CN107787321B

CN107787321B - 新型5-ht2拮抗剂

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Publication number: CN107787321B
Application number: CN201680036640.5A
Authority: CN
Inventors: L·彼得森
Original assignee: Anamar AB
Current assignee: Anamar AB
Priority date: 2015-06-22
Filing date: 2016-06-22
Publication date: 2021-10-01
Anticipated expiration: 2036-06-22
Also published as: CA2988033C; AU2016282325B2; CN107787321A; CY1123880T1; CA2988033A1; ES2819499T3; BR112017027371A2; US20180155292A1; EP3310762B1; MX2017016939A; SI3310762T1; RU2017140648A3; EP3109237A1; RU2017140648A; RU2706229C2; HUE050667T2; JP6718886B2; PT3310762T; DK3310762T3; RS61266B1

Abstract

本发明涉及通式I的1‑脒基‑3‑芳基‑2‑吡唑啉衍生物。本发明具体涉及对血清胺5‑HT_2B受体展现出拮抗活性的这类衍生物。本发明还涉及所述化合物作为药物和用于治疗纤维化、心血管疾病、疼痛、IBD和其他炎性疾病的用途，以及包含一种或多种所述化合物的药物组合物和治疗方法。

Description

新型5-HT2拮抗剂

技术领域

本发明涉及新型5-HT₂拮抗剂。本发明具体涉及对血清胺5-HT_2B受体展现出拮抗活性的这类衍生物。本发明还涉及所述化合物作为药物和用于治疗纤维化、心血管疾病、疼痛、IBD和其他炎性疾病的用途以及包含一种或多种所述化合物的药物组合物和治疗方法。

背景技术

血清胺(5-羟色胺，5-HT)是一种充分表征的神经递质和血管活性胺，其与涉及中枢神经、胃肠道、心血管和肺系统的常见病症密切相关(综述参见Berger,M. 等人，AnnuRev Med.(2009),60,355-366)。外周5-HT主要由肠内嗜铬细胞合成并释放。到达血流时，它被隔离在血小板内。在正常情况下，血浆中的游离5-HT 水平很低，并且被存在于例如血小板表面上的特定的5-HT转运蛋白以及5-HT 降解酶严格控制。在活化后，血小板释放5-HT，并观察到5-HT浓度局部增加。多年来的证据表明，5-HT在哺乳动物体的功能中具有重要的作用。例如，已经显示出调节诸如心血管功能、肠蠕动和膀胱控制等的过程。5-HT和5-HT受体系统也与疼痛的调节有关，更具体地说，5-HT₂受体已经显示出在炎性疼痛过程中起重要作用(Cervantes-Duran C.等人,Neuroscience(2012)232,169)。此外，一些研究表明，5-HT系统在炎症调节中具有重要作用。5-HT对炎症的确切功能认识不足，仅有一些不一致的报道。

通过对其至少14种不同的人类受体的表征，已经出现对5-HT功能的更深入的了解，根据受体的结构差异和药理学差异将其分成各个亚族。每个受体表现出独特的分布，并显示出对不同配体的各种不同偏好。除5-HT₃受体外，受体都是G蛋白偶联受体，5-HT₃受体为配体门控离子通道。一些5-HT受体与5-HT 在炎症中的作用有关。

5-HT₂受体家族由3种亚型组成，分别是5-HT_2A、5-HT_2B和5-HT_2C。5-HT₂受体在氨基酸水平上具有显着的序列同源性，并偶联于G蛋白的Gq家族。在高岭土/角叉菜胶诱导的大鼠关节炎模型中已经显示出5-HT₂受体在炎症中的重要作用，其中5-HT_2A受体拮抗剂酮色林抑制水肿形成和痛觉过敏。此外，米安色林(一种5-HT_2A/2C受体拮抗剂)已显示出抑制在人类RA滑膜细胞培养物中的细胞因子产生。

尽管5-HT_2B受体与炎症之间的联系较少被研究，但是已经显示出5-HT_2B受体信号传导参与5-HT诱导的小鼠心脏成纤维细胞中IL-1β、IL-6和TNF-α的产生(Jaffre F.等，Circulation(2004)110(8)，969-74)。在炎性细胞如巨噬细胞和成纤维细胞上的5-HT_2B受体的mRNA表达使得研究5-HT_2B作为调节诸如类风湿性关节炎的疾病中的炎症反应的靶标变得重要。用于此目的的N-亚苄基氨基胍作为5-HT_2B受体拮抗剂的用途已经描述于WO2011012868A1中。

先前，5-HT_2B受体已经与肺动脉高压(PAH)相关联(Thomas M.等，Pharmacol Ther.(2013)138(3)，409-17)，并且5-HT_2B受体敲除的小鼠的表型显示出对心脏发育的重要性。这表明，5-HT经由5-HT_2B受体来调节成年心脏和发育的分化和增殖。此外，小鼠中5-HT_2B受体的过表达导致心脏肥大(Nebigil C.G.等， Circulation.(2003)107(25)，3223-9)。

与此相一致，5-HT及其受体(尤其是5-HT_2A和5-HT_2B)与多种纤维化病症包括腹膜后纤维化、类癌性心脏病、系统性硬化症、肝脏和肺纤维化的病因学密切相关联。纤维化实际上是许多不同类型的慢性呼吸系统疾病的特征，包括IPF、PAH、COPD和哮喘。在20世纪60年代首次报道纤维化和5-HT之间的机理联系，用于被称为类癌综合征的病况，其由分泌大量5-HT的神经内分泌的类癌肿瘤引起。该综合征的特征在于尤其影响心脏瓣膜的组织纤维化，但也影响包括肺和皮肤在内的其他器官。随后，对5-HT_2B受体的激动作用已经与由治疗肥胖和精神障碍的芬氟拉明引起的纤维化密切相关联。纤维化的特征在于增强成纤维细胞/肌成纤维细胞增殖和活化，这导致细胞外基质沉积改变，最终导致器官衰竭(Mann,D.A.和Oakley F.,Biochim Biophys Acta.(2013)1832(7), 905-10)。

纤维化过程的重要介质是转化生长因子β，TGF-β。这种细胞因子通过转录调节来调控多种生理过程。在人肺成纤维细胞中，TGF-β众所周知用于诱导肌成纤维细胞分化，并且细胞内应激纤维中的α-SMA水平增加以及基质沉积增加。大量的证据支持5-HT在纤维化中的作用，尽管5-HT如何促进纤维化的确切机制尚未确定。已显示5-HT经由5-HT_2B受体来增加TGF-β的mRNA水平，并且在系统性硬化症模型中，人皮肤成纤维细胞在对5-HT以及增加的5-HT_2B受体的表达应答时表现出剂量依赖性的TGF-βmRNA增加。这导致胶原蛋白lal、胶原蛋白la2和纤连蛋白的mRNA表达增加。5-HT对基质合成的影响被5-HT_2B受体拮抗剂或转染的5-HT_2B siRNA阻断。同一研究表明，选择性5-HT_2B受体拮抗剂在体内预防博来霉素诱导的皮肤纤维化(Dees C.等,J.Exp.Med.(2011) 208(5),961-72)。在其它纤维化疾病如肝纤维化中，用5-HT_2B受体拮抗剂治疗导致在慢性肝病的体内模型中纤维化减弱(Ebrahimkhani，MR等，Nat Med.(2011) 17(12),1668-73)。在患有IPF的患者中发现对于5-HT和纤维化的进一步支持，患者在纤维化肺中的5-HT_2A和5-HT_2B受体表达增加。另一项研究认定了，在来自IPF患者的人肺样品中成纤维细胞病灶中5-HT_2B受体的强烈成纤维细胞表达。此外，用特麦角(Terguride，一种5-HT_2A和5-HT_2B受体拮抗剂)治疗会减少 TGF-β1刺激的人肺成纤维细胞中I型胶原的表达。在小鼠中用博来霉素(BLM) 诱导的肺纤维化模型中用5-HT_2A和5-HT_2B受体拮抗剂处理后也可见到这种抗纤维化作用(Konigshoff M.等，Thorax.(2010)；65(11),949-55和Fabre A.等，Eur Respir J.(2008)32(2),426-36)。

5-HT_2B拮抗剂

文献中已经描述了许多可变结构类别的5-HT_2B拮抗剂，例如在 WO2011012868A1中。关于这个问题，两个最近的综述(Poissonnet,G.等, Mini-Reviews in MedicinalChemistry(2004),4(3),325-330和Brea,J.等,Current Topics in Medicinal Chemistry(Sharjah,United Arab Emirates)(2010),10(5), 493-503)网罗了这些化合物、它们的预期用途和它们的发展状态。这些包括二脲 SB206553和SB215505、哌嗪衍生物EGIS-7625、2-氨基-4-萘基嘧啶MT-500 (RS127445)、噻吨结构、麦角衍生物特麦角、四氢-β-咔啉、噻吩并嘧啶 PRX-08066和喹啉衍生物。在US2009062363A1中公开了也包含胍部分的5-HT_2B拮抗剂的较新的实例。

结构上相关的5-HT_2B拮抗剂是N-亚苄基氨基胍例如N-(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基-氨基)胍(WO2011012868A1)。

1-脒基-3-芳基-2-吡唑啉

化合物种类1-脒基-3-芳基-2-吡唑啉在二十世纪五十年代首次报道描述合成制备方法，其中芳基曼尼希(Mannich)碱与氨基胍缩合(方案1)，

参见：Scott,F.L.和Reilly,J.,Chemistry&Industry(London,United Kingdom)(1952),907-8和Nitrogen systems.XIV.Scott,F.L.和Scott,M.T.,Chimia(1958), 12,148-50。一些衍生物(通常在脒基和/或在吡唑啉环中4位或5位中被取代) 后来已经发展成药理活性化合物。这些包括作为CB1-拮抗剂和钾通道调节剂的 4-芳基-N-磺酰胺(WO2001070700A1和WO2007125049A1)，作为PAR-1拮抗剂的4-杂环基衍生物(WO2005007157A1)，作为5-HT₆拮抗剂的N-磺酰胺 (WO2008034863A2)以及作为MAO-抑制剂(Sahoo,A.等,Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters(2010),20(1),132-136和Jagrat,M.等,Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters(2011),21(14),4296-4300)和作为抗菌剂(Ferreras,J. A.等,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2011),21(21),6533-6537)和作为坏死性凋亡抑制剂(Jagtap,P.G.等,J.Med.Chem.(2007),50(8),1886-1895)的5- 芳基衍生物。

而且，如下的对位取代的1-脒基-3-芳基-4-甲基-2-吡唑啉已经被报道作为抗炎和止痛剂，然而没有描述作用方式(Abd-El G.等Arch Pharm Res(2012),35(5), 807-821)。

发明内容

已经确定1-脒基-3-芳基-2-吡唑啉是具有高效力和/或选择性的5-HT_2B受体拮抗剂。具体而言，已经确认某些取代模式增强5-HT_2B受体结合。具体而言，芳香族部分的邻位的取代基可赋予增强的5-HT_2B受体结合亲和力，从而提高拮抗效力。此外，由于吡唑啉环的存在，本发明的化合物不能进行苄基亚胺双键的光诱导的顺式/反式异构化，其是上文提到的N-亚苄基-氨基胍化合物的特征。

本发明的一个目标问题是开发新的1-脒基-3-芳基-吡唑啉作为血清胺 5-HT_2B受体的拮抗剂，用于治疗诸如纤维化、心血管疾病、疼痛、IBD和其他炎性疾病。

附图说明

图1提供了显示出本发明的化合物对正常人肺成纤维细胞中胶原产生的作用的数据的直方图，表明抗纤维化作用。

图2提供了显示出本发明的化合物在小鼠中在博来霉素诱导的肺纤维化模型中的抗纤维化作用的数据的直方图。本发明的化合物以每日两次75mg/kg和尼达尼布(Nintedanib)以每日两次30mg/kg的剂量给药，改善了博来霉素诱导的肺纤维化并降低了纤维化面积(A)，抑制了肌成纤维细胞分化(B)，降低了羟脯氨酸含量(C)。

具体实施方式

本发明涉及通式I的化合物

定义

短语“包含0-4个杂原子的5-10元单环或双环芳族或杂芳族环体系，所述杂原子独立地选自N、O和S”表示但不限于，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，苯硫基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，二噁唑基，噻唑基，苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，萘基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，酞嗪基，蝶啶基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，呋喃并吡啶基，噁唑并吡啶基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，噻吩并吡啶，亚乙基二氧苯基或亚甲基二氧苯基。可以理解，当环体系是亚甲二氧基苯基或亚乙基二氧苯基时，只有一个环是芳香族的。

术语“烷基”表示具有具体指明的碳原子数目(例如C₁-C₁₀，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个碳原子)的直链或支链烷基，包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，2-甲基丁基，1-甲基丁基，1-乙基丙基，1,2-二甲基丙基，新戊基，1,1-二甲基丙基，4-甲基戊基，3- 乙基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，2-乙基丁基，1-乙基丁基，3,3-二甲基丁基， 2,2-二甲基丁基，1,1-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，1,3二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。

术语“C₁-C₁₅烷基”表示任何含有1-15个碳原子的饱和直链或支链烷基，包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，新丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基或十五烷基及其异构体。

术语“C₁-C₁₆烷基”表示任何含有1-16个碳的饱和直链或支链烷基，包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，新丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基或十六烷基及其异构体。

术语“C₁-C₁₂烷基”表示任何含有1-12个碳的饱和直链或支链烷基，包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，新丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基或十二烷基及其异构体。

术语“C₁-C₆烷基”表示任何含有1-6个碳的饱和直链或支链烷基，包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，新丁基，叔丁基，戊基和己基及其异构体。

术语“C₃-C₅环烷基”表示环丙基、环丁基或环戊基。

术语“C₃-C₆环烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“C₁-C₃卤代烷基”表示被1-3个卤素原子取代的甲基、被1-5个卤素原子取代的乙基或被1-7个卤素原子取代的正丙基或异丙基。

术语“氟代烷基”表示如上定义的烷基，其被一个或多个氟原子取代。

术语“C₁-C₄氟代烷基”表示如上定义的具有1至4个碳原子的氟代烷基。 C₁-C₄氟代烷基的实例包括被1-5个氟原子取代的乙基、被1-7个氟原子取代的正丙基或异丙基和被1至9个氟原子取代的丁基及其异构体。

术语“氟甲基”表示具有1个氢原子至全部氢原子被氟原子取代的甲基。氟甲基的示例包括一氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。

术语“C₁-C₁₆酰基”表示如上文所定义的烷基，其中与该化合物的其余部分结合的碳为羰基碳，即代替两个氢原子，碳具有双键氧。C₁-C₁₆酰基的实例包括 -C(O)CH₃，-CO(CH₂)_nCH₃，其中n是1至14的整数。

在本发明的一个方面，提供通式I的化合物

其中

AR表示包含0-4个杂原子的5-10元单环或双环芳族或杂芳族环体系，所述杂原子独立地选自N、O和S；

R¹选自C₁-C₆烷基、C₃-C₅环烷基、C₁-C₃卤代烷基、OR⁵、OC(O)R⁵、OC(O)OR⁵、 OC(O)NR⁵R⁶、SR⁵、S(O)R⁵、S(O)₂R⁵、S(O)₂OR⁵、S(O)₂NR⁵R⁶、NR⁵R⁶、NR⁵C(O)R⁶、 NR⁵C(O)NR⁶R⁶、C(O)R⁵、C(O)OR⁵、C(O)NR⁵R⁶、NR⁵C(O)OR⁶、F、Cl、Br、I、 CN、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基和4-甲氧基苯基；或者当所述环体系是双环时， R¹是所述环体系的一部分；

R²、R³和R⁴独立地选自R⁵、OR⁵、OC(O)R⁵、OC(O)OR⁵、OC(O)NR⁵R⁶、 SR⁵、S(O)R⁵、S(O)₂R⁵、S(O)₂OR⁵、S(O)₂NR⁵R⁶、NR⁵R’、NR⁵C(O)R’、NR⁵C(O)NR⁶R⁶、 C(O)R⁵、C(O)OR⁵、C(O)NR⁵R⁶、NR⁵C(O)OR⁶、F、Cl、Br、I、CN、4-氟苯基、 4-氯苯基和4-甲氧基苯基，其中R²、R³和R⁴独立地位于单环或双环芳族或杂芳族环体系的任何游离位置；

R⁵和R⁶独立地选自氢、C₁-C₁₆烷基、C₃-C₅环烷基、苯基、苄基和C₁-C₃卤代烷基；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基；或者被选择为使R⁸和R⁹连接以形成4元环、5元环、6元环或7元环；

X选自氢、C₁-C₁₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₁₆酰基、CN、C₁-C₄氟代烷基、苯基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、C(O)OCH₂CH₃、2-苯基乙基和苄氧基，其中所述苯基、2-苯基乙基和苄基任选地被独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆氟代烷基、F、Cl、Br和I中的取代基单取代、双取代或三取代；以及其药学上可接受的盐、前药、互变异构体和立体异构体。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

R⁵和R⁶独立地选自氢、C₁-C₁₅烷基、C₃-C₅环烷基、苯基和C₁-C₃卤代烷基；

X选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、CF₃、CF₂CF₃、苯基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、 2-苯基乙基和苄氧基，其中所述苯基、2-苯基乙基和苄基任选地被独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、F和Cl中的取代基单取代或双取代。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

表示

其中

R¹选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF₃、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、OC(O)OCH₂CH₃、OCF₃、SCH₃、S(O)₂CH₃、OC(O)OR⁵、OC(O)R⁵、 NHCH₃、N(CH₃)₂、NHC(O)H、NHC(O)CH₃、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHCH₃、 NHC(O)N(CH₃)₂、C(O)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、Cl、Br、I、CN和苯基；

R²选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF₃、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、OCF₃、SCH₃、S(O)₂CH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHC(O)H、NHC(O)CH₃、 NHC(O)NH₂、NHC(O)NHCH₃、NHC(O)N(CH₃)₂、C(O)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、F、 Cl、Br、I、CN和苯基；

R³选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF₃、乙氧基、异丙氧基、OCF₃、 SCH₃、S(O)₂CH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHC(O)H、NHC(O)CH₃、NHC(O)NH₂、 NHC(O)NHCH₃、NHC(O)N(CH₃)₂、C(O)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、CN 和苯基；

R⁴选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF₃、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、OCF₃、SCH₃、S(O)₂CH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHC(O)H、NHC(O)CH₃、 NHC(O)NH₂、NHC(O)NHCH₃、NHC(O)N(CH₃)₂、C(O)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、F、 Br、I、CN和苯基；

R⁵表示C₁-C₁₅烷基或苯基；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自氢和甲基；或者被选择为使R⁸和R⁹连接以形成5元环或6元环；并且

X选自氢、C₁-C₁₂烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄氟代烷基、苯基、2-苯基乙基、苄基、C(O)OCH₂CH₃和羟基；其中所述苯基、2-苯基乙基和苄基任选地被独立地选自甲基、乙基、甲氧基、F和Cl中的取代基单取代或双取代，

条件是当R⁷是甲基并且具有式Ib中所示的构型时，

R³不是氢；并且

当X、R³、R⁷和R⁸同时是氢时，R¹不是甲氧基。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

选自如下的组：

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中R¹选自C₁-C₃-烷基、氟甲基、羟基、甲氧基、苄氧基、OC(O)OCH₂CH₃、Cl和Br；

R²选自氢、F和Cl；

R³选自氢、氟甲基和F；并且

R⁴选自氢和F。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

X选自氢、C₁-C₁₂烷基、C₃-C₆环烷基、苯基、C₁-C₄氟代烷基、苄基、2-苯基乙基、C(O)OCH₂CH₃和羟基，其中所述苯基、2-苯基乙基和苄基任选地被独立地选自甲基、氟甲基、甲氧基、F和Cl中的取代基单取代或双取代。

如实施例120中所测定，可以在本发明化合物的X位置以各种各样的方式获得高度5-HT_2B受体结合。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

选自如下的组：

其中

R¹选自甲基、异丙基、CF₃、羟基、甲氧基、苄氧基、OC(O)OCH₂CH₃、Cl 和Br；

R²选自氢、F和Cl；

R³选自氢、CF₃和F；

R⁴选自氢和F；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自氢和甲基；或者被选择为使R⁸和R⁹连接以形成5元环；

X选自氢、甲基、丁基、己基、十二烷基、环己基、环丙基、苯基、2,2,3,3,4,4,4- 七氟丁-1-基、2,2,2-三氟乙-1-基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、苄基、CHCH₃C₆H₅、4-氯苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、2,4- 二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、 3-氯-4-甲氧基苄基、2-苯基乙基、C(O)OCH₂CH₃和羟基；

条件是当R⁷是甲基并且具有式Ib中所示的构型时，

R³不是氢；并且

当X、R³、R⁷和R⁸同时是氢时，R¹不是甲氧基。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

选自如下的组：

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

表示

其中

R¹选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF₃、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、OCF₃、SCH₃、S(O)₂CH₃、OC(O)OR⁵、OC(O)R⁵、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHC(O)H、 NHC(O)CH₃、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHCH₃、NHC(O)N(CH₃)₂、C(O)CH₃、 C(O)N(CH₃)₂、Cl、Br、I、CN和苯基、苄氧基；

R⁵表示C₁-C₁₅烷基或苯基；

X选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、CF₃、CF₂CF₃、苯基、2-苯基乙基、苄基和羟基；其中所述苯基、2-苯基乙基和苄基任选地被独立地选自甲基、乙基、甲氧基、F和Cl中的取代基单取代或双取代，

条件是当R⁷是甲基并且具有式Ib中所示的构型时，

R³不是氢；并且

当X、R³、R⁷和R⁸同时是氢时，R¹不是甲氧基。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

选自如下的组：

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中R¹选自C₁-C₃-烷基、氟甲基、羟基、甲氧基、Cl和Br；

R²选自氢、F和Cl；

R³选自氢、氟甲基和F；并且

R⁴选自氢和F。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

选自如下的组：

其中

R¹选自甲基、异丙基、CF₃、羟基、甲氧基、Cl和Br；

R²选自氢、F和Cl；

R³选自氢、CF₃和F；

R⁴选自氢和F；

X选自氢、甲基、苄基、CHCH₃C₆H₅、4-氯苄基、2-氯苄基、2,4-二氯苄基、 3,4-二氯苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3-氯-4-甲氧基苄基、2-苯基乙基和羟基，

条件是当R⁷是甲基并且具有式Ib中所示的构型时，

R³不是氢；并且

当X、R³、R⁷和R⁸同时是氢时，R¹不是甲氧基。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

R⁷是氢和甲基；并且

R⁸、R⁹和R¹⁰是氢。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中X是苄基。应理解的是，所述苄基任选地被独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、F和Cl中的取代基单取代或双取代。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

R⁷是甲基；并且

R⁸、R⁹和R¹⁰是氢。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

R⁷是甲基并且具有式Ia中所示的构型

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，所述化合物选自：

3-(2-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-异丙基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(苯并[b]噻吩-7-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(苯并呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

5-甲基-3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-5-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

5-甲基-3-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

5-甲基-3-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-4,5,6,6a-四氢环戊并[c]吡唑-1(3aH)-甲脒；

3-(2-氨基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯-6-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(S)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(R)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(S)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(R)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲氧基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-羟基-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

3-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(2-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(2,4-二氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(3,4-二氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(3,5-二甲氧基苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-苯乙基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2,4-二羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；和

4-甲基-3-(喹啉-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒。

3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-异丙基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(苯并[b]噻吩-7-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(苯并呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

5-甲基-3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

4-甲基-3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

5-甲基-3-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

5-甲基-3-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-4,5,6,6a-四氢环戊并[c]吡唑-1(3aH)-甲脒；

(R)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲氧基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-羟基-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

3-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(2-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-苯乙基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒。

4-甲基-3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(S)-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(R)-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(R)-N-苄基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(S)-N-苄基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-丁基-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-丁基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-己基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-己基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-十二烷基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-十二烷基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-环己基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-环己基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-环丙基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-环丙基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-氰基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-氰基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氟苯基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氯苯基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-(苄氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑 -1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1- 甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-氯苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-(4-氯苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2-氯苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-(2-氯苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

((3-(3-氯-2-((乙氧基羰基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(亚氨基) 甲基)氨基甲酸乙酯；

((3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸乙酯。

4-甲基-3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-异丙基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(苯并[b]噻吩-7-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(苯并呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

5-甲基-3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

5-甲基-3-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

5-甲基-3-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-4,5,6,6a-四氢环戊并[c]吡唑-1(3aH)-甲脒；

(R)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲氧基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-羟基-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

3-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(2-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-苯乙基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(S)-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(R)-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(R)-N-苄基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(S)-N-苄基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-丁基-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-丁基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-己基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-己基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-环己基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-环丙基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-氰基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氟苯基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氯苯基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

在本发明的另一个方面，提供通式I的化合物

其中

R¹选自C₁-C₆烷基、C₃-C₅环烷基、C₁-C₃卤代烷基、OR⁵、OC(O)R⁵、OC(O)OR⁵、 OC(O)NR⁵R⁶、SR⁵、S(O)R⁵、S(O)₂R⁵、S(O)₂OR⁵、S(O)₂NR⁵R⁶、NR⁵R⁶、NR⁵C(O)R⁶、 NR⁵C(O)NR⁶R⁶、C(O)R⁵、C(O)OR⁵、C(O)NR⁵R⁶、NR⁵C(O)OR⁶、F、Cl、Br、I、 CN、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基和4-甲氧基苯基；或者

当所述环体系是双环时，R¹是所述环体系的一部分；

R⁵和R⁶独立地选自氢、C₁-C₁₅烷基、C₃-C₅环烷基、苯基、苄基和C₁-C₃卤代烷基；

X选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、CF₃、CF₂CF₃、苯基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、 2-苯基乙基和苄氧基，其中所述苯基、2-苯基乙基和苄基任选地被独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧、F和Cl中的取代基单取代或双取代；以及其药学上可接受的盐、前药、互变异构体和立体异构体。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

表示

其中

R²、R³和R⁴独立地位于单环或双环芳族或杂芳族环体系的任何游离位置；

R¹选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF₃、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、OCF₃、SCH₃、S(O)₂CH₃、OC(O)OR⁵、OC(O)R⁵、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、 NHC(O)H、NHC(O)CH₃、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHCH₃、NHC(O)N(CH₃)₂、 C(O)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、CN和苯基；

R²、R³和R⁴独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF₃、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、OCF₃、SCH₃、S(O)₂CH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、 NHC(O)H、NHC(O)CH₃、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHCH₃、NHC(O)N(CH₃)₂、 C(O)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、CN和苯基；

R⁵表示C₁-C₁₅烷基或苯基；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自氢、甲基和乙基；或者被选择为使R⁸和R⁹连接以形成5元环或6元环；并且

X选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、CF₃、CF₂CF₃、苯基、2-苯基乙基、苄基和羟基；其中所述苯基、2-苯基乙基和苄基任选地被独立地选自甲基、乙基、甲氧基、F和Cl中的取代基单取代或双取代。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中AR选自苯基、萘基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基和苯并呋喃基。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

选自如下的组：

其中

R¹选自甲基、异丙基、CF₃、羟基、甲氧基、NH₂、F、Cl和Br；

R²、R³和R⁴独立地选自氢、CF₃、羟基、甲氧基、F和Cl；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自氢、甲基和乙基；或者被选择为使R⁸和R⁹连接以形成5元环；

X选自氢、甲基、苄基、CHCH₃C₆H₅、4-氯苄基、2-氯苄基、2,4-二氯苄基、 3,4-二氯苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3-氯-4-甲氧基苄基、2-苯基乙基和羟基。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

选自如下的组：

其中

R²选自氢、CF₃、羟基、甲氧基、F和Cl。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

选自如下的组：

其中

R¹选自甲基、异丙基、CF₃、羟基、甲氧基、NH₂、F、Cl和Br；并且

R²选自氢和F。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

选自如下的组：

其中

R¹选自甲基、异丙基、CF₃、羟基、甲氧基、NH₂、F、Cl和Br。

在该方面的一个实施方式中，提供了式I的化合物，其中

表示

其中R¹选自甲基、异丙基、CF₃、羟基、甲氧基、NH₂、F、Cl、Br、OC(O)CH₃、 OC(O)Ph、OC(O)(CH₂)₁₄CH₃、OC(O)CH(CH₃)₂和OC(O)OCH₂CH₃；并且

R²选自氢、F、Cl和Br。

在本发明的另一个方面，提供式I的化合物，其用作药物。

在本发明的另一个方面，提供式I的化合物，其用于治疗纤维化、心血管疾病、疼痛、IBD或其他炎性疾病。典型地，纤维化选自系统性硬化症，皮肤纤维化，肝纤维化，心脏纤维化，肾纤维化，肠纤维化，包括特发性肺纤维化(IPF) 和与肺动脉高压(PAH)有关的纤维化的肺纤维化，以及与移植、手术、狭窄或瘢痕疙瘩相关的纤维化。典型地，所述心血管疾病选自动脉粥样硬化和高血压。典型地，所述疼痛选自偏头痛和与炎性疾病有关的疼痛。典型地，所述IBD选自克罗恩病和溃疡性结肠炎。

在本发明的另一个方面，提供式I的化合物，其用于治疗包括RA和OA的炎性关节疾病。

在本发明的另一个方面，提供式I的化合物在制造用于治疗纤维化、心血管疾病、疼痛、IBD或其他炎性疾病的药物中的用途。典型地，所述纤维化选自系统性硬化症，皮肤纤维化，肝纤维化，心脏纤维化，肾纤维化，肠纤维化，包括特发性肺纤维化(IPF)和与肺动脉高压(PAH)有关的纤维化的肺纤维化，以及与移植、手术、狭窄或瘢痕疙瘩相关的纤维化。典型地，所述心血管疾病选自动脉粥样硬化和高血压。典型地，所述疼痛选自偏头痛和与炎性疾病有关的疼痛。典型地，所述IBD选自克罗恩病和溃疡性结肠炎。

在本发明的另一个方面，提供式I的化合物在制造用于治疗包括RA和OA 的炎性关节疾病的药物中的用途。

在本发明的另一个方面，提供治疗纤维化、心血管疾病、疼痛、IBD或其他炎性疾病的方法，其包括向有需要的患者给药治疗有效量的式I的化合物。典型地，所述纤维化选自系统性硬化症，皮肤纤维化，肝纤维化，心脏纤维化，肾纤维化，肠纤维化，包括特发性肺纤维化(IPF)和与肺动脉高压(PAH)有关的纤维化的肺纤维化，以及与移植、手术、狭窄或瘢痕疙瘩相关的纤维化。典型地，所述心血管疾病选自动脉粥样硬化和高血压。典型地，所述疼痛选自偏头痛和与炎性疾病有关的疼痛。典型地，所述IBD选自克罗恩病和溃疡性结肠炎。

在本发明的另一个方面，提供治疗包括RA和OA的炎性关节疾病的方法，其包括向有需要的患者给药治疗有效量的式I的化合物。

在本发明的另一个方面，提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体混合的根据式I的化合物。典型地，所述赋形剂选自如下组成的组：填充剂、润滑剂、调味剂、着色剂、甜味剂、缓冲剂、酸化剂、稀释剂和防腐剂。典型地，所述组合物通过口腔吸入来口服给药，肌肉内注射给药，静脉内注射给药，腹膜内注射给药，或经由植入物皮下注射给药，直肠给药，鼻内给药或经皮给药；优选地口服给药。

本发明的化合物可以本身用于预防和治疗，或优选地以药物组合物的形式用于预防和治疗。尽管活性成分可以单独给药，但优选地其存在于药物制剂或组合物中。因此，本发明提供了包含根据本发明的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为“载体”材料)的药物制剂。本发明的药物组合物可以采取如下所述的药物制剂的形式。因此，本发明涉及含有至少一种式I的化合物以及常规赋形剂的药物组合物。

用于口服给药的示例性组合物包括悬浮液(包括纳米悬浮液)，其可以包含例如用于赋予体积的微晶纤维素，作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠，作为增粘剂的甲基纤维素和增甜剂或调味剂，例如本领域中已知的那些；以及速释片，其可以包含例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁、硫酸钙、山梨醇、葡萄糖和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增容剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂例如本领域中已知的那些。适合的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖例如葡萄糖或β- 乳糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶例如阿拉伯胶，黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。式I的化合物还可以通过舌下和/或口部给药经口腔来递送。模制片剂、压制片剂或冻干片剂是可以使用的示例性形式。示例性的组合物包括用快速溶解稀释剂例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精与本发明化合物配制的那些组合物。高分子量赋形剂例如纤维素(微晶纤维素)或聚乙二醇(PEG) 也可以包含在这种制剂中。这样的制剂还可以包含辅助粘膜粘附的赋形剂例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如，Gantrez)，以及控制释放的试剂例如聚丙烯酸类共聚物 (例如，Carbopol 934)。润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂也可以被添加以便于制造和使用。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。对于液体形式的口服给药，口服药物组分可以与任何口服的无毒的药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等组合。

根据本发明的药物制剂包括适合于口服给药、肠胃外[包括皮下、皮内、肌内、静脉内(推注或输注)和关节内]给药、吸入(包括可通过各种类型的定量加压气雾剂产生的细颗粒粉末或雾)给药、喷雾器或吹入器给药、直肠给药，腹膜内给药和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)给药，但最合适的途径可取决于例如接受者的病况和病症。

适用于口服给药的本发明制剂可以以离散单元形式呈现，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂、丸剂或片剂；作为粉末或颗粒呈现；例如作为酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液)或糖浆的水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂呈现；或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。

片剂可通过压缩或模塑制成，任选含有一种或多种赋形剂。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒来制备，其任选混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂。模塑片剂可通过在合适的机器中模塑粉末状化合物与惰性液体稀释剂的混合物来制成。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制以便提供其中的活性成分的缓释或控释。例如，本发明化合物可以以适合立即释放或延长释放的形式给药。通过使用包含本发明化合物的合适药物组合物，或者特别是在缓释的情况下，通过使用诸如皮下植入物或渗透泵的装置，可以实现立即释放或缓释。本发明化合物也可以脂质体给药。优选的单位剂量制剂是含有如上文所述的有效剂量或其合适部分的活性成分的那些制剂。

应当理解，除了上面特别提到的成分之外，本发明的制剂可以包括本领域中关于所讨论的制剂类型常规的其它试剂，例如适合口服给药的制剂可以包含调味剂。

制剂可以方便地以单位剂量形式呈现，并且可以通过制药领域中公知的任何方法制备。所有的方法都包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般而言，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后如果需要的话，将产品成型为所期望的制剂，来制备制剂。

本发明的化合物还可以以脂质体递送系统例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可以由多种磷脂、1,2-二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二磷脂酰甘油(心磷脂)或磷脂酰胆碱(卵磷脂)形成。

用于肠胃外给药的制剂包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射液；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液(包括纳米悬浮液)。制剂可以以单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)呈现，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，在使用前仅需要立即添加无菌液体载体(例如盐水或注射用水)。临时注射溶液和混悬液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。用于肠胃外给药的示例性组合物包括可注射溶液或混悬剂，其可包含例如合适的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如聚乙二醇，乙醇，1,3-丁二醇，水，林格氏溶液，等渗氯化钠溶液或其它合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂(包括合成的甘油一酯或甘油二酯)和脂肪酸(包括油酸，聚山梨酯和Cremaphor)。

用于鼻腔、气雾剂或吸入给药的示例性组合物包括在盐水中的溶液，其可以包含例如苄醇或其他合适的防腐剂，增强生物利用度的吸收促进剂，和/或其他增溶剂或分散剂，例如本领域已知的那些。

用于直肠给药的制剂可以与常规载体(例如可可脂，合成甘油酯或聚乙二醇)一起作为栓剂呈现。这样的载体在常温下通常是固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。

用于口腔中(例如口腔或舌下)局部给药的制剂包括含有在诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的风味基料中活性成分的糖果锭剂(lozenges)，以及含有在诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的基料中的活性成分的锭剂。用于局部给药的示例性组合物包括局部载体，诸如Plastibase(用聚乙烯凝胶化的矿物油)。

当然，获得治疗效果所需的活性成分的量将随具体化合物、给药途径、受治疗者(包括类型，种类，年龄，体重，性别，和受试者的医学状况和受试者的肾和肝功能，以及所治疗的具体病症或疾病以及其严重程度。普通技术医师、兽医师或临床医师可以容易地确定和指定用于预防、对抗或阻止病症发展所需要的有效量的药物。

用于所示的作用时，对于成人来说，本发明的口服剂量范围为约0.01mg/kg 体重/day(mg/kg/day)至约100mg/kg/day，优选0.01mg/kg体重(mg/kg/day) 至10mg/kg/day，最优选0.1至5.0mg/kg/day。为了针对所治疗患者对症调节剂量，对于口服给药，组合物优选地以包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、 10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分的离散的单元中提供的片剂形式或其他呈现形式来提供。药物通常包含约0.01mg至约500mg的活性成分。此处，本发明的优选化合物可以经由经皮途径或者经由局部使用合适的鼻内载剂以鼻内形式给药，使用本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂的那些形式。为了以经皮递送系统的形式给药，在整个给药方案中，剂量给药当然会是连续的而不是间歇的。

在本发明的另一个方面，提供药物组合物，其包含通式(I)的化合物和额外的治疗剂。

通式(I)的化合物可作为唯一的药物剂给药或与一种或多种额外的治疗剂组合给药，其中这种组合不引起不可接受的副作用。该药物组合包括给药含有通式(I)的化合物和一种或多种额外的治疗剂的单一药物剂型，以及给药通式(I)的化合物和每种额外的治疗剂以其自身单独的药物剂型制剂。例如，通式(I)的化合物和治疗剂可以以单一口服剂型组合物(例如片剂或胶囊)一起给药至患者，或者每种药剂可以以分开的剂型制剂给药。

当使用分开的剂型制剂时，通式(I)的化合物和一种或多种额外的治疗剂可以基本上同一时间(例如同时/并行)或在分开的交错时间(例如依次)给药。

具体而言，本发明的化合物可以与转录因子、G蛋白偶联受体、离子通道、整联蛋白、激酶、酶或核受体的效应蛋白以固定或分开的组合来使用。

特别地，本发明的化合物可以与如下物质以固定或分开的组合来使用：糖皮质激素受体激动剂，例如曲安西龙，泼尼松，泼尼松龙或布地奈德；盐皮质激素受体拮抗剂，例如螺内酯，依普利酮或坎利酮；PPAR激动剂，例如罗格列酮，GFT 505，saroglitazar，吡格列酮或法格立他扎(farglitazar)；FXR激动剂，例如奥贝胆酸，Px 102或熊去氧胆酸；PXR激动剂，例如孕烯醇酮16α-腈； NR4A1激动剂，例如细胞孢子cytosporone B；Nrf2活化剂，例如甲基巴多索隆； WNT/β-连环蛋白抑制剂，例如ICG-001；趋化因子拮抗剂，例如宾达利；LPA拮抗剂，例如BMS 986020或SAR 100842；前列环素类似物，例如(+/–)贝前列素钠，伊洛前列素或曲前列素；AT1受体拮抗剂，例如氯沙坦；ETA受体拮抗剂，例如阿曲生坦，安比生坦，波生坦或马西替坦；CCR5拮抗剂，例如马拉维若；CCR2拮抗剂，例如RS-504393；CXCR4拮抗剂，例如AMD3100；PAR1 抑制剂，例如SCH 79797；S1P配体，例如芬戈莫德(FTY720)；PTGER激动剂，例如(R)-rutaprost(前药)；PTGFR拮抗剂，例如AL-8810；LXA4激动剂，例如 BML-111；RXFP1激动剂；5-HT2A或5-HT2B受体拮抗剂，例如沙格雷酯；P2X7 拮抗剂，例如A-438079；KCa3.1/IKCa1阻断剂，例如TRAM-34；T-型Ca2+ 通道阻断剂，例如依福地平；Na-K-Cl共转运蛋白抑制剂，例如托拉塞米；αVβ6 整联蛋白抑制剂，例如CWHM 12；αVβ1整联蛋白抑制剂，例如c8；半乳凝素 3拮抗剂，例如TD139；TGF-β或p38抑制剂，例如吡非尼酮或F-351；酪氨酸激酶抑制剂，例如尼达尼布，伊马替尼或尼洛替尼；激酶抑制剂，例如索拉非尼，达沙替尼，巴西替尼或坦齐塞替尼；PI3K–mTOR抑制剂，例如 GSK2126458；MK2抑制剂，例如MMI 0100；IGFII拮抗剂，例如PXS 64或 PXS 25；PKCδ抑制剂，例如粗糠柴毒素；p38MAPK抑制剂，例如SB239063 或FR-167653；RHO激酶抑制剂，例如Y-27632；FAK抑制剂，例如PF-562271； ALK5抑制剂，例如SB-431542；SMAD3抑制剂，例如SIS-3；TGFβ1抑制肽，例如地司特泰(disitertide)；PDE抑制剂，例如己酮可可碱或CTP 499；PDE5抑制剂，例如西地那非；NADPH氧化酶抑制剂，例如GKT 137831；TAFI抑制剂，例如UK 396,082；组织蛋白酶B抑制剂，例如VBY 376；半胱天冬酶抑制剂，例如恩利卡生；LOXL2抑制剂，例如β-氨基丙腈；TGM2拮抗剂，例如NTU281；脯氨酰羟化酶抑制剂，例如HOE 077或吡啶-2,4-二羧酸酯/盐；BMP1或BMP1 样蛋白酶的抑制剂，例如UK-421045；嗜中性粒细胞弹性蛋白酶，例如ONO-5046； EPRS抑制剂，例如常山酮；TNKS1抑制剂，例如XAV939；ACE抑制剂，例如依那普利；ATX抑制剂，例如GWJ-A-23；AT1受体拮抗剂，例如氯沙坦； 5LO抑制剂，例如齐留通；HMG-CoA还原酶抑制剂(抑制素)，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀或辛伐他汀；PAI1 拮抗剂，例如TM5275；FKBP12粘合剂，例如西罗莫司；S100A9粘合剂，例如paquinimod；甲基转移辅因子，例如腺苷蛋氨酸；免疫调节化合物，例如沙利度胺或泊马度胺；线粒体靶向的抗氧化剂，例如mitoquinone；维生素衍生物，例如吡哆胺或α-生育酚；嘌呤拮抗剂，例如硫唑嘌呤；ROS清除剂或抗氧化剂，例如N-乙酰半胱氨酸，α-硫辛酸或α-生育酚；微管干扰物(microtubules disrupters)，例如秋水仙碱；铜螯合剂，例如D-青霉胺；烷基化剂，例如环磷酰胺；HSP47表达抑制剂或BET抑制剂，例如(+)JQ-1；或干扰素γ-1b。

现在将通过下面的实施例更详细地描述本发明，这些实施例被包括以便公开本发明的某些实施方式，而不以任何方式限制本发明的范围。

本发明化合物的制备

本发明的新型化合物可以通过有机化学教科书(例如March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第7版,Wiley))或文献 (参见，例如WO2006/072351和Du,X.等J.Med.Chem.2002,45,2695-2707) 中所述的已知方法来制备。因此，2-吡唑啉环可以通过芳族曼尼希碱与肼反应得到3-Ar-2-吡唑啉(b)，与肼衍生物，例如氨基胍H₂NNHC(NH)NHX(X＝H、烷基、苄基、苯基或OH)以提供1-脒基-3-Ar-2-吡唑啉(d)，或者与氨基脲 H₂NNHC(S)NHX以提供相应的硫代羰基衍生物(c)，其可被转化为最终产物(d)(方案2)。使用肼或肼衍生物的成环缩合反应通常在高温下在极性溶剂中进行，例如，在醇诸如MeOH或EtOH中在回流温度下进行。

3-Ar-2-吡唑啉(b)可以进一步与提供脒基的试剂在一个或多个步骤中反应，得到1-脒基-3-芳基-2-吡唑啉类化合物(d)。文献中描述的方法是，例如与 MeSC(NH)NHX或其盐在高温下在吡啶中反应，或者与脒基-吡唑或与二-Boc- 保护的脒基-吡唑在THF中在室温下反应，然后通过TFA掊保护(Bernatowicz,M. S.等Tetrahedron Letters,第34卷,No.21,3389-3392,1993)。在其他方法中，首通过与例如异硫氰酸酯，XN＝C＝S，受保护的异硫氰酸酯(例如BzNCS，通过碱性水解裂解)，或其他形式的活化硫代羰基衍生物(基于咪唑基的试剂) 反应，来生成硫代羰基衍生物(c)。随后通过S-甲基化进行活化，例如，使用 MeI，并与胺(H₂N-X)反应，得到最终的1-脒基-3-芳基-2-吡唑啉(d)。对于肼起始原料的类似制备，也参见方案5。

在底物和反应物均包含“-NHX”的反应序列中，至少一个“-NHX”为-NH₂。

或者，芳基-乙烯基酮(e)可以用作与肼衍生物反应的原料(方案3)。

这允许各种各样的R9和R10取代基的吡唑啉环取代模式。

适用于4,4-R7,R8-二取代的1-脒基-3-Ar-2-吡唑啉(k)的另一种方法(WO2013/006308A2)是使在β位中含有除胺基外的离去基团(LG，例如卤素或甲苯磺酸酯)的芳基-烷基酮(例如卤素或甲苯磺酸酯)与肼或肼衍生物反应，与上述反应类似(方案4)。

肼衍生物H₂NNHC(NH)NHX和H₂NNHC(S)NHX(X如通式I中所定义)可以商购，或者通过已知方法(参见，例如US 4,107,326)制备。因此，可通过使肼与异硫氰酸酯XN＝C＝S反应来制备的氨基硫脲可以通过S-甲基化来活化，并进一步与胺(XNH₂)或氨反应，得到氨基胍衍生物H₂NNHC(NH)NHX(方案5)。在这些反应中，三个N-基团(H₂NNH-、-NHX和＝NH)是可以互换的，例如肼可以与S-甲基化的脲衍生物MeSC(NH)NHX反应。

在与肼衍生物反应中使用的芳族起始原料是可商购的，或者可以通过文献中描述的几种方法制备。芳族曼尼希碱(a)可由烷基-芳基酮在曼尼希型反应中使用甲醛或等价试剂诸如1,3-二氧戊环和二烷基胺或其盐(例如二甲基碘化铵)或者使用预先形成的亚胺类物质(例如Eschenmoser盐H₂CNMe₂I)来制备。

有机化学教科书(例如March's Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第7版，Wiley)中能够找到的多种合成路线用于制备芳基-乙烯酮，其中一些如下所列：

芳基酮与醛或酮的醇醛缩合；

从N-烷基化的曼尼希碱中除去胺；

经由其它官能化的芳基酮例如溴或硒衍生物的消除反应；

用烯基或炔基亲核试剂的加成或取代反应到芳族羰基化合物(例如醛或Weinreb-酰胺)，任选地随后进行α,β-三键的还原和/或苄醇的氧化；

Wittig-型反应，例如Wadsworth-Horner-Eommons反应；

Friedel-Crafts酰化或Fries重排；

芳族前体的金属催化酰化，例如使用芳基硼酸和酰氯的Suzuki反应；以及

芳香族酰基衍生物与亲核烯烃的反应。

用于制备3-Ar-2-吡唑啉的另一种方法(WO2013/006308A2)是3-卤代-2- 吡唑啉(h)与芳基硼酸衍生物(g)的金属催化偶合(方案6)。

3-卤代-2-吡唑啉可以通过如下来制备：肼与丙烯酸类起始材料缩合得到3- 氧代-吡唑烷，其盐被氯化，然后任选在NH处与亲电子试剂例如保护基(PG) 试剂或提供脒基的试剂反应。

在制备实施例中，使用Merck SiO₂ 60(0.040-0.063mm)硅胶进行柱色谱分离。在Varian Mercury或Bruker UltraShield机器上(所指示的频率和溶剂)记录NMR谱。化合物的化学名称使用Chemdraw(Cambridgesoft)产生。

实施例1

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

3-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基苯基)丙-1-酮

向2-羟基-苯乙酮(1.36g，10.0mmol)、1,3-二氧戊环(2.96g，40.0mmol) 和盐酸二甲胺(1.02g，12.5mmol)的混合物中加入三滴(约70mg)HCl(水溶液)。将反应混合物在90℃下在密封的小瓶中搅拌3.5小时。冷却后，将反应混合物用水(15mL)稀释，然后用EtOAc(2×5mL)洗涤。加入NaOH水溶液(2M， 10mL)后，用EtOAc(2×10mL)萃取产物，然后将有机相干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩以得到粗产物(1.98g，96％)，其不经进一步纯化即可用于下一步。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ2.27(s,6H),2.70(t,2H),3.18(t,2H),3.90(s, 3H),6.96(d,1H),7.00(t,1H),7.45(t,1H),7.68(d,1H)。

3-(2-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐

将氨基胍盐酸盐(111mg,1.00mmol)加入到3-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基苯基)丙-1-酮(207mg，1.00mmol)在EtOH(96％，2mL)中的溶液中。将反应混合物在回流温度下搅拌2小时，然后使溶剂蒸发。通过硅胶柱色谱 (EtOAc:MeOH:AcOH，100:0:1，66:33:1)纯化残余物。将洗脱的产物通过加入 EtOAc来沉淀，通过过滤收集并用EtOAc和戊烷洗涤，得到标题化合物，其为灰白色固体(60mg，24％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ3.61(t,2H),3.86(s,3H),3.97(t,2H),6.98(t, 1H),7.08(d,1H),7.43(t,1H),7.91(d,1H)。

通过与上述相同的方法由相应的苯乙酮衍生物制备下列实施例2-16中的化合物。

对比例2

通过其盐酸盐举例说明的3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ3.58(t,2H),4.08(t,2H),7.44-7.53(m,3H), 7.88(d,2H)。

实施例3

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ3.68(t,2H),4.02(t,2H),6.94-7.00(m,2H), 7.38(t,1H),7.59(d,1H)。

实施例4

通过其2,2,2-三氟乙酸盐举例说明的3-(2-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

经HPLC纯化后作为TFA-盐分离(C₁₈/MeCN/H₂O/1％TFA)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ3.60(t,2H),4.04(t,2H),7.43(t,1H),7.51(t, 1H),7.73-7.79(m,6H)。

实施例5

通过其2,2,2-三氟乙酸盐举例说明的3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

经HPLC纯化后作为TFA-盐分离(C₁₈/MeCN/H₂O/1％TFA)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ3.61(t,2H),4.04(t,2H),7.46(t,1H),7.52(t, 1H),7.59(d,1H),7.85(s,4H),7.88(d,1H)。

实施例6

通过其2,2,2-三氟乙酸盐举例说明的3-(2-甲基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

经HPLC纯化后作为TFA-盐分离(C₁₈/MeCN/H₂O/1％TFA)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ2.56(s,3H),3.54(t,2H),3.96(t,2H), 7.31-7.39(m,3H),7.57(d,1H),7.78(s,4H)。

实施例7

通过其2,2,2-三氟乙酸盐举例说明的3-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1- 甲脒

经HPLC纯化后作为TFA-盐分离(C1₈/MeCN/H₂O/1％TFA)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ3.52(t,2H),4.00(t,2H),7.42(t,2H),7.87(s, 4H),8.01(m,1H)。

实施例8

通过其2,2,2-三氟乙酸盐举例说明的3-(2-异丙基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1- 甲脒

经HPLC纯化后作为TFA-盐分离(C₁₈/MeCN/H₂O/1％TFA)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.20(d,6H),3.50(t,2H),3.52(m,1H),3.99 (t,2H),7.30(t,1H),7.43-7.50(m,3H),7.67(s,4H)。

实施例9

通过其盐酸盐举例说明的3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ3.77(t,2H),4.09(t,2H),7.55-7.61(m,2H), 7.66(t,1H),7.82(d,1H),7.96(d,1H),8.03(d,1H),9.04(d,1H)。

实施例10

通过其盐酸盐举例说明的3-(苯并[b]噻吩-7-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ3.74(t,2H),4.11(t,2H),7.50-7.7.57(m,2H), 7.67-7.75(m,2H),8.05(d,1H)。

实施例11

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ3.64(t,2H),4.07(t,2H),7.24(dd,1H),7.29(t, 1H),7.54(m,1H),8.07(t,1H)。

对比例12

通过其盐酸盐举例说明的3-(萘-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ3.65(t,2H),4.08(t,2H),7.57(m,2H), 7.85-7.97(m,3H),8.11(d,1H),8.19(s,1H)。

实施例13

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ3.55(t,2H),4.12(t,2H),7.68-7.7.78(m,3H), 7.86(d,1H)。

实施例14

通过其盐酸盐举例说明的3-(苯并呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ3.59(t,2H),4.05(t,2H),7.41(m,2H),7.58(d, 1H),8.32(s,1H),8.33(d,1H)。

对比例15

通过其2,2,2-三氟乙酸盐举例说明的3-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1- 甲脒

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ3.46(t,2H),3.83(s,3H),3.97(t,2H),7.05(d, 2H),7.66(s,4H),7.81(d,2H)。

对比例16

通过其2,2,2-三氟乙酸盐举例说明的3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ3.46(t,2H),3.82(s,3H),3.82(s,3H),3.98(t, 2H),7.05(d,1H),7.29(d,1H),7.55(s,1H),7.71(s,4H)。

实施例17

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基苯基)-2-甲基丙-1-酮

使用1-(2-羟基苯基)丙-1-酮作为原料通过实施例1中所述的方法制备(产量1.49g,77％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.23(d,3H),2.25(s,6H),2.34(dd,1H),2.85(dd, 1H),3.74(m,1H),6.91(t,1H),6.99(d,1H),7.47(t,1H),7.81(d,1H)。

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐

通过实施例1中所述的方法制备。用MeOH-Et₂O重结晶以得到767mg(30％) 的标题化合物。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.33(d,3H),3.76(dd,1H),4.11(t,1H),4.23 (m,1H),6.96(t,1H),6.98(d,1H),7.36(t,1H),7.65(d,1H)。

通过与上述相同的方法由相应的芳基酮衍生物制备下列化合物。

实施例18

通过其2,2,2-三氟乙酸盐举例说明的3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H- 吡唑-1-甲脒

经HPLC纯化后作为TFA-盐分离(C₁₈/MeCN/H₂O/1％TFA)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.10(d,3H),3.61(m,1H),3.86(s,3H), 4.04-4.21(m,2H),7.03(t,1H),7.16(d,1H),7.50(t,1H),7.76(m,5H)。

实施例19

通过其氢碘酸盐举例说明的3-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

N-甲基肼甲脒氢碘酸盐

将MeI(17.03g,120mmol)加入到肼硫代甲酰胺(9.11g,100mmol)在MeOH (40mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。然后将一些溶剂(约 10mL)蒸发以除去任何残留的MeI。冷却后，加入MeNH₂在MeOH中的溶液 (15.0mL，9.8M，147mmol)，并将反应混合物在60-70℃搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物从i-PrOH(40mL)中结晶，通过过滤收集，用i-PrOH(10mL)、 EtOAc(10mL)和戊烷(10mL)洗涤以得到标题化合物(16.13g，75％)灰白色晶体。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ2.86(s,3H)。

3-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒氢碘酸盐

使用N-甲基肼甲脒氢碘酸盐和1-(2-氯苯基)乙酮作为原料通过实施例1所述的方法制备。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ2.88(s,3H),3.60(t,2H),4.02(t,2H), 7.42-7.63(m,3H),7.89(d,1H),8.00(s,3H)。

实施例20

通过其2,2,2-三氟乙酸盐举例说明的3-(2-羟基苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过上述方法制备。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ2.88(d,3H),3.57(t,2H),3.93(t,2H),6.94(t, 1H),6.98(d,1H),7.36(t,1H),7.68(d,1H),7.96(s,1H),8.12(s,1H),9.70(s,1H)。

实施例21

N-苄基-3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

N-苄基肼甲脒氢碘酸盐

将MeI(1.703g,12mmol)加入到肼硫代甲酰胺(911mg,10mmol)在MeOH (10mL)中的溶液中。将反应混合物在密封的小瓶中在60℃下搅拌75分钟，然后在70℃下在打开的小瓶中搅拌20分钟。冷却后，加入PhCH₂NH₂(1.07g，10mmol)，将反应混合物在55℃下搅拌过夜，然后减压浓缩以得到油状物。通过在剧烈搅拌下逐滴加入Et₂O而使产物结晶，并通过过滤收集以得到呈浅橙色固体的标题化合物(2.848g，97％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ4.13和4.45(两种异构体，1:2)(2s,2H), 7.28-7-48(m,5H)。

N-苄基-3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

用N-苄基肼甲脒氢碘酸盐和1-(2-氯苯基)-乙酮作为原料通过实施例1所述的方法制备。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ3.42(t,2H),4.05(t,2H),4.46(s,2H), 7.34-7.44(m,8H),7.62(m,1H)。

实施例22

通过其2,2,2-三氟乙酸盐举例说明的N-苄基-3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过上述方法制备。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ2.83(t,2H),4.30(t,2H),4.60(d,2H),6.93(d, 1H),7.00(t,1H),7.30-7.44(m,6H),8.10(s,2H),8.34(d,1H),8.50(s,1H),10.56(s, 1H)。

实施例23

通过其盐酸盐举例说明的5-甲基-3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

将5M NaOH水溶液(0.2mL,1eq)加入到1-(萘-1-基)丁-2-烯-1-酮(196mg,1.0mmol)和氨基-胍盐酸盐(111mg,1.0mmol)在96％EtOH(2mL)中的溶液中。将反应混合物在80-90℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，用1.5当量HCl/EtOH (1M，1.5mL)酸化，然后再次在沸点下加热以使体积减小至约2毫升。将产物通过柱色谱(SiO₂，EtOAc-AcOH，99:1，然后EtOAc-MeOH-AcOH，99:99:2) 纯化，并从MeOH-EtOAc中结晶以得到标题化合物(175mg,61％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.43(d,3H),3.37(dd,1H),4.00(dd,2H),4.76 (m,1H),7.55-7.62(m,2H),7.67(t,1H),7.83(d,1H),7.96(d,1H),8.03(d,1H), 9.02(d,1H)。

通过与上述相同的方法由相应的α,β-不饱和芳基-酮衍生物制备下列化合物。

实施例24

通过其盐酸盐举例说明的4-甲基-3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.24(d,3H),3.79(m,1H),4.25-4.36(m,2H), 7.54-7.64(m,3H),7.76(d,1H),7.95(d,1H),8.01(d,1H)。

实施例25

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-氯苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

在0℃将二甲基膦酸甲酯(682mg，5.5mmol)加入到LiHMDS在THF中的溶液(11mL，1.0M，11.0mmol)中。然后滴加2-氯苯甲酸甲酯(853mg，5.0mmol)，保持反应的内部温度低于5℃。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在NH₄Cl (水溶液，饱和)和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制的(2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(1.2g)，其不经进一步纯化用于下一步。

将K₂CO₃(276mg,2.0mmol)加入到膦酸酯粗品(279mg，1.0mmol)和乙醛 (88mg，2.0mmol)在THF-水中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后在用Et₂O和NH₄Cl(饱和水溶液)稀释之间分配。将有机层分离并将水层用Et₂O 萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗1-(2-氯苯基)丁-2-烯-1-酮 (150mg)，其不经进一步纯化用于下一步。

将5M NaOH水溶液(0.1mL，0.5mmol)加入到粗1-(2-氯苯基)丁-2-烯-1- 酮(90mg，0.5mmol)和氨基-胍盐酸盐(55mg，0.5mmol)在96％EtOH(2mL) 中的溶液中。将反应混合物在80-90℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，用1.2 当量HCl/EtOH(1M，0.6mL)酸化，然后再次在沸点下加热以将体积减小至约 2毫升。通过柱色谱(SiO₂，EtOAc-AcOH，99:1，然后EtOAc-MeOH-AcOH， 99:99:2)纯化产物以得到标题化合物(27mg，20％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.25(d,3H),3.21(d,2H),3.81(dd,1H),4.83 (m,1H),7.46(t,1H),7.52(t,1H),7.59(d,1H),7.87(d,1H),7.96(s,4H)。

通过与上述相同的方法由相应的芳族Me-酯衍生物制备下列化合物。

实施例26

通过其盐酸盐举例说明的3-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.36(d,3H),3.18(d,2H),3.81(dd,1H),4.74 (m,1H),7.14(t,2H),7.55(m,1H)。

实施例27

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-氯苯基)-5-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ0.95(t,3H),1.77(m,2H),3.41(d,2H),3.84 (dd,1H),4.69(m,1H),7.42(t,1H),7.48(t,1H),7.53(d,1H),7.81(d,1H)。

实施例28

通过其盐酸盐举例说明的5-甲基-3-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.39(d,3H),2.59(s,3H),3.33(d,2H),3.82(dd, 1H),4.74(m,1H),7.33(t,1H),7.43(t,1H),7.50(d,1H),7.69(d,1H)。

实施例29

通过其盐酸盐举例说明的5-甲基-3-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-4,5-二氢-1H- 吡唑-1-甲脒

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.27(d,3H),2.63(s,3H),3.27(d,1H),3.86 (dd,1H),4.84(m,1H),7.46(m,2H),7.88-78.00(m,6H)。

实施例30

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-氯苯基)-4,5,6,6a-四氢环戊并[c]吡唑-1(3aH)- 甲脒

(2-氯苯基)(环戊-1-烯-1-基)甲酮

将2-氯苯甲酰氯5(8.47g，48.4mmol)加入悬浮于无水CH₂Cl₂(50mL)中的氯化铝(7.10g，53.2mmol)。5分钟后，将所得络合物从过量的AlCl₃中倾析并冷却至0℃。然后在0.5小时内滴加环戊烯(3.30g，48.4mmol)在无水CH₂Cl₂ (50mL)中的溶液。加完后，剧烈搅拌下将混合物加到碎冰中。分离各相后，将水相用CH₂Cl₂萃取数次。将合并的有机级分用NaHCO₃(饱和水溶液)水和盐水洗涤并干燥。除去溶剂得到油状物，向油状物中立即加入三乙胺(30毫升)。然后将所得混合物加热回流48小时。减压浓缩得到油，将其用乙醚稀释并用 HCl(水溶液，1M)、NaHCO₃(饱和水溶液)和盐水洗涤。干燥后，减压浓缩，得到粗(2-氯苯基)(环戊-1-烯-1-基)甲酮(4.5g，45％)，其不经进一步纯化用于下一步。

3-(2-氯苯基)-4,5,6,6a-四氢环戊并[c]吡唑-1(3aH)-甲脒盐酸盐

将氨基胍盐酸盐(0.92g,8.4mmol)加入到粗(2-氯苯基)(环戊-1-烯-1-基)甲酮(1.72g,8.4mmol)在EtOH(95％,20mL)中的溶液中，然后加入5M NaOH水溶液(1.7mL,1eq.)(NaCl沉淀)。将反应混合物在80-90℃(回流)下搅拌30-60分钟，TLC(EtOAc-AcOH，99:1，EtOAc-MeOH-AcOH，99:99:2)。将反应混合物冷却至室温，用1.1eq.HCl/EtOH(1M，11mL)酸化，然后再次回流加热以将水含量和体积减少至约2mL。冷却后，通过柱色谱(SiO₂，EtOAc-AcOH，99:1，然后EtOAc-MeOH-AcOH，99:99:2)纯化产物以得到标题化合物(80mg，3.2％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.30(m,1H),1.57(m,1H),1.68(m,1H), 1.84(m,1H),1.90(m,2H),4.60(t,1H),4.93(m,1H),7.47(t,1H),7.53(t,1H),7.60 (d,1H),7.74(d,1H),7.91(s,4H)。

实施例31

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-氨基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

3-(二甲基氨基)-1-(2-硝基苯基)丙-1-酮

将HCl(35％水溶液，0.2mL)加入到多聚甲醛(1.43g,48mmol)、二甲胺盐酸盐(11.64g,143mmol)和2-硝基-苯乙酮(18.17g,110mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中。将反应混合物回流5小时。将淡黄色溶液用冷丙酮(50mL)稀释并在0℃下冷冻数小时。将晶体过滤，用丙酮(2×20mL)洗涤，溶于水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(2×35mL)萃取。将水层用碳酸钾(pH＝10)处理并用乙酸乙酯(5×35mL)萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到油状粗的标题化合物(8.7g，77％)，其不经进一步纯化用于下一步。

3-(2-氨基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐

将氨基胍盐酸盐(0.70g,6.3mmol)加入3-(二甲基氨基)-1-(2-硝基苯基)丙-1-酮(1.40g,6.3mmol)在EtOH(95％,20mL)中的溶液中。然后加入NaOH(水溶液 5M,1.26mL,6.3mmol)(NaCl沉淀)，并将反应混合物在80-90℃下搅拌60分钟。冷却至室温后，将反应混合物用1.1当量HCl/EtOH(1M，7mL)酸化，再次加热回流0.5小时，然后减压浓缩。将残余物溶于EtOH(30ml)中，然后加入NH₄Cl (1.32g，25.2mmol)和铁(3.53g，63.0mmol)。将反应混合物回流搅拌5小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤并蒸发至干燥。产物经柱色谱纯化以得到标题化合物(150mg，10％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ3.61(t,2H),3.95(t,2H),6.76(t,1H),6.91(d, 1H),7.24(t,1H),7.36(d,1H)。

实施例32

通过其三氟乙酸盐举例说明的3-(2-羟基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑- 1-甲脒

2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚

将水合肼(647mg,12.9mmol)加入到3-氯-1-(2-羟基苯基)-2,2-二甲基丙-1-酮(550mg,2.59mmol)和NEt₃(522mg,5.16mmol)在EtOH(abs.,20mL)中的溶液中。将反应混合物在密封的小瓶中在130℃下搅拌22小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩并在水和Et₂O之间分配。减压浓缩有机相，将残余物(0.52g)通过硅胶柱色谱(庚烷-EtOAc，5:1)纯化以得到标题化合物，其为浅黄色结晶(180mg， 37％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.50(s,6H),3.30(s,2H),6.86(t,1H),7.01(d, 1H),7.23(t,1H),7.54(d,1H)。

(((叔丁氧基羰基)亚氨基)(3-(2-羟基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯

将(((叔丁氧基羰基)亚氨基)(1H-吡唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,8.41mmol)加入到2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚(160mg,8.41mmol) 在THF(1.2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(庚烷-EtOAc，10:1，5:1)纯化以得到标题化合物(136mg， 37％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.52(s,18H),1.57(s,6H),3.94(s,2H),6.88(t, 1H),7.02(d,1H),7.30(t,1H),7.58(d,1H),9.92(宽s,1H),10.33(s,1H)。

3-(2-羟基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐

将三氟乙酸(1.8mL)加入到(((叔丁氧基羰基)亚氨基)(3-(2-羟基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(136mg,3.14mmol)在CH₂Cl₂ (1.8mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后减压浓缩。将残余物与Et₂O(5mL)一起研磨以使物质结晶，通过过滤收集该物质，用Et₂O 洗涤并干燥以得到标题化合物，其为灰白色晶体(99mg，91％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.34(s,6H),3.83(s,2H),6.90(t,1H),6.97(d, 1H),7.30-7.39(m,2H),7.89(s,4H),9.90(s,1H)。

实施例33

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮

通过实施例1描述的方法制备(240mg,41％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ2.27(s,6H),2.75(t,2H),2.99(t,2H),3.82(s, 3H),6.82(d,1H),6.98(t,1H),7.26(t,1H)。

3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑

将水合肼(0.25mL,5.12mmol)加入到1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(240mg,8.83mmol)在EtOH(95％4mL)中的溶液中。将反应混合物在回流温度下搅拌5小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩以得到油状粗产物(210mg)，其不经进一步处理用于下一步。

3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐

在氩气下将硫代氨基甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(Methyl carbamimidothioatehydroiodide，260mg，1.19mmol)加入3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑 (210mg，1.00mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下搅拌1.5小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩并将残余物在CH₂Cl₂和水之间分配。将NaOH(水溶液1M)加入到碱性反应中，并将产物用CH₂Cl₂萃取。有机相用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。将残余物(210mg)溶于EtOAc(5mL) 中，加入HCl/MeOH(1M，0.91mL)以使盐酸盐形式的产物沉淀。加入额外的EtOAc(5mL)，搅拌5分钟后，通过过滤收集结晶，用EtOAc洗涤、干燥以得到标题化合物，其为白色晶体(200mg，69％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ3.34(t,2H),3.83(s,3H),4.07(t,2H),7.16(d, 1H),7.18(d,1H),7.49(t,1H),7.87(s,4H)。

实施例34

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-氯-6-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

在Ar下，将1M BBr₃在MeOH(2.63mL,2.63mmol)中的溶液加入到3-(2- 氯-6-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(190mg,0.66mmol)在CH₂Cl₂ (10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入MeOH(20mL)，搅拌10分钟后，将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入水(10mL)和EtOAc (20mL)，并且在加入KHCO₃(水溶液，饱和)以使混合物碱化后，将产物萃取到有机相中。分离各相，水相用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。将残余物溶于MeOH(1mL)中，加入1M HCl的 MeOH(0.5mL)溶液，通过加入EtOAc(10mL)使产物沉淀。将产物通过过滤收集，用EtOAc洗涤并干燥以得到标题化合物，其为米色结晶(95mg，52％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ3.61(t,2H),4.05(t,2H),6.98(d,1H),7.00(d, 1H),7.30(t,1H),7.82(s,4H),10.64(s,1H)。

实施例35

(S)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

(异构体1)

和

实施例36

(R)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

(异构体2)

使用具有MeOH/CO₂(40％)作为洗脱剂(DEA作为改性剂加入)的Amy-C 柱(20mm×250mm，5μm)通过SFC(超临界流相色谱)分离和纯化对映异构体，采用50mL/min流速和在280nm波长处的紫外检测。

将外消旋体化合物HCl盐(8.43g)溶于甲醇(50mg/mL)中并以0.8mL(40mg) 体积注射。将每种对映异构体(异构体1在1.22分钟和异构体2在1.77分钟) 的合并级分在减压下浓缩并在40℃的真空烘箱中干燥以得到标题产物，其为灰白色晶体。

最终分析通过SFC(Amy-C柱，4.6mm×250mm，5μm)进行。洗脱液是 MeOH/CO₂(40％)(DEA作为改性剂加入)，流速为4mL/min。

对于异构体1：

(S)-构型(通过X射线晶体学测定，参见实施例37)；产量3.90g(46％)。

化学(纯度220nm)：100％

对映体过量：100

对于异构体2：

(R)-构型(通过X射线晶体学测定，参见实施例38)；产量3.50g(41％)。

化学(纯度220nm):100％

对映体过量:99.8

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.16(d,3H),3.56(dd,1H),3.89(t,1H),4.14 (m,1H),6.14(宽s),4H),6.59(t,1H),6.77(d,1H),7.12(t,1H),7.54(d,1H)。

实施例37

通过其盐酸盐举例说明的(S)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

和

实施例38

通过其盐酸盐举例说明的(R)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

将分离的对映异构体：异构体-1和异构体-2分别溶解于EtOH中，通过加入HCl/Et₂O(饱和)使HCl盐沉淀。然后在氮气流下在40℃下除去溶剂以得到最终物质，其为灰白色固体。将每种对映体的样品从i-PrOH中重结晶以得到适用于X射线晶体学的晶体。

数据采集

对于两种异构体，使用石蜡油在室温下将测量约为0.1×0.1×0.02mm的板状晶体安装在尼龙环中。石蜡油用来帮助晶体粘到环路上。在配备有225mm marCCD检测器的MIX-lab

的工作站I911-3上在100K下采集数据。所有数据都使用XDS程序进行整合，并使用XSCALE进行缩放。

统计考虑了各Friedel对在精修之前未被合并。

结构解析与精修

对于这两种异构体来说，通过XDS指认空间群为简单斜方晶第，并且更具体地使用程序XPREP(Bruker AXS)认定为P2₁2₁2₁。两个结构都使用SHELXS³来解析，并使用SHELXL³与图形用户界面SHELXLE⁴结合来精修。对于S异构体(异构体-1)，在SHELXS中使用来自直接方法的原子峰，发现了与一个氯离子一起的化合物的R构型。来自SHELXL的Flack参数在精修R构象后约为1 (0.9±0.1)，这表明绝对构型是错误的。因此，替代地建立了S异构体(Flack参数为-0.1±0.1)。对于2540Fo>4σ(Fo)，最终R因子为4.6％，并且全部2590 个反射来说5.0％是

的分辨率。

对于R异构体(异构体-2)来说，提供空间群P2₁2₁2₁于XPREP，因为已经发现该空间群对于的异构体和晶胞参数来说是相同的。SHELXS从一开始就正确地发现了与一个氯离子一起的该化合物的R构象。在精修R构象后，SHELXL 的Flack参数为0(-0.1±0.2)，这表明绝对结构是正确的。对于2268Fo>4σ(Fo)，最终的R因子是7.5％，并且全部2410个反射来说10.2％是

的分辨率。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.18(d,3H),3.70(dd,1H),4.10(t,1H),4.13 (m,1H),6.92(t,1H),7.01(d,1H),7.35(t,1H),7.68(d,1H),7.87(s,4H),9.95(s, 1H)。

实施例39

通过其氢碘酸盐举例说明的3-(2-甲氧基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑- 1-甲脒

3-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮

将HCl(水溶液，浓,0.85mL)加入到1-(2-甲氧基苯基)丙-1-酮(23.6g, 144mmol)、1,3-二氧戊环(42.8g,578mmol)和二甲胺盐酸盐(14.7g,180mmol)的混合物中。将反应混合物在85℃下在密封的小瓶中搅拌4小时。冷却后，将反应混合物与EtOAc(300mL)混合并搅拌30分钟以作为HCl盐来沉淀曼尼希碱。将晶体通过过滤收集，用EtOAc和Et₂O洗涤并干燥以得到31g(84％)的白色结晶。将晶体在水(250mL)和CH₂Cl₂(250mL)中分配，并在加入NaOH(水溶液，5M，50mL)后萃取到有机相中。水相用CH₂Cl₂(100mL)萃取，并将合并的有机相用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩以得到标题化合物，其为浅黄色油状物(23.2g，73％)，其不经进一步纯化用于下一步中。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.15(d,3H),2.20(s,6H),2.29(dd,1H),2.68(dd, 1H),3.67(m,1H),3.88(s,3H),6.94(d,1H),6.98(t,1H),7.42(t,1H),7.55(d,1H)。

3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺

在Ar下将NaOH(水溶液50％,1.7mL,约32mmol)加入到氨基硫脲(440mg,4.82mmol)和3-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基苯基)丙-1-酮(1.07g mg,4.82mmol)在 MeOH(60mL)中的溶液中。将反应混合物在回流温度下搅拌1.5小时，然后减压浓缩。将残余物分配在水和CH₂Cl₂中。将有机相用水洗涤并减压浓缩以得到粗产物(1.1g)，将其通过硅胶柱色谱(庚烷-EtOAc，10:4)纯化以得到标题化合物，其为黄色油状物(940mg，78％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.16(d,3H),3.87(s,3H),3.93-4.07(m,2H), 4.47(t,1H),6.96(d,1H),7.00(t,1H),7.42(t,1H),7.65(d,1H)。

3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-硫代碳酰亚胺酸甲酯氢碘酸盐(Methyl 3-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbimidothioate hydroiodide)

将甲基碘(Mel)(1.06g，7.50mmol)加入到3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5- 二氢-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺(930mg，3.73mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下在密封的小瓶中搅拌4小时。冷却后，减压蒸发溶剂以使最终体积为约1毫升。加入Et₂O(10mL)，剧烈搅拌混合物1h以使产物沉淀，将产物通过过滤收集，用Et₂O洗涤、干燥以得到标题化合物(S-甲基异硫脲鎓衍生物碘化物盐)，其为米色晶体(1.32克，90％)。该物质不经进一步纯化用于下一步中。

3-(2-甲氧基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒氢碘酸盐

将MeNH₂(2.0M在MeOH中,1.6mL,3.2mmol)加入到3-(2-甲氧基苯基)-4- 甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-硫代碳酰亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.42g,1.07mmol)在 MeOH(3mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下在密封小瓶中搅拌3.5小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩以得到标题化合物(0.40g，定量)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.20(d,3H),3.23(d,3H),3.87(s,3H),3.97(m, 1H),4.20(m,1H),4.53(t,1H),6.96(d,1H),7.01(t,1H),7.45(t,1H),7.65(d,1H))。

实施例40

3-(2-羟基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

将在CH₂Cl₂中的BBr₃(4.28mL,1M,4.28mmol)加入到3-(2-甲氧基苯基)-N,4- 二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒氢碘酸盐(0.40g,1.07mmol)在CH₂Cl₂(10mL) 中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入MeOH(50mL)并搅拌 10分钟后，将溶液减压浓缩。将残余物溶于水中，用KHCO₃(饱和水溶液)碱化，减压浓缩。通过二氧化硅柱色谱(CH₂Cl₂:MeOH:NH₃(水溶液)，30:5:1) 纯化残余物以得到标题化合物(0.15g，60％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.17(d,3H),2.83(s,3H),3.64(dd,1H),3.97 (t,1H),4.09(m,1H),6.85(t,1H),6.94(d,1H),7.29(t,1H),7.65(d,1H),ca 8(非常宽s),3H)。

实施例41

N-苄基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

将苄胺(132mg，1.23mmol)加入到3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H- 吡唑-1-硫代碳酰亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.400mg，1.02mmol)在MeOH(3mL) 中的溶液中。将反应混合物回流搅拌2.5小时。冷却后，将反应混合物分配在 NaOH(水溶液，1M，10mL)和CH₂Cl₂(20mL)中。有机相用水洗涤并减压浓缩。通过二氧化硅柱色谱(CH₂Cl₂:MeOH:NH₃(水溶液)，45:5:1)纯化残余物以得到标题化合物(235mg，71％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.14(d,3H),3.66(dd,1H),3.86(s,3H),3.97(m, 1H),4.14(dd,1H),4.46(s,2H),6.93(d,1H),6.97(t,1H),7.26(t,1H),7.32-7.41(m, 5H),7.62(d,1H)。

实施例42

N-苄基-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

将在CH₂Cl₂中的BBr₃(2.92mL,1M,2.92mmol)加入到N-苄基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(235mg,1.07mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入MeOH(30mL)后，将溶液减压浓缩。将残余物分配在水(10mL)和CH₂Cl₂(10mL)中，用KHCO₃(饱和水溶液)碱化并分离。水相用CH₂Cl₂(10mL)萃取，合并的有机相用水(10mL) 洗涤，干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩。通过硅胶柱色谱(CH₂Cl₂:MeOH:NH₃(水溶液)，40:5:1)纯化残余物以得到标题化合物(0.15g，67％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.35(d,3H),3.75(m,1H),3.86(dd,1H),3.97(t, 1H),4.46(s,2H),6.95(t,1H),7.01(d,1H),7.26-7.40(m,7H)。

实施例43

N-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1- 甲脒

使用O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺代替甲胺，通过实施例41中所述的方法制备。粗产物通过硅胶柱色谱(CH₂Cl₂:MeOH，50:1)纯化以得到标题化合物(295mg， 75％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.10(2d,3H),1.52-1.90(m,6H),3.37-4.05(m, 5H),3.85(s,3H),5.04(m,1H),6.92(d,1H),6.96(t,1H),7.34(t,1H),7.62(d,1H)。

N-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

将Dowex 50x8-400(H型,1.7meq/mL,250mg)加入到3-(2-甲氧基苯基)-4- 甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(295mg,0.89mmol) 在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入NH₃的EtOH溶液(5M，5mL)，搅拌15分钟后，通过过滤分离溶液并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(CH₂Cl₂:MeOH，10:1)纯化残余物以得到标题化合物(80mg， 36％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.12(d,3H),3.45(m,1H),3.86(s,3H), 3.87-3.98(m,2H),6.93(d,1H),6.98(t,1H),7.36(t,1H),7.64(d,1H)。

实施例44

通过其氢溴酸盐举例说明的N-羟基-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例40中所述的方法制备。将反应混合物在MeOH中浓缩后，通过硅胶柱色谱(EtOAc:MeOH:AcOH，100:10:1)纯化粗产物HBr-盐以得到标题化合物(62mg，61％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.18(d,3H),3.65(dd,1H),4.00(t,1H),4.09 (m,1H),6.93(t,1H),6.98(d,1H),7.35(t,1H),7.67(d,1H),8.18(s,2H),9.80(s, 1H),10.04(s,1H),11.17(s,1H)。

实施例45

3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

1-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙-1-酮

将MeI(1.12g,7.88mmol)加入到1-(5-氟-2-羟基苯基)丙-1-酮(1.02g,6.06mmol)和K₂CO₃(1.26g,9.09mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后分配在水(30mL)和Et₂O(40mL)中。将有机相用水(2×20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩以得到粗品标题化合物，其为油状物(1.04g，91％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.16(t,3H),2.99(q,2H),3.89(s,3H),6.91(dd, 1H),7.14(ddd,1H),7.41(dd,1H)。

3-(二甲基氨基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮

将HCl(水溶液，浓,0.052mL)加入到1-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙-1-酮(1.58g,8.67mmol)、1,3-二氧戊环(2.58g,34.8mmol)和二甲胺盐酸盐(0.883g,10.8mmol) 的混合物中。将反应混合物在85℃下在密封的小瓶中搅拌4小时。冷却后，将反应混合物与EtOAc(40mL)混合并搅拌2h以沉淀粗产物HCl-盐，通过过滤收集粗产物，用EtOAc洗涤并干燥。将固体物质(1.95g)分配在水(30mL)和 CH₂Cl₂(50mL)中。通过加入KHCO₃(饱和水溶液)将混合物碱化，并将产物萃取到有机相中。水相用CH₂Cl₂(25mL)萃取，合并的有机相用水(30mL) 洗涤，干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩以得到标题化合物，其为油状物(1.45g，70％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.15(d,3H),2.21(s,6H),2.29(dd,1H),2.72(dd, 1H),3.69(m,1H),6.90(dd,1H),7.13(ddd,1H),7.29(dd,1H)。

3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

将氨基胍盐酸盐(673mg,6.06mmol)加入到3-(二甲基氨基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(1.45g,6.06mmol)在EtOH(96％,12mL)中的溶液中。将反应混合物在回流温度下搅拌20小时，然后浓缩至约3.5毫升的体积。加入 EtOAc(35mL)并将反应混合物搅拌15分钟以使粗产物HCl-盐沉淀，通过过滤收集粗产物，用EtOAc洗涤并干燥。将固体物质(0.92g)溶于水(25mL)中并通过加入KHCO₃(饱和水溶液)碱化并减压浓缩至干燥。将CH₂Cl₂(40mL) 加入到残余物中，搅拌5min后过滤混合物。将滤液减压浓缩以得到标题化合物，其为橙色泡沫(0.60g，40％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.15(d,3H),3.66(dd,1H),3.84(s,3H),4.00(m, 1H),4.14(dd,1H),6.86(dd,1H),7.05(ddd,1H),7.40(dd,1H)。

实施例46

通过其氢溴酸盐举例说明的3-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑- 1-甲脒

将在CH₂Cl₂中的BBr₃(4.0mL，1M，4mmol)加入到3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(0.25g，1.0mmol)在CH₂Cl₂(12mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入MeOH(10mL)后，将溶液减压浓缩。再次加入MeOH(10mL)。将溶液减压浓缩并将残余物在0℃下从 MeOH(3mL)中重结晶。过滤收集淡黄色结晶，用Et₂O洗涤、干燥以得到标题化合物(60mg，19％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.18(d,3H),3.69(dd,1H),4.05-4.18(m,2H), 6.98(dd,1H),7.21(dt,1H),7.62(dd,1H),7.75(s,4H),10.01(s,1H)。

实施例47

3-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例45中所描述的方法制备。

产量/产率：500mg(55％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.20(d,3H),3.82(dd,1H),3.96(d,3H),4.00(m, 1H),4.38(t,1H),6.61(s,3H),7.04(dt,1H),7.17(ddd,1H),7.41(d,1H)。

实施例48

通过其氢溴酸盐举例说明的3-(3-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑- 1-甲脒

通过实施例46中所描述的方法制备。

产量/产率:156mg(42％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.19(d,3H),3.71(dd,1H),4.05-4.18(m,2H), 6.94(dt,1H),7.36(ddd,1H),7.50(d,1H),7.80(s,4H),9.92(s,1H)。

实施例49

3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例45中所描述的方法制备。

产量/产率：470mg(75％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.14(d,3H),3.73(dd,1H),3.85(s,3H),4.02(m, 1H),4.26(t,1H),6.13(s,3H),6.66(dd,1H),6.70(dt,1H),7.64(dd,1H)。

实施例50

通过其氢溴酸盐举例说明的3-(4-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑- 1-甲脒

通过实施例46中所描述的方法制备。

产量/产率：90mg(25％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.17(d,3H),3.67(dd,1H),4.03-4.17(m,2H), 6.77-6.83(m,2H),7.65-7.80(m,5H),10.36(s,1H)。

实施例51

3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例45中所描述的方法制备。

产量/产率：520mg(27％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.05(d,3H),3.51(dd,1H),3.85(s,3H),3.88 (m,1H),4.00(t,1H),7.1-7.7(宽s,3H),7.15(d,1H),7.45(d,1H),7.79(d,1H)。

实施例52

通过其氢溴酸盐举例说明的3-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑- 1-甲脒

通过实施例46中所描述的方法制备。

产量/产率：90mg(38％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.16(d,3H),3.66(dd,1H),4.05-4.22(m,2H), 6.97(d,1H),7.35(d,1H),7.77(s,4H),10.5(宽s,1H)。

实施例53

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例45中所描述的方法制备。

产量/产率：520mg(54％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.17(d,3H),3.71(dd,1H),3.82(s,3H),3.92(m, 1H),4.24(t,1H),5.25(s,3H),7.10(t,1H),7.44(dd,1H),7.51(dd,1H)。

实施例54

通过其氢溴酸盐举例说明的3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑- 1-甲脒

通过实施例46中所描述的方法制备。

产量/产率：135mg(36％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.21(d,3H),3.77(dd,1H),4.05(t,1H),4.13 (m,1H),7.02(t,1H),7.59(m,2H),7.90(s,4H),9.89(s,1H)。

实施例55

通过其盐酸盐举例说明的N-(4-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H- 吡唑-1-甲脒

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺

在30分钟内将在CH₂Cl₂中的BBr₃(87mL，1M，87mmol)加入到3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-碳酰亚胺酸甲酯(7.20g，28.9mmol)在 CH₂Cl₂(80mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物冷却至5℃，然后在30分钟内加入MeOH(80mL)。将混合物减压浓缩至干燥。再次加入MeOH(100mL)，将混合物在减压下浓缩。将残余物在MeOH(60mL) 中搅拌30分钟以产生悬浮液。通过过滤收集固体物质，用冷MeOH洗涤、干燥以得到标题化合物(4.1g,60％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.16(d,3H),3.86-3.97(m,2H),4.15(t,1H), 6.91(t,1H),6.95(d,1H),7.32(t,1H),7.63(d,1H),9.75(s,1H)。

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-硫代碳酰亚胺酸甲酯氢碘酸盐

将MeI(0.724g,5.10mmol)加入到3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺(1.00g,4.25mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下在密封小瓶中搅拌4小时，然后冷却至室温，得到悬浮液。加入MeOH (6mL)并将混合物搅拌10分钟。过滤收集固体物质，用冷的MeOH(5mL) 洗涤并干燥以得到标题化合物(1.00g，64％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.21(d,3H),2.69(s,3H),3.79(dd,1H), 4.20-4.33(m,2H),6.94(t,1H),6.99(d,1H),7.40(t,1H),7.67(宽s,1H),10.22(s, 1H)。

N-(4-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐

将4-氯苄胺(0.156g,1.10mmol)加入到3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-硫代碳酰亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.400g,1.06mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中。将反应混合物回流搅拌2.5小时。冷却后，将反应混合物在CH₂Cl₂ (20mL)和水(10mL)中分配，通过加入KHCO₃(饱和水溶液)碱化混合物。有机相用水洗涤，水相用CH₂Cl₂(10mL)萃取。合并的有机相在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(CH₂Cl₂:MeOH:NH₃(水溶液)，45:5:1)纯化残余物以得到玻璃状的基础产物(0.21g，61％)。将其溶解于MeOH(2mL)中，加入HCl的 MeOH溶液(1.75mL，0.55M，1.0mmol)，然后加入EtOAc(10mL)和Et₂O(10mL) 以使HCl盐沉淀，将其通过过滤收集，用Et₂O洗涤并干燥以得到标题化合物 (0.13g，34％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.19(d,3H),3.77(dd,1H),4.10-4.21(m,2H), 4.59(s,2H),6.91(t,1H),7.02(d,1H),7.34(t,1H),7.44(qAB,4H),7.72(d,1H), 8.22(s,2H),8.79(s,1H),10.03(s,1H)。

实施例56

通过其盐酸盐举例说明的N-(2-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H- 吡唑-1-甲脒

通过实施例55中所描述的方法制备。通过如下进行成盐：在CH₂Cl₂中添加 HCl/MeOH，然后在减压下反复蒸发溶剂至干燥。

产量/产率：0.18g(47％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.21(d,3H),3.81(dd,1H),4.13-4.25(m,2H), 4.63(d,2H),6.92(t,1H),7.04(d,1H),7.32-7.43(m,4H),7.51(d,1H),8.25(s,2H), 8.68(t,1H),10.06(s,1H)。

实施例57

N-(2,4-二氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例55中所描述的方法制备，但不进行成盐。

产量/产率：0.183g(49％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.37(d,3H),3.80(m,1H),3.94(dd,1H),4.02(t, 1H),4.57(s,2H),6.96(t,1H),7.03(d,1H),7.26(dd,1H),7.30-7.37(m,2H),7.40(d, 1H),7.58(d,1H)。

实施例58

通过其盐酸盐举例说明的N-(3,4-二氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例55中所描述的方法制备。

产量/产率：0.17g(41％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.19(d,3H),3.76(m,1H),4.10-4.22(m,2H), 4.59(s,2H),6.92(t,1H),7.02(d,1H),7.35(t,1H),7.41(d,1H),7.64-7.75(m,3H), 8.22(s,2H),8.80(s,1H),10.02(s,1H)。

实施例59

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例55中所描述的方法制备。

产量/产率：0.11g(29％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.32(d,3H),3.74-3.80(m,1H),3.79(s,3H), 4.12(t,1H),4.23(m,1H),4.52(s,2H),6.90-7.00(m,4H),7.28-7.40(m,3H),7.66 (d,1H)。

实施例60

通过其盐酸盐举例说明的N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5- 二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例56中所描述的方法制备。

产量/产率：0.25g(62％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.18(d,3H),3.73(s,3H),3.73-3.78(m,1H), 3.76(s,3H),4.09-4.20(m,2H),4.48(d,2H),6.89-6.95(m,3H),7.01(d,1H),7.07(s, 1H),7.34(t,1H),7.71(d,1H),8.14(s,2H),8.68(t,1H),9.99(s,1H)。

实施例61

通过其盐酸盐举例说明的N-(3,5-二甲氧基苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5- 二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例56中所描述的方法制备。

产量/产率：0.24g(60％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.19(d,3H),3.70-3.80(m,1H),3.74(s,6H), 4.10-4.20(m,2H),4.50(d,2H),6.44(s,1H),6.58(s,2H),6.92(t,1H),7.01(d,1H), 7.34(t,1H),7.71(d,1H),8.14(s,2H),8.71(t,1H),9.98(s,1H)。

实施例62

N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例55中所描述的方法制备，但不进行成盐。

产量/产率：0.20g(54％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.34(d,3H),3.80(m,1H),3.92(d,1H),4.03(t, 1H),4.47(s,2H),6.88(d,1H),6.94(t,1H),7.00(d,1H),7.25-7.35(m,3H),7.41(s, 1H)。

实施例63

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例56中所描述的方法制备。

产量/产率：0.040g(11％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ(非对映异构体混合物,1:1)1.23和1.35(宽s 和d,3H),1.71(d,3H),1.87(宽s,1H),3.88和3.96(2m,1H),4.20-4.43(m,2H), 5.35-5.49(m,1H),6.95(t,1H),7.08(d,1H),7.23-7.40(m,5H),7.46(d,1H),7.51(d, 1H),8.29(宽s,2H),9.26和9.36(2s,1H)。

实施例64

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例56中所描述的方法制备。

产量/产率：0.036g(10％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ(非对映异构体混合物,1:1)1.32(d,3H),1.66 和1.66(2d,3H),3.80(m,1H),4.14(t,1H),4.23(m,1H),4.93(m,1H),6.93-6.99(m, 2H),7.28-7.46(m,6H),7.67(d,1H)。

实施例65

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-苯乙基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例56中所描述的方法制备。

产量/产率：0.105g(29％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.17(d,3H),2.89(t,2H),3.55(m,2H),3.73 (m,1H),4.03-4.19(m,2H),6.92(t,1H),7.04(d,1H),7.23(m,1H),7.27-7.37(m, 5H),7.71(d,1H),8.18(s,2H),8.26(t,1H),10.04(s,1H)。

实施例66

3-(2,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例45中所描述的方法制备。

产量/产率：1.10g(69％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.14(d,3H),3.66(dd,1H),3.84(s,3H),3.84(s, 3H),3.99(m,1H),4.16(t,1H),5.69(s,3H),6.47(d,1H),6.52(dd,1H),7.60(d,1H)。

实施例67

通过其氢溴酸盐举例说明的3-(2,4-二羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1- 甲脒

通过实施例46中所描述的方法使用8当量的BBr₃制备。将粗产物通过硅胶柱色谱(EtOAc:MeOH:AcOH,80:20:1)纯化，然后从EtOH(无水)重结晶。

产量/产率：47mg(12％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.34(d,3H),3.74(dd,1H),4.01(t,1H),4.11 (m,1H),6.39(s,1H),6.43(d,1H),7.45(d,1H)。

实施例68

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢- 1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例45中所描述的方法制备，作为HCl盐分离，未游离碱化 (free-basing)。

产量/产率：0.34g(36％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.10(d,3H),3.66(dd,1H),3.96(s,3H),4.11 (m,1H),4.22(t,1H),7.41(d,1H),7.46(s,1H),7.94(s,4H),7.99(d,1H)。

实施例69

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H- 吡唑-1-甲脒

通过实施例46中所描述的方法制备。

产量/产率：0.22g(53％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.17(d,3H),3.69(m,1H),4.10-4.23(m,2H), 7.26(d,1H),7.28(s,1H),7.79(s,4H),7.95(d,1H),10.63(s,1H)。

实施例70

通过其盐酸盐举例说明的3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例23中所描述的方法从1-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮制备。

产量/产率：0.23g(36％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.33(d,3H),3.72(d,1H),3.90-4.02(m,2H), 7.14(t,1H),7.21(t,1H),7.46(d,1H),7.87(s,4H),8.03(s,1H),8.37(d,1H),11.99 (s,1H)。

实施例71

4-甲基-3-(喹啉-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例23中所描述的方法从2-甲基-1-(喹啉-4-基)丙-2-烯-1-酮制备。在完成反应后，将反应混合物减压浓缩并将残余物与CH₂Cl₂(25mL)一起搅拌 5分钟。过滤分离产物，在减压下浓缩滤液，然后从EtOAc(20mL)中结晶。通过过滤收集结晶，用Et₂O洗涤并干燥以得到标题化合物(0.29g，56％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.34(d,3H),3.63(m,1H),3.90(dd,1H),4.04(t, 1H),6.48(宽s,1H),7.30(m,2H),7.45(d,1H),7.51(m,1H),8.19(d,1H),8.75(宽 s,1H),9.06(s,1H)。

实施例72

通过其盐酸盐举例说明的(S)*-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

和

实施例73

通过其盐酸盐举例说明的(R)*-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

使用具有EtOH/CO₂(40％)作为洗脱剂(加入NH₃ 0.1％作为改性剂)的 Amy-C柱(20mm×250mm，5μm)通过SFC(超临界流体色谱)分离和纯化对映异构体，采用50mL/min流速和在215nm波长处的UV检测。

将外消旋体化合物HBr盐(154mg)溶解于甲醇(50mg/mL)中并以0.4mL(20 mg)体积注射。将每种对映异构体(在2.47分钟时异构体1和在3.05分钟时异构体2)的合并级分在减压下浓缩，然后重新溶解在EtOH中。通过加入HCl在 EtOH中的饱和溶液使每种对映异构体的HCl沉积，然后蒸发溶剂，并在40℃下真空烘箱中干燥以得到标题产物。

最终手性分析通过SFC(Amy-C柱,4.6mm x 250mm,5um)进行。洗脱液是 EtOH/CO₂(40％)(加入NH₃ 0.1％作为改性剂)，采用4mL/min流速。

化学纯度通过HPLC(C18,水/MeCN,0.1％TFA)来测定。

对于异构体1：

(S)*-构型(基于实施例37的生物学活性和绝对构型)；

产量62mg；

化学纯度(240nm)：99.3％；

对映体过量:97.2。

对于异构体2：

(R)*-构型(基于实施例38的生物学活性和绝对构型)；

产量65mg；

化学纯度(240nm)：99.4％；

对映体过量:98.8。

实施例74

N-苄基-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

采用本质上与实施例39和实施例41中描述的相同的方法制备。

1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-酮

对于起始材料1-(3-氯-2-甲氧基苯基)丙-1-酮，参见DE 102005014089A1。

产量/产率：45.3g(68％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.16(d,3H),2.20(s,6H),2.28(dd,1H),2.70(dd, 1H),3.54(m,1H),3.88(s,3H),7.11(t,1H),7.35(dd,1H),7.48(dd,1H)。

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺

产量/产率：27.5g(99％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.18(d,3H),3.83(s,3H),3.89(m,1H),3.99(dd, 1H),4.52(dd,1H),7.12(t,1H),7.48(dd,1H),7.50(dd,1H)。

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-硫代碳酰亚胺酸甲酯氢碘酸盐

产量/产率：33.0g(80％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.14(d,3H),2.64(s,3H),3.83(s,3H), 3.73-3.88(m,1H),3.83(s,3H),4.17(m,1H),4.39(t,1H),7.32(t,1H),7.58-7.82(m, 2H),9.1-9.7(2宽s,2H)。

N-苄基-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：2.80g(77％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.17(d,3H),3.74(dd,1H),3.81(s,3H),3.86(m, 1H),4.22(t,1H),4.48(s,2H),7.08(t,1H),7.28(tt,1H),7.32-7.43(m,5H),7.49(dd, 1H)。

实施例75

通过其盐酸盐举例说明的N-苄基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H- 吡唑-1-甲脒

通过实施例40中所描述的方法制备，然后进行HCl-盐沉淀。

产量/产率：1.20g(40％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.22(d,3H),3.89(m,1H),4.08-4.20(m,2H), 4.62(s,2H),7.01(t,1H),7.31(m,1H),7.36-7.43(m,4H),7.55-7.63(m,2H)。

实施例76

通过其盐酸盐举例说明的(R)*-N-苄基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

和

实施例77

通过其盐酸盐举例说明的(S)*-N-苄基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

使用具有EtOH/CO₂(40％)作为洗脱剂(加入NH₃ 0.1％作为改性剂)的 Amy-C柱(20mm×250mm，5μm)通过SFC(超临界流体色谱)分离和纯化对映异构体，采用50mL/min流速和在210nm波长处的UV检测。

将外消旋体化合物HCl盐(1.00g)溶解于甲醇(27mg/mL)中并以0.3mL(8 mg)体积注射。每种对映异构体(异构体1在1.82分钟和异构体2在2.38分钟) 的合并级分在减压下浓缩，然后重新溶解于EtOH中。通过加入HCl在EtOH中的饱和溶液使每种对映异构体的HCl盐沉淀，然后蒸发溶剂，并在40℃下真空烘箱中干燥以得到标题产物。

最终手性分析通过SFC(Amy-C柱,4.6mm x 250mm,5um)进行。洗脱液是 EtOH/CO₂(35％)(加入NH₃ 0.1％作为改性剂)，采用4mL/min流速。

化学纯度通过HPLC(C18,水/MeCN,0.1％TFA)来测定。

对于异构体1：

(R)*-构型(基于实施例38的生物学活性和绝对构型)；

产量404mg；

化学纯度(240nm)：98.3％；

对映体过量:>95。

对于异构体2：

(S)*-构型(基于实施例37的生物学活性和绝对构型)；

产量364mg；

化学纯度(240nm):99.4％；

对映体过量:99.6。

使用相应的胺或苯胺作为亲核试剂，通过实施例74中所描述的方法制备下列化合物(实施例78-91)。使用实施例40中所述的方法进行脱甲基化以得到苯酚衍生物，任选地随后进行盐酸盐沉淀。

实施例78

通过其盐酸盐举例说明的N-丁基-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢- 1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.34g(81％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ0.90(t,3H),1.10(d,3H),1.33(m,2H),1.52 (m,2H),3.29(t,2H),3.72(dd,1H),3.79(s,3H),4.02(m,1H),4.27(t,1H),7.27(t, 1H),7.66(dd,1H),7.78(dd,1H),8.14(s,3H)。

实施例79

通过其盐酸盐举例说明的N-丁基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H- 吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.13g(40％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ0.99(t,3H),1.24(d,3H),1.43(m,2H),1.64(m, 2H),3.3(t,2H,在溶剂峰中),3.62(dd,1H),4.02(t,1H),4.31(m,1H),6.45(t,1H), 7.28(d,1H),7.36(d,1H)。

实施例80

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-己基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.30g(91％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ0.89(t,3H),1.24(d,3H),1.26-1.38(m,4H), 1.43(m,2H),1.65-1.84(m,2H),3.63(q,2H),3.85(s,3H),4.05-4.16(m,2H),4.71 (t,1H),6.32(宽s,1H),7.15(t,1H),7.51(宽d,1H),7.52(dd,1H),7.72(宽s,2H)。

实施例81

通过其盐酸盐举例说明的3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-己基-4-甲基-4,5-二氢-1H- 吡唑-1-甲脒

产量/产率：82mg(30％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ0.93(t,3H),1.26(d,3H),1.32-1.46(m,6H), 1.66(m,2H),3.31(t,2H,在溶剂峰中),3.66(dd,1H),4.04(t,1H),4.28(m,1H), 6.58(t,1H),7.33(d,1H),7.41(d,1H)。

实施例82

通过其盐酸盐举例说明的3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-十二烷基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.31g(70％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ0.90(t,3H),1.21(d,3H),1.23-1.45(m,18H), 1.67(m,2H),3.34(t,2H,partly在溶剂峰中),3.71(dd,1H),3.86(s,3H),4.15(m, 1H),4.27(t,1H),7.22(t,1H),7.59(d,1H),7.71(d,1H)。

实施例83

通过其盐酸盐举例说明的3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-十二烷基-4-甲基-4,5-二氢- 1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：135mg(40％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ0.90(t,3H),1.21(d,3H),1.22-1.45(m,18H), 1.65(m,2H),3.28(t,2H,部分地在溶剂峰中),3.57(dd,1H),4.00(t,1H),4.35(m, 1H),6.32(t,1H),7.23(d,1H),7.30(d,1H)。

实施例84

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-环己基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.16g(44％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.10-1.35(m,3H),1.17(d,3H),1.50(m,2H), 1.64(m,1H),1.73(m,2H),2.06(t,2H),3.75(m,1H),3.31-3.95(m,2H),3.83(s, 3H),4.39(t,1H),7.11(t,1H),7.45(dd,1H),7.49(dd,1H)。

实施例85

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-环己基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：90mg(59％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.18-1.30(m,1H),1.23(d,3H),1.42(m,4H), 1.69(m,1H),1.83(m,2H),1.98(m,2H),3.47(m,1H),3.62(dd,1H),4.01(t,1H), 4.29(m,1H),6.42(t,1H),7.27(d,1H),7.32(d,1H)。

实施例86

通过其盐酸盐举例说明的3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-环丙基-4-甲基-4,5-二氢- 1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.35g(87％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ0.78(m,2H),0.95(m,2H),1.20(d,3H),2.65 (m,1H),3.67(dd,1H),3.85(s,3H),4.14(m,1H),4.25(dd,1H),7.22(t,1H),7.58 (dd,1H),7.70(dd,1H)。

实施例87

通过其盐酸盐举例说明的3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-环丙基-4-甲基-4,5-二氢- 1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：65mg(20％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ0.76(m,2H),0.93(m,2H),1.25(d,3H),2.62 (m,1H),3.62(dd,1H),4.00(t,1H),4.26(m,1H),6.56(t,1H),7.33(dd,1H),7.39 (dd,1H)。

实施例88

通过其盐酸盐举例说明的3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢- 1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：30mg(28％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.26(d,3H),3.84(dd,1H),3.89(s,3H),4.23 (m,1H),4.41(t,1H),7.24(t,1H),7.37-7.44(m,3H),7.52(t,2H),7.61(d,1H),7.76 (d,1H)。

实施例89

通过其盐酸盐举例说明的3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H- 吡唑-1-甲脒

产量/产率：80mg(37％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.37(d,3H),3.90(dd,1H),4.22(m,2H),6.93 (t,1H),7.33-7.40(m,3H),7.46-7.53(m,3H),7.59(d,1H)。

实施例90

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-氰基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：105mg(36％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.06(d,3H),3.57(dd,1H),3.78(s,3H),3.86 (m,1H),4.10(t,1H),7.23(t,1H),7.53(s,2H),7.61(dd,1H),7.80(dd,1H)。

实施例91

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-氰基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.13g(18％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.17(d,3H),3.67(m,1H),3.85-3.96(m,2H), 6.98(t,1H),7.51-7.57(m,2H),7.96(s,2H),9.97(s,1H)。

实施例92

通过其盐酸盐举例说明的N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-3-(2-甲氧基苯基)-4- 甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

N-((2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)硫代氨基甲酰)苯甲酰胺

将苯甲酰基异硫氰酸酯(2.63g,16.1mmol)在丙酮(5mL)中的溶液加入到 2,2,3,3,4,4,4-七氟丁胺(3.20g,16.1mmol)在丙酮(45mL)中的溶液中。在50℃下搅拌8小时后，将反应混合物减压浓缩以得到标题化合物，其为浅黄色晶体 (5.9g，定量)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ4.59(dt,2H),7.55(t,2H),7.67(t,1H),7.87(d, 2H),9.15(s,1H),11.19(s,1H)。

1-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)硫脲

将NaOH水溶液(16.2mL,2M)加入到N-((2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)硫代氨基甲酰)苯甲酰胺(5.83g,16.1mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物用浓HCl水溶液(2.7mL)中和，并减压浓缩至约一半体积。过滤收集生成的晶体，用水洗涤、干燥以得到标题化合物(1.40g,34％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ4.50(宽t,2H),7.23(宽s,1H),7.82(宽s, 1H),8.01(t,1H)。

1-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-2-甲基异硫脲鎓碘化物

将1-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)硫脲(1.40g,5.42mmol)和MeI(1.53g,10.8mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在70℃下在密封的小瓶中搅拌4小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩以得到标题化合物，其为棕色固体(2.17g，定量)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ2.66(s,3H),4.43(t,2H),9.50(宽s,1H), 9.75(宽s,1H),10.07(宽s,1H)。

((2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)氨基)(肼基)甲亚铵碘化物(((2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorobutyl)amino)(hydrazinyl)methaniminium iodide)methaniminium iodide)

将1-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-2-甲基异硫脲鎓碘化物(2.17g,5.42mmol)和水合肼(0.407g,8.13mmol)在MeOH(20mL)中的溶液在回流温度下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩以得到标题化合物，其为棕色油状物，静置后凝固(2.10g,定量)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ4.19(t,2H),6.20(宽s,6H)。

N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐

将NaOH(50％水溶液,0.7mL,约13mmol)加入到((2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基) 氨基)(肼基)甲亚铵碘化物(650mg,1.69mmol)和3-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(375mg mg,1.69mmol)在MeOH(20mL)中的溶液。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时，然后减压浓缩。将残余物分配在水和CH₂Cl₂中。有机相用水洗涤并减压浓缩。通过二氧化硅柱色谱(CH₂Cl₂-MeOH-NH₃，160:10:1) 纯化残余物以得到标题化合物的碱，其为黄色油状物(240mg,34％)。将其溶解于EtOAc(5mL)中，并通过加入2M HCl/Et₂O来使HCl盐沉淀，通过过滤收集并干燥以得到标题化合物(230mg,30％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.11(d,3H),3.72(dd,1H),3.87(s,3H),4.13 (m,1H),4.29(t,1H),4.41(t,2H),7.06(t,1H),7.18(d,1H),7.52(dt,1H),7.80(dd, 1H),8.55-8.70(2宽s,3H)。

实施例93

通过其盐酸盐举例说明的N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例40中所描述的方法制备，然后进行HCl盐沉淀。

产量/产率：140mg(72％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.19(d,3H),3.75(m,1H),4.13-4.23(m,2H), 4.37(dq,2H),6.93(t,1H),7.02(d,1H),7.36(dt,1H),7.72(dd,1H),8.55(宽s,2H), 8.63(宽s,1H),10.09(s,1H)。

实施例94

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5- 二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例92中所描述的方法使用2,2,2-三氟乙胺作为起始材料制备。

产量/产率：0.67g(49％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.11(d,3H),3.71(dd,1H),3.87(s,3H),4.12 (m,1H),4.23-4.37(m,3H),7.05(t,1H),7.17(d,1H),7.51(dt,1H),7.82(dd,1H), 8.60(s,2H),8.72(s,1H)。

实施例95

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例40中所描述的方法制备，然后进行HCl盐沉淀。

产量/产率：180mg(69％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.19(d,3H),3.76(m,1H),4.12-4.23(m,2H), 4.30(q,2H),6.92(t,1H),7.03(d,1H),7.35(dt,1H),7.73(dd,1H),8.54(s,2H), 8.75(s,1H),10.09(s,1H)。

实施例96

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例92中所描述的方法使用苯胺作为起始材料制备。

产量/产率：0.34g(41％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.15(d,3H),3.83(m,1H),3.88(s,3H),4.15 (m,1H),4.36(t,1H),7.05(t,1H),7.19(d,1H),7.32-7.38(m,3H),7.46-7.54(m,3H), 7.89(dd,1H),8.06(s,2H),10.06(s,1H)。

实施例97

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例40中所描述的方法制备。

产量/产率：0.13g(58％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.40(d,3H),3.78(m,1H),3.92(dd,1H),4.06(t, 1H),4.73(宽s,2H),6.94-7.07(m,5H),7.29-7.37(m,4H),10.00(宽s,1H)。

实施例98

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-4, 5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例92中所描述的方法使用4-(三氟甲基)苯胺作为起始材料制备。

产量/产率：0.14g(24％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.15(d,3H),3.83-3.94(m,1H),3.89(s,3H), 4.16(m,1H),4.41(宽t,1H),7.05(t,1H),7.19(d,1H),7.52(dt,1H),7.57(d,2H), 7.81-7.88(m,3H),8.37(s,2H),10.43(宽s,1H)。

实施例99

通过其盐酸盐举例说明的3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5- 二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例40中所描述的方法制备，然后进行HCl盐沉淀。

产量/产率：95mg(41％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.38(d,3H),3.90(m,1H),4.24-4.36(m,2H), 6.95-7.00(m,2H),7.38(t,1H),7.58(d,2H),7.71(d,1H),7.81(d,2H)。

实施例100

通过其盐酸盐举例说明的N-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢- 1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例92中所描述的方法使用4-氟苯胺作为起始材料制备。

产量/产率：0.16g(50％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.14(d,3H),3.83(m,1H),3.88(s,3H),4.14 (m,1H),4.36(t,1H),7.05(t,1H),7.18(d,1H),7.32(t,2H),7.40(dd,2H),7.51(dt, 1H),7.88(dd,1H),8.03(s,2H),10.09(s,1H)。

实施例101

N-(4-氟苯基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例40中所描述的方法制备。

产量/产率：165mg(56％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.19(d,3H),3.65(dd,1H),3.79-3.88(m,1H), 3.89(t,1H),5.89(s,2H),6.82(dd,2H),6.92(t,1H),6.94(d,1H),7.04(t,2H),7.27 (dt,1H),7.53(dd,1H),9.85(s,1H)。

实施例102

通过其盐酸盐举例说明的N-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢- 1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例92中所描述的方法使用4-氯苯胺作为起始材料制备。

产量/产率：0.25g(43％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.14(d,3H),3.85(m,1H),3.88(s,3H),4.15 (m,1H),4.36(t,1H),7.05(t,1H),7.18(d,1H),7.38(d,2H),7.48-7.56(m,3H),7.87 (dd,1H),8.12(s,2H),10.15(s,1H)。

实施例103

N-(4-氯苯基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

通过实施例40中所描述的方法制备。

产量/产率：155mg(77％)。

¹H NMR((CD₃)₂SO,400MHz)δ1.19(d,3H),3.65(dd,1H),3.79-3.88(m,1H), 3.90(t,1H),6.02(s,2H),6.84(d,2H),6.92(t,1H),6.94(d,1H),7.25(d,2H),7.27 (dt,1H),7.54(dd,1H),9.83(s,1H)。

实施例104

3-(2-(苄氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

1-(2-(苄氧基)苯基)丙-1-酮

将苄基溴(68.4g,400mmol)加入到1-(2-羟基苯基)丙-1-酮(60.0g,400mmol) 和K₂CO₃(111.0g,800mmol)在DMF(400mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后在Et₂O(1L)和水(1L)中分配。有机相用水(2×300mL) 洗涤，干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩以得到标题化合物，其为黄色油状物(94.0g， 98％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.13(t,3H),3.00(q,2H),5.17(s,2H),7.00-7.05 (m,2H),7.33-7.46(m,6H),7.70(dd,1H)。

1-(2-(苄氧基)苯基)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-酮

通过实施例1中所描述的方法使用1-(2-(苄氧基)苯基)丙-1-酮作为起始材料制备。

产量/产率：39.0g(66％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.09(d,3H),2.08(s,6H),2.31(dd,1H),2.63(dd, 1H),3.69(m,1H),5.15(s,2H),7.00-7.05(m,2H),7.33-7.46(m,6H),7.59(dd,1H)。

通过实施例92中所描述的方法使用4-甲氧基苯胺(以获得肼基((4-甲氧基苯基)氨基)甲亚铵碘化物)和1-(2-(苄氧基)苯基)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-酮作为起始材料制备。

产量/产率：0.51g(45％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.17(d,3H),3.72(m,1H),3.80(s,3H),3.93(m, 1H),4.17(t,1H),4.90(宽s,2H),5.13(s,2H),6.87(d,2H),6.93-7.04(m,4H), 7.34-7.45(m,6H),7.67(dd,1H)。

实施例105

3-(2-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

在大气压H₂下使用Pd/C(50mg,10％)作为催化剂使3-(2-(苄氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(480mg,1.16mmol)在 MeOH(25mL)中的氢化反应进行1小时(消耗26mL H₂)。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩滤液以得到标题化合物(0.37g,98％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.38(d,3H),3.73-3.85(m,1H),3.80(s,3H), 3.95(dd,1H),4.08(t,1H),6.89(d,2H),6.93-6.98(m,3H),7.03(d,1H),7.31(dt, 1H),7.35(dd,1H)。

使用1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-酮和相应的胺或苯胺衍生物作为起始材料，通过实施例92中所描述的方法制备下列化合物(实施例106-117)。使用实施例40中所描述的方法进行脱甲基化以得到苯酚衍生物，任选地随后进行HCl盐沉淀。

实施例106

通过其盐酸盐举例说明的3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.27g(38％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.23(d,3H),3.76(dd,1H),3.87(s,3H), 4.15-4.38(m,4H),7.24(t,1H),7.61(dd,1H),7.72(dd,1H)。

实施例107

通过其盐酸盐举例说明的3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)- 4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.12g(51％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.35(d,3H),3.83(dd,1H),4.17-4.35(m,4H), 6.99(t,1H),7.52(d,1H),7.63(d,1H)。

实施例108

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.33g(42％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.21(d,3H),3.77(dd,1H),3.86(s,3H),3.88(m, 1H),4.25(t,1H),4.90(s,2H),6.92-7.04(m,4H),7.10(t,1H),7.44(dd,1H),7.54 (dd,1H)。

实施例109

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.14g(49％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.39(d,3H),3.77(m,1H),3.92(dd,1H),4.07(t, 1H),4.66(s,2H),6.89-6.95(m,3H),7.02(t,2H),7.27(dd,1H),7.40(dd,1H),10.64 (s,1H)。

实施例110

通过其盐酸盐举例说明的3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-氯苯基)-4-甲基-4,5- 二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：197mg(40％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.26(d,3H),3.84(dd,1H),3.89(s,3H),4.23 (m,1H),4.41(t,1H),7.24(t,1H),7.39(d,2H),7.52(d,2H),7.61(dd,1H),7.75(dd, 1H)。

实施例111

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-(4-氯苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.12g(74％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.39(d,3H),3.77(m,1H),3.91(dd,1H),4.06(t, 1H),4.67(s,2H),6.89-6.94(m,3H),7.26-7.30(m,3H),7.40(dd,1H),10.60(s,1H)。

实施例112

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1- 甲脒

产量/产率：0.27g(27％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.22(d,3H),3.78(dd,1H),3.86(s,3H),3.90(m, 1H),4.27(t,1H),4.96(s,2H),7.09(d,2H),7.11(t,1H),7.45(dd,1H),7.54(dd,1H), 7.56(d,2H)。

实施例113

3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.17g(72％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.40(d,3H),3.79(m,1H),3.94(dd,1H),4.09(t, 1H),4.75(宽s,2H),6.93(t,1H),7.08(d,2H),7.29(dd,1H),7.42(dd,1H),7.58(d, 2H),10.55(宽s,1H)。

实施例114

通过其盐酸盐举例说明的3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2-氯苯基)-4-甲基-4,5- 二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.18g(22％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.27(d,3H),3.84(dd,1H),3.90(s,3H),4.24 (m,1H),4.42(t,1H),7.24(t,1H),7.45-7.54(m,3H),7.59-7.66(m,2H),7.76(dd, 1H)。

实施例115

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-(2-氯苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：80mg(67％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.41(d,3H),3.80(m,1H),4.00(dd,1H),4.16(t, 1H),4.67(宽s,2H),6.92(t,1H),7.00(dt,1H),7.05(dd,1H),7.23(dt,1H),7.28 (dd,1H),7.39-7.43(m,2H),10.58(宽s,1H)。

实施例116

通过其盐酸盐举例说明的3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基-4,5- 二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.40g(49％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.22(d,3H),3.75(dd,1H),3.86(s,3H),4.17 (m,1H),4.32(dd,1H),4.58(s,2H),7.13(t,2H),7.22(t,1H),7.42(dd,2H),7.59(dd, 1H),7.72(dd,1H)。

实施例117

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

产量/产率：0.15g(51％)。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ1.23(d,3H),3.63(dd,1H),4.05(t,1H),4.35 (m,1H),4.52(s,2H),6.37(t,1H),7.11(t,2H),7.25(dd,1H),7.34(dd,1H),7.40(dd, 2H)。

实施例118

((3-(3-氯-2-((乙氧基羰基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸乙酯

将EtOC(O)Cl(250mg,2.31mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液加入到3-(3-氯 -2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒氢溴酸盐(700mg,2.10mmol)和 NEt₃(470mg,4.62mmol)在CH₂Cl₂(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。通过二氧化硅柱色谱(CH₂Cl₂，然后CH₂Cl₂-MeOH 20:1)纯化残余物以得到标题化合物(380mg，46％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.24(d,3H),1.33(t,3H),1.36(t,3H),3.72(m, 1H),3.93(dd,1H),4.12(t,1H),4.15(q,2H),4.33(q,2H),6.60(s,1H),7.30(t,1H), 7.45(dd,1H),7.53(dd,1H),8.70(s,1H)。

实施例119

((3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸乙酯

将((3-(3-氯-2-((乙氧基羰基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸乙酯(120mg,0.30mmol)溶解于MeONa/MeOH(0.03M,10 mL,0.30mmol)中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用2M HCl/Et₂O中和，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(庚烷:EtOAc,2:1)纯化残余物以得到标题化合物(85mg,87％)，其为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.34(t,3H),1.36(d,3H),3.79(m,1H), 4.03-4.11(m,2H),4.18(m,2H),5.96,(宽s,1H),6.94(t,1H),7.29(dd,1H),7.45 (dd,1H),8.91(宽s,1H),10.30(s,1H)。

实施例120

使用³H-麦角酸二乙胺(LSD)作为放射性配体并使用酮色林作为标准参考化合物，在配体置换试验中测定5-HT_2B受体对在CHO-K1细胞中表达的人受体蛋白的结合(在Eurofins Panlabs Taiwan,Ltd.进行)。数据表示为在指定化合物浓度下放射性配体的置换百分比，参见表1和表2。

表1.

表2.对比化合物

结果显示芳环中的邻位取代基对5-HT_2B受体结合具有明显的正面作用。

实施例121

随着通过HTRF定量测定的5-HT(5nM)刺激的IP-1积聚的抑制，在表达人受体蛋白质的CHO-K1细胞中测定5-HT_2B受体拮抗作用(在中国 Eurofins Panlabs Taiwan,Ltd.进行)。使用SB 206553作为标准参考化合物。拮抗反应表示为5-HT 诱导作用的％抑制。

结果显示与受体结合效力相一致的强效拮抗作用，参见表3。

表3.

实施例122

在与上文实施例117中描述的相同模型中，测量5-HT_2B受体激动作用(在 EurofinsPanlabs Taiwan,Ltd.进行)，其中没有预先用5-HT刺激。激动反应表示为5-HT(1μM)刺激诱导的IP-1积累的％。

结果表明在所有测试浓度下所有测试化合物均没有激动作用，参见表4。

表4

实施例123

使用小鼠中LPS诱导的急性炎症中的TNF-α血浆水平的降低来确定化合物的体内抗炎性质。

方法

在LPS处理(在盐水中10μg，腹膜内，血清型055:B5)之前30分钟，用试验化合物口服(10或30mg/kg水溶液)处理小鼠(BALB/c，雌性，约20g， 8只小鼠/组)。或者，在LPS处理之前15分钟，将试验化合物在颈部皮下给药 (10或30mg/kg，10％PEG400盐水溶液)。在LPS处理后90分钟，收集血液样品，并通过ELISA重复测定血浆TNF-α浓度。

试验化合物

化合物1：3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(实施例3)

化合物2：3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(实施例17)

RS127445：作为参考化合物(5-HT_2B选择性拮抗剂)

结果

对于化合物1和化合物2两者，都证实了随着TNF-α血浆水平降低而测得的抗炎作用。化合物1，口服给药(p.o.)，剂量依赖性地降低TNF-α血浆水平。化合物2采用p.o.给药还降低了TNF-α的水平，并且采用皮下(s.c.)给药时表现出剂量依赖性效果。与参考化合物RS127545相比，化合物2显示出相同或更高的抗炎作用。结果示于表5中。SEM被理解为标准误差均值。

表5

实施例124

对正常人肺成纤维细胞胶原产生的影响。

根据制造商的说明，在FGM-2全培养基(+FBS)中培养正常人肺成纤维细胞(NHLF，Lonza)。当汇合时，细胞以100000个细胞/孔(每个条件4个孔) 接种到24孔组织培养板上，直到达到汇合。一旦细胞汇合，使细胞在无血清的 FGM-2培养基中血清饥饿过夜。16小时后，除去无血清的培养基并以1和10μM (载剂ddH₂O)浓度用(R)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基- 4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(实施例36，化合物3)处理细胞。然后单独用5ng/mL人重组TGF-β1或者与1μM 或10μM的5-HT结合，来刺激细胞。在无血清的FGM-2培养基(1mL体积/孔) 中制备所有刺激物。未受刺激的细胞接受单独的无血清的FGM-2培养基。48小时后，收集上清液并储存在-80℃下。使用I型前胶原肽(PIP)ELISA(Takara Bio #MK1010)在上清液中分析胶原蛋白的产生。使用LDH试验(Abcam# Abl02526)测试细胞活力。

结果

在用5ng/mL TGF-β1和5-HT刺激后正常人肺成纤维细胞增加了胶原蛋白的产生。用化合物3治疗显着降低了胶原蛋白的产生。该结果表明化合物3具有抗纤维化作用。结果示于图1中。

实施例125

在小鼠中在博来霉素诱导的肺纤维化模型中的抗纤维化作用。

通过气管内滴注在盐水中的博来霉素(50μL，0.5mg/mL)在雌性C57BL/6 小鼠中诱导肺纤维化。在气管内滴注的那天开始治疗，并且治疗持续到第28天。每日两次，用25或75mg/kg溶于ddH₂O中的(R)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(实施例 36，化合物3)口服处理小鼠(8只动物/组)。以每天两次口服30mg/kg在ddH₂O中的尼达尼布作为阳性对照。载剂处理的受博来霉素感染的小鼠和载剂处理的非纤维化的小鼠用作对照。在28天后处死动物，根据标准方案通过对天狼星红染色的切片进行组织学评估来确定肺的纤维化区域。使用羟脯氨酸胶原试验测定肺组织的胶原含量，并在石蜡包埋的切片中通过对α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)染色来定量肌成纤维细胞的数目。

结果

剂量为每日两次75mg/kg的化合物3和剂量为每日两次30mg/kg的尼达尼布改善博来霉素诱导的肺纤维化，并降低纤维化面积(A)，抑制肌成纤维细胞分化(B)，而且降低羟脯氨酸含量(C)。在所有结果中，用每日两次25mg/kg 剂量的化合物3均没有观察到统计学上显着的变化。

所有组均为n＝8只小鼠。*表示与载剂处理的博来霉素感染的小鼠相比，p <0.05的显着变化。

结果示于图2中。

Claims

1.通式I的化合物以及其药学上可接受的盐和立体异构体，

其中

表示

其中

R¹选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF₃、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、OC(O)OCH₂CH₃、OCF₃、SCH₃、S(O)₂CH₃、OC(O)OR⁵、OC(O)R⁵、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHC(O)H、NHC(O)CH₃、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHCH₃、NHC(O)N(CH₃)₂、C(O)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、Cl、Br、I、CN和苯基；

R²选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF₃、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、OCF₃、SCH₃、S(O)₂CH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHC(O)H、NHC(O)CH₃、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHCH₃、NHC(O)N(CH₃)₂、C(O)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、CN和苯基；

R³选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF₃、乙氧基、异丙氧基、OCF₃、SCH₃、S(O)₂CH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHC(O)H、NHC(O)CH₃、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHCH₃、NHC(O)N(CH₃)₂、C(O)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、CN和苯基；

R⁴选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF₃、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、OCF₃、SCH₃、S(O)₂CH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHC(O)H、NHC(O)CH₃、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHCH₃、NHC(O)N(CH₃)₂、C(O)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、F、Br、I、CN和苯基；

R⁵表示C₁-C₁₅烷基或苯基；

条件是当R⁷是甲基并且具有式Ib中所示的构型时，

R³不是氢；并且

当X、R³、R⁷和R⁸同时是氢时，R¹不是甲氧基。

2.根据权利要求1所述的化合物，

其中

选自如下的组：

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF₃、羟基、甲氧基、苄氧基、OC(O)OCH₂CH₃、Cl和Br；

R²选自氢、F和Cl；

R³选自氢、CF₃和F；并且

R⁴选自氢和F。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中

X选自氢、C₁-C₁₂烷基、C₃-C₆环烷基、苯基、C₁-C₄氟代烷基、苄基、2-苯基乙基、C(O)OCH₂CH₃和羟基，其中所述苯基、2-苯基乙基和苄基任选地被独立地选自甲基、甲氧基、F和Cl中的取代基单取代或双取代。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中

选自如下的组：

其中

R¹选自甲基、异丙基、CF₃、羟基、甲氧基、苄氧基、OC(O)OCH₂CH₃、Cl和Br；

R²选自氢、F和Cl；

R³选自氢、CF₃和F；

R⁴选自氢和F；

X选自氢、甲基、丁基、己基、十二烷基、环己基、环丙基、苯基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁-1-基、2,2,2-三氟乙-1-基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、苄基、CHCH₃C₆H₅、4-氯苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3-氯-4-甲氧基苄基、2-苯基乙基、C(O)OCH₂CH₃和羟基；

条件是当R⁷是甲基并且具有式Ib中所示的构型时，

R³不是氢；并且

当X、R³、R⁷和R⁸同时是氢时，R¹不是甲氧基。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中

R⁷是甲基；并且

R⁸、R⁹和R¹⁰是氢。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中

R⁷是甲基并且具有式Ia中所示的构型

8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：

4-甲基-3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-异丙基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(苯并[b]噻吩-7-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(苯并呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

5-甲基-3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

5-甲基-3-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

5-甲基-3-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-氯苯基)-4,5,6,6a-四氢环戊并[c]吡唑-1(3aH)-甲脒；

(R)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲氧基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-羟基-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒

3-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(4-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(2-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-苯基乙基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(S)-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(R)-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-苄基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(R)-N-苄基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

(S)-N-苄基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-丁基-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-丁基-3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-己基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-己基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-环己基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-环丙基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-氰基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氟苯基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

N-(4-氯苯基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

3-(3-氯-2-羟基苯基)-N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；

((3-(3-氯-2-((乙氧基羰基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸乙酯；和

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物在制造对血清胺5-HT_2B受体展现出拮抗活性的药物中的用途。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物在制造用于治疗纤维化、心血管疾病、疼痛、IBD或其他炎性疾病的药物中的用途。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物在制造用于治疗纤维化的药物中的用途，其中所述纤维化选自系统性硬化症、皮肤纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、肠纤维化、包括特发性肺纤维化(IPF)和与肺动脉高压(PAH)有关的纤维化的肺纤维化，以及与移植、手术、狭窄或瘢痕疙瘩相关的纤维化。

12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物在制造用于治疗选自动脉粥样硬化和高血压中的心血管疾病的药物中的用途。

13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物在制造用于治疗选自偏头痛和与炎性疾病有关的疼痛中的疼痛的药物中的用途。

14.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物在制造用于治疗选自克罗恩病和溃疡性结肠炎中的IBD的药物中的用途。

15.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物在制造用于治疗包括RA和OA的炎性关节疾病的药物中的用途。

16.药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体混合的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。

17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述赋形剂选自包括填充剂、润滑剂、调味剂、着色剂、缓冲剂、稀释剂和防腐剂的组。

18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述赋形剂选自包括甜味剂和酸化剂的组。

19.根据权利要求16至18中任一项所述的组合物，其通过口腔吸入来口服给药、肌肉内注射给药、静脉内注射给药、腹膜内注射给药、或经由植入物皮下注射给药、直肠给药、鼻内给药或经皮给药。

20.根据权利要求16所述的组合物，其还包含额外的治疗剂。