WO2014078929A1 - Formulações tópicas para a prevenção e tratamento da alopecia e para inibição do crescimento de pêlos - Google Patents
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Definitions
- the present invention describes formulations for treating and preventing alopecia;
- the formulations comprise angiotensin- (1-7) and / or its analogs, encapsulated in ultra-deformable vesicles prepared by specific combinations of phospholipids and surfactants, conferring efficacy in topical application in controlling hair growth, which reveals their great potential for prevention. and treatment of alopecia.
- the invention also discloses formulations containing angiotensin- (1-7) Mas receptor antagonist A-779 and / or analogs thereof and their use in inhibiting hair growth.
- Androgenetic alopecia or baldness is a physiological manifestation that occurs in genetically predisposed individuals, leading to "hair loss”. Androgenetic alopecia accelerates the hair growth cycle. Hair follicles produce thinner, shorter and depigmented hair, a process called hair miniaturization. There is an increase in 5-a-reductase enzyme activity in men and specific dehydrogenase enzymes in women within the hair follicle. This enzyme is responsible for the conversion of testosterone to dihydrotestosterone, which has high affinity for androgen receptors in the dermal papilla (Wiedemeyer K., Schill WB., Lenter C. Diseases on Hair Leading to Hair Loss Part I: Nonscarring Allopecia. Clinician, July-August, pp. 209-214, 2004). Although the genes have not yet been identified, it is known that there is a genetic predisposition to the onset of alopecia, which presents in different degrees, location and age.
- Non-surgical treatment of androgenetic alopecia consists mainly of three drugs: finasteride (Propecia®), an orally administered selective 5-a-reductase inhibitor, 17-a-estradiol (Avieis®) and minoxidil (Rogaine) ®) administered topically (Wiedemeyer et al., 2004).
- Ang- (1-7) treatment induces hair growth and increased number of mature follicles (WO 01/98325). It is worth mentioning that the route of administration employed in the patients was subcutaneous. In mice, Ang- (1-7) was evaluated subcutaneously as well as topical formulation of the peptide in carboxymethylcellulose. However, this study did not prove the effectiveness of topical formulation when applied to intact skin. Finally, no topical formulation of Ang- (1-7) has been claimed in this patent. The beneficial effect of Ang- (1-7) on alopecia can be attributed to its vasodilatory action on blood vessels (Santos et al., 2000).
- Vasodilation of arterioles in the dermis improves irrigation of hair follicles, increasing nutrient and oxygen intake.
- hair follicle cells increase their proliferation, accelerating hair growth (Santos RAS, Campagnole-Santos MJ, Baracho NCV, MAP Sources, LCS Silva, LAA Neves, Olivera DR, Caligiome SM, Rodrigues ARV, Gropen Jr. C, Carvalho WS, Silva ACS, Khosla MC Characterization of the new angiotensin selective antagonist goes angiotensin- (1-7): Evidence that the actions of angiotensin- (1-7) is mediated by specific angiotensin receptors. Brain Res. Bull, vol.
- alamandine a novel component of the renin- angiotensin system., Circulation Research, Vol. 12, pp. 1 104-1111, 2013). This suggests possible synergistic actions between Ang- (1-7) and Alamandine. Despite the extremely promising effect of Ang- (1-7), and some analogues in the prevention of alopecia (WO 01/98325), the high molecular weight and hydrophilic character of this peptide considerably limit its transdermal absorption and the possibility of obtaining a effective topical formulation.
- Another invention claims formulations of Ang- (1-7), and the like, in cyclodextrin, liposomes and biodegradable polymers (BR 01 / 05509-7 and WO 03/039434), however, none of these carrier systems are recognized as effective in promoting transdermal absorption of hydrophilic peptide and no evidence has been presented in these studies of the efficacy of these systems in the treatment of alopecia.
- the skin structure is quite complex, composed of 3 layers: epidermis, dermis and subcutaneous layer.
- the epidermis is a stratified avascular layer whose outermost layer is called the stratum corneum.
- the dermis is a highly vascularized layer where the sweat glands, sebaceous glands, hair follicles and nails are found.
- the subcutaneous layer is basically made of fat and is responsible for forming a thermal and mechanical barrier (Barry, 2001; Bouwstra et al., 2002; Ceve et al., 1996). Substances may pass through the skin through appendages such as hair follicles, sebaceous glands and sweat secretion duets, through (intercellular) or between (intercellular) stratum corneum cells (Barry, 2001; Ceve et al., 1996 ).
- the skin a pathway for systemic treatment with patches and lipid-based agent carriers Advanced Drug Delivery Reviews, vol.18, p.349-378, 1996) .
- Some strategies have been used to increase substance transport and absorption through the stratum corneum: hydration; electrical methods such as electroporation, iontophoresis and ultrasound; use of absorption promoting chemicals such as water, sulfoxides, surfactants, ethanol (Barry, 2001); and the use of drug carrier systems such as ethosomes and ultra-deformable vesicles.
- these vesicles have been shown to promote dermal or transdermal absorption of the drug, thus facilitating its passage through the skin (WO 91/01596; Ceve G, Blume G.
- Ultra-deformable vesicles are prepared by specific combinations of phospholipids and surfactants, giving rise to sufficiently deformable vesicles that have the ability to cross pores considerably smaller than their own size.
- Hirsutism is the presence of abnormal hair growth in women in areas that are common to hair growth in men only (Rittmaster, R. Medical treatment of androgen-dependent hirsutism. J. Clin. Endocrinol, Metab., Vol. 80, pp. 2559-2563, 1995). Hirsutism affects 5% to 10% of women, depending on age, menopause and ethnicity, however, in all cases, the presence of hirsutism is very distressing for women and may subsequently have a negative impact on their lives.
- a formulation containing the Mas receptor antagonist A-779 has been developed in the present technology which It has been shown to be highly effective in inhibiting hair growth. This formulation will be innovative for the market as it has not been found in the prior art formulation containing Mas receptor antagonist for inhibiting hair growth.
- topical formulations have been developed with proven efficacy in controlling hair growth and with potential for the treatment and prevention of alopecia; and a formulation effective in inhibiting hair growth.
- Formulations for treatment and prevention of alopecia comprise Ang- (1-7) and / or its analogues, while the formulation for inhibiting hair growth comprises Mas receptor antagonist, A779 and / or its analogs, which will be encapsulated in vesicles.
- ultra-deformable preparations prepared by specific combinations of phospholipids and surfactants, and may highlight the following advantages of these technologies: i) the proposed formulations are highly safe because the active ingredient and excipients are chemically defined, with no reported side effects; ii) the formulations guarantee skin adhesion and active penetration, but with low systemic absorption and high targeting of the active to the hair follicle.
- Figure 1 shows the average hair length of Swiss mice after topical application of the Ang- (1-7) formulation, A-779 formulation and vehicle (consisting of peptide-free vesicle suspension). 50 pL / dose / animal was applied, 4 doses with 2 days interval. * p ⁇ 0.05 for comparison of groups receiving formulation containing Ang- (1-7) or A-779 with the group receiving vehicle. One-Way ANOVA, followed by Dunnett's posttest.
- FIG. 1 Effectiveness of topical treatment with Ang- (1-7) and Alamandine peptide formulations in alopecia model of C57BL / 6 mice undergoing chemotherapy.
- the data represent mouse hair growth following cyclophosphamide-induced alopecia with or without subsequent topical treatment.
- mice were: CONTROL, animals that received no treatment; CYCLOPHOSFAMIDE, animals receiving cyclophosphamide (150 mg / kg) but left without subsequent treatment; CYCLE + V_VAZIO, animals receiving cyclophosphamide and then the topical vehicle for 30 days; CYCLE + V_ANG (1-7), animals receiving cyclophosphamide and then Ang- (1-7) topical formulation for 30 days (10 pg / kg / day); CYCLE + V_ALAMA DINA, animals receiving cyclophosphamide and then the topical formulation of Alamandine for 30 days (10 pg / kg / day). ** P ⁇ 0.01 for comparison of the "CYCLOSPHAMIDE" group with the CYCLE + V_ALAMANDINE and CYCLE + V_ANG (1-7) groups, Kruskal-Wallis test followed by DunrTs posttest.
- FIG. 3 Effectiveness of topical treatment with Ang- (1-7) peptide formulations on follicular dystrophy in C57BL / 6 mice undergoing chemotherapy. Data represent hair follicle size in mice following cyclophosphamide-induced alopecia with or without subsequent topical treatment.
- the present technology consists of a topical formulation comprising Ang- (1-7) (SEQ ID NO: 1) or analogs thereof and their use in the treatment and prevention of alopecia.
- the formulation consists of an aqueous suspension of Ang- (1-7) or analogs thereof in the presence of phospholipid and surfactant lipid vesicles. It can be prepared simply by injecting an ethanolic phospholipid solution into an aqueous solution containing the surfactant and Ang- (1-7) or its analogs selected from the group Y 1 -Arg 2 -Val 3 -. Tyr 4 -le 5 -His 6 -X 7 (SEQ ID NO: 2).
- the technology also consists of a topical formulation comprising the Ang- (1-7) receptor antagonist, A-779 (SEQ ID NO: 4) and / or its analogues and their use in inhibiting hair growth.
- the surfactant may be nonionic or ionic; it may be a long chain fatty acid or alcohol, alkyl tri / di / methyl ammonium or alkyl sulfate salt, monovalent cholate, deoxycholate, glycocholate, glycodeoxycollate, taurodeoxycholate or taurocholate salt, an acyl or alkanoyl dimethylaminoxide such as dodecyl dimethylaminoxide, an acyl or alkanoyl-N-methylglucamide, N-alkyl-N, N- demethylglycine, 3- (acyldimethylammonium) alkanesulfonate, N-acyl sulfobetaine, a polyethylene glycol octylphenyl ether as nonaethylether glycol octylphenyl ether, a polyethylene acyl ether such as nonaethylene dodecyl ether, a polyethylene glycol is isopropy
- lauryl ether Brij series
- Myrj 45 polyhydroxyethylene-8 esterate
- -laurate or oleate type or in polyethoxylated castor oil 40 (Cremophor EL)
- a monoalkylated sorbitan eg in Arlacel or Span
- sorbitanomonolaurate Arlacel 20, Span 20
- sodium, sodium taurate a fatty acid salt such as sodium elaisate, sodium linoleate or sodium taurate
- lauryl- or oleyl-glycerophosphatidic acid -phosphoryl glycerol or -phosphoryl, n-tetradecylglycerophosphatidic acid, -phosphoryl glycerol or -phosphoryl phosphine, a corresponding chain or short peptide, or peptipeptide, corresponding chain peptide or short peptide corresponding corresponding peptide or phospholipid.
- the phospholipid used may be phosphatidylcholine and / or phosphatidylglycerol.
- the final phospholipid concentration may range from 1 to 20% w / v.
- Ethanol is used with a final concentration of 0 to 30% v / v.
- the surfactant is added to the aqueous phase at a concentration ranging from 0.1 to 3% w / v, together with the Ang- (1-7) peptide (SEQ ID NO: 1) and / or its analogues, preferably Alamandine (SEQ ID No.
- the average hydrodynamic value of the vesicles is typically in the range of 20 to 500 nm.
- the size of the vesicles is optionally calibrated, for example by extrusion through a 100 or 200 nm diameter pore polycarbonate membrane as proposed. previously (Mayer LD, Hope MJ, Culles PR. Vesicles of variable sizes produced by rapid extrusion procedure. Biochimica et Biophysica Acta, vol.858, p.161-168, 1986).
- the vehicle consisted of phosphatidylcholine and sodium cholate vesicles.
- the treatment was performed with 4 doses applied topically with an interval of 2 days.
- the different groups received the Ang- (1-7) formulation, the Ang- (1-7) Mas receptor antagonist (A779) formulation and the vehicle.
- the hair size of the animals in the region of application of the formulations was measured. The average hair size was compared between the different groups by the one-way ANOVA test.
- Ang- (1-7) formulation significantly stimulated hair growth (compared to vehicle), while A779 formulation significantly inhibited growth.
- alopecia model tests of C57BI / 6 mice undergoing cyclophosphamide chemotherapy were also performed. The data show that animal hair growth after chemotherapy-induced alopecia was significantly higher in the groups receiving the topical formulations of Ang- (1-7) and Alamandine (daily applications for 30 days) when compared to the group. who did not receive topical treatment.
- the formulation promotes the absorption of peptides in the skin and ensures their biological efficacy, which points to their great potential in the prevention and treatment of alopecia.
- the formulation consists of a suspension of calibrated size lipid vesicles consisting of a mixture of phospholipid and surfactant, in the presence of the peptide.
- the formulation was prepared simply by injecting an ethanolic soy phosphatidylcholine solution (95% SPC, Avanti Polar Lipids Inc) into an aqueous solution containing sodium colate (Sigma Co.) and the peptide Ang- ( 1-7) (Bachem) or its antagonist A-779 (Bachem).
- the ethanolic solution was injected into the aqueous solution using a syringe attached to a needle, and the resulting suspension was kept under constant magnetic stirring at room temperature.
- the aqueous solution consisted of 0.15M NaCl, 0.02M HEPES, pH 7.4. Final concentrations of ethanol, SPC, sodium cholate and peptide were 9% (v / v), 8.8% (m / v), 1, 2% (m / v) and 10 ⁇ g / mL, respectively.
- the size of the vesicles was calibrated by repeated filtration (5 times) on 0.1 pm pore polycarbonate membrane at room temperature under 200 psi pressure using an Extruder (Lipex Biomembranes, Canada), as previously described.
- the formulation was characterized for vesicle size distribution by dynamic light scattering (zetasizer, Malvern, UK).
- the vesicles had an average hydrodynamic diameter in the range of 80 to 100 nm, with a polydispersion index of less than 0.2, indicating a monodisperse vesicle population.
- Example 2- Influence of topical formulations of Ang- (1-7) and its antagonist A779 on mouse hair growth
- the formulations were applied topically in a delimited region (50 pL / dose / animal), 4 doses with a 2-day interval.
- the present experiment proves that the formulation promotes the absorption of peptides in the skin and ensures their biological efficacy, pointing to the great potential of Ang- (1-7) formulation in the prevention and treatment of alopecia and A779 formulation in inhibiting growth.
- Example 3 Efficacy of topical formulations of Ang- (1-7) and Alamandine in a murine model of cyclophosphamide-induced alopecia
- Topical formulations of Ang- (1-7) and Alamandine were prepared as described in Example 1 and evaluated for their efficacy in inducing hair growth in C57BL / 6 mice following induction of cyclophosphamide alopecia (single dose ip of 150 mg). / kg) (experimental model described in WO 01/98325).
- mice were: CONTROL, animals that received no treatment; CYCLOPHOSFAMIDE, animals receiving cyclophosphamide (150 mg / kg) but left without subsequent treatment; CYCLE + V_VAZIO, animals receiving cyclophosphamide and then the topical vehicle for 30 days; CYCLE + V_ANG (1-7), animals receiving cyclophosphamide and then Ang- (1-7) topical formulation for 30 days (10 pg / kg / day); CYCLE + V_ALAMAN D1 NA, animals receiving cyclophosphamide and then the topical formulation of Alamandine for 30 days (10 pg / kg / day). After 30 days of treatment, the animals were sacrificed, hair and skin samples were collected from the treated region. Hair size and hair follicle size were determined after histological sectioning of the skin and H&E staining.
- the set of results obtained demonstrates the efficacy of topical formulations of Ang - (- 1-7) and Alamandine in an alopecia model.
- the present study also points to the potential of the association of these two peptides in topical formulation for the prevention and treatment of alopecia.
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Abstract
A presente invenção descreve formulações para tratamento e prevenção da alopécia; as formulações compreendem angiotensina-(1 -7) e/ou seus análogos, encapsulados em vesículas ultradeformáveis preparadas por combinações específicas de fosfolipídios e tensoativos, conferindo eficácia em aplicação tópica no controle do crescimento de pelos, o que revela seu grande potencial para a prevenção e tratamento da alopécia. A invenção descreve também formulações contendo o antagonista A-779 do receptor Mas da angiotensina- (1 -7) e/ou seus análogos e seu uso na inibição do crescimento de pelos.
Description
FORMULAÇÕES TÓPICAS PAIRA A PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA ALOPECIA E PARA INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO DE PÊLOS
A presente invenção descreve formulações para tratamento e prevenção da alopécia; as formulações compreendem angiotensina-(1 -7) e/ou seus análogos, encapsulados em vesículas ultradeformáveis preparadas por combinações específicas de fosfolipídios e tensoativos, conferindo eficácia em aplicação tópica no controle do crescimento de pelos, o que revela seu grande potencial para a prevenção e tratamento da alopécia. A invenção descreve também formulações contendo o antagonista A-779 do receptor Mas da angiotensina- (1 -7) e/ou seus análogos e seu uso na inibição do crescimento de pelos.
A alopecia androgenética ou calvície é uma manifestação fisiológica que ocorre em indivíduos geneticamente predispostos, levando à "queda dos cabelos". Na alopecia androgenética ocorre aceleração do ciclo de crescimento do pelo. Os folículos pilosos produzem pêlos mais finos, mais curtos e despigmentados, processo chamado de miniaturização do fio. Ocorre um aumento da atividade da enzima 5-a-redutase em homens e de enzimas deshidrogenases específicas em mulheres, dentro do folículo piloso. Esta enzima é responsável pela conversão de testosterona para dihidrotestosterona, que possui alta afinidade aos receptores andrógenos na papila dermal (Wiedemeyer K., Schill WB., Lõser C. Diseases on Hair Folheies Leading to Hair Loss Part I: Nonscarring Alopecias. Dermatology for the Clinician, July · August, p. 209-214, 2004). Apesar dos genes ainda não terem sido identificados, sabe-se que existe uma predisposição genética para o aparecimento de alopécia, que se apresenta em diferentes graus, localização e idade.
O tratamento não cirúrgico da alopecia androgenética consiste principalmente em três medicamentos: a finasterida (Propecia®), um inibidor seletivo da enzima 5-a-redutase administrado por via oral, a 17-a-estradiol (Avieis®) e o minoxidil (Rogaine®) administrados por via tópica (Wiedemeyer e col., 2004).
Esses tratamentos apresentam efetividade variável entre os indivíduos, nem todos respondem da mesma maneira aos tratamentos citados, além do mais, a
interrupção dos mesmos leva à volta da perda de pelos. Outras limitações frequentemente relatadas desses tratamentos são o aparecimento de irritações locais como coceira ou pele seca e descamação do couro cabeludo após aplicação crónica das loções de minoxidil ou de α-estradiol e a diminuição da libido e disfunção erétil, no caso do finasterida (Bula do medicamento Avieis ®, disponível em http://www.medicinanet.com.br/bula/744/avicis.htm, acessado em 19 de novembro de 2012; Bula do medicamento Propecia®, disponível em http://www.medicinanet.com.br/bula/4314/propecia.htm, acessado em 19 de novembro de 2012; Bula do medicamento Rogaine®, disponível em http://www.medicinanet.com.br/bula/4444/regaine_2.htm, acessado em 19 de novembro de 2012). Diante deste contexto, é importante o desenvolvimento de novos agentes bioativos e novas formulações cosméticas/medicamentos que possam ser utilizadas para prevenir, retardar ou tratar a alopecia androgenética. Em 2000, foi relatado o efeito do peptídeo endógeno angiotensina-(1 -7) (Ang-(1 -7) ou Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-lle5-His6-Pro7) na prevenção e tratamento da alopécia em pacientes com câncer submetidos à quimioterapia. Além disto, foi mostrado em modelo murino de alopécia que o tratamento com Ang-(1-7) induz o crescimento do pêlo e o aumento do número de folículos maduros (WO 01/98325). Vale mencionar que a via de administração empregada nos pacientes foi subcutânea. Em camundongos, a Ang-(1 -7) foi avaliada por via subcutânea, assim como formulação tópica do peptídeo em carboximetilcelulose. Entretanto, este estudo não comprovou a eficácia da formulação tópica, quando aplicada em pele intacta. Finalmente, não foi reivindicada nessa patente nenhuma formulação tópica da Ang-(1 -7). O efeito benéfico da Ang-(1 -7) na alopécia pode ser atribuído à sua ação vasodilatadora nos vasos sanguíneos (Santos e col., 2000). A vasodilatação das arteríolas presentes na derme, melhora a irrigação dos folículos pilosos, aumentando o aporte de nutrientes e oxigénio. Desta forma, as células do folículo piloso aumentam sua proliferação, acelerando o crescimento de pelos (Santos RAS, Campagnole-Santos MJ, Baracho NCV, Fontes MAP, Silva LCS, Neves LAA, Olivera DR, Caligiome SM, Rodrigues ARV, Gropen Jr. C, Carvalho WS, Silva ACS, Khosla MC. Characterization of the new angiotensin
antagonist selective goes angiotensin- (1 -7): Evidence that the actions of angiotensin-(1 -7) is mediated by specific angiotensin receptors. Brain Res. Buli , vol. 35, p.293-299, 1994). Vários análogos da Ang-(1 -7) foram estudados, visando a obtenção de peptídeo mais ativos (WO 01/98325; Lautner et al. Discovery and characterization of alamandine: a novel component of the renin- angiotensin system. Circulation Research Vol. 1 12, p. 1 104-1 1 1 1 , 2013). Entre esses análogos, destaca-se a Alamandina, peptídeo análogo da Ang-(1-7) com substituição do aminoácido Asp por Ala na posição N-terminal da Ang-(1 -7). Este peptídeo endógeno apresenta ação vasodilatadora semelhante àquela da Ang-(1 -7), porém se liga em receptor diferente daquele da Ang-(1 -7) (Lautner et al. Discovery and characterization of alamandine: a novel component of the renin-angiotensin system. Circulation Research Vol. 1 12, p. 1 104-1 1 1 1 , 2013). Isto sugere possíveis ações sinérgicas entre a Ang-(1 -7) e Alamandina. Apesar do efeito extremamente promissor da Ang-(1-7), e de alguns análogos na prevenção da alopecia (WO 01/98325), o elevado peso molecular e caráter hidrofílico desse peptídeo limitam consideravelmente sua absorção transdémica e a possibilidade de ser obter uma formulação tópica eficaz. Outra invenção reivindica formulações da Ang-(1 -7), e análogos, em ciclodextrina, lipossomas e polímeros biodegradáveis (BR 01/05509-7 e WO 03/039434), entretanto, nenhum desses sistemas carreadores é reconhecido como eficaz na promoção da absorção transdérmica de peptídeo hidrofílico e nenhuma evidência foi apresentada nesses trabalhos, da eficácia desses sistemas no tratamento da alopécia. A estrutura da pele é bastante complexa, composta de 3 camadas: epiderme, derme e camada subcutânea. A epiderme é uma camada estratificada e avascular, cuja camada mais externa é chamada de estrato córneo. Este é composto por camadas densas de células mortas, sendo considerada a principal barreira à passagem de substâncias pela pele, limitando a absorção cutânea e percutânea de substâncias. A derme é uma camada altamente vascularizada, onde se encontram as glândulas sudoríparas, glândulas sebáceas, folículos pilosos e as unhas. A camada subcutânea é constituída basicamente por gordura, sendo responsável por formar uma barreira térmica e mecânica (Barry, 2001 ; Bouwstra e col., 2002;
Ceve e col., 1996). As substâncias podem passar pela pele através dos apêndices como os folículos pilosos, glândulas sebáceas e duetos de secreção de suor, através (via transcelular) ou entre (via intercelular) as células do estrato córneo (Barry, 2001 ; Ceve e col., 1996).A maioria dos agentes bioativos não é absorvida pela pele; sabe-se que moléculas com massa molar intermediária (>300-500 Da), coeficiente partição óleo/água muito baixo, ou moléculas iónicas, não penetram facilmente pela pele (Barry BW. Novel Mechanisms and devices to enable successful transdermal drug delivery. European Journal of Pharmaceutical Sciences, vol.14, p.101 -1 14, 2001 b; Ceve G, Blume G, Schatzlein A, Gebauer D, Paul A. The skin: a pathway for systemic treatment with patches and lipid-based agent carriers. Advanced Drug Delivery Reviews, vol.18, p.349-378, 1996).AIgumas estratégias têm sido usadas para aumentar o transporte e absorção de substâncias através do estrato córneo: hidratação; métodos elétricos como eletropo ração, iontoforese e ultrasom; utilização de substâncias químicas promotoras de absorção como água, sulfóxidos, tensoativos, etanol (Barry, 2001 ); e a utilização de sistemas carreadores de fármacos, como os etossomas e vesículas ultradeformáveis. No caso de alguns fármacos, essas vesículas mostraram-se capazes de promover a absorção dérmica ou transdérmica do fármaco, facilitando portanto sua passagem pela pele (WO 91/01596; Ceve G, Blume G. Lipid vesicles penetrate into intact skin owing to the transdermal osmotic gradient and hydration force. Biochimica et Biophysica Acta, vol.1 104, p.226-232, 1992; Touitou E, Dayan N, Bergelson L, Godin B, Eliaz M. Ethosomes - novel vesicular carriers for enhanced delivery: characterization and skin penetration properties. Journal of Controlled Release, vol.65, p.403-418, 2000). As vesículas ultradeformáveis são preparadas por combinações específicas de fosfolipídios e tensoativos, dando origem a vesículas suficientemente deformáveis, que tem a capacidade de atravessar poros consideravelmente menores que seu próprio tamanho. Os autores reivindicam que essas vesículas, quando aplicadas topicamente sob condição não oclusiva, penetrariam e atravessariam a pele espontaneamente, promovendo absorção transdérmica de fármacos encapsulados (Ceve G, Gebauer D, Stieber J, Schâtzlein A, Blume G. Ultraflexible vesicles,
Transfersomes, have an extremely low pore penetration resistance and transport therapeutic amounts for insulin across the intact mammalian skin. Biochimica et Biophysica Acta, vol.1368, p.201 -215, 1998. Ceve G, Blume G. New, highly efficient formulation of diclofenac for the topicai, transdermal administration in ultradeformable drug carriers, Transfersomes. Biochimica et Biophysica Acta, vol.1514, p.191 -205, 2001). Entretanto, há controvérsias no estado da técnica se este sistema poderia ser aplicado a qualquer fármaco (Elsayed e col., 2007; El Mághraby e col., 2008; Benson, 2009). Um estudo recente usando a calceina como modelo de fármaco hidrofílico de massa molar intermediária mostra que vesículas ultradeformáveis promovem uma redução da passagem transdérmica do fármaco hidrofílico in vitro e in vivo e não atuam como carreadores do fármaco através do estrato córneo (Bahia e col., 2010). Portanto, a eficácia das vesículas ultradeformáveis parece depender das características físico-químicas específicas do fármaco e sua compatibilidade com a composição lipídica das vesículas ultradeformáveis. Dessa formai no caso de um peptídeo hidrofílico como a Ang-(1 -7), não se pode antecipar a priori o efeito de vesículas ultradeformáveis. (Elsayed MMA, Abdallah OU, Naggar VF, Khalafallah NM. Lipid vesicles for skin delivery of drugs: reviewing three decades of research. International Journal of Pharmaceutics, vol.332, p.1 - 16, 2007. El Mághraby GM, Barry BW, Williams AC. Liposomes and skin: from drug delivery to model membranes. European Journal of Pharmaceutical Sciences, vol.34, p.203-222, 2008. Benson, H.A., 2009. Elastic liposomes for topicai and transdermal drug delivery. Curr. Drug Deliv. 6, 217-226). Uma outra vantagem potencial dos sistemas vesiculares é sua capacidade de se acumularem no folículo piloso, podendo aumentar a concentação de princípio ativo especificamente neste local (Li e Hoffman, 1997). Essa propriedade pode também contribuir à potenciação da ação de princípio ativo encapsulado, na prevenção ou tratamento da alopecia (Li, L., Hoffman, R.M., 1997. Topicai liposome delivery of molecules to hair follicles in mice. J. Dematol. Sei. 14, 101- 108). Vale ressaltar que a presente invenção demonstra pela primeira vez que a Ang-(1-7) e seu antagonista, D-[Ala7]-Ang-(1 -7) ou A779 (Santos e col., 1994) e o análogo Alamandina, apresentam compatibilidade com as vesículas
ultradeformáveis, o que indica que seus análogos com variações nos aminoácidos nas posições C-terminal e N-terminal (de fórmula geral Y1-Arg2- Val3-Tyr4-lle5-His6-X7, representada pela SEQ ID N°2) também se apresentem compatíveis (Santos RAS, Campagnole-Santos MJ, Baracho NCV, Fontes MAP, Silva LCS, Neves LAA, Olivera DR, Caligiome SM, Rodrigues ARV, Gropen Jr. C, Carvalho WS, Silva ACS, Khosla MC. Characterization of the new angiotensin antagonist selective goes angiotensin- (1 -7) : Evidence that the actions of angiotensin-(1 -7) is mediated by specific angiotensin receptors. Brain Res. Buli., vol. 35, p.293-299, 1994).
Assim, diante do que foi encontrado no estado da técnica concluí-se que: Os tratamentos existentes apresentam efetividade variável entre os indivíduos; nem todos os indivíduos respondem da mesma maneira, além do mais, a interrupção do mesmo leva à volta da queda de cabelos. Outras limitações, frequentemente relatadas desses tratamentos, são o aparecimento de irritações após aplicação crónica das loções de minoxidil ou de ct-estradiol e a diminuição do libido no caso do finasterida.
Apesar do potencial da Ang-(1 -7) para o tratamento/prevenção da alopécia já ter sido estabelecido, sua eficácia foi claramente demonstrada apenas quando administrada por via subcutânea. Portanto, não foi encontrado no estado da técnica formulação tópica da Ang-(1 -7) com eficácia comprovada na indução do crescimento de pêlos e com potencial no tratamento e prevenção da alopécia.
Contrário à alopécia, o crescimento de pelos em regiões indesejadas é um grande problema que acomete as mulheres. Como exemplo, temos o hinsurtismo O hirsutismo é a presença de um excesso de crescimento de pelos anormais nas mulheres em áreas que são comuns ao crescimento de pelos somente nos homens (Rittmaster, R. Medicai treatment of androgen-dependent hirsutism. J. Clin. Endocrinol. Metab. , vol. 80, p. 2559-2563, 1995). O hirsutismo afeta de 5% a 10% das mulheres, dependendo da idade, menopausa e etnia, no entanto, em todos os casos, a presença do hirsutismo é muito angustiante para as mulheres e, posteriormente, podem ter um impacto negativo em sua vida psicossocial (Cosma, M.; Swiglo, B.A.; Flynn, D.N.; Kurtz,
D.M.; LaBelle, M.L; Mullan, R.J.; Erwin, P.J.; Montori, V.M. Clinicai review: Insulin sensitizers for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials. J. Clin. Endocrinol.Metab., 2008, 93, 1 135-1 142.; Sonino, N.; Fava, G.A.; Mani, E.; Belluardo, P.; Boscaro, M. Quality of life of hirsute women. Postgrad. Med., 1993, 69, 186-189).
Além disso, ao longo dos anos, os pelos passaram a ser considerados algo supérfluo. Os egípcios foram os primeiros a utilizar o extrato de sândalo, a argila e a cera de abelhas, ingredientes que dariam origem à depilação com cera, que é usada até hoje. Com o passar dos anos, a cultura de se depilar foi evoluindo, antes era feita somente nas pernas, depois a depilação das axilas passou a ser a grande conquista, e a partir das duas últimas décadas do século XX, passou a ser feita nas pernas, axilas, nos braços e, por vezes, na região púbica. Observa-se, assim, que, em toda a história, as mulheres preocuparam- se em retirar os pelos para ficarem mais atraentes. Agora, os homens também estão aderindo a essa moda por uma questão de higiene e facilidade (Disponível em: http://www.cpt.com.br/cursos-estetica-e- beleza/artigos/depilacao-mercado-crescente-tecnicas-produtos-especificos. Acesso em 21/1 1/2013).
Assim, novos métodos depilatórios foram surgindo, e, atualmente, para se livrar do crescimento de pelos normais em certar regiões do corpo deve-se recorrer a métodos agressivos de depilação com cêras, lazer dentre outros mais, os quais são demorados, devem ser feitos com frequência e ainda, geram altos gastos.
Visando resolver o problema do hinsurtismo nas mulheres e, ainda, para livrar mulheres e homens da necessidade de recorrer à depilação, para se livrar dos pelos, na presente tecnologia foi desenvolvida uma formulação contendo o antagonista do receptor Mas, A-779, a qual demonstrou ser altamente eficaz na inibição do crescimento de pelos. Essa formulação será inovadora para o mercado uma vez que não foi encontrado no estado da técnica formulação contendo antagonista do receptor Mas para inibição do crescimento de pelos.
Assim, na presente invenção foram desenvolvidas formulações tópicas com eficácia comprovada no controle de crescimento de pêlos e com potencial para
o tratamento e prevenção da alopécia; e uma formulação com eficácia na inibição do crescimento de pelos. As formulações para tratamento e prevenção da alopécia compreendem Ang-(1 -7) e/ou seusanálogos, enquanto a formulação para inibição do crescimento de pelos compreende o antagonista do receptor Mas, A779 e/ou seus análogos, os quais estarão encapsulados em vesículas ultradeformáveis preparadas por combinações específicas de fosfolipídios e tensoativos, podendo ressaltar as seguintes vantagens dessas tecnologias: i) as formulações propostas apresenta elevada segurança, porque o princípio ativo e os excipientes são quimicamente definidas, sem relato de efeitos colaterais; ii) as formulações garante adesividade à pele e penetração do ativo, porém com baixa absorção sistémica e elevado direcionamento do ativo para o folículo piloso.
BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA
Figura 1- A figura 1 mostra o comprimento médio dos pêlos de camundongos Swiss, após aplicação tópica da formulação de Ang-(1 -7), da formulação de A-779 e do veículo (constituído pela suspensão de vesículas sem peptídeo). Foi aplicada 50 pL/dose/animal, sendo 4 doses com intervalo de 2 dias. *p<0,05 para comparação dos grupos que receberam formulação contendo Ang-(1 -7) ou A-779 com o grupo que recebeu o veículo. One-Way ANOVA, seguido de pós-teste de Dunnett.
Figura 2- Eficácia do tratamento tópico com formulações dos peptídeos Ang-(1 -7) e Alamandina em modelo de alopécia, de camundongos C57BL/6 submetidos a quimioterapia. Os dados representam o crescimento de pêlo dos camundongos, após alopécia induzida por tratamento com ciclofosfamida com ou sem tratamento tópico subsequente. Foram os seguintes grupos experimentais (n = 4-6): CONTROLE, animais que não receberam nenhum tratamento; CICLOFOSFAMIDA, animais que receberam ciclofosfamida (150 mg/kg) mas ficaram sem tratamento subsequente; CICLO + V_VAZIO, animais que receberam ciclofosfamida e, depois, o veículo tópico por 30 dias; CICLO + V_ANG(1 -7), animais que receberam a ciclofosfamida e, depois, a formulação tópica da Ang-(1 -7) por 30 dias (10 pg/kg/dia); CICLO + V_ALAMA DINA, animais que receberam ciclofosfamida e, depois, a formulação tópica da
Alamandina por 30 dias (10 pg/kg/dia). **P<0,01 para comparação do grupo "CICLOFOSFAMIDA" com os grupos CICLO + V_ALAMANDINA e CICLO + V_ANG(1 -7), Teste Kruskal-Wallis seguido de pós-teste de DunrTs.
Figura 3- Eficácia do tratamento tópico com formulações do peptídeo Ang- (1 -7) na distrofia folicular em camundongos C57BL/6 submetidos a quimioterapia. Os dados representam o tamanho do folículo piloso nos camundongos, após alopécia induzida por tratamento com ciclofosfamida com ou sem tratamento tópico subsequente. Foram os seguintes grupos experimentais (n = 4-6): CICLOFOSFAMIDA, animais que receberam ciclofosfamida (150 mg/kg) mas ficaram sem tratamento subsequente; CICLO + V_VAZlO, animais que receberam ciclofosfamida e, depois, o veículo tópico por 30 dias; CICLO + V_ANG(1 -7), animais que receberam a ciclofosfamida e, depois, a formulação tópica da Ang-(1 -7) por 30 dias (10 pg/kg/dia). *P<0,05 Teste One-Way ANOVA seguido de pós-teste de Dunnetfs. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente tecnologia consiste de uma formulação tópica compreendendo Ang-(1 -7) (SEQ ID N°1) ou seus análogos e seu uso no tratamento e prevenção da alopécia. A formulação consiste de uma suspensão aquosa da Ang-(1 -7) ou seus análogos na presença de vesículas lipídicas constituídas por fosfolipídio e tensoativo. A mesma pode ser preparada de forma simples pela injeção de uma solução etanólica de fosfolipídio em uma solução aquosa contendo o tensoativo e a Ang-(1 -7) ou seus análogos selecionados do grupo de fórmula geral Y1-Arg2-Val3-Tyr4-lle5-His6-X7 (SEQ ID N°2). A tecnologia consiste também de uma formulação tópica compreendendo o antagonista do receptor da Ang-(1 -7), A-779 (SEQ ID N°4) e/ ou seus análogos e seu uso na inibição do crescimento de pêlos.
O tensoativo pode ser não iônico ou iônico; podendo ser um ácido graxo ou álcool de cadeia longa, sal de alquil-tri/di/metil-amônio ou de alquil-sulfato, sal monovalente de colato, deoxicolato, glicocolato, glicodeoxícolato, taurodeoxicolato ou taurocolato, um acil- ou alcanoil-dimetilaminoxido como o dodecíl-dimetilaminoxido, um acil- ou alcanoil-N-metilglucamida, N-alquil-N,N-
demetilglicina, 3-(acildimetilamônio)-alcanesulfonato, N-acil-sulfobetaina, um polietileno-glicol-octilfenil éter como o nonaetilerio-glicol-octilfenil éter, um polietileno-acil éter como o nonaetíleno-dodecil éter, um polietilenoglicol-isoacil éter como o octaetilenoglicol-isotridecil éter, um polietileno-acil éter como o octaetilenododecil éter, polietilenoglicol-sorbitano-acil éster como o polietilenoglicol-20 monolaurato (Tween 20) ou polietilenoglicol-sorbitano- monooleato (Tween 80), um polihidroxietileno-acil éter como o polihidroxietileno-lauril, -miristoil, -cetil, -estearil ou -oleil éter, como no polihidroxietileno-4, -6, -8, -10 ou -12, etc lauril éter (série Brij) ou no éster correspondente como polihidroxietileno- 8-esterato (Myrj 45), -laurato ou tipo oleato, ou no óleo de cástor polietoxilada 40 (Cremophor EL), um sorbitano- monoalquilado (por ex. no Arlacel ou Span) como sorbitanomonolaurato (Arlacel 20, Span 20), oleato de sódio, taurato de sódio, um sal de ácido graxo como o elaisato de sódio, linoleato de sódio ou taurato de sódio, um lisofosfolipídeo como n-octadecileno (=oleil)-glicerofosfatidico ácido, fosforilglicerol ou -fosforilserina, n-acil- por ex. lauril- ou oleil-glicerofosfatidico ácido, -fosforilglicerol ou -fosforilserina, n-tetradecil-glicerofosfatidico ácido, - fosforilglicerol ou -fosforilserina, um palmitoeloil, elaidoil, vaccenil- lisofosfolipídeo correspondente ou fosfolippideo de cadeia curta correspondente, ou um polipeptídeo tensoativo.
O fosfolipídeo utilizado pode ser a fosfatidilcolina e/ou fosfatidilglicerol. A concentração final do fosfolipídeo pode variar entre 1 a 20% m/v. O etanol é utilizado com concentração final de 0 a 30% v/v. O tensoativo é adicionado na fase aquosa em concentração variando entre 0,1 e 3% m/v, juntamente com o peptídeo Ang-(1-7) (SEQ ID N°1) e/ou seus análogos, preferencialmente Alamandina (SEQ ID N°3), em concentração variando entre 0,1 a 100 pg/mL, ou com o antagonista do receptor Mas, A-779 (SEQ ID N°4) em concentração variando de 0,1 a 100 pg/mL O diâmetro hidrodinâmico médio das vesículas, determinado por espalhamento dinâmico de luz, encontra-se tipicamente na faixa de 20 a 500 nm. Após esta etapa, o tamanho das vesículas é opcionalmente calibrado, por exemplo, por extrusão através de membrana de policarbonato de poro de diâmetro de 100 ou 200 nm, conforme proposto
previamente (Mayer LD, Hope MJ, Culles PR. Vesicles of variable sizes produced by rapid extrusion procedure. Biochimica et Biophysica Acta, vol.858, p.161 -168, 1986).
Para demonstrar a capacidade da formulação promover a absorção do peptídeo na pele e regular o crescimento de pêlo, camundongos Swiss foram barbeados na região dorsal e uma região específica foi selecionada para aplicação de diferentes formulações. O veículo foi constituído de vesículas formadas de fosfatidilcolina e de colato de sódio. O tratamento foi realizado com 4 doses aplicadas topicamente com intervalo de 2 dias. Os diferentes grupos receberam a formulação da Ang-(1 -7), a formulação do antagonista do receptor Mas da Ang-(1 -7) (A779) e o veículo. Nove dias após o início do tratamento, foi medido o tamanho do pêlo dos animais na região de aplicação das formulações. O tamanho médio dos pêlos foi comparado entre os diferentes grupos pelo teste one-way ANOVA. De acordo com os resultados, a formulação da Ang-(1 -7) estimulou significativamente o crescimento do pêlo (comparado ao veículo), enquanto a formulação do A779 inibiu significativamente o crescimento. Além disso, testes em modelo de alopécia, de camundongos C57BI/6 submetidos a quimioterapia com ciclofosfamida, também foram realizados. Os dados mostram que o crescimento do pêlo dos animais, após alopécia induzida por quimioterapia, foi significativamente maior nos grupos que receberam as formulações tópicas da Ang-(1 -7) e da Alamandina (aplicações diárias por 30 dias), quando comparado ao grupo que não recebeu tratamento tópico. Desta forma, comprovou-se que a formulação promove a absorção dos peptídeos na pele e garante sua eficácia biológica, o que aponta para o seu grande potencial na prevenção e no tratamento da alopécia.
Para melhor compreensão da tecnologia seguem os exemplos, não limitantes:
Exemplo 1- Preparo e caracterização de formulação tópica da angiotensina-(1-7)
A formulação consiste de uma suspensão de vesículas lipídicas de tamanho calibrado, constituídas por uma mistura de fosfolipídio e de tensoativo,
na presença do peptídeo. Neste exemplo, a formulação foi preparada de forma simples pela injeção de uma solução etanólica de fosfatidilcolina de soja (SPC 95%, Avanti Polar Lipids Inc) em uma solução aquosa contendo o colato de sódio (Sigma Co.) e o peptídeo Ang-(1 -7) (Bachem) ou seu antagonista A-779 (Bachem). A solução etanólica foi injetada na solução aquosa utilizando uma seringa acoplada a uma agulha, e a suspensão resultante foi mantida sob agitação magnética constante em temperatura ambiente. A solução aquosa foi constituída de NaCI 0,15M, HEPES 0,02M, pH 7,4. As concentrações finais de etanol, SPC, colato de sódio e peptídeo foram 9% (v/v), 8,8% (m/v), 1 ,2% (m/v) e 10 μg/mL, respectivamente.
Após formação da suspensão, o tamanho das vesículas foi calibrado por filtrações repetidas (5 vezes) em membrana de policarbonato com poro de 0,1 pm, na temperatura ambiente, com pressão de 200 psi, usando um Extrusora (Lipex Biomembranes, Canadá), conforme descrito previamente.
A formulação foi caracterizada quanto a distribuição de tamanho das vesículas, por espalhamento dinâmico de luz (zetasizer, Malvern, UK). As vesículas apresentaram diâmetro hidrodinâmico médio na faixa de 80 a 100 nm, com índice de polidispersão inferior a 0,2, indicando uma população de vesículas monodispersa. Exemplo 2- Influência das formulações tópicas de Ang-(1-7) e do seu antagonista A779 no crescimento de pêlos em camundongos
As formulações da Ang-(1 -7) e do seu antagonista A-779, preparadas como descrito no exemplo 1 , foram avaliadas pela sua capacidade de modular o crescimento de pêlos em camundongos. A avaliação da eficácia das formulações foi realizada utilizando camundongos Swiss, machos, de 8 semanas. Foram três grupos de 4 animais, que receberam a formulação da Ang-(1 -7), a formulação do A-779 ou o veículo constituído pela suspensão de vesículas sem peptídeo. Os animais foram anestesiados e seu dorso barbeado para retirada dos pêlos. As formulações foram aplicadas topicamente em região delimitada (50 pL/dose/animal), sendo 4 doses com intervalo de 2 dias.
Nove dias após o início do tratamento, foram realizadas medidas do comprimento dos pêlos com paquímetro da região onde houve
aplicação das formulações. O tamanho médio dos pelos foi comparado entre os diferentes grupos pelo teste one-way ANOVA.
Os resultados, apresentados na Figura 1 , mostram que a formulação contendo Ang-(1-7) promoveu um aumento significativo do crescimento de pêlos dos animais quando comparados ao veículo, enquanto que a formulação contendo A-779 promoveu uma redução no crescimento quando comparado ao grupo tratado com o veículo.
Este estudo demonstra a eficácia da formulação tópica de Ang-(1 -7) na indução de crescimento de pêlos em camundongos. O fato da formulação do A- 779 inibir o crescimento de pêlos sugere que o receptor Mas medeia a ação desses peptídeos.
O presente experimento comprova que a formulação promove a absorção dos peptídeos na pele e garante sua eficácia biológica, apontando para o grande potencial da formulação da Ang-(1 -7) na prevenção e tratamento da alopécia e da formulação da A779 na inibição do crescimento de pêlo.
Exemplo 3: Eficácia de formulações tópicas da Ang-(1-7) e da Alamandina em modelo murino de alopécia induzida por ciclofosfamida
Formulações tópicas da Ang-(1 -7) e da Alamandina foram preparadas como descrito no Exemplo 1 e avaliadas pela sua eficácia na indução de crescimento de pêlo em camundongos C57BL/6, após indução de alopécia por ciclofosfamida (dose única ip de 150 mg/kg) (modelo experimental descrito em WO 01/98325).
Foram os seguintes grupos experimentais (n = 4-6): CONTROLE, animais que não receberam nenhum tratamento; CICLOFOSFAMIDA, animais que receberam ciclofosfamida (150 mg/kg) mas ficaram sem tratamento subsequente; CICLO + V_VAZIO, animais que receberam ciclofosfamida e, depois, o veículo tópico por 30 dias; CICLO + V_ANG(1 -7), animais que receberam a ciclofosfamida e, depois, a formulação tópica da Ang-(1-7) por 30 dias (10 pg/kg/dia); CICLO + V_ALAMAN Dl NA, animais que receberam ciclofosfamida e, depois, a formulação tópica da Alamandina por 30 dias (10 pg/kg/dia).
Após os 30 dias de tratamento, os animais foram sacrificados, amostras de pêlos e da pele foram coletadas da região tratada. Foram determinados o tamanho dos fios de pêlo e o tamanho dos folículos pilosos após corte histológica da pele e coloração com H&E.
Os resultados de tamanho dos pêlos, mostrados na Figura 2, indicam que os tratamentos com as formulações tópicas da Ang-(1 -7) e da Alamandina promoveram um aumento significativo do tamanho médio do pêlo, quando comparado àquele do grupo tratado apenas com ciclofosfamida (**P<0,01 para comparação do grupo "CICLOFOSFAMIDA" com os grupos CICLO + V_ALAMANDI A e CICLO + V_ANG(1 -7)).
A comparação do tamanho do folículo entre o grupo que recebeu o tratamento tópico com a formulação da Ang-(1 -7) e o grupo tratado apenas com ciclofosfamida é mostrada na figura 3, observando-se que a formulação tópica induziu uma reversão da distrofia folicular.
Portanto, o conjunto de resultados obtidos demonstra a eficácia das formulações tópicas da Ang-(-1 -7) e da Alamandina em modelo de alopécia. Como esses dois peptídeos atuam através de receptores diferentes, o presente estudo aponta também para o potencial da associação desses dois peptídeos em formulação tópica para a prevenção e tratamento de alopécia.
Claims
REIVINDICAÇÕES
1 - Formulação para prevenção e tratamento de alopecia caracterizada por compreender 0,1 a 100 pg/mL de Angiotensina-(1 -7) representada pela SEQ ID N°1 e/ou pelo menos um de seus análogos, 0,1 e 3% (m/v) de tensoativo, 1 a 20% (m/v) de fosfolipídeo e 0 a 30% (v/v) de etanol.
2- Formulação para prevenção e tratamento de alopecia de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada pelos análogos da Angiotensina (1 -7) serem selecionados do grupo de fórmula geral Y1-Arg -Val3-Tyr4-lle5-His6-X7 representada pela SEQ ID N°2, onde X e Y podem ser qualquer aminoácido. 3- Formulação para prevenção e tratamento de alopecia de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada pelos análogos da Angiotensina (1 -7) ser preferencialmente a Alamandina representada pela sequência SEQ ID N°3.
4- Formulação para prevenção e tratamento de alopecia de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo tensoativo ser não iônico ou iônico e selecionado do grupo compreendendo um ácido graxo ou álcool de cadeia longa, sal de alquil-tri/di/metil-amônio ou de alquil-sulfato, sal monovalente de colato, deoxicolato, glicocolato, glicodeoxicolato, taurodeoxicolato ou taurocolato, um acil- ou alcanoil-dimetilaminoxido como o dodecil-dimetilaminoxido, um acil- ou alcanoil-N-metilglucamida, N-alquil-N,N- demetilglicina, 3-(acildimetilamônio)-alcanesulfonato, N-acil-sulfobetaina, um polietileno-glicol-octilfenil éter como o nonaetileno-glicol-octilfenil éter, um polietileno-acil éter como o nonaetileno-dodecil éter, um poliètilenoglicol-isoacil éter como o octaetilenoglicol-isotridecil éter, um polietileno-acil éter como o octaetilenododecil éter, polietilenoglicol-sorbitano-acil éster como o polietilenoglicol-20 monolaurato (Tween 20) ou polietilenoglicol-sorbitano- monooleato (Tween 80), um polihidroxietileno-acil éter como o polihidroxietileno-lauril, -miristoil, -cetil, -estearil ou -oleil éter, como no polihidroxietileno-4, -6, -8, -10 ou -12, etc lauril éter (série Brij) ou no éster correspondente como polihidroxietileno- 8-esterato (Myrj 45), -laurato ou tipo oleato, ou no óleo de cástor polietoxilada 40 (Cremophor EL), um sorbitano- monoalquilado (por ex. no Arlacel ou Span) como sorbitanomonolaurato
(Arlacel 20, Span 20), oleato de sódio, taurato de sódio, um sal de ácido graxo como o elaisato de sódio, linoleato de sódio ou taurato de sódio, um lisofosfolipídeo como n-octadecileno (=oleil)-glicerofosfatidico ácido, - fosforilglicerol ou -fosforilserina, n-acil- por ex. lauril- ou oleil-glicerofosfatidico ácido, -fosforilglicerol ou -fosforilserina, n-tetradecil-glicerofosfatidico ácido, - fosforilglicerol ou -fosforilserina, um palmitoeloil, elaidoil, vaccenil- lisofosfolipídeo correspondente ou fosfolippideo de cadeia curta correspondente, ou um polipeptídeo tensoativo.
5- Formulação para prevenção e tratamento de alopecia de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo tensoativo ser selecionado da família dos sais biliares, sendo preferencialmente o colato de sódio e/ou deoxicolato de sódio.
6- Formulação para prevenção e tratamento de alopecia de acordo com as reivindicações 1 , caracterizada pelo fosfolipídeo ser preferencialmente a fosfatidilcolina e/ou a fosfatidilglicerol.
7- Formulação para inibição do crescimento de pelos caracterizada por compreender 0,1 a 100 g/mL de A-779 representada pela SEQ ID N° 4 e/ou pelo menos um de seus análogos, 0,1 e 3% (m/v) de tensoativo, 1 a 20% (m/v) de fosfolipídeo e 0 a 30% (v/v) de etanol.
8- Formulação para inibição do crescimento de pelos de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo tensoativo ser não iônico ou iônico e selecionado do grupo compreendendo um ácido graxo ou álcool de cadeia longa, sal de alquil-tri/di/metil-amônio ou de alquil-sulfato, sal monovalente de colato, deoxicolato, glicocolato, glicodeoxicolato, taurodeoxicolato ou taurocolato, um acil- ou alcanoil-dimetilaminoxido como o dodecil- dimetilaminoxido, um acil- ou alcanoil-N-metilglucamida, N-alquil-N,N- demetilglicina, 3-(acildimetilamônio)-alcanesulfonato, N-acil-sulfobetaina, um polietileno-glicol-octilfenil éter como o nonaetileno-glicol-octilfenil éter, um polietileno-acil éter como o nonaetileno-dodecil éter, um polietilenoglicol-isoacil éter como o octaetilenoglícol-isotridecil éter, um polietileno-acil éter como o octaetilenododecil éter, polietilenoglicol-sorbitano-acil éster como o polietilenoglicol-20 monolaurato (Tween 20) ou polietilenoglicol-sorbitano-
monooleato (Tween 80), um polihidroxietileno-acil éter como o polihidroxietileno-lauril, -miristoil, -cetil, -estearil ou -oleil éter, como no polihidroxietileno-4, -6, -8, -10 ou -12, etc lauril éter (série Brij) ou no éster correspondente como polihidroxietileno- 8-esterato (Myrj 45), -laurato ou tipo oleato, ou no óleo de cástor polietoxilada 40 (Cremophor EL), um sorbitano- monoalquilado (por ex. no Arlacel ou Span) como sorbitanomonolaurato (Arlacel 20, Span 20), oleato de sódio, taurato de sódio, um sal de ácido graxo como o elaisato de sódio, linoleato de sódio ou taurato de sódio, um lisofosfolipídeo como n-octadecileno (=oleil)-glicerofosfatidico ácido, - fosforilglicerol ou -fosforilserina, n-acil- por ex. lauril- ou oleil-glicerofosfatidico ácido, -fosforilglicerol ou -fosforilserina, n-tetradecil-glicerofosfatidico ácido, - fosforilglicerol ou -fosforilserina, um palmitoeloil, elaidoil, vaccenil- lisofosfolipídeo correspondente ou fosfolippideo de cadeia curta correspondente, ou um polipeptídeo tensoativo.
9- Formulação para inibição do crescimento de pelos de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo tensoativo ser selecionado da família dos sais biliares, sendo preferencialmente o colato de sódio e/ou deoxicolato de sódio.
10- Formulação para inibição do crescimento de pelos de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fosfolipídeo ser preferencialmente a fosfatidilcolina e/ou a fosfatidilglicerol.
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|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20150313829A1 (en) | 2015-11-05 |
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