蛋白酶以及反義寡核苷酸、核糖酶及免疫療法之抑制劑。該等抑制劑已顯示阻斷含有野生型突變體ras之細胞中之ras活化，由此用作抗增殖劑。Ras癌基因抑制論述於以下文件中：Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,s.I. Matar,P.(2000),Journal of Biomedical science. 7(4) 292-8;Ashby,M.N.(1998),Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99-102；及BioChem. Biophys. Acta,(1989) 1423(3): 19-30。
如上所述，受體激酶配體結合之抗體拮抗劑亦可用作信號傳導抑制劑。此組信號傳導路徑抑制劑包含使用受體酪胺酸激酶之細胞外配體結合結構域之人類化抗體。例如，Imclone C225 EGFR特異性抗體(參見Green,M.C.等人，Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors,Cancer Treat. Rev.,(2000),26(4),269-286)；Herceptin erbB2抗體(參見Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases,Breast cancer Res.,2000,2(3),176-183)；及2CB VEGFR2特異性抗體(參見Brekken,R.A.等人，Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice,Cancer Res.(2000) 60,5117-5124)。
非受體激酶血管生成抑制劑亦可用於本發明中。上文針對信號傳導抑制劑(兩種受體皆係受體酪胺酸激酶)論述了血管生成相關性VEGFR及TIE2之抑制劑。因此，非受體酪胺酸激酶抑制劑可與本發明抑制劑組合使用。舉例而言，並不識別VEGFR(受體酪胺酸激酶)但結合至配體之抗VEGF抗體、抑制血管生成之整合素(αv、β3)之小分子抑制劑、內皮他丁(endostatin)及血管他丁(angiostatin)(非RTK)亦可與所揭示家族之抑制劑組合使用。(參見Bruns CJ等人(2000),Cancer Res.,60:2926-2935;Schreiber AB、Winkler ME及Derynck R.(1986),Science,232:1250-1253;Yen L.等人(2000),Oncogene 19: 3460-3469)。
用於免疫治療方案中之藥劑亦可與式(I)化合物組合使用。存在產生針對erbB2或EGFR之免疫反應之許多免疫學策略。該等策略通常屬於腫瘤疫苗接種領域。經由使用小分子抑制劑之erbB2/EGFR信號傳導路徑之組合抑制可大大增強免疫學方式之效能。針對erbB2/EGFR之免疫學/腫瘤疫苗方式參見Reilly RT等人，(2000) Cancer Res. 60:3569-3576；及Chen Y,Hu D,Eling DJ,Robbins J.及Kipps TJ.(1998) Cancer Res. 58:1965-1971。
促細胞凋亡方案中所用之藥劑(例如，bcl-2反義寡核苷酸)亦可與本發明組合使用。Bcl-2家族蛋白質之成員會阻斷細胞凋亡。bcl-2之上調由此與化學抗性有關。研究顯示表皮生長因子(EGF)刺激bcl-2家族之抗細胞凋亡成員(亦即，mcl-1)。因此，經設計以下調bcl-2在腫瘤中之表現之策略已顯示臨床益處，且現已進入II/III期試驗(Genta's G3139 bcl-2反義寡核苷酸)中。使用用於bcl-2之反義寡核苷酸策略之該等促細胞凋亡策略論述於Water JS等人(2000),J. Clin. Oncol. 18:1812-1823；及Kitada S等人，(1994),Antisense Res. Dev. 4:71-79中。細胞週期信號傳導抑制劑抑制涉及細胞週期之控制之分子。稱為週期素獨立性激酶(CDK)之蛋白激酶家族及其與稱為週期素之蛋白家族之相互作用經由真核細胞週期來控制進展。不同週期素/CDK錯合物之配位活化及失活係細胞週期中之正常進展所需。細胞週期信號傳導之若干抑制劑正在研究中。舉例而言，週期素獨立性激酶(包含CDK2、CDK4、及CDK6)及其抑制劑之實例闡述於(例如)Rosania等人，Exp. Opin. Ther. Patents(2000) 10(2):215-230中。
在一實施例中，所主張發明之癌症治療方法包含共投與式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥及至少一種抗腫瘤藥，該至少一種抗腫瘤藥係(例如)選自由以下組成之群中之一者：抗微管藥、鉑配位錯合物、烷基化劑、抗生素藥劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶I抑制劑、激素及激素類似物、信號傳導路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促細胞凋亡劑、及細胞週期信號傳導抑制劑。
將本發明之醫藥活性化合物納入便利之劑型中，例如膠囊、錠劑、或可注射製劑。使用固體或液體醫藥載劑。固體載劑包含澱粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、白土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、及硬脂酸。液體載劑包含糖漿、花生油、橄欖油、鹽水、及水。類似地，載劑或稀釋劑可包含任何緩釋材料，例如，甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯(單獨或與蠟混合)。固體載劑之量在寬範圍內有所變化，但較佳為約25 mg/劑量單位至約1 g/劑量單位。在使用液體載劑時，製劑呈以下形式：糖漿、酏劑、乳液、軟質明膠膠囊、無菌可注射液體(例如安瓿瓶(ampoule))、或水性或非水性液體懸浮液。
根據藥劑師之習用技術來製備醫藥製劑：該等技術涉及在需要時混合、粒化、及壓製(對於錠劑形式)；或視需要混合、填充及溶解成份以得到期望口服或非經腸產物。
本發明醫藥活性化合物在上述醫藥劑量單位中之劑量為較佳地選自0.001-100 mg/kg活性化合物、較佳地0.001-50 mg/kg範圍之有效、無毒量。在治療需要PI3K抑制劑之人類患者時，較佳地每日1-6次、經口或非經腸投與所選劑量。非經腸投與之較佳形式包含局部、經直腸、經皮、注射及連續輸注。用於人類投與之口服劑量單位較佳含有0.05 mg至3500 mg活性化合物。根據一實施例，用於人類投與之口服劑量含有100 mg至1000 mg/天。使用較低劑量之經口投與較佳。然而，在對於患者安全及便利時，亦可使用高劑量下之非經腸投與。
擬投與之最佳劑量可由彼等熟習此項技術者容易地確定，且可隨所用特定PI3激酶抑制劑、製劑濃度、投與方式、及疾病病狀之進展而改變。取決於所治療特定患者之其他因素將使得需要調節劑量，包含患者年齡、重量、飲食、及投與時間。實例性劑量包含等效於10 mg、25 mg、及100 mg式(I)化合物之擬單獨、多次、或組合投與之口服調配物。另一實例性劑量包含等效於10 mg、25 mg、或100 mg 2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之游離鹼之2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之叁(羥甲基)胺基甲烷鹽的口服調配物。
誘導哺乳動物(包含人類)中之PI3激酶抑制活性之本發明方法包括向需要該活性之個體投與有效PI3激酶調節/抑制量的本發明醫藥活性化合物。
本發明亦提供式(I)化合物在製造用作PI3激酶抑制劑之藥劑中之用途。
本發明亦提供式(I)化合物在製造用於療法中之藥劑中之用途。
本發明亦提供式(I)化合物在製造用於治療以下疾病之藥劑中之用途：自體免疫病症、發炎疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、過敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎病、血小板凝聚、癌症、精子活動力、移植排斥、移植物排斥及肺損傷。
本發明亦提供用作PI3抑制劑之醫藥組合物，其包括式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑。
本發明亦提供用於治療以下疾病之醫藥組合物：自體免疫病症、發炎疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、過敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎病、血小板凝聚、癌症、精子活動力、移植排斥、移植物排斥及肺損傷，其包括式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑。
此外，本發明醫藥活性化合物可與其他活性成份共投與，包含已知在與PI3激酶抑制劑組合使用時具有效應之化合物。
無需贅述，據信熟習此項技術者可使用前文闡述最大程度地應用本發明。因此，應將下列實例理解為僅具有說明性而非以任何方式對本發明範圍加以限制。
實驗程序
如下所述，可使用一般反應圖I-VII製備式(I)化合物。
反應圖I(R2=Me)
可使用溴在乙酸中溴化2,6-二硝基苯胺1以提供4-溴-2,6-二硝基苯胺2，可使用(NH4 +)2S將4-溴-2,6-二硝基苯胺2還原成二胺基硝基苯3。隨後使3與2,4-戊二酮在強酸存在下在回流溫度下於醇溶劑中反應以提供硝基苯并咪唑4。可使用經適宜取代之烷基鹵化物及鹼(例如K2CO3)於極性非質子溶劑(例如DMF)中實施烷基化以提供經取代苯并咪唑5。然後可使用嗎啉對芳族溴實施鈀催化置換以提供經取代硝基苯并咪唑6，然後可將經取代硝基苯并咪唑6還原成胺基苯并咪唑7。然後可使用標準有機操作將胺基苯并咪唑7轉化成羥基類似物8、磺醯胺9、醯胺10、及鹵代類似物11。
反應圖II
可使用溴在乙酸中溴化2,6-二硝基苯胺1以提供4-溴-2,6-二硝基苯胺2，可使用(NH4 +)2S將4-溴-2,6-二硝基苯胺2還原成二胺基硝基苯3。隨後使3與甲酸在強酸存在下在高溫下反應以提供硝基苯并咪唑4。可使用經適宜取代之烷基鹵化物與鹼(例如K2CO3)於極性非質子溶劑(例如DMF)中實施烷基化以提供經取代苯并咪唑5。然後可使用嗎啉對芳族溴實施鈀催化置換以提供經取代硝基苯并咪唑6，然後可將經取代硝基苯并咪唑6還原成胺基苯并咪唑7。然後可使用標準有機操作將胺基苯并咪唑7轉化成羥基類似物8、磺醯胺9、醯胺10、及鹵代類似物11。
反應圖III(R1=OMe；R2=Me)
可使用MeI及K2CO3在DMF中對2-胺基-3-硝基苯酚1實施甲基化以提供甲氧基硝基苯胺2。使用溴在乙酸中實施溴化、隨後使用乙酸酐在乙酸及硫酸中實施乙醯化可提供中間體4。然後可使用嗎啉對芳族溴化物實施鈀催化置換以提供中間體5。然後可實施鐵誘導之硝基還原、隨後實施環閉合以提供苯并咪唑6，可使用經適宜取代之烷基溴化物使用鹼(例如K2CO3)於極性非質子溶劑(例如DMF)中對苯并咪唑6實施烷基化以提供最終產物7。
反應圖IV
可使用亞硝酸鈉及NaBr在HBr水溶液中將胺基苯并咪唑1轉化成溴苯并咪唑2。然後可使用芳基硼酸在適宜膦存在下使用無機鹼於極性非質子溶劑中實施鈀催化偶合以提供最終之經取代苯并咪唑3。Het包含2-、3-呋喃基、及1,3-噻唑。
反應圖V
可使用三乙胺藉由在甲醇中鼓泡通過一氧化碳氣體對溴-苯并咪唑1實施鈀催化羰基化以提供甲酯2。然後可使用氫氧化鋰在THF/水中實施酯水解以提供最終產物苯并咪唑酸3。
方案VI
可使用氰化鋅在DMF中對溴-苯并咪唑1實施鈀催化氰化以提供苯并咪唑腈2。可使用KOH及過氧化物在THF中將腈轉化成一級甲醯胺以提供醯胺3。使用DMF-DMA處理甲醯胺3可提供中間體4，然後可使用肼在乙酸中將中間體4環化成三唑類似物5。
反應圖VII
可使用O-甲基羥基胺及第三丁氧化物在乙酸銅存在下對5-氯-2-硝基苯甲酸實施胺化以提供3-胺基-5-氯-2-硝基苯甲酸2。可使用甲醇及硫酸實施酯化以提供甲酯3，可使用K2CO3使甲酯3與嗎啉在DMF中反應以提供苯基嗎啉類似物4。可使用各種金屬還原實施硝基還原以提供二胺5。可使用各種羧酸對5實施縮合以提供苯并咪唑甲酯6，可在使用烷基鹵化物實施烷基化、隨後實施先前闡述之標準有機操作後將苯并咪唑甲酯6進一步轉化成最終產物7(R1=CO2Me、CO2H、CONH2、CN、三唑、四唑)。
實例1
5-溴-2-甲基-7-硝基-1H-苯并咪唑之製備 a)　4-溴-2,6-二硝基苯胺
向存於冰乙酸(50 mL)中之2,6-二硝基苯胺(5 g，27.3 mmol)之攪拌懸浮液中逐滴添加溴(1.5 mL，30 mmol)並在120℃下加熱2 h。冷卻至環境溫度後，將所得混合物傾倒於水(50 mL)中。藉由過濾收集沉澱物固體，且使用水洗滌，然後在真空中乾燥。將固體再溶於EtOAC中，使用水及飽和鹽水洗滌。收集有機層並在真空中濃縮以得到期望產物(6.88 g，95%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.37(br s,2H),8.58(s,2H)。
b)　5-溴-3-硝基苯-1,2-二胺
將4-溴-2,6-二硝基苯胺溶於EtOH(50 mL)中且向混合物中添加(NH4)2S(2.2 mL)。將反應混合物於90℃下加熱1 h。TLC顯示新化合物及剩餘之一些剩餘起始材料。另外，添加另一批(NH4)2S(2.5 mL)。1 h後，TLC分析顯示剩餘較少起始材料。濃縮反應混合物以得到深紅色固體。然後藉由使用DCM洗脫之矽膠層析純化以提供紅色固體形式之期望產物(578 mg，50%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 3.50(br s,2H),5.93(br s,2H),7.04(d,1H,J=1.8 Hz),7.87(d,1H,J=1.8 Hz)；LC-MS: m/e=232[M+1]+。
c) 6-溴-2-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑
將存於EtOH(27 mL)及5 N HCl(7.4 mL)中之5-溴-3-硝基苯-1,2-二胺(464 mg)及戊烷-2,4-二酮(400 mg)之混合物回流3 h。將混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中並使用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。濃縮有機層以提供固體形式之期望產物(460 mg，90%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 2.73(S,3H),8.11(d,1H,J=1.8 Hz),8.24(d,1H,J=1.8 Hz),10.20(s,1H,s)；LC-MS: m/e=256[M+1]+。
實例2(R=H)及實例3(R=Ac)
2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺及N-(2-甲基-6-嗎啉-4-基-1-萘-1-基甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-乙醯胺之製備 a) 6-溴-2-甲基-1-(萘-1-基甲基)-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑
將存於DMF(100 mL)中之6-溴-2-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑(根據與實例1相同之程序製得)(3 g)、1-(溴甲基)萘(2.85 g)及K2CO3(3.23 g)之混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫並過濾。然後將濾液傾倒至水中。然後過濾以提供固體且使用水洗滌固體且然後在真空中乾燥以提供期望產物(4.63 g，100%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.54(s,3H),6.16(s,2H),6.32(d,1H,J=7.5 Hz),7.33(t,1H,J=7.5 Hz),7.61-7.72(m,2H),7.87(d,1H,J=7.5 Hz),8.01(d,1H,J=7.5 Hz),8.14(d,1H,J=1.8 Hz),8.19(d,1H,J=7.5 Hz),8.28(d,1H,J=1.8 Hz)；LC-MS: m/e=296[M+1]+。
b)4-(2-甲基-3-(萘-1-基甲基)-7-硝基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉
使用氮將存於二噁烷(100 mL)中之6-溴-2-甲基-1-(萘-1-基甲基)-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑(4.63 g)、嗎啉(3.05 g)、Pd2(dba)3(1.05 g)、Cs2CO3(5.72 g)及X-Phos(1.09 g)之混合物脫氣且然後在80℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑。然後藉由使用EtOAc：石油醚=1:1洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之期望產物(2.8 g，60%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.46(s,3H),3.12(t,4H,J=4.8 Hz),3.70(t,4H,J=4.8 Hz),6.09(s,2H),6.31(d,1H,J=7.5 Hz),7.34(t,1H,J=7.5 Hz),7.53(d,1H,J=2.1 Hz),7.62-7.70(m,3H),7.86(d,1H,J=8.1 Hz),8.01(d,1H,J=7.5 Hz),8.23(d,1H,J=8.1 Hz)；LC-MS: m/e=403[M+1]+。
c)　2-甲基-6-嗎啉基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺及N-(2-甲基-6-嗎啉-4-基-1-萘-1-基甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-乙醯胺
向存於HOAc(50 mL)中之4-(2-甲基-3-(萘-1-基甲基)-7-硝基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉(804 mg)之混合物中添加鐵粉(336 mg)，且將混合物繼續回流3 h。將混合物冷卻至室溫且在真空中去除HOAc。然後使用NaHCO3水溶液中和殘餘物。使用DCM萃取且使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由使用MeOH:DCM=1:30洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供實例2(350 mg，47%)及實例3(350 mg，42%)。實例2 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.33(s,3H),2.91(t,4H J=4.8 Hz),3.64(t,4H J=4.8 Hz),5.15(br s,2H),5.83(s,2H),6.10(d,1H,J=2.1 Hz),6.12(d,1H,J=2.1 Hz),6.38(d,1H,J=7.5 Hz),7.34(t,1H,J=7.5 Hz),7.58-7.68(m,2H),7.84(d,1H,J=8.4 Hz),8.01(d,1H,J=7.5 Hz),8.23(d,1H,J=8.4 Hz)；LC-MS: m/e=373[M+1]+；實例3 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.18(s,3H),2.40(s,3H,s),2.96(t,4H,J=4.8 Hz),3.67(t,4H,J=4.8 Hz),5.95(s,2H),6.34(d,1H,J=7.5 Hz),6.68(s,1H),7.34(t,1H,J=7.5 Hz),7.59-7.70(m,2H),7.76(s,1H),7.85(d,1H,J=7.5 Hz),8.01(d,1H,J=7.5 Hz),8.23(d,1H,J=7.5 Hz),9.81(s,1H)；LC-MS:m/e=415[M+1]+。
實例4
N-[2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲烷磺醯胺之製備 a) 2-甲基-6-嗎啉基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺
將存於乙醇(30 mL)及H2O(30 mL)中之4-(2-甲基-3-(萘-1-基甲基)-7-硝基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉(804 mg)(如實例2中所述製得)、鐵粉(168 mg)及FeSO4(84 mg)之混合物在回流溫度下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑。將殘留物溶於DCM中並過濾。然後使用鹽水洗滌濾液，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供固體形式之期望產物(720 mg，97%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.33(s,3H),2.91(t,4H J=4.8 Hz),3.64(t,4H J=4.8 Hz),5.15(br s,2H),5.83(s,2H),6.10(d,1H,J=2.1 Hz),6.12(d,1H,J=2.1 Hz),6.38(d,1H,J=7.5 Hz),7.34(t,1H,J=7.5 Hz),7.58-7.68(m,2H),7.84(d,1H,J=8.4 Hz),8.01(d,1H,J=7.5 Hz),8.23(d,1H,J=8.4 Hz)；LC-MS: m/e=373[M+1]+。
b) N-(2-甲基-6-嗎啉基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲烷磺醯胺
在0℃下，向2-甲基-6-嗎啉基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-胺(186 mg)、Et3N(0.15 mL)及DCM(20 mL)之溶液中添加存於DCM中之甲磺醯氯(69 mg)之溶液，且然後將混合物在室溫下攪拌1 h。使用DCM稀釋混合物且使用鹽水洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。然後藉由使用MeOH: DCM=1:30洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供固體形式之期望產物(180 mg，80%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.40(s,3H),2.98(t,4H,J=4.8 Hz),3.21(s,3H),3.68(t,4H,J=4.8 Hz),5.96(s,2H),6.37(d,1H,J=8.1 Hz),6.80(s,2H),7.35(t,1H,J=8.1 Hz),7.60-7.71(m,2H),7.85(d,1H,J=8.1 Hz),8.01(d,1H,J=8.1 Hz),8.24(d,1H,J=8.1 Hz),9.49(br s,1H)；LC-MS: m/e=451[M+1]+。
實例5
2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇之製備 a) 2-甲基-6-嗎啉基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺
向存於MeOH(150 mL)中之4-(2-甲基-3-(萘-1-基甲基)-7-硝基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉(1.82 g)(根據與實例4相同之程序製得)、及NH4OAc(4.85 g)之溶液中添加TiCl3(19.7 mL)。在室溫下攪拌7 min後，TLC顯示沒有起始材料剩餘。藉由添加Na2CO3水溶液使混合物之pH變為鹼性。在減壓下去除溶劑且使用DCM(250 mL×2)萃取殘餘物。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供白色固體形式之期望產物(1.52 g，91%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 2.47(s,3H),3.02(t,4H,J=4.8 Hz),3.78(t,4H,J=4.8 Hz),4.30(s,2H),5.68(s,2H),6.05(d,1H,J=1.8 Hz),6.25(d,1H,J=1.8 Hz),6.56(d,1H,J=7.5 Hz),7.27(t,1H,J=7.5 Hz),7.55-7.66(m,2H),7.77(d,1H,J=8.1 Hz),7.93(d,1H,J=8.1 Hz),8.05(d,1H,J=8.1 Hz)；LC-MS: m/e=373[M+1]+。
b)　2-甲基-6-嗎啉基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-醇
在0℃下，向存於H2O(20 mL)、MeOH(1 mL)及濃H2SO4(3 mL)中之2-甲基-6-嗎啉基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺(842 mg)之溶液中逐滴添加NaNO2(344 mg)水溶液。將混合物在0℃下攪拌15 min且然後在回流溫度下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫並使用NaHCO3水溶液中和pH。使用DCM(100 mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。然後藉由使用MeOH:DCM=1:60洗脫之矽膠層析且然後藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供粗製期望產物LC-MS: m/e=374[M+1]+，含有雜質，藉由下文所述之兩步順序去除雜質。
c)　4-{[(1,1-二甲基乙基)(二苯基)甲矽烷基]氧基}-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑
將存於無水DCM(30 mL)中之粗製2-甲基-6-嗎啉基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-醇(200 mg)、咪唑(73 mg)及TBDPSC1(162 mg)之混合物在室溫下攪拌1 h。LCMS分析顯示期望產物，因此在真空中去除溶劑。藉由使用EtOAc：石油醚=1:2洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供白色固體形式之TBDP醚期望產物(260 mg，79%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 1.24(s,9H),2.53-2.56(m,7H),3.55(t,4H,J=4.8 Hz),5.69(s,2H),5.92(d,1H,J=1.8 Hz),6.12(d,1H,J=1.8 Hz),6.55(d,1H,J=7.5 Hz),7.25-7.45(m,7H),7.56-7.67(m,2H),7.78(d,1H,J=8.7 Hz),7.84-7.87(m 4H),7.94(d,1H,J=7.5 Hz),8.06(d,1H,J=8.7 Hz)；LC-MS: m/e=612[M+1]+。
d) 2-甲基-6-嗎啉基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-醇
在室溫下，向存於THF(50 mL)中之4-{[(1,1-二甲基乙基)(二苯基)甲矽烷基]氧基}-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑之溶液中添加TBAF(0.64 mL，1 mol/L)且將混合物攪拌1 h。TLC顯示起始材料耗盡。在真空中去除溶劑且藉由使用MeOH:DCM=1:60洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供白色固體形式之期望產物(150 mg，94%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.36(s,3H),2.94(t,4H,J=4.8 Hz),3.65(t,4H,J=4.8 Hz),5.87(s,2H),6.30(d,1H,J=1.8 Hz),6.35(d,1H,J=1.8 Hz),6.39(d,1H,J=7.5 Hz),7.35(t,1H,J=7.5 Hz),7.60-7.71(m,2H),7.86(d,1H,J=8.4 Hz),8.01(d,1H,J=7.5 Hz),8.23(d,1H,J=8.4 Hz)；LC-MS: m/e=374[M+1]+。
實例6
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-4-(甲氧基)-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑之製備 a) 2-甲氧基-6-硝基苯胺
在室溫下，向存於DMF(100 mL)中之2-胺基-3-硝基苯酚(19.25 g)及K2CO3(19 g)之混合物中添加MeI(11 mL)且將混合物攪拌過夜，且然後傾倒至水中。藉由過濾收集所得沉澱物且及使用水洗滌固體以提供期望產物(19 g，90%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 3.92(s,1H),6.43(br s,1H),6.61(dd,1H,J=7.5,9.0 Hz),6.89(dd,1H,J=0.9,7.5 Hz),7.73(dd,1H,J=0.9,9.0 Hz)；LC-MS: m/e=169[M+1]+。
b) 4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺
將NaOAc(17.6 g)及Br2(6.76 mL)添加至存於HOAc(250 mL)中之2-甲氧基-6-硝基苯胺(21.74g)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌20 min。過濾所得沉澱物，使用水洗滌並在真空中乾燥以提供黃色固體形式之期望產物(26.43 g，83%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 3.91(s,3H),7.18(d,1H,J=1.8 Hz),7.70(d,1H,J=1.8 Hz)；LC-MS: m/e=247[M+1]+。
c) N-(4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯基)乙醯胺
在70℃下，向存於HOAc(150 mL)及Ac2O(17 mL)中之4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺(27.85 g)之溶液中添加濃H2SO4，且將混合物在70℃下攪拌30 min並在室溫下保持過夜。藉由過濾收集形成之沉澱物並使用己烷洗滌以提供淺黃色固體形式之期望產物(24.45 g，75%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.01(s,3H),3.92(s,3H),7.61(d,1H,J=1.8 Hz),7.65(d,1H,J=1.8 Hz),9.91(s,1H)；LC-MS: m/e=289[M+1]+。
d) N-(2-甲氧基-4-嗎啉基-6-硝基苯基)乙醯胺
使用N2將存於二噁烷(50 mL)中之N-(4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯基)乙醯胺(2.89 g)、嗎啉(2.61 g)、BINAP(1.21 g)及t-BuOK(1.53 g)之混合物脫氣，且將混合物在110℃下於密封管中攪拌過夜。冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由使用MeOH/DCM=1/50洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供期望產物(1.03 g，35%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 2.15(s,1H),3.18(t,4H,J=4.8 Hz),3.85(t,4H,J=4.8 Hz),3.88(s,3H),6.63(d,1H,J=2.7 Hz),6.96(d,1H,J=2.7 Hz)。
e) 4-(7-甲氧基-2-甲基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉
向存於HOAc(60 mL)中之N-(2-甲氧基-4-嗎啉基-6-硝基苯基)乙醯胺(2.06 g)之合併批料的回流溶液中添加鐵粉(1.18 g)，且將混合物在回流溫度下攪拌過夜。冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液且使用EtOAc：石油醚=1:1洗滌殘餘物以提供固體粗產物(1.73 g，100%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.56(s,3H),3.12(t,4H,J=4.8 Hz),3.88(t,4H,J=4.8 Hz),3.94(s,3H),6.39(s,1H),6.62(s,1H)；LC-MS：m/e=248[M+1]+。
f)　1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-4-(甲氧基)-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑
將存於DMF(50 mL)中之18(1.73 g)、1-(溴甲基)-2,3-二氯苯(1.68 g)及K2CO3(1.93 g)之混合物在80℃下攪拌72 h。將混合物冷卻至室溫並傾倒至水中。使用EtOAc萃取且使用鹽水洗滌有機層,藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。然後藉由使用100% EtOAc且然後MeOH:DCM=1:30洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供白色固體形式之期望產物(360 mg，9%)。1H NMR(CDCl3,TMS,300 MHz) δ ppm 2.48(s,3H),3.11(t,4H,J=4.8 Hz),3.85(t,4H,J=4.8 Hz),4.02(s,3H),5.31(s,2H),6.19(d,1H,J=1.8 Hz),6.30(d,1H,J=7.5 Hz),6.42(d,1H,J=1.8 Hz),7.03(t,1H,J=7.5 Hz),7.41(d,1H,J=7.5 Hz)；LC-MS: m/e=406[M+1]+。
實例7
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-胺之製備 a) 6-溴-1-(2,3-二氯苄基)-2-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑
將存於DMF(80 mL)中之實例1(1.17 g)(如先前闡述製得)、1-(溴甲基)-2,3-二氯苯(1.19 g)及K2CO3(1.27 g)之混合物在80℃下攪拌3h。在TLC顯示沒有起始材料時，將混合物冷卻至室溫並過濾。然後將濾液傾倒至水中。然後過濾以提供固體且使用水洗滌固體，且然後在真空中乾燥以提供期望產物(1.59 g，83%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 2.67(s,3H),5.45(m,2H),6.24(t,1H,J=7.8 Hz),7.10(t,1H,J=7.8 Hz),7.47(t,1H,J=7.8 Hz),7.59(d,1H,J=1.8 Hz),8.24(d,1H,J=1.8 Hz)；LC-MS: m/e=416[M+1]+。
b) 4-(3-(2,3-二氯苄基)-2-甲基-7-硝基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉
使用氮將存於二噁烷(80 mL)中之6-溴-1-(2,3-二氯苄基)-2-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑(1.69 g)、嗎啉(1.07 g)、Pd2(dba)3(376 mg)、Cs2CO3(2 g)及X-Phos(383 mg)之混合物脫氣，且然後在80℃下攪拌3 h。在TLC顯示起始材料完全耗盡時，將混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑。使用EtOAc萃取剩餘殘餘物。使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。然後藉由使用EtOAc：石油醚=1:1洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之期望產物(831 mg，48%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 2.62(s,3H),3.18(t,4H,J=4.8 Hz),3.87(t,4H,J=4.8 Hz),5.41(s,2H),6.28(d,1H,J=7.8 Hz),6.86(d,1H,J=2.4 Hz),7.08(t,1H,J=7.8 Hz),7.46(d,1H,J=7.8 Hz),7.79(d,1H,J=2.4 Hz)；LC-MS: m/e=421[M+1]+。
c) 1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-胺
將存於乙醇(25 mL)及H2O(25 mL)中之4-(3-(2,3-二氯苄基)-2-甲基-7-硝基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉(210 mg)、鐵粉(56 mg)及FeSO4(152 mg)之混合物在回流溫度下攪拌3 h。在TLC顯示所有起始材料耗盡時，將混合物冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液且然後藉由使用MeOH: DCM: NH3.H2O=1:60:0.5%洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之期望產物(137 mg，70%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.32(s,1H),2.94(t,4H,J=4.8 Hz),3.68(t,4H,J=4.8 Hz),5.16(br,s,2H),5.40(s,2H),6.09(d,1H,J=1.8 Hz),6.13(d,1H,J=1.8 Hz),6.32(dd,1H,J=1.5,7.5 Hz),7.25(t,1H,J=7.5 Hz),7.58(dd,1H,J=1.5,7.5 Hz)；LC-MS: m/e=391[M+1]+。
實例8
N-[1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲烷磺醯胺之製備
在0℃下，向實例7(82 mg)及Et3N(42 mg)及無水DCM(20 mL)之溶液中添加存於DCM中之甲磺醯氯(40 mg)之溶液且然後將混合物在室溫下攪拌30 min。TLC顯示沒有起始材料剩餘且藉由LC-MS檢測一些二甲磺酸化產物：m/e=547[M+1]+。在真空中去除溶劑，添加THF(10 mL)及2N NaOH水溶液(10 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。在LC-MS上檢測作為主要產物之期望產物。使用DCM(75 mL×2)萃取且在真空中濃縮合併之有機層。藉由使用MeOH: DCM: NH3.H2O=1:60:0.5%洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之期望產物(25 mg，26%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 2.40 ppm(s,1H),3.03-3.04(m,4H),3.09(s,3H),3.70-3.75(m,4H),5.5-5.56(m,2H),6.31-6.34(m,1H),6.80-6.82(m,2H),7.25-7.30(m,1H),7.60-7.62(m,1H),9.50(s,1H)；LC-MS: m/e=469[M+1]+。
實 例9
N-[1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-基]乙醯胺之製備
在0℃下，向存於無水DCM(30 mL)中之實例7(78 mg)及Et3N(30 mg)之溶液中添加存於DCM中之Ac2O(20 mg)之溶液且然後將混合物在室溫下攪拌2 h。然後在回流溫度下攪拌混合物直至TLC顯示沒有起始材料為止。將混合物冷卻至室溫並使用DCM(150 mL)稀釋，且使用鹽水(100 mL×2)洗滌。在真空中濃縮有機層且藉由使用MeOH:DCM=1:60洗脫之矽膠層析且然後藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供黃色固體形式之期望產物(21 mg，24%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 2.28(s,3H),2.48(s,3H),3.14(t,4H,J=4.8 Hz),3.84(t,4H,J=4.8 Hz),5.33(s,2H),6.28-6.30(m,2H),7.05(t,1H,J=8.1 Hz),7.42(dd,1H,J=1.2 Hz,J=8.1 Hz),8.08(d,1H,J=1.8 Hz),8.27(br s,1H)；LC-MS: m/e=433[M+1]+。
實例10
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-醇之製備
根據與實例5相同之程序使用1-(溴甲基)-2,3-二氯苯代替1-(溴甲基)萘來製備標題化合物(130 mg，69%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.35(s,3H),2.97(t,4H,J=4.8 Hz),3.68(t,4H,J=4.8 Hz),5.44(s,2H),6.24(d,1H,J=2.1 Hz),6.31(dd,1H,J=1.2,7.8 Hz),6.38(d,1H,J=2.1 Hz),7.26(t,1H,J=7.8 Hz),7.59(dd,1H,J=1.2,7.8 Hz),9.61(s,1H)；LC-MS: m/e=392[M+1]+。
實例11
2-(1-甲基乙基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇之製備 a) 6-溴-2-異丙基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑
將存於異丁酸(20 mL)中之5-溴-3-硝基苯-1,2-二胺(根據與實例1相同之程序製得，5.0 g)之混合物在120℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並傾倒入水(100 mL)中。使用Na2CO3水溶液中和pH。然後使用EtOAc萃取且使用水及鹽水洗滌有機層，藉由無水MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。然後藉由使用EtOAc：石油醚=1:1洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之期望產物(4.7 g，77%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 1.51(m,6H,J=6.9 Hz),3.32(m,1H,J=6.9 Hz),8.16(d,1H,J=1.5 Hz),8.25(d,1H,J=1.5 Hz),10.26(br s,1H)；LC-MS: m/e=284[M+1]+。
b) 6-溴-2-(1-甲基乙基)-1-(1-萘基甲基)-4-硝基-1H-苯并咪唑
將存於DMF(150 mL)中之6-溴-2-異丙基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑(4.7 g)、1-(溴甲基)萘(4.01 g)及K2CO3(4.55 g)之混合物在80℃下攪拌2h。冷卻至室溫並過濾。然後將濾液傾倒至水中(1 L)。然後過濾以提供固體，使用水洗滌且然後在真空中乾燥以提供粗產物(7.2 g)。LC-MS: m/e=425[M+1]+。
c) 2-(1-甲基乙基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-硝基-1H-苯并咪二
4用氮將存於二噁烷(30 mL)中之6-溴-2-(1-甲基乙基)-1-(1-萘基甲基)-4-硝基-1H-苯并咪唑(2.05 g)、嗎啉(1.26 g)、Pd2(dba)3(0.46 g)、Cs2CO3(2.36 g)及X-Phos(0.41 g)之混合物脫氣且然後在80℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑。然後藉由使用(EtOAc：石油醚=1:1)洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之期望產物(1.6 g，77%)。LC-MS: m/e=431[M+1]+。
d) 2-(1-甲基乙基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺
將TiCl3(16.3 mL)添加至存於MeOH(40 mL)中之2-(1-甲基乙基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-硝基-1H-苯并咪唑(1.6 g)及NH4OAc(4 g)之溶液中。在室溫下攪拌4 h後，TLC顯示沒有起始材料。藉由添加Na2CO3水溶液使混合物之pH變為鹼性。在減壓下蒸發掉溶劑且使用DCM(250 mL×2)萃取殘餘物。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供白色固體形式之期望產物(1.2 g，81%)。LC-MS: m/e=401[M+1]+。
e) 2-(1-甲基乙基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇
在0℃下，向存於H2O(20 mL)、及濃H2SO4(1 mL)中之2-(1-甲基乙基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺(300 mg)之溶液中逐滴添加NaNO2(78 mg)水溶液。將混合物在0℃下攪拌15 min且然後加熱至回流保持1 h。將混合物冷卻至室溫且使用NaHCO3水溶液中和pH。使用DCM(250 mL×3)萃取溶液。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。然後藉由使用EtOAc：石油醚=1:1洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供固體形式之期望產物(80 mg，27%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.21(d,6H,J=6.6 Hz),2.91(t,4H,J=7.5 Hz),3.03(m,1H,J=6.6 Hz),3.64(t,4H,J=7.5 Hz),5.89(s,2H),6.27-6.34(m,3H),7.32(t,1H,J=7.5 Hz),7.59-7.70(m,2H),7.83(d,1H,J=7.5 Hz),8.00(d,1H,J=7.5 Hz),8.27(d,1H,J=7.5 Hz),9.55(s,1H)；LC-MS: m/e=402[M+1]+。
實例12
2-乙基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇之製備
根據與實例11相同之程序使用丙酸代替異丁酸來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.20(t,3H,J=7.5 Hz),2.67(q,2H,J=7.5 Hz),2.93(t,4H,J=4.5 Hz),3.64(t,4H,J=4.5 Hz),5.86(s,2H),6.26(S,1H),6.33-6.34(m,2H),7.32(t,1H,J=7.5 Hz),7.57-7.68(m,2H),7.82(d,1H,J=8.1 Hz),7.98(d,1H,J=7.5 Hz),8.23(d,1H,J=8.1 Hz),9.54(s,1H)；LC-MS: m/e=388[M+1]+。
實例13
1 -[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-(1-甲基乙基)-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-醇之製備
根據與實例11相同之程序使用1-(溴甲基)-2,3-二氯苯代替1-(溴甲基)萘來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 1.20(d,6H,J=6.9Hz),2.94-3.06(m,2H),3.67(t,4H,J=4.5 Hz),5.45(s,2H),6.24-6.26(m,2H,),6.34(s,1H),7.23(d,1H,J=7.8 Hz),7.56(d,1H,J=7.8 Hz),9.54(s,1H)；LC-MS: m/e=420[M+1]+。
實例14
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-乙基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-醇之製備
根據與實例12相同之程序使用1-(溴甲基)-2,3-二氯苯來代替1-(溴甲基)萘來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 1.29(t,3H,J=7.5 Hz),2.86(q,2H,J=7.5Hz),3.10(t,4H,J=4.8 Hz),3.82(t,4H,J=4.8 Hz),5.32(s,2H),6.10(d,1H,J=2.4 Hz),6.37(dd,2H,J=1.5,7.8 Hz),6.54(d,1H,J=2.4 Hz),7.04(t,1H,J=7.8 Hz),7.4(dd,1H,J=1.5,7.8 Hz)；LC-MS: m/e=406[M+1]+。
實例15
4-氟-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑之製備
在-50℃下於特氟龍(Teflon)反應器中，向存於70% HF/吡啶(2 mL)中之2-甲基-6-嗎啉基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺(根據與用於實例2相同之程序製得)(200 mg)之溶液中添加NaNO2(56 mg)且將混合物在-50℃下攪拌30 min，且然後加熱至70℃保持1 h。將混合物冷卻至室溫且使用Na2CO3水溶液中和pH。然後使用DCM(100 mL×2)萃取。在真空中濃縮合併之有機層且藉由使用EtOAc：石油醚=1:1研究之製備型TLC純化殘餘物以提供固體形式之期望產物(10 mg，5%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 2.54(s,3H),3.05(t,4H,J=4.8 Hz),3.79(t,4H,J=4.8 Hz),5.75(s,2H),6.37(d,1H,J=1.8 Hz),6.53(d,1H,J=7.5 Hz),6.66-6.71(m,1H),7.30(t,1H,J-7.5 Hz),7.59-7.69(m,2H),7.81(d,1H,J=9.0 Hz),7.96(d,1H,J=7.5 Hz),8.05(d,1H,J=7.8 Hz)；LC-MS: m/e=376[M+1]+。
實例16
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-氟-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑之製備
在-50℃下於特氟龍反應器中，向存於70% HF/吡啶(4 mL)中之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-胺(根據與實例7相同之程序製得，200 mg)之溶液中添加NaNO2(53 mg)且將混合物在-50℃下攪拌30 min，且然後加熱至70℃保持1 h。將混合物冷卻至室溫且使用Na2CO3水溶液中和pH。然後使用DCM(100 mL×2)萃取。在真空中濃縮合併之有機層且藉由使用MeOH:DCM=1:30研究之製備型TLC純化殘餘物以提供固體形式之期望產物(40 mg，20%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 2.49(s,3H),3.09(t,4H,J=4.5 Hz),3.83(t,4H,J=4.5 Hz),5.32(s,2H),6.29-6.33(m,2H),6.66(d,1H,J=7.8 Hz),7.06(t,1H,J=7.8 Hz),7.42(d,1H,J=7.8 Hz)；LC-MS: m/e=394[M+1]+。
實 例17
2-乙基-4-氟-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑之製備
在-50℃下，向存於70% HF/吡啶(3 mL)中之2-乙基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺(根據與相實例12同之程序製得，200 mg，0.49 mmol)之溶液中添加NaNO2(50 mg，0.73 mmol)且將所得混合物進一步攪拌1 h。然後將混合物加熱至70℃保持1 h。將混合物冷卻至室溫並使用DCM(30 mL×3)萃取。藉由Na2SO4亁燥合併之有機層，在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化所得殘餘物以得到白色固體產物(20 mg，10%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.22(t,3H,J=7.5 Hz),2.69(q,2H,J=7.5 Hz),3.02(t,4H,J=3.9 Hz),3.66(t,4H,J=3.9 Hz),5.97(s,2H),6.32(d,1H,J=7.8 Hz),6.74-6.79(m,2H),7.34(t,1H,J=7.8 Hz),7.60-7.70(m,2H),7.85(d,1H,J=8.4 Hz),8.00(d,1H,J=7.8 Hz),8.24(d,1H,J=7.8 Hz)；LC-MS: m/e=390[M+1]+。
實例18
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-乙基-4-氟-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑之製備
在-50℃下於特氟龍反應器中，向存於70%HF/吡啶(2 mL)中之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-乙基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-胺(根據與實例14相同之程序製得，203 mg)之溶液中添加NaNO2(52 mg)且將混合物在-50℃下攪拌30 min，且然後加熱至70℃保持1 h。將混合物冷卻至室溫且使用Na2CO3水溶液中和pH。然後使用DCM(100 mL×2)萃取。在真空中濃縮合併之有機層且藉由使用EtOAc：石油醚=1:1研究之製備型TLC純化殘餘物以提供固體形式之期望產物(5 mg，4%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ 1.39 ppm(t,3H,J=7.5 Hz),2.80(q,2H,J=7.5 Hz),3.10(t,4H,J=4.8 Hz),3.84(t,4H,J=4.8 Hz),5.34(S,2H),6.29-6.34(m,2H),6.68(dd,1H,J=1.8,12.6 Hz),7.06(t,1H,J=7.8 Hz),7.43(d,1H,J=7.8 Hz)；LC-MS: m/e=408[M+1]+。
實例19
2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑之製備 a) 4-溴-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑
在0-5℃下，向存於HBr水溶液(50 mL)中之2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺(根據與實例2相同之程序製得，1.1 g，3 mmol)之溶液中逐滴添加NaNO2(214 mg，3.1 mmol)水溶液。添加後，將混合物在0℃下攪拌5分鐘，在60℃下將其逐滴添加至存於HBr水溶液(50 mL)中之NaBr(927 mg，9 mmol)的另一溶液中。然後將所得混合物加熱至80℃保持30分鐘且然後冷卻至室溫。使用NaHCO3水溶液(600 mL)中和溶液pH並使用DCM(500 mL×3)萃取。在真空中濃縮合併之有機層且藉由使用石油醚：EtOAc=1:1洗脫之矽膠層析純化殘餘物以得到白色固體形式之期望產物(725 mg，55%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 2.55(s,3H),3.05(t,4H,J=4.8 Hz),3.79(t,4H,J=4.8 Hz),5.73(s,2H),6.50(dd,1H,J=1.2,7.5 Hz),6.53(d,1H,J=1.8 Hz),7.15(d,1H,J=1.8 Hz),7.28(t,1H,J=7.5 Hz),7.60-7.67(m,2H),7.81(d,1H,J=8.4 Hz),7.96(d,1H,J=7.5 Hz),8.06(d,1H,J=8.4 Hz)；LC-MS: m/e=436[M+1]+。
b) 2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑
將存於二噁烷(20 mL)及水(10 mL)中之4-溴-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑(200 mg，0.46 mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(100 mg，0.92 mmol)、Pd(dba)2(40 mg，0.046 mmol)、Cs2CO3(300 mg，0.92 mmol)及P(t-Bu)3(10 wt%，存於己烷中，20 mg，0.092 mmol)之混合物在100℃及氮氣氛下攪拌18 h。冷卻反應混合物且然後濃縮。藉由使用EtOAc洗脫之矽膠層析純化所得殘餘物以得到白色固體產物(140 mg 72%)。1H NMR顯示此化合物呈互變異構體混合物之形式(主要互變異構體/次要互變異構體=5/3)主要互變異構體之1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.45(s,3H),3.08(s,4H),3.71(s,4H),6.00(s,2H),6.37(d,1H,J=7.2 Hz),6.96(s,1H),7.24-7.72(m,6H),7.83-7.87(m,1H),8.01(d,1H,J=7.2 Hz),8.25(d,1H,J=4.2 Hz),13.24(br s,1H)；LC-MS: m/e=424[M+1]+。
實例20
2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備 a) 2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
使用CO(g)將存於甲醇(50 mL)中之中間體4-溴-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑(根據與實例19相同之程序製得，400 mg，0.92 mmol)、dppf(51 mg，0.092 mmol)、Pd(AcO)2(20.6 mg，0.092 mmol)及三乙胺(111 mg，1.1 mmol)之混合物脫氣。然後，將反應混合物在60℃及CO(g)氣氛下攪拌18 h。冷卻反應混合物，濃縮。藉由使用EA洗脫之矽膠層析純化所得殘餘物以得到白色固體形式之期望產物(170 mg，45%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 2.42(s,3H),3.05(t,4H,J=4.8 Hz),3.69(t,4H,J=4.8 Hz),3.90(s,3H),6.02(s,2H),6.28(d,1H,J=8.4 Hz),7.29-7.39(m,3H),7.60-7.71(m. 2H),7.85(d,1H,J-8.4 Hz),8.01(d,1H,J=8.4 Hz),8.24(d,1H,J=8.4 Hz)；LC-MS: m/e=416[M+1]+。
b) 2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
將存於THF(15 mL)及水(10 mL)中之2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(170 mg，0.41 mmol)及LiOH(172 mg，4.1 mmol)之混合物在50℃下攪拌1 h。然後，使用1 N HCl水溶液中和反應混合物之pH。然後，將混合物在室溫下攪拌1 h，過濾以得到白色固體形式之期望產物(150 mg，91%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.51(s,3H),3.07(t,4H,J=4.8 Hz),3.70(t,4H,J=4.8 Hz),6.09(s,2H),6.38(d,1H,J=7.8 Hz),7.32-7.46(m.3H),7.60-7.73(m,2H),7.87(d,1H,J=7.8 Hz),8.02(d,1H,J=8.4 Hz),8.23(d,1H,J=8.1 Hz)；LC-MS: m/e=402[M+1]+。
實例21
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑之製備 a) 4-溴-1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑
在0-5℃下，將存於水(0.5 ml)中之NaNO2(0.37 g，5.4mmol)之溶液添加至存於HBr(60 mL)中之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-胺(根據與實例7相同之程序製得，2.0 g，5 mmol)之溶液中並攪拌15 min。將混合物在60℃下逐滴添加至存於HBr(60 ml)中之NaBr(1.5 g，15 mmol)之溶液中，且然後加熱至80℃保持30 min。將混合物冷卻至室溫並傾倒至Na2CO3溶液(200 ml)中。使用DCM(100 mL×3)萃取混合物。藉由Na2SO4亁燥合併之有機層，過濾，濃縮。藉由使用EtOAc洗脫之矽膠層析純化殘餘物以得到白色固體產物(1 g，44%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.39(s,3H),3.06(t,4H,J=4.8 Hz),3.70(t,4H,J=4.8 Hz),5.53(s,2H),6.31(dd,1H,J=1.2,7.8 Hz),7.02(d,1H,J=2.1 Hz),7.09(d,1H,J=2.1 Hz),7.26(t,1H,J=7.8 Hz),7.60(dd,1H,J=1.2 Hz,7.8 Hz)；LC-MS:m/e=455[M+1]+。
b)　1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈
將存於DMF(50 mL)中之4-溴-1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑(1 g，2.2 mmol)、Pd(dba)2(161 mg，0.22 mmol)、dppf(244 mg，0.44 mmol)、Zn(CN)2(1030 mg，8.8 mmol)、水(1 mL)、Fe(OAc)2(191 mg，1.1 mmol)及Zn粉(429 mg，6.6 mmol)之混合物在100℃及N2下攪拌20 h。在TLC顯示沒有起始材料剩餘時，使用水將反應混合物驟冷並使用EtOAc(100 mL×3)萃取。使用鹽水洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥，濃縮。藉由使用EtOAc洗脫之矽膠層析純化所得殘餘物以得到白色固體產物(400 mg，45%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.43(s,3H),3.11(t,4H,J=4.8 Hz),3.72(t,4H,J=4.8 Hz),5.60(s,2H),6.30(dd,1H,J=1.2,8.1 Hz),7.25(t,1H,J=8.1 Hz),7.35(d,1H,J=2.1 Hz),7.42(d,1H,J=2.1 Hz),7.60(dd,1H,J=1.2,8.1 Hz)；LC-MS: m/e=401[M+1]+。
c)　1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺
在室溫下，將存於水(10 mL)中之KOH(78 mg，1.4 mmol)之溶液逐滴添加至存於THF(10 mL)中之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈(280 mg，0.7 mmol)及30% H2O2(3 mL)的溶液中。將混合物在50℃下加熱2 h。在TLC顯示沒有起始材料剩餘時，將混合物之pH酸化至pH約為5並使用EtOAc(50 mL×3)萃取。使用鹽水洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥，濃縮。藉由使用EtOAc洗脫之矽膠層析純化所得殘餘物以得到白色固體產物(150 mg，51%)。1H NMR(300 Mhz,DMSO-d6) δ ppm 2.44(s,3H),3.11(t,4H,J=4.8 Hz),3.71(t,4H,J=4.8 Hz),5.60(s,2H),6.31(d,1H,J=8.1 Hz),7.16(br s,2H),7.25(t,1H,J=8.1 Hz),7.35(d,1H,J=1.8 Hz),7.41(d,1H,J=1.8 Hz),7.60(d,1H,J=8.1 Hz)；LC-MS: m/e=419[M+1]+。
d) 1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-[(1E)-(二甲基胺基)亞甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺
將存於DMF-DMA(15 ml)中之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(220 mg，0.52 mmol)之合併批溶液在130℃下攪拌2 h。在TLC顯示沒有起始材料剩餘時，將混合物冷卻至室溫且在減壓下去除溶劑以得到黃色固體形式之粗產物(JS211561-105A1,220 mg，89%)。LC-MS: m/e=474[M+1]+。
e) 1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑
將肼單水合物(2 mL)添加至存於乙酸(5 mL)中之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-[(1E)-(二甲基胺基)亞甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(220 mg，0.46 mmol)之溶液中並在130℃下攪拌20 min。將反應混合物冷卻至室溫並傾倒至飽和NaHCO3溶液(15 mL)中。使用DCM(30 mL×3)萃取混合物。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。藉由使用DCM:MeOH=30:1洗脫之矽膠層析純化所得殘餘物以得到白色固體形式之期望產物(110 mg，53%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.50(s,3H),3.12(t,4H,J=4.8 Hz),3.75(t,4H,J=4.8 Hz),5.62(s,2H),6.36(d,1H,J=8.1 Hz),7.21(s,1H),7.27(t,1H,J=8.1 Hz),7.54(s,1H),7.61(d,1H,J=8.1 Hz),8.08(s,1H),13.80(s,1H)；LC-MS: m/e=443[M+1]+。
實例22
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備 a) 1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
使用CO(g)將存於甲醇(30 mL)中之4-溴-1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑(根據與實例21相同之程序製得，150 mg，0.33 mmol)、dppf(18 mg，0.033 mmol)、Pd(AcO)2(14.8 mg，0.066 mmol)及三乙胺(37 mg，0.363 mmol)之混合物脫氣。然後，將反應混合物在60℃及CO(g)氣氛下攪拌4 h。冷卻反應混合物，濃縮。藉由使用石油醚：EtOAc=1:1洗脫之矽膠層析純化所得殘餘物以得到白色固體形式之期望產物(65 mg，45%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm 2.58(s,3H),3.16(t,4H,J=4.8 Hz),3.86(t,4H,J=4.8 Hz),4.07(s,3H),5.38(s,2H),6.24(d,1H,J=7.8 Hz),6.77(d,1H,J=2.4 Hz),7.03(t,1H,J=7.8 Hz),7.42(d,1H,J=7.8 Hz),7.67(d,1H,J=2.4 Hz)；LC-MS: m/e=434[M+1]+。
b)　1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
將存於THF(5 mL)及水(5 mL)中之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(65 mg，0.15 mmol)及LiOH(19 mg，0.5 mmol)之混合物在室溫下攪拌過夜。然後，使用1 N HCl水溶液中和反應混合物之pH。然後，將混合物在室溫下攪拌1 h，過濾以得到白色固體產物(47 mg，74%，其中具有約10%之單氯化物雜質)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.53(s,3H),3.12(t,4H,J=4.5 Hz),3.73(t,4H,J=4.5 Hz),5.66(s,2H),6.42(d,1H,J=7.8 Hz),7.26(t,1H,J=7.8 Hz),7.42(s,1H,),7.48(s,1H),7.62(d,1H,J=7.8 Hz)；LC-MS: m/e=420[M+1]+。
實例23
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑之製備
將存於二噁烷(16 mL)及水(8 mL)中之4-溴-1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑(根據與實例21相同之程序製得，250 mg，0.55 mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(64 mg，0.57 mmol)、Pd(dba)2(32 mg．0.055 mmol)、Cs2CO3(358 mg，1.1 mmol)及P(t-Bu)3(10 wt%，存於己烷中，110 mg，0.055 mmol)之混合物在80℃及氮氣氛下攪拌3 h。冷卻反應混合物且然後濃縮。藉由使用石油醚：EtOAc=1:1洗脫之矽膠層析純化所得殘餘物以得到粗產物(122 mg)。藉由製備型HPLC將粗產物純化成白色固體形式之純產物(72 mg，30%)。1H NMR顯示此化合物呈互變異構體混合物之形式(主要互變異構體/次要互變異構體=5/3)主要互變異構體之1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.46(s,3H),3.12-3.14(m,4H),3.73-3.76(m,4H),5.57(s,2H),6.36(d,1H,J=7.8 Hz),6.97(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.37(s,1H),7.53-7.61(m,2H),13.17(s,1H)；LC-MS: m/e=442[M+1]+。
實例24
2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈之製備
將存於DMF(30 mL)中之4-溴-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑(根據與實例19相同之程序製得，300 mg，0.69 mmol)、Pd(PPh3)4(80 mg，0.069 mmol)及Zn(CN)2(162 mg，1.38 mmol)之混合物在80℃及N2下攪拌18 h。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至水中並過濾。藉由使用石油醚：EtOAc=1:1洗脫之矽膠層析純化濾餅以得到白色固體產物(180 mg，68%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 2.44(s,3H),3.07(t,4H,J=4.5 Hz),3.68(t,4H,J=4.5 Hz),6.04(s,2H),6.32(d,1H,J=7.2 Hz),7.31-7.40(m,3H),7.60-7.71(m,2H),7.86(d,1H,J=8.4 Hz),8.01(d,1H,J=7.2 Hz),8.22(d,1H,J=8.4 Hz)；LC-MS: m/e=383[M+1]+。
實例25
2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑之製備 a)　2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺
在室溫下，將存於水(10mL)中之KOH(45 mg，0.8 mmol)之溶液逐滴添加至存於THF(15 mL)中之2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈(使用與實例24相同之程序製得，150 mg，0.4 mmol)及30% H2O2(3 ml)的溶液中。將混合物加熱至35℃保持1 h。在TLC顯示沒有起始材料剩餘時，添加水(50 mL)，然後過濾。藉由使用石油醚：EtOAc=1:2洗脫之矽膠層析純化濾餅以得到白色固體產物(115 mg，72%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.47(s,3H),3.05(t,4H,J=4.8 Hz),3.69(t,4H,J=4.8 Hz),6.05(s,2H),6.34(d,1H,J=7.2 Hz),7.25(d,1H,J=2.4 Hz),7.34(t,1H,J=7.8 Hz),7.53(d,1H,J=2.4 Hz),7.63-7.70(m,2H,),7.77(d,1H,J=3.0 Hz),7.86(d,1H,J=8.1 Hz),8.01(d,1H,J=7.2 Hz),8.24(d,1H,J=8.1 Hz),9.24(d,1H,J=3.0 Hz)；LC-MS: m/e=401[M+1]+。
b)　N-[(1E)-(二甲基胺基)亞甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺
將存於DMF-DMA(10 mL)中之2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(150 mg，0.38 mmol)之合併批溶液在130℃下攪拌2 h。在TLC顯示沒有起始材料剩餘時，將混合物冷卻至室溫且在減壓下去除溶劑以得到黃色固體形式之粗產物(130 mg，76%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.39(s,3H),3.02(t,4H,J=4.5 Hz),3.13(s,3H),3.20(s,3H),3.69(t,4H,J=4.5 Hz),5.99(s,2H),6.30(d,1H,J=7.8 Hz),7.12(d,1H,J=2.4 Hz),7.33(t,1H,J=7.8 Hz),7.54(d,1H,J=2.4 Hz),7.60-7.71(m,2H),7.85(d,1H,J=7.8 Hz),8.01(d,1H,J=7.8 Hz),8.25(d,1H,J=7.8 Hz),8.54(s,1H)；LC-MS: m/e=456[M+1]+。
c)　2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑
將肼水合物(3 mL)添加至存於乙酸(10 mL)中之N-[(1E)-(二甲基胺基)亞甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(130 mg，0.29 mmol)之溶液中並在130℃下攪拌30 min。將反應混合物冷卻至室溫並傾倒至飽和Na2CO3溶液(20 mL)中。實施過濾，且藉由使用EtOAc洗脫之矽膠層析純化濾餅以得到白色固體產物(88 mg，72%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.50(s,3H),3.09(s,4H),3.71(s,4H),6.06(s,2H),6.37(d,1H,J=7.8 Hz),7.20(s,1H),7.34(t,1H,J=7.8 Hz),7.54(s,1H),7.61-7.72(m,2H,),7.86(d,1H,J=8.4 Hz),8.02(d,1H,J=7.8 Hz),8.09(s,1H),8.25(d,1H,J=8.4 Hz),13.85(s,1H)；LC-MS: m/e=425[M+1]+。
實例26
2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯之製備 a) 3-胺基-5-氯-2-硝基苯甲酸
在氮及0℃下，向存於DMF(1.2 L)中之t-BuOK(156.8 g)及Cu(OAc)2(3.6 g)之溶液中添加存於DMF(300 mL)中之5-氯-2-硝基苯甲酸(40.0 g)及MeONH2‧HCl(33.2 g)的溶液。3 h後，藉由添加H2O(2.5 L)來終止反應並使用10% HCl溶液酸化至pH=1。使用EA(2 L×2)萃取混合物且然後使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供黃色固體形式之粗產物(43.2 g，產率為100%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ ppm 6.88(s,1H,J=2.4 Hz),6.91(d,1H,J=2.4 Hz),8.08(br s,2H)；LC-MS: m/e=217[M+1]+。
b) 3-胺基-5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯
將存於MeOH(81 mL)、Et3N(83 mL)及THF(300 mL)中之3-胺基-5-氯-2-硝基苯甲酸(43.2 g)及HATU(六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓三甲銨乙內酯(methanaminium)，市面有售)(76 g)之混合物在室溫下攪拌3 h。在TLC顯示沒有起始材料時，在真空中去除溶劑且然後使用EtOAc(2 L)稀釋殘餘物。然後使用鹽水(1 L×3)洗滌並藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。然後藉由使用EtOAc：石油醚=1:8洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之期望產物(29.5 g，產率為64%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ ppm 3.90(s,3H,s),5.85(br s,2H),6.80(d,1H,J=2.4 Hz),6.90(d,1H,J=2.4 Hz)；LC-MS: m/e=231[M+1]+。
c)　3-胺基-5-(4-嗎啉基)-2-硝基苯甲酸甲酯
將3-胺基-5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(39 g)、嗎啉(29.5 g)及K2CO3(47 g)之合併批料之混合物在110℃下於DMF(200 ml)中攪拌5 h。將混合物冷卻至室溫並傾倒至水中(1 L)。使用EtOAc(500 mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層,藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供黃色固體形式之期望產物(22 g，產率為46%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ ppm 3.31(t,4H,J=4.8 Hz),3.82(t,4H,J=4.8 Hz)，3.89(s,3H),6.03(d,1H,J=2.4 Hz),6.34(d,1H,J=2.4Hz)；LC-MS: m/e=282[M+1]+。
d)　2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯
向存於HOAc(400 mL)中之在回流下攪拌之3-胺基-5-(4-嗎啉基)-2-硝基苯甲酸甲酯(22 g)之溶液中逐份添加鐵粉(13 g)。添加後,將混合物在回流下攪拌5 h。冷卻至室溫並在真空中去除溶劑。使用Na2CO3水溶液(1 L)中和殘餘物。使用EtOAc(500 mL×3)萃取。然後在真空中濃縮合併之有機層且藉由使用MeOH: DCM=1: 30洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供固體形式之期望產物(16.6 g，產率為77%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ ppm 2.67(s,3H),3.17(t,4H,J=4.8 Hz),3.90(t,4H,J=4.8 Hz),3.98(s,3H),7.44(d,1H,J=1.8 Hz),7.54(d,1H,J=1.8 Hz)；LC-MS: m/e=276[M+1]+。
e)　2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
將2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(4.125 g)、1-(溴甲基)萘(5 g)及K2CO3(6.2 g)之混合物在80℃下攪拌3 h。在TLC顯示沒有起始材料剩餘時,將混合物冷卻至室溫且然後傾倒至水(500 mL)中。使用EtOAc(500 mL×3)萃取且使用鹽水(500 mL×3)洗滌合併之有機層，且然後在真空中濃縮。藉由使用MeOH:DCM=1:100洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之期望產物(4.6 g，74%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.42(s,3H),3.04(t,4H,J=4.8 Hz),3.68(t,4H,J=4.8 Hz),3.90(s,3H),6.02(s,1H),6.28(d,1H,J=7.5 Hz),7.29(d,1H,J=2.4 Hz),7.32(d,1H,J=7.5 Hz),7.39(d,1H,J=2.4),7.60-7.71(m,2H),7.84(d,1H,J=8.4 Hz),8.01(d,1H,J=7.5 Hz),8.24(d,1H,J=7.5 Hz)；LC-MS: m/e=416[M+1]+。
實例27
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺之製備
使用與實例21之步驟c中所述相同之程序自1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.44(s,3H),3.11(t,4H,J=4.8 Hz),3.71(t,4H,J=4.8 Hz),5.60(s,2H),6.31(d,1H,J=8.1 Hz),7.16(br s,2H),7.25(t,1H,J=8.1 Hz),7.35(d,1H,J=1.8 Hz),7.41(d,1H,J=1.8 Hz),7.60(d,1H,J=8.1 Hz)；LC-MS: m/e=419[M+1]+。
實例28
1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯之製備
將存於DMF(25 mL)中之2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例26之步驟d中所述製得，500 mg，1.82 mmol)、K2CO3(502 mg，3.64 mmol)及1-(溴甲基)-2-氟-3-甲基苯(389 mg，1.91 mmol)之混合物在80℃下攪拌18 h。冷卻反應混合物，傾倒至水(100 mL)中並使用EtOAc(50 mL×3)萃取。藉由Na2SO4亁燥合併之有機層並濃縮。藉由使用EtOAc:MeOH=100:1洗脫之矽膠層析純化所得殘餘物以得到紅色固體形式之期望產物(350 mg，48%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.24(d,3H,J=1.8 Hz),2.47(s,3H),3.09(t,4H,J=4.8 Hz),3.75(t,4H,J=4.8 Hz),3.86(s,3H),5.51(s,2H),6.62(t,1H,J=7.5 Hz),7.00(t,1H,J=7.5 Hz),7.22(t,1H,J=7.5 Hz),7.32(d,1H,J=2.4 Hz),7.36(d,1H,J=2.4 Hz)；LC-MS: m/e=398[M+1]+。
實 例29
1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
將存於THF(20 mL)中之1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(如實例28中所述製得，240 mg，0.6 mmol)及2 N LiOH(1.8 mL，3.6 mmol)之混合物在45℃下攪拌16 h。過濾溶液；然後將濾餅溶於水(20 mL)中並添加至甲酸中以將溶液之pH調節至3-4。然後過濾以提供白色固體產物(160 mg，70%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.24(d,3H,J=1.8 Hz),2.50(s,3H),3.12(t,4H,J=4.8 Hz),3.75(t,4H,J=4.8 Hz),5.57(s,2H),6.74(t,1H,J=7.5 Hz),7.03(t,1H,J=7.5 Hz),7.24(t,1H,J=7.5 Hz),7.40(d,1H,J=2.4 Hz),7.42(d,1H,J=2.4 Hz)；LC-MS: m/e=384[M+1]+。
實例30
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯之製備
將存於DMF(50 mL)中之2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例26之步驟d中所述製得，500 mg，1.8 mmol)、1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(483 mg，1.9 mmol)及K2CO3(497 mg，3.6 mmol)之溶液在80℃下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫並傾倒至水(50 mL)中，使用EtOAc(30 mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用DCM:MeOH=50:1洗脫之矽膠層析純化所得殘餘物以得到白色固體形式之粗產物(230 mg，產率為29%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.39(s,3H),2.54(s,3H),3.08(t,4H,J=4.8 Hz),3.72(t,4H,J=4.8 Hz),3.89(s,3H),5.57(s,2H),6.27(d,1H,J=7.5 Hz),7.22(t,1H,J=7.5 Hz),7.27(d,1H,J=2.4 Hz),7.38(d,1H,J=2.4 Hz),7.60(d,1H,J=7.5 Hz)；LC-MS: m/e=448[M+1]+。
實例31
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)- 1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
將2 N LiOH(1.2 mL)之水溶液添加至存於THF(10 mL)中之2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(如實例30中所述製得，180 mg，0.4 mmol)之溶液中並在50℃下攪拌1 h。在TLC顯示沒有起始材料剩餘時，將混合物冷卻至室溫且在減壓下去除THF。將混合物之pH酸化至pH 3。過濾懸浮液且收集濾液，並使用水(10 mL)洗滌以得到白色固體產物(152 mg，產率為88%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.46(s,3H),2.54(s,3H),3.10(t,4H,J=4.8 Hz),3.73(t,4H,J=4.8 Hz),5.63(s,2H),6.37(d,1H,J=7.8 Hz),7.26(t,1H,J=7.8 Hz),7.35(d,1H,J=2.4 Hz),7.44(d,1H,J=2.4 Hz),7.62(d,1H,J=7.8 Hz)；LC-MS: m/e=434[M+1]+。
實 例32
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈之製備
使用與實例21之步驟b中所述相同之程序自4-溴-1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.43(s,3H),3.11(t,4H,J=4.8 Hz),3.72(t,4H,J=4.8 Hz),5.60(s,2H),6.30(dd,1H,J=1.2,8.1 Hz),7.25(t,1H,J=8.1 Hz),7.35(d,1H,J=2.1 Hz),7.42(d,1H,J=2.1 Hz),7.60(dd,1H,J=1.2,8.1 Hz)；LC-MS: m/e=401[M+1]+。
實例33
2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺之製備
向存於DCM(20 mL)中之2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(如實例20中所述製得，100 mg)之溶液中添加一滴DMF。然後將溶液冷卻至0℃且然後添加草醯氯(64 mg)。將混合物在室溫下攪拌30 min。在真空中去除溶劑以提供直接用於下一步驟之白色固體。在0℃下，向溶於無水DCM(20 mL)中之固體中鼓泡通過NH3 5 min。然後在真空中濃縮混合物以提供白色固體形式之期望產物(79 mg，79%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.47(s,3H),3.05(t,4H,J=4.5 Hz),3.69(t,4H,J=4.5 Hz),6.05(s,2H),6.35(d,1H,J=7.5 Hz),7.23(s,1H),7.34(t,1H,J=7.5 Hz),7.53(s,1H),7.60-7.74(m,3H),7.86(d,1H,J=7.5 Hz),8.01(d,1H,J=9.0 Hz),8.24(d,1H,J=9.0 Hz),9.22(s,1H)；LC-MS: m/e=401[M+1]+。
實例34
2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯之製備
將存於DMF(25 mL)中之2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例26之步驟d中所述製得，500 mg，1.82 mmol)、K2CO3(502 mg，3.64 mmol)及5-(溴甲基)喹啉(424 mg，1.91 mmol)之混合物在80℃下攪拌18 h。冷卻反應混合物，傾倒至水(100 mL)中並使用EtOAc(50 mL×3)萃取。藉由Na2SO4亁燥合併之有機層並濃縮。藉由使用EtOAc:MeOH=100:1洗脫之矽膠層析純化所得殘餘物以得到粗產物(350 mg，46%)，最後藉由製備型HPLC純化以得到紅色固體產物(180 mg，24%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.52(s,3H),3.03(t,4H,J=4.8 Hz),3.70(t,4H,J=4.8 Hz),3.88(s,3H),6.08(s,2H),6.87(d,1H,J=7.5 Hz),7.31(d,1H,J=2.1 Hz),7.36(d,1H,J=2.1 Hz),7.48(t,1H,J=7.5 Hz),7.66(dd,1H,J=4.7,8.4 Hz),7.93(d,1H,J=7.5 Hz),8.44(dd,1H,J=1.8,8.4 Hz),9.05(dd,1H,J=1.8,4.2 Hz)；LC-MS: m/e=417[M+1]+。
實例35
2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
將存於THF(10 mL)中之2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(如實例34中所述製得，300 mg，0.72 mmol)、及2 N LiOH(2.2 mL，4.3 mmol)之混合物在45℃下攪拌16 h。過濾且將濾餅溶於水(20 mL)中且然後添加至甲酸中以將溶液之pH調節至3-4。然後過濾以得到白色固體產物(200 mg，69%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.61(s,3H),3.06(t,4H,J=4.8 Hz),3.71(t,4H,J=4.8 Hz),6.13(s,2H),7.03(d,1H,J=7.5 Hz),7.41(s,2H),7.51(t,1H,J=7.5 Hz),7.66(dd,1H,J=4.2,8.4 Hz),7.95(d,1H,J=7.5 Hz),8.45(dd,1H,J=1.8,8.4 Hz),9.05(dd,1H,J=1.8,4.2 Hz)；LC-MS: m/e=403[M+1]+。
實例36
1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備 a)1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
向存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例26之步驟d中所述製得，0.22 g，0.799 mmol)之溶液中添加4-(氯甲基)-1,2-二甲基苯(0.185 g，1.199 mmol)及碳酸鉀(0.331 g，2.397 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌3 h。冷卻至室溫並傾倒至水(30 mL)中。使用EtOAc(50 mL×3)萃取混合物。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層並濃縮。對粗製材料實施正相純化(依次為0至40% EtOAc/己烷、0至1% MeOH/DCM)以得到產物(0.24 g，76%)。MS(ES+) m/e 394.0[M+H]+。
b) 1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
向存於四氫呋喃(THF)(10 mL)中之1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(0.24 g，0.61 mmol)之混合物中添加氫氧化鋰(5.99 mL，11.99 mmol)。可將反應在50℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫。在真空中去除有機溶劑。藉由過濾收集沉澱物。添加水(20 mL)。使用1 N HCl酸化混合物。過濾所得固體且使用水洗滌並乾燥以得到產物(0.16 g，66%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.18(s,6H),2.58-2.75(s,3H),3.06-3.22(m,4H),3.71-3.82(m,4H),5.55(s,2H),6.94(m,1H),7.04(s,1H),7.11(d,1H,J=7.83 Hz),7.52(m,2H)。MS(ES+) m/e 380.2[M+H]+。
實例37
2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(2-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
根據與實例36相同之程序在第一步驟中使用2-(溴甲基)萘代替4-(氯甲基)-1,2-二甲基苯來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.73(br. s.,3H),3.11-3.21(m,4H),3.70-3.78(m,4H),5.82(br. s.,2H),7.40(d,J=7.83 Hz,1H),7.48-7.63(m,4H),7.72(s,1H),7.82-7.97(m,3H)。MS(ES+) m/e 401.9[M+H]+。
實例38
1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
根據與實例36相同之程序在第一步驟中使用4-(溴甲基)-1,2-二氯苯代替4-(氯甲基)-1,2-二甲基苯來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.55(s,3H),3.00-3.18(m,4H),3.61-3.83(m,4H),5.56(s,2H),7.02(dd,J=8.34,2.02 Hz,1H),7.44(s,2H),7.50(d,J=2.02 Hz,1H),7.60(d,1H)。MS(ES+) m/e 420.2[M+H]+。
實 例39
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑之製備 a) 2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺
向存於二氯甲烷(DCM)(60 mL)中之2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(如實例31中所述製得，0.6 g，1.384 mmol)之混合物中添加草醯氯(0.485 mL，5.54 mmol)且隨後添加10滴DMF。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘並濃縮以得到醯氯。向存於四氫呋喃(THF)(60 mL)中之粗製醯氯之混合物中鼓泡通過NH3氣體。將反應在室溫下攪拌10分鐘。添加鹽水(20 mL)及EtOAc(60 mL)且使用EtOAc(60 mL)萃取水相。合併有機相並濃縮(0.59 g，99%)。將粗產物用於下一步驟中。MS(ES+) m/e 433.1[M+H]+。
b) 2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑
將存於N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(30 mL，224 mmol)中之2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(0.52 g，1.202 mmol)之混合物在105℃下攪拌2小時且完成反應。在減壓下濃縮反應。向粗製材料中添加乙酸(30 mL)及肼單水合物(0.264 mL，8.42 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h並濃縮。使用矽膠(0~2% MeOH/DCM)純化粗製物以得到產物(0.245 g，42%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.48(s,3H),2.56(s,3H),3.10-3.15(m,4H),3.67-3.79(m,4H),5.62(s,2H),6.37(d,J=7.83 Hz,1H),7.19(d,J=2.02 Hz,1H),7.26(t,J=7.83 Hz,1H),7.55(d,J=1.77 Hz,1H),7.62(d,J=7.58 Hz,1H),8.09(s,1H),13.83(s,1H)。MS(ES+) m/e 457.1[M+H]+。
實例40
2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑之製備 a) 2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈
向存於二氯甲烷(DCM)(50 mL)中之2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(如實例33中所述製得，0.4 g，0.999 mmol)之混合物中添加POCl3(0.931 mL，9.99 mmol)，且隨後添加10滴DMF。將反應在室溫下攪拌1H。使用碳酸氫鈉水溶液將混合物驟冷。使用DCM(100 mL)萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機相，然後乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中去除溶劑。在二氧化矽(20-50% EtOAc/己烷)上純化粗製物以得到產物(0.246 g，64%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.45(s,3H),2.96-3.15(m,4H),3.62-3.72(m,4H),6.05(s,2H),6.32(d,J=7.07 Hz,1H),7.29-7.44(m,3H),7.57-7.74(m,2H),7.86(d,J=8.08 Hz,1H),8.02(d,J=7.83 Hz,1H)8.22(d,1H)。MS(ES+) m/e 383.2[M+H]+。
b) 2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑
向存於正丁醇(15 mL)中之2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈(120 mg，0.314 mmol)之懸浮液中添加乙酸醯肼(232 mg，3.14 mmol)及碳酸鉀(434 mg，3.14 mmol)。將反應在回流溫度下攪拌4天。添加DCM(50 mL)及水(50 mL)。使用鹽水(50 mL×3)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，且去除溶劑。藉由反相純化來純化粗製物以提供期望產物(36 mg，25%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.71(br. s.,3H),1.78(br. s.,3H),2.21-2.37(m,4H),2.90-3.08(m,4H),5.20(s,2H),5.74(d,J=7.33 Hz,1H),6.17(br. s.,1H),6.51(t,J=7.71 Hz,1H),6.75-6.95(m,3H),7.04(d,J=8.08 Hz,1H),7.17(d,J=8.08Hz,1H),7.43(d,1H)。MS(ES+) m/e 439.1[M+H]+。
實例41
1-[2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]乙酮之製備 a) N,2-二甲基-N-(甲氧基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺
向存於二氯甲烷(DCM)(30 mL)中之2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(如實例20中所述製得，200 mg，0.498 mmol)之懸浮液中添加草醯氯(0.218 mL，2.491 mmol)且隨後添加10滴DMF。將反應混合物在室溫下攪拌10 min。在減壓下濃縮反應混合物以得到醯氯。向存於二氯甲烷(DCM)(30 mL)中之醯氯之混合物中添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(97 mg，0.996 mmol)及TEA(0.694 mL，4.98 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。添加水(50 mL)且使用DCM(50 mL×2)萃取水相。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機相，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。在二氧化矽管柱(0~4% MeOH/DCM)上純化粗製物以得到產物(100 mg，43%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.39(s,3H),2.92-3.10(m,4H),3.26(br. s.,3H),3.56-3.75(m,7H),5.99(s,2H),6.35(d,J=6.57 Hz,1H)6.86(d,J=2.02 Hz,1H),7.04(d,J=1.77 Hz,1H),7.26-7.40(m,1H),7.54-7.73(m,2H),7.86(d,J=8.34 Hz,1H),8.02(d,J=7.07 Hz,1H),8.25(d,1H)。MS(ES+) m/e 445.2[M+H]+。
b) 1-[2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]乙酮
在0℃下，向存於四氫呋喃(THF)(10 mL)中之N,2-二甲基-N-(甲氧基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(82 mg，0.184 mmol)之溶液中添加存於THF中之甲基氯化鎂(0.123 mL，0.369 mmol)的3.0 M溶液。將所得反應混合物在0℃下攪拌2 h且然後使用氯化銨飽和水溶液十分仔細地驟冷。使用乙酸乙酯(50 mL)稀釋混合物且使用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取水相。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機相，乾燥(MgSO4)，並過濾。在減壓下濃縮溶液。在二氧化矽管柱上(40-60% EtOAc/己烷)純化粗產物以得到產物(46 mg，59%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.47(s,3H),3.00(s,3H),3.02-3.10(m,4H),3.59-3.73(m,4H),6.06(s,2H),6.33(d,J=6.82 Hz,1H),7.21-7.42(m,3H),7.52-7.76(m,2H),7.86(d,J=8.34 Hz,1H),8.02(d,J=7.33 Hz,1H),8.25(d,1H)。MS(ES+) m/e 399.9[M+H]+。
實例42
[2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇之製備
在0℃下，向存於四氫呋喃(THF)(5 mL)中之2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(如實例20中所述製得，70 mg，0.174 mmol)之混合物中添加LiAlH4(19.85 mg，0.523 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。然後添加LiAlH4(19.85 mg，0.523 mmol)且將反應混合物在室溫下再攪拌一小時。將反應混合物冷卻至0℃並依次使用水(0.04 ml)、NaOH(15%，0.04 ml)及水(0.12 ml)驟冷。將所得混合物在室溫下攪拌2 h後，添加無水MgSO4且經由矽藻土(celite)過濾反應混合物並使用EtOAc洗滌。蒸發溶劑以得到粗產物。在二氧化矽管柱上(0-4% MeOH/DCM)純化粗產物以得到固體(12 mg，17%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.38(s,3H),2.91-3.05(m,4H),3.64-3.74(m,4H),4.89(d,J=5.56 Hz,2H),5.12(t,J=5.81 Hz,1H),5.95(s,2H),6.33(d,J=6.82 Hz,1H),6.81(d,J=2.02 Hz,1H),6.97(d,J=1.77 Hz,1H),7.34(t,J=7.71 Hz,1H),7.54-7.74(m,2H),7.85(d,J=8.08 Hz,1H),8.01(d,J=7.58 Hz,1H),8.25(d,1H)。MS(ES+) m/e 388.0[M+H]+。
實例43
[2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇之製備
將存於四氫呋喃(THF)(10 mL)中之2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(如實例30中所述製得，0.37 g，0.827 mmol)之溶液冷卻至0℃。添加存於THF(3 mL)中之LiAlH4(0.038 g，1 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌30 min。依次使用水(0.04 mL)、NaOH(15%，0.04 mL)及水(0.12 mL)將反應混合物驟冷。添加無水MgSO4且經由矽藻土過濾反應混合物並使用EtOAc洗滌。蒸發溶劑以得到粗產物。在二氧化矽管柱上(1至4% MeOH/DCM)純化粗產物以得到固體(0.32 g，88%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.35(s,3H),2.56(s,3H),2.99-3.07(m,4H),3.67-3.76(m,4H),4.87(d,J=5.81 Hz,2H),5.11(t,J=5.68 Hz,1H),5.51(s,2H),6.30(d,J=7.83 Hz,1H),6.81(d,J=2.27 Hz,1H),6.97(d,J=2.02 Hz,1H),7.24(t,J=7.83 Hz,1H),7.60(d,1H)。MS(ES+) m/e 420.1[M+H]+。
實例44
2-甲基-N-(甲基磺醯基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺之製備
向存於20 mL小瓶中N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2 mL)中之2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(如實例20中所述製得，100 mg，0.249 mmol)之混合物中添加EDC(57.3 mg，0.299 mmol)、甲烷磺醯胺(47.4 mg，0.498 mmol)及DMAP(21.30 mg，0.174 mmol)。在60℃下攪拌混合物並藉由LC/MS監測。攪拌5天後，在真空中去除DMF且將剩餘殘餘物溶於2 mL DMSO中並藉由反相層析利用2次注射且在12分鐘內使用27%至57% AcCN/H2O梯度洗脫來純化。合併含有期望化合物之部分(如藉由LC/MS測得)並在真空中濃縮以提供淺黃色固體形式之期望化合物(47 mg，0.097 mmol，產率為39.0%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.52(s,3H),3.12(t,4H),3.50(s,3H),3.73(t,4H),6.15(s,2H),6.38(d,1H),7.35(t,aH),7.50(s,1H),7.51-7.75(m,2H),7.88(d,1H),8.05(d,1H),8.25(2,1H),8.35(s,1H),12.8(br. s,1H)；LC-MS: m/e=480[M+1]+。
實例45
5-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯之製備 a) 2,3-二胺基-5-(4-嗎啉基)苯甲酸甲酯
在H2氣氛(4 atm)下，將存於高壓滅菌器中MeOH(500 mL)中之3-胺基-5-嗎啉基-2-硝基苯甲酸甲酯(如實例26之步驟c中所述製得，19.2g，68.3mmo1)及Pd/C(1.9g)之混合物在室溫下攪拌3h，在TLC分析表明起始材料完全耗盡時，過濾混合物且在真空中濃縮濾液以提供褐色固體形式之期望產物(13.9 g，80.1%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 6.62(d,1H,J=2.4 Hz),6.54(d,1H,J=2.4 Hz),5.84(s,2H),4.75(s,2H),3.76(s,3H),3.70(t,4H,J=4.8 Hz),2.85(t,4H,4.8 Hz)。LC-MS:m/e=252.1[M+1]+。
b) 5-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯
將存於CF3COOH(20 mL)中之2,3-二胺基-5-(4-嗎啉基)苯甲酸甲酯(4.0 g)之混合物在回流溫度下加熱8 h。在TLC分析表明起始材料耗盡時，將混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑。使用NaHCO3水溶液稀釋殘餘物並使用EtOAc(250 mL×3)萃取。使用鹽水(250 mL×2)洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥。過濾後，藉由旋轉蒸發儀去除溶劑。然後藉由使用EtOAc：石油醚=1:4洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供灰白色固體形式之期望產物。(4.3 g，82.7%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 13.47(s,1H),7.71(s,1H),7.56(s,1H),3.96(s,3H),3.79(t,4H,J=4.5 Hz),3.17(s,4H)。LC-MS: m/e=330.1[M+1]+。
實例46
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟 甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯之製備
將存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之5-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例45中所述製得，1.5 g，4.56 mmol)及碳酸鉀(1.889 g，13.67 mmol)之懸浮液在室溫下攪拌15 min。添加1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(1.729 g，6.83 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌3 h。然後將混合物冷卻至室溫並傾倒至冰水中。藉由過濾收集沉澱物，使用水洗滌，然後使用己烷洗滌(在濾紙上變成膠-損失一些材料)。在矽膠管柱上(ISCO，使用存於DCM中之0-5% MeOH洗脫)純化粗製材料以得到期望產物(580 mg，1.099 mmol，產率為24.12%)(去除獲得之若干混合部分)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.65(d,J=2.53 Hz,1H),7.61(d,J=7.83 Hz,1H),7.37(d,J=2.27 Hz,1H),7.23(t,J=7.96 Hz,1H),6.29(d,J=7.58 Hz,1H),5.76(s,2H),3.93(s,3H),3.70-3.78(m,4H),3.12-3.22(m,4H),2.53(s,3H)。MS(ES+) m/e 502[M+H]+。
實例47
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟 甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
將存於THF(12 mL)中之1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(如實例46中所述製得，510 mg，1.017 mmol)及2 M氫氧化鋰(6 mL，12.00 mmol)之混合物在50℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫。在減壓下去除有機溶劑且使用水稀釋水溶液並藉由添加1 N HCl進行酸化。藉由過濾收集形成之沉澱物。使用乙醚洗滌固體並變成黏性殘餘物。使用MeOH洗滌殘餘物直至將所有材料轉移至收集瓶中為止。蒸發有機物且在靜置後形成白色固體。藉由過濾收集沉澱物，使用水洗滌並乾燥以得到白色粉末形式之期望產物(438 mg，0.881 mmol，產率為87%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.68(d,J=2.02 Hz,1H),7.61(d,J=8.08 Hz,1H),7.23(t,J=7.83 Hz,1H),7.08(d,J=2.02 Hz,1H),6.27(d,J=7.58 Hz,1H),5.74(s,2H),3.63-3.82(m,4H),3.05-3.21(m,4H),2.52(br. s.,3H)。MS(ES+) m/e 488[M+H]+。
實例48
6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯之製備
將存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之5-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例45中所述製得，1.5 g，4.56 mmol)及碳酸鉀(1.889 g，13.67 mmol)之混合物在室溫下攪拌10 min。添加1-(溴甲基)萘(1.511 g，6.83 mmol)後，將混合物升溫至80℃並在此溫度下攪拌3 h。將所得混合物冷卻至室溫並傾倒於冰上。藉由過濾收集形成之沉澱物並風乾(總共2.4 g)。在矽膠上(ISCO，存於DCM中之0-5% MeOH)純化粗製材料以得到6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(1.48 g，3.15 mmol，產率為69.2%)。藉由反相-HPLC(存於水中之25%至95% AcCN，加0.1% TFA)純化此材料中之一部分(138 mg)以得到白色固體形式之期望產物(93.4 mg，0.195 mmol，產率為4.28%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.26(d,J=8.34 Hz,1H),8.01(d,J=7.33 Hz,1H),7.85(d,J=8.08 Hz,1H),7.60-7.73(m,3H),7.39(d,J=2.27 Hz,1H),7.31(t,J=7.83 Hz,1H),6.24(br. s.,1H),6.22(s,2H),3.95(s,3H),3.64-3.73(m,4H),3.06-3.19(m,4H)。MS(ES+) m/e 470[M+H]+。
實例49
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯之製備
將存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之5-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例45中所述製得，1.5 g，4.56 mmol)及碳酸鉀(1.889 g，13.67 mmol)之混合物在室溫下攪拌10 min。添加1-(溴甲基)-3-氯-2-甲基苯(1.500 g，6.83 mmol)後，將混合物升溫至80℃並在此溫度下攪拌3 h。將所得混合物冷卻至室溫並傾倒於冰上。藉由過濾收集形成之沉澱物並風乾(總共2.4 g)。在矽膠管柱上(存於己烷中之10-50% EtOAc)純化不能產生純材料。合併含有產物之部分且在減壓下去除溶劑以提供1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(2.03 g，4.34 mmol，產率為95%)(僅87%純)。藉由RP-HPLC(存於水中之25%至95% AcCN，加0.1% TFA)純化此材料中之一部分(165 mg)以得到純期望產物(92.3 mg，0.193 mmol，產率為4.24%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.64(d,J=2.27 Hz,1H),7.28-7.43(m,2H),7.04(t,J=7.96 Hz,1H),5.97(d,J=7.83 Hz,1H),5.71(s,2H),3.93(s,3H),3.66-3.80(m,4H),3.06-3.25(m,4H),2.46(s,3H)。MS(ES+) m/e 468[M+H]+。
實例50
6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
將存於甲醇(18 mL)及1 M氫氧化鈉(15 mL，15.00 mmol)中之6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(如實例48中所述製得，1.28 g，2.73 mmol)之懸浮液在室溫下攪拌過夜，然後在50℃下攪拌5 h。將反應冷卻至室溫並藉由添加1 N HCl酸化(pH 4)。藉由過濾收集形成之沉澱物，使用水洗滌並乾燥以得到期望產物(1.13 g，2.233 mmol，產率為82%)。藉由反相HPLC(存於水中之15-95% AcCN，加0.1% TFA)純化此材料中之一部分(132 mg)。合併含有產物之部分且體積減小至原始體積之約1/3。收集形成之沉澱物，使用水洗滌並在真空烘箱中乾燥(50℃，過夜)以得到期望產物(88.4 mg，0.194 mmol，產率為7.12%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 13.11(br. s.,1H),8.26(d,J=8.59 Hz,1H),8.01(d,J=7.33 Hz,1H),7.85(d,J=8.34 Hz,1H),7.57-7.73(m,3H),7.35(d,J=2.53 Hz,1H),7.29-7.34(m,1H),6.24(d,J=7.07 Hz,1H),6.22(s,2H),3.64-3.72(m,4H),3.06-3.18(m,4H)。MS(ES+) m/e 456[M+H]+。
實例51
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯之製備
將存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之5-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例45中所述製得，1.5 g，4.56 mmol)及碳酸鉀(1.889 g，13.67 mmol)之混合物在室溫下攪拌10 min。添加1-(溴甲基)-2,3-二氯苯(1.639 g，6.83 mmol)後，將混合物升溫至80℃並在此溫度下攪拌3 h。將所得混合物冷卻至室溫並傾倒於冰上。藉由過濾收集形成之沉澱物並風乾以得到粗產物(2.2 g，4.51 mmol，產率為99%)(91%純)。藉由反相HPLC(存於水中之25%至95% AcCN，加0.1% TFA)純化此材料中之一部分(230 mg)以得到期望產物(137.4 mg，0.276 mmol，產率為6.05%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.65(d,J=2.27 Hz,1H),7.61(dd,J=8.08,1.26 Hz,1H),7.48(d,J=2.27 Hz,1H),7.24(t,J=7.96 Hz,1H),6.25(dd,J=7.83,1.26 Hz,1H),5.77(s,2H),3.93(s,3H),3.68-3.81(m,4H),3.13-3.24(m,4H)。MS(ES+) m/e 488[M+H]+。
實 例52
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯 并咪唑-4-甲酸之製備
將存於四氫呋喃(THF)中之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(如實例51中所述製得，1.95 g，3.99 mmol)及2 M氫氧化鋰(0.096 g，3.99 mmol)之混合物在50℃下攪拌3 h。將反應冷卻至室溫，在減壓下去除有機溶劑且藉由添加1 N HCl來酸化(pH 4)水性殘餘物。形成黏性沉澱物。在室溫下靜置過夜後，其變成固體。收集沉澱物，使用水洗滌並乾燥以得到灰色固體形式之粗製期望產物(1.83 g，3.86 mmol，產率為97%)。藉由反相HPLC(存於水中之15-95% AcCN，加0.1% TFA)純化此材料中之一部分(148 mg)。合併含有產物之部分且體積減小至原始體積之約1/3。收集形成之沉澱物，使用水洗滌並在真空烘箱中乾燥以得到期望產物(88.3 mg，0.182 mmol，產率為4.57%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 13.09(s,1H),7.64(d,J=2.53 Hz,1H),7.61(dd,J=8.08,1.26 Hz,1H),7.44(d,J=2.27 Hz,1H),7.24(t,J=8.08 Hz,1H),6.26(dd,J=7.83,1.26 Hz,1H),5.77(s,2H),3.66-3.81(m,4H),3.12-3.25(m,4H)。MS(ES+) m/e 474[M+H]+。
實例53
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
使用1 M氫氧化鈉水溶液(12 mL，12.00 mmol)處理存於甲醇(12 mL)及四氫呋喃(THF)(4mL)中之1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(如實例49中所述製得，1.09 g，2.330 mmol)的懸浮液並在70℃下攪拌1.5 h(混合物變得均勻)。將反應冷卻至室溫，體積減半且藉由添加1 N HCl酸化(pH 4)殘餘物。收集沉澱物，使用水洗滌並乾燥以得到黃色固體形式之粗製期望產物(918.6 mg，2.024 mmol，產率為87%)。將一部分(140 mg)懸浮於3.5 mL DMSO中。超音波處理及加熱後，固體進入溶液中但其破碎。收集沉澱物並使用DMSO洗滌，但藉由LC/MS其仍顯示雜質。將另一等份試樣(132 mg)在加熱下溶於5 mL DMSO中並藉由反相HPLC(存於水中之15%至95% AcCN加0.1% TFA)純化。藉由蒸發有機溶劑分離期望產物：藉由過濾收集沉澱物，使用水洗滌並在真空烘箱中乾燥以提供純期望產物(89 mg，0.192 mmol，產率為8.25%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 13.09(s,1H),7.63(d,J=2.27 Hz,1H),7.36(d,J=7.83 Hz,1H),7.30(d,J=2.27 Hz,1H),7.05(t,J=7.96 Hz,1H),5.98(d,J=7.58 Hz,1H),5.70(s,2H),3.66-3.83(m,4H),3.08-3.24(m,4H),2.47(s,3H)。MS(ES+) m/e 453.9[M+H]+。
實例54
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺之製備
將草醯氯(0.251 mL，2.87 mmol)添加至存於二氯甲烷(DCM)(6 mL)中之1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(如實例47中所述製得，350 mg，0.718 mmol)之懸浮.液中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘(變成溶液)且然後蒸發溶劑。將殘餘物(粗製醯氯)溶於四氫呋喃(THF)(6 mL)中。鼓泡通過NH3氣體(混合物變為黃色至白色，且形成沉澱物)；將混合物在室溫下攪拌10分鐘且然後分配於鹽水(15 mL)與EtOAc(20 mL)之間。使用另一等份試樣之EtOAc(20 mL)萃取水相。合併有機相並濃縮以提供期望產物(297 mg，0.580 mmol，產率為81%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.59(d,J=2.53 Hz,1H),7.99(d,J=2.78 Hz,1H),7.77(d,J=2.27 Hz,1H),7.62(d,J=7.58 Hz,1H),7.31(d,J=2.27 Hz,1H),7.25(t,J=7.83 Hz,1H),6.36(d,J=7.58 Hz,1H),5.78(s,2H),3.60-3.80(m,4H),3.09-3.22(m,4H),2.53(s,3H)。MS(ES+) m/e 487[M+H]+。
實例55
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑之製備
將1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(如實例54中所述製得，250 mg，0.514 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(7 mL，52.3 mmol)之混合物在105℃下攪拌1.5小時。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物懸浮於乙酸(5 mL)中。添加肼單水合物(0.113 mL，3.60 mmol)後，將反應混合物在100℃下加熱1小時。在真空下濃縮溶劑，將殘餘物與甲苯(2x)共沸，且將殘餘物溶於DMSO中並藉由反相HPLC(存於水中之20-95% AcCN加0.1% TFA)純化。合併含有產物之部分，藉由添加NaHCO3飽和水溶液溶膠進行中和並蒸發有機物。藉由過濾收集水性殘餘物中之沉澱物，使用水洗滌並在真空烘箱中(45℃)乾燥過夜以得到白色粉末形式之期望產物(157.1 mg，0.302 mmol，產率為58.7%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 13.05(br. s.,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J=2.27 Hz,1H),7.63(d,J=7.83 Hz,1H),7.18(t,J=7.83 Hz,1H),6.56(d,J=7.83 Hz,1H),6.51(d,J=2.27 Hz,1H),5.54(s,2H),3.71-3.95(m,4H),3.09-3.30(m,4H),2.57(s,3H)。MS(ES+) m/e 511[M+H]+。
實例56
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑之製備 a)　1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺。
將草醯氯(0.332 mL，3.80 mmol)添加至存於二氯甲烷(DCM)(7 mL)中之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(如實例52中所述製得，450 mg，0.949 mmol)之懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，且然後蒸發溶劑。將殘餘物(粗製醯氯)懸浮於四氫呋喃(THF)(7 mL)中。鼓泡通過NH3氣體(混合物變為黃色至白色)，將混合物在室溫下攪拌15分鐘且然後分配於鹽水(15 mL)與EtOAc(20 mL)之間。使用EtOAc(2×20 mL)及CH2Cl2(10 mL)萃取水相。合併有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以提供期望產物(395 mg，0.835 mmol，產率為88%)，該期望產物以此狀態用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.56(d,7=2.27 Hz,1H),7.98(d,J=2.53 Hz,1H),7.76(d,J=2.27 Hz,1H),7.62(dd,J=8.08,1.26 Hz,1H),7.42(d,J=2.27 Hz,1H),7.25(t,J=7.96 Hz,1H),6.33(dd,J=7.83,1.26 Hz,1H),5.80(s,2H),3.68-3.83(m,4H),3.14-3.24(m,4H)。MS(ES+) m/e 473.1[M+H]+。
b) 1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑。
將存於N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(9 mL，67.2 mmol)中之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(如實例56之步驟a中所述製得，389 mg，0.822 mmol)之懸浮液在105℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應且將殘餘物懸浮於乙酸(7 mL)中。添加肼單水合物(0.181 mL，5.75 mmol)後，將反應混合物在100℃下加熱1小時。在真空下濃縮溶劑且將殘餘物溶於DMSO中並藉由反相HPLC(存於水中之20-95% AcCN加0.1% TFA)純化(過濾掉一些殘餘固體)。合併含有產物之部分，藉由添加NaHCO3飽和水溶液溶膠進行中和並蒸發有機物(在轉移期間損失一些化合物)。藉由過濾收集水性殘餘物中之沉澱物，使用水洗滌並在真空烘箱中(45℃)乾燥過夜以得到白色粉末形式之期望產物(115 mg，0.227 mmol，產率為27.6%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 13.05(br. s.,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J=2.27 Hz,1H),7.47(dd,J=8.08,1.26 Hz,1H),7.10(t,J=7.96 Hz,1H),6.59(d,J=2.27 Hz,1H),6.37(dd,J=7.83,1.01 Hz,1H),5.62(s,2H),3.79-3.92(m,4H),3.17-3.30(m,4H)。MS(ES+) m/e 497[M+H]+。
實例57
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑之製備
將草醯氯(0.347 mL，3.97 mmol)添加至存於二氯甲烷(DCM)(8 mL)中之1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(如實例53中所述製得，450 mg，0.992 mmol)之懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘且然後蒸發溶劑。將殘餘物(粗製醯氯)懸浮於四氫呋喃(THF)(8 mL)中。鼓泡通過NH3氣體(混合物變為黃色至白色)，且將混合物在室溫下攪拌15分鐘且然後分配於鹽水(15 mL)與EtOAc(20 mL)之間。使用EtOAc(2×20 mL)及CH2Cl2(10 mL)萃取水相。合併有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物懸浮於N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(10 mL，74.7 mmol)中並在105℃下攪拌2 h。蒸發過量溶劑且將殘餘物懸浮於乙酸(10 mL)中。添加肼單水合物(0.194 mL，3.97 mmol)後，將混合物在100℃下攪拌1.5 h。蒸發溶劑且將殘餘物溶於溫熱DMSO(8 mL)中並藉由反相HPLC(存於水中之20-90% AcCN加0.1% TFA)純化以得到白色粉末形式之期望產物(96 mg，0.197 mmol，產率為19.90%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 13.08(br. s.,1H),8.11(s,1H),7.98(d,J=2.27 Hz,1H),7.36(d,J=8.08 Hz,1H),7.01(t,J=7.96 Hz,1H),6.51(d,J=2.02 Hz,1H),6.32(d,7=7.83 Hz,1H),5.51(s,2H),3.73-3.97(m,4H),3.12-3.30(m,4H),2.50(s,3H)。MS(ES+) m/e 476.9[M+H]+。
實例58
2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑之製備
在兩室5 mL MW小瓶(two 5 mL MW vial)中添加2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈(如實例24中所述製得，80 mg，0.209 mmol)、疊氮化鈉(109 mg，1.673 mmol)及氯化銨(90 mg，1.673 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2 mL)。使反應混合物在180℃下經受MW輻照15 min，然後在185℃下經受80 min。LC-MS分析僅顯示30%之轉化；然而，更長時間之加熱會導致產物分解。合併兩份反應混合物。將合併之混合物添加至水(10 mL)中並使用DCM(30 mL×4)萃取。使用飽和NH4Cl溶液洗滌合併之有機相，乾燥，並濃縮。在二氧化矽管柱上(20-60% EtOAc/己烷)且然後(1%至5% MeOH/DCM)純化反應液以得到產物(24 mg，13%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.53(s,3H) 3.08-3.15(m,4H) 3.68-3.75(m,4H) 6.10(s,2H) 6.40(d,J=7.33 Hz,1H) 7.26-7.39(m,2H) 7.56-7.74(m,3H) 7.88(d,J=8.34 Hz,1H) 8.03(d,J=8.08 Hz,1H) 8.26(d,1H)。MS(ES+) m/e 426.0[M+H]+。
實例59
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
向存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例26之步驟d中所述製得，0.2 g，0.726 mmol)之溶液中添加1-(溴甲基)-3-氯-2-甲基苯(0.239 g，1.090 mmol)及碳酸鉀(0.301 g，2.179 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌3 h。將溶液冷卻至室溫且傾倒至水中並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相並濃縮。在使用Biotage 10 g SNAP矽膠芯柱且使用10倍管柱體積之DCM至5% MeOH/DCM梯度洗脫之Biotage Isolera純化系統上純化殘餘物。收集預期化合物並蒸發以產生黃褐色固體。將該黃褐色固體溶於四氫呋喃(THF)(10.00 mL)中，隨後添加1 M氫氧化鋰溶液(10 mL，10 mmol)。將反應在50℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫且在真空中去除有機溶劑。使用水(20 mL)稀釋溶液並使用1 N HCl酸化。然後過濾混合物且經10分鐘藉由使用乙腈(0.1% TFA)及水(0.1% TFA v/v)(25-55%)梯度之反相層析純化黃色固體。收集適當部分並蒸發以產生期望產物(104.4 mg，0.253 mmol，產率為34.9%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.48(s,3H) 2.85(s,3H) 3.13(d,J=4.04 Hz,4H) 3.78-3.90(m,4H) 5.58(s,2H) 6.37(d,J=7.83 Hz,1H) 6.89(d,J=1.52 Hz,1H) 7.04(t,J=7.96 Hz,1H) 7.37(d,J=8.08 Hz,1H) 7.52(d,1H)。Ms(ES+) m/e 399.8[M+H]+。
實例60
2-甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
向存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例26之步驟d中所述製得，0.2 g，0.726 mmol)之溶液中添加2-甲基苄基溴(0.145 mL，1.090 mmol)及碳酸鉀(0.301 g，2.179 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌3 h。將溶液冷卻至室溫並傾倒至水中，且使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相並濃縮。在使用Biotage 10 g SNAP矽膠芯柱且使用10倍管柱體積之DCM至5% MeOH/DCM梯度洗脫之Biotage Isolera純化系統上純化殘餘物。收集預期化合物並蒸發以產生黃褐色固體。將該黃褐色固體溶於四氫呋喃(THF)(10.00 mL)中，隨後添加1 M氫氧化鋰溶液(10 mL，10 mmol)。將反應在50℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫且在真空中去除有機溶劑。使用水(20 mL)稀釋溶液並使用1 NHCl酸化。然後過濾混合物且經10分鐘藉由使用乙腈(0.1% TFA)及水(0.1% TFA v/v)(10-40%)梯度之反相HPLC純化灰色固體。收集適當部分並蒸發以產生期望產物(152.6 mg，0.418 mmol，產率為57.5%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.45(s,3H) 2.87(s,3H) 3.00(br. s,4H) 3.72-3.81(m,4H) 5.53(s,2H) 6.60(d,J=7.58 Hz,1H) 6.78(d,J=1.26 Hz,1H) 7.14(t,1H) 7.23-7.33(m,3H)。MS(ES+) m/e 365.8[M+H]+。
實例61
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯之製備
向存於二氯甲烷(DCM)(20 mL)中之2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(如實例31中所述製得，0.25 g，0.577 mmol)之混合物中添加草醯氯(0.202 mL，2.307 mmol)，隨後添加10滴DMF。將反應在室溫下攪拌10分鐘並濃縮以得到醯氯。向該粗製醯氯中添加乙醇(20.00 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘。濃縮反應。在二氧化矽管柱上(0至10% MeOH/DCM)純化粗產物。濃縮該等部分且添加DCM(50 mL)。使用飽和NaHCO3溶液(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並濃縮以得到白色固體產物(0.18 g，64%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.38(t,J=7.07 Hz,3H) 2.56(s,3H) 2.59(s,3H) 3.10-3.18(m,4H) 3.70-3.78(m,4H) 4.45(q,J=7.07 Hz,2H) 5.71(s,2H) 6.49(d,J=7.58 Hz,1H) 7.26(t,J=7.96 Hz,1H) 7.43(d,J=2.02 Hz,1H) 7.55(d,J=1.52 Hz,1H) 7.64(d,1H)。MS(ES+) m/e 462.2[M+H]+。
實例62
4-溴-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑之製備 a) 6-溴-2-甲基-4-硝基-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑
將存於DMF(250 mL)中之6-溴-2-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑(如實例1中所述製得，22 g)、(溴甲基)苯(15 g)及K2CO3(35 g)之混合物在60℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。然後將濾液傾倒至水中。然後過濾以提供固體且使用水洗滌固體，且然後在真空中乾燥以提供期望產物(28 g，93%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.60(s,3H),5.62(s,2H),7.12-7.15(m,2H),7.29-7.39(m,3H),8.12(d,1H,J=1.8 Hz),8.32(d,1H,J=1.8 Hz)；LC-MS: m/e=346[M+1]+。
b) 2-甲基-6-(4-嗎啉基)-4-硝基-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑
使用氮將存於二噁烷(250 mL)中之6-溴-2-甲基-4-硝基-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑(28 g)、嗎啉(21 g)、Pd(dba)2(4.6 g)、Cs2CO3(52.8 g)及X-Phos(3.9 g)之混合物脫氣，且然後在82℃下攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑。然後藉由使用EtOAc：石油醚=1:1洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之期望產物(17 g，60%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.51(s,3H),3.17(t,4H,J=4.8 Hz),3.76(t,4H,J=4.8 Hz),5.55(s,2H),7.10-7.13(m,2H),7.28-7.37(m,3H),7.57-7.61(m,2H)；LC-MS: m/e=353[M+1]+。
b) 2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺
向存於EtOH(300 mL)中之2-甲基-6-(4-嗎啉基)-4-硝基-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑(17 g)之溶液中添加水性Pd/C(8.7 g)，且將混合物在60℃及H2氣氛(4 atm)下攪拌50 h。將混合物冷卻至室溫並過濾；在真空中濃縮濾液。藉由使用EtOAc洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供白色固體形式之期望產物(7.4 g，66%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.37(s,3H),2.96(t,4H,J=4.8 Hz),3.72(t,4H,J=4.8 Hz),4.94(br s,2H),6.04-6.11(m,2H),11.57(br s,1H)；LC-MS: m/e=233[M+1]+。
c)　4-溴-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑
在0-5℃下，向存於HBr水溶液(50 mL)中之2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺(2.3 g，10 mmol)之溶液中逐滴添加存於水(10 mL)中之NaNO2(720 mg，10.5 mmol)的溶液。添加後，將混合物在0℃下攪拌5分鐘，在60℃下逐滴添加存於HBr水溶液(50 mL)中之NaBr(3.1 g，30 mmol)的另一溶液。然後將所得混合物加熱至80℃保持30分鐘且然後冷卻至室溫。使用2N NaOH水溶液中和並使用EtOAc(100 mL×3)萃取。在真空中濃縮合併之有機層且藉由使用石油醚：EtOAc=1:1洗脫之矽膠層析純化殘餘物以得到白色固體形式之期望產物(1.7 g，58%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.44(s,3H),3.07(t,4H,J=4.8 Hz),3.74(t,4H,J=4.8 Hz),6.85(d,1H,J=1.8 Hz),7.04(d,1H,J=1.8 Hz),12.20(br s,1H)；LC-MS: m/e=296[M+1]+。
實 例63
4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑之製備
將存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(6 mL)中之4-溴-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑(如實例62中所述製得，500 mg，1.688 mmol)及碳酸鉀(700 mg，5.06 mmol)之懸浮液在室溫下攪拌15 min。添加1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(641 mg，2.53 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌3 h。然後冷卻至室溫並傾倒至冰/水中。藉由過濾收集沉澱物，使用水洗滌，然後使用數毫升己烷洗滌並風乾。在矽膠管柱上(ISCO，存於己烷中之0-80% EtOAc)純化粗製材料以得到期望產物(565 mg，1.182 mmol，產率為70.0%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.59(d,J=7.83 Hz,1H),7.16(d,J=2.02 Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),6.46-6.52(m,2H),5.25(s,2H),3.75-3.89(m,4H),3.05-3.14(m,4H),2.55(s,3H),2.51(s,3H)。MS(ES+) m/e 468.9[M+H]+。
實 例64
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-4-(1,3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑之製備
將存於四氫呋喃(THF)(5 mL)中之4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑(150 mg，0.320 mmol)(如實例63中所述製得)、2-(三丁基錫基)-1,3-噁唑(195 mg，0.545 mmol)及Pd(Ph3P)2Cl2(11.27 mg，0.016 mmol)之混合物在回流溫度下攪拌19 h。藉由LC/MS分析觀察期望產物之轉化，但大部分混合物仍為SM。將反應混合物轉移至可微波小瓶中並在120℃下於微波反應器中輻照90 min。使用EtOAc及CHCl3稀釋反應混合物，使用NH4Cl飽和水溶液之溶膠、鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發溶劑。在矽膠管柱上(ISCO，存於己烷中之0-70% EtOAc-未觀察到產物峰-然後使用存於CH2Cl2中之0-10% MeOH)純化殘餘物以得到黃色粉末形式之期望產物(94.8 mg，0.204 mmol，產率為63.5%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.87(s,1H),7.71(d,J=2.27 Hz,1H),7.58(d,J=7.83 Hz,1H),7.37(s,1H),7.11(t,J=7.83 Hz,1H),6.66(d,J=2.27 Hz,1H),6.47(d,J=7.83 Hz,1H),5.31(s,2H),3.81-3.92(m,4H),3.11-3.24(m,4H),2.58(s,3H),2.56(s,3H)。MS(ES+) m/e 457.1[M+H]+。
實例65
2-氯-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯之製備 a)　6-(4-嗎啉基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
向存於DMF(50 mL)中之2,3-二胺基-5-(4-嗎啉基)苯甲酸甲酯(如實例45之步驟a中所述製得，11.0 g，4.0 mmol)之溶液中添加尿素(720 mg，12 mmol)且將混合物加熱至170℃保持4 h。在藉由TLC分析顯示沒有起始材料剩餘時，將混合物冷卻至室溫，然後使用DCM(200 mL)稀釋，使用水(50 mL×2)洗滌並藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。然後藉由二氧化矽上之層析(使用EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供暗黃色固體形式之期望產物(690 mg，62%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 3.02(t,4H,J=4.8 Hz),3.74(t,4H,J=4.8 Hz),3.86(s,3H),6.82(d,1H,J=2.1 Hz),6.99(d,1H,J=2.1 Hz),10.48(s,1H),10.82(s,1H)。LC-MS: m/e=278[M+1]+。
b) 2-氯-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯
向存於POCl3(25 mL)中之6-(4-嗎啉基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(6.8 g，24.5 mmol)之合併批溶液中添加N,N-二甲基苯胺(8.8 g，73.5 mmol)，且將混合物加熱至103℃保持12 h。在TLC分析顯示沒有起始材料剩餘時，將混合物冷卻至室溫，藉由層析(使用石油醚/EtOAc=1/1洗脫)在二氧化矽上純化以提供灰白色固體形式之期望產物(1.6 g，23%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 3.11(t,4H,J=4.5 Hz),3.77(t,4H,J=4.5 Hz),3.93(s,3H),7.43(d,1H,J=1.8 Hz),7.50(d,1H,J=1.8 Hz),12.97(s,1H)。LC-MS: m/e=296[M+1]+。
實例66
2-氯-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯之製備
向存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 ml)中之2-氯-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例65中所述製得，0.5 g，1.691 rnmol)之混合物中添加碳酸鉀(0.467 g，3.38 mmol)及1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(0.428 g，1.691 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。冷卻反應。添加水(100 mL)。固體發生沉澱。過濾以得到固體，在二氧化矽管柱上(20-60% EtOAc/己烷)純化固體以得到白色固體產物(0.66 g，83%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.54(s,3H) 3.07-3.16(m,4H) 3.68-3.78(m,4H) 3.91(s,3H) 5.63(s,2H) 6.41(d,J=7.83 Hz,1H) 7.28(t,J=7.83 Hz,1H) 7.39(d,J=2.27 Hz,1H) 7.50(d,J=2.53 Hz,1H) 7.63(d,1H)。MS(ES+) m/e 468.0[M+H]+。
實 例67
2-氯-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
向存於四氫呋喃(THF)(10 mL)中之2-氯-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(如實例66中所述製得，0.6 g，1.282 mmol)之混合物中添加2 N氫氧化鋰(6.41 mL，12.82 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌70 min。冷卻反應。在真空中去除有機溶劑。使用1 N HCl酸化水性混合物。沉澱出固體。使用水過濾並洗滌以得到白色固體產物(0.55 g，90%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.54(s,3H) 3.05-3.16(m,4H) 3.67-3.78(m,4H) 5.63(s,2H) 6.43(d,J=7.83 Hz,1H) 7.28(t,J=7.83 Hz,1H) 7.36(d,J=2.27 Hz,1H) 7.49(d,J=2.53 Hz,1H) 7.63(d,J=8.08 Hz,1H) 12.90(s,1H)。MS(ES+) m/e 453.9[M+H]+。
實例68
2-(二氟甲基)-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯之製備 a) 2,3-二胺基-5-嗎啉基苯甲酸甲酯
向存於MeOH(2.2 L)中之中間體3-胺基-5-(4-嗎啉基)-2-硝基苯甲酸甲酯(如實例26之步驟c中所述製得，98 g，0.35 mol)之混合物中添加Pd/C(9.8 g，10%)，且然後在室溫及H2(4 atm)氣氛下攪拌所得混合物。攪拌16 h後，過濾並在真空中濃縮以得到深色固體形式之粗產物(84.4 g，96%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.85(t,4H,J=4.8 Hz),3.70(t,4H,J=4.8 Hz),3.76(s,3H),4.77(br. S,2H),5.86(br. S,2H),6.54(d,1H,J=2.7 Hz),6.61(d,1H,J=2.7 Hz)；LC-MS: m/e=252[M+1]+。
b) 2-(二氟甲基)-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯
將存於甲苯(500 mL)中之2,3-二胺基-5-嗎啉基苯甲酸甲酯(40.16 g，160 mmol)及2,2-二氟乙酸(46.08 g，480 mmol)之混合物在回流溫度下攪拌15 h。然後將混合物冷卻至室溫且在真空中去除溶劑。藉由使用石油醚：EtOAc=2:1洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供期望產物。然後，使用EtOAc(2 L)溶解並使用NaHCO3水溶液(1 L)及鹽水(1 L)洗滌。藉由無水Na2SO4乾燥有機層並濃縮以得到黃色固體形式之期望產物(40.9 g，82%)。1H NMR顯示此化合物呈互變異構體混合物之形式(主要互變異構體/次要互變異構體=5/1)主要互變異構體之1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 3.14(t,4H,J=4.8 Hz),3.78(t,4H,J=4.8 Hz),3.96(s,3H),7.21(t,1H,J=52.8 Hz),7.55(d,1H,J=2.4 Hz),7.65(d,1H,J=2.4 Hz),12.92(s,1H)；LC-MS: m/e=312[M+1]+。
實例69
2-(二氟甲基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備 a) 2-(二氟甲基)-6-嗎啉基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
將存於DMF(15 mL)中之2-(二氟甲基)-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例68中所述製得，500 mg，1.6 mmol)、K2CO3(442 mg，3.2 mmol)及1-(溴甲基)萘(426 mg，1.9 mmol)之混合物在70℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將液體傾倒至水(100 mL)中並過濾，收集濾餅並藉由使用石油醚：EtOAc=1:1洗脫之矽膠層析純化以得到黃色固體形式之期望產物(710 mg，98%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 3.08(t,4H,J=4.5 Hz),3.68(t,4H,J=4.5 Hz),3.94(s 3H),6.21(s,2H),6.27(d,1H,J=6.9 Hz),7.21-7.38(m,3H),7.56-7.69(m,3H),7.84(d,1H,J=8.4 Hz),8.00(d,1H,J=8.4 Hz),8.24(d,1H,J=8.7 Hz)；LC-MS:m/e=452[M+1]+。
b) 2-(二氟甲基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
將存於THF(10 mL)中之2-(二氟甲基)-6-嗎啉基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(700 mg，1.55 mmol)及2N LiOH(5 mL)之混合物在45℃下攪拌4 h。過濾，將濾餅溶於水(10 mL)中且添加甲酸以將pH調節至3-4。然後，過濾且收集濾餅，在真空下乾燥以得到白色固體產物(450 mg，66%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 3.07(s,4H),3.68(s,4H),6.20(s,2H),6.30(d,1H,J=7.2 Hz),7.20-7.72(m,6H),7.85(d,1H,J=8.1 Hz),8.01(d,1H,J=7.8 Hz),8.24(d,1H,J=7.5 Hz)；LC-MS: m/e=438[M+1]+。
實例70
2-(二氟甲基)-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎 啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備 a) 2-(二氟甲基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
將存於DMF(15 mL)中之2-(二氟甲基)-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例68中所述製得，500 mg，1.6 mmol)、K2CO3(442 mg，3.2 mmol)及1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(480 mg，1.9 mmol)之混合物在70℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液傾倒至水(100 mL)中並過濾，收集濾餅並藉由使用石油醚：EtOAc=1:1洗脫之矽膠層析純化以得到黃色固體形式之期望產物(710 mg，98%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.53(s,3H),3.14(t,4H,J=4.5 Hz),3.73(t,4H,J=4.5 Hz),3.93(s,3H),5.75(s,2H),6.27(d,1H,J=7.8 Hz),7.22(t,1H,J=7.8 Hz),7.30(d,1H,J=2.1 Hz),7.36(t,1H,J=51.6 Hz),7.58-7.61(m,2H)；LC-MS: m/e=484[M+1]+。
b) 2-(二氟甲基)-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
將存於THF(10 mL)中之2-(二氟甲基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(700 mg，1.45 mmol)及2 N LiOH(5 mL)之混合物在45℃下攪拌4 h。過濾，將濾餅溶於水(10 mL)中且添加甲酸以調節pH=3-4。然後過濾且在真空下乾燥濾餅以得到白色固體形式之期望產物(400 mg，59%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.53(s,3H),3.13(s,4H),3.73(s,4H),5.75(s,2H),6.29(d,1H,J=7.5 Hz),7.19-7.61(m,5H),12.97(br s,1H)；LC-MS: m/e=470[M+1]+。
實 例71
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備 a)　1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
將存於DMF(30 mL)中之2-(二氟甲基)-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例68中所述製得，1000 mg，3.2 mmol)、K2CO3(884 mg，6.4 mmol)及1-(溴甲基)-2,3-二氯苯(926 mg，3.8 mmol)之混合物在70℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液傾倒至水(100 mL)中並過濾，收集濾餅並藉由使用石油醚：EtOAc=1:1洗脫之矽膠層析純化以得到黃色固體形式之期望產物(1.4 g，93%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 3.16(s,4H),3.74(s,4H),3.92(s,3H),5.77(s,2H),6.21(d,1H,J=7.5 Hz),7.20-7.58(m,5H)；LC-MS: m/e=470[M+1]+。
b) 1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
將存於THF(20 mL)中之1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(1350 mg，2.88 mmol)及2 N LiOH(10 mL)之混合物在45℃下攪拌4 h。過濾，將濾餅溶於水(10 mL)中且添加甲酸以調節pH=3-4。然後過濾且在真空下乾燥濾餅以得到白色固體形式之期望產物(600 mg，46%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 3.15(s,4H),3.73(s,4H),5.76(S,2H),6.22(d,1H,J=7.5 Hz),7.20-7.60(m,5H),12.98(br s,1H)；LC-MS: m/e=456[M+1]+。
實例72
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備 a) 1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
將存於DMF(40 mL)中之2-(二氟甲基)-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例68中所述製得，1.18 g，3.8 mmol)、K2CO3(2.48 g，7.6 mmol)及1-(溴甲基)-3-氯-2-甲基苯(1 g，4.6 mmol)之混合物在70℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液傾倒至水(100 mL)中並過濾，收集濾餅並藉由使用石油醚：EtOAc=1:1洗脫之矽膠層析純化以得到黃色固體形式之期望產物(1.18 g，69%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.46(s,3H),3.13(t,4H,J=4.8 Hz),3.73(t,4H,J=4.8 Hz),3.92(s,3H),5.70(s,2H),5.97(d,1H,J=7.5 Hz),7.04(t,1H,J=7.5 Hz),7.26(d,1H,J=1.8 Hz),7.34(t,1H,J=7.5 Hz),7.35(t,1H,J=51.6 Hz),7.58(d,1H,J=1.8 Hz)；LC-MS: m/e=450[M+1]+。
b) 1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
將存於THF(40 mL)中之1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(1045 mg，2.3 mmol)之溶液添加至2 N LiOH(20 mL)中且將混合物在45℃下攪拌4 h。過濾，將濾餅添加至水(100 mL)中且添加甲酸以調節pH=3。然後過濾，收集濾餅並使用水(200 mL)洗滌，在真空下乾燥以得到黃色固體形式之期望產物(800 mg，80%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.46(s,3H),3.13(t,4H,J=4.8 Hz),3.73(t,4H,J=4.8 Hz),3.92(s,3H),5.70(s,2H),6.00(d,1H,J=7.5 Hz),7.04(t,1H,J=7.5 Hz),7.23(d,1H,J=1.8 Hz),7.34(t,1H,J=7.5 Hz),7.36(t,1H,J=51.9 Hz),7.57(d,1H,J=1.8 Hz),12.96(br s,1H)；LC-MS: m/e=436[M+1]+。
實例73
1-(1-苯并噻吩-7-基甲基)-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
向存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例26之步驟d中所述製得，0.2 g，0.726 mmol)之溶液中添加7-(溴甲基)-1-苯并噻吩(0.247 g，1.090 mmol)及碳酸鉀(0.301 g，2.179 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌3 h。添加額外量之7-(溴甲基)-1-苯并噻吩(0.247 g，1.090 mmol)且將混合物在80℃下攪拌3 h。將溶液冷卻至室溫且傾倒至水中並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相並濃縮。在使用Biotage 10 g SNAP矽膠芯柱且使用10倍管柱體積之DCM至5% MeOH/DCM梯度洗脫之Biotage Isolera純化系統上純化殘餘物。收集預期化合物並蒸發以產生黃褐色固體。將該黃褐色固體溶於四氫呋喃(THF)(10.00 mL)中，隨後添加1 M氫氧化鋰溶液(10 mL，10 mmol)。發現反應不完全，因此使用1M HCl中和溶液並蒸發。將殘餘物溶於5 mL甲醇中並使用1N NaOH在50℃下處理2 h，從而完成反應。將反應冷卻至室溫並在真空中去除有機溶劑。使用水(20 mL)稀釋溶液並使用1 N HCl酸化。然後過濾混合物，且分離黃色固體。發現水層含有大量產物且蒸發。經10分鐘藉由使用乙腈(0.1% TFA)及水(0.1% TFA v/v)(10-45%)之梯度之反相層析純化固體及殘餘物。收集適當部分並蒸發以產生期望產物(27.9 mg，0.068 mmol，產率為9.42%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.76(s,3 H) 3.14-3.21(m,4 H) 3.71-3.76(m,4 H) 6.01(s,2 H) 7.06(d,J=7.07 Hz,1 H) 7.36-7.44(m,1 H) 7.56-7.62(m,2 H) 7.71(d,J=2.27 Hz,1 H) 7.83(d,J=5.31 Hz,1 H) 7.92(d,1 H)。MS(ES+) m/e 408.1[M+H]+。
實例74
1-[(2,3-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
向存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例26之步驟d中所述製得，0.2 g，0.726 mmol)之溶液中添加2，3-二甲基苄基溴(0.289 g，1.453 mmol)及碳酸鉀(0.301 g，2.179 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌3 h。將溶液冷卻至室溫並傾倒至水中，且使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相並濃縮。在使用Biotage 10 g SNAP矽膠芯柱且使用10倍管柱體積之DCM至5% MeOH/DCM梯度洗脫之Biotage Isolera純化系統上純化殘餘物。收集預期化合物並蒸發以產生黃褐色固體。將該黃褐色固體溶於四氫呋喃(THF)(10.00 mL)中，隨後添加1 M氫氧化鋰溶液(10 mL，10 mmol)。將反應在50℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫且在真空中去除有機溶劑。使用水(20 mL)稀釋溶液並使用1 N HCl酸化。然後過濾混合物且經10分鐘藉由使用乙腈(0.1% TFA)及水(0.1% TFA v/v)(10-50%)梯度之反相HPLC純化灰色固體。收集適當部分並蒸發以產生期望產物(55.2 mg，0.145 mmol，產率為20.02%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.31(s,3 H) 2.36(s,3 H) 2.85(s,3 H) 3.13-3.24(m,4 H) 3.80-3.96(m,4 H) 5.49-5.61(m,2 H) 6.29-6.38(m,1 H) 6.94-6.99(m,1 H) 7.00-7.07(m,1 H) 7.14-7.23(m,1 H) 7.72(m,1 H)。MS(ES+) m/e 379.8[M+H]+。
實例75
1-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
向存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例26之步驟d中所述製得，0.2 g，0.726 mmol)之溶液中添加1-(溴甲基)-3-氟-2-甲基苯，0.295 g，1.453 mmol)及碳酸鉀(0.301 g，2.179 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌3 h。將溶液冷卻至室溫並傾倒至水中，且使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相並濃縮。在使用Biotage 10 g SNAP矽膠芯柱且使用10倍管柱體積之DCM至5% MeOH/DCM梯度洗脫之Biotage Isolera純化系統上純化殘餘物。收集預期化合物並蒸發以產生黃褐色固體。將該黃褐色固體溶於四氫呋喃(THF)(10.00 mL)中，隨後添加1 M氫氧化鋰溶液(10 mL，10 mmol)。將反應在50℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫且在真空中去除有機溶劑。使用水(20 mL)稀釋溶液並使用1 N HCl酸化。然後過濾混合物且經10分鐘藉由使用乙腈(0.1% TFA)及水(0.1% TFA v/v)(10-40%)梯度之反相HPLC純化灰色固體。收集適當部分並蒸發以產生期望產物(62.7 mg，0.164 mmol，產率為22.51%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.36(s,3 H) 2.87(s,3 H) 3.07-3.20(m,4 H) 3.81-3.92(m,4 H) 5.55(s,2 H) 6.29-6.38(m,1 H) 6.85-6.90(m,1 H) 7.03-7.17(m,2 H) 7.55(m,1 H)。MS(ES+) m/e 383.8[M+H]+。
實例76
2,4-二甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑之製備
將存於1,4-二噁烷(2.5 mL)/水(0.25 mL)中之4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑(如實例62中所述製得，200 mg，0.427 mmol)、三甲基環三硼氧烷(0.239 mL，1.708 mmol)、Pd(Ph3P)4(49.4 mg，0.043 mmol)及碳酸鉀(118 mg，0.854 mmol)之混合物在120℃下於微波合成器中輻照40 min，然後冷卻並傾倒至水中。使用乙酸乙酯萃取該混合物。使用鹽水洗滌萃取物，乾燥(Na2SO4)且在減壓下蒸發。藉由RP-HPLC(存於水中之25-45% AcCN加0.1% TFA)純化殘餘物以得到白色固體形式之期望化合物(77 mg，0.181 mmol，產率為42.5%)(含有3-5%之4-H化合物)。1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.58(d,J=8.08 Hz,1 H),7.12(t,J=7.83 Hz,1 H),6.80(d,J=1.01 Hz,1 H),6.51(d,J=7.83 Hz,1 H),6.40(d,J=1.77 Hz,1 H),5.26(s,2H),3.78-3.91(m,4H),3.01-3.15(m,4H),2.67(s,3H),2.56(s,3H),2.50(s,3H)。MS(ES+) m/e 404.1[M+H]+。(注意：使用PdCl2(dppf)作為觸媒來重複反應。觀察到較少(至可忽略不計)還原)。
實例77
1-[1-(3-氯-2-甲基苯基)乙基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
向存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例26之步驟d中所述製得，0.2 g，0.726 mmol)之溶液中添加1-(1-溴乙基)-3-氯-2-甲基苯(0.339 g，1.453 mmol)及碳酸鉀(0.301 g，2.179 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌3 h。將溶液冷卻至室溫並傾倒至水中，且使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相並濃縮。在使用Biotage 10 g SNAP矽膠芯柱且使用10倍管柱體積之DCM至5% MeOH/DCM梯度洗脫之Biotage Isolera純化系統上純化殘餘物。收集預期化合物並蒸發以產生黃褐色固體。將該黃褐色固體溶於四氫呋喃(THF)(10.00 mL)中，隨後添加1 M氫氧化鋰溶液(10 mL，10 mmol)。將反應在50℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫且在真空中去除有機溶劑。使用水(20 mL)稀釋溶液並使用1 N HCl酸化。然後過濾混合物且經10分鐘藉由使用乙腈(0.1% TFA)及水(0.1% TFA v/v)(10-50%)梯度之反相HPLC純化灰色固體。收集適當部分並蒸發以產生期望產物(36.1 mg，0.087 mmol，產率為12.01%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.04-2.10(m,6 H) 2.88(s,3 H) 2.98-3.17(m,4 H) 3.87(s,4 H) 5.95-6.06(m,1 H) 6.70-6.77(m,1 H) 7.35-7.42(m,1 H) 7.51-7.57(m,1 H) 7.60-7.67(m,1 H) 7.71-7.77(m,1 H)。MS(ES+) m/e 413.8[M+H]+。
實例78
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基)-6-(4-嗎啉基)4-(1,3-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑之製備
將存於四氫呋喃(THF)(1.5 mL)中之4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑(如實例62中所述製得，200 mg，0.427 mmol)、2-噻唑基溴化鋅(1.708 mL，0.854 mmol)及Pd(Ph3P)4(49.4 mg，0.043 mmol)之混合物在110℃下於微波反應器中輻照2.5 h。使用EtOAc及CHCl3稀釋反應混合物，使用NH4Cl飽和水溶液之溶膠、鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發。在矽膠上(ISCO，存於己烷中之0-70% EtOAc，然後使用存於CH2Cl2中之0-10% MeOH)純化殘餘物以得到黃色粉末形式之期望產物(127 mg，0.255 mmol，產率為59.8%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.97(d,7=3.28 Hz,1 H),7.55(d,J=3.54 Hz,1 H),7.45(d,J=7.83 Hz,1 H),7.32(d,J=2.02 Hz,1 H),7.03(t,J=7.83 Hz,1 H),6.74(d,J=1.77 Hz,1 H),6.35(d,7=7.83 Hz,1 H),5.32(s,2 H),3.60-3.76(m,4 H),2.95-3.07(m,4 H),2.60(s,3 H),2.55(s,3 H)。MS(ES+) m/e 473.1[M+H]+。
實 例79
4-(2-呋喃基)-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑之製備
將存於1,2-二甲氧基乙烷(DME)(2.5 mL)及水(0.5 mL)中之4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑(如實例62中所述製得，200 mg，0.427 mmol)、2-呋喃基-硼酸(71.7 mg，0.641 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.9 mg，0.043 mmol)及碳酸鈉(91 mg，0.854 mmol)之混合物在100℃下於微波反應器中輻照1 h。將混合物傾倒至水中並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥並蒸發。藉由RP-HPLC(Gilson，存於水中之25-65%乙腈加0.1% TFA)純化殘餘物以得到白色粉末形式之期望產物(48.5 mg，0.104 mmol，產率為24.43%)(難以與雜質分離。丟棄峰頭，此使得總產率有所降低)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.51-7.63(m,3 H),7.42(d,J=2.02 Hz,1 H),7.12(t,J=7.83 Hz,1H),6.60(dd,J=3.28,1.77 Hz,1H),6.51(d,J=7.83 Hz,1H),6.49(d,7=2.02 Hz,1H),5.28(s,2H),3.80-3.94(m,4H),3.12-3.22(m,4H),2.56(s,3H),2.53(s,3H)。MS(ES+) m/e 456.0[M+H]+。
實例80
2-甲基-4-[(甲氧基)甲基]-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑之製備
向存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(15 mL)中之[2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇(如實例43中所述製得，160 mg，0.381 mmol)之混合物中添加氫化鈉(30.5 mg，0.763 mmol)且隨後添加碘代甲烷(0.048 mL，0.763 mmol)。將反應在室溫下攪拌3小時。添加額外之氫化鈉(30.5 mg，0.763 mmol)及碘代甲烷(0.048 mL，0.763 mmol)。將反應在室溫下再攪拌2小時，然後添加水(70 mL)。使用EtOAc(100 mL)萃取混合物。使用鹽水(100 mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並濃縮。對粗製物實施ISCO純化(0-2% MeOH/DCM)以得到產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.36(s,3 H) 2.54(s,3 H) 3.00-3.07(m,4 H) 3.37(s,3 H) 3.68-3.75(m,4 H) 4.76(s,2 H) 5.52(s,2 H) 6.32(d,J=7.83 Hz,1 H) 6.88(m,2 H) 7.25(s,1 H) 7.60(d,1 H)。MS(ES+) m/e 434.4[M+H]+。
實例81
4-(3-呋喃基)-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑之製備
將存於1,2-二甲氧基乙烷(DME)(2.5 mL)及水(0.5 mL)中之4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑(如實例62中所述製得，200 mg，0.427 mmol)、3-呋喃基硼酸(47.8 mg，0.427 mmol)、碳酸鈉(91 mg，0.854 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.9 mg，0.043 mmol)之混合物在100℃下於微波反應器中輻照1 h。將混合物傾倒至水中並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥並蒸發。藉由LC/MS分析觀察到僅部分轉化(約50%)。藉由RP-HPLC(Gilson，存於水中之25-65%乙腈加0.1% TFA)純化殘餘物以得到白色粉末形式之期望產物(28 mg，0.060 mmol，產率為14.11%)(難以與雜質分離。丟棄峰頭，此除了觀察到之部分轉化外，亦使總產率有所降低)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.57(s,1 H),7.58(d,J=7.58 Hz,1 H),7.55(t,J=1.52 Hz,1 H),7.09-7.15(m,2 H),7.02(d,J=1.26 Hz,1 H),6.52(d,J=7.83 Hz,1 H),6.48(d,J=2.02 Hz,1 H),5.29(s,2 H),3.80-3.97(m,4 H),3.07-3.21(m,4 H),2.57(s,3 H),2.52(s,3 H)。MS(ES+) m/e 456.0[M+H]+。
實例82
2-甲基-1-{[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
向存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例26之步驟d中所述製得，0.3 g，1.090 mmol)之溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)苄基溴(0.552 g，2.179 mmol)及碳酸鉀(0.452 g，3.27 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌3 h。將溶液冷卻至室溫並傾倒至水中，且使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相並濃縮。在使用Biotage 10 g SNAP矽膠芯柱且使用10倍管柱體積之DCM至5% MeOH/DCM梯度洗脫之Biotage Isolera純化系統上純化殘餘物。收集預期化合物並蒸發以產生黃褐色固體。將該黃褐色固體溶於四氫呋喃(THF)(10.00 mL)中，隨後添加1 M氫氧化鋰溶液(10 mL，10 mmol)。將反應在50℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫且在真空中去除有機溶劑。使用水(20 mL)稀釋溶液並使用1 N HCl酸化。然後過濾混合物且經10分鐘藉由使用乙腈(0.1% TFA)及水(0.1% TFA v/v)(25-55%)梯度之反相HPLC純化灰色固體。收集適當部分並蒸發以產生期望產物(120.1 mg，0.277 mmol，產率為25.4%)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.53(s,3 H) 2.88(s,3 H) 3.15-3.23(m,4 H) 3.79-3.88(m,4 H) 5.84(s,2 H) 7.06(s,1 H) 7.27(d,J=2.27 Hz,1 H) 7.51-7.58(m,1 H) 7.59-7.64(m,1 H) 7.86(d,1 H)。MS(ES+) m/e 433.8[M+H]+。
實例83
1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
向存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例26之步驟d中所述製得，0.2 g，0.726 mmol)之溶液中添加2,5-二甲基苄基溴(0.289 g，1.453 mmol)及碳酸鉀(0.301 g，2.179 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌3 h。將溶液冷卻至室溫並傾倒至水中，且使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相並濃縮。在使用Biotage 10 g SNAP矽膠芯柱且使用10倍管柱體積之DCM至5% MeOH/DCM梯度洗脫之Biotage Isolera純化系統上純化殘餘物。收集預期化合物並蒸發以產生黃褐色固體。將該黃褐色固體溶於四氫呋喃(THF)(10.00 mL)中，隨後添加1 M氫氧化鋰溶液(10 mL，10 mmol)。將反應在50℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫且在真空中去除有機溶劑。使用水(20 mL)稀釋溶液並使用1 N HCl酸化。然後過濾混合物且經10分鐘藉由使用乙腈(0.1% TFA)及水(0.1% TFA v/v)(15-50%)梯度之反相HPLC純化灰色固體。收集適當部分並蒸發以產生期望產物(96.4 mg，0.254 mmol，產率為35.0%)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.19(s,3 H) 2.40(s,3 H) 2.84(s,3 H) 3.13-3.27(m,4 H) 3.78-3.86(m,4 H) 5.70(s,2 H) 6.54(s,1 H) 7.09(d,J=7.83 Hz,1 H) 7.20(d,J=7.58 Hz,1 H) 7.25(d,J=2.27 Hz,1 H) 7.83(d,1 H)。MS(ES+) m/e 379.8[M+H]+。
實例84
1-[1-(3-氯苯基)乙基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
向存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例26之步驟d中所述製得，0.2 g，0.726 mmol)之溶液中添加1-(1-溴乙基)-3-氯苯(0.203 mL，1.453 mmol)及碳酸鉀(0.301 g，2.179 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌3 h。將溶液冷卻至室溫並傾倒至水中，且使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相並濃縮。在使用Biotage 10 g SNAP矽膠芯柱且使用10倍管柱體積之DCM至5% MeOH/DCM梯度洗脫之Biotage Isolera純化系統上純化殘餘物。收集預期化合物並蒸發以產生黃褐色固體。將該黃褐色固體溶於四氫呋喃(THF)(10.00 mL)中，隨後添加1 M氫氧化鋰溶液(10 mL，10 mmol)。將反應在50℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫且在真空中去除有機溶劑。使用水(20 mL)稀釋溶液並使用1 N HCl酸化。然後過濾混合物且經10分鐘藉由使用乙腈(0.1% TFA)及水(0.1% TFA v/v)(10-40%)梯度之反相HPLC純化灰色固體。收集適當部分並蒸發以提供期望產物(70.5 mg，0.176 mmol，產率為24.27%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.04(d,J=6.82 Hz,3 H) 2.78(br. s.,4 H) 3.02(s,3 H) 3.78(br. s.,4 H) 5.95-6.06(m,1 H) 6.49(br. s,1 H) 7.35-7.51(m,3 H) 7.57(m,1 H)。MS(ES+) m/e 399.8[M+H]+。
實例85
1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸之製備
向存於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之2-甲基-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(如實例26之步驟d中所述製得，0.2 g，0.726 mmol)之溶液中添加1-(溴甲基)-3-氯苯(0.190，1.453 mmol)及碳酸鉀(0.301 g，2.179 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌3 h。將溶液冷卻至室溫並傾倒至水中，且使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相並濃縮。在使用Biotage 10 g SNAP矽膠芯柱且使用10倍管柱體積之DCM至5% MeOH/DCM梯度洗脫之Biotage Isolera純化系統上純化殘餘物。收集預期化合物並蒸發以產生黃褐色固體。將該黃褐色固體溶於四氫呋喃(THF)(10.00 mL)中，隨後添加1 M氫氧化鋰溶液(10 mL，10 mmol)。將反應在50℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫且在真空中去除有機溶劑。使用水(20 mL)稀釋溶液並使用1 N HCl酸化。然後過濾混合物，且分離灰色固體。發現水層含有大量產物且蒸發。經10分鐘藉由使用乙腈(0.1% TFA)及水(0.1% TFA v/v)(5-50%)之梯度之反相HPLC純化固體及殘餘物。收集適當部分並蒸發以提供期望產物(37.5 mg，0.097 mmol，產率為13.38%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.93(br. s.,3 H) 3.05(br. s.,4 H) 3.77-3.85(m,4 H) 5.55(br. s.,2 H) 6.88(s,1 H) 7.09(br. s.,1 H) 7.20(s,1 H) 7.31-7.39(m,3 H)。MS(ES+) m/e 385.8[M+H]+。
實例86
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇鹽之製備
晶種製備-第1批：向2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(52.9 mg，0.122 mmol)中添加甲醇(2.0 mL)。向漿液中添加胺丁三醇(2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇)(3.0 M水溶液，1.0當量)。將漿液加熱至60℃並在60℃下保持攪拌3小時。然後將漿液緩慢冷卻(0.1℃/min)至20℃。漿液溫度達到20℃後，將漿液在20℃下保持攪拌8小時。藉由真空過濾分離結晶固體。產生57.2 mg期望鹽(產率為85%)。
晶種製備-第2批：向2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(353.0 mg)中添加甲醇(14.0 mL)。將漿液加熱至60℃且以4個等份試樣經15分鐘添加胺丁三醇(3.0 M水溶液，1.0當量)，隨後添加來自第1批之結晶胺丁三醇鹽之晶種。將漿液在60℃下攪拌3小時，冷卻(1℃/min)至20℃，並在20℃下攪拌8小時。藉由真空過濾分離固體，在60℃及真空下乾燥5小時。產生401.5 mg胺丁三醇鹽(產率為約88.9%)。
第3批：將2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(40.0 g，92 mmol)懸浮於3L圓底燒瓶中之甲醇(1.6 L)中。將所得漿液在buchii旋轉蒸發儀水浴中於混合下加熱至60℃，且以4個等份試樣經15分鐘添加叁(羥甲基)胺基甲烷(3M水溶液)(0.031 L,92 mmol)，隨後添加藉由類似於上文實例86、第2批之方法產生的晶種(108 mg)。將此漿液在60℃下攪拌(在buchii旋轉蒸發儀上旋轉燒瓶)3小時，然後冷卻(約1℃/min)至20℃(室溫)，然後最後在20℃(室溫)下磁力攪拌8小時。藉由真空過濾分離所得白色固體，在真空及60℃下乾燥8小時以提供白色固體形式之2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸-2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇(1:1)(47.76 g，86 mmol，產率為93%)。質子NMR及LCMS皆與所提出之結構相吻合。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.61(d,J=7.83 Hz,1 H) 7.37(d,J=2.27 Hz,1 H) 7.17-7.33(m,2 H) 6.33(d,J=7.83 Hz,1 H) 5.59(s,2 H) 3.66-3.80(m,4 H) 2.98-3.15(m,4 H) 2.50-2.58(m,10 H) 2.43(s,3 H)；LCMS m/z MH+=434.3。
實例87
1-(3-(氯甲基)-2-甲基苄基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸，2-胺基-2-(羥甲基)1,3-丙二醇鹽之製備
將1-(3-氯-2-甲基苄基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(10 g，25.01 mmol)懸浮於1L圓底燒瓶中之甲醇(400 mL)中。使用Buchii旋轉蒸發儀水浴(無真空)將所得漿液加熱至60℃，且以4個等份試樣經15分鐘添加叁(羥甲基)胺基甲烷(3M水溶液)(8.34 mL，25.01 mmol)。將此漿液在60℃下攪拌(在Buchii旋轉蒸發儀上旋轉燒瓶)3小時，然後冷卻(約1℃/min)至20℃(室溫)，然後最後在20℃(室溫)下磁力攪拌15小時。藉由真空過濾分離所得白色固體，在真空及65℃下乾燥18小時以提供白色固體形式之1-(3-氯-2-甲基苄基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸，2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇鹽(11.1 g，21.09 mmol，產率為84%)。MS(ES+) m/e 400.0,402.0[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.32-7.39(m,2 H) 7.16(d,J=2.27 Hz,1 H) 7.05(t,J=7.96 Hz,1 H) 6.05(d,J=7.58 Hz,1 H) 5.52(s,2 H) 3.68-3.77(m,4 H) 3.36(s,6 H) 3.02-3.11(m,4 H) 2.47(s,3 H) 2.42(s,3 H)。
生物學分析
根據下列分析來測試本發明化合物且發現其可作為PI3激酶、尤其PI3Kβ之抑制劑。所例示化合物針對PI3Kβ之活性(IC50)介於約1 nM至約10 μM之間。大部分化合物低於500 nM；大部分活性化合物低於10 nM。IC50值可轉化並呈現為pIC50值。
PI3K抑制之HTRF活體外分佈分析
研究PI3-激酶分佈分析以量測PI3K之α、β、δ、及γ同型異構體在活體外催化分析中之化合物依賴性抑制。自藉由Upstate製得之套組(Millipore目錄編號：33-017)來研究此分析並加以優化。簡言之，此程序利用以下4個結合夥伴之間之預形成HTRF(均相時間分辨螢光能量傳遞)複合物：1)生物素化PIP3、2) GST標記普列克底物蛋白同源(PH)結構域、3)銪標記抗GST單株抗體、及4)抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白(APC)。藉由PI 3-激酶活性產生之天然PIP3置換來自PH結構域之生物素-PIP3，從而使HTRF複合物解離並使螢光信號降低。對於PI3K之所有4種同型異構體，此分析之模式相同；區別在於用於達成最強信號之酶濃度。在400 pM酶下運行α及δ分析；在200 pM酶下運行β分析且在1 nM酶下運行γ分析。此外，使用150 mM NaCl來運行α、β及δ分析，而在不存在NaCl下來運行γ分析。在α、β及δ分析中ATP濃度為100 μM且在γ分析中為15 μM ATP。所有反應皆係在10 μM PIP2下運行。
在384-孔聚丙烯母板上自第1行至第12行及第13行至第24行連續稀釋化合物(3倍，在100% DMSO中)以產生用於各測試化合物之11種濃度。第6行及第18行僅含有DMSO。滴定後，將0.05 μL轉移至384孔低體積分析板(Greiner 784076)中。此分析板含有三種藥理學對照(已知PI3K抑制劑)及3種分析對照：(1)沒有抑制劑之酶；(2)沒有酶之緩衝液；及(3)沒有酶及天然PIP3之緩衝液。將DMSO鋪展至第6行及第18行之所有孔中。將存於1X反應緩衝液(1 μL 200 μM PIP3)中之40 μM PIP3添加至第18行之交替列中(孔18 B、D、F、H、J、L、N、P)。在孔18 A、C、E、G、I、K、M、O(0.1 μL 100% DMSO)中運行無酶對照反應。
使用由Upstate提供之HTRF套組(Millipore)優化PI3-激酶分佈分析。分析套組含有7種試劑：1) 4X反應緩衝液；2)天然PIP2(基質)；3)終止液A(EDTA)；4)終止液B(生物素-PIP3)；5)檢測混合物A(抗生蛋白鏈菌素-APC)；6)檢測混合物B(Eu標記抗GST加GST標記PH結構域)；7)檢測混合物C(KF)。此外，獲得或購買下列物質：PI3激酶(由GSK BR&AD製得)、二硫蘇糖醇(Sigma，D-5545)、腺苷-5'-三磷酸酯(ATP，Teknova目錄編號：A0220)、天然PIP3(1,2-二辛醯基-sn-甘油-3-[磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸酯]四銨鹽(Avanti極性脂質，850186P)、DMSO(Sigma，472301)。
藉由使用去離子水稀釋原料(1:4)來製備PI3激酶反應緩衝液。在使用時，以5 mM之最終濃度添加新製DTT。藉由使用Multidrop Combi將2.5 μL存於1X反應緩衝液中之PI3K(在兩倍於其最終濃度下)添加至所有孔中來引發添加及化合物預培育。在室溫下將板培育15分鐘。藉由使用Multidrop Combi添加2.5 μL 2X受質溶液(存於1X反應緩衝液中之PIP2及ATP)來引發反應。將板在室溫下培育一小時。藉由使用Multidrop Combi向所有孔中添加2.5 μL終止液(分別為以5:1之比率預混合之終止液A及終止液B)來終止反應。然後處理終止反應液以藉由使用Mulitdrop Combi向所有孔中添加2.5 μL檢測溶液(以18:1:1比率合併在一起之檢測混合物C、檢測混合物A、及檢測混合物B，亦即：對於6000 μL總體積，混合5400 μL檢測混合物C、300 μL檢測混合物A、及300 μL檢測混合物B。注意：此溶液應在使用前2小時製得)來檢測產物形成。在暗處培育一小時後，在620 nm(Eu)及665 nm(APC)下於設定為330 nm激發及雙發射檢測之Envision板讀數儀上量測HTRF信號。
HTRF信號之損失係由於藉由PIP2至PIP3之PI3K依賴性轉化置換來自PH結構域之生物素化PIP3。此信號損失與產物及時間之增加並非線性。此非線性檢測將影響IC50計算之精確度；因此，需要校正因子以獲得更精確之IC50值。此校正源於分析板之第6行及第18行之孔中之分析標準。
使用分析板之各孔中受體(APC)螢光與供體(銪)螢光之比率來計算所有數據。如下所述來計算各化合物濃度之抑制百分比：抑制%=100*(螢光比率-CtrlB)/(CtrlA-CtrlB)，其中CtrlA=(-) PI3激酶反應且CrtlB=PI3激酶+DMSO。
然後藉由將抑制%數據擬合至以下等式來計算IC50：抑制%=min+(max-min)/(1+([抑制劑]/IC50)^n)，其中min係無抑制劑之抑制%(通常為0%)，max係(-)酶對照中之信號，且n係希爾斜率(Hill slope)(通常為1)。最終，將IC50轉化成pIC50(pIC50=-log(IC50))，且藉由使用板對照及以下等式來校正pIC50值：
pIC50(校正)=pIC50(觀察)+log10((CtrlA-CtrlB)/(CtrlB-CtrlC))，其中CtrlA及CtrlB如上文所定義且CrtlC=10 μM PI(3,4,5)P3，生物素化PI(3,4,5)P3 100%置換。
通常根據本文所述之分析來測試表1中列示之化合物。
表1列示使用所顯示實例之實驗運行之pIC50值或兩個或更多個實驗運行之平均pIC50值。
細胞分析-PTEN野生型或PTEN缺失腫瘤細胞系中之細胞生長抑制分析
通常根據藉由細胞培養液供應商American Type Culture Collection,Manassas,VA提供之說明書使用10%胎牛血清在5% CO2及37℃下培養22種磷酸酶及張力蛋白同源物(PTEN)野生型或PTEN缺失腫瘤細胞系。在96孔分析平鋪前3-4天將細胞接種至T-75或T-175燒瓶中，從而燒瓶約為收穫時之70-80%鋪滿。使用0.25%胰島素-EDTA(Invitrogen #25200056)收穫細胞。使用台盼藍排除染色(Trypan Blue exclusion staining)來測定細胞數量。
在錨著非依賴條件下以2,000-10,000個細胞/孔(取決於細胞系)將活細胞平鋪於澄清之平底96孔板(BD #353075)中。為產生錨著非依賴生長條件，製備5%瓊脂儲備水溶液並高壓滅菌以熔化及滅菌。自5%瓊脂溶液，製備0.6%瓊脂/培養基+10%胎牛血清(FBS)溶液以在板中產生底部瓊脂層，從而防止細胞附著。將75微升/孔之0.6%瓊脂-培養基溶液添加至板中。固化後，製備存於10 ml 0.3%瓊脂/培養基+10% FBS中之266,870至1,334,022個細胞(取決於細胞系)的細胞溶液，且將75 μl細胞/培養基/瓊脂懸浮液添加至板中。細胞層固化後，將50 μl培養基+10% FBS添加至細胞頂部。將存於培養基+10% FBS中之0.3% Brij 35(Sigma B4184)溶液添加至第12行中作為背景扣除對照。將細胞在5% CO2及37℃下培育過夜。第二天，在添加化合物時處理一個細胞板以量化細胞之起始數量(T=0或T0)。
為產生化合物滴定板，分別使用10點3倍滴定或20點2倍滴定將實例31化合物之15 μl 2 mM溶液或20 μl 20 mM溶液稀釋於澄清底部聚丙烯96孔板(BD #351190)中。將300微升培養基添加至化合物稀釋液中。將10微升/孔之連續稀釋液添加至細胞中，且將板在5% CO2及37℃下培育6天。DMSO在所有孔中之最終濃度皆為0.15%且實例31化合物之最高最終濃度為3.7 μM或30.7 μM。
培育6天後，將20 μl阿爾瑪藍(Alamar Blue)(Invitrogen #DAL1100)添加至細胞中，在5% CO2及37℃下培育6小時，且在530 nm(激發)及590 nm(發射)下於Spectramax(Gemini EM)上在禁用自動切斷下對板進行讀數。為分析細胞生長抑制劑量反應曲線，將數據繪製為DMSO處理對照試樣(DMSO試樣設定為100%)之百分比之圖線。藉由以下方式來測定實例31化合物及對照化合物之細胞反應：使用4參數曲線擬合及XLfit軟體擬合濃度反應及測定抑制Ymax-Ymin窗之50%之濃度(EC50)。EC50係活性化合物效應窗之中點(在化合物之Ymax段與Ymin段之間)且代表實例31化合物之濃度，其中觀察50%之其最大效應。自所有試樣扣除來自含有0.3% Brij 35之孔(在錨著非依賴條件下)之值以用於背景校正。
表2中展示之結果顯示，具有腫瘤阻抑PTEN損失之多個細胞系係敏感的，而相對較少野生型PTEN腫瘤細胞系係敏感的。
活體內實驗 劑量獨立性腫瘤抑制
在活體內評估實例31化合物對於PC-3(編碼缺失PTEN蛋白之前列腺癌細胞系)異種移植物小鼠模型之活性。藉由經皮下向雌性裸小鼠(Charles River-Wilmington；菌株Crl: CD-1-Foxnl)之側翼注射以1:1懸浮於基質膠中之2.5×106 PC-3細胞來產生具有PC-3腫瘤之小鼠。向一組小鼠(各為約19週齡)植入100 mg/kg、30 mg/kg、及10 mg/kg劑量之細胞，且向另一組小鼠(各為約11週齡)植入10 mg/kg、3 mg/kg、及1 mg/kg劑量之細胞。
植入腫瘤細胞後29(100 mg/kg、30 mg/kg、及10 mg/kg)或28(1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg)天時，根據腫瘤體積將具有PC-3異種移植物之小鼠隨機分成投藥組(n=8)。第二天，開始治療小鼠並持續21天。藉由口服管飼使小鼠每日一次接受10 mL/kg之化合物或媒劑。
每週兩次在兩個尺寸上使用游標卡尺量測腫瘤生長；最長尺寸定義為長度(l)，且垂直於長度量測寬度(w)。使用下列等式計算腫瘤體積(V)：V=()lw2。使用腫瘤體積之平均值來比較治療組。用於此研究之穩定疾病定義如下：與使用媒劑治療時腫瘤體積在研究過程期間繼續增加相比，在化合物治療過程期間腫瘤體積並不實質上增加或降低但保持與藥物治療前之體積相似。腫瘤生長延遲定義為相對於媒劑治療之腫瘤體積，腫瘤體積在化合物治療過程期間有所減小。
結果顯示，使用10 mg/kg、30 mg/kg、及100 mg/kg實例31化合物經21天治療具有PC-3前列腺異種移植物之雌性裸小鼠會產生穩定疾病，其中1 mg/kg及3 mg/kg劑量相對於媒劑在投藥期間產生腫瘤生長延遲。
B)藥效動力學效應
在活體內評估實例31化合物對於PC-3(編碼缺失PTEN蛋白之前列腺癌細胞系)異種移植物小鼠模型之活性。向雌性裸小鼠(Charles River實驗室，Wilmington,DE；菌株CD-1-Foxnl，約6週齡)之側翼經皮下注入2百萬個以1:1與基質膠混合之PC-3(人類前列腺癌)細胞。使腫瘤生長約5週。
向具有PC-3異種移植物之小鼠投與3 mg/kg之實例31化合物或10 mg/kg之實例31化合物，且在1、2、4、6、8、10、及24小時後使用二氧化碳實施無痛處死(n=3只小鼠/治療/時間點)；向具有PC-3異種移植物之其他3只小鼠投與媒劑並在2小時後實施無痛處死。切除腫瘤。藉由Medicon(BD目錄編號：340592)在具有蛋白酶抑制劑(Roche完整蛋白酶混合劑，目錄編號：04 693 116 001)及磷酸酶抑制劑(Sigma，目錄編號：P2850及P-5726)之1 mL Meso-Scale Discovery(MSD)裂解緩衝液中迅速將各腫瘤之一半處理30-60秒並轉移至1.5 mL埃彭道夫管(Eppendorf tube)中。將該等管保持於濕冰上，直至在4℃及最大速度下於臺式冷凍離心機上將其離心10分鐘為止。
在濕冰上於96孔聚丙烯板中連續稀釋腫瘤裂解物。將裂解物(150 μL)裝載至第1列中；第2-12列中裝載75 μL完整Meso Scale Discovery(MSD)裂解緩衝液(在MSD套組中供應；編號為K15100D-3)。藉由將75 μL裂解物依序轉移到達孔11來在板上使試樣進行2倍連續稀釋；第12列僅含有裂解緩衝液。使用150 μL 3%阻斷劑A在4℃及振動下過夜阻斷MSD多點分析板(全細胞裂解物套組：Phospho(ser473)，Total AKT Assay，目錄編號：K15100D-3)，然後使用200 μL MSD Tris洗滌緩衝液洗滌4次。將50微升連續稀釋之裂解物移液至經阻斷之MSD板上，覆蓋，並在4℃及振動下培育過夜。如上所述使用Tris緩衝液洗滌板。以存於1 mL阻斷劑A及2 mL Tris洗滌緩衝液中之10 nM之最終濃度添加檢測抗體(25 μL/孔)，並在4℃及振動下培育1小時。如上所述洗滌板，然後添加150 μLMSD讀數緩衝液，並立即在6000 MSD板讀數儀上進行讀數。根據協會動物護養與用途委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)(IACUC)之方案PA0079及PA0271實施所有工作。
將第12行中之非裂解物對照平均化並用作自所有孔扣除之背景。如下所示來計算P/T AKT：(磷光體AKT(Ser473)信號)/[(磷光體AKT(Ser473)信號)+(總AKT信號)]。將來自各行稀釋試樣中三個點處鑑別為屬於檢測之線性範圍內之值平均化以代表各腫瘤試樣的P/T AKT值。測定各組3只小鼠中P/T AKT值之平均值及標準偏差。如下所示來計算各組之抑制百分比：100-[(試樣P/T AKT值)/(媒劑P/T AKT值)]*100。
實例31化合物展現藥效動力學標記pAKT(pAKT/tAKT)之劑量獨立性抑制。
其他參考內容：
亦可根據國際專利公開案第WO 2009/039140號來測試本發明化合物以測定其對於PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ及PI3Kγ之抑制活性。
屬於本發明範圍內之醫藥活性化合物可用作有需要之哺乳動物、尤其人類中之PI3激酶抑制劑。
本發明由此提供治療與PI3激酶抑制有關之疾病之方法，該等疾病尤其係需要PI3激酶調節/抑制之以下疾病：自體免疫病症、發炎疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、過敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎病、血小板凝聚、癌症、精子活動力、移植排斥、移植物排斥及肺損傷及其他病狀，該方法包括投與有效之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥。式(I)化合物因能夠用作PI3抑制劑，故其亦提供用於治療所述疾病狀態之方法。該藥物可藉由任一習用投與途徑投與有需要之患者，包含但不限於靜脈內、肌內、經口、皮下、皮內及非經腸。
實例性膠囊組合物
藉由使用下表3中所展示比例之成份填充標準兩片式硬質明膠膠囊來產生用於投與本發明之口服劑型。
實例性可注射非經腸組合物
藉由在存於水中之10體積%之丙二醇中攪拌1.5重量%之實例1化合物來產生用於投與本發明的可注射形式。
實例性錠劑組合物
混合下表4中所展示之蔗糖、硫酸鈣二水合物及PI3K抑制劑，且使用10%明膠溶液以所示比例進行粒化。篩選濕粒子，乾燥，與澱粉、滑石粉及硬脂酸混合；篩選並壓製成錠劑。
儘管上文闡釋了本發明之較佳實施例，但應理解，本發明並不限於本文所揭示之準確說明且保留屬於下列申請專利範圍之範圍內之所有修改的權利。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1　選自H、C1-6烷基、烷氧基、羥基、鹵素、-CN、-NH2、-NHC(O)Ra、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH、及雜芳基，其中該雜芳基可經一或兩個C1-3烷基取代；R2　選自H、-NHRa、烷氧基、鹵素、-CF3、-CHF2、及C1-6烷基；R3　選自芳基及雜芳基，其中該芳基或雜芳基可經一至三個Rc取代；R4　選自H或Ra；各R5獨立地選自C1-6烷基；各Ra獨立地選自C1-3烷基；Rb　選自H、C1-3烷基、及SO2Me；各Rc獨立地選自C1-3烷基、鹵素、-CF3、及羥基；及n為0至2，或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1之該雜芳基選自由吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基及咪唑基組成之群。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R3之該芳基或雜芳基選自苯基、萘基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、及喹唑啉基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中各Rc獨立地係C1-3烷基、F或Cl，且n為0。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中各Rc獨立地係CF3或F，且n為0。
  6. 如請求項1或2之化合物，其具有式(I)(C) 其中R6、R7、及R8各獨立地選自C1-3烷基、鹵素、-CF3、及羥基，或R6及R7組合形成雙環芳基或雜芳基，或R7及R8組合形成雙環芳基或雜芳基。
  7. 如請求項1或2之化合物，其具有式(I)(D)
  8. 如請求項1或2之化合物，其具有式(I)(E) 其中R6及R7各獨立地選自C1-3烷基、鹵素、-CF3、及羥基。
  9. 一種化合物，其選自2-(1-甲基乙基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇，2-乙基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-(1-甲基乙基)-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-醇，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-氟-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-乙基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-醇，4-氟-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑，2-乙基-4-氟-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-乙基-4-氟-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺，1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈，2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(5-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(5-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(2-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑，1-[2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]乙酮，[2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇，2-甲基-N-(甲基磺醯基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺，5-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺，6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑，[2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇，1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯，4-溴-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑，4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑，2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-4-(1,3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑，2-氯-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，2-氯-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，2-氯-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸2-(二氟甲基)-5-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，2-(二氟甲基)-6-(4-嗎啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-(二氟甲基)-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-(1-苯并噻吩-7-基甲基)-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(2,3-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，1-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2,4-二甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑，1-[1-(3-氯-2-甲基苯基)乙基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-4-(1,3-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑，4-(2-呋喃基)-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑及2-甲基-4-[(甲氧基)甲基]-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑，或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1或2之化合物，其用於療法中。
  11. 如請求項1或2之化合物，其用於治療選自以下之PTEN缺失敏感性腫瘤：腦瘤(神經膠質瘤)、神經膠質母細胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana症候群、考登病(Cowden disease)、Lhermitte-Duclos病、乳癌、發炎性乳癌、結腸直腸癌、維爾姆斯氏腫瘤(Wilm's tumor)、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、鱗狀細胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨之巨細胞腫瘤、甲狀腺癌、淋巴母細胞T細胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、多毛細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜中性粒細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤、巨核母細胞性白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、前骨髓細胞性白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤(hodgkins lymphoma)、非何傑金氏淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡型淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、尿道上皮細胞癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、涎腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道基質瘤)、及睪丸癌。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其用以製備用於治療有需要之哺乳動物敏感性腫瘤的藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該敏感性腫瘤係選自以下之PTEN缺失腫瘤：腦瘤(神經膠質瘤)、神經膠質母細胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana症候群、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳癌、發炎性乳癌、結腸直腸癌、維爾姆斯氏腫瘤、尤因氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、鱗狀細胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨之巨細胞腫瘤、甲狀腺癌、淋巴母細胞T細胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、多毛細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜中性粒細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤、巨核母細胞性白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、前骨髓細胞性白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、尿道上皮細胞癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、涎腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道基質瘤)、及睪丸癌。
  14. 如請求項13之用途，其中該PTEN缺失腫瘤選自激素難治性前列腺癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、胃癌、黑素瘤、頭頸癌、乳癌(包含三陰性乳癌)、及神經膠質瘤。
  15. 如請求項12至14中任一項之用途，其中該哺乳動物係人類。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012047538A1 (en) 2010-10-06 2012-04-12 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
US8778937B2 (en) * 2011-12-20 2014-07-15 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole boronic acid derivatives as PI3 kinase inhibitors
CA2897559A1 (en) * 2013-01-09 2014-07-17 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination
CA2921156A1 (en) * 2013-09-19 2015-03-26 Glaxosmithkline Llc Combination drug therapy
WO2015042027A1 (en) * 2013-09-19 2015-03-26 Glaxosmithkline Llc Combination drug therapy
RU2663999C2 (ru) * 2013-10-16 2018-08-14 Шанхай Инли Фармасьютикал Ко., Лтд Конденсированное гетероциклическое соединение, способ его получения, его фармацевтическая композиция и применения
CN103910682B (zh) * 2013-11-28 2016-03-02 大连理工大学 一种基于邻苯二胺环化的苯并咪唑类化合物制备方法
WO2015095838A2 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mek type i and erk inhibitors
EP3154969B1 (en) 2014-06-13 2019-10-09 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
SG11201610088XA (en) 2014-06-13 2016-12-29 Gilead Sciences Inc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016028642A2 (pt) 2014-06-13 2017-08-22 Gilead Sciences Inc composto, composição farmacêutica, método de tratamento de uma doença ou condição, método de inibição da atividade de um polipeptídeo de fosfatidilinositol 3-quinase, método de inibição de reações imunes ou crescimento excessivo ou destrutivo ou de proliferação de células cancerosas, kit, e, uso de um composto, de um sal, de um isômero ou de uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo.
EP3154958B1 (en) 2014-06-13 2020-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20170015508A (ko) 2014-06-13 2017-02-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 퀴나졸리논 유도체
MD3233862T2 (ro) 2014-12-19 2019-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Derivați ai imidazopiridazinei în calitate de inhibitori ai pΙ3Κbeta
CN107108633B (zh) 2014-12-19 2020-05-12 詹森药业有限公司 作为PI3Kβ抑制剂的杂环基连接的咪唑并哒嗪衍生物
GB201504689D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US10526316B2 (en) 2015-10-09 2020-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline and pyridopyrazine derivatives as PI3Kβ inhibitors
EP3402795B1 (en) * 2016-01-14 2019-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
JP7158286B2 (ja) 2016-06-16 2022-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのアザベンゾイミダゾール誘導体
KR102472453B1 (ko) 2016-06-16 2022-11-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. Pi3k 베타 저해제로서의 이환식 피리딘, 피라진, 및 피리미딘 유도체
EP3481400A4 (en) * 2016-07-11 2020-04-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. METHODS OF TREATING PTEN-DEFICIENT EPITHELIAL CANCERS USING A COMBINATION OF ANTI-PI3KBETA AND ANTI-CONTROL POINT AGENTS
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018057808A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
US11459308B2 (en) 2016-12-05 2022-10-04 Microbiotix, Inc. Broad spectrum inhibitors of filoviruses
BR112019020309A2 (pt) 2017-03-29 2020-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de quinoxalina e piridopirazina como inibidores de pi3k-beta
EA202090383A1 (ru) 2017-07-28 2020-06-15 Юхан Корпорейшн Усовершенствованный способ получения производных аминопиримидина
WO2019106605A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination treatment for cancer
US11253189B2 (en) 2018-01-24 2022-02-22 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Systems, devices, and methods for evaluating neuromodulation therapy via detection of magnetic fields
CN111000847B (zh) * 2020-01-02 2021-03-19 黑龙江中医药大学 一种治疗肺纤维化的药物制剂及其用途
CN111346095B (zh) * 2020-03-14 2021-06-08 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 用于治疗神经外科术后头痛的药物制剂

Family Cites Families (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2016710A1 (en) 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5559235A (en) 1991-10-29 1996-09-24 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble camptothecin derivatives
TW284688B (zh) 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5502187A (en) 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
CZ236494A3 (en) 1992-04-03 1994-12-15 Upjohn Co Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
GB9210400D0 (en) 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5342947A (en) 1992-10-09 1994-08-30 Glaxo Inc. Preparation of water soluble camptothecin derivatives
CZ154994A3 (en) 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
JPH0867674A (ja) 1993-07-02 1996-03-12 Senju Pharmaceut Co Ltd 眼圧降下剤
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
IL113472A0 (en) 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists
US5491237A (en) 1994-05-03 1996-02-13 Glaxo Wellcome Inc. Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation
US5563143A (en) 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
DE19514579A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
AU2242197A (en) 1996-01-09 1997-08-01 Eli Lilly And Company Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
AU2139097A (en) 1996-03-01 1997-09-16 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
AU2207897A (en) 1996-03-11 1997-10-01 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis
EP0970095B1 (en) 1997-03-07 2003-10-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel benzimidazole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
WO2000059905A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Neurogen Corporation ARYL AND HETEROARYL FUSED AMINOALKYL-IMIDAZOLE DERIVATIVES: SELECTIVE MODULATORS OF GABAa RECEPTORS
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
JP2000323278A (ja) 1999-05-14 2000-11-24 Toray Ind Inc 発光素子
JP2003505369A (ja) 1999-07-15 2003-02-12 エヌピーエス アレリックス コーポレーション 偏頭痛を治療するための複素環式化合物
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
WO2001021634A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Lion Bioscience Ag Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
CN1246321C (zh) 1999-12-03 2006-03-22 小野药品工业株式会社 三氮杂螺[5,5]十一烷衍生物和含其作为活性成分的药物组合物
EP1255750A1 (en) 2000-02-01 2002-11-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc. INDOLE AND BENZIMIDAZOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
US6472095B2 (en) 2000-12-29 2002-10-29 Utc Fuel Cells, Llc Hybrid fuel cell reactant flow fields
TW593278B (en) 2001-01-23 2004-06-21 Wyeth Corp 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US6951848B2 (en) 2001-03-12 2005-10-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
NZ528270A (en) 2001-03-19 2005-10-28 Ono Pharmaceutical Co Drugs containing triazaspiro[5.5]undecane derivatives as the active ingredient
FR2822463B1 (fr) 2001-03-21 2004-07-30 Lipha Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique
US20030009034A1 (en) 2001-03-22 2003-01-09 Neil Wishart Transition metal mediated process
RU2003131693A (ru) * 2001-03-28 2005-05-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Новые ингибиторы тирозин киназ
US7081454B2 (en) * 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
TWI236474B (en) 2001-04-03 2005-07-21 Telik Inc Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
EP1385842A1 (en) 2001-04-20 2004-02-04 Wyeth Heterocyclyloxy-, -thioxy- and -aminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
MXPA03009490A (es) 2001-04-20 2004-02-12 Wyeth Corp Derivados de heterociclilalcoxi-,-alquiltio-y- alquilaminobenzazol como ligando de 5-hidroxitriptamina-6.
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
WO2002102978A2 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Genentech, Inc. Human growth hormone antagonists
WO2003007945A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
FR2827862A1 (fr) 2001-07-27 2003-01-31 Lipha Derives imidazolylalkylarylalcanoiques et leurs applications en therapeutique
DE10139416A1 (de) 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2829765A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives imidazolylalkoxylarylalcanoiques leurs applications en therapeutique
WO2004089942A2 (en) 2001-10-02 2004-10-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
RU2288919C2 (ru) 2001-10-02 2006-12-10 Акадиа Фармасьютикалз, Инк. Производные бензимидазолидинона в качестве агентов мускариновых рецепторов
CA2458533C (en) 2001-10-09 2011-01-04 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
EP1442028A4 (en) 2001-11-06 2009-11-04 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS
WO2003045929A1 (fr) 2001-11-26 2003-06-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive bicyclique, procede de production de ce derive et utilisation correspondante
EP1513522A2 (en) 2002-01-18 2005-03-16 Sri International Methods of treating conditions associated with an edg receptor
WO2003068857A1 (fr) 2002-02-15 2003-08-21 Bridgestone Corporation Composition de caoutchouc et pneumatique produit a partir de ladite composition
CA2478534A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
BR0306016A (pt) 2002-03-13 2005-01-04 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazol n3 alquilado como inibidores da mek
ES2407849T3 (es) 2002-03-13 2013-06-14 Array Biopharma, Inc. Derivados de bencimidazol alquilados N3 como inhibidores de MEK
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10228103A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
DE10229777A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate
US7205412B2 (en) 2002-07-03 2007-04-17 Samsung Electronics Co., Ltd. Antibiotic additive and ink composition comprising the same
CA2494942A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazole compounds
US20040063938A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Pfizer Inc Process for preparing haloalkyl pyrimidines
WO2004043913A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US7759336B2 (en) 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
WO2004082621A2 (en) 2003-03-15 2004-09-30 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Novel ppar agonists, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2004089918A1 (ja) * 2003-04-09 2004-10-21 Japan Tobacco Inc. 複素芳香５員環化合物及びその医薬用途
WO2004093912A1 (ja) 2003-04-23 2004-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 好中球性炎症疾患の予防および／または治療剤
EP1620413A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US7563748B2 (en) 2003-06-23 2009-07-21 Cognis Ip Management Gmbh Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients
BRPI0412003A (pt) 2003-07-02 2006-08-15 Sugen Inc arilmetil triazol e imidazopirazinas como inibidores de c-met
US7312215B2 (en) * 2003-07-29 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazole C-2 heterocycles as kinase inhibitors
DE10342503A1 (de) 2003-09-12 2005-04-14 Merck Patent Gmbh Benzyl-Benzimidazolylderivate
US7781595B2 (en) 2003-09-22 2010-08-24 S*Bio Pte Ltd. Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications
WO2005051928A1 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for production of tetrazolyl compounds
WO2005051929A1 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Conversion of aromatic nitriles into tetrazoles
WO2005066151A2 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2005079791A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Thiophene -2- carboxylic acid - (1h - benzimidazol - 2 yl) - amide derivatives and related compounds as inhibitors of the tec kinase itk (interleukin -2- inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders
WO2005082904A1 (ja) 2004-02-26 2005-09-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 好中球性炎症疾患の予防及び／または治療剤
WO2005090303A1 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Eli Lilly And Company 4- (5- (aminomethyl) -indole-1-ylmethyl) -benzamide derivatives and related compounds as opioid receptor antagonists for the treatment of obesity
CN1930127B (zh) 2004-03-15 2012-11-21 阿诺麦德股份有限公司 用于合成cxcr4拮抗剂的方法
CA2565200C (en) 2004-05-07 2013-12-24 Exelixis, Inc. Raf modulators and methods of use
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
RU2346996C2 (ru) 2004-06-29 2009-02-20 ЮРОПИЭН НИКЕЛЬ ПиЭлСи Усовершенствованное выщелачивание основных металлов
AU2005277638A1 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2376108T3 (es) 2004-09-17 2012-03-09 Whitehead Institute For Biomedical Research Compuestos, composiciones y método para inhibir la toxicidad de la a-sinucleina.
US20090264384A1 (en) 2004-11-01 2009-10-22 Nuada, Inc. Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
US20090005344A1 (en) 2004-11-01 2009-01-01 Nkuada, Llc Compounds and Methods of Use Thereof
WO2007134169A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Nuada, Llc Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
EP1828144A2 (en) 2004-11-12 2007-09-05 OSI Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
US20100093767A1 (en) 2004-12-03 2010-04-15 Takeda San Diego, Inc. Mitotic Kinase Inhibitors
DE602006016566D1 (de) 2005-01-10 2010-10-14 Bristol Myers Squibb Co Als antikoagulanzien verwendbare phenylglycinamid-derivate
US7429608B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Amgen Inc. Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CN1834090B (zh) 2005-03-18 2011-06-29 中国科学院上海药物研究所 苯并咪唑类化合物、其制备方法以及用途
WO2007024294A2 (en) 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
WO2006132625A1 (en) 2005-06-03 2006-12-14 Ppg Industries Ohio, Inc. Composition for the vapor phase dehydrohalogenation of 1,1,2-trihaloethane to 1,1-dihaloethylene and methods for preparing and using such compositions
NZ563639A (en) 2005-06-29 2009-12-24 Compumedics Ltd Sensor assembly with conductive bridge
EP1904501A2 (en) 2005-07-11 2008-04-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2007063261A (ja) 2005-08-01 2007-03-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｘ線照射による肺障害の予防及び／または治療剤
WO2007023880A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ケモカイン産生阻害剤
WO2007027594A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
TW200720261A (en) 2005-08-31 2007-06-01 Sankyo Co Phenylene derivatives
EP1937650B1 (en) 2005-09-08 2011-06-15 S*BIO Pte Ltd Heterocyclic compounds
WO2007054965A2 (en) 2005-09-23 2007-05-18 Alembic Limited Process for preparation of tetrazoles from aromatic cyano derivatives
GB0520164D0 (en) 2005-10-04 2005-11-09 Novartis Ag Organic compounds
US7465795B2 (en) 2005-12-20 2008-12-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
ES2391472T3 (es) 2005-12-20 2012-11-27 Astrazeneca Ab Derivados de cinnolina sustituidos como moduladores del receptor de GABAA y método para su síntesis
CA2633563A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolopyridines, pyrrolopyrimidines, and pyrroloazepines
CN103214450B (zh) 2005-12-28 2016-10-05 弗特克斯药品有限公司 作为atp-结合盒转运蛋白调节剂的1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-n-(苯基)环丙烷-甲酰胺衍生物
JP2009525955A (ja) 2006-01-13 2009-07-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
EP1976839A4 (en) 2006-01-26 2011-06-15 Foldrx Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHOD FOR MODULATING A PROTEIN TRANSPORT
WO2007091950A1 (en) 2006-02-07 2007-08-16 Astrazeneca Ab Benzimidazoles and imidazopyridines useful in the treatment of diseases or disorders associated with cannabinoid receptor 2 (cb2) such as pain
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
KR20080111015A (ko) 2006-03-31 2008-12-22 아스트라제네카 아베 비시클릭 벤즈이미다졸 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체 증강체로서 이들의 용도
DE102006025777A1 (de) 2006-05-31 2007-12-06 Merck Patent Gmbh Neue Materialien für organische Elektrolumineszenzvorrichtungen
EP1873157A1 (en) 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW200801513A (en) 2006-06-29 2008-01-01 Fermiscan Australia Pty Ltd Improved process
EP1878724A1 (en) 2006-07-15 2008-01-16 sanofi-aventis A regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008019309A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US8236783B2 (en) 2006-08-15 2012-08-07 Duke University ROS-sensitive iron chelators and methods of using the same
JP2010503651A (ja) * 2006-09-14 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性障害の治療用のＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ阻害剤としての２−ベンゾイミダゾリル−６−モルホリノ−フェニルピリミジン誘導体
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
AU2007309468B2 (en) 2006-10-19 2012-05-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
US20080249081A1 (en) 2006-10-24 2008-10-09 Roger Olsson Compounds for the treatment of pain and screening methods therefor
AR064996A1 (es) 2007-01-23 2009-05-06 Palau Pharma Sa Derivados de purina
US8242151B2 (en) 2007-02-07 2012-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
ES2703592T3 (es) 2007-03-07 2019-03-11 Mei Pharma Inc Combinación de agente anticancerígeno de bencimidazol y un segundo agente anticancerígeno
AU2008223793B2 (en) 2007-03-08 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
CL2008001503A1 (es) 2007-05-24 2008-07-04 Wyeth Corp Compuestos derivados de azaciclilbenzamidas, antagonistas de histamina-3; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para tratar un trastorno neurodegenerativo, como alzheimer, parkinso
TW200906825A (en) 2007-05-30 2009-02-16 Scripps Research Inst Inhibitors of protein kinases
MX2009013753A (es) 2007-06-26 2010-01-26 Sanofi Aventis Una sintesis regioselectiva catalizada por cobre de bencimidazoles y azabencimidazoles.
EP2014662A1 (de) 2007-07-12 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolylalkylthienopyrimidylamine als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2014663A1 (de) 2007-07-12 2009-01-14 Bayer Schering Pharma AG Thienopyrimidylamine als Modulatoren des EP2-Rezeptors
CA2696995C (en) 2007-08-21 2017-11-21 Senomyx, Inc. Identification of human t2r receptors that respond to bitter compounds that elicit the bitter taste in compositions, and the use thereof in assays to identify compounds that inhibit (block) bitter taste in compositions and use thereof
WO2009027736A2 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
EP2217590A4 (en) 2007-09-17 2011-12-14 Glaxosmithkline Llc Pyridopyrimidine derivatives as PI3-kinase inhibitors
US20090118301A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Arbor Vita Corporation Compositions and Methods for Treating Cancer
ES2558840T3 (es) 2007-11-27 2016-02-09 Cellzome Limited Aminotriazoles como inhibidores de la PI3K
EP2234486A4 (en) 2007-12-19 2011-09-14 Scripps Research Inst BENZIMIDAZOLE AND ANALOGUE AS RHO-KINASEHEMMER
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
EP2252296A1 (en) 2008-01-15 2010-11-24 Wyeth LLC 3h-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
EP2245016A1 (en) 2008-01-22 2010-11-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted amino-benzimidazoles, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2271626B1 (en) 2008-03-27 2014-11-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
EP2260026B1 (en) 2008-03-27 2011-06-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
US20090253161A1 (en) 2008-04-03 2009-10-08 Duke University Fluorescent prochelators for cellular iron detection
TW201000107A (en) 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
KR20110031419A (ko) 2008-06-04 2011-03-28 아스트라제네카 아베 항박테리아제로서의 티아졸로［５,４­ｂ］피리딘 및 옥사졸로［５,４­ｂ］피리딘 유도체
JP2010031250A (ja) 2008-06-23 2010-02-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
WO2010000020A1 (en) 2008-06-30 2010-01-07 Cathrx Ltd A catheter
JP5758292B2 (ja) 2008-07-03 2015-08-05 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュイン調節薬としてのベンズイミダゾールおよび関連する類似体
US8513221B2 (en) * 2008-07-07 2013-08-20 Xcovery Holding, LLC PI3K isoform selective inhibitors
US20100029655A1 (en) 2008-07-11 2010-02-04 Martin Robert Leivers Processes For The Preparation Of Anti-Viral Compounds And Compositions Containing Them
US8501957B2 (en) 2008-12-10 2013-08-06 China Medical University Benzimidazole compounds and their use as anticancer agents
US8324200B2 (en) 2009-01-23 2012-12-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
MX2011008982A (es) 2009-02-27 2011-09-15 Enata Pharmaceuticals Inc Inhibidores del virus de la hepatitis c.
US20120006688A1 (en) 2009-03-18 2012-01-12 Basf Se Electrolyte and surface-active additives for the electrochemical deposition of smooth, dense aluminum layers from ionic liquids
JP2012520884A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法および組成物
WO2010108187A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
HUE027964T2 (en) 2009-04-02 2016-11-28 Fund Centro Nac De Investig Oncologicas Carlos Iii Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazole derivatives
US20100305093A1 (en) 2009-04-09 2010-12-02 Exelixis, Inc. Inhibitors of mTOR and Methods of Making and Using
WO2010126745A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS β-SECRETASE INHIBITORS
WO2010126922A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Glaxosmithkline Llc Benzimidazolecarboxamides as inhibitors of fak
CN102459249A (zh) 2009-05-22 2012-05-16 埃克塞里艾克西斯公司 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧氮杂环庚三烯以及它们使用与制造方法
AU2010254200A1 (en) 2009-05-26 2011-12-08 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of PI3K/m TOR and methods of their use and manufacture
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
WO2010144686A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 North Carolina State University Inhibition and dispersion of bacterial biofilms with benzimidazole derivatives
WO2011000020A1 (en) 2009-06-12 2011-01-06 Sbc Research Pty Ltd Enhanced method of detection
JP2011003793A (ja) 2009-06-19 2011-01-06 Idemitsu Kosan Co Ltd 有機ｅｌ素子
US8349576B2 (en) 2009-07-15 2013-01-08 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey eEF2K assays for identifying compounds that inhibit eEF2K activity
MX2012004560A (es) 2009-10-29 2012-05-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de quinuclidina como ligandos del receptor de acetilcolina nicotinico alfa-7.
JP5791150B2 (ja) 2009-12-15 2015-10-07 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するオキサジアゾール誘導体
ES2362337B1 (es) 2009-12-17 2012-05-16 Consejo Superior De Investigaciones Cient�?Ficas (Csic) Derivados de aminociclitoles, procedimiento de obtencion y usos.
WO2012047538A1 (en) * 2010-10-06 2012-04-12 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
EP3056092A1 (en) 2013-10-11 2016-08-17 Unicharm Corporation Pet food

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