JP2013538209A - 新規の複素環化合物及びこれを用いた炎症性疾患治療用組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明による複素環化合物は、炎症性疾患の治療及び予防効果と皮膚損傷治癒効果を有し、特に炎症性皮膚疾患において損傷した皮膚バリヤの回復効果と炎症緩和、掻痒症緩和効果を示す。本発明の化合物を有効性分とする組成物は、多様な炎症性疾患及びＰＡＲ−２（ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）受容体の発現が増加した疾患を緩和するために用いることができ、特に皮膚においてＰＡＲ−２の活性を阻害して、アトピー性皮膚炎などを含む炎症性皮膚疾患において抗炎機能を有する組成物として使用が可能である。
【選択図】図１

Description

本発明は、新規の複素環化合物のベンゾイミダゾール誘導体とこれらの塩を含む化合物としてＰＡＲ−２（ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）阻害剤及び炎症性疾患の治療及び予防用組成物に関するものである。
ＰＡＲ−２（ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）は、Ｇタンパク質結合受容体（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ− ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＧＰＣＲ）に属する受容体であり、１９９１年に発見されたトロンビン（ｔｈｒｏｍｂｉｎ）受容体（ＰＡＲ−１）受容体と関連して発見された受容体である。ＰＡＲ−２活性化の機転に対する研究結果、トリプシン（ｔｒｙｐｓｉｎ）や肥満細胞に由来するトリプターゼ（ｍａｓｔ ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｔｒｙｐｔａｓｅ）などのタンパク質分解酵素がＰＡＲ−２受容体の細胞外領域の末端に存在するペプチド配列のうち特定部位を分解しながら、受容体の末端に表れるペプチド配列（人体の場合ＳＬＩＧＲＬ）がＰＡＲ−２受容体の特定部位に結合しながら活性化する特異的な活性化の機転を有することが知られている（Ｅｘｐ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．４（１６）：１−１７、２００２）。
最近ＰＡＲ−２が皮膚の炎症反応と皮膚バリヤ機能、掻痒症の発生などに重要な役割をすることが報告され、このような様々な症状が病症の主な症状として表れるアトピー性皮膚炎において、ＰＡＲ−２の役割に対する関連性が強く提示されている。
ＰＡＲ−２は、人体の多様な細胞から発現すると知られており、特に炎症反応と神経細胞の活性化反応を誘発するなどの効果があると報告されている。これと共に、皮膚ではケラチン生成細胞（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ）−メラニン形成細胞（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ）間の信号伝達の機転に関与しながら、メラノソーム（ｍｅｌａｎｏｓｏｍｅ）の移動を促進する効果があり、皮膚の色素沈着とも密接な関連があると報告されている（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ ５９：４０８−４１６、２００３）。
また、最近皮膚バリヤ機能と関連し、ＰＡＲ−２の活性化が皮膚バリヤ機能と非常に密接な関係があると報告されている。すなわち、皮膚のバリヤ機能が損傷すれば、角質層内でタンパク質分解酵素の活性が急激に増加し、これによってＰＡＲ−２が活性化することが報告され、（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２６：２０７４−２０７６、２００６）、アトピー性皮膚炎の誘発及び悪化効果のあるアレルゲンの一種である家の埃、ダニ（ｄｕｓｔ ｍｉｔｅ）やゴキブリに由来する物質もＰＡＲ−２の活性化効果があることが確認された。本研究者らの先行研究によれば、皮膚バリヤが損傷した皮膚にアレルゲンを塗布する場合、このようなＰＡＲ−２の活性化によって皮膚バリヤ機能の回復が阻害され、ＰＡＲ−２に対する阻害剤をアレルゲンと同時に塗布する場合、このようなバリヤ回復の機転が正常化することが明らかになっている（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２８：１９３０−１９３９、２００８）。
これと共に、皮膚バリヤが損傷した皮膚にＰＡＲ−２阻害剤を塗布すれば、皮膚バリヤの回復が促進されることが報告されている。アトピー性皮膚炎患者の皮膚で皮膚バリヤの損傷が最も一般的な症状であるという点で、このようなＰＡＲ−２阻害剤の皮膚バリヤ損傷回復効果は、アトピー性皮膚炎の症状改善に役立つものと予想される。
皮膚内でＰＡＲ−２が活性化すれば、掻痒症が発生することが報告されており、このような掻痒症の結果として皮膚を掻く行動が誘発されると知られている。ＰＡＲ−２阻害剤の抗掻痒効果に対する従来の研究結果（日本公開特許第２００４−１７０３２３号）によれば、ＰＡＲ−２阻害剤を皮膚に塗布した場合、引っかき傷（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ）が特に減少すると報告された。
このような掻痒症の機転としては、皮膚内に存在する神経繊維（ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｅｒ）に存在するＰＡＲ−２の活性化によって神経細胞が活性化し、これによって掻痒症の信号が脳に伝えられると知られている。掻痒症と関連するＰＡＲ−２の機能は、ＰＡＲ−２活性化物質を皮膚に塗布して実験した動物モデルでは、引っかく（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ）回数が急激に増加し、ＰＡＲ−２の活性を抑制した場合、このような現象が抑制されることを通して確認された（Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００３、２３、６１７６−６１８０）。
ＰＡＲ−２に対する選択的な阻害効能を有する物質は、現在全世界で２種が開発されたと知らされており、このうち学術誌によって効能が検証された物質は米国のバイオベンチャー企業であるＥｎｔｒｅＭｅｄ社のＥＮＭＤ−１，０６８がある。これと共に、住友製薬は、日本公開特許第２００４−１７０３２３号でＰＡＲ−２阻害剤を公示している。
ＥＮＭＤ−１，０６８ 住友製薬社の阻害剤
ＰＡＲ−２による皮膚炎症の悪化、及びＰＡＲ−２阻害活性を有する物質の抗炎効果は、ＰＡＲ−２を活性化するタンパク分解酵素であるトリプシンやＰＡＲ−２に対する活性化物質である活性化ペプチド（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ；ＡＰ）を皮膚に塗布すれば皮膚の炎症が増加し、タンパク分解酵素の活性抑制剤を同時に塗布すればこのような皮膚炎症反応が減少すると確認された（ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００３、１７、１８７１−１８８５）。
本発明者らは、ＰＡＲ−２阻害活性を有する物質を合成するために長い間多様な物質を合成して、その活性を確認した結果、ＰＡＲ−２阻害活性に優れた新規の化合物を発明するに至った。
本発明の目的は、新規の複素環化合物として下記の化学式１で表される複素環化合物とを提供することにある。
［化学式１］
本発明のまた他の目的は、本発明による複素環化合物である化学式１の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を含む炎症性疾患の治療及び予防のための医薬組成物を提供することにあり、また、化学式１の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を含むＰＡＲ−２（ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）阻害剤の組成物を提供することにある。
本発明は、新規の複素環化合物である下記の化学式１で表されるベンゾイミダゾール化合物を提供する。
［化学式１］
（化学式１において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、
から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立的に水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミド（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、
、−ＮＲ１３Ｒ１４、
から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、互いに独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）ヘテロアリールであり、Ｒ１１及びＲ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、互いにアルキレン、オキシアルキレン、又はアミノアルキレンによって結合し、５員又は６員の複素環を形成してもよく、
ｎは１〜４の整数であり、
Ｒ２及びＲ３の（Ｃ６−Ｃ１２）アリール及びＲ１１とＲ１２から形成された複素環はハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５又は６員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロシクロアルキルカルボニル、５又は６員のシクロアルキルスルホニル、５又は６員のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホンアミド、又は
でさらに置換されてもよく、Ｒ２１及びＲ２２は互いに独立的に（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、又はＲ２１とＲ２２が互いにアルキレンによって結合し、５員又は６員の複素環を形成してもよい。）
本発明に記載した「アルキル」、「アルコキシ」、及びその他の「アルキル」部分を含む置換体は、直鎖又は粉砕形態を皆含み、本発明において、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルを含み、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシを含み、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含み、また、（Ｃ６−Ｃ１２）アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリルなどを含む。５員又は６員の複素環は、脂肪族複素環とヘテロアリールを皆含み、特にヘテロシクロアルキルは、すなわち脂肪族複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピペリドニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジノリルを含み、ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの単環ヘテロアリール、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオクサゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、ベンゾジオキゾリルなどの多環式ヘテロアリールなどを含む。
また、本発明は、より具体的に前記化学式１において、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、
から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）ヘテロアリールであり、Ｒ１１及びＲ１２は、互いにアルキレン、オキシアルキレン又はアミノアルキレンによって結合し、５員又は６員の複素環を形成してもよく、
ｎは、１〜４の整数であり、
Ｒ２及びＲ３の（Ｃ６−Ｃ１２）アリール及びＲ１１とＲ１２から形成された複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５又は６員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロシクロアルキルカルボニル、５又は６員のシクロアルキルスルホニル、５又は６員のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホンアミド、又は
でさらに置換されてもよく、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに独立的に（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、又はＲ２１とＲ２２が互いにアルキレンによって結合し、５員又は６員の複素環を形成してもよい。
より望ましくは、化学式１で表される複素環化合物は、前記化学式１において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はベンジル、フェニルであり、Ｒ３は互いに独立的に（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、
から選択され、Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）ヘテロアリールであり、Ｒ１１及びＲ１２は互いにアルキレン、オキシアルキレン又はアミノアルキレンによって結合し、５員又は６員の複素環を形成してもよく、ｎは１〜４の整数であってもよい。
また、本発明による複素環化合物は、下記化学式２を含んでもよい。
［化学式２］
（前記化学式２において、
Ａは、ＣＨ２又はＮＲ３１であり、
Ｒ３１は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニルから選択され、
前記Ｒ２は、ベンジル、フェニルであり、Ｒ２のベンジル及びフェニルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、５又は６員のヘテロシクロアルキルでさらに置換される。）
本発明による複素環化合物の例を幾つか挙げれば、下記構造から選択することができるが、これらに限定されることはない。
本発明による化学式１の化合物は、限定されるものではないが、下記の反応式１の経路を介して製造することができる。
［反応式１］
また、本発明は、本発明による化学式１で表される複素環化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を含む炎症性皮膚疾患の治療及び予防のための医薬組成物を提供し、前記炎症性皮膚疾患は、皮膚バリヤ損傷、皮膚炎症、又は乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚内の色素沈着（ｐｏｓｔ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ：ＰＩＨ）、掻痒症を含むことができるが、これらに限定されることはない。
また、本発明は、本発明による化学式１で表される複素環化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を含む癌の転移、胃腸関係の疾患、喘息、肝硬変の治療及び予防のための医薬組成物を含む。
また、本発明は、本発明による化学式１で表される複素環化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩を含むＰＡＲ−２（ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）阻害剤の組成物を提供する。
また、本発明は、本発明による化学式１で表される複素環化合物を含む化粧品組成物を提供する。
本発明は、化学式１で表される複素環化合物を提供し、本発明による化学式１の化合物又はこれらの塩は、ＰＡＲ−２（ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）阻害剤に高い活性を有する。ＰＡＲ−２の場合、主に炎症や心血管系疾患、癌、特に癌の転移、炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ；ＩＢＤ）などを含む胃腸関係の疾患、喘息、肝硬変などの疾患において重要な役割を行うものと知られている。このように、ＰＡＲ−２が関与する疾患が主に難治性の慢性疾患であるという点において、効果的なＰＡＲ−２阻害剤の開発が大きな商業的可能性を有すると言える。
特に皮膚において、ＰＡＲ−２は、炎症以外に皮膚内の色素沈着と掻痒症誘発などの重要な反応に関与すると知られており、以外にも、皮膚のバリヤ機能保持、創傷治癒などにおいてもＰＡＲ−２が重要な役割をすると報告されており、ＰＡＲ−２に対する阻害剤が皮膚疾患の治療においても可能性が高い。このような多様な皮膚疾患が同時に表れる皮膚疾患のアトピー性皮膚炎の場合、難治性慢性炎症性皮膚疾患として、深刻な掻痒症と皮膚バリヤ損傷、炎症後色素沈着（ｐｏｓｔ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ：ＰＩＨ）などのようにＰＡＲ−２の活性化によって表れる多様な症状が同時に表れるという点でＰＡＲ−２阻害剤の１次的適用の可能性が最も高い疾患と判断される。
また、皮膚損傷部位において、ＰＡＲ−２の発現が増加していることが報告されており、このような損傷部位にＰＡＲ−２阻害効能を有する成分の処置を施す場合、損傷治癒が促進されると報告されている。
したがって、本発明による化学式１の化合物又はこれらの塩は、皮膚バリヤ損傷、皮膚炎症、又はアトピー性皮膚炎などの炎症性疾患の治療及び予防をはじめとして、皮膚損傷治癒の目的で使用することができ、医薬品や化粧品組成物として有用である。
また、本発明による化学式１の化合物又はこれらの塩を含むＰＡＲ−２（ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）阻害剤として有用である。
試験例１にて特定されたＰＡＲ−２阻害活性の試験プロファイル（ａｓｓａｙ ｐｒｏｆｉｌｅ）である。 試験例２におけるβ−ａｒｒｅｓｔｉｎの試験（ａｓｓａｙ）結果である。 ＰＡＲ−２阻害候補物質の急性皮膚バリヤ損傷後回復に及ぼす影響（＊＊： ｐ＜０．０１、＊： ｐ＜０．０５）を示す。 オキサゾロンを用いた慢性皮膚炎動物モデルにおいて、ＰＡＲ−２阻害剤塗布による硬皮透過損失量の変化を示す。 オキサゾロンを用いた慢性皮膚炎動物モデルにおいて、ＰＡＲ−２阻害剤塗布による皮膚角質層内の水分量の変化を示す。 オキサゾロンを用いた慢性皮膚炎動物モデルにおいて、ＰＡＲ−２阻害剤塗布による表皮の厚さの変化を示す。 オキサゾロンを用いた慢性皮膚炎動物モデルにおいて、選別物質のＰＣＮＡ−陽性ケラチノサイト（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ）に対する効果を示す。
本発明は、新規の複素環化合物として、前記の化学式１で表されるベンゾイミダゾール化合物を提供する。
本発明による化学式１の化合物は、炎症性皮膚疾患の皮膚バリヤ損傷、皮膚炎症、又は乾癬、Ｎｅｔｈｅｒｓｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、アトピー性皮膚炎の治療及び予防に関連がある機転として知られているＰＡＲ−２に対する阻害活性を評価するためにインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）実験評価を実施した結果、本発明化合物は細胞内でＰＡＲ−２に対する阻害活性を確認することができた。
したがって、本発明は、化学式１の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を含む炎症性皮膚疾患の治療及び予防のための医薬組成物、化粧品組成物、及びＰＡＲ−２（ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）阻害剤の組成物を提供し、前記炎症性皮膚疾患は、皮膚バリヤ損傷、皮膚炎症を伴う乾癬、Ｎｅｔｈｅｒｓｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、アトピー性皮膚炎などを含む。
さらに、ＰＡＲ−２発現抑制が損傷治癒を促進する点を用いて皮膚損傷治癒のための医薬組成物を提供することができる。
本発明において、前記医薬組成物又はＰＡＲ−２阻害剤は、活性成分として本発明による化学式１の化合物を０．００１〜９０重量％、より好ましくは、０．００１〜５０重量％を含んでもよい。
また、本発明による炎症性皮膚疾患の治療及び予防又は皮膚損傷治癒のための医薬組成物及びＰＡＲ−２（ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）阻害剤の組成物は、外用剤や注射剤、吸入剤、又は経口剤などを含む生体に投与可能なすべての組成物を含む。特に皮膚や粘膜に適用可能な剤形については特に制限されることはないが、液状、乳液状、懸濁液状、クリーム状、軟膏状、ゲル状、ゼリー状、スプレー状に製造されてもよい。
以下、下記の実施例と試験例によって、本発明を詳細に説明するが、本発明がこれらの例に限定されることはない。
（実施例１）
（２−メチル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ９８）（（２−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｍ−ｔｏｌｙｌ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｙｌ）（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ９８））の製造
［段階１］メチル４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ ４−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）の製造
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（４−Ｆｌｕｏｒｏ−３−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（３．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍＬに溶かして塩化チオニル（ｔｈｉｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３．５ｍＬ，４８．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加える。ゆっくり室温で温度を上げた後、１時間の間還流撹拌させた。
溶媒を減圧濃縮して除去し、象牙色の固体で標題化合物を得た（３．１２ｇ，９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）ｄ＝８．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ， Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）
［段階２］メチル３−アミノ−４−（ｍ−トリルアミノ）安息香酸エステル（ｍｅｔｈｙｌ ３−ａｍｉｎｏ−４−（ｍ−ｔｏｌｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）の製造
段階１で得た化合物（１．３０ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）とｍ−トルイジン（ｍ−ｔｏｌｕｉｄｉｎｅ）（１．４０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（８７０ｍｇ，６．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）に溶かして、１２時間の間還流攪拌した。減圧濃縮して、溶媒を除去した後、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）を加えて生成された沈殿を濾過し、ヘキサンで洗って橙色の固体でメチル３−ニトロ−４（ｍ−トリルアミノ）安息香酸エステル（ｍｅｔｈｙｌ ３−ｎｉｔｒｏ−４−（ｍ−ｔｏｌｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）を得た（１．３７ｇ，７３％）。
前記の化合物（１．００ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ５０ｍＬに溶かした後、５０ｍｇのＰｄ／Ｃを加えて１気圧の水素下で２時間の間攪拌した。反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過して濾過液を減圧濃縮し、標題化合物を黄色の固体で得た（０．９０ｇ，９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）ｄ＝７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｍ，３Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）
［段階３］２−メチル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（２−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｍ−ｔｏｌｙｌ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
段階２で得た化合物（０．４６ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）とオルト酢酸トリエチル（ｔｒｉｅｔｈｙｌ ｏｒｔｈｏａｃｅｔａｔｅ）（１．４６ｇ，９．００ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）３ｍＬに溶かして１２時間の間還流攪拌した。反応混合物を室温で冷ました後、減圧濃縮して酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）２０ｍＬで薄めた後、炭酸ナトリウム飽和水溶液３０ｍＬで２回、水３０ｍＬで１回順番に洗った後、有機層を取って無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製してメチル２−メチル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（ｍｅｔｈｙｌ ２−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｍ−ｔｏｌｙｌ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）を紫色の固体で得た（４３６ｍｇ，８６％）。
前記の化合物（３９８ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム水和物（３００ｍｇ，７．１０ｍｍｏｌ）下でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ３／１混合溶液８ｍＬに溶かして、常温で１２時間の間攪拌した後、減圧濃縮した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて生成された固体を濾過し、２−メチル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（２−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｍ−ｔｏｌｙｌ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）を紫色の固体で得て、別途錠剤過程なしで次の反応に使用した（３３０ｍｇ，８８％）。
［段階４］（２−メチル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ９８）（（２−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｍ−ｔｏｌｙｌ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｙｌ）（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ９８））の製造
段階３で得た化合物（８０．０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした後、ＨＯＢＴ（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２６ｕＬ，１．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン２８．１ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）を入れて０℃でＥＤＣ塩酸塩（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を入れた後、常温で１２時間攪拌した。反応混合物をエチルアセテート（３２ｍＬ）で希釈した後、水（３２ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後に減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を施行して標題化合物を得た（７９．４ｍｇ，７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）ｄ＝７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．１３（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｂｒ，２Ｈ）、３．３９（ｂｒ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．５１−１．６６（ｂｒｍ，６Ｈ）
前記実施例１で製造されたＣｏｍｐｏｕｎｄ ９８に対してＰＡＲ−２阻害効能を評価するためにインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）及びインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）実験を行った。
＜ＰＡＲ−２阻害剤のインビトロ活性評価＞
試験例１：Ｃａｌｃｉｕｍ Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ
合成された物質のＰＡＲ−２に対する阻害活性を評価するために一次的に細胞内のカルシウムイオンの濃度変化をリアルタイムで測定できる定量法（ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍ）を構築し、これを用いて評価を実施した。ＰＡＲ−２は、ＧＰＣＲ（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の一種として、ＰＡＲ−２が細胞内で活性化すれば、ＰＬＣ−ｂ（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ｃ−ｂ）が活性化しながらＰＩＰ２（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ４，５−ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を各々ＩＰ３（ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）とＤＡＧ（ｄｉａｃｙｌ ｇｌｙｃｅｒｏｌ）に分解するようになる。
この時、生成されるＩＰ３が細胞内のカルシウムイオン（ｃａｌｃｉｕｍ ｉｏｎ）格納所のＥＲ（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ）でカルシウムイオンの分泌を促進するようになり、細胞内のカルシウムイオンの増加が表れるようになる。既存の研究結果に基づいて、ＰＡＲ−２の活性化による細胞内のカルシウムイオン濃度増加を抑制できる物質を検索できるｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍを構築した。実験に用いたＰＡＲ−２活性化制としては、活性化ペプチド（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ；ＡＰ）を利用し、細胞内のカルシウムイオン濃度を検出するための試薬としては、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ社のＣａｌｃｉｕｍ−４ ａｓｓａｙ ｋｉｔを使用した。
実験に用いた細胞株はＰＡＲ−２が過剰発現した細胞株のＨＣＴ−１５を利用し、阻害候補物質を５分間処理した後、ＡＰを処理してＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ社のＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ ＩＩを用いて、蛍光の変化を２分間リアルタイムで観察した。
このようなプロトコル（ｐｒｏｔｏｃｏｌ）を用いて合成された物質のＰＡＲ−２阻害活性を評価し、実施例１で製造されたＣｏｍｐｏｕｎｄ ９８の試験プロファイル（ａｓｓａｙ ｐｒｏｆｉｌｅ）は、図１に示した。
試験例２：β−Ａｒｒｅｓｔｉｎ ＧＰＣＲ Ａｓｓａｙ
Ｃａｌｃｉｕｍ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ以外にＰＡＲ−２の活性化を検出できるインビトロ試験プロトコル（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｓｓａｙ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）をさらに導入し、選別された物質に対して活性を測定した。最初にＰＡＲ−２の活性化によって、一次的に発生する細胞内の反応のβ−ａｒｒｅｓｔｉｎの蓄積を検出できるＤｉｓｃｏｖｅＲｘ社のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒＴＭ β−ａｒｒｅｓｔｉｎ ＧＰＣＲ ａｓｓａｙ ｋｉｔを用いてＣｏｍｐｏｕｎｄ ９８に対してＰＡＲ−２の阻害活性を測定した。測定の結果、Ｃａｌｃｉｕｍ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙとは若干異なるＩＣ５０値を表すと観察された（表１）。
試験例３：Ｃｏｎｆｏｃａｌ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ
ＰＡＲ−２の活性化を視覚的に確認するために、既存の参考文献を参照して次のような構造の細胞株を製作し、共焦点顕微鏡を用いてＰＡＲ−２の活性化を観察した。
細胞株としては、ＫＮＲＫ ｃｅｌｌ（Ｋｉｒｓｔｅｎ Ｍｕｒｉｎｅ Ｓａｒｃｏｍａ Ｖｉｒｕｓ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｒａｔ ｋｉｄｎｅｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ）を利用し、通常はＰＡＲ−２が発現しない細胞株である。ＫＮＲＫ ｃｅｌｌに各々Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌには、Ｆｌａｇ ｅｐｉｔｏｐｅをタグ付け（ｔａｇｇｉｎｇ）し、Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌにはＭｙｃ ｅｐｉｔｏｐｅをタグ付けし、ｓｔａｂｌｅ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌを構築した。このように製造したＫＮＲＫ−ＰＡＲ−２細胞株に対して各々ＦｌａｇとＭｙｃを二重染色法（ｄｏｕｂｌｅ ｓｔａｉｎｉｎｇ）をして、共焦点顕微鏡でＰＡＲ−２の活性化有無を観察（［ｔｒｙｐｓｉｎ］＝１μＭ、［ＳＬＩＧＫＶ（ＡＰ）］＝１００μＭ）した。ＰＡＲ−２が活性化しない状態では、ＦｌａｇとＭｙｃが二重に染色されて、結合された映像（ｍｅｒｇｅｄ ｉｍａｇｅ）で黄色映像が表れることに比べ、ＰＡＲ−２が活性化する場合、Ｆｌａｇが下がりながら、赤い映像が表れた。
ＫＮＲＫ−ＰＡＲ−２細胞株にトリプシン活性化ペプチド（Ｔｒｙｐｓｉｎ，ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＳＬＩＧＫＶ）と共に選別された阻害物質Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ９８を同時に処理（［ｔｒｙｐｓｉｎ］＝１μＭ，［ＳＬＩＧＫＶ（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）］＝１００μＭ，［Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ９８］＝２００μＭ）した結果、黄色がかった（ｙｅｌｌｏｗｉｓｈ）映像が表れることを観察し、ＰＡＲ−２の活性化が抑制されることを確認した。
＜ＰＡＲ−２阻害剤のインビボ活性評価＞
試験例４：急性皮膚バリヤ回復実験
選別された化合物に対して無毛マウスを用いて急性皮膚バリヤ損傷後の回復率を評価した。６−８週齢の無毛マウス（ＳＫＨ−１）に対し、両側腹部の皮膚に繰り返しのテープストリッピングによって、硬皮水分損失量が約３５〜４０ｇ／ｍ２／ｈｒの水準になるようにして、各々の試料を塗布した。バリヤ損傷直前、直後、塗布後３時間、６時間で硬皮水分損失量をＴＥＷａｍｅｔｅｒ（Ｃｏｕｒａｇｅ ＆ Ｋｈａｚａｋａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で測定して下のような式によって硬皮水分損失回復率を計算した。
（式中、ＴＥＷＬａはｉｍｍｉｄｉａｔｅｌｙ ａｆｔｅｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎの時のＴＥＷＬ値であり、ＴＥＷＬｂはｂａｓｅｌｉｎｅにおけるＴＥＷＬ値であり、ＴＥＷＬｃはｉｎｄｉｃａｔｅｄ ｔｉｍｅにおけるＴＥＷＬ値である。）
実験結果Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ９８では、１．０％を処理した群で早い回復が観察された。また、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ９８では、０．１％を処置した群で統計学的に有意な差が観察された。既存の研究結果によれば、皮膚バリヤ損傷後損傷された部位の表皮内でタンパク質分解酵素の活性増加が表れ、これは表皮内ＰＡＲ−２の活性増加として表れる。ＰＡＲ−２の活性化を抑制する場合、皮膚バリヤ損傷が早く表れると報告されており、本研究でもＰＡＲ−２阻害剤が皮膚バリヤ回復を促進する同一の結果を確認することができた。このような研究結果は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ９８が皮膚バリヤ損傷後回復促進において最も良い活性を表す物質であることを示すことを図３においても知ることが出来る。
試験例５：Ｏｘａｚｏｌｏｎｅ ｍｏｄｅｌ
選別された物質に対して慢性皮膚炎動物モデルを用いて効能を評価した。無毛マウスにハプテン（ｈａｐｔｅｎ）の一種であるオキサゾロン（ｏｘａｚｏｌｏｎｅ）を持続的に塗布して、慢性皮膚炎を誘導した動物モデルを使用した。最近開発されたオキサゾロンのモデルは、多様なアトピー性皮膚炎の症状が比較的正確に表れると報告されており、本発病者などが行った先行研究においても一般的なアトピー性皮膚炎の多様な症状が臨床的に表れる症状と類似して表れることを確認した。慢性皮膚炎動物モデル構築のために、６週齢の無毛マウス（ＳＫＨ−１）に５％のオキサゾロンを塗布して感作し、１週間後から０．１％のオキサゾロンを２日に１回ずつ２週間塗布して、皮膚炎症状を誘発した。誘発が終わった動物に試料を１回／１日の間隔で３日間塗布して、多様な皮膚機能と皮膚厚さの変化を観察した。最終的に皮膚組織を生検して組織学的観察を行った。
実験に用いた陽性対照群としては、比較的低い効能（ｐｏｔｅｎｃｙ）のステロイド剤であるデソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）０．０５％製剤を使用し、硬皮水分損失量、皮膚角質層内の水分含有量、皮膚厚さの変化を観察した。
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ９８に対しオキサゾロンモデル（ｏｘａｚｏｌｏｎｅ ｍｏｄｅｌ）を用いて抗炎効能を評価した結果は次の通りである。硬皮水分損失量の回復と角質層内の水分含有量の回復において、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ９８を処置した群で対照群に比べて回復の促進が観察された（図４，図５）。
５日間の処置が終わった組織を生検し、Ｈ＆Ｅ染色を施行して皮膚厚さの変化を測定した結果、すべての処置郡で非処置郡に比べて、統計学的に有意な皮膚厚さの減少が表れることを確認した（図６）。ＰＣＮＡ染色結果対照群に比べてＣｏｍｐｏｕｎｄ ９８を処置した部位では、統計的に有意なＰＣＮＡ陽性ケラチノサイト（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ）の減少が観察された（図７）。
また、本発明は、より具体的に前記化学式１において、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、
から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）ヘテロアリールであり、Ｒ１１及びＲ１２は、互いにアルキレン、オキシアルキレン又はアミノアルキレンによって結合し、５員又は６員の複素環を形成してもよく、
ｎは、１〜４の整数であり、
Ｒ２及びＲ３の（Ｃ６−Ｃ１２）アリール及びＲ１１とＲ１２から形成された複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５又は６員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロシクロアルキルカルボニル、５又は６員のシクロアルキルスルホニル、５又は６員のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホンアミド、又は
でさらに置換されてもよく、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに独立的に（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、又はＲ２１とＲ２２が互いにアルキレンによって結合し、５員又は６員の複素環を形成してもよい。
本発明による化学式１の化合物は、炎症性皮膚疾患の皮膚バリヤ損傷、皮膚炎症、又は乾癬、Ｎｅｔｈｅｒｔｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、アトピー性皮膚炎の治療及び予防に関連がある機転として知られているＰＡＲ−２に対する阻害活性を評価するためにインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）実験評価を実施した結果、本発明化合物は細胞内でＰＡＲ−２に対する阻害活性を確認することができた。
したがって、本発明は、化学式１の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を含む炎症性皮膚疾患の治療及び予防のための医薬組成物、化粧品組成物、及びＰＡＲ−２（ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）阻害剤の組成物を提供し、前記炎症性皮膚疾患は、皮膚バリヤ損傷、皮膚炎症を伴う乾癬、Ｎｅｔｈｅｒｔｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、アトピー性皮膚炎などを含む。
前記の化合物（３９８ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム水和物（３００ｍｇ，７．１０ｍｍｏｌ）下でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／１）混合溶液８ｍＬに溶かして、常温で１２時間の間攪拌した後、減圧濃縮した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて生成された固体を濾過し、２−メチル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（２−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｍ−ｔｏｌｙｌ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）を紫色の固体で得て、別途錠剤過程なしで次の反応に使用した（３３０ｍｇ，８８％）。

Claims (11)

  1. 下記の化学式１で表される複素環化合物。
    ［化学式１］
    （化学式１において、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、
    から選択され、
    Ｒ２及びＲ３は、互いに独立的に水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミド（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、
    、−ＮＲ１３Ｒ１４、
    から選択され、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、互いに独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）ヘテロアリールであり、Ｒ１１及びＲ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、互いにアルキレン、オキシアルキレン又はアミノアルキレンによって結合し、５員又は６員の複素環を形成してもよく、
    ｎは１〜４の整数であり、
    Ｒ２及びＲ３の（Ｃ６−Ｃ１２）アリール及びＲ１１とＲ１２から形成された複素環はハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５又は６員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロシクロアルキルカルボニル、５又は６員のシクロアルキルスルホニル、５又は６員のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホンアミド、又は
    でさらに置換されてもよく、Ｒ２１及びＲ２２は互いに独立的に（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、又はＲ２１とＲ２２が互いにアルキレンによって結合し、５員又は６員の複素環を形成してもよい。）
  2. Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、
    Ｒ２は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルから選択され、
    Ｒ３は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、
    から選択され、
    Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）ヘテロアリールであり、Ｒ１１及びＲ１２は互いにアルキレン、オキシアルキレン又はアミノアルキレンによって結合し、５員又は６員の複素環を形成してもよく、
    ｎは１〜４の整数であり、
    Ｒ２及びＲ３の（Ｃ６−Ｃ１２）アリール及びＲ１１とＲ１２から形成された複素環はハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５又は６員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロシクロアルキルカルボニル、５又は６員のシクロアルキルスルホニル、５又は６員のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホンアミド、又は
    でさらに置換されてもよく、Ｒ２１及びＲ２２は互いに独立的に（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、又はＲ２１とＲ２２が互いにアルキレンによって結合し、５員又は６員の複素環を形成することができる請求項１に記載の複素環化合物。
  3. Ｒ１はメチルであり、
    Ｒ２はベンジル又はフェニルであり、Ｒ２のベンジル及びフェニルはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、５又は６員のヘテロシクロアルキルでさらに置換されてもよく、
    Ｒ３は互いに独立的に（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、
    から選択され、
    Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）ヘテロアリールであり、
    Ｒ１１及びＲ１２は互いにアルキレン、オキシアルキレン又はアミノアルキレンによって結合し、５員又は６員の複素環を形成してもよく、
    ｎは１〜４の整数である請求項１に記載の複素環化合物。
  4. 下記化学式２で表される請求項１に記載の複素環化合物。
    ［化学式２］
    （前記化学式２において、
    ＡはＣＨ２又はＮＲ３１であり、
    Ｒ３１は水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニルから選択され、
    前記Ｒ２はベンジル、フェニルであり、Ｒ２のベンジル及びフェニルはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、５又は６員のヘテロシクロアルキルでさらに置換される。）
  5. 下記構造から選択される請求項１に記載の複素環化合物。
  6. 化学式１の複素環化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩を含む炎症性皮膚疾患の治療及び予防のための請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. ニキビ、酒さ（ｒｏｓａｃｅａ）、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、炎症後色素沈着（ｐｏｓｔ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ：ＰＩＨ）、接触性皮膚炎、掻痒症、乾癬、扁平苔蘚（Ｌｉｃｈｅｎ ｐｌａｎｕｓ）、湿疹、皮膚感染症、Ｎｅｔｈｅｒｓｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅなどを含む炎症性皮膚疾患の治療及び予防のための請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 化学式１の複素環化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩を含む皮膚損傷治癒のための請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 化学式１の複素環化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩を含む癌の転移、胃腸関係の疾患、喘息、肝硬変の治療及び予防のための請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 化学式１の複素環化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩を含む請求項１から請求項５のいずれか一項に記載のＰＡＲ−２（ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）阻害剤の組成物。
  11. 化学式１の複素環化合物を含む請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の化粧品組成物。
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