KR101456994B1 - 안드로겐 수용체 길항제 및 그의 용도 - Google Patents

안드로겐 수용체 길항제 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규의 티오이미다졸리디논(thioimidazolidinone) 화합물 및, 전립선암, 양성 전립선 비대증, 남성 탈모증, 근손실증(muscle loss), 여드름, 다모증 등의 안드로겐 수용체 관련 질병 또는 질환을 치료하기 위하여 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

안드로겐 수용체 길항제 및 그의 용도 {ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS AND USES THEREOF}
본 발명은 전립선암, 양성 전립선 비대증, 남성 탈모증, 근손실증(muscle loss), 여드름, 및 다모증 등과 같은 안드로겐 수용체 관련 질병이나 질환의 치료를 위한 신규의 치환된 티오이미다졸리디논 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
안드로겐 수용체(androgen receptor: AR)은 110Kda 스테로이드성 뉴클리어 수용체이다. 그의 중요한 작용 중 하나는 안드로겐-활성화된 유전자 전사이다. 안드로겐 수용체는 전립선암, 양성 전립선 비대증, 남성 탈모증, 근손실증(muscle loss) 및 조모증(hirsutism; 다모증: hypertrichosis) 등과 같은 다수의 남성 호르몬 관련 질환들에서 중요한 역할을 한다. 이러한 이유로, 선택적인 안드로겐 수용체 길항제는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 다음과 같은 증상들과 질환들에 대해 유용할 수 있으며: 남성 피임법(male contraception); 성욕항진증(hypersexuality) 및 성도착증(sexual deviation) 등과 같은 다양한 남성 호르몬 관련 증상들의 치료; 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 화농성 여드름(acne vugaris), 안드로겐성 탈모증(androgenetic alopecia), 및 조모증(hirsutism)을 포함한 증상들의 치료; 거세(castration) 후의 안면홍조(hot flashes) 등과 같이 테스토스테론(testosterone) 감소와 관련된 징후들을 예방; 성 확정 치료(sex reassignment therapy)중인 성전환 여성의 경우에서 남성화(masculinisation)를 예방하거나 이에 대한 반작용화하고자 하는 경우; 전립선암에서 항신생물제(antineoplastic agent) 및 완화제(palliative), 보조제(adjuvant) 또는 신생 호르몬 치료제(neoadjuvant hormonal therapy); 및 전립선암을 중지 또는 퇴보시키거나 그의 발병을 경감시키는 등에 사용할 수 있다.
전립선암은 전세계적으로 남성에게 가장 발병빈도가 높은 암 중의 하나이며, 미국내에서 남성의 암 사망을 초래하는 주도적 원인들 중 하나이다. 국부적인 전립선암에 대한 최근의 표준 치료법은 수술 및 광조사요법이다. 불행히도, 상기 치료 환자들 중의 삼분의 일 정도에서 암이 재발한다. 진행성 전립선암(advanced prostate cancer)으로 진단된 환자들에 더하여, 이들은 수술적 거세로 치료되거나 소위 호르몬 치료법(hormone therapy: HT)이라고 하는 화학요법적 거세로 치료된다. 대개의 HT는 또한, 안드로겐 수용체 길항제로서 작용하는 약물과 병용될 수 있다. 호르몬 치료법은 진행성 전립선암 환자의 대부분에서 암 세포들을 매우 효과적으로 억제할 수 있다. 그러나, 전립선암 세포들은 종국엔 낮은 안드로겐 환경에 적응하고 HT에 저항력을 갖게 된다. 결과적으로, 상기 암은 이러한 환자들 중 거의 모두에서 2-5년 안에 다시 발생하게 된다.
안드로겐 수용체 길항제 약물들, 플루타미드(flutamide) 및 바이칼루타미드(bicalutamide) 등은 본질적으로 전립선암 환자들의 저항성을 극복할 수 있도록 하고 HT의 부작용을 회피할 수 있도록 설계되었다. 이러한 안드로겐 수용체 길항제가 HT와 병용 치료법으로서 잘 작용하긴 하지만, 단일 치료제 또는 병용 치료법으로서 난치성 전립선암(refractory prostate cancer)에 대한 이들의 효율은 제한적이다. 하이드록시플루타미드(hydroxyflutamide; 플루타미드의 활성 형태) 및 바이칼루타미드(bicalutamide)에 대해 안드로겐 작용성 장애(androgen agonism)가 관찰되는 것으로 보고되었다. 상기 잔여 작용학적 효과가 저항성을 극복하는 데 있어서 상기 약물들의 무력화를 초래할 수 있다. 플루타미드 및 바이칼루타미드 관련 간 독성 등의 중대한 부작용들에 의해 이러한 안드로겐 수용체 길항제 약물들의 치료학적 효과도 또한 저감되어 왔다. 최근 연구에 따르면, AR 신호화 경로(AR signaling pathway)의 재활성화가 HT에 대한 저항성을 진행시키는 주요 원인이 될 수 있는 것으로 제안되었다. AR의 돌연변이(mutation) 및 과발현(over-expression)은 관찰되는 저항성에 대한 통상의 근본적인 분자 메커니즘의 두 가지가 된다.
따라서, 거세 저항성 전립선암 세포들을 치료할 때 어떠한 작용성 장애는 없이 강력한 길항 작용을 갖는 더욱 우수한 안드로겐 수용체 길항제에 대하여 심각한 의학적 필요성이 있다. 또한, 기존의 안드로겐 수용체 길항제 약물들에서 발견되는 간독성 등의 기존 부작용들을 경감시킬 필요성도 있다.
본 발명은 하기 화학식 I 내지 IV의 화합물들, 이러한 화합물들을 안드로겐 수용체의 길항제로서 사용하는 방법, 및 이러한 화합물 및 그의 염을 포함하는 약학적 조성물들을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용해물, 수화물, 프로드러그 또는 그의 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012024658631-pct00001
상기 식 중, R1은 하기 중에서 선택되는 것이며
Figure 112012024658631-pct00002
;
상기 식 중, Z은 수소, CF3, 알콕시기, CF3O, 할로겐, 시아노, 및 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬 중에서 선택된 것이며;
Y는 각각 독립적으로 할로겐, 알콕시, 하이드록실, CF3O, 및 시아노 중에서 선택된 것이며;
W는 산소, 황, 및 2개의 수소 중에서 선택된 것이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환된 C1-C4 알킬 중에서 선택된 것이며, 또는 R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있으며, 및 상기 탄소 중 하나는 선택적으로 산소 또는 질소로 치환될 수 있고; 및
R2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 치환기이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 Y는 할로겐 또는 시아노이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 Z는 할로겐, 메톡시, 시아노, 메틸 또는 CF3이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 W는 산소이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 페닐기 또는 나프틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", C(O)OR", CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 아릴기이며, 여기서 상기 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 페닐 또는 나프틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미도-페닐, 4-톨릴, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 또는 4-에톡시카르보닐페닐이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환되지 않는 헤테로아릴기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, C(S)NHR", C(O)OR", 하이드록실, 알콕시, CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 헤테로아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는6-메틸-피리딘-3-일이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 알킬기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 포화 헤테로시클릭 치환기며, 3-피페리딘, 4-피페리딘, 테트라하이드로피란, 3-피롤리딘 또는 테트라하이드로퓨란 등이 될 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로, 메틸, 에틸, 또는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기로 치환된 메틸 중에서 선택된다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용해물, 수화물, 프로드러그 또는 그의 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 화합물들에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112012024658631-pct00003
상기 식 중, R'1은 하기 중에서 선택되는 것이며
Figure 112012024658631-pct00004
상기 식 중, Z은 수소, CF3, 알콕시기, CF3O, 할로겐, 시아노, 및 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬 중에서 선택된 것이며;
Y'는 알킬 및 CF3 중에서 선택된 것이며;
R'는 C1-C3 알킬 또는 CF3 중에서 선택된 것이며;
W는 산소, 황, 및 2개의 수소 중에서 선택된 것이며;
R'3 및 R'4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있으며, 및 상기 탄소 중 하나는 선택적으로 산소 또는 질소로 치환될 수 있고; 및
R2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 치환기이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 Y'는 메틸, 에틸, 또는 CF3이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R'는 메틸, 에틸, 또는 CF3이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 Z는 할로겐, 메톡시, 시아노, 메틸 또는 CF3이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 페닐기 또는 나프틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", C(O)OR", CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 아릴기이며, 여기서 상기 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 페닐 또는 나프틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미도-페닐, 4-톨릴, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 또는 4-에톡시카르보닐페닐이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, C(S)NHR", C(O)OR", 하이드록실, 알콕시, CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 헤테로아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는6-메틸-피리딘-3-일이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 알킬기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 포화 헤테로시클릭 치환기이며, 3-피페리딘, 4-피페리딘, 테트라하이드로피란, 3-피롤리딘 또는 테트라하이드로퓨란 등이 될 수 있으며 이에 국한되는 것은 아니다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R'3 및 R'4는 이와 인접한 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용해물, 수화물, 프로드러그 또는 그의 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 화합물에 관한 것이다:
[화학식 III]
Figure 112012024658631-pct00005
상기 식 중, Z1은 CF3O, 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노 중에서 선택된 것이며;
X는 할로겐, 알콕시, CF3O, 하이드록실 및 시아노 중에서 선택된 것이며;
W는 산소, 황, 및 2개의 수소 중에서 선택된 것이며;
R"3 및 R"4는 메틸이거나, 또는 R"3 및 R"4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있고; 및
R2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 치환기이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 Z1는 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 또는 시아노이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 X는 할로겐이다
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 페닐기 또는 나프틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", C(O)OR", CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 아릴기이며, 여기서 상기 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 페닐 또는 나프틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미도-페닐, 4-톨릴, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 또는 4-에톡시카르보닐페닐이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환되지 않은 헤테로아릴기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, C(S)NHR", C(O)OR", 하이드록실, 알콕시, CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 헤테로아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는6-메틸-피리딘-3-일이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 알킬기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 포화 헤테로시클릭 치환기이며, 3-피페리딘, 4-피페리딘, 테트라하이드로피란, 3-피롤리딘 또는 테트라하이드로퓨란 등이 될 수 있으며 이에 국한되는 것은 아니다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R"3 및 R"4는 메틸이거나, 또는 상기 R"3 및 R"4는 이와 인접한 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용해물, 수화물, 프로드러그 또는 그의 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 화합물에 관한 것이다:
[화학식 IV]
Figure 112012024658631-pct00006
상기 식 중, Z1은 CF3O, 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노 중에서 선택된 것이며;
X는 할로겐, 알콕시, CF3O, 하이드록실 및 시아노 중에서 선택된 것이며;
W는 산소, 황, 및 2개의 수소 중에서 선택된 것이며;
R"3 및 R"4는 메틸이거나, 또는 R"3 및 R"4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있고;
B는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 시아노, 메틸, CF3 또는 할로겐이며; 및
A는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", C(O)OR", CH2(CH2)mQ, 할로겐 및 5원-6원 헤테로아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 Z1는 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 또는 시아노이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 X는 할로겐이다
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R"3 및 R"4는 메틸이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R"3 및 R"4는 이와 인접한 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 B는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 시아노, 메틸, CF3 또는 할로겐이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 A는 메틸, 에틸, 할로겐, C(O)NHCH3, C(O)NH2, 시아노, 메톡시, 에톡시, SO2Me, SO2NH2CH3 또는 SO2NH2이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 W는 산소이다.
상기 화학식 I~(IV) 화합물의 소정의 구현예들에 있어서, 상기 W는 산소이다.
또다른 구현예들에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 I~(IV) 중 어느 하나의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용액을 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구현예들에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 I~(IV) 중 어느 하나의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제에 관한 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 국소 적용 또는 피부 적용을 위한 상기 화학식 I~(IV) 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예들에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 I~(IV) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적 조성물을 안드로겐 수용체 활성 관련 질환 또는 질병을 앓는 환자에게 투여하여 상기 질병 또는 질환을 치료하거나, 진행을 감소시키거나, 예방하는 방법에 관한 것이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 질환 또는 질병은 호르몬 감수성 전립선암(hormone sensitive prostate cance) 또는 호르몬 불응성 전립선암(hormone refractory prostate cancer), 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 여드름(acne), 안드로겐성 탈모증(androgenic alopecia), 조모증(hirsutism), 피지 과분비증(excess sebum), 및 탈모증(alopecia) 중에서 선택된 것이며, 이들은 안드로겐 수용체 이상, 성욕항진증(hypersexuality) 및 성도착증(sexual deviation)에 기인한 것이거나, 전립선암에서 항신생물제(antineoplastic agent) 및 완화제(palliative), 보조제(adjuvant) 또는 신생 호르몬 치료제(neoadjuvant hormonal therapy)로서, 성 확정 치료(sex reassignment therapy)중인 성전환 여성의 경우에서 남성화(masculinisation)를 예방하거나 또는 반작용시키거나; 또는 전립선암을 중지시키거나 그의 퇴보를 야기시키거나, 또는 그의 발병을 경감시킬 수 있다. 또다른 구현예에서, 상기 화학식 I~(IV) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적 조성물은 남성 피임법(male contraception)에 유용하다.
추가적인 구현예에 있어서, 본 발명은 남성 피임법을 위한, 상기 질환 및 질병들을 치료하기 위한, 성 확정 치료(sex reassignment therapy)중인 성전환 여성의 경우에서 남성화(masculinisation)를 예방하거나 또는 반작용시킬 수 있도록 하기 위한, 전립선암의 발병을 경감시키거나 중지시키거나 또는 퇴보를 야기시기 위한, 또는 전립선암에서 항신생물제(antineoplastic agent) 및 완화제(palliative), 보조제(adjuvant) 또는 신생 호르몬 치료제(neoadjuvant hormonal therapy)로서의, 상기 화학식 I~(IV) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
더욱 추가적인 구현예에 있어서, 본 발명은 전술한 바와 같은 용도 중 어느 하나를 위한 의약품을 제조하기 위한, 상기 화학식 I~(IV) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 전술한 바와 같은 용도 중 어느 하나를 위한, 상기 화학식 I~(IV) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적 조성물를 제공한다.
정의
본 발명에서 "지방족(aliphatic)"이라 함은 포화된 것이나 불포화된 것, 직쇄상(straight chain, 즉, 분지상이 아닌)이거나 분지상(branched) 지방족 탄화수소를 모두 포함하며, 선택적으로 하나 이상의 작용기가 치환될 수 있다. 여기서, "지방족(aliphatic)"이라 함은, 이 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 알 수 있는 바와 같이, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 치환기들이 포함하고, 이에 국한되는 것은 아님을 의미한다. 따라서, 본문에서 사용되는 바와 같이, "알킬(alkyl)" 이라 함은 직쇄상 및 분지상의 알킬기를 포함한다. 유사한 방식으로 "알케닐(alkenyl)", "알키닐(alkynyl)" 등과 같은 포괄적인 용어들이 적용될 수 있다. 또한, 여기에 사용되는 바와 같이, "알킬(alkyl)", "알케닐(alkenyl)", "알키닐(alkynyl)" 등은 치환되거나 치환되지 않은 치환기들을 포함한다. 소정의 구현예에 있어서, 여기에 사용되는 바와 같이, "저급 알킬(lower alkyl)"은 1-6의 탄소 원자를 갖는 이러한 알킬 치환기들(치환되거나, 치환되지 않거나, 분지상, 또는 직쇄상)을 나타내는 것으로 사용된다. "저급 알케닐(Lower alkenyl)" 및 "저급 알키닐(lower alkynyl)"은 각각 해당 1-6 탄소 치환기를 포함한다.
소정의 구현예들에 있어서, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기는 1-20; 2-20; 3-20; 4-20; 5-20; 6-20; 7-20 또는 8-20 지방족 탄소 원자들을 포함한다. 소정의 다른 구현예들에 있어서, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기는 1-10; 2-10; 3-10; 4-10; 5-10; 6-10; 7-10 또는 8-10 지방족 탄소 원자들을 포함한다. 다른 구현예들에 있어서, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기는 1-8; 2-8; 3-8; 4-8; 5-8; 6-20 또는 7-8 지방족 탄소 원자들을 포함한다. 또다른 구현예들에 있어서, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기는 1-6; 2-6; 3-6; 4-6 또는 5-6 지방족 탄소 원자들을 포함한다. 추가의 다른 구현예들에 있어서, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기는 1-4; 2-4 또는 3-4 탄소 원자들을 포함한다. 따라서, 대표적인 지방족 치환기는, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec- 펜틸, 이소펜틸, tert- 펜틸, n-헥실, sec-헥실, 작용기 등을 포함하고, 이에 국한 되는 것은 아니며, 이들은 다시 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 알케닐기는, 예컨대, 에텐닐, 프로펜닐, 부텐닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함하고, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 알킨닐기는, 예컨대, 에틴닐, 2-프로피닐(프로파길: propargy1), 1-프로피닐 등을 포함하고, 이에 국한되는 것은 아니다.
"알리시클릭(alicyclic)"이라 함은, 본문에서 사용되는 바와 같이, 지방족 및 시클릭 화합물들의 특성이 합쳐진 화합물을 지칭하는 것으로, 모노시클릭, 또는 폴리시클릭 지방족 탄화수소 및 분지상의 시클로알킬 화합물들을 포함하고, 이에 국한되지 아니며, 이들은 선택적으로 하나 이상의 작용기로 치환될 수 있다. 이 기술분야에서 통상의 지식을 갖는 자라면 알 수 있는 바와 같이, "알리시클릭(alicyclic)"은 여기서 시클로알킬(cycloalkyl), 시클로알케닐(cycloalkenyl), 및 시클로알킨닐(cycloalkynyl) 작용기들을 포함하는 것을 의미하고, 이에 국한되는 것은 아니지만, 이들은 선택적으로 하나 이상의 작용기로 치환될 수 있다. 이에 따라, 대표적인 알리시클릭 작용기는 예컨대, 시크로프로필, -CH2-시클로프로필, 시크로부틸, -CH2-시클로부틸, 시클로펜틸, -CH2-시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실, 시클로헥세닐에틸(cyclohexenylethyl), 시클로헥산닐에틸(cyclohexanylethyl), 노르보르빌(norborbyl) 치환기 등을 포함하고, 이에 국한되는 것은 아니지만, 이들은 다시 하나 이상의 작용기를 포함할 수 있다.
"알콕시(alkoxy)" 또는 "알킬록시(alkyloxy)"라 함은, 본문에서 사용되는 바와 같이, 모핵 분자 치환기에 산소 원자를 통해 결합된 포화(즉, O-알킬) 또는 불포화(즉, O-알케닐 및 O-알키닐) 치환기를 지칭하는 것이 될 수 있다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 알킬기는 1-20; 2-20; 3-20; 4-20; 5-20; 6-20; 7-20 또는 8-20 지방족 탄소 원자들을 포함한다. 소정의 다른 구현예들에 있어서, 상기 알킬기는 1-10; 2-10; 3-10; 4-10; 5-10; 6-10; 7-10 또는 8-10 지방족 탄소 원자들을 포함한다. 소정의 또다른 구현예들에 있어서, 본 발명에서 사용되는 알킬기, 알케닐기, 알킨닐기는 1-8; 2-8; 3-8; 4-8; 5-8; 6-20 또는 7-8 지방족 탄소 원자들을 포함한다. 소정의 또 다른 구현예들에 있어서, 상기 알킬기는 1-6; 2-6; 3-6; 4-6 또는 5-6 지방족 탄소 원자들을 포함한다. 소정의 또 다른 구현예들에 있어서, 상기 알킬기는 1-4; 2-4 또는 3-4 지방족 탄소 원자들을 포함한다. 알콕시의 일례로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜톡시, n-헥속시 등을 포함하고, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에서 상술한 바와 같은 지방족(및 다른) 치환기 부분의 치환기에 대한 일례로는, 지방족(aliphatic); 알리시클릭(alicyclic); 헤테로알리패틱(heteroaliphatic); 헤테로시클릭(heterocyclic); 방향족(aromatic); 헤테로아로매틱(heteroaromatic); 아릴(aryl); 헤테로아릴(heteroaryl); 알킬아릴(alkylaryl); 헤테로알킬아릴(heteroalkylaryl); 알킬헤테로아릴(alkylheteroaryl); 헤테로알킬헤테로아릴(heteroalkylheteroaryl); 알콕시(alkoxy); 아릴록시(aryloxy); 헤테로알콕시(heteroalkoxy); 헤테로아릴록시(heteroaryloxy); 알킬티오(alkylthio); 아릴티오(arylthio); 헤테로알킬티오(heteroalkylthio); 헤테로아릴티오(heteroarylthio); F; C1; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(=O)Rx; -CO2(Rx); -C(=O)N(Rx)2; -OC(=O)Rx; -OCO2Rx; -OC(=O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -ORx; -SRx; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx; -N(Rx)CO2Rx; -N(Rx)S(O)2Rx; -N(Rx)C(=O)N(Rx)2; -S(O)2N(Rx)2;를 포함하고, 이에 국한 되지 않으며, 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 지방족, 알리시클릭, 헤테로알리패틱, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴을 포함하고, 이에 국한되는 것은 아니지만, 여기서, 상기 지방족, 알리시클릭, 헤테로알리패틱, 헤테로시클릭, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환기들 모두 전술한 바와 같으며, 이들은 치환되거나 치환되지 않거나, 분지상이거나 직쇄상이거나, 포화된 것이거나 불포화된 것이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 치환기 모두 전술한 바와 같으며, 이들은 치환되거나 치환되지 않은 것이 될 수 있다. 일반적으로 적용 가능한 치환기들의 추가적인 일례로는 본문에 후술되는 실시예들에 기재된 특정의 구현예들에 의해 예시된다.
일반적으로, "방향족 치환기(aromatic moiety)"라 함은, 본문에서 사용된 바와 같이, 3-14의 탄소원자를 갖는 안정한 모노- 또는 폴리시클릭, 불포화 치환기를 지칭하며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 소정의 구현예들에 있어서, "방향족 치환기(aromatic moiety)"라 함은, 각 고리 원자에서 고리의 평면에 수직하는 p-오비탈을 갖고, 상기 고리에서 파이 원자들(pi electrons)의 수가 (4n+2)이며, 여기서 n은 정수인 휘켈 법칙(Huckel rule)을 만족하는 평면 고리를 지칭한다. 방향족 특성의 이러한 기준 중 하나 또는 전부를 만족하지 않는 모노- 또는 폴리시클릭, 불포화 치환기는 본문에서 "비방향족(non-aromatic)"으로 정의되고, "알리시클릭(alicyclic)"이라는 용어에 포함된다.
일반적으로, "헤테로아로메틱 치환기(heteroaromatic moiety)"라 함은, 본문에서 사용된 바와 같이, O, S, N 중에서 선택된 이종원자(heteroatom) 적어도 하나 이상을 고리내(즉, 고리 탄소 원자 대신)에 포함하고, 바람직하게는 3-14의 탄소원자를 갖는 안정한 모노- 또는 폴리시클릭, 불포화 치환기를 지칭하며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 소정의 구현예들에 있어서, "헤테로아로메틱 치환기(heteroaromatic moiety)"라 함은, 각 고리 원자에서 고리의 평면에 수직하는 p-오비탈을 갖고, 상기 고리에서 파이 원자들(pi electrons)의 수가 (4n+2)이며, 여기서 n은 정수인 휘켈 법칙(Huckel rule)을 만족하며, 하나 이상의 이종원자를 포함하는 평면 고리를 지칭한다.
본문에 정의되는 바와 같이, 방향족 및 헤테로아로매틱 치환기들은 알킬 또는 헤테로알킬 작용기를 통해 결합될 수 있으며, 이에 따라 또한, -(알킬)아로매틱, -(헤테로알킬)아로매틱, -(헤테로알킬)헤테로아로매틱, 및 -(헤테로알킬)헤테로아로매틱 치환기를 포함하는 것이라 할 수 있다. 따라서, 본문에서 사용된 바와 같이, "방향족 또는 헤테로아로매틱 치환기" 및 "방향족, 헤테로아로매틱, -(알킬)아로매틱, -(헤테로알킬)아로매틱, (헤테로알킬)헤테로아로매틱, 및 -(헤테로알킬)헤테로아로매틱"이라 함은, 호환성을 갖는 것이다. 치환기들에는 안정한 화합물 형성을 초래할 수 있도록, 전술한 바와 같은 치환기, 즉, 본문에 있는 지방족 치환기 또는 다른 치환기에 대해 기재된 작용기 모두가 포함되고, 이에 국한되는 것은 아니다.
"아릴(aryl)"이라 함은, 본문에 사용된 바와 같이, 이 기술 분야에서 사용되는 통상의 의미와 크게 다르지 않으며, 적어도 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 불포화 시클릭 치환기를 지칭한다. 소정의 구현예들에 있어서, "아릴(aryl)"이라 함은, 이에 국한되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸(tetrahydronaphthyl), 인단닐(indanyl), 인덴닐(indenyl) 등을 포함하는 방향족 고리들 하나 또는 둘을 갖는 모노- 또는 바이시클릭(bicyclic) 카보시클릭 고리계(carbocyclic ring system)를 지칭하는 것이다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"이라 함은, 본문에 사용된 바와 같이, 이 기술 분야에서 사용되는 통상의 의미와 크게 다르지 않으며, 다섯 내지 열개의 고리 원자들을 갖는 시클릭 방향족 치환기를 지칭하며, 여기서, 상기 고리 원자의 하나가 O, S, 및 N 중에서 선택된 것이며; 0개, 1개, 또는 2개의 고리 원자들이 각각 O, S, 및 N 중에서 선택된 것이며; 나머지 고리 원자들은 탄소이며, 예컨대, 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl) 등과 같이 고리 원자들 중 어떠한 것을 통해서 분자의 나머지와 결합되는 치환기이다.
아릴기 및 헤테로아릴기(바이시클릭 아릴기: bicyclic aryl groups 포함)는 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 이러한 치환은 하나 이상의 수소 원자를 각각 후술되는 바와 같은 치환기 하나 이상으로 치환하는 것을 포함하는 것이라 할 수 있으며, 여기서 상기 치환기는 지방족(aliphatic); 알리시클릭(alicyclic); 헤테로알리패틱(heteroaliphatic); 헤테로시클릭(heterocyclic); 방향족(aromatic); 헤테로아로매틱(heteroaromatic); 아릴(aryl); 헤테로아릴(heteroaryl); 알킬아릴(alkylaryl); 헤테로알킬아릴(heteroalkylaryl); 알킬헤테로아릴(alkylheteroaryl); 헤테로알킬헤테로아릴(heteroalkylheteroaryl); 알콕시(alkoxy); 아릴록시(aryloxy); 헤테로알콕시(heteroalkoxy); 헤테로아릴록시(heteroaryloxy); 알킬티오(alkylthio); 아릴티오(arylthio); 헤테로알킬티오(heteroalkylthio); 헤테로아릴티오(heteroarylthio); F; C1; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(=O)Rx; -CO2(Rx); -C(=O)N(Rx)2; -OC(=O)Rx; -OCO2Rx; -OC(=O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -ORx; -SRx; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx; -N(Rx)CO2Rx; -N(Rx)S(O)2Rx; -N(Rx)C(=O)N(Rx)2; -S(O)2N(Rx)2;를 포함하고, 이에 국한되는 것은 아니지만, 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 지방족, 알리시클릭, 헤테로알리패틱, 헤테로시클릭, 방향족, 헤테로아로매틱, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴을 포함하고, 이에 국한되는 것은 아니지만, 여기서, 상기 지방족, 알리시클릭, 헤테로알리패틱, 헤테로시클릭, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환기들 모두 전술한 바와 같으며, 이들은 치환되거나 치환되지 않거나, 분지상이거나 직쇄상이거나, 포화된 것이거나 불포화된 것이며, 여기서 방향족, 헤테로아로매틱, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴 치환기 모두 전술한 바와 같으며, 이들은 치환되거나 치환되지 않은 것이 될 수 있다. 또한, 서로 인접한 두개의 치환기는 4원, 5원, 6원, 또는 7원의 치환되거나 치환되지 않은 알리시클릭 또는 헤테로시클릭 치환기를 나타내는 것이 될 수 있다. 일반적으로 적용 가능한 치환기들의 추가적인 일례로는 본문에 후술되는 실시예들에 기재된 특정의 구현예들에 의해 예시된다.
"시클로알킬(cycloalkyl)"이라 함은, 본문에 사용된 바와 같이, 특히 3 내지 7의, 바람직하게는 3 내지 10의 탄소 원자들을 갖는 치환기를 지칭한다. 적합한 시클로알킬류는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함하고, 이에 국한되는 것은 아니지만, 지방족, 알리시클릭, 헤테로알리패틱, 또는 헤테로시클릭 치환기의 경우에서와 같이, 다음과 같은 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 치환기들에는 지방족(aliphatic); 알리시클릭(alicyclic); 헤테로알리패틱(heteroaliphatic); 헤테로시클릭(heterocyclic); 방향족(aromatic); 헤테로아로매틱(heteroaromatic); 아릴(aryl); 헤테로아릴(heteroaryl); 알킬아릴(alkylaryl); 헤테로알킬아릴(heteroalkylaryl); 알킬헤테로아릴(alkylheteroaryl); 헤테로알킬헤테로아릴(heteroalkylheteroaryl); 알콕시(alkoxy); 아릴록시(aryloxy); 헤테로알콕시(heteroalkoxy); 헤테로아릴록시(heteroaryloxy); 알킬티오(alkylthio); 아릴티오(arylthio); 헤테로알킬티오(heteroalkylthio); 헤테로아릴티오(heteroarylthio); F; C1; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(=O)Rx; -CO2(Rx); -C(=O)N(Rx)2; -OC(=O)Rx; -OCO2Rx; -OC(=O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -ORx; -SRx; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx; -N(Rx)CO2Rx; -N(Rx)S(O)2Rx; -N(Rx)C(=O)N(Rx)2; -S(O)2N(Rx)2;가 포함되고, 이에 국한되는 것은 아니지만, 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 지방족, 알리시클릭, 헤테로알리패틱, 헤테로시클릭, 방향족, 헤테로아로매틱, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴을 포함하고, 이에 국한되는 것은 아니지만, 여기서, 상기 지방족, 알리시클릭, 헤테로알리패틱, 헤테로시클릭, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환기들 모두는 전술한 바와 같으며, 이들은 치환되거나 치환되지 않거나, 분지상이거나 직쇄상이거나, 포화된 것이거나 불포화된 것이며, 여기서 방향족, 헤테로아로매틱, 아릴, 헤테로아릴 치환기 모두 전술한 바와 같으며, 이들은 치환되거나 치환되지 않은 것이 될 수 있다. 일반적으로 적용 가능한 치환기들의 추가적인 일례로는 본문에 후술되는 실시예들에 기재된 특정의 구현예들에 의해 예시된다.
"헤테로알리패틱(heteroaliphatic)"이라 함은, 본문에 사용된 바와 같이, 주쇄 사슬(main chain)의 탄소 원자 하나 이상이 이종원자로 치환된 지방족 치환기를 지칭한다. 따라서, 헤테로알리패틱 치환기는 예컨대, 탄소 원자 대신에 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인, 또는 실리콘 원자를 포함하는 지방족 사슬을 지칭한다. 헤테로알리패틱 치환기는 선형(linear) 또는 분지상(branched)이 될 수 있으며, 포화되거나 불포화된 것일 수 있다. 소정의 구현예들에 있어서, 헤테로알리패틱 치환기는 그의 수소 원자 하나 이상이 독립적으로 다음과 같은 치환기 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 상기 치환기들에는 지방족(aliphatic); 알리시클릭(alicyclic); 헤테로알리패틱(heteroaliphatic); 헤테로시클릭(heterocyclic); 방향족(aromatic); 헤테로아로매틱(heteroaromatic); 아릴(aryl); 헤테로아릴(heteroaryl); 알킬아릴(alkylaryl); 알킬헤테로아릴(alkylheteroaryl); 알콕시(alkoxy); 아릴록시(aryloxy); 헤테로알콕시(heteroalkoxy); 헤테로아릴록시(heteroaryloxy); 알킬티오(alkylthio); 아릴티오(arylthio); 헤테로알킬티오(heteroalkylthio); 헤테로아릴티오(heteroarylthio); F; C1; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(=O)Rx; -CO2(Rx); -C(=O)N(Rx)2; -OC(=O)Rx; -OCO2Rx; -OC(=O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -ORx; -SRx; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx; -N(Rx)CO2Rx; -N(Rx)S(O)2Rx; -N(Rx)C(=O)N(Rx)2; -S(O)2N(Rx)2;가 포함되고, 이에 국한되는 것은 아니지만, 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 지방족, 알리시클릭, 헤테로알리패틱, 헤테로시클릭, 방향족, 헤테로아로매틱, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴을 포함하고, 이에 국한되는 것은 아니지만, 여기서, 상기 지방족, 알리시클릭, 헤테로알리패틱, 헤테로시클릭, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환기들 모두는 전술한 바와 같으며, 이들은 치환되거나 치환되지 않거나, 분지상이거나 직쇄상이거나, 포화된 것이거나 불포화된 것이며, 여기서 방향족, 헤테로아로매틱, 아릴, 헤테로아릴 치환기 모두 전술한 바와 같으며, 이들은 치환되거나 치환되지 않은 것이 될 수 있다. 일반적으로 적용 가능한 치환기들의 추가적인 일례로는 본문에 후술되는 실시예들에 기재된 특정의 구현예들에 의해 예시된다.
"헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)", "헤테로사이클(heterocycle)", 또는 "헤테로시클릭(heterocyclic)"라 함은, 본문에서 사용되는 바와 같이, 헤테로알리패틱 및 시클릭 화합물의 특성을 합친 화합물을 지칭하며, 5-16 원자를 갖는 포화되거나 포화되지 않는 모노- 또는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 적어도 하나 이상의 고리 원자가 O, S, 및 N 중에서 선택된 이종원자(여기서, 질소 및 황 이종원자들은 선택적으로 산화될 수 있음)이며, 상기 고리계는 선택적으로, 본문에 정의된 바와 같이, 하나 이상의 작용지로 치환된다. 소정의 구현예들에 있어서, "헤테로시틀로알킬(heterocycloalkyl)", "헤테로사이클(heterocycle)", 또는 "헤테로시클릭(heterocyclic)"이라 함은, 적어도 하나 이상의 고리 원자가 O, S, 및 N 중에서 선택된 이종원자(여기서, 질소 및 황 이종원자들은 선택적으로 산화될 수 있음)인 비방향족성(non-aromatic) 5원, 6원 또는 7원 고리 또는 폴리시클릭 작용기를 지칭하며, 여기에 바이(bi)- 또는 트리(tri)-시클릭 작용기가 포함되며, 산소, 황, 및 질소 중에서 각각 선택된 하나과 세개 사이의 이종 원자들을 갖는 퓨즈된(fused) 6원 고리들을 포함하며, 이에 국한 되는 것은 아니고, 여기서 (i) 각각의 5원 고리는 0 내지 2의 이중 결합을 갖고, 각각의 6원 고리는 0 내지 2의 이중 결합을 갖고, 각각의 7원 고리는 0 내지 3의 이중 결합을 갖으며, (ii) 상기 질소 및 황 이종 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, (iii) 상기 질소 이종원자는 선택적으로 4가화(quaternized)될 수 있으며, 및 (iv) 상기 헤테로시클릭 고리는 모두 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 퓨즈(fused)될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클류는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 퓨라닐(furanyl), 티오퓨라닐(thiofuranyl), 피라닐(pyranyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티에닐(thienyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 이소옥사졸릴(isooxazolyl), 이소옥사졸리디닐(isoxazolidinyl), 디옥사졸릴(dioxazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 티아트리아졸릴(thiatriazolyl), 옥사트리아졸릴(oxatriazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 디티아졸릴(dithiazolyl), 디티아졸리디닐(dithiazolidinyl), 테트라하이드라퓨릴(tetrahydrofuryl), 및 그의 벤조퓨즈드된 유도체(benzofused derivatives)를 포함한다. 소정의 구현예들에 있어서, "치환된 헤테로사이클, 또는 헤테로시클로알킬, 또는헤테로시클릭" 작용기가 활용되며, 본문에서 사용되는 바와 같이, 상기에서 정의된 바와 같이 그의 하나, 둘, 또는 세개의 수소 원자를 대체하여 다음과 같은 치환기로 독립적으로 치환된 헤테로사이클, 또는 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로시클릭 작용기를 지칭하며, 상기 치환기들에는 지방족(aliphatic); 알리시클릭(alicyclic); 헤테로알리패틱(heteroaliphatic); 헤테로시클릭(heterocyclic); 방향족(aromatic); 헤테로아로매틱(heteroaromatic); 아릴(aryl); 헤테로아릴(heteroaryl); 알킬아릴(alkylaryl); 헤테로알킬아릴(heteroalkylaryl); 알킬헤테로아릴(alkylheteroaryl); 헤테로알킬헤테로아릴(heteroalkylheteroaryl); 알콕시(alkoxy); 아릴록시(aryloxy); 헤테로알콕시(heteroalkoxy); 헤테로아릴록시(heteroaryloxy); 알킬티오(alkylthio); 아릴티오(arylthio); 헤테로알킬티오(heteroalkylthio); 헤테로아릴티오(heteroarylthio); F; C1; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(=O)Rx; -CO2(Rx); -C(=O)N(Rx)2; -OC(=O)Rx; -OCO2Rx; -OC(=O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -ORx; -SRx; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx; -N(Rx)CO2Rx; -N(Rx)S(O)2Rx; -N(Rx)C(=O)N(Rx)2; -S(O)2N(Rx)2;가 포함되고, 이에 국한되는 것은 아니지만, 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 지방족, 알리시클릭, 헤테로알리패틱, 헤테로시클릭, 방향족, 헤테로아로매틱, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴을 포함하고, 이에 국한되는 것은 아니지만, 여기서, 상기 지방족, 알리시클릭, 헤테로알리패틱, 헤테로시클릭, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환기들 모두는 전술한 바와 같으며, 이들은 치환되거나 치환되지 않거나, 분지상이거나 직쇄상이거나, 포화된 것이거나 불포화된 것이며, 여기서 방향족, 헤테로아로매틱, 아릴, 헤테로아릴 치환기 모두 전술한 바와 같으며, 이들은 치환되거나 치환되지 않은 것이 될 수 있다. 일반적으로 적용 가능한 치환기들의 추가적인 일례로는 본문에 후술되는 실시예들에 기재된 특정의 구현예들에 의해 예시된다.
추가적으로, 알리시클릭 또는 헤테로시클릭 치환기는 모두 전술한 바와 같으며, 여기에 퓨즈된 아릴 또는 헤테로아릴 치환기를 포함할 수 있다. 일반적으로 적용 가능한 치환기들의 추가적인 일례로는 본문에 후술되는 실시예들에 기재된 특정의 구현예들에 의해 예시된다.
"할로(halo)" 및 "할로겐(halogen)"이라 함은, 본문에 사용된 바와 같이, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 등 중에서 선택된 원자를 지칭한다.
"할로알킬(haloalkyl)"이라 함은, 전술한 바와 같이, 하나, 둘, 또는 세개의 할로겐 원자가 결합된 알킬기를 지칭하며, 클로로메틸, 브로모메틸, 트리플루오로메틸 등과 같은 치환들이 예시된다.
"아미노(amino)"라 함은, 본문에 사용된 바와 같이, 일차(primary, -NH2), 이차(secondary, -NHRx), 삼차(tertiary, -NRxRy) 또는 사차(quaternary, -N+RxRyRz) 아민을 지칭하며, 여기서, Rx, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 지방족, 알리시클릭, 헤테로알리패틱, 헤테로알리패틱, 헤테로시클리기, 방향족, 또는 헤테로아로매틱 치환기이며, 본문에 정의된 바와 같다. 아미노 치환기의 일례에는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디에틸아미노카르보닐, 메틸에틸아미노, 이소프로필아미노, 피페리디노, 트리메틸아미노, 및 프로필아미노가 포함된다.
"아실(acyl)"이라 함은, 본문에 사용된 바와 같이, 일반식 -C(=O)R를 갖는 치환기로 지칭되며, 여기서 R은 지방족, 알리시클릭, 헤테로알리패틱, 헤테로알리패틱, 헤테로시클리기, 방향족, 또는 헤테로아로매틱 치환기이며, 본문에 정의된 바와 같다.
"C1-C6 알케닐리덴(alkenylidene)"이라 함은, 본문에 사용된 바와 같이, 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지상의 불포화 이가(divalent)의 치환기로 지칭되며, 상기 치환기는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며, 2 내지 6의 탄소 원자들을 포함하고, 상기 치환기의 양쪽 말단에서 자유 원자가가 "-"를 갖고, 불포화 결합이 이중 결합으로서만 존재하며, 이중 결합이 사슬의 첫 번째 탄소와 상기 분자의 나머지 사이에 존재하는 것이다.
본문에 사용된 바와 같이, "지방족", "헤테로알리패틱", "알킬", "알케닐", "알킨닐", "헤테로알킬", "헤테로알케닐", "헤테로알킨닐" 등이라 함은 치환되거나 치환되지 않은 치환기, 포화되거나 포화되지 않은 치환기, 및 선행이나 분지상의 치환기 등을 모두 포함한다. 마찬가지로, "알리시클릭", "헤테로시클릭", "헤테로시클로알킬", "헤테로사이클" 등이라 함은, 치환되거나 치환되지 않은 치환기 및 포화되거나 포화되지 않은 치환기 등을 모두 포함한다. 또한, "시클로알킬", "시클로알케닐", "시클로알킨닐", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로알케닐", "헤테로시클로알킨닐", "방향족", "헤테로아로매틱", "아릴", "헤테로아릴" 등은 치환되거나 치환되지 않은 치환기 모두를 포함한다.
본문에 기재된 화합물들의 소정의 구현예들에 있어서, W는 두개의 수소가 된다. 예를 들어, 화학식 I에서, W가 두개의 수소인 경우에, 화학식 I는 화학식 I'가 된다. 화학식 II에서, W가 두개의 수소인 경우에, 화학식 II는 화학식 II'가 된다. 화학식 III에서, W가 두개의 수소인 경우에, 화학식 III는 화학식 III'가 된다. 화학식 IV에서, W가 두개의 수소인 경우에, 화학식 IV는 화학식 IV'가 된다. 이들은 다음과 같다.
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다른 구현예들에 있어서, 본문에 기재된 화합물에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다. 이렇게 중수소화된 유도체는 본문에 기재된 바에 의해 충분히 포괄된다. 소정의 구현예들에 있어서, R1 또는 R2 (화학식 I)이나 R'1 또는 R'2 (화학식 II)의 아릴기 또는 헤테로아릴기의 탄소에 결합된 수소는 중소수로 대체될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 Y, Z, R', Y'에서 알킬기나 화학식 I, II, III 또는 IV의 Y, Y', Z에서 알콕시기의 탄소에 결합된 수소는 중수소로 대체될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 화학식 IV의 A 또는 B에서 알킬기나 알콕시기의 탄소에 결합된 수소는 중수소로 대체될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 화학식 I-IV의 R3/R4, R'3/R'4에서 알킬기나 알콕시기의 탄소에 결합된 수소는 중수소로 대체될 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 유도체(pharmaceutically acceptable derivative)"이라 함은, 본문에 사용된 바와 같이, 환자게 투여시에, 본문에 기재된 바와 같은 화합물을 제공할 수 있는(직접적으로 또는 간적적으로), 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 이러한 에스테르의 염, 또는 기타 부가물이나 유도체, 또는 그의 대사물(metabolite)이나 잔류물로 정의된다. 이에 따라, 약학적으로 허용 가능한 유도체는 특히 프로드러그(prodrug)를 포함한다. 프로드러그(프로-드러그: pro-drug라 칭하기도 함) 화합물의 유도체이며, 대부분 현저히 경감된 약리학적 활성을 갖는 것으로, 부가 치환기를 포함하고, 약리학적 활성종으로서 모체 분자를 생성시키며 생체내에서 제거하기에 적합한 것이다. 프로-드러그의 일례로는 에스테르를 들 수 있으며, 대상이 되는 화합물이 생성될 수 있도록 생체내에서 분해되기 쉬운 편이다. 또다른 일례로는 화합물의 N-메틸 유도체가 될 수 있으며, N-탈메틸화 반응을 초래할 수 있는 산화적인 대사 과정이 이뤄지기 쉬운 편이다. 다양한 화합물의 프로-드러그, 및 프로드러그를 생성시키기 위해 모화합물(parent compound)을 유도체화하기 위한 방법이나 물질들은 이 기술 분야에서 알려진 바에 따르며, 본 발명에 적용될 수 있다. 소정의 일례적인 약학적 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 유도체는 하기에 좀더 상세히 기재되는 바와 같다.
본문에 사용된 바와 같이, "분리된(isolated)"이라 함은, 본 발명의 화합물에 적용되는 경우에, (i) 천연이나 제조되는 경우에 결합된 적어도 일부 성분과 분리된 화합물들 및/또는 (ii) 인간의 작업으로 생성되거나, 준비되거나, 제조되는 화합물들을 지칭한다.
본문에 사용된 바와 같이, "생물학적 샘플(biological sample)"이라 함은, 별도 한정 없이, 세포 배양물 또는 그의 추출물; 동물(예컨대, 포유류)의 생체 검사된 물질 또는 그의 추출물; 및 혈액, 타액, 오줌, 분뇨, 정액, 눈물 또는 기타 체액이나 그의 추출물; 또는 그의 정제물을 칭한다. 예를 들어, "생물학적 샘플(biological sample)"이라 함은, 살아있는 유기체로부터 배출되거나 분비되거나, 이로부터 얻어지는 고형분이나 액상 상태의 모든 샘플을 지칭하며, 상기 유기체는 단세포 마이크로 유기체(박테리아 및 이스트류 등) 및 다세포 유기체(식물이나 동물, 예컨대, 척추동물이나 포유류, 및 특히 건강하거나 거의 건강한 인간 대상자 또는 연구 조사나 진단하고자 하는 질환이나 이상을 앓고 있는 인간 환자 등)을 포함한다. 생물학적 샘플은 다양한 형태가 될 수 있으며, 조직, 세포, 세포 팰릿, 세포 추출물, 세포 호모게네이트, 또는 세포 분획물; 또는 생검물(biopsy) 등의 고형 물질이나 생물학적 유동체(fluid)를 포함한다. 상기 생물학적 유동체는 모든 부위로부터 얻어진 것이 될 수 있으며(예컨대, 혈액, 타액(또는 구강 세포를 포함하는 구강 세척액), 눈물, 혈장, 혈청, 오줌, 담즘, 정액, 뇌척수액, 양수, 복막액, 흉막액, 또는 이로부터 얻어진 세포들, 안구의 수양액 또는 유리체액, 또는 모든 신체 분비물)로부터 얻어진 것이 될 수 있으며, 삼출액(transudate)이나 발산물(exudates)이 될 수 있으며(예컨대, 종양 부위 또는 감염성이나 염증성 기타 부위로부터 얻어진 유동체), 또는 관절부(예컨대, 정상 관절부 또는 류마티즘 관절염, 골관절염, 통풍, 패혈성 관절염 등과 같은 질환에 감염된 관절부)로부터 얻어지는 유동체가 될 수도 있다. 상기 생물학적 샘플은 모든 기관 또는 조직으로부터 얻어진 것이 될 수 있으며(생검 시료 또는 부검 표본 등을 포함), 또는 세포(일차 세포 또는 배양 세포)나 어떠한 세포, 조직, 또는 기관 등의 배양 배지를 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 또한, 조직학적 목적으로 얻어진 동결 절편 등의 조직 절편을 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 또한, mixtures of biological molecules including 세포 또는 조직 호모게네이트의 부분 또는 완전 분획 공정을 통해 생성되는 단백질(protein), 지질(lipid), 탄수화물(carbohydrate), 및 핵산(nucleic acid) 등을 포함하는 생물학적 분자들의 혼합물을 포함한다. 상기 샘플은 바람직하게는 인간으로부터 얻어진 것이지만, 생물학적 샘플은 모든 동물, 식물, 박테리아, 바이러스, 이스트 등으로부터 얻어진 것일 수 있다. 동물이라 함은, 본문에서 사용되는 바와 같이, 인간뿐만 아니라 모든 발달 단계의 인간 이외 동물들을 지칭하며, 예를 들어, 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 벌레류, 및 단세포류 등을 포함한다. 세포 배양물 및 살아있는 조직 샘플은 대다수의 동물이 되는 것으로 여겨진다. 소정의 일례적인 구현예들에 있어서, 인간 이외의 동물은 포유류가 된다(예컨대, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류, 또는 돼지). 동물은 유전자 변형 동물이나 인간 클론(human clone)이 될 수 있다. 원하는 경우에, 상기 생물학적 샘플은 사전 분리 기법을 포함한 사전 공정으로 처리될 수도 있다.
본 발명은 기존의 안드로겐 수용체 길항제 약물들에서 나타나는 간 독성 등과 같은 부작용을 최소화하고 어떠한 작용약 증상이 없이, 강력한 길항 효과를 갖는 신규의 티오이미다졸리디논(thioimidazolidinone) 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
도 1은 생쥐(murine) 모델에서 모발 생장을 촉진하는 측면에 대한 본 발명 화합물의 효과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본문에 기재된 선택적 안드로겐 수용체(AR) 길항제는 다음과 같은 다양한 이상이나 질환에 대해 사용할 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니지만, 남성 피임법(male contraception); 성욕항진증(hypersexuality) 및 성도착증(sexual deviation) 등과 같은 다양한 남성 호르몬 관련 증상들의 치료; 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 화농성 여드름(acne vugaris), 안드로겐성 탈모증(androgenetic alopecia), 및 조모증(hirsutism)을 포함한 증상들의 치료; 거세(castration) 후의 안면홍조(hot flashes) 등과 같이 테스토스테론(testosterone) 감소와 관련된 징후들을 예방; 성 확정 치료(sex reassignment therapy)중인 성전환 여성의 경우에서 남성화(masculinisation)를 예방하거나 또는 반작용시키고자 하는 경우; 전립선암에서 항신생물제(antineoplastic agent) 및 완화제(palliative), 보조제(adjuvant) 또는 신생 호르몬 치료제(neoadjuvant hormonal therapy); 및 전립선암을 중지 또는 퇴보시키거나 그의 발병을 경감시키는 등에 사용할 수 있다.
전술한 바와 같이, 전립선암은 전세계 남성에게 가장 많은 암 중의 하나이며, 미국 남성에게 가장 많은 사망률을 갖는 암 중 하나이다. 플루타미드 및 바이칼루타미드 등의 안드로겐 수용체 길항제 약물은 근본적으로 HT의 부작용을 회피하고자 하는 것이지만, 하이드록시플루타미드(플루타미드 활성화 형태) 및 바이칼루타미드에서 안드로겐 작용약 증상(androgen agonism)이 관찰되었다. 본 발명은 기존의 안드로겐 수용체 길항제 약물들에서 나타나는 간 독성 등과 같은 부작용을 최소화하고 어떠한 작용약 증상이 없이, 강력한 길항 효과를 갖는 안드로겐 수용체 길항제에 대한 현저한 의학적 요구에 부합되는 것이다.
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체 길항제이며, 안드로겐 수용체의 부적절한 활성 관련한 모든 이상 증상을 경감시키기 위해 사용될 수 있다. 전립선암에 더하여, 이러한 이상 증상의 일례로는 여드름(acne), 조모증(hirsutism), 지루(seborrhea), 피지 과분비증(excess sebum) 및 탈모증(alopecia) 등을 들 수 있다. 전술한 바와 같은 치료적 특성을 발현하기 위해서는, 상기 화합물을 안드로겐 수용체의 활성을 억제하기에 충분한 양으로 투여해야만 한다. 전형적인 일 구현예에서, 상기 화합물은 국소 투여되며, 이는 특히 조모증이나 탈모증, 여드름, 과지루증(hyperseborhhea)에 적합하다. 모발 손실에 깊은 영향을 미치는 안드로겐류는 모발 주기의 생장 상태(성장기)를 연장하고 모낭 크기를 증가시킴으로써 모발 생장을 촉진한다. 두피상에서 모발 생장은 안드로겐류를 필요하지는 않지만, 역설적으로 모낭 크기 및 생장기 주기 감소가 진행중이며 유적학적 경향성이 있는 개인들(안드로겐성 탈모증)에서 두피상의 탈모에 안드로겐류가 필수적인 요소가 된다. 상기 화합물들은 또한, 전형적으로 피지 생성을 감소시키는 데 사용될 수 있으며, 좀더 특정하게는 과지루증(지성 피부)를 경감시키는 데 사용될 수 있으며, 전형적으로 여드름을 경감시키는 데 사용될 수 있다.
1) 본 발명 화합물의 전반적인 설명
본 발명은 하기의 화학식 I 내지 IV의 화합물, 이러한 화합물을 안드로겐 수용체의 길항제로서 사용하는 방법, 및 이러한 화합물 및 그의 염을 함유한 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기에 추가로 정의된 바와 같은 화학식 I이나 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용해물, 수화물, 프로드러그 또는 그의 유도체를 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112012024658631-pct00008
상기 식 중, R1은 하기 중에서 선택되는 것이며
Figure 112012024658631-pct00009
상기 식 중, Z은 수소, CF3, 알콕시기, CF3O, 할로겐, 시아노, 및 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬 중에서 선택된 것이며;
Y는 할로겐, 알콕시, 하이드록실, CF3O, 및 시아노 중에서 선택된 것이며;
W는 산소, 황, 및 2개의 수소 중에서 선택된 것이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환된 C1-C4 알킬 중에서 선택된 것이며, 또는 R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있으며, 및 상기 탄소 중 하나는 선택적으로 산소 또는 질소로 치환될 수 있고; 및
R2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 치환기이다.
상기 화학식 I의 화합물에 대한 일례는 다음과 같으며, 이에 국한되는 것은 아니다:
Figure 112012024658631-pct00010
Figure 112012024658631-pct00011
상기 화학식 I의 화합물에 대한 다수의 중요한 하위 분류들에 대해 상세히 설명할 수 있다. 이러한 하위 분류, 화학식 III 및 IV는 이하에 더욱 상세히 설명될 수 있으며, 다음의 치환기 중에서 하나 이상을 선택하여 포함하는 화합물을 포함한다. 방향족 고리가 하나 이상의 치환기를 갖는 경우에, 이러한 치환기 하나 이상이 서로 독립적으로 각각 존재할 수도 있다.
1) Z은 수소이며;
2) Z은 C1-C4 알킬이며, 이에 국한되는 것은 아니지만, 메틸 또는 에틸 등이 될 수 있으며, 선택적으로 하나 이상의 할로겐기로 치환될 수 있으며;
3) Z은 CF3이며;
4) Z은 알콜시이며;
5) Z은 CF3O이며;
6) Z은 할로겐이며;
7) Z은 시아노이며;
8) Z은 플루오로이며;
9) Y는 할로겐이며;
10) Y는 알콕시이며, 이에 국한되는 것은 아니지만, 메톡시 및 에톡시 등이 될 수 있으며;
11) Y는 하이드록실이며;
12) Y는 CF3O이며;
13) Y는 시아노이며;
14) W는 산소이며;
15) W는 황이며;
16) W는 두 개의 수소이며;
17) R3 및 R4는 각각 독립적으로 메틸기, 에틸기, 또는 부틸기이며;
18) R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 선택적으로 하나 이상의 플루오로기로 치환된 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 산소 또는 질소로 치환될 수 있으며;
19) R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하며;
20) R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 시클로부틸을 형성하며;
21) R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 시클로펜틸을 형성하며;
22) R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 아제티딘(azetidine), 피롤리딘(pyrrolidine) 또는 피페리딘(piperidine)을 형성하며;
23) R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 옥세탄(oxetane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) 또는 테트라하이드로피란(tetrahydropyran)을 형성하며;
24) R2는 페닐 또는 나프틸이며;
25) R2는 치환된 아릴기이며;
26) R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", C(O)OR", CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이며;
27) R2는 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미도페닐, 4-톨릴, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 또는 4-에톡시카르보닐페닐 등의 치환된 페닐이며;
28) R2는 치환되지 않은 헤테로아릴기이며;
29) R2는 피리디닐기이며;
30) R2는 피리딘-3-일기이며;
31) R2는 치환된 헤테로아릴기이며;
32) R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, C(S)NHR", C(O)OR", 하이드록실, 알콕시, CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 헤테로아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이고;
33) R2는 6-메틸-피리딘-3-일 등의 치환된 헤테로아릴기이며;
34) R2는 6-메틸-피리딘-3-일기이며;
35) R2는 치환된 포화 헤테로사이클이며, 이에 국한되는 것은 아니지만, 3-피페리딘, 4-피페리딘, 테트라하이드로피란, 3-피롤리딘 또는 테트라하이드로퓨란 등이 될 수 있고;
36) R1은
Figure 112012024658631-pct00012
이며, 여기서 Z 및 각각 독립적으로 하나 또는 두개의 Y는 전술한 바와 같고;
37) R1은
Figure 112012024658631-pct00013
이며;
38) R1은
Figure 112012024658631-pct00014
이며, 여기서 Y는 전술한 바와 같고;
39) R1은
Figure 112012024658631-pct00015
이며, 여기서 Y'는 메틸 및 에틸 등과 같은 C1-C6 알킬이고;
40) R1은
Figure 112012024658631-pct00016
이며, 여기서 Y'는 메틸 및 에틸 등과 같은 C1-C6 알킬이고, R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있으며, 및 상기 탄소 중 하나는 선택적으로 산소 또는 질소로 치환될 수 있으며;
41) R1은
Figure 112012024658631-pct00017
이며, 여기서 Y'는 CF3이고;
42) R1은
Figure 112012024658631-pct00018
이며, 여기서 Y'는 CF3이고, R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있으며, 및 상기 탄소 중 하나는 선택적으로 산소 또는 질소로 치환될 수 있으며;
43) R1은
Figure 112012024658631-pct00019
이며, 여기서 R'는 C1-C3 알킬이고;
44) R1은
Figure 112012024658631-pct00020
이며, 여기서 R'는 C1-C3 알킬이고, R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있으며, 및 상기 탄소 중 하나는 선택적으로 산소 또는 질소로 치환될 수 있으며;
45) R1은
Figure 112012024658631-pct00021
이며, 여기서 R'는 CF3이고;
46) R1은
Figure 112012024658631-pct00022
이며, 여기서 R'는 CF3이고, R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있으며, 및 상기 탄소 중 하나는 선택적으로 산소 또는 질소로 치환될 수 있으며;
47) R1은
Figure 112012024658631-pct00023
이며, 여기서 Z는 전술한 바와 같고, Y'는 메틸 및 에틸 등과 같은 C1-C6 알킬이며;
48) R1은
Figure 112012024658631-pct00024
이며, 여기서 Z는 전술한 바와 같고, Y'는 메틸 및 에틸 등과 같은 C1-C6 알킬이며, R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있으며, 및 상기 탄소 중 하나는 선택적으로 산소 또는 질소로 치환될 수 있고;
49) R1은
Figure 112012024658631-pct00025
이며, 여기서 Z는 전술한 바와 같고, Y'는 CF3이며; 및/또는
50) R1은
Figure 112012024658631-pct00026
이며, 여기서 Z는 전술한 바와 같고, Y'는 CF3이며, R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있으며, 및 상기 탄소 중 하나는 선택적으로 산소 또는 질소로 치환될 수 있다.
소정의 구현예들에 있어서, 본 발명은 일 측면에서 특정의 목적으로 특화된 분류의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용해물, 수화물, 프로드러그 또는 그의 유도체가 될 수 있다:
[화학식 II]
Figure 112012024658631-pct00027
상기 식 중, R'1은 하기 중에서 선택되는 것이며
Figure 112012024658631-pct00028
상기 식 중, Z은 수소, CF3, 알콕시기, CF3O, 할로겐, 시아노, 및 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬 중에서 선택된 것이며;
Y'는 알킬 및 CF3 중에서 선택된 것이며;
R'는 C1-C3 알킬 또는 CF3 중에서 선택된 것이며;
W는 산소, 황, 및 2개의 수소 중에서 선택된 것이며;
R'3 및 R'4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있으며, 및 상기 탄소 중 하나는 선택적으로 산소 또는 질소로 치환될 수 있고; 및
R2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 치환기이다.
소정의 구현예들에 있어서, R'1은
Figure 112012024658631-pct00029
이며, Y'는 메틸, 에틸, 또는 CF3이다.
소정의 구현예들에 있어서, R'1은
Figure 112012024658631-pct00030
이며, R'는 메틸, 에틸, 또는 CF3이다.
소정의 구현예들에 있어서, R'1은
Figure 112012024658631-pct00031
이며, Y'는 각각 독립적으로 하나 또는 두개의 메틸, 에틸, 또는 CF3이며, Z은 할로겐, 메톡시, 시아노, 메틸, 또는 CF3이다.
상기 화학식 II 화합물의 소정의 구현예들에 있어서, W는 산소이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 페닐기 또는 나프틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", C(O)OR", CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 아릴기이며, 여기서 상기 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 페닐 또는 나프틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미도-페닐, 4-톨릴, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 또는 4-에톡시카르보닐페닐이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, C(S)NHR", C(O)OR", 하이드록실, 알콕시, CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 헤테로아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 6-메틸-피리딘-3-일이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 알킬기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 포화 헤테로시클릭 치환기이며, 이에 국한되는 것은 아니지만, 3-피페리딘, 4-피페리딘, 테트라하이드로피란, 3-피롤리딘 또는 테트라하이드로퓨란 등이 될 수 있다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R'3 및 R'4는 이와 인접한 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 포화 헤테로사이클이며, 이에 국한되는 것은 아니지만, 3-피페리딘, 4-피페리딘, 테트라하이드로피란, 3-피롤리딘 또는 테트라하이드로퓨란 등이 될 수 있다.
상기 화학식 II의 화합물에 대한 일례는 다음과 같으며, 이에 국한되는 것은 아니다:
Figure 112012024658631-pct00032
.
바람직한 구현예들에 있어서, R'는 메틸, CF3 또는 에틸이다. 바람직한 일 구현예들에 있어서, W는 산소이다. 소정의 구현예들에 있어서, W는 황이다. 소정의 바람직한 구현예들에 있어서, R3 및 R4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성한다. 다른 바람직한 구현예들에 있어서, 상기 3원-6원의 시클로알킬 고리 중 탄소 중 하나는 산소 또는 질소로 치환된다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로부틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로펜틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로헬실기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 페닐이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 헤테로아릴기이다.
상기 화학식 II의 화합물에 대한 일례에는 하기 화학식 IIA의 화합물이 포함되며, 이에 국한되는 것은 아니다:
[화학식 IIA]
Figure 112012024658631-pct00033
.
상기 화학식 IIA의 화합물에서, Y'는 메틸 또는 에틸 등과 같은 알킬이 될 수 있다. 다른 구현예들에 있어서, Y'는 CF3이다. 소정의 구현예들에 있어서, Y'는 각각 독립적으로 전술한 바와 같은 치환기들 중 두개가 될 수 있다. 소정의 구현예들에 있어서, W는 산소이다. 소정의 구현예들에 있어서, Z는 수소이다. 소정의 구현예들에 있어서, Z는 선택적으로 하나 이상의 할로겐기가 치환된 C1-C4 알킬이며, 이에 국한되는 것은 아니지만, 메틸 및 에틸 등이 될 수 있다. 소정의 구현예들에 있어서, Z는 CF3이다. 소정의 구현예들에 있어서, Z는 알콕시이다. 소정의 구현예들에 있어서, Z는 CF3O이다. 소정의 구현예들에 있어서, Z는 할로겐이다. 소정의 구현예들에 있어서, Z는 시아노이다. 바람직한 일 구현예들에 있어서, Z는 플루오로이다. 소정의 구현예들에 있어서, W는 황이다. 소정의 구현예들에 있어서, W는 두 개의 수소이다.
바람직한 일 구현예들에 있어서, W는 산소이다.
소정의 구현예들에 있어서, R'3 및 R'4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 탄소 중 하나는 선택적으로 산소 또는 질소로 치환될 수 있다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로부틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로펜틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로헥실기이다. 소정의 구현예들에 있어서, R'3 및 R'4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기로 치환될 수 있다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로프로필기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로부틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로펜틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로헥실기이다. 바람직한 일 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로부틸기이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", C(O)OR", CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 아릴기이며, 여기서 상기 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 페닐 또는 나프틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미도-페닐, 4-톨릴, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 또는 4-에톡시카르보닐페닐이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, C(S)NHR", C(O)OR", 하이드록실, 알콕시, CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 헤테로아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 6-메틸-피리딘-3-일이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 알킬기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 포화 헤테로시클릭 치환기이며, 이에 국한되는 것은 아니지만, 3-피페리딘, 4-피페리딘, 테트라하이드로피란, 3-피롤리딘 또는 테트라하이드로퓨란 등이 될 수 있다.
상기 화학식 II의 화합물에 대한 일례에는 하기 화학식 IIB의 화합물이 포함되며, 이에 국한되는 것은 아니다:
[화학식 IIB]
Figure 112012024658631-pct00034
.
상기 화학식 IIB의 화합물에서, R'는 메틸 또는 에틸 등과 같은 C1-C3 알킬이 될 수 있다. 다른 구현예들에 있어서, R'는 CF3이다.
바람직한 일 구현예들에 있어서, W는 산소이다.
소정의 구현예들에 있어서, R'3 및 R'4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 탄소 중 하나는 선택적으로 산소 또는 질소로 치환될 수 있다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로프로필기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로부틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로펜틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로헥실기이다. 소정의 구현예들에 있어서, R'3 및 R'4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기로 치환될 수 있다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로부틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로펜틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로헥실기이다. 바람직한 일 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로부틸기이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", C(O)OR", CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 아릴기이며, 여기서 상기 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 페닐 또는 나프틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미도-페닐, 4-톨릴, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 또는 4-에톡시카르보닐페닐이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, C(S)NHR", C(O)OR", 하이드록실, 알콕시, CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 헤테로아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 6-메틸-피리딘-3-일이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 알킬기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 포화 헤테로시클릭 치환기이며, 이에 국한되는 것은 아니지만, 3-피페리딘, 4-피페리딘, 테트라하이드로피란, 3-피롤리딘 또는 테트라하이드로퓨란 등이 될 수 있다.
이러한 화합물들에 대한 일례는 다음과 같으며, 이에 국한되는 것은 아니다:
Figure 112012024658631-pct00035
.
상기 화학식 II의 화합물에 대한 일례에는 하기 화학식 IIC의 화합물이 포함되며, 이에 국한되는 것은 아니다:
[화학식 IIC]
Figure 112012024658631-pct00036
.
상기 화학식 IIC의 화합물에서, Y'는 메틸 또는 에틸 등과 같은 알킬이 될 수 있다. 다른 구현예들에 있어서, Y'는 CF3이다. 소정의 구현예들에 있어서, Y'는 각각 독립적으로 전술한 바와 같은 치환기들 중 두개가 될 수 있다.
바람직한 일 구현예들에 있어서, W는 산소이다.
소정의 구현예들에 있어서, R'3 및 R'4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 탄소 중 하나는 선택적으로 산소 또는 질소로 치환된 것이다. 소정의 구현예들에 있어서, R'3 및 R'4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 탄소 중 하나는 선택적으로 산소 또는 질소로 치환되고, 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기로 치환된 것이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로프로필기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로부틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로펜틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로헥실기이다. 소정의 구현예들에 있어서, R'3 및 R'4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기로 치환될 수 있다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로부틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로펜틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로헥실기이다. 바람직한 일 구현예들에 있어서, 상기 고리는 시클로부틸기이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", C(O)OR", CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 아릴기이며, 여기서 상기 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 페닐 또는 나프틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미도-페닐, 4-톨릴, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 또는 4-에톡시카르보닐페닐이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, C(S)NHR", C(O)OR", 하이드록실, 알콕시, CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 헤테로아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 6-메틸-피리딘-3-일이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 알킬기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 포화 헤테로시클릭 치환기이며, 이에 국한되는 것은 아니지만, 3-피페리딘, 4-피페리딘, 테트라하이드로피란, 3-피롤리딘 또는 테트라하이드로퓨란 등이 될 수 있다.
상기 화학식 IIC의 화합물에 대한 일례는 다음과 같으며, 이에 국한되는 것은 아니다:
Figure 112012024658631-pct00037
.
소정의 구현예들에 있어서, 본 발명은 일 측면에서 특정의 목적인 화학식 I 화합물이 특화된 분류, 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용해물, 수화물, 프로드러그 또는 그의 유도체가 될 수 있다:
[화학식 III]
Figure 112012024658631-pct00038
상기 식 중, Z1은 CF3O, 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노 중에서 선택된 것이며;
X는 할로겐, 알콕시, CF3O, 하이드록실 및 시아노 중에서 선택된 것이며;
W는 산소, 황, 및 2개의 수소 중에서 선택된 것이며;
R"3 및 R"4는 메틸이거나, 또는 R"3 및 R"4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있고; 및
R2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 치환기이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 Z1은 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 X는 할로겐이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 페닐기 또는 나프틸기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", C(O)OR", CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미도페닐, 4-톨릴, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 또는 4-에톡시카르보닐페닐이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환되지 않는 헤테로아릴기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 피리딜기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2NHR", 시아노, C(S)NHR", C(O)OR", 하이드록실, 알콕시, CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 헤테로아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 피리딜기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 6-메틸-피리딘-3-일이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 알킬기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 포화 헤테로시클릭 치환기이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 R2는 치환된 포화 헤테로사이클, 이에 국한되는 것은 아니지만, 3-피페리딘, 4-피페리딘, 테트라하이드로피란, 3-피롤리딘 또는 테트라하이드로퓨란 등이 될 수 있다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R"3 및 R"4는 이와 인접한 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있다.
상기 화학식 III의 화합물에 대한 일례는 다음과 같으며, 이에 국한되는 것은 아니다:
Figure 112012024658631-pct00039
Figure 112012024658631-pct00040
.
소정의 구현예들에 있어서, 본 발명은 일 측면에서 특정의 목적인 화학식 I 화합물이 특화된 분류, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용해물, 수화물, 프로드러그 또는 그의 유도체가 될 수 있다:
[화학식 IV]
Figure 112012024658631-pct00041
상기 식 중, Z1은 CF3O, 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노 중에서 선택된 것이며;
X는 할로겐, 알콕시, CF3O, 하이드록실 및 시아노 중에서 선택된 것이며;
W는 산소, 황, 및 2개의 수소 중에서 선택된 것이며;
R"3 및 R"4는 메틸이거나, 또는 R"3 및 R"4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있고;
B는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 시아노, 메틸, CF3 또는 할로겐이며; 및
A는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", C(O)OR", CH2(CH2)mQ, 할로겐 및 5원-6원 헤테로아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 Z1은 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 또는 시아노이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 X는 할로겐이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 W는 산소이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 R"3 및 R"4는 메틸이거나, 또는 상기 R"3 및 R"4는 이와 인접한 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 B는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 시아노, 메틸, CF3, 또는 할로겐이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 B는 수소이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 B는 시아노이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 B는 메틸이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 B는 CF3이다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 B는 할로겐이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 A는 메틸, 에틸, 할로겐, C(O)NHCH3, C(O)NH2, 시아노, 메톡시, 에톡시, SO2Me, SO2NH2CH3 및 SO2NH2이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 A 및 B는 이와 인접한 페닐기와 함께 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미도-페닐, 4-톨릴, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 또는 4-에톡시카르보닐페닐이다
바람직한 일 구현예들에 있어서, 상기 Z1은 CF3이다. 바람직한 일 구현예들에 있어서, 상기 X는 플루오로이다. 바람직한 일 구현예들에 있어서, 상기 W는 산소이다. 바람직한 일 구현예들에 있어서, 상기 R"3 및 R"4는 모두 메틸이다. 바람직한 일 구현예들에 있어서, 상기 R"3 및 R"4는 이와 인접한 탄소와 함께 시클로부틸기이다. 바람직한 일 구현예들에 있어서, 상기 A는 CONHMe, 메틸, CN, 또는 COOEt이다. 바람직한 일 구현예들에 있어서, 상기 B는 A 치환기에 결합된 플루오르기이다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물에 대한 일례는 다음과 같으며, 이에 국한되는 것은 아니다:
Figure 112012024658631-pct00042
.
상기 화합물들 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심 원소(asymmetric center)를 포함할 수 있으며, 이에 따라 다양한 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 예컨대, 입체 이성질체 (stereoisomer) 및/또는 부분입체 이성질체(diastereomer)으로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 각각의 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereomer) 또는 기하 이성질체(geometric isomer)의 형태가 되거나 이러한 입체 이성질체의 혼합물 형태가 될 수 있다. 소정의 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 단일 거울상(enantiopure) 화합물이 된다. 소정의 구현예에 있어서, 입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물로 제공된다.
또한, 일부 화합물은, 본문에 기재된 바와 같이, 별도로 명시하지 않는 한 Z-이성질체 또는 E-이성질체로서 존재하는 이중 결합을 하나 이상 포함할 수 있다. 본 발명은 또한, 실질적으로 다른 이성질체를 포함하지 않는 각각의 이성질체들로서 화합물들 및 반대로 다양한 이성질체의 혼합물, 예컨대, 입체 이성질체의 라세믹(racemic) 혼합물로서 화합물들을 포함한다. 전술한 바와 같은 화합물들 자체에 추가하여, 본 발명은 또한 이러한 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 유도체 및, 본 발명의 화합물 하나 이상을 포함하고 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 첨가제를 포함하는 조성물을 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물들은 다양한 조건 하에서 상기 화학식 I, II, III, 및 IV의 화합물을 결정화하여 제조된 것일 수 있으며, 본 발명의 일부를 형성하는 상기 화학식 I, II, III, 및 IV의 화합물의 다형체(polymorph) 일종 또는 조합 형태로 존재할 수도 있다. 예를 들어, 다양한 다형체가 재결정화를 위한 다양한 용매, 또는 다양한 용매의 혼합물을 사용하거나; 다양한 온도에서 결정화 공정을 수행하거나; 결정화를 수행하는 동안에 냉각 공정을 매우 빠르게 내지 매우 느리게 하는 범위로 다양한 냉각 유형을 사용함으로써 동정되거나 및/또는 제조될 수 있다. 다형체는 또한, 상기 화합물을 가열하거나 용융시킨 후에 점진적으로 냉각시키거나 급냉시킴으로써 생성시킬 수 있다. 다형체의 생성 여부는 고체 프로브 NMR 스펙트로스코피(solid probe NMR spectroscopy), IR 스펙트로스코피, 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry), 분말 X-레이 회절(powder X-ray diffractogram) 및/또는 기타 기법들에 의해 측정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기의 신규 화합물, 그의 유도체, 그의 호변 이성질체(tautomeric) 형태, 그의 입체 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그이 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 포함하는 것이다.
2) 약학적 조성물
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 그의 용해물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에서, 본문에 기재한 바와 같은 상기 화합물(또는 그의 프로드러그, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 기타 약학적으로 허용 가능한 유도체) 하나 이상과, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 소정의 구현예들에 있어서, 이러한 조성물들은 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제를 더욱 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 치료제 하나 이상과 함께 투여되어야 하는 환자에게 병용 투여될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 포함되거나 병용 투여되는 부가 치료제는, 동일 증상이나 관련 증상을 치료하는 것으로 승인된 제제가 될 수 있으며, 또는 안드로겐 수용체 활성 관련한 어떠한 질환을 치료하는 데 미국식품의약국(Food and Drug Administration)의 승인을 얻기 위한 절차를 진행중인 다수의 제제 중 하나가 될 수도 있다. 본 발명의 화합물 중 어떠한 것이라도, 치료를 위해 자유로운 형태로, 또는 적합한 형태로 약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재할 수 있는 것이라 하겠다. 본 발명에 따라, 약학적으로 허용 가능한 유도체는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염이나, 프로-드러그 또는 기타 부가물이나, 그의 유도체를 포함하고, 이들은 필요한 환자에게 투여시 직접적으로나 간접적으로, 본문에 기재된 바와 같은 화합물이나 그의 대사물(metabolite) 또는 그의 잔류물을 제공할 수 있는 것들이다.
"약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"이라 함은, 본문에 사용된 바와 같이, 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없으며 인간 및 하등동물의 조직과 접촉하여 사용하는 데 적합하고, 타당성 있는 장점/리스크 비율과 상응하는 그의 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염으로 아민류, 카르복실산, 및 기타 다양한 화합물 형태가 이 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들어, S.M. Berge, et al.는 약학적으로 허용 가능한 염에 대하여 J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)에 상세히 기술하고 있다. 이러한 염은 본 발명 화합물의 최종 분리 및 정제 공정 자체에서 제조되거나, 일반적으로 후술되는 바와 같이 유리 산 작용기 또는 유리 염기 작용기를 적절한 시약과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기 작용기는 적절한 산과 반응시킬 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물이 산성 작용기를 갖는 경우에, 그의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대, 나트륨염이나 칼륨염 등; 및 알카리토 금속염, 예컨대, 칼슘염이나 마그네슘염 등의 금속염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능하며 비독성 산부가염의 일례로는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 과염소산 등과 같은 무기산과 형성된 아미노기의 염, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산 등과 같은 유기산과 형성된 아미노기의 염, 또는 이온 교환 등과 같이 이 분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염을 들 수 있다. 그 외의 약학적으로 허용 가능한 염에는, 아디페이트(adipate), 알리기네이트(alginate), 아스코르베이트(ascorbate), 아스파테이트(aspartate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 벤조에이트(benzoate), 바이설페이트(bisulfate), 보레이트(borate), 부티레이트(butyrate), 캄포레이트(camphorate), 캄포설포네이트(camphorsulfonate), 시트레이트(citrate), 시클뢰펜타프로피오네이트(cyclopentanepropionate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실설페이트(dodecylsulfate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 포르메이트(formate), 퓨마레이트(fumarate), 글루코헤토네이트(glucoheptonate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 글루코네이트(gluconate), 헤르니설페이트(hernisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 2-하이드록시-에탄설포네이트(2-hydroxy-ethanesulfonate), 락토바이오네이트(lactobionate), 락테이트(lactate), 라우레이트(laurate), 라우릴 설페이트(lauryl sulfate), 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 말로네이트(malonate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 2-나프날렌설포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 니트레이트(nitrate), 올레이트(oleate), 옥살레이트(oxalate), 팔미테이트(palmitate), 파모에이트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트(3-phenylpropionate), 포스페이트(phosphate), 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 스테아레이트(stearate), 숙시네이트(succinate), 설페이트(sulfate), 타르트레이트(tartrate), 티오시아네이트(thiocyanate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate), 운데카노에이트(undecanoate), 발레레이트(valerate) 등의 염이 포함된다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 염이 포함된다. 추가로 약학적으로 허용 가능한 염에는, 적합한 경우에 따라, 할라이드(halide), 하이드록사이드(hydroxide), 카르복실레이트(carboxylate), 설페이트(sulfate), 포스페이트(phosphate), 니트레이트(nitrate), 저급알킬의 설포네이트(sulfonate) 및 아릴 설포네이트 등과 같은 짝이온(counterion)을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온(cation)을 포함한다.
추가로, "약학적으로 허용 가능한 에스테르(pharmaceutically acceptable ester)"이라 함은, 본문에 사용된 바와 같이, 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 지칭하며, 인체내에서 서서히 분해되어 모화합물(parent compound)이나 그의 염을 분리시키는 것들을 포함한다. 적절한 에스테르 작용기로는, 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 지방족 카르복실산, 특히, 알카노산(alkanoic acids), 알케노산(alkenoic acids), 시클로알카노산(cycloalkanoic acids) 및 알칸디오산(alkanedioic acids)으로부터 유래된 것들이 포함되며, 여기서 각각의 알킬기 또는 알케닐기는 바람직하게는 6개 이하의 탄소원자를 포함한다. 특정의 에스테르의 일례로는 포르메이트(formats), 아세테이트(acetates), 프로피오네이트(propionates), 부티레이트(butyrates), 아크릴레이트(acrylates) 및 에틸숙시네이트(ethylsuccinates)가 포함된다.
또한, "프로드러그(prodrugs)" 또는 "약학적으로 허용 가능한 프로드러그 (pharmaceutically acceptable prodrugs)"이라 함은, 본문에 사용된 바와 같이, 건전한 의학적 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없으며 인간 및 하등동물의 조직과 접촉하여 사용하는 데 적합하고, 타당성 있는 장점/리스크 비율과 상응하며, 목적하는 용도에 유효한 그의 프로드러그, 및 가능한 경우에 본 발명 화합물의 쯔위터이온 형태(zwitterionic forms)를 갖는 것을 지칭한다. "프로드러그(prodrugs)"라 함은, 예컨대, 혈액내에서 가수분해 또는 본 발명 화합물의 N-탈메틸화 반응(N-demethylation)에 의해 생체내에서 신속하게 변환하여 상기 화학식의 모화합물을 생성시키는 화합물을 지칭한다. 이와 관련한 전반적인 내용은 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 등의 논문에 기재되어 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 추가적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 본문에 사용된 바와 같이, 원하는 특정의 투여 형태에 적합하게, 용매류, 희석제류, 또는 그 외의 액상 부형제(liquid vehicle), 분산제 또는 현탁제, 계면활성제, 등장제, 증점제(thickening agents), 유화제, 방부제, 고착제(solid binders), 윤활제 등이 포함된다. 약학 조성물을 합성하는 데 사용되는 다양한 담체 및 그의 제법에 대한 기존의 방법들이 Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)에 기재되어 있다. 약학 조성물내의 다른 성분(들)과 좋지 않은 방식으로 상호작용하거나 또는 어떠한 바람직하지 못한 생물학적 효과를 초래하는 것 등에 의해서와 같이, 본 발명의 화합물에 적합하지 않는 것이 아닌 한, 종래의 담체 배지 중 어떠한 것이라도 본 발명의 범위 내에서 사용하는 것을 고려해볼 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체로서 제공될 수 있는 물질들의 일례로는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 락토스(lactose), 글루코스(glucose) 및 슈크로스(sucrose) 등과 같은 슈가류(sugars); 옥수수 전분 및 감자 전분 등과 같은 전분류(starches); 소듐 카르복시메틸 셀룰로스(sodium carboxymethyl cellulose), 에틸 셀룰로스(ethyl cellulose) 및 셀룰로스 아세테이트(cellulose acetate) 등과 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말화된 트래거캔스(tragacanth); 맥아(malt); 젤라틴(gelatin); 탈크(talc); 코코아 버터 및 밀랍 왁스(suppository waxes) 등과 같은 부형제(excipients); 피넛 오일, 면실유, 홍화유(safflower oil), 참기름, 올리브유, 옥수수 기름 및 대두유 등과 같은 오일류; 프로필렌글리콜(propylene glycol) 등과 같은 글리콜류(glycols); 에틸 올레이트(ethyl oleate) 및 에틸 라우레이트(ethyl laurate) 등과 같은 에스테르류; 한천(agar); 마그네슘 하이드록사이드(magnesium hydroxide) 및 알루미늄 하이드록사이드(aluminum hydroxide) 등과 같은 완충제(buffering agents); 알긴산(alginic acid); 멸균수(pyrogen-free water); 등장 식염수(isotonic saline); 링거액(Ringer's solution); 에틸 알코올, 및 인산염계 완충 용액(phosphate buffer solutions)이 포함되고, 이와 함께, 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 및 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 등과 같은 그 밖의 비독성 적합성 윤활제, 및 착색제, 이형제(releasing agents), 코팅제, 감미제(sweetening agents), 향료(flavoring agents) 및 착향제(perfuming agents), 방부제가 포함되고, 배합시 판단에 따라 항산화제 또한 상기 조성물에 포함될 수도 있다.
경구 투여용 액상 투약 형태에는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 약학적으로 허용 가능한 에멀젼(emulsions), 마이크로에멀젼(microemulsions), 용액, 현탁액, 시럽 및 액시르제(elixirs)가 포함된다. 상기 액상 투약 형태에는 상기 활성 화합물에 더하여, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일류(특히, 면실유, 땅콩유(피넛 오일), 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 참기름), 글리세롤(glycerol), 테트라퍼퓨릴 알코올(tetrahydrofurfuryl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물 등과 같은 유화제, 가용화제(solubilizing agent), 물이나 기타 용제 등과 같이 이 분야에서 일반적으로 사용되는 비활성 희석제를 포함할 수 있다. 비활성 희석제 이외에도, 상기 경구용 조성물에는 또한, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향료, 및 착향제 등과 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예컨대, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제나 습윤제 및 현탁제를 사용하여 이 분야에서 알려진 바에 따라 배합할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예컨대, 1,3-부탄디올의 용액 등과 같이 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용제를 사용한 멸균 주사 용액, 현탁액, 또는 에멀젼이 될 수도 있다. 상기 허용 가능한 희석제 및 용제 중에서 물, 미국 약전의 링거액(Ringer's solution, U.S.P.), 및 등장성 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 추가로, 멸균의 고정유(fixed oils)가 일반적으로 용제 또는 현탁액으로서 사용될 수 있다. 이러한 목적으로, 합성 모노-또는 디글리세라드류를 포함하여 모든 혼합 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산 등과 같은 지방산도 주사약 제조에 사용된다.
주사용 배합물은 예컨대, 박테리아-고정 필러(bacterial-retaining filter)를 통한 여과하여 멸균 처리하거나, 또는 사용 전에 멸균수나 멸균 주사액에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 배합하여 멸균 처리할 수 있다.
약물 효과를 연장시킬 수 있도록, 피하 주사 또는 근육 주사로부터 약물이 서서히 흡수되는 측면에서 대개 바람직하다. 이는 물에 대한 용해도가 낮은 액상 현탁액 또는 결정성이나 비정질 물질을 사용하여 수행할 수도 있다. 그러면, 약물의 흡수 속도는 차례로 결정 크기 및 결정 형태에 기초한 용해 속도에 좌우된다. 또한, 비경구적 투여 약물 형태의 지연된 흡수는 오일상 부형제에 약물을 용해하거나 현탁시킴으로써 수행할 수 있다. 주사용 디포 형태(Injectable depot forms)는 폴리글리코라이드(polylactide-polyglycolide) 등과 같은 생분해성 폴리머를 사용하여 약물을 마이크로캡슐 매트릭스(microencapsule matrices) 형태로 제형하여 제조한다. 사용되는 특정 폴리머의 특성 및 폴리머에 대한 약물의 비율 등에 따라, 약물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 그 밖의 생분해성 폴리머의 일례에는 폴리(오르쏘에스테르) [poly(orthoesters)] 및 폴리(언하이드라이드) [poly(anhydrides)]가 포함된다. 디포 주사용 배합물은 또한, 약물을 신체 조직에 적합성이 있는 리포좀(liposomes) 또는 마이크로에멀젼(microemulsions)에 인트래핑(entrapping)하여 제조한다.
직장 투여용(rectal administration) 또는 질내 투여용(vaginal administration) 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 실온에서 고체이지만 체온에서 액상이 되어 직장이나 질강내에서 용융되어 활성 물질을 방출하는 적절한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜이나 밀랍 왁스 등과 혼합하여 제조되는 좌약 형태가 된다.
경구 투여용 형태의 고형 투약 형태에는, 캡슐, 정제(tablets,), 환약(pills), 분말제, 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 투약 형태에서, 상기 활성 화합물은 적어도 하나 이상의 비활성, 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대, 소듐 시트레이트(sodium citrate) 또는 디칼슘 포스페이트(dicalcium phosphate) 등과 혼합되며, 및/또는 a) 전분류, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨(mannitol), 및 실릭산(silicic acid) 등과 같은 필러 또는 증량제, b) 예컨대, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 폴리비닐피롤리디논, 슈크로스, 및 아카시아(acacia) 등과 같은 결착제(binder), c) 글리세롤 등과 같은 보습제(humectants), d) 한천(agar-agar), 칼슘카보네이트, 감자나 타피오카(tapioca) 전분, 알긴산, 실리케이트류, 및 소듐 카보네이트(sodium carbonate) 등과 같은 붕해제(disintegrating agents), e) 파라핀 등과 같은 용해 지연제(solution retarding agents), f) 4차 암모늄 화합물 등과 같은 흡수 촉진제(absorption accelerators), g) 예컨대, 세틸 알코올(cetyl alcohol) 및 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 습윤제(wetting agents), h) 카올린(kaolin) 및 벤토나이트 클레이(bentonite clay) 등과 같은 흡수제(absorbents), 및 i) 탈크(talc), 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 등과 같은 윤활제(lubricants), 및 그의 혼합물들과 상기 활성 화합물이 혼합된다. 캡슐, 정제, 및 환약의 경우에, 상기 투약 형태 또한 완충제(buffering agents)를 포함할 수도 있다.
유사한 타입의 고체 조성물은 또한, 락토스 또는 유당(milk sugar) 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐내 충진물로서 사용될 수 있다. 정제, 당정(dragees), 캡슐, 환약, 및 과립제의 고체 투약 형태는 장용 코팅제 및 약제학 분야에서 잘 알려진 기타 코팅제 등과 같이 코팅 및 쉘을 갖는 형태로 제형화하여 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제(opacifying agents)를 포함할 수 있으며, 또한 상기 활성 성분을 오직, 또는 바람직하게는, 장관의 특정 부위에서 지연된 방식으로 방출하는 조성물이 될 수 있다. 본 발명에서 사용 가능한 포매 조성물(embedding compositions)의 일례에는, 폴리머 물질 및 왁스류가 포함된다. 유사한 타입의 고체 조성물은 또한, 락토스 또는 유당(milk sugar) 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐내 충진물로서 사용될 수 있다.
상기 활성 화합물들은 또한, 전술한 바와 같은 하나 이상의 부형제로 마이크로-캡슐화된 형태가 될 수 있다. 정제, 당정(dragees), 캡슐, 환약, 및 과립제의 고체 투약 형태는 장용 코팅제 및 약제학 분야에서 잘 알려진 기타 코팅제 등과 같이 코팅 및 쉘을 갖는 형태로 제형화하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 상기 활성 화합물은 슈크로스, 락토스 및 전분류 등과 같은 비활성 희석제 적어도 하나 이상과 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한, 정상 실시에서와 같이, 비활성 희석제 이외의 부가 물질, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로스(microcrystalline cellulose) 등과 같은 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제를 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제, 및 환약의 경우에, 상기 투약 형태 또한 완충제(buffering agents)를 포함할 수도 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제(opacifying agents)를 포함할 수 있으며, 또한 상기 활성 성분을 오직, 또는 바람직하게는, 장관의 특정 부위에서 지연된 방식으로 방출하는 조성물이 될 수 있다. 본 발명에서 사용 가능한 포매 조성물(embedding compositions)의 일례에는, 폴리머 물질 및 왁스류가 포함된다.
본 발명은 상기 신규 화합물의 약학적으로 허용 가능한 국소 배합물을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 국소 배합물(pharmaceutically acceptable topical formulation)"이라 함은, 본문에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 피부에 적용하여 경피 투여할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 모든 배합물을 의미한다. 본 발명의 소정의 구현예들에 있어서, 상기 국소 배합물은 담체 시스템을 포함한다. 약학적으로 유효한 담체에는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 용제(예컨대, 알코올, 폴리 알코올, 물), 크림, 로숀, 연고, 오일, 고약(plasters), 리포좀(liposomes), 분말, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 및 완충 용액(예컨대, 저삼투압 또는 완충 식염수), 또는 국소 투여용 조제 분야에서 알려진 기타 담체 모두가 포함된다. 이 분야에서 표준화된 참고문헌을 통해 종래의 담체 관련한 리스트를 찾아볼 수 있으며, 예컨대, Mack Publishing Company, Easton, Pa.에서 발간한 Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1980 및 17th Edition, 1985 등을 참조할 수 있다. 소정의 다른 구현예들에 있어서, 본 발명의 국소 배합물은 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 국소 배합물를 제조하는 데 있어서, 이 분야에 알려진 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 어떠한 것이라도 사용할 수 있다. 본 발명의 국소 배합물에서 포함될 수 있는 부형제의 일례에는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 방부제, 항산화제, 보습제(moisturizers), 완화제(emollients), 완충제, 가용화제, 기타 침투제(penetration agents), 피부보호제, 계면활성제, 및 분사제가 포함되며, 및/또는 본 발명의 화합물과 배합하여 사용되는 부가 치료제가 포함된다. 적절한 방부제에는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 알코올, 4차 아민, 유기산, 파라벤(parabens) 및 페놀류가 포함된다. 적절한 항산화제에는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 아스크로브산 및 그의 에스테르, 소듐 바이설파이트(sodium bisulfate), 부틸화된 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 부틸화된 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 토코페놀(tocopherols), 및 EDTA 및 시트라산 등과 같은 킬레이팅 제제(chelating agents)가 포함된다. 적절한 보습제에는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜류, 우레아, 및 프로필렌 글리콜가 포함된다. 본 발명에 사용하기에 적절한 완충제에는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 시트르산, 염산, 및 락트산 완충제가 포함된다. 적절한 가용화제에는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 4차 암모늄 클로라이드, 시클로덱스트린(cyclodextrins), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 레시틴(lecithin), 및 폴리소르베이트(polysorbates)가 포함된다. 본 발명의 국소 배합물에 사용될 수 있는 적절한 피부보호제에는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 비타민 E 오일, 알라토인(allatoin), 디메티콘(dimethicone), 글리세린(glycerin), 페트로락튬(petrolatum), 및 징크 옥사이드(zinc oxide)가 포함된다.
소정의 구현예들에 있어서, 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 국소 배합물은 적어도 본 발명의 화합물 및 침투 증진제(penetration enhancing agent)를 포함한다. 국소 배합물은 치료 대상의 이상 증상, 본 발명 화합물과 함유된 기타 부형제의 물리화학적 특성, 배합물내에서 그들의 안정성, 이용 가능한 제조 장치, 및 비용 제한 조건 등을 포함하는 몇 가지 인자들에 기초하여 선택될 수 있다. 본문에 사용되는 바와 같이, "침투 증진제(penetration enhancing agent)"라 함은, 약학적 활성 화합물을 바람직하게는 전신 흡수가 전혀 없거나 최소화하여, 피부 각질층(stratum corneum)을 통해 상피(epidermis) 또는 진피(dermis)에 전달할 수 있는 제제를 의미한다. 광범위한 화합물들이 피부를 통해 약물을 침투시키는 속도를 증진시키는 효과에 대해 평가되어 왔다. 예를 들어, 에는 다양한 피부 침투 증진제의 용도 및 테스트에 대한 연구가 기재되어 있는, Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995) 및 Buyuktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, Ill. (1997)를 참조할 수 있다. 일례적인 일 구현예에 있어서, 본 발명에 사용할 수 있는 침투제에는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 트리글리세라이드류(예컨대, 대두유), 알로에 조성물(예컨대, 알로에-베라 겔), 에틸 알코올, 이소플필 알코올, 옥틸페닐폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 폴리에틸렌글리콜 400, 프로필렌 글리콜, N-데실메틸설폭사이드, 지방산 에스테르류(예컨대, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 및 프로필렌 글리콜 모노올레에이트) 및 N-메틸 피롤리돈이 포함된다.
소정의 구현예들에 있어서, 상기 조성물들은 연고, 페이스트(pastes), 크림, 로숀, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제(inhalants) 또는 패치의 형태가 될 수 있다. 소정의 구현예들에 있어서, 본 발명에 따른 조성물의 배합물은 크림이 되고, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 팔미토-올레산, 세틸 알코올 또는 올레일 알코올 (oleyl alcohols) 등과 같은 포화 또는 불포화 지방산을 추가로 포함할 수 있으며, 이중에서 스테아르산이 특히 바람직하다. 본 발명의 크림은 또한 비이온성 계면활성제, 예컨대, 폴리옥시-40-스테아레이트를 포함할 수도 있다. 소정의 구현예들에 있어서, 상기 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체 및 필요에 따라 방부제 또는 완충제 중 필요한 어떠한 것과 혼합된다. 안약 배합물(Ophthalmic formulation), 귀약(eardrops), 및 점안제(eye drops)는 또한, 본 발명의 범위내에 포함되는 것이다. 안내 투여용(intraocular administration) 배합물 또한 포함되는 것이다. 추가로, 본 발명은 경피용 패치의 용도를 포함하며, 이는 신체에 화합물을 지연 전달하는 추가 장점을 갖는다. 이러한 투약 형태는 적절한 배지에 상기 화합물을 용해시키거나 현탁화하여 제조된다. 전술한 바와 같이, 침투 증진제는 또한, 피부를 통과하는 화합물의 유속을 증가시킬 수도 있다. 상기 속도는 폴리머 매트릭스 또는 겔을 사용하여 상기 화합물을 분산시키거나 또는 속도 제어용 멤브레인(membrane)을 제공하여 조정할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 또한, 배합될 수 있고, 병용 치료에 사용될 수 있는 것이라 할 수 있으며, 즉, 상기 화합물 및 약학 조성물은 하나 이상의 목적하는 치료제 또는 의학 처방과 동시에, 또는 사전에, 또는 이후에 투여되거나 이들과 배합할 수 있다. 병용 양생법에 사용되는 특정의 병용 치료(치료제 또는 처방)는 목적하는 치료제 및/또는 처방 및 달성될 수 있는 요구 치료 효과의 상용성이 고려될 것이다. 본 발명에서 채용되는 치료법은 예컨대, 직접적으로 모발 생장을 증가시키거나 전립선 암 세포를 죽이며, 특정의 이상 질환에 대한 바람직한 효과를 달성하거나, 또는 특정의 이상 질환이나 그의 치료 효과에 더욱 유익해지는 간접 효과(예컨대, 가능한 부작용 중 어떠한 것에 대한 경감, 상이한 투약 주기, 상이한 투약 경로)를 달성할 수도 있을 것이다. 비제한성 일례에서, 본 발명의 화합물 하나 이상을 적어도 또다른 생물학적 제제, 예컨대, 시풀레우셀-T(Sipuleucel-T, PROVENGE®) 등과 배합될 수 있으며, 또는, 적어도 또다른 저분자량 화합물과 배합될 수 있다. 본 발명의 화합물과 치료학적으로 배합하여 사용될 수 있는 약학 제제의 비제한성 일례에는 다음의 치료제 등이 포함된다: LUPRON®, DEGARELIX® and ABIRATERONE® 등과 같은 HT 제제; 발암성 카이네이즈(oncogenic kinases)의 억제제, 예컨대, VEGF, mTOR, EGFR, SRC 및 PI3K; 탄산(taxanes), 에토포사이드(etoposide), 에스트라무스틴 포스페이트(estramustine phosphate), 및 톡소루비신(doxorubicin) 등과 같은 화학요법 암치료제(cancer chemotherapy agents); HSP90 억제제; 모발 생장을 촉진하는 것으로 알려진 제제 또는 천연 추출물; 여드름을 치료하는 것으로 알려진 제제 또는 천연 추출물; 또는 조모증을 치료하는 것으로 알려진 제제 또는 천연 추출물.
소정의 구현예들에 있어서, 본 발명이 약학적 조성물은 추가로 하나 이상의 부가적인 치료 활성 성분(예컨대, 소염제 및/또는 완화제)을 포함한다. 본 발명의 목적상, "완화제(Palliative)"라 함은, 질병 증상 및/또는 치료 양생법 부작용의 경감을 목적으로 하는 치료제을 칭하는 것이며, 이에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 완화 치료제에는 진통제, 구토 방지제(antinausea medications) 및 멀미약(anti-sickness drugs) 등을 들 수 있다.
3) 이용 방법
전술한 바와 같이, 본문에 구체화된 선택적 안드로겐 수용체(AR) 길항제는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 다음과 같은 다양한 질환 및 증상에 대해 사용할 수 있으며: 남성 피임법(male contraception); 성욕항진증(hypersexuality) 및 성도착증(sexual deviation) 등과 같은 다양한 남성 호르몬 관련 증상들의 치료; 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 화농성 여드름(acne vugaris), 안드로겐성 탈모증(androgenetic alopecia), 및 조모증(hirsutism)을 포함한 증상들의 치료; 거세(castration) 후의 안면홍조(hot flashes) 등과 같이 테스토스테론(testosterone) 감소와 관련된 징후들을 예방; 성 확정 치료(sex reassignment therapy)중인 성전환 여성의 경우에서 남성화(masculinisation)를 예방하거나 또는 반작용시키고자 하는 경우; 전립선암에서 항신생물제(antineoplastic agent) 및 완화제(palliative), 보조제(adjuvant) 또는 신생 호르몬 치료제(neoadjuvant hormonal therapy); 및 전립선암을 중지 또는 퇴보시키거나 그의 발병을 경감시키는 등에 사용할 수 있다.
전립선암은 전술한 바와 같이, 전세계 남성에게 가장 많은 암 중의 하나이며, 미국 남성에게 가장 많은 사망률을 갖는 암 중 하나이다. 플루타미드 및 바이칼루타미드 등의 안드로겐 수용체 길항제 약물은 근본적으로 HT의 부작용을 회피하고자 하는 것이지만, 하이드록시플루타미드(플루타미드 활성화 형태) 및 바이칼루타미드에서 안드로겐 작용약 증상(androgen agonism)이 관찰되었다. 본 발명은 기존의 안드로겐 수용체 길항제 약물들에서 나타나는 간 독성 등과 같은 부작용을 최소화하고 어떠한 작용약 증상이 없이, 강력한 길항 효과를 갖는 안드로겐 수용체 길항제에 대한 현저한 의학적 요구에 부합되는 것이다. 본 발명의 화합물들은 이러한 요구에 대한 해결 방안을 제시하는 것이다.
전립선암에 더하여, 몇 가지 다른 이상 질환 및 질병 및 질환들이 AR 길항제에 의한 치료에 적합하다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체 길항제(AR antagonist: androgen receptor antagonist)이며, 안드로겐 수용체의 부적절한 활성 관련한 모든 이상 증상을 경감시키기 위해 사용될 수 있다. 전립선암에 더하여, 이러한 이상 증상의 다른 일례에는 여드름(acne), 조모증(hirsutism), 지루(seborrhea), 피지 과분비증(excess sebum) 및 탈모증(alopecia) 등이 포함된다. 전술한 바와 같은 치료적 특성을 발현하기 위해서는, 상기 화합물을 안드로겐 수용체의 활성을 억제하기에 충분한 양으로 투여해야만 한다. 전형적인 일 구현예에서, 상기 화합물은 국소 투여되며, 이는 특히 조모증이나 탈모증, 여드름, 과지루증(hyperseborhhea)에 적합하다. 모발 손실에 깊은 영향을 미치는 안드로겐류는 모발 주기의 생장 상태(성장기)를 연장하고 모낭 크기를 증가시킴으로써 모발 생장을 촉진한다. 두피상에서 모발 생장은 안드로겐류를 필요하지는 않지만, 역설적으로 모낭 크기 및 생장기 주기 감소가 진행중이며 유적학적 경향성이 있는 개인들(안드로겐성 탈모증)에서 두피상의 탈모에 안드로겐류가 필수적인 요소가 된다. 상기 화합물들은 또한, 전형적으로 피지 생성을 감소시키는 데 사용될 수 있으며, 좀더 특정하게는 과지루증(지성 피부)를 경감시키는 데 사용될 수 있으며, 전형적으로 여드름을 경감시키는 데 사용될 수 있다. 추가적인 구현예들에 있어서, 본 발명은 안드로겐 수용체 활성 관련 질환 또는 질병을 치료하기 위하여, 예컨대, 이에 국한되는 것은 아니지만, 호르몬 감수성 전립선암(hormone sensitive prostate cance) 또는 호르몬 불응성 전립선암(hormone refractory prostate cancer)를 치료하기 위하여, 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia)을 치료하기 위하여, 여드름(acne)를 치료하기 위하여, 조모증(hirsutism)을 치료하기 위하여, 피지 과분비증(excess sebum)을 치료하기 위하여, 및 안드로겐 수용체 이상에 기인한 탈모증(alopecia)을 치료하기 위하여, 화학식 I 내지 IV의 이러한 화합물들이나 그의 약학적 조성물을 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 안드로겐 수용체의 길항제이다. 바람직한 화합물은 어떠한 심각한 작용성(agonism) 활성 없이 강력한 길항 활성(IC50<1μM)을 갖는다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 배합하여 사용될 수 있다.
하기의 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화합물들의 생물학적 활성은 호르몬 감수성(LNCaP, LAPC4) 및 호르몬 불응성 전립선암 세포들(LNCaP-Ar, LAPC4-AR, LNCaP C4-2, 22RV1, LNCaP-AI 및 LNCaP-ab1)을 이용한 테스트를 통해 길항제적 활성 및 작용제적 활성을 측정하였다. 전립선 특정 항원(prostate specific antigen, PSA) 레벨은 또한, 안드로겐 수용체 길항 활성에 대한 마커(marker)로서 사용될 수 있다. 상기 MTS (4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨) 평가는 또한, 셀 성장을 억제하는 성능에 대해 본 발명의 화합물들을 평가하는 데 사용된다. 허용 가능한 설치류 구강 노출을 갖는 선택적이며 강력한 안드로겐 수용체 길항제는 추가로, 전립선 암 이종 이식편을 사용하여 생체내 효능에 대하여 평가된다. 사용된 셀 라인(cell lines)은 LNCaP, LAPC4, LAPC9, CWR22, LNCaP-AR, LNCaP C4-2, 22RV1, LNCaP-abl 및 LNCaP-AI 중에서 선택될 수 있다.
하기의 실시예에 나타낸 바와 같이, PSA 평가 (다양한 전립선암 세포에서 전립선 특정 항원 (PSA) 생성에 대한 본 발명 화합물의 억제 테스트)를 통해, 바이칼루타미드는 1 마이크로몰에서 LNCaP 세포내에서 PSA 생성을 34%로 억제하는 반면에, 본 발명의 화합물은 PSA 생성을 91%-98%로 억제하였으며; 22RV1 세포내에서는 각각 18% 대 48%-85%로 억제하는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 호르몬 감수성 및 호르몬 불응성 세포들 모두에서, 바이칼루타미드에 비해 강력한 PS 생성 억제 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들의 생물학적 활성에 대한 또다른 평가에서는, LNCaP 및 22RV1 세포들을 사용하여 세포 생존률이 측정된다. 하기의 실시예에 나타낸 바와 같이, 바이칼루타미드는 2.5 마이크로몰에서 LNCaP 세포들의 생존성을 21%로 억제하는 반면에, 본 발명의 화합물은 세포 생존률을 65%-91%로 억제하였으며; 22RV1 세포의 억제율은 각각 <10%, 및 31%-69%임을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 호르몬 감수성 및 호르몬 불응성 세포들 모두에 대한 억제 활성이, 바이칼루타미드에 비해 강력하게 나타내는 것을 알 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들의 활성에 대한 생체 평가에서는, C57BL/6 마우스 모발 생장 모델이 사용되었다. 테스트 화합물을 다양한 농도로 함유한 용액을 면도된 아래쪽 등 부위에 국소 적용하였다. 치료는 매일 두번씩(BID) 적용하여 4주 동안 수행하였다. 각각의 적용에 앞서 매일 국소 부위의 자극도(local irritation)을 기록하고, 모발 생장 스코어를 매번 이틀 간격으로 기록하였다. 4주간의 치료 후에, 추가 일중일 동안 마우스들을 추가로 관찰하며, 이 기간 동안에 모발 생장 및 피부 자극도에 대한 스코어를 매번 이틀 간격으로 기록하였다. 모발 생장에 대한 스코어는 등급화하여 측정하였다. 이러한 연구 결과를 통해, 본 발명의 화합물은 모발 생장 촉진에 대한 생체내 활성이 매우 우수함을 알 수 있으며, 경피 전달에 대한 바람직한 물리화학적 특성을 갖는 것을 알 수 있으며, 본 발명의 화합물은 모발 생장 촉진을 위한 치료 및/또는 안드로겐 수용체에 대항하는 그의 바람직한 국소 생물학적 효과에 기인한 지성 피부 감소 등과 같은 그외의 임상학적 증상 등이 우수하며, 전신 노출을 최소화하여 바람직하지 못한 부작용들을 회피할 수 있을 것으로 기대됨을 알 수 있다.
하기의 구체적인 구현예에서 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포들에 의해 PSA의 생성을 억제하는 화합물 성능을 측정하는 평가에 있어서, 본 발의 화합물 중 일부는 IC50 지수 ≤ 5 μM를 나타냈다. 다른 일 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 IC50 지수 ≤ 2.5 μM를 나타낸다. 일 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 IC50 지수 ≤ 1 μM를 나타낸다. 다른 일 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 IC50 지수 ≤ 750 nM를 나타낸다. 다른 일 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 IC50 지수 ≤ 500 nM를 나타낸다. 다른 일 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 IC50 지수 ≤ 250 nM를 나타낸다. 다른 일 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 IC50 지수 ≤ 100 nM를 나타낸다. 다른 일 구현예에 있어서, 전형적인 본 발명의 화합물은 IC50 지수 ≤ 75 nM를 나타낸다. 다른 일 구현예에 있어서, 전형적인 본 발명의 화합물은 IC50 지수 ≤ 50 nM를 나타낸다. 다른 일 구현예에 있어서, 전형적인 본 발명의 화합물은 IC50 지수 ≤ 40 nM를 나타낸다. 다른 일 구현예에 있어서, 전형적인 본 발명의 화합물은 IC50 지수 ≤ 30 nM를 나타낸다. 다른 일 구현예에 있어서, 전형적인 본 발명의 화합물은 IC50 지수 ≤ 20 nM를 나타낸다. 다른 일 구현예에 있어서, 전형적인 본 발명의 화합물은 IC50 지수 ≤ 10 nM를 나타낸다. 다른 일 구현예에 있어서, 전형적인 본 발명의 화합물은 IC50 지수 ≤ 5 nM를 나타낸다.
치료용 키트(Treatment Kit)
다른 일 구현예에 있어서, 본 발명은 상술한 바와 같은 본 발명에 따른 방법들을 편리하게 효과적으로 수행할 수 있는 키트에 관한 것이다. 일반적으로, 상기 약학용 팩(pack) 또는 키트(kit)는 본 발명에 따른 약학 조성물의 성분들 하나 이상이 채워진 콘테이너(container)를 하나 이상 포함한다. 이러한 키트들은 특히, 정제나 캡슐 등과 같은 고체 경구용 제형 또는 국소용 제형의 전달에 적합하게 된다. 이러한 키트에는 다수의 단위 투약분이 포함되며, 또한 상기 투약분이 목적하는 용도의 순서에 따라 배열된 카드를 포함할 수도 있다. 경우에 따라, 치료 일정에서 상기 투약분이 투여될 수 있는 날짜를 지정해줄 수 있도록 메모리 보조 장치, 예컨대, 숫자, 편지, 또는 기타 표지들의 형태의 것이나, 캘린더 매체를 갖는 것 등이 제공될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물의 투약분과 유사한 형태나 상이한 형태로 위약 투약분(placebo dosages)이나 칼슘 식이 보충식(calcium dietary supplements)를 포함하여, 투약분이 매일 제공할 수 있는 키트를 제공할 수도 있다. 이러한 콘테이너 관련 선택 사항은 제조사, 약학 제품의 사용이나 판매를 규제하는 정부 관련 부처에 의해 규정된 형태로 공시될 수 있으며, 이러한 공시를 통해 인간에 대한 투여를 위한 판매나 용도, 제조업체에 대한 승인이 게시된다.
등가범위(EQUIVALENTS)
하기의 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 실제로, 이 분야에서 통상의 지식을 가진 사람이라면, 후술되는 실시예들과 이 분야의 종래 기술를 예시하기 위하여 언급한 참고문헌들을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 기재된 바에 기초하여, 본문에 기재된 바에 추가하여 본 발명의 다양한 변형과 다수의 추가 구현예들이 이뤄질 수 있음을 알 수 있다. 또한, 이러한 참고문헌들은 단지 이 분야의 기술 현황에 대한 이해를 돕기 위한 것으로 언급된 것임이 주지되어야 한다.
하기의 실시예들은 다양한 구현예들 및 그의 등가 범위에서 본 발명을 실시하는 데 적용할 수 있는 중요한 부가 정보, 예시 및 지침이 포함된다.
실현예(EXEMPLIFICATION)
본 발명의 화합물들 및 그의 제조 방법은 이들 화합물이 제조되거나 사용되는 일부 공정을 예시하는 실시예들에 의해 추가로 이해될 수 있다. 그러나, 이러한 실시예들은 본 발명을 한정하는 것이 아니라 하겠다. 본 발명에 대한 다양한 변형, 현재 알려진 바 또는 추가로 개발될 수 있는 변형들 또한, 본문 및 특허청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 범위에 포함되는 것이라 하겠다.
합성 방법에 대한 일반적인 설명:
본 발명의 화합물에 대한 합성은, 본문에 기재된 바에 기초하여, 상기 화합물을 합성하는 데 유용한 방법과 기타 물질들, 보호기(protecting groups), 합성 전략 등에 대한 지침에 대하여 상세히 기재된 정밀화학 분야의 문헌을 참조하여 수행할 수 있다.
본문에 언급된 다양한 참고 문헌들은 본 발명에 따른 신규 화합물 또는 관련 중간체와 같은 화합물들을 제조하는 것에 대한 배경기술 정보, 및 목적하는 이러한 화합물들의 배합, 용도, 및 투여 등에 대한 배경기술 정보의 이해를 돕기 위한 것이다.
또한, 다양한 예시적 화합물들과 그의 중간체들 관련하여 본문에 기재된 특정 지침 및 실시예들에 따라 합성을 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물들과 그의 제조 방법은 이러한 화합물들이 제조되거나 사용되는 공정의 일부를 예시하는 실시예들에 의해 추가로 이해될 수 있다. 그러나, 이러한 실시예들은 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다. 본 발명에 대한 다양한 변형, 현재 알려진 바 또는 추가로 개발될 수 있는 변형들 또한, 본문 및 특허청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 범위에 포함되는 것이라 하겠다.
본 발명에 따르면, 사용 가능한 기법 중 어떠한 것이라도 상기 신규 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 제조하거나 생성시키는 데 이용할 수 있다. 예를 들어, 하기에 상세히 후술되는 바와 같은 다양한 용액상 합성법이 사용될 수 있다. 추가로 또는 별도로, 본 발명의 화합물은 이 분야에서 알려진 바와 같은 고체상 합성법 및/또는 병행 합성법(parallel synthesis), 다양한 조합 방법 중 어떠한 것을 사용하여 제조할 수 있다.
후술되는 바와 같이, 다양한 신규 화합물들이 본문에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다고 하겠다. 이러한 화합물들을 제조하는 데 사용된 출발 물질 및 시약들은 알드리치, 바켐, 시그마(Aldrich Chemical Company: Milwaukee, WI; Bachem: Torrance, CA; Sigma: St. Louis, MO) 등과 같은 기존 제조사로부터 구입하거나, 다음과 같은 참고 문헌에 기재된 공정 등에 따라 이 분야에 통상의 지식을 가진 사람에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다: Fieser and Fieser 1991, "Reagents for Organic Synthesis", vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd 1989 "Chemistry of Carbon Compounds", vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, 1989; "Organic Reactions", vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March 2001, "Advanced Organic Chemistry", 5th ed. John Wiley and Sons, New York, NY; 및 Larock 1990, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2nd ed. VCH Publishers. 이러한 반응식들은 단지 본 발명의 화합물을 합성하는 일부 방법에 대한 일례일 뿐이며, 이러한 반응식에 대한 다양한 변형이 가능하고, 본문에 기재된 바에 기초하여 이 분야의 통상의 지식을 가진 사람이라면 충분히 제안할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물과 출발물질, 중간체는 여과법, 증류법, 결정화, 크로마토그래피 기법 등을 포함하는 종래 기법을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다. 이들은 또한, 물리적 상수 및 스텍트럼 데이터 등을 포함하는 종래 방법으로 동정되며 확인될 수 있다.
반응 공정에 대한 일반적인 설명:
별도의 언급이 없는 한, 반응 혼합물들은 자석 유도 교반 막대(magnetically driven stirrer bar)를 사용하여 교반된다. 비활성 기체라 함은 건조 아르곤 또는 건조 질소를 지칭한다. 반응 혼합물을 적절하게 워크업(work up)된 샘플의 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography), 핵자기공명(proton nuclear magnetic resonance: NMR), 고성능 액체크로마토그래피(high-pressure liquid chromatography: HPLC)를 통해 반응을 모니터링하였다.
워크업(Work Up) 공정에 대한 일반적인 설명:
별도의 언급이 없는 한, 반응 혼합물들은 실온 이하로 냉각된 후에, 필요에 따라, 물이나 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 퀀칭(quenching)된다. 물과 적절한 비수화성(water-immiscible) 용제(예컨대, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디에틸에테르) 사이에서 분획화하여 목적 생성물을 추출한다. 상기 목적 생성물을 함유하는 추출물을 대략 물로 씻어준 후에 포화 식염수로 씻어 준다. 상기 생성물 함유 추출물에 잔류 산화제 성분이 포함되어 있다고 하면, 상술한 바와 같은 수세 공정에 앞서, 상기 추출물을 소듐 바이카포네이트 포화 수용액으로 제조한 10% 소듐 설파이트의 용액으로 씻어준다. 또한, 상기 생성물 함유 추출물에 잔류 산 성분이 포함되어 있다고 하면, 상술한 바와 같은 수세 공정에 앞서, 상기 추출물을 소듐 바이카포네이트 포화 수용액으로 씻어준다(목적 생성물 자체가 산성 특징을 갖는 경우를 제외함). 상기 생성물 함유 추출물에 잔류 염기 성분이 포함되어 있다고 하면, 상술한 바와 같은 수세 공정에 앞서, 상기 추출물을 10% 시트라산 수용액으로 씻어준다(목적 생성물 자체가 염기 특징을 갖는 경우를 제외함). 수세 공정 후에, 상기 생성물 함유 추출물을 무수 마그네슘 설페이트(anhydrous magnesium sulphate)으로 건조시킨 후에 여과한다. 그리고나서, 이렇게 얻어진 상기 미정제 생성물(crude products)은 적절한 온도(일반적으로 45 ℃ 미만)에서 감압의 로터리 증발기(rotary evaporation)으로 용매를 제거하여 분리하였다.
정제 공정에 대한 일반적인 설명:
별도의 언급이 없는 한, 크로마토그래피 정제는 용리액(eluent)으로서 단일 용제 또는 혼합 용제를 사용하는 실리카상의 플래쉬 컬럼 크로마트그래피(flash column chromatography)를 지칭한다. 적절하게 정제된 목적 생성물 함유 용리물(elutes)을 합친 후에 적절한 온도(일반적으로 45 ℃ 미만)에서 감압 농축한다. 최종 생성물은 50% 아세토니트릴 수용액에 용해시켜 여과하고 바이알(vial)에 옮겨 담고, 그리고나서 생물학적 테스트를 수행하기 전에 고진공 하에서 동결 건조한다.
실시예
합성예. 본 발명의 화합물 합성
본 발명의 화학식 I-IV 화합물은 하기의 반응식들(일례로서 화학식 I를 사용함)과 그에 대한 설명에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112012024658631-pct00043
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 이소티오시아네이트 3은 아닐린 1을 티오포스겐으로 처리하여 제조될 수 있다. 중간체 6는 TMSCN 또는 소듐시아네이트의 존재 하에서 아민 또는 아닐린4 및 케톤 5를 축합시킴으로써 합성될 수 있다. 상기 축합 반응은 또한, MgSO4 존재 하에서 아닐린 4와 적절한 케톤 시아노언하이드린을 반응시켜 달성될 수 있다. 최종 티오이미다졸리디논, 화학식 I의 화합물은 화합물 3과 6 사이의 반응을 통해 제조될 수 있다. 아닐린 1은 상용화된 제품으로 얻을 수도 있으며, 하기와 같은 방법이나 문헌상으로 알려진 방법, 예컨대, 니트로벤젠의 환원 반응을 통해 제조될 수 있다.
이소티오시아네이트 3a의 합성
Figure 112012024733039-pct00106
화합물 8의 제조
Figure 112012024658631-pct00045
톨루엔(150 mL) 사용한 화합물 7(7.5 g, 44 mmol)의 용액에 TEA(7 mL, 48 mmol, 1.1 eq)를 첨가한 후에, DPPA(10.5 mL, 48.4 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 그 후에, 2-메틸-2-프로판올(6.3 mL, 66 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2 h 동안 환류시키며 가열하였다. 용매를 진공 감압으로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 물로 씻어주었다(1x50mL). 얻어진 유기층을 건조시켜(Na2SO4) 여과하고 농축하여 목적하는 화합물 8을 옅은 황색 고체(8.9 g, 90% 수율)로 생성시켰으며, 별도의 정제 공정 없이 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. ESI-MS (M-C4H9)+: 186.
화합물 9의 제조
Figure 112012024658631-pct00046
디클로로메탄(100 mL)를 사용한 상기 화합물 8(24 g, 100 mmol)의 용액에 TFA(40 mL)를 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, H2O로 추출하였다(2x300mL). 상기 물층에 포화 NaHCO3를 pH=8이 될 때까지 첨가하여 상기 물층을 중화한 후에, 에틸 아세테이트 추출하였다(3x100mL). 전체 유기층을 건조시켜(Na2SO4) 여과하고 농축시켜 목적하는 화합물 9를 갈색 액상(13 g, 92% 수율)으로 생성시켰다. ESI-MS (M-C4H9)+: 142.
화합물 10의 제조
Figure 112012024658631-pct00047
DMF(100 mL)를 사용한 상기 화합물 9(13 g, 92 mmol)의 용액에 DMF(100 mL)를 사용한 NBS(16.4 g, 92 mmol, 1.0 eq)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고 소금물로 씻어주었다(2x150mL). 상기 유기층을 건조시켜(Na2SO4) 여과하고 농축시켜 목적하는 화합물 10을 갈색 오일상(23 g, 98% 수율)으로 생성시켰다. ESI-MS (M-C4H9)+: 219.9.
화합물 11의 제조
Figure 112012024658631-pct00048
상기 화합물 10(11.2 g, 51 mmol)을 Ac2O 10 mL에 용해시키고 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 감압으로 건조시키고 그의 잔류물에 얼음(~10g)과 소듐 바이카보네이트(pH=7까지)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 모두 섞어 건조시켜(Na2SO4) 여과하고 농축시켜 목적하는 화합물 11을 갈색 고체(9.8 g, 74% 수율)으로 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.91(m,1H), 7.55(br,1H), 7.28-7.26(m,1H), 3.93(s,3H), 2.08(s,3H); ESI-MS (M+H)+: 263.9.
화합물 12의 제조
Figure 112012024658631-pct00049
DMF(200 mL)를 사용한 상기 화합물 11(5.0 g, 19 mmol)과 CuCN(2.5 g, 29 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 145 ℃으로 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 얼음물(50 mL)에 부었다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고 불용성 고체를 여과하여 제거하였다(에틸 아세테이트로 씻어줌[2x30mL]). 상기 유기층을 분리하고, 물층은 에틸 아세테이트로 추출하였다(2x50mL). 모두 합친 추출물을 NaHCO3 포화 수용액(1x150mL), 소금물(3x100mL)으로 씻어주고 MgSO4로 건조시켰다. 얻어진 생성물을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세이트, 10:1)로 정제하여 목적하는 화합물 12를 옅은 황색 고체(2.6 g, 66% 수율)으로 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.05(s, 3H), 2.15(s, 3H); ESI-MS (M+H)+: 209.
화합물 1a의 제조
Figure 112012024658631-pct00050
에탄올(30 mL)을 사용한 상기 화합물 12(4.0 g, 192 mmol)의 용액에 진한 HCl 용액(12 N, 10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 용매를 진공 감압하여 제거하였다. 잔류물을 물(50 mL)에 다시 용해시켰다. 이렇게 얻어진 수용액에 pH=7~8까지 NaHCO3 포화 수용액을 첨가한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x150mL). 모두 합친 전체 유기층을 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 농축시켜 목적하는 화합물 1a를 옅은 황색 고체(3.2 g, 90% 수율)으로 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.28 (s, 2H), 3.97(s, 3H); ESI-MS (M+H)+: 167.
화합물 3a의 제조
Figure 112012024658631-pct00051
THF(5 mL)을 사용한 상기 화합물 1a(332 mg, 2 mmol)의 용액에 물(5 mL)를 사용한 티오포스겐(2 mL)의 용액을 실온에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 h 동안 교반한 후에 농축시켰다. 상기 잔류물을 H2O(50 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL) 사이에 분액화하였다. 이렇게 얻어진 물층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2x30mL). 상기 유기층 추출물을 모두 합친 후에, 소금물로 씻고(2x50mL), 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하고 농축시켜 목적하는 화합물 3a를 옅은 황색 고체로 생성시켰으며, 별도의 정제 공정 없이 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
이소티오시아네이트 3b의 합성
Figure 112012024733039-pct00107
화합물 14의 제조
DMF(30 mL)을 사용한 화합물 13(2.88 g, 16.1 mmol)의 용액에 DMF(30 mL)을 사용한 NBS(2.86 g, 16.1 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 3 h 후에, 상기 반응 혼합물을 Et2O(100 mL)로 희석하고 소금물로 씻어주었다(2x100mL). 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 목적하는 화합물 14를 오일상(3.1 g, 75% 수율)으로 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.847(s, 2H); ESI-MS (M+H)+: 259.8.
화합물 15의 제조
상기 화합물 14(2.58 g)와 아세트산 무수물(5 mL)을 실온에서 3 h 동안 교반한 후에, 진공 감압으로 농축시켰다. 상기 잔류물에 얼음(~10 g) 및 소듐 바이카보네이트를 첨가하였다(pH=7까지). 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x100mL). 상기 유기층을 모두 합쳐 건조시키고(Na2SO4) 여과하여 농축시켜 목적하는 화합물 15를 생성시켰다(2.68 g, 85% 수율). ESI-MS (M+H)+: 301.8.
화합물 16의 제조
DMF(8 mL)을 사용한 화합물 14(1.5 g, 5 mmol) 및 CuCN(0.72 g, 6 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 145 ℃으로 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 얼음물(25 mL)에 부었다. 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가하고 불용성 고체를 여과하여 제거하였다[에틸 아세테이트로 헹궈줌(3x10mL)]. 유기층을 분리하고, 물층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(1x50mL). 모두 합친 추출물을 NaHCO3 포화 수용액(2x50mL), 소금물(3x50mL)로 씻어주고 MgSO4로 건조시켜 여과하고 진공 감압으로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10:1/페트롤륨 에테르:에틸 아세이트)로 정제하여 목적하는 화합물 16을 옅은 황색 고체(1.1 g, 80% 수율)으로 생성시켰다. ESI-MS (M+H)+: 246.9.
화합물 1b의 제조
EtOH(10 mL)을 사용한 상기 화합물 16(1.45 g, 5.89 mmol)의 용액에 진한 HCl 용액(12 N, 10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하고, 실온으로 냉각한 후에, 진공 감압으로 농축하였다. 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트(25 mL)에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 씻어주며, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 목적하는 화합물 1b(1.0 g, 90% 수율)를 백색 고체로 생성시켰다. ESI-MS (M+H)+: 205.
화합물 3b의 제조
화합물 3a를 제조하는 것과 동일한 방법에 따라 화합물 1b로부터 화합물 3b 를 합성하였다. 목적하는 화합물 3b를 95% 수율로 얻었다.
이소티오시아네이트 3c의 합성
Figure 112012024733039-pct00108
화합물 18의 제조
DMF(50 mL)을 사용한 화합물 17(5 g, 0.034 mol)의 용액을, DMF(50 mL)을 사용한 NBS(6.05 g, 0.034 mol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 16 h 경과한 후에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 소금물로 씻어주었다(2x100mL). 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 목적하는 화합물 18을 오일상(5.0 g, 65% 수율)으로 생성시켰다. ESI-MS (M+H)+: 223.92.
화합물 19의 제조
상기 화합물 18(5.0 g, 22 mmol), 아세트산 무수물(5 mL), 및 피리딘(0.1 mL)의 혼합물을 실온에서 50 min 동안 교반한 후에, 진공 감압으로 농축시켰다. 상기 잔류물에 얼음(~10 g) 및 소듐 바이카보네이트를 첨가하였다(pH=7까지). 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x50mL). 상기 유기층을 모두 합쳐 건조시키고(Na2SO4) 여과하여 농축시켜 목적하는 화합물 19를 생성시켰다(4.0 g, 68% 수율). ESI-MS (M+H)+: 265.93.
화합물 20의 제조
DMF(40 mL)을 사용한 화합물 19(4.0 g, 15 mmol) 및 CuCN(1.59 g, 18 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 145 ℃로 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 얼음물(20 mL)에 부었다. 에틸 아세테이트(25 mL)를 첨가하고 불용성 고체를 여과하여 제거하였다[에틸 아세테이트로 헹궈줌(3x10mL)]. 유기층을 분리하고, 물층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(1x25mL). 모두 합친 추출물을 NaHCO3 포화 수용액(2x30mL), 소금물(3x40mL)로 씻어주고 건조시켜(MgSO4) 진공 감압으로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5:1/페트롤륨 에테르:에틸 아세이트)로 정제하여 목적하는 화합물 20을 옅은 황색 고체(2.56 g, 80% 수율)으로 생성시켰다. ESI-MS (M+H)+: 213.02.
화합물 1c의 제조
EtOH(10 mL)을 사용한 상기 화합물 20(2.56 g, 12 mmol)의 용액에 진한 HCl 용액(12 N, 10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하고, 진공 감압으로 농축하였다. 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어주며(1x50mL), MgSO4로 건조시키고 농축시켜 목적하는 화합물 1c(1.8 g, 88% 수율)를 백색 고체로 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.07-7.04(m,1H), 6.82(br s, 2H). ESI-MS (M+H)+: 171.00.
화합물 3c의 제조
THF(20 mL)을 사용한 상기 화합물 1c(1.8 g, 11 mmol)의 용액을, 물(11 mL)를 사용한 티오포스겐(11 mL)의 용액에 실온에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 h 동안 교반한 후에 진공 감압으로 농축시켰다. 상기 잔류물을 H2O(50 mL)로 용해시켰다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 모두 합치고, 소금물로 씻고(2x50mL), 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하고 농축시켜 목적하는 화합물 3c를 옅은 황색 고체로 생성시켰으며, 별도의 정제 공정 없이 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
실시예 1의 합성
Figure 112012024658631-pct00054
3-클로로-4-이소티오시아나토-벤조니트릴 3d의 합성
물(5 mL)을 사용한 티오포스겐(2 mL) 현탁액에 4-아미노-3-클로로-벤조니트릴(1 g, 7 mmol)을 소량씩 나눠 1 h 동안 25 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x25mL). 모두 합친 유기층을 소금물로 씻어주고(1x50mL), 건조시켜(MgSO4) 진공 감압 하에서 건조 상태로 농축하였다. 목적하는 화합물 3d를 황갈색 고체로 얻었다(1.3 g, 96% 수율).
2-플루오로-N-메틸-4-니트로-벤즈아미드 21의 합성
티오닐 클로라이드(15 g, 130 mmol)을 -5 ℃에서, DMF(20 mL)을 사용한 2-플루오로-4-니트로-벤조산 산성 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 -5 ℃에서 추가로 1 h 동안 교반하였다. 0 ℃에서, 테트라하이드라퓨란을 사용한 메틸아민 용액(2M, 400 Ml, 800 mmol)을 상기 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 25 ℃로 서서히 승온시킨 후에, 얼음물에 부었다(125 mL). 상기 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2x200mL). 모두 합친 유기층을 소금물로 씻어주고(1x200mL), 건조시켜(MgSO4) 진공 감압 하에서 건조 상태로 농축하였다. 목적하는 화합물 21을 황색 고체로 얻었다(20 g, 90% 수율). MS: 163 (M+H)+. 1H NMR (아세톤-d6, 500 MHz): δ 7.66 (1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 6.41 (1H, dd, J=8.6, 2.1Hz), 6.32 (1H, dd, J=13.6, 2.0Hz), 3.05 (3H, d, J=4.4Hz).
4-아미노-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 4a의 합성
에틸 아세테이트와 아세트산(12mL+12mL)를 공용매(co-solvent)로 사용한 2-플루오로-N-메틸-4-니트로-벤즈아미드 21(3 g, 15.1 mmol)의 용액에 철 분진(iron dust: 8 g, 143 mmol)을 첨가하였다. 상기 현탁액은 LCMS에서 출발 물질이 사라질 때까지 환류시키며 가열하였다. 25 ℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 여과된 액체를 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 얻어진 유기층을 소금물로 씻어주고(3x30mL), 건조시켜(MgSO4) 진공 감압 하에서 건조 상태로 농축하였다. 목적하는 화합물 4a을 오렌지색 고체로 얻었다(2.5 g, 97% 수율). MS: 169 (M+H)+. 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.69 (1H, dd, J=8.7, 8.8Hz), 7.15 (1H, s), 6.51 (1H, dd, J=8.6, 2.1Hz), 6.38 (1H, dd, J=14.7, 2.1Hz), 5.70 (1H, br s), 2.88 (3H, d, J=4.3Hz).
4-(1-시아노-시클로부틸아미노)-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 6a의 합성
TMS-CN(29.7 g, 300 mmol)을, 90% 아세트산(200 mL)를 사용한 N-메틸-2-플루오로-4-아미노벤즈아미드 4a(16.8 g, 100 mmol) 및 시클로부타논(14 g, 200 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 24 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(200 mL)로 희석시켰다. 상기 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x200mL). 모두 합친 유기층을 소금물로 씻어주고(4x100mL), 건조시켜(MgSO4) 진공 감압 하에서 건조 상태로 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸에테르(20mL-20mL)의 혼합 용매로 저작하여 빻아주며 시클로부타논 시아노하이드린을 제거하였다. 여과를 통해 고체를 수집하여, 목적하는 화합물 6a을 얻었다(20 g, 84% 수율). MS(ES-API 음성): 246 (M-H)-. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.92 (1H, dd, J=8.4, 8.4 Hz), 6.76 (1H, q, J=4.3Hz), 6.48 (1H, dd, J=8.3, 1.9Hz), 6.29 (1H, dd, J=14.3, 1.9Hz), 4.72 (1H, br s), 2.97 (3H, d, J=4.4Hz), 2.85-2.75 (2H, m), 2.4-2.35 (2H, m), 2.3-2.15 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m).
4-[7-(2-클로로-4-시아노-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 합성 (실시예 1)
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 6a(388 mg, 2 mmol)와 화합물 3d(494 mg, 2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이러한 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 냉수에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x100mL). 모두 합친 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 1, 200 mg, 23% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.39 (1H, t, J=9.0Hz), 7.89 (1H, s), 7.72 (1H, dd, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.26 (1H, m.br), 7.20 (1H, d, J=11Hz), 6.71 (1H, br s), 3.00 (3H, d, J=5 Hz), 2.70 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.26 (1H, m), 1.69(1H, m, br). MS (ES-API 양성): 443 (M+H)+.
4-[7-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 합성 (실시예 2)
Figure 112012024658631-pct00055
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3e(380 mg, 2 mmol, 화합물 3d의 합성과 유사한 방법으로 제조됨)와 화합물 6a(494 mg, 2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이러한 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 상기 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시키고 진공 감압으로 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 2, 180 mg, 20% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.39 (1H, t, J=9.0Hz), 7.62 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.26 (1H, m.br), 7.18 (1H, d, J=10.0Hz), 7.10 (2H,m), 6.71 (1H, br s), 3.97 (3H, s), 3.00 (3H, d, J=5 Hz), 2.70 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.26 (1H, m), 1.69(1H, m, br). MS (ES-API 양성): 439 (M+H)+.
4-[7-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 합성 (실시예 3)
Figure 112012024658631-pct00056
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3f(392 mg, 2 mmol, 화합물 3d의 합성과 유사한 방법으로 제조됨)와 화합물 6a(494 mg, 2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이러한 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 상기 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시키고, 진공 감압으로 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 3, 220 mg, 25% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.26 (1H, dd, J=8.6, 3.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.0, 5.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.0, 6.0Hz), 7.26 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J=10.5, 2.0Hz), 6.60 (1H, br s), 3.00 (3H, d, J=5 Hz), 2.7 (2H, m), 2.50(2H, m), 2.24(1H, m), 1.70(1H, m). MS (ES-API 양성): 445 (M+H)+.
4-[7-(4-시아노-2-트리플루오로메톡시-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 합성 (실시예 4)
Figure 112012024658631-pct00057
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3g(488 mg, 2 mmol, 화합물 3d의 합성과 유사한 방법으로 제조됨)와 화합물 6a(494 mg, 2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이러한 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 상기 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시키고, 진공 감압으로 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 4, 250 mg, 25% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.30 (1H, dd, J=8.6, 3.5 Hz), 7.70 (2H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.5Hz), 7.26 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J=11.5, 1.5Hz), 6.60 (1H, br s), 3.00 (3H, d, J=5 Hz), 2.65 (2H, m), 2.52(2H, m), 2.27(1H, m), 1.70(1H, m). MS (ES-API 양성): 493 (M+H)+.
4-[7-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 합성 (실시예 5)
Figure 112012024658631-pct00058
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3h(356 mg, 2 mmol, 화합물 3d의 합성과 유사한 방법으로 제조됨)와 화합물 6a(494 mg, 2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이러한 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 상기 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시키고, 진공 감압으로 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 5, 200 mg, 23% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.30 (1H, dd, J=8.6, 3.5 Hz), 7.57 (3H, m), 7.26 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J=12.0, 2.0Hz), 6.71 (1H, br s), 3.00 (3H, d, J=5 Hz), 2.65 (2H, m), 2.52(2H, m), 2.27(1H, m), 1.70(1H, m,br). MS (ES-API 양성): 427 (M+H)+.
4-[7-(4-시아노-2-메틸-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 합성 (실시예 6)
Figure 112012024658631-pct00059
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3i(348 mg, 2 mmol, 화합물 3d의 합성과 유사한 방법으로 제조됨)와 화합물 6a(494 mg, 2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이러한 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 상기 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시키고, 진공 감압으로 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 6, 180 mg, 21% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.30 (1H, dd, J=8.6, 3.5 Hz), 7.67 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=8.0Hz), 7.26 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J=11.5, 2.0 Hz), 6.71 (1H, br s), 3.00 (3H, d, J=5 Hz), 2.65 (2H, m), 2.52(2H, m), ,2.15 (3H, s), 2.15(1H, m), 1.68(1H, m,br). MS (ES-API 양성): 423 (M+H)+.
4-[7-(4-시아노-2-트리플루오로메틸-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 합성 (실시예 7)
Figure 112012024658631-pct00060
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3j(456 mg, 2 mmol, 화합물 3d의 합성과 유사한 방법으로 제조됨)와 화합물 6a(494 mg, 2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이러한 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 상기 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시키고, 진공 감압으로 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 7, 210 mg, 22% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.30 (1H, dd, J=8.6, 3.5 Hz), 8.12 (1H, d, J=1.5Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.0Hz), 7.26 (1H, m.br), 7.15 (1H, dd, J=11.5, 2.0Hz), 6.71 (1H, br s), 3.00 (3H, d, J=5 Hz), 2.70 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.68(1H, m, br). MS (ES-API 양성): 477 (M+H)+.
4-[7-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 합성 (실시예 8)
Figure 112012024658631-pct00061
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3c(424 mg, 2 mmol)와 화합물 6a(494 mg, 2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이러한 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 상기 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시키고, 진공 감압으로 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 8, 235 mg, 24% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.39 (1H, t, J=9.0Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.5, 6.5Hz), 7.26 (1H, m.br), 7.19 (1H, dd, J=12.0, 2.0Hz), 6.71 (1H, br s), 3.00 (3H, d, J=5 Hz), 2.70 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.26 (1H, m), 1.69(1H, m, br). MS (ES-API 양성): 461 (M+H)+.
4-[7-(3,4-디시아노-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 합성 (실시예 9)
Figure 112012024658631-pct00062
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3k(370 mg, 2 mmol, 화합물 3d의 합성과 유사한 방법으로 제조됨)와 화합물 6a(494 mg, 2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이러한 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 상기 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시키고, 진공 감압으로 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 9, 200 mg, 23% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.39 (1H, t, J=9.0Hz), 8.00 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.90 (2H, m.br), 7.26 (1H, m.br), 7.18 (1H, dd, J=11.5, 2.0Hz), 6.71 (1H, br s), 3.00 (3H, d, J=5 Hz), 2.70 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.26 (1H, m), 1.62(1H, m, br). MS (ES-API 양성): 434 (M+H)+.
4-[7-(4-시아노-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 합성 (실시예 10)
Figure 112012024658631-pct00063
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3b(492 mg, 2 mmol)와 화합물 6a(494 mg, 2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이러한 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 상기 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시키고, 진공 감압으로 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 10, 200 mg, 30% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.34 (1H, t, J=9.0Hz), 7.80 (1H, dd, J=15.5, 8.5 Hz), 7.26 (1H, m.br), 7.18 (1H, dd, J=11.5, 2.0Hz), 6.71 (1H, br s), 3.00 (3H, d, J=5 Hz), 2.70 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.26 (1H, m), 1.7(1H, m, br). MS (ES-API 양성): 495 (M+H)+.
4-[(시아노-디메틸-메틸)-아미노]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드(6b)의 합성
Figure 112012024658631-pct00064
N-메틸-2-플루오로-4-아미노벤즈아미드 4a(1.68 g, 10 mmol)을, 아세톤(30 mL)를 사용한 TMS-CN(4.93 g, 50 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃로 12 h 동안 교반한 후에, 진공 감압으로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 물로 희석하였다(50 mL). 상기 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 모두 합친 유기층을 소금물로 씻고(3x50mL), 건조시켜(MgSO4) 진공 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 헥산 및 에틸에테르(20mL-20mL)의 혼합 용매로 저작하여 빻아주었다. 여과를 통해 고체를 수집하여, 목적하는 화합물 6b을 얻었다(1.8 g, 79% 수율). MS(ES-API 음성): 234 (M-H)-.
4-[3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 합성 (실시예 11)
Figure 112012024658631-pct00065
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3c(424 mg, 2 mmol)와 화합물 6b(470 mg, 2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(2:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 11, 220 mg, 23% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.22 (1H, dd, J=8.6, 3.5), 7.58 (1H, dd, J=7.5, 1.5), 7.42 (1H, dd, J=8.5, 4.5Hz), 7.26 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J=10.5, 1.5Hz), 6.60 (1H, br s), 3.00 (3H, d, J=5 Hz), 1.53 (6H,s). MS (ES-API 양성): 449 (M+H)+.
4-[3-(4-시아노-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 합성 (실시예 12)
Figure 112012024658631-pct00066
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3b(492 mg, 2 mmol)와 화합물 6b(470 mg, 2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(2:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 12, 320 mg, 33% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.28 (1H, dd, J=8.6, 3.5), 7.80 (2H, dd, J=15.6, 8.0), 7.26 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J=12.0, 2.0Hz), 6.7 (1H, br s), 3.00 (3H, d, J=5 Hz), 1.53 (6H,s). MS (ES-API 양성): 483 (M+H)+.
3-플루오로-4-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-트리플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 합성 (실시예 13)
Figure 112012024658631-pct00067
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3b(492 mg, 2 mmol)와 화합물 6c(476 mg, 2 mmol, 화합물 6b의 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(2:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 13, 180 mg, 18% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.14 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.56 (2H, dd), 3.16 (3H, s), 1.62(6H, s). MS (ES-API 양성): 486 (M+H)+.
4-(4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-3-p-시아노페닐-이미다졸리딘-1-일]-3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 14)
Figure 112012024658631-pct00068
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3b(492 mg, 2 mmol)와 화합물 6d(370 mg, 2 mmol, 화합물 6b의 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 14, 150 mg, 17% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.86 (2H, d), 7.80 (2H, s), 7.48 (2H, d), 1.61(6H, s). MS (ES-API 양성): 433 (M+H)+.
4-(4,4-디메틸-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 15)
Figure 112012024658631-pct00069
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3b(492 mg, 2 mmol)와 화합물 6e(350 mg, 2 mmol, 화합물 6b의 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 15, 130 mg, 15% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.46 (1H, s), 7.78-7.85 (2H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.35 (1H, d), 2.66 (3H, s), 1.60(6H, s). MS (ES-API 양성): 423 (M+H)+.
2-클로로-3-플루오로-4-[3-(4-메탄설포닐-테닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-벤조니트릴의 합성 (실시예 16)
Figure 112012024658631-pct00070
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3c(424 mg, 2 mmol)와 화합물 6c(476 mg, 2 mmol, 화합물 6b의 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 16, 160 mg, 18% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.13 (2H, d), 7.65 (1H, dd), 7.58 (2H, d), 7.50 (1H, dd), 3.16 (3H, s), 1.60(6H, s). MS (ES-API 양성): 452 (M+H)+.
2-클로로-4-[4,4-디메틸-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴의 합성 (실시예 17)
Figure 112012024658631-pct00071
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3c(424 mg, 2 mmol)와 화합물 6e(350 mg, 2 mmol, 화합물 6b의 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 17, 210 mg, 27% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.50 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 7.80 (1H, dd), 7.48 (1H, dd), 2.57 (3H, s), 1.52(6H, s). MS (ES-API 양성): 389 (M+H)+.
4-(4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-3-p-시아노페닐-이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로-2-클로로-벤조니트릴의 합성 (실시예 18)
Figure 112012024658631-pct00072
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3c(424 mg, 2 mmol)와 화합물 6d(370 mg, 2 mmol, 화합물 6b의 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 18, 140 mg, 17% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.86 (2H, d), 7.64 (1H, dd), 7.47-7.50 (3H, m), 1.60 (6H, s). MS (ES-API 양성): 399 (M+H)+.
3-플루오로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-메톡시-벤조니트릴의 합성 (실시예 19)
Figure 112012024658631-pct00073
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3a(416 mg, 2 mmol)와 화합물 6f(356 mg, 2 mmol, 화합물 6b의 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 19, 150 mg, 19% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.84 (1H, d), 7.49-7.53 (3H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 4.12 (3H, d), 1.50 (6H,s). MS (ES-API 양성): 388 (M+H)+.
4-[4,4-디메틸-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-플루오로-2-메톡시-벤조니트릴의 합성 (실시예 20)
Figure 112012024658631-pct00074
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3a(416 mg, 2 mmol)와 화합물 6e(350 mg, 2 mmol, 화합물 6b의 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 20, 180 mg, 23% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.77 (1H,d), 7.93 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 7.16 (1H,dd), 4.20(3H, d), 2.80 (3H, s), 1.63(6H, s). MS (ES-API 양성): 385 (M+H)+.
3-플루오로-4-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-메톡시-벤조니트릴의 합성 (실시예 21)
Figure 112012024658631-pct00075
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3a(416 mg, 2 mmol)와 화합물 6c(476 mg, 2 mmol, 화합물 6b의 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 21, 130 mg, 14% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.13 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.49 (1H, dd), 7.17 (1H, dd), 4.20 (3H, d), 3.16 (3H, s), 1.61(6H, s). MS (ES-API 양성): 448 (M+H)+.
4-[3-(4-시아노-2-플루오로-3-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 합성 (실시예 22)
Figure 112012024658631-pct00076
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3a(416 mg, 2 mmol)와 화합물 6b(470 mg, 2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 12 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 22, 160 mg, 18% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.27 (1H, t), 7.48 (1H, dd), 7.26 (1H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 6.70 (1H, br s), 4.20 (3H, d), 3.00 (3H, d), 1.6(6H, s). MS (ES-API 양성): 445 (M+H)+.
4-[4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-3-p-톨릴-이미다졸리딘-1-일]-3-플루오로-2-메톡시-벤조니트릴의 합성 (실시예 23)
Figure 112012024733039-pct00109
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3a(416 mg, 2 mmol)와 화합물 6g(348 mg, 2 mmol, 화합물 6b의 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 3 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 Pre-HPLC로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 23, 70 mg, 5% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (dd, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.19 (dd, 3H), 4.19(d, 3H), 2.43(s, 3H), 1.56(s, 6H). ESI-MS (M+H)+: 384.
4-[4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-3-p-톨릴-이미다졸리딘-1-일]-프탈로니트릴의 합성 (실시예 24)
Figure 112012024733039-pct00110
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3k(370 mg, 2 mmol, 화합물 3d 합성과 유사한 방법으로 제조함)와 화합물 6g(348 mg, 2 mmol, 화합물 6b 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150 ℃로 5 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 Pre-HPLC로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 24, 60 mg, 8.3% 수율)을 황색 고체로 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.35 (d,J=8Hz, 2H), 7.16 (d,J=8Hz, 2H)ㄴ, 2.44(s, 3H), 1.58(s, 6H). ESI-MS (M+H)+: 361.
4-[3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-프탈로니트릴의 합성 (실시예 25)
Figure 112012024733039-pct00111
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3k(370 mg, 2 mmol, 화합물 3d 합성과 유사한 방법으로 제조함)와 화합물 6h(384 mg, 2 mmol, 화합물 6b 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150 ℃로 5 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 Pre-HPLC로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 25, 150 mg, 19.8% 수율)을 황색 고체로 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.26-7.09(m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.58(s, 6H). ESI-MS (M+H)+: 379.
3-플루오로-4-[3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-메톡시-벤조니트릴의 합성 (실시예 26)
Figure 112012024733039-pct00112
DMF(10 mL)를 사용한 화합물 3a(416 mg, 2 mmol)와 화합물 6h(384 mg, 2 mmol, 화합물 6b 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150 ℃로 5 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 Pre-HPLC로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 26, 60 mg, 7.48% 수율)을 엷은 황색 고체로 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.47 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 4H), 4.19 (s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.57(s, 6H); ESI-MS (M+H)+: 402.
4-[3-(4-시아노-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-벤조산 에틸 에스테르의 합성 (실시예 27)
Figure 112012024658631-pct00081
DMF(2.5 mL)를 사용한 화합물 3b(123 mg, 0.5 mmol)와 화합물 6i(116 mg, 0.5 mmol, 화합물 6b 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 145 ℃로 5 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(5 mL)과 HCl 수용액(2N, 2.5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x20mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 27, 45 mg, 18.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22(d, 2H), 7.83-7.80(m, 2H), 7.42(d, 2H), 4.45-4.41(m, 2H), 1.61(s, 6H), 1.43-1.40(m, 3H); ESI-MS (M+H)+: 480.
4-(4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-3-p-톨릴-이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 28)
Figure 112012024658631-pct00082
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3b(492 mg, 2 mmol)와 화합물 6g(348 mg, 2 mmol, 화합물 6b 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 3 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 28, 80 mg, 9.5% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.03 (dd, 2H), 7.35 (d, J=8Hz, 2H), 7.16 (d, J=8Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 1.58(s, 6H). ESI-MS (M+H)+: 422.
2-클로로-4-(4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-3-p-톨릴-이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로-벤조니트릴의 합성 (실시예 29)
Figure 112012024733039-pct00113
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3c(370 mg, 2 mmol, 화합물 3d 합성과 유사한 방법으로 제조함)와 화합물 6g(348 mg, 2 mmol, 화합물 6b 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150 ℃로 5 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 Pre-HPLC로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 29, 60 mg, 7.7% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64-7.62 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.34 (d, J=8Hz,2H), 7.19 (d, J=8Hz,2H) , 2.43(s,3H), 1.58(s,6H). ESI-MS (M+H)+: 388.
3-플루오로-4-[3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 30)
Figure 112012024733039-pct00114
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3b(492 mg, 2 mmol)와 화합물 6h(384 mg, 2 mmol, 화합물 6b 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 실온으로 2 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 Pre-HPLC로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 30, 110 mg, 12.5% 수율)을 황색 고체로 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75-7.70 (m, 2H), 7.07-7.06 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.49(s, 6H). ESI-MS (M+H)+: 440.
2-클로로-3-플루오로-4-[3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-벤조니트릴의 합성 (실시예 31)
Figure 112012024733039-pct00115
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3c(370 mg, 2 mmol, 화합물 3d 합성과 유사한 방법으로 제조함)와 화합물 6h(384 mg, 2 mmol, 화합물 6b 합성과 유사한 방법으로 제조함)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150 ℃로 5 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 Pre-HPLC로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 31, 60 mg, 7.5% 수율)을 황색 고체로 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65-7.63 (m, 1H),7.52-7.50 (m, 3H), 2.35(s, 3H), 1.58(s, 6H). ESI-MS (M+H)+: 406.
4-(4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-3-p-시아노페닐-이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로-2-메톡시-벤조니트릴의 합성 (실시예 32)
Figure 112012024658631-pct00086
DMF(5 mL)를 사용한 화합물 3a(416 mg, 2 mmol)와 화합물 6d(370 mg, 2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110 ℃로 5 h 동안 가열하였다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL)과 HCl 수용액(2N, 5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 얼음-냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x30mL). 얻어진 유기층을 모두 합치고, MgSO4로 건조시켜 진공 감압으로 농축시켰다. 생성된 잔류물은 페트롤륨 에테르:에틸 아세이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(실시예 32, 190 mg, 23% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.85 (2H, d), 7.47-7.50 (3H, m), 7.18 (1H, dd), 1.59 (6H, s). MS (ES-API 양성): 395 (M+H)+.
시험예. 생물학적 활성
본 발명의 화합물들은 안드로겐 수용체의 길항제(antagonist)이다. 바람직한 화합물은 어떠한 심각한 작용성(agonism) 활성 없이 강력한 길항 활성(IC50<1μM)을 갖는다. 상기 배경기술 부분에서 전술한 바와 같이, 선택적 길항제는 안드로겐 수용체 관련 증상들, 특히, 호르몬 감수성 및 호르몬 불응성 질환을 포함하여 전립선암 등을 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 배합하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 화합물은 길항제적 활성 및 작용제적 활성에 대하여 호르몬 감수성(LNCaP, LAPC4) 및 호르몬 불응성 전립선암 세포들(LNCaP-Ar, LAPC4-AR, LNCaP C4-2, 22RV1, LNCaP-AI 및 LNCaP-ab1)을 이용한 테스트에 의해 선별되었다. 전립선 특정 항원(prostate specific antigen, PSA) 레벨은 또한, 안드로겐 수용체 길항 활성에 대한 마커(marker)로서 사용될 수 있다. MTS 평가는 또한, 셀 성장을 억제하는 성능에 대해 본 발명의 화합물들을 평가하는 데 사용된다. 설치류 구강 생물학적 이용도를 갖는 선택적이며 강력한 안드로겐 수용체 길항제는 추가로, 전립선 암 이종 이식편을 사용하여 생체내 효능에 대한 평가를 수행한다. 사용된 셀 라인(cell lines)은 LNCaP, LAPC4, LAPC9, CWR22, LNCaP-AR, LNCaP C4-2, 22RV1, LNCaP-abl 및 LNCaP-AI 중에서 선택될 수 있다.
PSA 평가 (다양한 전립선암 세포에서 전립선 특정 항원 (PSA) 생성에 대한 본 발명 화합물의 억제 테스트)
안드로겐 종속 LNCaP 및 22RV1 세포들은 미국 미생물 기탁소(American Type Culture Collection: ATCC, Manassas, VA)로부터 구입하였다. 상기 세포들은 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum: FBS), 100 U/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신, 및 0.25 ㎍/mL 암포테리신 B가 포함된 RPMI 1640 배지에서 생장시켰다. 상기 세포들은 5% CO2 및 37 ℃에서 유지되었다. 통로(passage) 20과 35 사이의 LNCaP 세포들 및 통로(passage) 30과 50 사이의 22RV1 세포들을 실험에 사용하였다. LNCaP는 호르몬 감수성 셀 라인인 반면에, 22RV1는 호르몬 불응성 전립선암 셀 라인이며, 일차 전립선 종양 세포들로부터 유도된 것이다. 상기 셀 라인은 거세-유발(castration-induced) 퇴화 및 모체 안드로겐-종속성 CWR 이종 이식편의 재발(relapse) 후에 마우스에서 연속적으로 증식된 이종 이식편 (CWR22R-2152)로부터 분리되었다. PSA 평가를 위해, 인간 전립선암 세포 LNCaP 또는 22RV1를 5000 cells/100㎕/웰의 농도로 96-웰 플레이트에 파종하였다. 그 다음 날에, 메틸트리에노론(Methyltrienolone: R1881, AR 작용제) (최종 농도 1 ng/ml), 테스트 화합물 또는 바이칼루타미드(bicalutamide: Casodex® AstraZeneca) (최종 농도 0.005 내지 20 μM)를 첨가하였다. 상기 첨가하고 3일 경과 후에, 배양 용액의 상등액에서 PSA 농도를 ELISA로 측정하였다. 배양 배지에서 인간 PSA 대한 ELISA는 액티브 PSA 평가 키트(Active™ PSA assay kit: Diagnostic Systems Laboratories Inc., Webster, TX)내 시약들과 초-감수성 평가 방법(ultra-sensitive assay procedure)을 사용하여 수행하였다. 배양 배지 및 표준(200 ㎕/웰)은 타이터 플레이트 쉐이커(Titer plate shaker) 위에서 500-600 rpm으로 2 h 동안 항체-코팅된 플레이트 내에서 배양되었다. 그 후에, 웰들은 5회 세척하였다. HRP 콘쥬게이트를 평가 완충액(buffer)과 1:20으로 희석하고, 모든 웰에 100 ㎕로 첨가하였다. 상기 플레이들을 쉐이크 위에서 실온으로 30 min 동안 배양하고, 이전과 같이 세척하였으며, 100 ㎕ TMB(3,3',5,5'-테트라메틸벤즈인딘; 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine, 0.4 g/l)를 첨가하였다. 상기 플레이트들을 쉐이커 위에서 10 min 동안 배양하고, 정지액(stop solution) 100 ㎕로 반응을 종결하였다. 상기 플레이트를 650 nm 참조 필터로 450 nm에서 플레이트 리더(plate reader)를 사용하여 분석하였다. PSA 레벨을 MTS 평가법에 의해 정해지는 바와 같이 다양한 처리법에 따라 LNCaP 및 22RV1 세포들의 생장 차이에 대해 표준화하였다.
7 포인트 평가법(seven point assay; 테스트되는 화합물의 농도)에 기초한 PSA의 IC50을 산측하고, 마이크로몰(micromolar, uM)로 나타내었다. 22RV1 세포들에 대한 결과를 2 마이크로몰(uM)에서의 억제 백분율로 나타내었다. 상기 결과들을 표 1에 나타내었다. ND는 검측되지 않음을 의미한다.
전립선암 세포에서 PSA 생성 억제율
화합물 LNCaP
IC50 (uM)		 22RV1
2uM에서 억제율%
바이칼루타미드 3.1 18%
실시예 1의 화합물 2.4 48%
실시예 2의 화합물 0.45 47%
실시예 3의 화합물 2.1 21%
실시예 4의 화합물 1.4 ND
실시예 5의 화합물 1.4 ND
실시예 6의 화합물 1.5 ND
실시예 7의 화합물 1.5 ND
실시예 8의 화합물 0.85 77%
실시예 9의 화합물 0.98 64%
실시예 10의 화합물 0.38 78%
실시예 11의 화합물 0.23 81%
실시예 12의 화합물 0.28 71%
실시예 13의 화합물 0.52 61%
실시예 14의 화합물 0.49 71%
실시예 15의 화합물 0.35 69%
실시예 16의 화합물 0.63 70%
실시예 17의 화합물 0.31 76%
실시예 18의 화합물 0.092 89%
실시예 19의 화합물 0.29 72%
실시예 20의 화합물 0.28 69%
실시예 21의 화합물 1.8 ND
실시예 22의 화합물 0.52 57%
실시예 24의 화합물 0.2 91%
실시예 25의 화합물 0.29 82%
실시예 29의 화합물 0.28 78%
실시예 31의 화합물 0.42 67%
실시예 32의 화합물 0.12 88%
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 호르몬 감수성 및 호르몬 불응성 세포들 모두에서 강력한 PSA 생성 억제 활성을 나타내었다.
세포 생존률 평가
LNCaP 및 22RV1 세포들은 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum: FBS), 100 U/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신, 및 0.25 ㎍/mL 암포테리신 B가 포함된 RPMI 1640 배지에서 유지되었으며, 이들이 80-90% 집합에 이르면 세포 배양하였다. 화합물들을 테스트하기 위하여, 10,000 cells/웰을 100 ㎕/웰의 플레이팅 배지를 사용하여 96 세포 배양 플레이트에서 플레이팅하고, 80 ㎕/웰의 사전-보온처리 평가 배지(pre-warmed assay medium)를 첨가한 후에, 10 ㎕/웰의 테스트 화합물 또는 바이칼루타미드를 첨가하고(최종 농도 20 uM 내지 0.1 uM), 37 ℃에서 30 분 동안 배양한 후에, 10 ㎕/웰의 새롭게 준비한 메틸트리에노론(Methyltrienolone: R1881, AR 작용제) (최종 농도 1 ng/ml)를 각각의 웰에 첨가하고 37 ℃에서 48 시간 동안 배양하였다. 배양 종결 시점에서, 20 ㎕의 MTT(PBS에서 2.5 mg/ml)를 각각의 웰에 첨가하고, 세포들을 추가로 37 ℃에서 2 h 동안 배양하여 생존 가능한 세포들에서 효소 미토콘드리아 탈수소 효소(enzyme mitochondrial dehydrogenase)와 염료(dye) 사이에서의 반응이 완결되도록 하였다. 잔류 염료와 배지를 제거한 후에, 100 ㎕의 디메틸설폭사이드를 각각의 웰에 첨가하고 570 nm에서의 흡수도를 마이크로플레이트 리더(microplate reader)로 측정하였다. 테스트 화합물 없이 1 nM의 R1881에 의한 배경에 걸쳐 배율 유도를 100%로서 표준화하고, 실험 결과는 2.5 마이크로몰(uM)에서 화합물들을 테스트하여 억제 정도를 백분율로 나타내었다. 결과들은 표 2에 나타낸 바와 같다.
전립선암 세포에서 세포 생존 억제율
화합물 LNCaP
2uM에서 억제율%		 22RV1
2uM에서 억제율%
바이칼루타미드 21% <10%
실시예 1의 화합물 70% 31%
실시예 2의 화합물 59% 41%
실시예 8의 화합물 86% 59%
실시예 10의 화합물 91% 69%
실시예 11의 화합물 85% 56%
실시예 12의 화합물 86% 61%
실시예 18의 화합물 91% 57%
실시예 19의 화합물 87% 63%
실시예 20의 화합물 68% 44%
실시예 24의 화합물 47% 27%
실시예 32의 화합물 87% 64%
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 호르몬 감수성 및 호르몬 불응성 세포들 모두에서 바이칼루타미드에 비해 강력한 억제 활성을 나타내었다.
C57BL/6 마우스 모발 생장 모델
모발 주기가 휴지기(telogen) 단계이며, 중량 15-20 g인 6주 내지 8주령의 숫컷 C57BL/6 마우스들을 구매하여 표준 조건 하에서 집단 우리에서 사육하였다. 온화한 정도의 무감각증(anesthesia) 하에서 전기 면도기를 사용하여 아래쪽 등 부위를 면도함에 의해 모발 주기의 휴식 상태(휴지기: telogen, 그들의 균질 핑크 피부 색상으로 판단되는 바와 같음)에서 모든 모낭들로 상기 마우스들의 등쪽 피부에서 모발 주기의 생장 상태(성장기: anagen)를 유도하였다. 휴지기 상태(핑크 피부)의 마우스들을 연구에 사용하였다. 부형제 대조군 또는 프로필렌 글리콜/에탄올(30:70, v/v)에서 두 가지 농도로 테스트 시편의 20 마이크로리터를 면도된 마우스의 아랫쪽 등 부위에 국소 적용하여 대략 1 cm2의 영역에 도포하였다(20 uL/cm2). 다섯 마리의 마우스를 각 그룹에 사용하였다. 상기 마우스를 매일 두번씩(BID) 국소 적용하여 4주 동안 처리하였다. 각각의 적용에 앞서 매일 국소 부위의 염증이나 자극도(local irritation)을 기록하고, 모발 생장 스코어를 매주 두번씩 기록하였다. 마우스 모발 생장에 대한 스코어 시스템은 0 내지 4로 구성하였다: 0 = 모발 생장 없음, 핑크 피부 색상; 1 = 면도된 영역에서 피부 색상이 핑크에서 회색빛으로 변하며, 가시적인 모발 생장은 없고, 생장기 개시가 보임; 2 = 면도된 영역에서 피부 색상이 검정색으로 변하며, 작은 모발들이 나타남; 및 4 = 면도된 영역에서 모발이 주변 영역과 거의 비슷해짐. 모든 연구에서 참조용 안드로겐 수용체 길항제(RU-58841)가 비교용으로 포함되었다.
일례로서, 실시예 12의 화합물은 모발 생장에 대한 마우스 모델에서 뛰어난 생체내 활성을 나타내었다. 이러한 신규 안드로겐 수용체 길항제(30% 프로필렌 글리콜 및 70% 에탄올에서 0.2% 및 1% 농도로) 복용량 종속 패턴으로 모발 생장이 촉진되었다(도 1). 공지의 안드로겐 수용체 길항제, RU-58841에 비해 실시예 12의 화합물은 모발 생장을 촉진하는 생체내 활성이 더욱 우수한 것으로 나타났다.
이러한 연구의 결과를 통해, 본 발명의 화합물이 모발 생장을 촉진하는 생체내 활성이 매우 뛰어난 것임이 입증되며, 피부 전달에 대한 바람직한 물리화학적 특성을 갖는 것을 알 수 있고, 본 발명의 화합물이 안드로겐 수용체에 대한 그의 바람직한 국부 생물학적 효과에 기인한 지성 피부를 경감시키는 등의 기타 임상학적 증상 및/또는 모발 생장을 촉진하는 우수한 치료법이 될 수 있으며, 바람직하지 않은 잠재적 부작용을 방지할 수 있는 낮은 시스템 노출의 결과를 얻을 수 있는 것으로 기대될 수 있다.

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  9. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물:
    [화학식 III]
    Figure 112014080981230-pct00123

    상기 식 중, Z1은 CF3O, 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노 중에서 선택된 것이며;
    X는 할로겐, 알콕시, CF3O, 하이드록실 및 시아노 중에서 선택된 것이며;
    W는 산소이며;
    R"3 및 R"4는 메틸이거나, 또는 R"3 및 R"4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있고; 및
    R2는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", C(O)OR", CH2(CH2)mQ, 할로겐 또는 5원-6원 헤테로아릴기 중 하나 이상으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 탄소수 3 내지 14의 헤테로아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것이거나; 상기 R2는 탄소수 1 내지 20의 알킬기 또는 탄소수 5 내지 16의 헤테로시클릭기임.
  10. 제9항에 있어서, 상기 R2는 치환된 피리딜기, 6-메틸-피리딘-3-일, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미도페닐, 4-톨릴, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 또는 4-에톡시카르보닐페닐인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, 하기의 식 중에서 선택된 것인 화합물:
    Figure 112012024733039-pct00124

    Figure 112012024733039-pct00125
    .
  12. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물:
    [화학식 IV]
    Figure 112014080981230-pct00126

    상기 식 중, Z1은 CF3O, 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노 중에서 선택된 것이며;
    X는 할로겐, 알콕시, CF3O, 하이드록실 및 시아노 중에서 선택된 것이며;
    W는 산소이며;
    R"3 및 R"4는 메틸이거나, 또는 R"3 및 R"4는 이와 인접한 탄소와 함께 3원-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 플루오로기 또는 하이드록실기로 치환될 수 있고;
    B는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 시아노, 메틸, CF3 또는 할로겐이며; 및
    A는 C1-C6 알킬, C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", C(O)OR", CH2(CH2)mQ, 할로겐 및 5원-6원 헤테로아릴기이며, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐 중에서 선택된 것이며, m은 0 내지 6 중에서 선택된 정수이며, Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, 알콕시, C(S)NHR", 및 C(O)OR" 중에서 선택된 것임.
  13. 제12항에 있어서, 상기 A는 메틸, 에틸, 할로겐, C(O)NHCH3, C(O)NH2, 시아노, 메톡시, 에톡시, SO2Me, SO2NHCH3 또는 SO2NH2인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 하기의 식 중에서 선택된 것인 화합물:
    Figure 112012024733039-pct00127
    .
  15. 다음과 같은 안드로겐 수용체 활성 관련 질환 또는 질병을 치료하거나 퇴행시키거나, 또는 그의 진행을 경감시키거나, 이를 예방하기 위한 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물:
    호르몬 감수성 전립선암 또는 호르몬 불응성 전립선암, 양성 전립선 비대증, 여드름, 조모증, 피지 과분비증, 또는 탈모증;
    남성 피임;
    성욕항진증, 성도착증, 양성 전립선 비대증, 화농성 여드름, 안드로겐성 탈모증, 또는 조모증;
    성 확정 치료(sex reassignment therapy)중인 성전환 여성의 경우에서 남성화에 반작용화하거나 예방;
    전립선암에서 항신생물제(antineoplastic agent) 또는 완화제, 보조제, 신생 호르몬 치료제; 또는
    전립선암의 중지 또는 퇴행을 야기시키거나 그의 발병을 감소시킴.
  16. 제15항에 있어서, 피부 적용을 위한 국소용 약학 배합물인 약학 조성물.
  17. 다음과 같은 안드로겐 수용체 활성 관련 질환 또는 질병을 치료하거나 퇴행시키거나, 또는 그의 진행을 경감시키거나, 이를 예방하기 위한 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물:
    호르몬 감수성 전립선암 또는 호르몬 불응성 전립선암, 양성 전립선 비대증, 여드름, 조모증, 피지 과분비증, 또는 탈모증;
    남성 피임;
    성욕항진증, 성도착증, 양성 전립선 비대증, 화농성 여드름, 안드로겐성 탈모증, 또는 조모증;
    성 확정 치료(sex reassignment therapy)중인 성전환 여성의 경우에서 남성화에 반작용화하거나 예방;
    전립선암에서 항신생물제(antineoplastic agent) 또는 완화제, 보조제, 신생 호르몬 치료제; 또는
    전립선암의 중지 또는 퇴행을 야기시키거나 그의 발병을 감소시킴.
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