CN103119042B - 新的杂环化合物及利用其治疗炎性疾病的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及杂环化合物，其具有治疗和预防炎性疾病以及治疗皮肤创伤的作用，特别是具有恢复损坏的皮肤屏障、缓解炎性皮肤疾病引起的炎症和瘙痒的作用。含有本发明化合物作为有效成分的组合物可以用于缓解各种炎性疾病和其中蛋白酶激活的受体2(PAR-2)表达增加的疾病。特别地，含有本发明化合物作为活性成分的组合物抑制皮肤中PAR-2的活性，因此，其可用作抗炎组合物用于炎性皮肤疾病如特应性皮炎。

Description

新的杂环化合物及利用其治疗炎性疾病的组合物
技术领域
本发明涉及包括苯并咪唑衍生物及其盐的化合物，作为新的杂环化合物，更具体地，涉及蛋白酶激活的受体2(PAR-2)抑制剂和用于治疗和预防炎性疾病的组合物。
背景技术
蛋白酶激活的受体2(PAR-2)属于G蛋白偶联受体(GPCR)，发现其与1991年发现的凝血酶受体(PAR-1)结合。作为研究PAR-2激活机制的结果，已经知道PAR-2具有特定的激活机制，因为当蛋白酶如胰蛋白酶或细胞来源的类胰蛋白酶切割存在于PAR-2细胞外结构域末端的肽序列的特定位点时，出现在该受体末端的肽序列(例如，人类的SLIGRL)与PAR-2的特定位点结合，随后激活PAR-2(Exp.Rev.Mol.Med.4(16):1-17,2002)。
据最近报道，PAR-2在皮肤炎症反应、皮肤屏障功能以及瘙痒发生中发挥重要作用，从而体现了PAR-2的作用与表现出所有那些症状作为主要疾病症状的特应性皮炎之间的强烈关联。
已知PAR-2表现于人类的各种细胞中，并且据报道其有效诱导炎症反应、神经细胞的激活反应等。据报道，PAR-2还促进黑素体的转运，同时参与皮肤中角质细胞与黑素细胞之间的信号传输机制，因此与皮肤的色素沉着密切相关(DrugDev.Res.59:408-416,2003)。
此外，据最近报道，PAR-2的激活与皮肤屏障功能密切相关。也就是，据报道，当皮肤屏障功能受到损坏时，角质层中蛋白酶的活性快速增强，这导致PAR-2的激活(J.InvestDermatol126:2074-2076,2006)，并且已经证实，屋尘螨或蟑螂来源的物质——其是一种引起并恶化特应性皮炎的变应原——也具有激活PAR-2的作用。本研究人员以前的研究表明，当将变应原施加于皮肤屏障损坏的皮肤时，PAR-2的激活抑制皮肤屏障功能的恢复，并且当同时施加PAR-2抑制剂和变应原时，屏障恢复机制正常化(J.Invest.Dermatol.128:1930-1939,2008)。还曾报道，当将PAR-2抑制剂施加于皮肤屏障损坏的皮肤时，能促进皮肤屏障的恢复。考虑到，皮肤屏障损坏是患有特应性皮炎患者皮肤中最常见的症状，预期PAR-2抑制剂恢复皮肤屏障损坏的这种作用能有助于改善特应性皮炎的症状。
据报道，PAR-2的真皮内激活引起瘙痒，并且已知这种瘙痒引起抓挠行为。根据现有的有关PAR-2抑制剂止痒效果的研究结果(日本专利公开No.JP2004-170323)，已经报道，当将PAR-2抑制剂施加于皮肤时，抓挠行为明显减少。根据已知的瘙痒机制，神经细胞由于存在于皮肤神经纤维中PAR-2的激活而被激活，从而瘙痒信号被传送到大脑。已证实，在将PAR-2激活材料施加于动物模型的皮肤时，与瘙痒有关的PAR-2功能快速增加抓挠次数，并且当PAR-2的激活受到抑制时，这种现象受到抑制(J.Neurosci.2003,23,6176-6180)。
作为具有针对PAR-2的选择性抑制功效的材料，目前全世界已知两种，其中之一是EntreMed公司的ENMD-1,068，EntreMed公司是美国的生物风险投资公司，ENMD-1,068的功效在学术期刊中得到证实。住友商事制药公司(SumitomoPharmacyCompany)的日本专利公开No.2004-170323公开了PAR-2抑制剂。
ENMD-1,068住友商事公司的抑制剂
对于由于PAR-2而导致的皮肤炎症的恶化和具有PAR-2抑制活性的材料的抗炎作用，据证实，当将激活PAR-2的蛋白酶——胰蛋白酶或激活PAR-2的物质——激活肽(AP)施加于皮肤时，皮肤炎症增加，并且当一起施加蛋白酶抑制剂时，皮肤炎症减少(FASEBJ.2003,17,1871-1885)。
本发明人长期合成了各种化合物，以便合成具有PAR-2抑制活性的物质，并证实了其活性，最后发明了具有极好的PAR-2抑制活性的新化合物。
发明内容
【技术问题】
本发明的一个目的是提供下述化学式1表示的杂环化合物，作为新的杂环化合物。
[化学式1]
本发明的另一个目的是提供用于治疗和预防炎性疾病的药物组合物，其包括本发明化学式1的杂环化合物或其药用盐，还提供蛋白酶激活的受体2(PAR-2)抑制剂组合物，其包括化学式1的化合物或其药用盐。
【技术方案】
在一个通用的方面，提供了下述化学式1表示的苯并咪唑化合物，其是新的杂环化合物：
[化学式1]
在化学式1中，
R1选自氢、卤素、(C1-C7)烷基、(C6-C12)芳基、(C3-C6)环烷基、(C6-C12)芳基(C1-C7)烷基和
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、(C1-C7)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧羰基、(C1-C7)烷基酰胺基(C1-C7)烷基、-NR13R14和
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(C6-C12)芳基或(C3-C12)杂芳基，且R11与R12和R14与R15可以通过亚烷基、氧化烯基或氨基亚烷基彼此连接以形成5-元或6-元杂环；
n是1-4的整数；
R2和R3的(C6-C12)芳基以及由R11和R12所形成的杂环，可以进一步被以下基团取代：卤素、羟基、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C6)环烷基、5-或6-元杂环烷基、5-或6-元杂环烷基羰基、5-或6-元环烷基磺酰基、5-或6-元杂芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷氧羰基、(C1-C7)烷基羰基、(C3-C6)环(C1-C7)烷基羰基、(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基羰基、(C3-C10)杂芳基羰基、(C6-C10)芳基羰基、(C1-C7)烷基磺酰基、氨基(C1-C7)烷基羰基、(C1-C7)烷氧基羰基、(C6-C10)芳基(C1-C7)烷氧基羰基、氨基(C1-C7)烷基氨基、(C1-C7)烷基酰胺基、(C1-C7)烷基氨基甲酰基、(C1-C7)烷基磺酰胺基或且
R21和R22各自独立地是(C1-C7)烷基、(C3-C6)环烷基或(C6-C12)芳基，或R21和R22可以通过亚烷基彼此连接以形成5-或6-元杂环。
本文所用术语取代基包括“烷基”、“烷氧基”和其他"烷基”部分，可以具有直链或支链。在本发明中，(C1-C7)烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基以及正庚基；(C1-C6)烷氧基可以包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基和正己氧基；(C3-C6)环烷基可以包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。此外，(C6-C12)芳基可以包括苯基、萘基、联苯基、蒽基等。5-或6-元杂环可以包括脂肪族杂环和杂芳基。特别是，杂环烷基，也就是，脂肪族杂环可以包括吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、噁唑烷酮基和噻唑烷酮基(thiazolidinonyl)；杂芳基可以包括单环杂芳基如呋喃基、硫苯基、吡咯基、吡喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三嗪基、四嗪基、三唑基、四唑基、呋吖基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等，以及多环杂芳基如苯并呋喃基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolynyl)、喹唑啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹喔啉基、咔唑基、菲啶基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)等。
更具体地，在化学式1中，
R1是(C1-C7)烷基；
R2选自氢、卤素、(C1-C7)烷基、(C6-C12)芳基和(C6-C12)芳基(C1-C7)烷基；
R3选自氢、卤素、(C1-C7)烷基、(C6-C12)芳基、(C1-C7)烷氧羰基；以及
R11和R12各自独立地是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(C6-C12)芳基或(C3-C12)杂芳基，且R11和R12可以通过亚烷基、氧化烯基或氨基亚烷基彼此连接以形成5-或6-元杂环；
n是1-4的整数；
R2和R3的(C6-C12)芳基以及由R11和R12所形成的杂环可以进一步被以下基团取代：卤素、羟基、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C6)环烷基、5-或6-元杂环烷基、5-或6-元杂环烷基羰基、5-或6-元环烷基磺酰基、5-或6-元杂芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷氧羰基、(C1-C7)烷基羰基、(C3-C6)环(C1-C7)烷基羰基、(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基羰基、(C3-C10)杂芳基羰基、(C6-C10)芳基羰基、(C1-C7)烷基磺酰基、氨基(C1-C7)烷基羰基、(C1-C7)烷氧基羰基、(C6-C10)芳基(C1-C7)烷氧基羰基、氨基(C1-C7)烷基氨基、(C1-C7)烷基酰胺基、(C1-C7)烷基氨基甲酰基、(C1-C7)烷基磺酰胺基或以及
R21和R22各自独立地是(C1-C7)烷基或(C3-C6)环烷基、(C6-C12)芳基，或R21和R22可以通过亚烷基彼此连接以形成5-或6-元杂环。
更优选地，在化学式1所示的杂环化合物中，R1是甲基；R2是苄基或苯基；R3选自(C1-C7)烷氧基羰基和R11和R12各自独立地是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(C6-C12)芳基或(C3-C12)杂芳基；R11和R12可以通过亚烷基、氧化烯基或氨基亚烷基彼此连接以形成5-或6-元杂环；且n是1-4的整数。
此外，本发明的杂环化合物可以包括下述的化学式2：
[化学式2]
在化学式2中，
A是CH2或NR31；
R31选自氢、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷基羰基和(C3-C6)环烷基羰基；以及
R2是苄基或苯基，且R2的苄基或苯基可以进一步被卤素、(C1-C7)烷基或者5-或6-元杂环烷基取代。
本发明杂环化合物的具体实例可以选自下述结构，但不限于此。
本发明化学式1的化合物，可以通过下述的反应路线1制备，但是不限于此。
[反应路线1]
此外，本发明提供了用于治疗和预防炎性皮肤疾病的药物组合物，其包括本发明化学式1所示的杂环化合物或其药用盐。炎性皮肤疾病可以包括皮肤屏障损坏、皮肤炎症、牛皮癣、特应性皮炎、炎症后色素沉着(PIH)以及瘙痒，但不限于此。
此外，本发明可以包括用于治疗和预防癌症转移、胃肠疾病、哮喘和肝硬化的药物组合物，其包括本发明化学式1所示的杂环化合物或其药用盐。
此外，本发明提供了蛋白酶激活的受体2(PAR-2)抑制剂组合物，其包括本发明化学式1所示的杂环化合物或其药用盐。
此外，本发明提供了包括本发明化学式1所示的杂环化合物在内的化妆组合物。
【有益效果】
本发明提供了化学式1所示的杂环化合物，且本发明化学式1的化合物或其盐是蛋白酶激活的受体2(PAR-2)抑制剂，并且具有高活性。PAR-2已知在以下疾病中发挥重要作用：炎症或心血管疾病、癌症特别是癌症转移、包括炎性肠疾病(IBD)等的胃肠疾病、哮喘和肝硬化。因此，考虑到PAR-2涉及的疾病主要是难治的慢性疾病，因此，预期开发有效的PAR-2抑制剂具有很大的商业机会。
已知除了炎症之外，特别是对于皮肤，PAR-2还参与重要的反应如真皮内色素沉着和瘙痒诱发，且除此之外，据报道PAR-2在维持皮肤屏障功能和治疗创伤方面发挥重要作用，因此PAR-2抑制剂治疗皮肤疾病的可能性也非常高。特应性皮炎是同时表现出这些不同的皮肤症状的皮肤疾病，其是难治的慢性炎性皮肤疾病，并且由于PAR-2的激活而同时表现出各种症状，如严重瘙痒和皮肤屏障损坏、炎症后色素沉着(PIH)等，因此，特应性皮炎被认为是PAR-2抑制剂首先适用的疾病。
此外，据报道PAR-2的表达在皮肤创伤区域增加，并且据报道，当用具有PAR-2抑制功效的组分治疗该创伤区域时促进了创伤的治疗。
因此，本发明的化学式1的化合物或其盐可以用于治疗和预防炎性疾病，如皮肤屏障损坏、皮肤炎症、特应性皮炎等，并用于治疗创伤，因此可用作药物组合物或化妆组合物。
此外，本发明的化学式1的化合物或其盐可用作蛋白酶激活的受体2(PAR-2)抑制剂。
附图说明
图1显示在实验例1中详细说明的PAR-2抑制活性检测特征；
图2显示实验例2中的β-抑制蛋白检测结果；
图3显示在急性皮肤屏障损坏后，PAR-2抑制候选物对恢复的影响(**:p<0.01，*:p<0.05)；
图4显示在使用噁唑酮的慢性皮炎动物模型中，通过施加PAR-2抑制剂，经皮渗透损失的变化；
图5显示在使用噁唑酮的慢性皮炎动物模型中，通过施加PAR-2抑制剂，角质层水分含量变化；
图6显示在使用噁唑酮的慢性皮炎动物模型中，通过施加PAR-2抑制剂，表皮厚度的变化；以及
图7显示在使用噁唑酮的慢性皮炎动物模型中，选择性物质对PCNA阳性角质细胞的影响。
具体实施方式
本发明涉及提供下述化学式1所示的杂环化合物作为新的杂环化合物。
为了评价本发明化学式1的化合物的PAR-2抑制活性，已知与炎性皮肤疾病如皮肤屏障损坏、皮肤炎症、牛皮癣、内瑟顿氏综合征(Nethertonsyndrome)或特应性皮炎的治疗和预防相关的PAR-2的机制，进行体外和体内实验。结果，证实本发明的化合物在细胞中具有PAR-2抑制活性。
因此，本发明提供了用于治疗和预防炎性皮肤疾病的药物组合物、化妆组合物以及蛋白酶激活的受体2(PAR-2)抑制剂组合物，其包括化学式1的化合物或其药用盐。在此，炎性皮肤疾病包括皮肤屏障损坏、皮肤炎症伴随牛皮癣、内瑟顿氏综合征、特应性皮炎等。
此外，本发明可以利用抑制PAR-2的表达促进创伤治疗的这一事实，提供用于治疗皮肤创伤的药物组合物。
在本发明中，所述药物组合物或PAR-2抑制剂组合物可以包括0.001～90wt%，优选0.001～50wt%的本发明化学式1的化合物作为活性组分。
此外，根据本发明，用于治疗和预防炎性皮肤疾病或治疗皮肤创伤的药物组合物或PAR-2抑制剂组合物，可以包括可施用于活体的所有组合物，包括外用剂、注射剂、吸入剂、口服制剂等。适用于皮肤或粘膜的剂型，没有特别的限制，但是可以配制成液体、液态油、悬浮剂、乳剂、软膏、凝胶、胶状物或喷雾剂。
以下将通过下述实施例和实验例描述本发明，但是本发明并非限于这些实施例。
实施例1:(2-甲基-1-间甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-1-基) 甲酮(化合物98)的制备
[步骤1]4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
将4-氟-3-硝基苯甲酸(3.00g,16.2mmol)溶解于40mL甲醇中，并于0℃向其中缓慢添加亚硫酰氯(3.5mL,48.6mmol)。将温度缓慢升至室温，然后在回流下搅拌1小时。在减压条件下浓缩除去溶剂，从而获得乳白色固体形式的目标化合物(3.12g,97%)。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)d=8.73(dd,J=2.4Hz,7.5Hz,1H),8.34(m,1H),7.42(t,J=9.0Hz,1H),3.99(s,3H)。
[步骤2]3-氨基-4-(间甲苯氨基)苯甲酸甲酯的制备
将在步骤1中获得的化合物(1.30g,6.53mmol)、间甲苯胺(1.40g,13.1mmol)以及碳酸钾(870mg,6.53mmol)溶解于乙腈中，接着在回流下搅拌12小时。在减压条件下浓缩除去溶剂，接着过滤因向其中添加己烷所产生的沉淀并用己烷洗涤，从而获得橙色固体形式的3-硝基-4-(间甲苯氨基)苯甲酸甲酯(1.37g,73%)。
将上述化合物(1.00g,3.49mmol)溶解于MeOH50mL中，接着向其中添加50mgPd/C，随后在1大气压的氢气氛下下搅拌2小时。利用Ｃ盐(celite)过滤反应的混合物，并在减压条件下浓缩滤液，从而获得黄色固体形式的目标化合物(0.90g,99%)。
1HNMR(600MHz,氯仿-d1)d=7.46(m,2H),7.13-7.15(m,2H),6.74(m,3H),5.59(s,1H),3.85(s,3H),3.65(s,2H),2.29(s,3H)。
[步骤3]2-甲基-1-间甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的制备
将在步骤2获得的化合物(0.46g,1.80mmol)和原乙酸三乙酯(1.46g,9.00mmol)的混合物溶解于3mL乙酸中，并在回流条件下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压条件下浓缩，接着用20mL乙酸乙酯稀释。将所得物质用30mL碳酸钠饱和水溶液洗涤两次，随后用30mL水洗涤一次，接着取出有机层，用无水磺酸钠脱水并在减压条件下浓缩，利用柱层析纯化，从而获得紫色固体形式的2-甲基-1-间甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(436mg,86%)。
在氢氧化锂一水合物(300mg,7.10mmol)存在下，将上述化合物(398mg,1.42mmol)溶解于8mLTHF/H2O3/1混合溶液中，在室温下搅拌12小时，接着在减压条件下浓缩。过滤因向其加入1NHCl溶液所产生的固体，从而获得紫色固体形式的2-甲基-1-间甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(330mg,88%)，将其用于下一反应中，而无需单独的纯化过程。
[步骤4](2-甲基-1-间甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物98)的制备
将在步骤3中获得的化合物(80.0mg,0.300mmol)溶解于DMF中，接着向其中添加HOBT(81mg,0.6mmol)、TEA(126uL,1.2mmol)和哌啶28.1mg(0.330mmol)。于0℃将EDC盐酸盐(25mg,0.13mmol)置于其中，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(32mL)稀释，接着用水(32mL)洗涤两次。用无水硫酸镁干燥有机层，随后在减压下过滤和浓缩，并进行柱层析(MC:MeOH=30:1)，从而获得目标化合物(79.4mg,79%)。
1HNMR(600MHz,氯仿-d1)d=7.72(m,1H),7.44(t,J=7.2Hz,1H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.26(dd,J=1.8Hz,8.4Hz,1H),7.10-7.13(m,3H),3.70(br,2H),3.39(br,2H),2.49(s,3H),2.43(s,3H),1.51-1.66(brm,6H)。
为了评估实施例1制备的化合物98的PAR-2抑制功效，进行体外和体内实验。
<PAR-2抑制剂体外活性评估>
实验例1：钙固定检测
为了评估合成物质的PAR-2抑制活性，首先构建能实时测量细胞内钙离子浓度变化的检测系统，接着利用所述检测系统进行评估。PAR-2是一类G蛋白偶联受体(GPCR)。当PAR-2在细胞内被激活时，磷脂酶C-b(PLC-b)受到激活，从而将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)切割成三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。产生的IP3促进内质网(ER)中钙离子的分泌，内质网是细胞中钙离子储存库，从而导致细胞中钙离子增加。基于现有研究结果，构建能搜索可以抑制细胞中由于PAR-2的激活所致的钙离子浓度增加的物质的体外筛选检测系统。使用激活肽(AP)，作为用于所述实验的PAR-2激活剂。使用分子探针公司(MolecularProbeCompany)的钙-4检测(Calcium-4assay)试剂盒，作为检测细胞中钙离子浓度的试剂。使用PAR-2-超表达细胞系HCT-15作为所述实验所用的细胞系。将PAR-2抑制候选物处理5分钟，接着用AP处理，并且利用分子设备公司(MolecularDeviceCompany)的FlexStationII实时观察荧光变化2分钟。
利用这一方案评估合成物质的PAR-2抑制活性，图1显示了实施例1合成的化合物98的检测特征。
实验例2：β-抑制蛋白GPCR检测
除了钙固定检测之外，还另外引入能检测PAR-2活性的体外检测方案，并测量所选物质的活性。首先，利用能检测β-抑制蛋白积聚的DiscoveRx公司的PathHunterTMβ-抑制蛋白GPCR检测试剂盒，测量化合物98的PAR-2抑制活性，β-抑制蛋白是主要由PAR-2激活所产生的细胞间反应物质。作为测量结果，观察到稍微不同于钙固定检测的IC50值(表1)。
表1.钙-4检测结果与β-抑制蛋白检测结果的比较
实验例3：共聚焦显微镜
为了在视觉上证实PAR-2的激活，参考现有参考文献，制备具有下述结构的细胞系，并利用共聚焦显微镜观察PAR-2的激活。利用基斯腾鼠肉瘤病毒转化的大鼠肾表皮细胞(KNRK细胞)作为细胞系，所述细胞是通常不表达PAR-2的细胞系。在KNRK细胞中，将Flag表位标记至N末端，并且将Myc表位标记至C末端，从而构建稳定转染的细胞。使由此制备的KNRK-PAR-2细胞系的Flag和Myc进行双染色，并利用共聚焦显微镜([胰蛋白酶]=1μM,[SLIGKV(AP)]=100μM)，观察PAR-2的激活或非激活。当PAR-2未被激活时，Flag和Myc双染色，并在合并图像中表现出黄色。然而，当PAR-2被激活时，Flag被分割开，因此显示出红色图像。
用所选物质化合物98以及胰蛋白酶、激活肽(SLIGKV)([胰蛋白酶]=1μM,[SLIGKV(激活肽)]=100μM,[化合物98]=200μM)同时处理KNRK-PAR-2细胞系，结果观察到淡黄色图像，因此证实PAR-2的激活受到抑制。
<评估PAR-2抑制剂的体内活性>
实验例4：急性皮肤屏障恢复实验
利用裸鼠评估所选化合物的皮肤屏障损坏后的恢复速率。对每只6～8周龄裸鼠(SKH-1)两个腹部区的皮肤进行重复胶带剥离，从而使得经表皮水损失达到约35～40g/m2/hr的水平，接着向其施加重复样品。在皮肤屏障损坏之前和之后，以及在施加3小时和6小时后，立即利用TEWameter水分流失测试仪(Courage&Khazaka公司,德国)测量经表皮水损失，并按如下计算经表皮水损失的恢复速率。
(其中，TEWLa是在屏障损坏后的即时TEWL值，TEWLb是基线TEWL值，TEWLc是所示时间时的TEWL值。)
作为实验结果，经观察，1.0%化合物98处理的组表现出快速恢复。同时，据观察，0.1%化合物98处理的组具有统计上的显著差异。根据现有研究结果，在皮肤屏障损坏后，蛋白酶的活性在损坏区域的表皮中增加，这导致所述表皮中PAR-2活性增加。据报道，当PAR-2激活受到抑制时，皮肤屏障迅速损坏，并且本研究的结果证实了相同的结果，即PAR-2抑制剂促进皮肤屏障恢复。本研究结果通过图3表明，化合物98是具有促进皮肤屏障损坏后恢复的最佳活性的物质。
实验例5：噁唑酮模型
利用慢性皮炎动物模型，评估所选物质的功效。所述慢性皮炎动物模型通过向所用的裸鼠连续施加噁唑酮而诱发，噁唑酮是一类半抗原。据报道，最近研发的噁唑酮模型比较准确地表现出各种特应性皮炎，本发明人以前所进行的研究证实，一般的特应性皮炎的各种症状与临床症状相似。为了构建慢性皮炎动物模型，将5%噁唑酮施加于6周龄裸鼠(SKH-1)并因此使之敏化，一周后，每2天施加一次0.1%噁唑酮以导致诱导皮炎症状。在以一天一次的间隔诱发3天后，将样品施加于动物，并观察各种真皮功能和皮肤厚度变化。最后，进行皮肤活检，并进行组织学观察。
使用0.05%地奈德作为阳性对照组，地奈德是效能相对较低的类固醇，并观察经表皮水损失、角质层水含量以及皮肤厚度变化。
利用噁唑酮模型评估炎性功效所获得的结果如下。对于经表皮水损失的恢复和角质层水含量的恢复，据观察，与对照组相比，化合物98处理组的恢复得到促进(图4和5)。
将处理5天的组织进行活检，并进行H&E染色，测量皮肤厚度变化。结果，证实与未处理组相比，所有处理组的皮肤厚度都具有统计上的显著降低(图6)。作为PCNA染色结果，据观察，与对照组相比，化合物98处理组的PCNA阳性角质细胞具有统计上的显著降低(图7)。

Claims (7)

1.用于治疗和预防炎性皮肤疾病的药物组合物，其包含化学式2的杂环化合物或其药用盐:
[化学式2]
在化学式2中，
A是CH2；且R2是苄基，且R2的苄基可以进一步被以下基团取代：卤素、(C1-C7)烷基。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗和预防炎性皮肤疾病，所述炎性皮肤疾病包括痤疮、酒糟鼻、脂溢性皮炎、特应性皮炎、炎症后色素沉着(PIH)、接触性皮炎、瘙痒、牛皮癣、扁平苔癣、湿疹、皮肤感染以及内瑟顿氏综合征。
3.用于治疗皮肤创伤的药物组合物，其包含化学式2的杂环化合物或其药用盐:
[化学式2]
在化学式2中，
A是CH2；且R2是苄基，且R2的苄基可以进一步被以下基团取代：卤素、(C1-C7)烷基。
4.用于治疗和预防癌症转移、胃肠疾病、哮喘和肝硬化的药物组合物，其包含化学式2的杂环化合物或其药用盐:
[化学式2]
在化学式2中，
A是CH2；且R2是苄基，且R2的苄基可以进一步被以下基团取代：卤素、(C1-C7)烷基。
5.蛋白酶激活的受体2(PAR-2)抑制剂组合物，其包化学式2的杂环化合物或其药用盐:
[化学式2]
在化学式2中，
A是CH2；且R2是苄基，且R2的苄基可以进一步被以下基团取代：卤素、(C1-C7)烷基。
6.化妆组合物，其包含化学式2的杂环化合物:
[化学式2]
在化学式2中，
A是CH2；且R2是苄基，且R2的苄基可以进一步被以下基团取代：卤素、(C1-C7)烷基。
7.如权利要求1及3至6中任一项所述的组合物，其中所述杂环化合物选自下述结构：
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