JP6718886B2 - 新規の5−ht2アンタゴニスト - Google Patents
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Description
本発明は、新規の5−HT2アンタゴニストに関する。本発明は特に、セロトニン5−HT2B受容体に対する拮抗活性を示す、そのような誘導体に関する。本発明はまた、医薬としての、ならびに線維症、心血管疾患、疼痛、IBDおよび他の炎症性疾患の治療のための、前記化合物の使用、ならびに前記化合物のうちの1つ以上を含む医薬組成物および治療方法にも関する。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)は、中枢神経系、胃腸管系、心血管系および肺系に関連する一般的な障害に関係付けられている、よく特徴付けられた神経伝達物質および血管作用性アミンである(概説についてはBerger,M. et al., Annu Rev Med.(2009), 60, 355−366を参照のこと)。末梢性5−HTは主に、腸内の腸クロム親和性細胞によって合成および放出される。血流に到達すると、それは、血小板の内部に隔離される。正常な条件下では、血漿中の遊離5−HTのレベルは低く、例えば血小板の表面に存在する特定の5−HTトランスポーターによって、ならびに5−HT分解酵素によって、厳密に調節される。活性化すると、血小板は5−HTを放出し、5−HT濃度の局所的増加が観察される。長年にわたり、5−HTが哺乳動物の身体の機能において重要な役割を有するという証拠が集められている。例えば、心血管機能、腸管運動および膀胱の制御のようなプロセスを調節することが示されている。5−HTおよび5−HT受容体系も疼痛の調節に関連しており、より具体的には、5−HT2受容体が炎症性疼痛プロセスにおいて重要な役割を果たすことが示されている(Cervantes−Duran C. et al., Neuroscience(2012) 232, 169)。さらに、いくつかの研究が、5−HT系が炎症の調節において重要な役割を有することを示している。相反する公表された報告がほんのわずかに存在するものの、炎症に対する5−HTの正確な機能は、ほとんど認識されていない。
数多くの、様々な構造クラスの5−HT2Bアンタゴニストが、文献(WO2011012868A1など)に記載されている。このテーマについての最近の2つの概説では、そのような化合物、その意図される用途、およびそれらの開発状況が記載されている(Poissonnet,G., et al., Mini−Reviews in Medicinal Chemistry(2004), 4(3), 325−330およびBrea,J. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry(Sharjah, United Arab Emirates)(2010), 10(5), 493−503)。これらには、ジウレアであるSB206553およびSB215505、ピペラジン誘導体EGIS−7625、2−アミノ−4−ナフチル−ピリミジン MT−500(RS127445)、チオキサンテン構造、麦角誘導体テルグリド、テトラヒドロ−β−カルボリン、チエノピリミジン PRX−08066、ならびにキノリン誘導体が包含される。やはりグアニジン部分を含む5−HT2Bアンタゴニストのより最近の例は、US2009062363A1に開示されている。
化合物のクラスである1−アミジノ−3−アリール−2−ピラゾリンは1950年代に初めて報告され、アリールマンニッヒ塩基をアミノグアニジンと縮合させる合成的調製法が説明された(スキーム1)。
「N、OおよびSから独立的に選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系」なる表現は、限定されるものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジン、フタラジニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、フロピリジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、チエノピリジン、エチレンジオキシフェニルまたはメチレンジオキシフェニルを表す。環系がメチレンジオキシフェニルまたはエチレンジオキシフェニルである場合には環の一方のみが芳香族であることが理解される。
ARは、N、OおよびSから独立的に選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系を表し;
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、OR5、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)NR5R6、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)2NR5R6、NR5R6、NR5C(O)R6、NR5C(O)NR6R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、NR5C(O)OR6、F、Cl、Br、I、CN、フェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、および4−メトキシフェニルから選択されるか;またはR1は、前記環系が二環式である場合に前記環形の一部であり;
R2、R3およびR4は独立的に、R5、OR5、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)NR5R6、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)2NR5R6、NR5R’、NR5C(O)R’、NR5C(O)NR6R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、NR5C(O)OR6、F、Cl、Br、I、CN、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、および4−メトキシフェニルから選択され、R2、R3およびR4は、単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系の空いている位置のいずれかに独立的に位置し;
R5およびR6は独立的に、水素、C1〜C16アルキル、C3〜C5シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびC1〜C3ハロアルキルから選択され;
R7、R8、R9およびR10は、独立的に、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、およびn−ブチルから選択されるか;またはR8とR9が連結して4員環、5員環、6員環または7員環を形成するように選択され;
Xは、水素、C1〜C16アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C16アシル、CN、C1〜C4フルオロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、C(O)OCH2CH3、2−フェニルエチルおよびベンジルオキシから選択され、ここで、前記フェニル基、2−フェニルエチル基およびベンジル基は任意選択で、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、F、Cl、Br、およびIから独立的に選択される置換基によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、
化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体および立体異性体が提供される。
ARは、N、OおよびSから独立的に選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系を表し;
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、OR5、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)NR5R6、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)2NR5R6、NR5R6、NR5C(O)R6、NR5C(O)NR6R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、NR5C(O)OR6、F、Cl、Br、I、CN、フェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、および4−メトキシフェニルから選択されるか;またはR1は、前記環系が二環式である場合に前記環形の一部であり;
R2、R3およびR4は独立的に、R5、OR5、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)NR5R6、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)2NR5R6、NR5R’、NR5C(O)R’、NR5C(O)NR6R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、NR5C(O)OR6、F、Cl、Br、I、CN、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、および4−メトキシフェニルから選択され、R2、R3およびR4は、単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系の空いている位置のいずれかに独立的に位置し;
R5およびR6は独立的に、水素、C1〜C15アルキル、C3〜C5シクロアルキル、フェニル、およびC1〜C3ハロアルキルから選択され;
R7、R8、R9およびR10は、独立的に、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、およびn−ブチルから選択されるか;またはR8とR9が連結して4員環、5員環、6員環または7員環を形成するように選択され;
Xは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ネオブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、CF3、CF2CF3、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、2−フェニルエチルおよびベンジルオキシから選択され、ここで、前記フェニル基、2−フェニルエチル基およびベンジル基は任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、F、およびClから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよい、
化合物が提供される。
R1は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、OC(O)OCH2CH3、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、OC(O)OR5、OC(O)R5、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、Cl、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R3は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R5は、C1〜C15アルキルまたはフェニルを表し;
R7、R8、R9およびR10は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか;またはR8とR9が連結して5員環または6員環を形成するように選択され;
Xは、水素、C1〜C12アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4フルオロアルキル、フェニル、2−フェニルエチル、ベンジル、C(O)OCH2CH3、およびヒドロキシから選択され、ここで、前記フェニル、2−フェニルエチルおよびベンジルは任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、F、およびClから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく、
但し、R7がメチルであり、式Ib:
化合物が提供される。
R1は、C1〜C3アルキル、フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、OC(O)OCH2CH3、Cl、およびBrから選択され;
R2は、水素、F、およびClから選択され;
R3は、水素、フルオロメチル、およびFから選択され;
R4は、水素、およびFから選択される、
化合物が提供される。
Xは、水素、C1〜C12アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、C1〜C4フルオロアルキル、ベンジル、2−フェニルエチル、C(O)OCH2CH3、およびヒドロキシルから選択され、ここで、前記フェニル、2−フェニルエチルおよびベンジルは任意選択で、メチル、フルオロメチル、メトキシ、F、およびClから独立的に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい、
化合物が提供される。
R1は、メチル、イソプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、OC(O)OCH2CH3、Cl、およびBrから選択され;
R2は、水素、F、およびClから選択され;
R3は、水素、CF3、およびFから選択され;
R4は、水素、およびFから選択され;
R7、R8、R9およびR10は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか;またはR8とR9が連結して5員環を形成するように選択され;
Xは、水素、メチル、ブチル、ヘキシル、ドデシル、シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブタン−1−イル、2,2,2−トリフルオロエタン−1−イル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、ベンジル、CHCH3C6H5、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、2−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、4−メトキシベンジル、3,5−ジメトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、3−クロロ−4−メトキシベンジル、2−フェニルエチル、C(O)OCH2CH3、およびヒドロキシから選択され;
但し、R7がメチルであり、式Ib:
化合物が提供される。
R1は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、OC(O)OR5、OC(O)R5、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、Cl、Br、I、CN、およびフェニル、ベンジルオキシから選択され;
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R3は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R5は、C1〜C15アルキルまたはフェニルを表し;
R7、R8、R9およびR10は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか;またはR8とR9が連結して5員環または6員環を形成するように選択され;
Xは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、CF3、CF2CF3、フェニル、2−フェニルエチル、ベンジル、およびヒドロキシから選択され;ここで前記フェニル、2−フェニルエチル、およびベンジルは任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、F、およびClから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく、
但し、R7がメチルであり、式Ib:
化合物が提供される。
R1は、C1〜C3アルキル、フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、Cl、およびBrから選択され;
R2は、水素、F、およびClから選択され;
R3は、水素、フルオロメチル、およびFから選択され;
R4は、水素およびFから選択される、
化合物が提供される。
R1は、メチル、イソプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、Cl、およびBrから選択され;
R2は、水素、F、およびClから選択され;
R3は、水素、CF3、およびFから選択され;
R4は、水素、およびFから選択され;
R7、R8、R9およびR10は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか;またはR8とR9が連結して5員環を形成するように選択され;
Xは、水素、メチル、ベンジル、CHCH3C6H5、4−クロロベンジル、2−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、4−メトキシベンジル、3,5−ジメトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、3−クロロ−4−メトキシベンジル、2−フェニルエチル、およびヒドロキシルから選択され;
但し、R7がメチルであり、式Ib:
化合物が提供される。
R7は水素またはメチルであり;
R8、R9およびR10は水素である、
化合物が提供される。
R7はメチルであり;
R8、R9およびR10は水素である、
化合物が提供される。
3−(2−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−イソプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ベンゾフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−5−エチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(3−メチルベンゾフラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(3aH)−カルボキシミドアミド;
3−(2−アミノフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(S)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(R)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(S)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(R)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−N,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−クロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2−クロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−((R)−1−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−((S)−1−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−フェネチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(1H−インドール−3−イル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;および
4−メチル−3−(キノリン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド、
から選択される、化合物が提供される。
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−イソプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ベンゾフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
4−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(3−メチルベンゾフラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(3aH)−カルボキシミドアミド;
(R)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−N,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−クロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2−クロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−((R)−1−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−((S)−1−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−フェネチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(1H−インドール−3−イル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド、
から選択される、化合物が提供される。
4−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(S)−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(R)−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(R)−N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(S)−N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ブチル−3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ブチル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−ヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−ヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−ドデシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−ドデシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−シクロヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−シクロヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−シクロプロピル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−シクロプロピル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−シアノ−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−シアノ−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−クロロフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−クロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
エチル ((3−(3−クロロ−2−((エトキシカルボニル)オキシ)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(イミノ)メチル)カルバメート;
エチル ((3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(イミノ)メチル)カルバメート、
から選択される、化合物が提供される。
4−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−イソプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ベンゾフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(3−メチルベンゾフラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(3aH)−カルボキシミドアミド;
(R)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−N,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−クロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2−クロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−((R)−1−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−((S)−1−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−フェネチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(1H−インドール−3−イル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(S)−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(R)−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(R)−N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(S)−N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ブチル−3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ブチル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−ヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−ヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−ドデシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−ドデシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−シクロヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−シクロヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−シクロプロピル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−シクロプロピル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−シアノ−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−クロロフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−クロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
エチル ((3−(3−クロロ−2−((エトキシカルボニル)オキシ)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(イミノ)メチル)カルバメート;
エチル ((3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(イミノ)メチル)カルバメート、
から選択される、化合物が提供される。
ARは、N、OおよびSから独立的に選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系を表し;
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、OR5、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)NR5R6、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)2NR5R6、NR5R6、NR5C(O)R6、NR5C(O)NR6R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、NR5C(O)OR6、F、Cl、Br、I、CN、フェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、および4−メトキシフェニルから選択されるか;またはR1は、前記環系が二環式である場合に前記環形の一部であり;
R2、R3およびR4は独立的に、R5、OR5、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)NR5R6、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)2NR5R6、NR5R’、NR5C(O)R’、NR5C(O)NR6R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、NR5C(O)OR6、F、Cl、Br、I、CN、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、および4−メトキシフェニルから選択され、R2、R3およびR4は、単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系の空いている位置のいずれかに独立的に位置し;
R5およびR6は独立的に、水素、C1〜C15アルキル、C3〜C5シクロアルキル、フェニル、およびC1〜C3ハロアルキルから選択され;
R7、R8、R9およびR10は、独立的に、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、およびn−ブチルから選択されるか;またはR8とR9が連結して4員環、5員環、6員環または7員環を形成するように選択され;
Xは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ネオブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、CF3、CF2CF3、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、2−フェニルエチルおよびベンジルオキシから選択され、ここで、前記フェニル基、2−フェニルエチル基およびベンジル基は任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、F、およびClから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよい、
化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体および立体異性体が提供される。
R2、R3およびR4は、単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系の空いている位置のいずれかに独立的に位置し;
R1は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、OC(O)OR5、OC(O)R5、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R2、R3およびR4は独立的に、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R5は、C1〜C15アルキルまたはフェニルを表し;
R7、R8、R9およびR10は、独立的に、水素、メチルおよびエチルから選択されるか;またはR8とR9が連結して5員環または6員環を形成するように選択され;
Xは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、CF3、CF2CF3、フェニル、2−フェニルエチル、ベンジル、およびヒドロキシから選択され、ここで、前記フェニル、2−フェニルエチルおよびベンジルは任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、F、およびClから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよい、
化合物が提供される。
R1は、メチル、イソプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、NH2、F、Cl、およびBrから選択され;
R2、R3およびR4は独立的に、水素、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、F、およびClから選択され;
R7、R8、R9およびR10は、独立的に、水素、メチルおよびエチルから選択されるか;またはR8とR9が連結して5員環を形成するように選択され;
Xは、水素、メチル、ベンジル、CHCH3C6H5、4−クロロベンジル、2−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、4−メトキシベンジル、3,5−ジメトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、3−クロロ−4−メトキシベンジル、2−フェニルエチル、およびヒドロキシから選択される、
化合物が提供される。
R1は、メチル、イソプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、NH2、F、Cl、およびBrから選択され;
R2は、水素、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、F、およびClから選択される、
化合物が提供される。
R1は、メチル、イソプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、NH2、F、Cl、およびBrから選択され;
R2は、水素およびFから選択される、
化合物が提供される。
R1は、メチル、イソプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、NH2、F、Cl、およびBrから選択される、
化合物が提供される。
R1は、メチル、イソプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、NH2、F、Cl、Br、OC(O)CH3、OC(O)Ph、OC(O)(CH2)14CH3、OC(O)CH(CH3)2およびOC(O)OCH2CH3から選択され;
R2は、水素、F、ClおよびBrから選択される、
化合物が提供される。
例えば、体積を付与するための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、および当技術分野で公知のものなどの甘味料または香味料、を含み得る懸濁液(ナノ懸濁液を含む);および
例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコース、および/もしくはラクトースならびに/または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤(当技術分野で公知のものなど)、を含み得る即時放出錠剤;
が挙げられる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖(グルコースまたはβ−ラクトースなど)、コーン甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム(アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が包含される。崩壊剤には、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が包含される。式Iの化合物はまた、舌下投与および/または頬側投与によって口腔を介して送達されてもよい。成型錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、用いられる可能性がある例示的な形態である。例示的な組成物には、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび/またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤と共に本発明の化合物(複数可)を配合したものが包含される。また、このような製剤には、セルロース(avicel)またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量の賦形剤が含まれてもよい。このような製剤はまた、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)、無水マレイン酸コポリマー(例えば、Gantrez)などの粘膜付着を助けるための賦形剤、およびポリアクリル酸コポリマー(例えば、Carbopol 934)などの放出を制御するための作用物質を含んでもよい。製造および使用を容易にするために、潤滑剤、流動促進剤、香料、着色剤、および安定剤が添加されてもよい。これらの剤形において使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が包含される。液体形態での経口投与のために、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水および同様のものなどの経口用で非毒性の医薬的に許容される任意の不活性担体と組み合わされてよい。
抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および、製剤を、意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、を含んでよい水性および非水性の無菌注射溶液;ならびに
懸濁剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性の無菌懸濁液(ナノ懸濁液を含む)、
が包含される。製剤は、単位用量または複数用量の容器(例えば、密閉したアンプルおよびバイアル)で提供されてよく、使用の直前に無菌液体担体(例えば、生理食塩水または注射用の水)の添加しか必要としない凍結乾燥(凍結乾燥(lyophilised))状態で保存されてよい。即時注射用の溶液および懸濁液が、前述した種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。非経口投与用の例示的な組成物には、例えば、好適な非毒性の非経口投与に許容される希釈剤もしくは溶媒(ポリエチレングリコール、エタノール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液など)または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤(合成のモノグリセリドまたはジグリセリド、および脂肪酸(オレイン酸を含む)、ポリソルベート、およびクレモフォール(Cremaphor)を含む)、を含んでよい注射用の溶液または懸濁液が包含される。
本発明の新規化合物は、有機化学の教科書(例えば、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition, Wiley)または文献(例えば、WO2006/072351およびDu,X. et al. J.Med.Chem. 2002, 45, 2695−2707を参照のこと)で説明されている公知の方法によって調製できる。従って、芳香族マンニッヒ塩基を、ヒドラジンと反応させて3−Ar−2−ピラゾリン(b)を得るか、ヒドラジン誘導体(アミノグアニジン、H2NNHC(NH)NHX(X=H、アルキル、ベンジル、フェニル、またはOH)など)と反応させて1−アミジノ−3−Ar−2−ピラゾリン(d)を得るか、セミカルバジド、H2NNHC(S)NHX、と反応させて対応するチオカルボニル誘導体(c)(これは、最終生成物(d)に変換することができる)を得ることによって、2−ピラゾリン環を形成させることができる(スキーム2)。ヒドラジンまたはヒドラジン誘導体を用いた環形成縮合反応は、典型的には、高温にて極性溶媒中で行われ、例えば、還流温度にてMeOHまたはEtOHなどのアルコール中で行われる。
その塩酸塩で例示される3−(2−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
2−ヒドロキシ−アセトフェノン(1.36g、10.0mmol)、1,3−ジオキソラン(2.96g、40.0mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(1.02g、12.5mmol)の混合物に3滴(約70mg)のHCl(濃水溶液)を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中で90℃にて3.5時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水(15mL)で希釈した後、EtOAc(2×5mL)で洗浄した。NaOH水溶液(2M、10mL)を添加した後、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出し、その後、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗生成物を得た(1.98g、96%)。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:2.27(s, 6H), 2.70(t, 2H), 3.18(t, 2H), 3.90(s, 3H), 6.96(d, 1H), 7.00(t, 1H), 7.45(t, 1H), 7.68(d, 1H)。
3−(ジメチルアミノ)−1−(2−メトキシフェニル)プロパン−1−オン(207mg、1.00mmol)のEtOH(96%、2mL)溶液にアミノグアニジン塩酸塩(111mg、1.00mmol)を添加した。反応混合物を還流温度で2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH:AcOH、100:0:1、66:33:1)で精製した。溶出させた生成物をEtOAcの添加によって沈殿させ、濾過によって回収し、EtOAcとペンタンで洗浄して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(60mg、24%)。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:3.61(t, 2H), 3.86(s, 3H), 3.97(t, 2H), 6.98(t, 1H), 7.08(d, 1H), 7.43(t, 1H), 7.91(d, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その塩酸塩で例示される3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その2,2,2−トリフルオロ酢酸塩で例示される3−(2−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:3.60(t, 2H), 4.04(t, 2H), 7.43(t, 1H), 7.51(t, 1H), 7.73−7.79(m, 6H)。
その2,2,2−トリフルオロ酢酸塩で例示される3−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:3.61(t, 2H), 4.04(t, 2H), 7.46(t, 1H), 7.52(t, 1H), 7.59(d, 1H), 7.85(s, 4H), 7.88(d, 1H)。
その2,2,2−トリフルオロ酢酸塩で例示される3−(2−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:2.56(s, 3H), 3.54(t, 2H), 3.96(t, 2H), 7.31−7.39(m, 3H), 7.57(d, 1H), 7.78(s, 4H)。
その2,2,2−トリフルオロ酢酸塩で例示される3−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:3.52(t, 2H), 4.00(t, 2H), 7.42(t, 2H), 7.87(s, 4H), 8.01(m, 1H)。
その2,2,2−トリフルオロ酢酸塩で例示される3−(2−イソプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.20(d, 6H), 3.50(t, 2H), 3.52(m, 1H), 3.99(t, 2H), 7.30(t, 1H), 7.43−7.50(m, 3H), 7.67(s, 4H)。
その塩酸塩で例示される3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その塩酸塩で例示される3−(ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その塩酸塩で例示される3−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その塩酸塩で例示される3−(ナフタレン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その塩酸塩で例示される3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その塩酸塩で例示される3−(ベンゾフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その2,2,2−トリフルオロ酢酸塩で例示される3−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その2,2,2−トリフルオロ酢酸塩で例示される3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その塩酸塩で例示される3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
出発材料として1−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オンを用いて、実施例1で説明した方法によって調製(収量1.49g、77%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.23(d, 3H), 2.25(s, 6H), 2.34(dd, 1H), 2.85(dd, 1H), 3.74(m, 1H), 6.91(t, 1H), 6.99(d, 1H), 7.47(t, 1H), 7.81(d, 1H)。
実施例1で説明した方法によって調製。MeOH−Et2Oから再結晶させて767mg(30%)の表題の化合物を得た。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:1.33(d, 3H), 3.76(dd, 1H), 4.11(t, 1H), 4.23(m, 1H), 6.96(t, 1H), 6.98(d, 1H), 7.36(t, 1H), 7.65(d, 1H)。
その2,2,2−トリフルオロ酢酸塩で例示される3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.10(d, 3H), 3.61(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.04−4.21(m, 2H), 7.03(t, 1H), 7.16(d, 1H), 7.50(t, 1H), 7.76(m, 5H)。
そのヨウ化水素酸塩で例示される3−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
ヒドラジン−カルボチオアミド(9.11g、100mmol)のMeOH(40mL)溶液にMeI(17.03g、120mmol)を添加した。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、溶媒の一部(約10mL)を蒸発させて、残留したMeIを除去した。冷却後、MeNH2のMeOH溶液(15.0mL、9.8M、147mmol)を添加し、反応混合物を60〜70℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をi−PrOH(40mL)から結晶化させ、濾過によって回収し、i−PrOH(10mL)、EtOAc(10mL)、およびペンタン(10mL)で洗浄して、表題の化合物(16.13g、75%)をオフホワイトの結晶として得た。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:2.86(s, 3H)。
出発材料としてN−メチルヒドラジンカルボキシミドアミドヨウ化水素酸塩および1−(2−クロロフェニル)エタノンを用いて、実施例1で説明した方法によって調製。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:2.88(s, 3H), 3.60(t, 2H), 4.02(t, 2H), 7.42−7.63(m, 3H), 7.89(d, 1H), 8.00(s, 3H)。
その2,2,2−トリフルオロ酢酸塩で例示される3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:2.88(d, 3H), 3.57(t, 2H), 3.93(t, 2H), 6.94(t, 1H), 6.98(d, 1H), 7.36(t, 1H), 7.68(d, 1H), 7.96(s, 1H), 8.12(s, 1H), 9.70(s, 1H)。
N−ベンジル−3−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
ヒドラジン−カルボチオアミド(911mg、10mmol)のMeOH(10mL)溶液にMeI(1.703g、12mmol)を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中で60℃にて75分間、次いで、開封したバイアル中で70℃にて20分間、撹拌した。冷却後、PhCH2NH2(1.07g、10mmol)を添加し、反応混合物を55℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮してオイルを得た。激しく撹拌しながらEt2Oを滴下することによって生成物を結晶化させ、濾過によって回収して、表題の化合物(2.848g、97%)を淡橙色の固体として得た。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:4.13および4.45(2つの異性体、1:2)(2 s, 2H), 7.28−7−48(m, 5H)。
出発材料としてN−ベンジルヒドラジンカルボキシミドアミドヨウ化水素酸塩および1−(2−クロロフェニル)エタノンを用いて、実施例1で説明した方法によって調製。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:3.42(t, 2H), 4.05(t, 2H), 4.46(s, 2H), 7.34−7.44(m, 8H), 7.62(m, 1H)。
その2,2,2−トリフルオロ酢酸塩で例示されるN−ベンジル−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:2.83(t, 2H), 4.30(t, 2H), 4.60(d, 2H), 6.93(d, 1H), 7.00(t, 1H), 7.30−7.44(m, 6H), 8.10(s, 2H), 8.34(d, 1H), 8.50(s, 1H), 10.56(s, 1H)。
その塩酸塩で例示される5−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:1.43(d, 3H), 3.37(dd, 1H), 4.00(dd, 2H), 4.76(m, 1H), 7.55−7.62(m, 2H), 7.67(t, 1H), 7.83(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.03(d, 1H), 9.02(d, 1H)。
その塩酸塩で例示される4−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その塩酸塩で例示される3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
粗ホスホネート(279mg、1.0mmol)とアセトアルデヒド(88mg、2.0mmol)の(THF−水)溶液にK2CO3(276mg、2.0mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した後、Et2Oで希釈したものとNH4Cl(飽和水溶液)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEt2Oで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗1−(2−クロロフェニル)ブタン−2−エン−1−オン(150mg)を得た。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
粗1−(2−クロロフェニル)ブタン−2−エン−1−オン(90mg、0.5mmol)とアミノグアニジン塩酸塩(55mg、0.5mmol)の96%EtOH(2mL)溶液に5MのNaOH水溶液(0.1mL、0.5mmol)を添加した。反応混合物を80〜90℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却し、1.2当量のHCl/EtOH(1M、0.6mL)で酸性化し、次いで、沸点に再度加熱して、体積を約2mLまで減少させた。生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc−AcOH(99:1)、次いでEtOAc−MeOH−AcOH(99:99:2))で精製して表題の化合物を得た(27mg、20%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.25(d, 3H), 3.21(d, 2H), 3.81(dd, 1H), 4.83(m, 1H), 7.46(t, 1H), 7.52(t, 1H), 7.59(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.96(s, 4H)。
その塩酸塩で例示される3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その塩酸塩で例示される3−(2−クロロフェニル)−5−エチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その塩酸塩で例示される5−メチル−3−(3−メチルベンゾフラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その塩酸塩で例示される5−メチル−3−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
その塩酸塩で例示される3−(2−クロロフェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(3aH)−カルボキシミドアミド
乾燥CH2Cl2(50mL)中に懸濁した塩化アルミニウム(7.10g、53.2mmol)に2−クロロベンゾイルクロリド5(8.47g、48.4mmol)を添加した。5分後、得られた錯体を、過剰のAlCl3からデカンテーションし、0℃に冷却した。次いで、シクロペンテン(3.30g、48.4mmol)の乾燥CH2Cl2(50mL)溶液を0.5時間かけて滴下した。添加が完了したら、砕いた氷に激しく撹拌しながら混合物を添加した。相の分離の後、水相をCH2Cl2で数回抽出した。合わせた有機画分をNaHCO3(飽和水溶液)、水および鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去してオイルを得、これにトリエチルアミン(30mL)を直ちに添加した。次いで、得られた混合物を48時間加熱還流した。減圧下で濃縮してオイルを得、これをエーテルで希釈し、HCl(水溶液、1M)、NaHCO3(飽和水溶液)および鹹水で洗浄した。乾燥後、減圧下で濃縮して粗(2−クロロフェニル)(シクロペンタン−1−エン−1−イル)メタノン(4.5g、45%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
粗(2−クロロフェニル)(シクロペンタン−1−エン−1−イル)メタノン(1.72g、8.4mmol)のEtOH(95%、20mL)溶液にアミノグアニジン塩酸塩(0.92g、8.4mmol)を添加した後、5MのNaOH水溶液(1.7mL、1当量)を添加した(NaClが沈殿する)。反応混合物を80〜90℃(還流)で30〜60分間撹拌した、TLC(EtOAc−AcOH(99:1)、EtOAc−MeOH−AcOH(99:99:2)。反応混合物を室温まで冷却し、1.1当量のHCl/EtOH(1M、11mL)で酸性化した後、還流下で再度加熱して、含水量を減少させるとともに体積を約2mLまで減少させた。冷却後、生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc−AcOH(99:1)、次いでEtOAc−MeOH−AcOH(99:99:2))で精製して表題の化合物を得た(80mg、3.2%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.30(m, 1H), 1.57(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.90(m, 2H), 4.60(t, 1H), 4.93(m, 1H), 7.47(t, 1H), 7.53(t, 1H), 7.60(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.91(s, 4H)。
その塩酸塩で例示される3−(2−アミノフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
パラホルムアルデヒド(1.43g、48mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(11.64g、143mmol)および2−ニトロ−アセトフェノン(18.17g、110mmol)のエタノール(10mL)溶液にHCl(35%水溶液、0.2mL)を添加した。反応混合物を5時間還流した。黄色がかった溶液を冷アセトン(50mL)で希釈し、0℃で数時間冷却した。結晶を濾過し、アセトン(2×20mL)で洗浄し、水(20mL)に溶解させた後、酢酸エチル(2×35mL)で抽出した。水層を炭酸カリウム(pH=10)で処理し、酢酸エチル(5×35mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製の表題の化合物をオイルとして得た(8.7g、77%)。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
3−(ジメチルアミノ)−1−(2−ニトロフェニル)プロパン−1−オン(1.40g、6.3mmol)のEtOH(95%、20mL)溶液にアミノグアニジン塩酸塩(0.70g、6.3mmol)を添加した。次いで、NaOH(水溶液、5M、1.26mL、6.3mmol)を添加し(NaClが沈殿する)、反応混合物を80〜90℃で60分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を1.1当量のHCl/EtOH(1M、7mL)で酸性化し、還流下で0.5時間、再度加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH(30ml)に溶解させた後、NH4Cl(1.32g、25.2mmol)および鉄(3.53g、63.0mmol)を添加した。反応混合物を還流下で5時間撹拌し、室温まで冷却し、セライトで濾過し、蒸発乾固させた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を得た(150mg、10%)。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:3.61(t, 2H), 3.95(t, 2H), 6.76(t, 1H), 6.91(d, 1H), 7.24(t, 1H), 7.36(d, 1H)。
その3,3,3−トリフルオロ酢酸塩で例示される3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
3−クロロ−1−(2−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(550mg、2.59mmol)およびNEt3(522mg、5.16mmol)のEtOH(無水、20mL)溶液にヒドラジン水和物(647mg、12.9mmol)を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中で130℃にて22時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水とEt2Oとの間で分配した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣(0.52g)をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−EtOAc(5:1))で精製して表題の化合物を淡黄色結晶として得た(180mg、37%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.50(s, 6H), 3.30(s, 2H), 6.86(t, 1H), 7.01(d, 1H), 7.23(t, 1H), 7.54(d, 1H)。
2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)フェノール(160mg、8.41mmol)のTHF(1.2mL)溶液にtert−ブチル (((tert−ブトキシカルボニル)イミノ)(1H−ピラゾール−1−イル)メチル)カルバメート(260mg、8.41mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−EtOAc、10:1、5:1)で精製して表題の化合物を得た(136mg、37%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.52(s, 18H), 1.57(s, 6H), 3.94(s, 2H), 6.88(t, 1H), 7.02(d, 1H), 7.30(t, 1H), 7.58(d, 1H), 9.92(broad s, 1H), 10.33(s, 1H)。
tert−ブチル (((tert−ブトキシカルボニル)イミノ)(3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)カルバメート(136mg、3.14mmol)のCH2Cl2(1.8mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.8mL)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(5mL)ですりつぶして物質を結晶化させ、これを濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて表題の化合物をオフホワイトの結晶として得た(99mg、91%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.34(s, 6H), 3.83(s, 2H), 6.90(t, 1H), 6.97(d, 1H), 7.30−7.39(m, 2H), 7.89(s, 4H), 9.90(s, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
実施例1で説明した通りの方法によって調製(240mg、41%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:2.27(s, 6H), 2.75(t, 2H), 2.99(t, 2H), 3.82(s, 3H), 6.82(d, 1H), 6.98(t, 1H), 7.26(t, 1H)。
1−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オン(240mg、8.83mmol)のEtOH(95%、4mL)溶液にヒドラジン水和物(0.25mL、5.12mmol)を添加した。反応混合物を還流温度で5時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物をオイルとして得た(210mg)。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
アルゴン下で3−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(210mg、1.00mmol)のピリジン(1mL)溶液にメチル カルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(Methyl carbamimidothioate hydroiodide)(260mg、1.19mmol)を添加した。反応混合物を110℃で1.5時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2と水との間で分配した。NaOH(水溶液、1M)を塩基性反応に添加し、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣(210mg)をEtOAc(5mL)に溶解させ、HCl/MeOH(1M、0.91mL)を添加して生成物をHCl塩として沈殿させた。追加的なEtOAc(5mL)を添加し、5分間撹拌した後、結晶を濾過によって回収し、EtOAcで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を白色結晶として得た(200mg、69%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:3.34(t, 2H), 3.83(s, 3H), 4.07(t, 2H), 7.16(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.49(t, 1H), 7.87(s, 4H)。
その塩酸塩で例示される3−(2−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:3.61(t, 2H), 4.05(t, 2H), 6.98(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.30(t, 1H), 7.82(s, 4H), 10.64(s, 1H)。
(S)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
(異性体1)
実施例36
(R)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
(異性体2)
ラセミ化合物のHCl塩(8.43g)をメタノール(50mg/mL)に溶解させ、0.8mL(40mg)の体積で注入した。各エナンチオマー(異性体1は1.22分、および異性体2は1.77分)の合わせた画分を減圧下で濃縮し、真空オーブン中で40℃にて乾燥させて表題の生成物をオフホワイトの結晶として得た。
最終的な分析は、SFC(Amy−Cカラム、4.6mm×250mm、5μm)によって実施した。溶離液は、4mL/分の流速のMeOH/CO2(40%)(モディファイアーとしてDEAを添加した)であった。
(S)−配置(X線結晶解析によって決定;実施例37を参照のこと);
収量3.90g(46%)。
化学純度(220nm):100%
エナンチオマー過剰率:100
(R)−配置(X線結晶解析によって決定;実施例38を参照のこと);
収量3.50g(41%)。
化学純度(220nm):100%
エナンチオマー過剰率:99.8
その塩酸塩で例示される(S)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
実施例38
その塩酸塩で例示される(R)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
両方の異性体について、約0.1×0.1×0.02mmの板状結晶を、室温でパラフィン油を用いてナイロンループにマウントした。パラフィン油は、ループへの結晶の付着を助けるために使用した。データは、225mm marCCD検出器を装備したMAX−labのステーションI911−3(λ=0.8Å)で100Kにて収集した。データは全て、プログラムXDSを使用して積分され、XSCALEを使用してスケーリングされた。
両方の異性体について、XDSによって空間群を単純斜方晶(primitive orthorhombic)と同定し、より具体的にはプログラムXPREP(Bruker AXS)を用いてP212121と同定した。SHELXS3を用いて両方の構造を解き、グラフィカル・ユーザー・インターフェースSHELXLE4と組み合わせてSHELXL3を用いて精密化した。S異性体(異性体−1)については、SHELXSにおける直接法からの原子ピークを用いて、1つの塩素イオンと一緒になった化合物のR配置を見出した。SHELXLのFlackパラメータは、R配座の精密化の後に約1(0.9±0.1)であったが、これは、絶対配置が誤りであることを示している。従って、代わりにS異性体が構築された(−0.1±0.1というFlackパラメータ)。最終的なR−ファクターは、2540 Fo>4σ(Fo)については4.6%であり、0.77Åの分解能に対する2590の反射の全てについては5.0%である。
そのヨウ化水素酸塩で例示される3−(2−メトキシフェニル)−N,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1−(2−メトキシフェニル)プロパン−1−オン(23.6g、144mmol)、1,3−ジオキソラン(42.8g、578mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(14.7g、180mmol)の混合物にHCl(濃水溶液、0.85mL)を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中で85℃にて4時間撹拌した。冷却後、反応混合物をEtOAc(300mL)と混合し、30分間撹拌してマンニッヒ塩基をHCl塩として沈殿させた。結晶を濾過によって回収し、EtOAcおよびEt2Oで洗浄し、乾燥させて31g(84%)の白色結晶を得た。結晶を水(250mL)およびCH2Cl2(250mL)において分配し、NaOH(水溶液、5M、50mL)を添加した後、有機相中に抽出した。水相をCH2Cl2(100mL)で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して表題の化合物を淡黄色のオイルとして得た(23.2g、73%)。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.15(d, 3H), 2.20(s, 6H), 2.29(dd, 1H), 2.68(dd, 1H), 3.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 6.94(d, 1H), 6.98(t, 1H), 7.42(t, 1H), 7.55(d, 1H)。
Ar下でチオセミカルバジド(440mg、4.82mmol)および3−(ジメチルアミノ)−1−(2−メトキシフェニル)プロパン−1−オン(1.07g mg、4.82mmol)のMeOH(60mL)溶液にNaOH(50%水溶液、1.7mL、約32mmol)を添加した。反応混合物を還流温度で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水およびCH2Cl2において分配した。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物(1.1g)を得た。これをシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−EtOAc(10:4))で精製して表題の化合物を黄色のオイルとして得た(940mg、78%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.16(d, 3H), 3.87(s, 3H), 3.93−4.07(m, 2H), 4.47(t, 1H), 6.96(d, 1H), 7.00(t, 1H), 7.42(t, 1H), 7.65(d, 1H)。
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボチオアミド(930mg、3.73mmol)のMeOH(5mL)溶液にヨウ化メチル(MeI)(1.06g、7.50mmol)を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中で70℃にて4時間撹拌した。冷却後、減圧下で溶媒を蒸発させて約1mLという最終体積にした。Et2O(10mL)を添加し、混合物を1時間激しく撹拌して生成物を沈殿させた。これを濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて表題の化合物(S−メチルイソチオウロニウム誘導体のヨウ化物塩)をベージュ色結晶として得た(1.32g、90%)。この物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
メチル 3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(0.42g、1.07mmol)のMeOH(3mL)溶液にMeNH2(MeOH中で2.0M、1.6mL、3.2mmol)を添加した。反応混合物を、シールバイアル中で70℃にて3.5時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して表題の化合物を得た(0.40g、定量的)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.20(d, 3H), 3.23(d, 3H), 3.87(s, 3H), 3.97(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.53(t, 1H), 6.96(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.45(t, 1H), 7.65(d, 1H))。
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.17(d, 3H), 2.83(s, 3H), 3.64(dd, 1H), 3.97(t, 1H), 4.09(m, 1H), 6.85(t, 1H), 6.94(d, 1H), 7.29(t, 1H), 7.65(d, 1H), 約8 (very broad s), 3H)。
N−ベンジル−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.14(d, 3H), 3.66(dd, 1H), 3.86(s, 3H), 3.97(m, 1H), 4.14(dd, 1H), 4.46(s, 2H), 6.93(d, 1H), 6.97(t, 1H), 7.26(t, 1H), 7.32−7.41(m, 5H), 7.62(d, 1H)。
N−ベンジル−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.35(d, 3H), 3.75(m, 1H), 3.86(dd, 1H), 3.97(t, 1H), 4.46(s, 2H), 6.95(t, 1H), 7.01(d, 1H), 7.26−7.40(m, 7H)。
N−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
メチルアミンの代わりにO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミンを用いて、実施例41で説明した方法によって調製。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(50:1))で精製して表題の化合物を得た(295mg、75%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.10(2d, 3H), 1.52−1.90(m, 6H), 3.37−4.05(m, 5H), 3.85(s, 3H), 5.04(m, 1H), 6.92(d, 1H), 6.96(t, 1H), 7.34(t, 1H), 7.62(d, 1H)。
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド(295mg、0.89mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液にDowex 50x8−400(H形、1.7meq/mL、250mg)を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。EtOH中のNH3(5M、5mL)を添加し、15分間撹拌した後、溶液を濾過によって分離し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(10:1))で精製して表題の化合物を得た(80mg、36%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.12(d, 3H), 3.45(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.87−3.98(m, 2H), 6.93(d, 1H), 6.98(t, 1H), 7.36(t, 1H), 7.64(d, 1H)。
その臭化水素酸塩で例示されるN−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.18(d, 3H), 3.65(dd, 1H), 4.00(t, 1H), 4.09(m, 1H), 6.93(t, 1H), 6.98(d, 1H), 7.35(t, 1H), 7.67(d, 1H), 8.18(s, 2H), 9.80(s, 1H), 10.04(s, 1H), 11.17(s, 1H)。
3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
DMF(10mL)中の1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(1.02g、6.06mmol)とK2CO3(1.26g、9.09mmol)の混合物にMeI(1.12g、7.88mmol)を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、水(30mL)およびEt2O(40mL)において分配した。有機相を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、未精製の表題の化合物をオイルとして得た(1.04g、91%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.16(t, 3H), 2.99(q, 2H), 3.89(s, 3H), 6.91(dd, 1H), 7.14(ddd, 1H), 7.41(dd, 1H)。
1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)プロパン−1−オン(1.58g、8.67mmol)、1,3−ジオキソラン(2.58g、34.8mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(0.883g、10.8mmol)の混合物にHCl(濃水溶液、0.052mL)を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中で85℃にて4時間撹拌した。冷却後、反応混合物をEtOAc(40mL)と混合し、2時間撹拌して粗生成物のHCl塩を沈殿させた。これを濾過によって回収し、EtOAcで洗浄し、乾燥させた。固形物(1.95g)を水(30mL)およびCH2Cl2(50mL)において分配した。KHCO3(飽和水溶液)の添加によって混合物を塩基性化し、生成物を有機相中に抽出した。水相をCH2Cl2(25mL)で抽出し、合わせた有機相を水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して表題の化合物をオイルとして得た(1.45g、70%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.15(d, 3H), 2.21(s, 6H), 2.29(dd, 1H), 2.72(dd, 1H), 3.69(m, 1H), 6.90(dd, 1H), 7.13(ddd, 1H), 7.29(dd, 1H)。
3−(ジメチルアミノ)−1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−1−オン(1.45g、6.06mmol)のEtOH(96%、12mL)溶液にアミノグアニジン塩酸塩(673mg、6.06mmol)を添加した。反応混合物を還流温度で20時間撹拌した後、約3.5mLという体積まで濃縮した。EtOAc(35mL)を添加し、反応混合物を15分間撹拌して粗生成物のHCl塩を沈殿させた。これを濾過によって回収し、EtOAcで洗浄し、乾燥させた。固形物(0.92g)を水(25mL)に溶解させ、KHCO3(飽和水溶液)の添加によって塩基性化し、減圧下で濃縮乾固させた。CH2Cl2(40mL)を残渣に添加し、5分間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して表題の化合物を橙色の泡状物質として得た(0.60g、40%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.15(d, 3H), 3.66(dd, 1H), 3.84(s, 3H), 4.00(m, 1H), 4.14(dd, 1H), 6.86(dd, 1H), 7.05(ddd, 1H), 7.40(dd, 1H)。
その臭化水素酸塩で例示される3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.18(d, 3H), 3.69(dd, 1H), 4.05−4.18(m, 2H), 6.98(dd, 1H), 7.21(dt, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.75(s, 4H), 10.01(s, 1H)。
3−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:500mg(55%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.20(d, 3H), 3.82(dd, 1H), 3.96(d, 3H), 4.00(m, 1H), 4.38(t, 1H), 6.61(s, 3H), 7.04(dt, 1H), 7.17(ddd, 1H), 7.41(d, 1H)。
その臭化水素酸塩で例示される3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:156mg(42%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.19(d, 3H), 3.71(dd, 1H), 4.05−4.18(m, 2H), 6.94(dt, 1H), 7.36(ddd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.80(s, 4H), 9.92(s, 1H)。
3−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:470mg(75%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.14(d, 3H), 3.73(dd, 1H), 3.85(s, 3H), 4.02(m, 1H), 4.26(t, 1H), 6.13(s, 3H), 6.66(dd, 1H), 6.70(dt, 1H), 7.64(dd, 1H)。
その臭化水素酸塩で例示される3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:90mg(25%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.17(d, 3H), 3.67(dd, 1H), 4.03−4.17(m, 2H), 6.77−6.83(m, 2H), 7.65−7.80(m, 5H), 10.36(s, 1H)。
3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:520mg(27%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.05(d, 3H), 3.51(dd, 1H), 3.85(s, 3H), 3.88(m, 1H), 4.00(t, 1H), 7.1−7.7(broad s, 3H), 7.15(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.79(d, 1H)。
その臭化水素酸塩で例示される3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:90mg(38%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.16(d, 3H), 3.66(dd, 1H), 4.05−4.22(m, 2H), 6.97(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.77(s, 4H), 10.5(broad s, 1H)。
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:520mg(54%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.17(d, 3H), 3.71(dd, 1H), 3.82(s, 3H), 3.92(m, 1H), 4.24(t, 1H), 5.25(s, 3H), 7.10(t, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.51(dd, 1H)。
その臭化水素酸塩で例示される3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:135mg(36%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.21(d, 3H), 3.77(dd, 1H), 4.05(t, 1H), 4.13(m, 1H), 7.02(t, 1H), 7.59(m, 2H), 7.90(s, 4H), 9.89(s, 1H)。
その塩酸塩で例示されるN−(4−クロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
メチル 3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボチオアミド(7.20g、28.9mmol)のCH2Cl2(80mL)溶液にCH2Cl2中のBBr3(87mL、1M、87mmol)を30分かけて添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を5℃まで冷却した後、MeOH(80mL)を30分かけて添加した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。MeOH(100mL)を再度添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(60mL)中で30分間撹拌して懸濁液を得た。固形物を濾過によって回収し、冷MeOHで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た(4.1g、60%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.16(d, 3H), 3.86−3.97(m, 2H), 4.15(t, 1H), 6.91(t, 1H), 6.95(d, 1H), 7.32(t, 1H), 7.63(d, 1H), 9.75(s, 1H)。
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボチオアミド(1.00g、4.25mmol)のMeOH(6mL)溶液にMeI(0.724g、5.10mmol)を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中で70℃にて4時間撹拌した後、室温まで冷却して懸濁液を得た。MeOH(6mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。固形物を濾過によって回収し、冷MeOH(5mL)で洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た(1.00g、64%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.21(d, 3H), 2.69(s, 3H), 3.79(dd, 1H), 4.20−4.33(m, 2H), 6.94(t, 1H), 6.99(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.67(broad s, 1H), 10.22(s, 1H)。
メチル 3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(0.400g、1.06mmol)のMeOH(3mL)溶液に4−クロロベンジルアミン(0.156g、1.10mmol)を添加した。反応混合物を還流下で2.5時間撹拌した。冷却後、反応混合物をCH2Cl2(20mL)および水(10mL)において分配し、KHCO3(飽和水溶液)の添加によって混合物を塩基性化した。有機相を水で洗浄し、水相をCH2Cl2(10mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH3(水溶液)(45:5:1))で精製して塩基生成物をガラスとして得た(0.21g、61%)。これをMeOH(2mL)に溶解させ、MeOH中のHCl(1.75mL、0.55M、1.0mmol)を添加した後、EtOAc(10mL)およびEt2O(10mL)を添加してHCl塩を沈殿させた。これを濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た(0.13g、34%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.19(d, 3H), 3.77(dd, 1H), 4.10−4.21(m, 2H), 4.59(s, 2H), 6.91(t, 1H), 7.02(d, 1H), 7.34(t, 1H), 7.44(qAB, 4H), 7.72(d, 1H), 8.22(s, 2H), 8.79(s, 1H), 10.03(s, 1H)。
その塩酸塩で例示されるN−(2−クロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.18g(47%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.21(d, 3H), 3.81(dd, 1H), 4.13−4.25(m, 2H), 4.63(d, 2H), 6.92(t, 1H), 7.04(d, 1H), 7.32−7.43(m, 4H), 7.51(d, 1H), 8.25(s, 2H), 8.68(t, 1H), 10.06(s, 1H)。
N−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.183g(49%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.37(d, 3H), 3.80(m, 1H), 3.94(dd, 1H), 4.02(t, 1H), 4.57(s, 2H), 6.96(t, 1H), 7.03(d, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.30−7.37(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.58(d, 1H)。
その塩酸塩で例示されるN−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.17g(41%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.19(d, 3H), 3.76(m, 1H), 4.10−4.22(m, 2H), 4.59(s, 2H), 6.92(t, 1H), 7.02(d, 1H), 7.35(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.64−7.75(m, 3H), 8.22(s, 2H), 8.80(s, 1H), 10.02(s, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.11g(29%)。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:1.32(d, 3H), 3.74−3.80(m, 1H), 3.79(s, 3H), 4.12(t, 1H), 4.23(m, 1H), 4.52(s, 2H), 6.90−7.00(m, 4H), 7.28−7.40(m, 3H), 7.66(d, 1H)。
その塩酸塩で例示されるN−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.25g(62%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.18(d, 3H), 3.73(s, 3H), 3.73−3.78(m, 1H), 3.76(s, 3H), 4.09−4.20(m, 2H), 4.48(d, 2H), 6.89−6.95(m, 3H), 7.01(d, 1H), 7.07(s, 1H), 7.34(t, 1H), 7.71(d, 1H), 8.14(s, 2H), 8.68(t, 1H), 9.99(s, 1H)。
その塩酸塩で例示されるN−(3,5−ジメトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.24g(60%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.19(d, 3H), 3.70−3.80(m, 1H), 3.74(s, 6H), 4.10−4.20(m, 2H), 4.50(d, 2H), 6.44(s, 1H), 6.58(s, 2H), 6.92(t, 1H), 7.01(d, 1H), 7.34(t, 1H), 7.71(d, 1H), 8.14(s, 2H), 8.71(t, 1H), 9.98(s, 1H)。
N−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.20g(54%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.34(d, 3H), 3.80(m, 1H), 3.92(d, 1H), 4.03(t, 1H), 4.47(s, 2H), 6.88(d, 1H), 6.94(t, 1H), 7.00(d, 1H), 7.25−7.35(m, 3H), 7.41(s, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−((R)−1−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.040g(11%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:(ジアステレオマー混合物、1:1) 1.23および1.35(broad sおよびd, 3H), 1.71(d, 3H), 1.87(broad s, 1H), 3.88および3.96(2m, 1H), 4.20−4.43(m, 2H), 5.35−5.49(m, 1H), 6.95(t, 1H), 7.08(d, 1H), 7.23−7.40(m, 5H), 7.46(d, 1H), 7.51(d, 1H), 8.29(broad s, 2H), 9.26および9.36(2s, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−((S)−1−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.036g(10%)。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:(ジアステレオマー混合物、1:1) 1.32(d, 3H), 1.66および1.66(2d, 3H), 3.80(m, 1H), 4.14(t, 1H), 4.23(m, 1H), 4.93(m, 1H), 6.93−6.99(m, 2H), 7.28−7.46(m, 6H), 7.67(d, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−フェネチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.105g(29%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.17(d, 3H), 2.89(t, 2H), 3.55(m, 2H), 3.73(m, 1H), 4.03−4.19(m, 2H), 6.92(t, 1H), 7.04(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.27−7.37(m, 5H), 7.71(d, 1H), 8.18(s, 2H), 8.26(t, 1H), 10.04(s, 1H)。
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:1.10g(69%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.14(d, 3H), 3.66(dd, 1H), 3.84(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.99(m, 1H), 4.16(t, 1H), 5.69(s, 3H), 6.47(d, 1H), 6.52(dd, 1H), 7.60(d, 1H)。
その臭化水素酸塩で例示される3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:47mg(12%)。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:1.34(d, 3H), 3.74(dd, 1H), 4.01(t, 1H), 4.11(m, 1H), 6.39(s, 1H), 6.43(d, 1H), 7.45(d, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.34g(36%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.10(d, 3H), 3.66(dd, 1H), 3.96(s, 3H), 4.11(m, 1H), 4.22(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.94(s, 4H), 7.99(d, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.22g(53%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.17(d, 3H), 3.69(m, 1H), 4.10−4.23(m, 2H), 7.26(d, 1H), 7.28(s, 1H), 7.79(s, 4H), 7.95(d, 1H), 10.63(s, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(1H−インドール−3−イル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.23g(36%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.33(d, 3H), 3.72(d, 1H), 3.90−4.02(m, 2H), 7.14(t, 1H), 7.21(t, 1H), 7.46(d, 1H), 7.87(s, 4H), 8.03(s, 1H), 8.37(d, 1H), 11.99(s, 1H)。
4−メチル−3−(キノリン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.34(d, 3H),3.63 (m, 1H), 3.90(dd, 1H), 4.04(t, 1H), 6.48(broad s, 1H), 7.30(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.51(m, 1H), 8.19(d, 1H), 8.75(broad s, 1H), 9.06(s, 1H)。
その塩酸塩で例示される(S)*−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
実施例73
その塩酸塩で例示される(R)*−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
ラセミ化合物のHBr塩(154mg)をメタノール(50mg/mL)に溶解させ、0.4mL(20mg)の体積で注入した。各エナンチオマー(異性体1は2.47分、および異性体2は3.05分)の合わせた画分を減圧下で濃縮した後、EtOHに再溶解させた。EtOH中のHClの飽和溶液の添加によって各エナンチオマーのHCl塩を沈殿させた後、溶媒を蒸発させ、真空オーブン中で40℃にて乾燥させて表題の生成物を得た。
最終的なキラル分析は、SFC(Amy−Cカラム、4.6mm×250mm、5μm)によって実施した。溶離液は、4mL/分の流速のEtOH/CO2(40%)(モディファイアーとしてNH3 0.1%を添加した)であった。
化学純度は、HPLC(C18、水/MeCN、0.1%TFA)によって決定した。
(S)*−配置(生物学的活性および実施例37の絶対配置に基づく);
収量62mg;
化学純度(240nm):99.3%;
エナンチオマー過剰率:97.2。
(R)*−配置(生物学的活性および実施例38の絶対配置に基づく);
収量65mg;
化学純度(240nm):99.4%;
エナンチオマー過剰率:98.8。
N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
出発材料は、1−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)プロパン−1−オン。DE102005014089A1を参照のこと。
収量:45.3g(68%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.16(d, 3H), 2.20(s, 6H), 2.28(dd, 1H), 2.70(dd, 1H), 3.54(m, 1H), 3.88(s, 3H), 7.11(t, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.48(dd, 1H)。
収量:27.5g(99%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.18(d, 3H), 3.83(s, 3H), 3.89(m, 1H), 3.99(dd, 1H), 4.52(dd, 1H), 7.12(t, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.50(dd, 1H)。
収量:33.0g(80%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.14(d, 3H), 2.64(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.73−3.88(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.17(m, 1H), 4.39(t, 1H), 7.32(t, 1H), 7.58−7.82(m, 2H), 9.1−9.7(2 broad s, 2H)。
収量:2.80g(77%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.17(d, 3H), 3.74(dd, 1H), 3.81(s, 3H), 3.86(m, 1H), 4.22(t, 1H), 4.48(s, 2H), 7.08(t, 1H), 7.28(tt, 1H), 7.32−7.43(m, 5H), 7.49(dd, 1H)。
その塩酸塩で例示されるN−ベンジル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:1.20g(40%)。
1H NMR(CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.22(d, 3H), 3.89(m, 1H), 4.08−4.20(m, 2H), 4.62(s, 2H), 7.01(t, 1H), 7.31(m, 1H), 7.36−7.43(m, 4H), 7.55−7.63(m, 2H)。
その塩酸塩で例示される(R)*−N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
実施例77
その塩酸塩で例示される(S)*−N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
ラセミ化合物のHCl塩(1.00g)をメタノール(27mg/mL)に溶解させ、0.3mL(8mg)の体積で注入した。各エナンチオマー(異性体1は1.82分、および異性体2は2.38分)の合わせた画分を減圧下で濃縮した後、EtOHに再溶解させた。EtOH中のHClの飽和溶液の添加によって各エナンチオマーのHCl塩を沈殿させた後、溶媒を蒸発させ、真空オーブン中で40℃にて乾燥させて表題の生成物を得た。
最終的なキラル分析は、SFC(Amy−Cカラム、4.6mm×250mm、5μm)によって実施した。溶離液は、4mL/分の流速のEtOH/CO2(35%)(モディファイアーとしてNH3 0.1%を添加した)であった。
化学純度は、HPLC(C18、水/MeCN、0.1%TFA)によって決定した。
(R)*−配置(生物学的活性および実施例38の絶対配置に基づく);
収量404mg;
化学純度(240nm):98.3%;
エナンチオマー過剰率:95%超。
(S)*−配置(生物学的活性および実施例37の絶対配置に基づく);
収量364mg;
化学純度(240nm):99.4%;
エナンチオマー過剰率:99.6。
その塩酸塩で例示されるN−ブチル−3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:0.90(t, 3H), 1.10(d, 3H), 1.33(m, 2H), 1.52(m, 2H), 3.29(t, 2H), 3.72(dd, 1H), 3.79(s, 3H), 4.02(m, 1H), 4.27(t, 1H), 7.27(t, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.78(dd, 1H), 8.14(s, 3H)。
その塩酸塩で例示されるN−ブチル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:0.99(t, 3H), 1.24(d, 3H), 1.43(m, 2H), 1.64(m, 2H), 3.3(t, 2H, 溶媒ピーク中), 3.62(dd, 1H), 4.02(t, 1H), 4.31(m, 1H), 6.45(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.36(d, 1H)。
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−ヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:0.89(t, 3H), 1.24(d, 3H), 1.26−1.38(m, 4H), 1.43(m, 2H), 1.65−1.84(m, 2H), 3.63(q, 2H), 3.85(s, 3H), 4.05−4.16(m, 2H), 4.71(t, 1H), 6.32(broad s, 1H), 7.15(t, 1H), 7.51(broad d, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.72(broad s, 2 H)。
その塩酸塩で例示される3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−ヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:0.93(t, 3H), 1.26(d, 3H), 1.32−1.46(m, 6H), 1.66(m, 2H), 3.31(t, 2H, 溶媒ピーク中), 3.66(dd, 1H), 4.04(t, 1H), 4.28(m, 1H), 6.58(t, 1H), 7.33(d, 1H), 7.41(d, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−ドデシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:0.90(t, 3H), 1.21(d, 3H), 1.23−1.45(m, 18H), 1.67(m, 2H), 3.34(t, 2H, 部分的に溶媒ピーク中), 3.71(dd, 1H), 3.86(s, 3H), 4.15(m, 1H), 4.27(t, 1H), 7.22(t, 1H), 7.59(d, 1H), 7.71(d, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−ドデシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:0.90(t, 3H), 1.21(d, 3H), 1.22−1.45(m, 18H), 1.65(m, 2H), 3.28(t, 2H, 部分的に溶媒ピーク中), 3.57(dd, 1H), 4.00(t, 1H), 4.35(m, 1H), 6.32(t, 1H), 7.23(d, 1H), 7.30(d, 1H)。
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−シクロヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.10−1.35(m, 3H), 1.17(d, 3H), 1.50(m, 2H), 1.64(m, 1H), 1.73(m, 2H), 2.06(t, 2H), 3.75(m, 1H), 3.31−3.95(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.39(t, 1H), 7.11(t, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.49(dd, 1H)。
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−シクロヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:1.18−1.30(m, 1H), 1.23(d, 3H), 1.42(m, 4H), 1.69(m, 1H), 1.83(m, 2H), 1.98(m, 2H), 3.47(m, 1H), 3.62(dd, 1H), 4.01(t, 1H), 4.29(m, 1H), 6.42(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.32(d, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−シクロプロピル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:0.78(m, 2H), 0.95(m, 2H), 1.20(d, 3H), 2.65(m, 1H), 3.67(dd, 1H), 3.85(s, 3H), 4.14(m, 1H), 4.25(dd, 1H), 7.22(t, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.70(dd, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−シクロプロピル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:0.76(m, 2H), 0.93(m, 2H), 1.25(d, 3H), 2.62(m, 1H), 3.62(dd, 1H), 4.00(t, 1H), 4.26(m, 1H), 6.56(t, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.39(dd, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:1.26(d, 3H), 3.84(dd, 1H), 3.89(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.41(t, 1H), 7.24(t, 1H), 7.37−7.44(m, 3H), 7.52(t, 2H), 7.61(d, 1H), 7.76(d, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:1.37(d, 3H), 3.90(dd, 1H), 4.22(m, 2H), 6.93(t, 1H), 7.33−7.40(m, 3H), 7.46−7.53(m, 3H), 7.59(d, 1H)。
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−シアノ−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.06(d, 3H), 3.57(dd, 1H), 3.78(s, 3H), 3.86(m, 1H), 4.10(t, 1H), 7.23(t, 1H), 7.53(s, 2H), 7.61(dd, 1H), 7.80(dd, 1H)。
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−シアノ−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.17(d, 3H), 3.67(m, 1H), 3.85−3.96(m, 2H), 6.98(t, 1H), 7.51−7.57(m, 2H), 7.96(s, 2H), 9.97(s, 1H)。
その塩酸塩で例示されるN−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチルアミン(3.20g、16.1mmol)のアセトン(45mL)溶液にベンゾイルイソチオシアネート(2.63g、16.1mmol)のアセトン(5mL)溶液を添加した。50℃で8時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して表題の化合物を淡黄色結晶として得た(5.9g、定量的)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:4.59(dt, 2H), 7.55(t, 2H), 7.67(t, 1H), 7.87(d, 2H), 9.15(s, 1H), 11.19(s, 1H)。
N−((2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)カルバモチオイル)ベンズアミド(5.83g、16.1mmol)のMeOH(40mL)溶液にNaOH水溶液(16.2mL、2M)を添加した。反応混合物を65℃で3時間撹拌した。冷却後、反応混合物をHCl水溶液(濃、2.7mL)で中和し、減圧下で約半分の体積まで濃縮した。形成した結晶を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た(1.40g、34%)。
1H NMR(CD3)2SO, 400 MHz) δ:4.50(broad t, 2H), 7.23(broad s, 1H), 7.82(broad s, 1H), 8.01(t, 1H)。
1−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)チオウレア(1.40g、5.42mmol)およびMeI(1.53g、10.8mmol)のMeOH(10mL)溶液を、密閉したバイアル中で70℃にて4時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して表題の化合物を褐色固体として得た(2.17g、定量的)。
1H NMR(CD3)2SO, 400 MHz) δ:2.66(s, 3H), 4.43(t, 2H), 9.50(broad s, 1H), 9.75(broad s, 1H), 10.07(broad s, 1H)。
1−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−2−メチルイソチオウロニウムヨウ化物(2.17g、5.42mmol)およびヒドラジン水和物(0.407g、8.13mmol)のMeOH(20mL)溶液を還流温度で3時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して表題の化合物を褐色のオイル(静置すると凝固する)として得た(2.10g、定量的)。
1H NMR(CD3)2SO, 400 MHz) δ:4.19(t, 2H), 6.20(broad s, 6H)。
((2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)アミノ)(ヒドラジニル)メタンイミニウムヨウ化物(650mg、1.69mmol)および3−(ジメチルアミノ)−1−(2−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−1−オン(375mg mg、1.69mmol)のMeOH(20mL)溶液にNaOH(50%水溶液、0.7mL、約13mmol)を添加した。反応混合物を還流温度で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水およびCH2Cl2において分配した。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2−MeOH−NH3(160:10:1))で精製して表題の化合物の塩基を黄色のオイルとして得た(240mg、34%)。これをEtOAc(5mL)に溶解させ、2MのHCl/Et2Oの添加によってHCl塩を沈殿させ、濾過によって回収し、乾燥させて表題の化合物を得た(230mg、30%)。
1H NMR(CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.11(d, 3H), 3.72(dd, 1H), 3.87(s, 3H), 4.13(m, 1H), 4.29(t, 1H), 4.41(t, 2H), 7.06(t, 1H), 7.18(d, 1H), 7.52(dt, 1H), 7.80(dd, 1H), 8.55−8.70(2 broad s, 3H)。
その塩酸塩で例示されるN−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:140mg(72%)。
1H NMR(CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.19(d, 3H), 3.75(m, 1H), 4.13−4.23(m, 2H), 4.37(dq, 2H), 6.93(t, 1H), 7.02(d, 1H), 7.36(dt, 1H), 7.72(dd, 1H), 8.55(broad s, 2H), 8.63(broad s, 1H), 10.09(s, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.67g(49%)。
1H NMR(CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.11(d, 3H), 3.71(dd, 1H), 3.87(s, 3H), 4.12(m, 1H), 4.23−4.37(m, 3H), 7.05(t, 1H), 7.17(d, 1H), 7.51(dt, 1H), 7.82(dd, 1H), 8.60(s, 2H), 8.72(s, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:180mg(69%)。
1H NMR(CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.19(d, 3H), 3.76(m, 1H), 4.12−4.23(m, 2H), 4.30(q, 2H), 6.92(t, 1H), 7.03(d, 1H), 7.35(dt, 1H), 7.73(dd, 1H), 8.54(s, 2H), 8.75(s, 1H), 10.09(s, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.34g(41%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.15(d, 3H), 3.83(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.15(m, 1H), 4.36(t, 1H), 7.05(t, 1H), 7.19(d, 1H), 7.32−7.38(m, 3H), 7.46−7.54(m, 3H), 7.89(dd, 1H), 8.06(s, 2H), 10.06(s, 1H)。
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.13g(58%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.40(d, 3H), 3.78(m, 1H), 3.92(dd, 1H), 4.06(t, 1H), 4.73(broad s, 2H), 6.94−7.07(m, 5H), 7.29−7.37(m, 4H), 10.00(broad s, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.14g(24%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.15(d, 3H), 3.83−3.94(m, 1H), 3.89(s, 3H), 4.16(m, 1H), 4.41(broad t, 1H), 7.05(t, 1H), 7.19(d, 1H), 7.52(dt, 1H), 7.57(d, 2H), 7.81−7.88(m, 3H), 8.37(s, 2H), 10.43(broad s, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:95mg(41%)。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:1.38(d, 3H), 3.90(m, 1H), 4.24−4.36(m, 2H), 6.95−7.00(m, 2H), 7.38(t, 1H), 7.58(d, 2H), 7.71(d, 1H), 7.81(d, 2H)。
その塩酸塩で例示されるN−(4−フルオロフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.16g(50%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.14(d, 3H), 3.83(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.14(m, 1H), 4.36(t, 1H), 7.05(t, 1H), 7.18(d, 1H), 7.32(t, 2H), 7.40(dd, 2H), 7.51(dt, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.03(s, 2H), 10.09(s, 1H)。
N−(4−フルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:165mg(56%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.19(d, 3H), 3.65(dd, 1H), 3.79−3.88(m, 1H), 3.89(t, 1H), 5.89(s, 2H), 6.82(dd, 2H), 6.92(t, 1H), 6.94(d, 1H), 7.04(t, 2H), 7.27(dt, 1H), 7.53(dd, 1H), 9.85(s, 1H)。
その塩酸塩で例示されるN−(4−クロロフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:0.25g(43%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.14(d, 3H), 3.85(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.15(m, 1H), 4.36(t, 1H), 7.05(t, 1H), 7.18(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.48−7.56(m, 3H), 7.87(dd, 1H), 8.12(s, 2H), 10.15(s, 1H)。
N−(4−クロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
収量:155mg(77%)。
1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ:1.19(d, 3H), 3.65(dd, 1H), 3.79−3.88(m, 1H), 3.90(t, 1H), 6.02(s, 2H), 6.84(d, 2H), 6.92(t, 1H), 6.94(d, 1H), 7.25(d, 2H), 7.27(dt, 1H), 7.54(dd, 1H), 9.83(s, 1H)。
3−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(60.0g、400mmol)およびK2CO3(111.0g、800mmol)のDMF(400mL)溶液に臭化ベンジル(68.4g、400mmol)を添加する。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、Et2O(1L)および水(1L)において分配する。有機相を水(2×300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して表題の化合物を黄色のオイルとして得る(94.0g、98%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.13(t, 3H), 3.00(q, 2H), 5.17(s, 2H), 7.00−7.05(m, 2H), 7.33−7.46(m, 6H), 7.70(dd, 1H)。
出発材料として1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン−1−オンを用いて、実施例1で説明した方法によって調製。
収量:39.0g(66%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.09(d, 3H), 2.08(s, 6H), 2.31(dd, 1H), 2.63(dd, 1H), 3.69(m, 1H), 5.15(s, 2H), 7.00−7.05(m, 2H), 7.33−7.46(m, 6H), 7.59(dd, 1H)。
出発材料として4−メトキシアニリン(ヒドラジニル ((4−メトキシフェニル)アミノ)メタンイミニウムヨウ化物を得るため)および1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−1−オンを用いて、実施例92で説明した方法によって調製。
収量:0.51g(45%)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.17(d, 3H), 3.72(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.93(m, 1H), 4.17(t, 1H), 4.90(broad s, 2H), 5.13(s, 2H), 6.87(d, 2H), 6.93−7.04(m, 4H), 7.34−7.45(m, 6H), 7.67(dd, 1H)。
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.38(d, 3H), 3.73−3.85(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.95(dd, 1H), 4.08(t, 1H), 6.89(d, 2H), 6.93−6.98(m, 3H), 7.03(d, 1H), 7.31(dt, 1H), 7.35(dd, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:1.23(d, 3H), 3.76(dd, 1H), 3.87(s, 3H), 4.15−4.38(m, 4H), 7.24(t, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.72(dd, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:1.35(d, 3H), 3.83(dd, 1H), 4.17−4.35(m, 4H), 6.99(t, 1H), 7.52(d, 1H), 7.63(d, 1H)。
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.21(d, 3H), 3.77(dd, 1H), 3.86(s, 3H), 3.88(m, 1H), 4.25(t, 1H), 4.90(s, 2H), 6.92−7.04(m, 4H), 7.10(t, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.54(dd, 1H)。
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.39(d, 3H), 3.77(m, 1H), 3.92(dd, 1H), 4.07(t, 1H), 4.66(s, 2H), 6.89−6.95(m, 3H), 7.02(t, 2H), 7.27(dd, 1H), 7.40(dd, 1H), 10.64(s, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:1.26(d, 3H), 3.84(dd, 1H), 3.89(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.41(t, 1H), 7.24(t, 1H), 7.39(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.61(dd, 1H), 7.75(dd, 1H)。
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.39(d, 3H), 3.77(m, 1H), 3.91(dd, 1H), 4.06(t, 1H), 4.67(s, 2H), 6.89−6.94(m, 3H), 7.26−7.30(m, 3H), 7.40(dd, 1H), 10.60(s, 1H)。
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.22(d, 3H), 3.78(dd, 1H), 3.86(s, 3H), 3.90(m, 1H), 4.27(t, 1H), 4.96(s, 2H), 7.09(d, 2H), 7.11(t, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.56(d, 2H)。
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.40(d, 3H), 3.79(m, 1H), 3.94(dd, 1H), 4.09(t, 1H), 4.75(broad s, 2H), 6.93(t, 1H), 7.08(d, 2H), 7.29(dd, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.58(d, 2H), 10.55(broad s, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:1.27(d, 3H), 3.84(dd, 1H), 3.90(s, 3H), 4.24(m, 1H), 4.42(t, 1H), 7.24(t, 1H), 7.45−7.54(m, 3H), 7.59−7.66(m, 2H), 7.76(dd, 1H)。
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.41(d, 3H), 3.80(m, 1H), 4.00(dd, 1H), 4.16(t, 1H), 4.67(broad s, 2H), 6.92(t, 1H), 7.00(dt, 1H), 7.05(dd, 1H), 7.23(dt, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.39−7.43(m, 2H), 10.58(broad s, 1H)。
その塩酸塩で例示される3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:1.22(d, 3H), 3.75(dd, 1H), 3.86(s, 3H), 4.17(m, 1H), 4.32(dd, 1H), 4.58(s, 2H), 7.13(t, 2H), 7.22(t, 1H), 7.42(dd, 2H), 7.59(dd, 1H), 7.72(dd, 1H)。
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ:1.23(d, 3H), 3.63(dd, 1H), 4.05(t, 1H), 4.35(m, 1H), 4.52(s, 2H), 6.37(t, 1H), 7.11(t, 2H), 7.25(dd, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.40(dd, 2H)。
エチル ((3−(3−クロロ−2−((エトキシカルボニル)オキシ)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(イミノ)メチル)カルバメート
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.24(d, 3H), 1.33(t, 3H), 1.36(t, 3H), 3.72(m, 1H), 3.93(dd, 1H), 4.12(t, 1H), 4.15(q, 2H), 4.33(q, 2H), 6.60(s, 1H), 7.30(t, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.53(dd, 1H), 8.70(s, 1H)。
エチル ((3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(イミノ)メチル)カルバメート
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ:1.34(t, 3H), 1.36(d, 3H), 3.79(m, 1H), 4.03−4.11(m, 2H), 4.18(m, 2H), 5.96, (broad s, 1H), 6.94(t, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.45(dd, 1H), 8.91(broad s, 1H), 10.30(s, 1H)。
CHO−K1細胞において発現したヒト受容体タンパク質に対する5−HT2B受容体結合(Eurofins Panlabs Taiwan, Ltd.において実施)を、放射性リガンドとしての3H−リゼルグ酸ジエチルアミド(LSD)および標準参照用化合物としてのケタンセリンを用いたリガンド置換アッセイにおいて決定した。データは、示される化合物濃度における放射性リガンドの%置換として提示される。表1および表2を参照のこと。
5−HT2B受容体拮抗作用(Eurofins Panlabs Taiwan, Ltd.において実施)を、HTRF定量によって測定される、5−HT(5nM)で刺激されるIP−1蓄積の阻害として、ヒト受容体タンパク質を発現するCHO−K1細胞において決定した。標準参照用化合物としてSB206553を使用した。拮抗的応答は、5−HTが誘発する影響の%阻害として表される。
これらの結果は、受容体結合効力と合致する強力な拮抗作用を実証した。表3を参照のこと。
5−HT2B受容体活性化作用(Eurofins Panlabs Taiwan, Ltd.において実施)を、5−HTで事前に刺激することなく実施例117で上述したのと同じモデルにおいて決定した。活性化応答は、5−HT(1μM)刺激によって誘発されるIP−1蓄積の%として表される。
これらの結果は、試験した全ての濃度において全ての試験化合物に活性化作用がないことを実証する。表4を参照のこと。
マウスのLPS誘発性急性炎症におけるTNF−αの血漿レベルの減少を用いて化合物のインビボでの抗炎症特性を決定した。
LPS処置(生理食塩水中で10μg、腹腔内、血清型055:B5)の30分前に試験化合物で経口的(水中で10または30mg/kg)にマウス(BALB/c、雌、約20g、8匹のマウス/群)を処置した。あるいは、LPS処置の15分前に試験化合物を首に皮下投与(生理食塩水中10%PEG400中で10または30mg/kg)した。LPS処置から90分後に血液サンプルを採取し、ELISAによって血漿のTNF−α濃度を二連で決定した。
化合物1:3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド塩酸塩(実施例3)
化合物2:3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド塩酸塩(実施例17)
RS127445:参照用化合物(5−HT2B選択的アンタゴニスト)として
TNF−αの血漿レベルの減少として決定された抗炎症作用が、化合物1および化合物2の両方について実証された。化合物1(経口投与(p.o.))は、TNF−αの血漿レベルを用量依存的に減少させた。化合物2も、p.o.投与でTNF−αのレベルを減少させ、皮下(s.c.)投与で用量依存的効果を示した。参照用化合物RS127545と比較して、化合物2は、同等の、またはより高い、抗炎症作用を示した。結果を表5に示す。SEMは、平均値の標準誤差と理解されるべきである。
正常ヒト肺線維芽細胞におけるコラーゲン産生に対する影響。
製造業者の指示に従ってFGM−2完全培地(+FBS)において正常ヒト肺線維芽細胞(NHLF、Lonza)を培養した。コンフルエントになったら細胞を100.000細胞/ウェル(1条件あたり4ウェル)で24ウェル組織培養プレート上に播種した(コンフルエンスに達するまで)。細胞がコンフルエントになったら、無血清FGM−2培地中で一晩、それらを血清飢餓状態にした。16時間後、無血清培地を除去し、1および10μM(ビヒクル ddH2O)の(R)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド(実施例36、化合物3)で細胞を処理した。次いで、5ng/mLのヒト組換えTGF−β1(単独、または1μMもしくは10μMの5−HTとの組み合わせ)で細胞を刺激した。刺激は全て、無血清FGM−2培地中で調製した(1mL体積/ウェル)。刺激しない細胞には無血清FGM−2培地のみを与えた。48時間後、上清を回収し、−80℃で保存した。プロコラーゲンI型C−ペプチド(PIP)ELISA(Takara Bio #MK1010)を用いて、コラーゲン産生を上清において分析した。細胞生存率は、LDHアッセイ(Abcam #Ab102526)を用いて試験した。
正常ヒト肺線維芽細胞は、5ng/mLのTGF−β1および5−HTで刺激するとコラーゲンの産生を増加させた。化合物3による処理は、コラーゲンの産生を有意に減少させた。この結果は、化合物3の抗線維症の役割を示唆する。結果を図1に提示する。
マウスのブレオマイシン誘発性肺線維症モデルにおける抗線維症作用。
生理食塩水中のブレオマイシン(50μL、0.5mg/mL)の気管内注入によって雌のC57BL/6マウスにおいて肺線維症を誘発した。処置は、気管内注入の日に開始し、28日目まで続いた。ddH2Oに溶解させた25または75mg/kgの(R)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド(実施例36、化合物3)で1日2回、マウス(8匹の動物/群)を経口的に処置した。ddH2O中の30mg/kgのニンテダニブ(p.o.、1日2回)を陽性対照として使用した。ビヒクルで処置したブレオマイシン曝露マウスおよびビヒクルで処置した非線維化マウスを対照として用いた。28日後に動物を屠殺し、肺の線維化領域を、標準的なプロトコルに従ってシリウスレッド染色切片の組織学的評価によって決定した。ヒドロキシプロリンコラーゲンアッセイを用いて肺組織のコラーゲン含有量を測定し、パラフィン包埋切片中のα−平滑筋アクチン(α−SMA)を染色することによって筋線維芽細胞の数を定量化した。
1日2回の75mg/kgの用量での化合物3および1日2回の30mg/kgの用量でのニンテダニブは、ブレオマイシン誘発性肺線維症を寛解させ、線維化領域を減少させ(A)、筋線維芽細胞の分化を阻害し(B)、ヒドロキシプロリン含有量を減少させた(C)。1日2回の25mg/kgの用量での化合物3では、結果のいずれにおいても統計的に有意な変化は観察されなかった。
全ての群についてn=8匹のマウス。*は、ビヒクルで処置したブレオマイシン曝露マウスと比較した場合のp<0.05である有意な変化を示す。結果を図2に提示する。
Claims (32)
- 一般式I:
R1は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、OC(O)OCH2CH3、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、OC(O)OR5、OC(O)R5、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、Cl、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R3は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
ここで、R 2 、R 3 およびR 4 は、単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系の空いている位置のいずれかに独立的に位置し;
R5は、C1〜C15アルキルまたはフェニルを表し;
R7、R8、R9およびR10は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか;またはR8とR9が連結して5員環または6員環を形成するように選択され;
Xは、水素、C1〜C12アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4フルオロアルキル、フェニル、2−フェニルエチル、ベンジル、C(O)OCH2CH3、およびヒドロキシから選択され、ここで、前記フェニル、2−フェニルエチルおよびベンジルは任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、F、およびClから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく、
但し、R7がメチルであり、式Ib:
化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、互変異性体および立体異性体。 - 請求項1または2に記載の化合物であって、
R1は、メチル、エチル、イソプロピル、CF 3 、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、OC(O)OCH2CH3、Cl、およびBrから選択され;
R2は、水素、F、およびClから選択され;
R3は、水素、CF 3 、およびFから選択され;
R4は、水素、およびFから選択される、
化合物。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物であって、
Xは、水素、C1〜C12アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、C1〜C4フルオロアルキル、ベンジル、2−フェニルエチル、C(O)OCH2CH3、およびヒドロキシルから選択され、ここで、前記フェニル、2−フェニルエチルおよびベンジルは任意選択で、メチル、メトキシ、F、およびClから独立的に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R1は、メチル、イソプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、OC(O)OCH2CH3、Cl、およびBrから選択され;
R2は、水素、F、およびClから選択され;
R3は、水素、CF3、およびFから選択され;
R4は、水素、およびFから選択され;
R7、R8、R9およびR10は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか;またはR8とR9が連結して5員環を形成するように選択され;
Xは、水素、メチル、ブチル、ヘキシル、ドデシル、シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブタン−1−イル、2,2,2−トリフルオロエタン−1−イル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、ベンジル、CHCH3C6H5、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、2−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、4−メトキシベンジル、3,5−ジメトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、3−クロロ−4−メトキシベンジル、2−フェニルエチル、C(O)OCH2CH3、およびヒドロキシから選択され;
但し、R7がメチルであり、式Ib:
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R1は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、OC(O)OR5、OC(O)R5、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、Cl、Br、I、CN、およびフェニル、ベンジルオキシから選択され;
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R3は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Br、I、CN、およびフェニルから選択され;
R5は、C1〜C15アルキルまたはフェニルを表し;
R7、R8、R9およびR10は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか;またはR8とR9が連結して5員環または6員環を形成するように選択され;
Xは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、CF3、CF2CF3、フェニル、2−フェニルエチル、ベンジル、およびヒドロキシから選択され;ここで前記フェニル、2−フェニルエチル、およびベンジルは任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、F、およびClから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく、
但し、R7がメチルであり、式Ib:
化合物。 - 請求項7または8に記載の化合物であって、
R1は、メチル、エチル、イソプロピル、CF 3 、ヒドロキシ、メトキシ、Cl、およびBrから選択され;
R2は、水素、F、およびClから選択され;
R3は、水素、CF 3 、およびFから選択され;
R4は、水素およびFから選択される、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R1は、メチル、イソプロピル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、Cl、およびBrから選択され;
R2は、水素、F、およびClから選択され;
R3は、水素、CF3、およびFから選択され;
R4は、水素、およびFから選択され;
R7、R8、R9およびR10は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか;またはR8とR9が連結して5員環を形成するように選択され;
Xは、水素、メチル、ベンジル、CHCH3C6H5、4−クロロベンジル、2−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、4−メトキシベンジル、3,5−ジメトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、3−クロロ−4−メトキシベンジル、2−フェニルエチル、およびヒドロキシルから選択され;
但し、R7がメチルであり、式Ib:
化合物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、
R7は水素またはメチルであり;
R8、R9およびR10は水素である、
化合物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、
R7はメチルであり;
R8、R9およびR10は水素である、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−イソプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ベンゾフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
4−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(3−メチルベンゾフラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(3aH)−カルボキシミドアミド;
(R)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−N,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−クロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2−クロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−((R)−1−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−((S)−1−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−フェネチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(1H−インドール−3−イル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド、
から選択される化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
4−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−イソプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(ベンゾフラン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(3−メチルベンゾフラン2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
5−メチル−3−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−クロロフェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(3aH)−カルボキシミドアミド;
(R)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−N,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド
3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−クロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2−クロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−((R)−1−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−((S)−1−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−フェネチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(1H−インドール−3−イル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(S)−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(R)−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(R)−N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
(S)−N−ベンジル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ブチル−3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−ブチル−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−ヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−ヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−ドデシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−ドデシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−シクロヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−シクロヘキシル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−シクロプロピル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−シクロプロピル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−シアノ−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−クロロフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
N−(4−クロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド;
エチル ((3−(3−クロロ−2−((エトキシカルボニル)オキシ)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(イミノ)メチル)カルバメート;
エチル ((3−(3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(イミノ)メチル)カルバメート、
から選択される化合物。 - 医薬としての使用のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 線維症、心血管疾患、疼痛、IBDまたは他の炎症性疾患の治療における使用のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 線維症の治療における使用のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物であって、前記線維症が全身性硬化症、皮膚線維症、肝線維症、心臓線維症、腎線維症、腸線維症、肺線維症(特発性肺線維症(IPF)、および肺動脈高血圧症(PAH)に関連する線維症を含む)、および移植、手術、狭窄またはケロイド瘢痕に関連する線維症から選択される、化合物。
- アテローム動脈硬化症および高血圧症から選択される心血管疾患の治療における使用のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 片頭痛、および炎症性疾患に関連する疼痛から選択される疼痛の治療における使用のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- クローン病および潰瘍性大腸炎から選択されるIBDの治療における使用のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 炎症性関節疾患(RAおよびOAを含む)の治療における使用のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 線維症、心血管疾患、疼痛、IBDまたは他の炎症性疾患の治療において有用な医薬の製造における請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 線維症の治療において有用な医薬の製造における請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、前記線維症が全身性硬化症、皮膚線維症、肝線維症、心臓線維症、腎線維症、腸線維症、肺線維症(特発性肺線維症(IPF)、および肺動脈高血圧症(PAH)に関連する線維症を含む)、および移植、手術、狭窄またはケロイド瘢痕に関連する線維症から選択される、使用。
- アテローム動脈硬化症および高血圧症から選択される心血管疾患の治療において有用な医薬の製造における請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 片頭痛、および炎症性疾患に関連する疼痛から選択される疼痛の治療において有用な医薬の製造における請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- クローン病および潰瘍性大腸炎から選択されるIBDの治療において有用な医薬の製造における請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 炎症性関節疾患(RAおよびOAを含む)の治療において有用な医薬の製造における請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 1種以上の医薬的に許容される賦形剤または担体と混合された請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 前記賦形剤が、充填剤、潤滑剤、香料、着色料、甘味料、緩衝液、酸性化剤、希釈剤、および防腐剤を含む群から選択される、請求項29に記載の組成物。
- 経口投与、経口吸入投与、筋肉内投与、静脈内投与、腹腔内投与、またはインプラントを介して皮下投与、直腸投与、鼻腔内投与、または経皮投与され、好ましくは経口投与される、請求項29または請求項30に記載の組成物。
- 追加的治療薬をさらに含む、請求項29〜31のいずれか1項に記載の組成物。
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