CN115181043A - 一种连续流制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的方法 - Google Patents
一种连续流制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种连续流制备4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的方法。本发明的方法是在连续流反应器中实现以下反应步骤：将3‑三氟甲基‑4‑氰基苯胺、硫光气和碱分别溶于溶剂配制成溶液后接入连续流反应器反应，所得反应液分离后得到产物4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸三钾、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的一种或两种及以上的组合。本发明的反应收率较釜式反应显著提高，同时具有安全、环保和低成本的优势。因此，本发明具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种连续流制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的方法。
背景技术
4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈是合成用作抗癌药的乙内酰硫脲类药物的关键中间体，代表药物是恩扎卢胺，由安斯泰来和Medivation共同开发的一款雄激素受体抑制剂，该药最初于2012年8月获得FDA批准，用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌，商品名为Xtandi。其专利W02011106570、CN103108549B介绍了一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，以3-三氟甲基-4-氰基苯胺为原料，与硫光气在正庚烷溶剂中反应制备而成，其合成路线如下所示。
另外，拜尔医药股份有限公司在其专利CN102639523A中，报导了取代的(杂芳基甲基)乙内酰硫脲类化合物，4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈作为必须的关键中间体被使用。其化合物反应方程式如下：
专利CN104710367A介绍了另一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈合成方法，该方法以3-三氟甲基-4氰基苯胺为原料，氮气保护下加入氢化钠，滴加二硫化碳后回流20h，用硝酸铅水溶液脱硫后经柱层析纯化得到目标产物，其合成路线如下所示。该方法采用二硫化碳替代硫光气，后续过程采用硝酸铅水溶液脱硫，生成大量的硫化铅沉淀，操作繁琐、不适于工业化生产、收率低(约65％)且对环境有害。
专利CN104610111A中以2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈为原料,在有机碱三乙烯二胺(DABCO)的作用下与二硫化碳反应生成3-三氟甲基-4-氰基苯基二硫代甲酸盐,然后在脱硫试剂双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)的作用下脱去1分子H2S得到目标产物,收率84％。该方法收率较高,但所用原料价格昂贵,且后处理纯化采用柱层析,不适合工业化生产。
专利CN107400073A中报导了以3-三氟甲基-4-氰基苯胺为起始原料，与硫代氯甲酸苯酯在有机溶剂中反应得到中间体，该中间体在甲苯中回流反应脱去一分子苯酚得到产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。收率60％～79％。该方法操作简单，步骤少，但硫代氯甲酸苯酯成本较高不经济，且生成的苯酚有残留，不易去除存在质量风险。
山东铂源药业申请的专利CN112876391报道了一种合成方法：1)在无水条件下，3-三氟甲基-4-氰基苯甲酸与叠氮磷酸二苯酯反应生成4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈；2)4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈与劳森试剂反应，生成4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。该方法使用了叠氮试剂和劳森试剂，存在副产物多、成本高、不环保等问题。
山西金丰药业申请的专利CN113717086报道了一种合成方法：将硫氰酸铵加入到乙酸乙酯，滴加苯甲酰氯，然后滴加3-三氟甲基-4-氰基苯胺的乙酸乙酯溶液，反应得到N-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酰胺，然后在9-11％的碱金属氢氧化物溶液中水解得到1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)硫脲，最后在脱氨试剂中搅拌加热回流得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。该方法使用试剂成本低，但路线较长、操作步骤繁琐、且总收率仅55％，产生的三废较多，不利于工业化生产等缺点。
尽管已有多种方法制备4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈，然而这些现有的方法均为传统的釜式反应，仍然存在成本高、安全风险大、三废多、环保压力大、产能受限、工业化生产困难等问题。连续流反应，相对于传统釜式反应，具有反应器体积小，比表面积大，密封性良好，热交换效率大，易于精确控制反应温度及物料比例，安全环保等优势特点。因此，开发出一种简便、高效、绿色、成本低廉、易于工业化生产的连续流技术制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的方法具有重要的经济效益和社会效益。然而，釜式反应与连续流反应的反应热力学、动力学等存在较大的差异，如何合理地设置反应条件，实现高收率的连续流反应仍然是4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成中亟需解决的问题。
发明内容
针对现有技术的问题，本发明提供一种连续流制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的方法，目的在于实现高收率的连续流制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的方法。
一种连续流制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的方法，在连续流反应器中实现以下反应步骤：
将3-三氟甲基-4-氰基苯胺、硫光气和碱分别溶于溶剂配制成溶液后接入连续流反应器反应，所得反应液分离后得到产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈；
所述碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸三钾、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的一种或两种及以上的组合。
优选的，所述碱选自碳酸钠或碳酸钾中的一种或两种的组合。
优选的，用于溶解3-三氟甲基-4-氰基苯胺和硫光气的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷、丙酮、乙腈、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或两种及以上的组合；
用于溶解碱的溶剂为水。
优选的，用于溶解3-三氟甲基-4-氰基苯胺和硫光气的溶剂选自乙酸异丙酯或2-甲基四氢呋喃中的一种或两种的组合。
优选的，所述的3-三氟甲基-4-氰基苯胺、硫光气和碱的摩尔比是1.0:(1.0～1.5):(1.0～3.0)。
优选的，所述反应的反应温度为0～40℃。
优选的，所述溶液在连续流反应器中的保留时间为1～10分钟。
优选的，所述3-三氟甲基-4-氰基苯胺的溶液的浓度为1.00～1.68mol/L，所述硫光气的溶液的浓度为3.06～3.79mol/L，所述碱的溶液的浓度为1.00～1.68mol/L。
优选的，用于接入3-三氟甲基-4-氰基苯胺的溶液的计量泵P1流速恒定为1ml/min～2000ml/min，用于接入硫光气的溶液的计量泵P2流速恒定为1ml/min～1000ml/min，用于接入碱的溶液的计量泵P3流速恒定为1ml/min～2000ml/min。
优选的，所述计量泵P1与计量泵P2的计量比例为1：0.5～1.0，所述计量泵P2与计量泵P3的计量比例为1：0.5～2.0。
本发明通过优选碱的使用等反应条件，实现了高收率的4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的连续流反应合成。本发明的收率得到了显著的提高，釜式反应的收率约为60-70％，而连续流反应的收率则可以提升至95％以上。其主要原因在于反应时间的缩短和流动反应的特点使得以下副反应减少。
此外，在连续流反应器中，从进料、混合反应、反应后连续萃取分流全程为连续流，避免了传统釜式反应中会遇到的其他问题，如：人工加料时产生的粉尘或溶剂挥发、局部温度控制不准确、加料时间长、物料转移过程中的跑冒滴露、人工操作与物料接触而导致的职业危险病等，易实现自动化操控，降低人工操作危险及成本，从而实现安全、环保、健康、高效地绿色化学生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明连续流反应合成4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的装置流程图；
图2为实施例1中连续流反应合成得到的4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的HNMR图谱；
图3为实施例1中连续流反应合成得到的4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的MS图谱。
具体实施方式
以下实施例和实验例中所用的试剂和原料，未特别说明的均为市售品。以下实施例中所用的连续流反应器的结构为现有技术，具体如图1所示，包括依次连接的计量泵P1～P3、连续流反应器和后续分离装置。
实施例1
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入乙酸乙酯溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气370.0g(GC 92％)(3.21mol)，加入乙酸乙酯溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.21mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：三乙胺543.6g(5.36mol)，加入乙酸乙酯溶解并稀释至2L，碱液浓度为2.68mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为7±2℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为100ml/min，设定计量泵P2流速为50ml/min，设定计量泵P3流速为100ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液于收集于接收釜中，加入水2L，萃取分液，有机相再用20％氯化钠溶液1L洗涤，有机相分液后，减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷加热至50℃，趁热过滤，冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈275.8g，收率45.0％，HPLC测得纯度97.7％，主要杂质为硫脲(III)。有机碱参与反应时，易生成杂质硫脲，导致收率降低，另外不利于进行连续萃取操作。
对本实施例得到的产品进行HNMR和MS分析，结果如图2、3所示，1H NMR(CDCl3,400MHz)，δ(ppm):7.85(1H,d,J＝8Hz)，7.59(1H,s)，7.48(1H,d,J＝8.4Hz)。质谱：229(M+H+)。以上数据证明，本实施例确实合成得到了产品4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。
实施例2
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入乙酸乙酯溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气370.0g(GC 92％)(3.21mol)，加入乙酸乙酯溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.21mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：氢氧化钠215.0g(5.36mol)，加入水溶解并稀释至2L，碱液浓度为2.68mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为7±2℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为100.0ml/min，设定计量泵P2流速为50ml/min，设定计量泵P3流速为100ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷，加热至50℃，趁热过滤，滤液冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈319.9g，收率52.2％，HPLC测得纯度97.9％，主要杂质为硫脲(III)。
无机碱氢氧化钠参与反应时，易生成杂质硫脲，导致收率降低，但可进行连续萃取操作。
实施例3
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入乙酸乙酯溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气370.0g(GC 92％)(3.21mol)，加入乙酸乙酯溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.21mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：碳酸氢钠450.0g(5.36mol)，加入水溶解并稀释至4L，碱液浓度为1.34mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为7±2℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为100.0ml/min，设定计量泵P2流速为50ml/min，设定计量泵P3流速为200ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈416.8g，收率68.0％，HPLC测得纯度99.4％。
无机碱碳酸氢钠参与反应时，未生成杂质硫脲，但由于碳酸氢钠水溶性低，需要大量的水才能溶解，但可进行连续萃取操作。
实施例4
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入乙酸乙酯溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气370.0g(GC 92％)(3.21mol)，加入乙酸乙酯溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.21mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：碳酸钾371.2g(2.68mol)，加入水溶解并稀释至2L，碱液浓度为1.34mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为7±2℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为100.0ml/min，设定计量泵P2流速为50ml/min，设定计量泵P3流速为100ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈448.1g，收率73.1％，HPLC测得纯度99.4％。
无机碱碳酸钾参与反应时，未生成杂质硫脲。
实施例5
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入乙酸乙酯溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气370.0g(GC 92％)(3.21mol)，加入乙酸乙酯溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.21mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：碳酸钠280.0g(2.68mol)，加入水溶解并稀释至2L，碱液浓度为1.34mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为7±2℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为100.0ml/min，设定计量泵P2流速为50ml/min，设定计量泵P3流速为100ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈462.8g，收率75.5％，HPLC测得纯度99.4％。
无机碱碳酸钠参与反应时，未生成杂质硫脲。
实施例6
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入乙酸异丙酯溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气370.0g(GC92％)(3.21mol)，加入乙酸异丙酯溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.21mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：碳酸钠280.0g(2.68mol)，加入水溶解并稀释至2L，碱液浓度为1.34mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为7±2℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为100.0ml/min，设定计量泵P2流速为50ml/min，设定计量泵P3流速为100ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈588.8g，收率96.1％，HPLC测得纯度99.4％。
使用溶剂乙酸异丙酯时，与水互溶性少，更易萃取分液，相对于用乙酸乙酯，产品损失少，收率明显提高。
实施例7
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入四氢呋喃溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气370.0g(GC 92％)(3.21mol)，加入四氢呋喃溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.21mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：碳酸钠280.0g(2.68mol)，加入水溶解并稀释至2L，碱液浓度为1.34mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为7±2℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为100.0ml/min，设定计量泵P2流速为50ml/min，设定计量泵P3流速为100ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈431.5g，收率70.4％，HPLC测得纯度99.5％。
使用溶剂四氢呋喃时，与水互溶性较大，萃取分液时，产品损失较多，收率降低。
实施例8
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气370.0g(GC 92％)(3.21mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.21mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：碳酸钠280.0g(2.68mol)，加入水溶解并稀释至2L，碱液浓度为1.34mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为7±2℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为100.0ml/min，设定计量泵P2流速为50ml/min，设定计量泵P3流速为100ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈598.5g，收率96.2％，HPLC测得纯度99.4％。
使用溶剂2-甲基四氢呋喃时，与水互溶性少，更易萃取分液，相对于用乙酸乙酯、四氢呋喃，产品损失少，收率明显提高。
实施例9
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气370.0g(GC 92％)(3.21mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.21mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：碳酸钠280.0g(2.68mol)，加入水溶解并稀释至2L，碱液浓度为1.34mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为15±2℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为100.0ml/min，设定计量泵P2流速为50ml/min，设定计量泵P3流速为100ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈588.9g，收率96.1％，HPLC测得纯度99.4％。
实施例10
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气370.0g(GC 92％)(3.21mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.21mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：碳酸钠280.0g(2.68mol)，加入水溶解并稀释至2L，碱液浓度为1.34mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为25±5℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为100.0ml/min，设定计量泵P2流速为50ml/min，设定计量泵P3流速为100ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈587.8g，收率95.9％，HPLC测得纯度99.4％。
实施例11
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气370.0g(GC 92％)(3.21mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.21mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：碳酸钠280.0g(2.68mol)，加入水溶解并稀释至2L，碱液浓度为1.34mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为35±5℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为100.0ml/min，设定计量泵P2流速为50ml/min，设定计量泵P3流速为100ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷，搅拌加热至50℃，趁热过滤，冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈539.6g，收率88.0％，HPLC测得纯度97.5％。主要杂质为原料(I)。
实施例12
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气436.4g(GC 92％)(3.79mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.79mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：碳酸钠280.0g(2.68mol)，加入水溶解并稀释至2L，碱液浓度为1.34mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为35±5℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为100.0ml/min，设定计量泵P2流速为50ml/min，设定计量泵P3流速为100ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷，冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈589.1g，收率96.1％，HPLC测得纯度99.4％。
实施例13
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气352.5g(GC 92％)(3.06mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.06mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：碳酸钠280.0g(2.68mol)，加入水溶解并稀释至2L，碱液浓度为1.34mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为20±5℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为100.0ml/min，设定计量泵P2流速为50ml/min，设定计量泵P3流速为100ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈551.8g，收率90.0％，HPLC测得纯度98.9％。
实施例14
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气436.4g(GC 92％)(3.79mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.79mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：碳酸钠280.0g(2.68mol)，加入水溶解并稀释至2L，碱液浓度为1.34mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为20±5℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为100.0ml/min，设定计量泵P2流速为50ml/min，设定计量泵P3流速为100ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈590.3g，收率96.3％，HPLC测得纯度99.4％。
实施例15
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺500.0g(2.68mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释2L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气370.0g(GC 92％)(3.21mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释至1L，其中硫光气浓度为3.21mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：碳酸钠280.0g(2.68mol)，加入水溶解并稀释至2L，碱液浓度为1.34mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为20±5℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为200.0ml/min，设定计量泵P2流速为100ml/min，设定计量泵P3流速为200ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为5分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入1L正庚烷冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈590.2g，收率96.3％，HPLC测得纯度99.4％。
实施例16
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺5.00kg(26.86mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释20L，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气3.70kg(GC 92％)(32.12mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释至10L，其中硫光气浓度为3.21mol/L,连接计量泵P2；
3)碱液的配制：碳酸钠2.8kg(26.86mol)，加入水溶解并稀释至20L，碱液浓度为1.34mol/L，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为20±5℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为2000.0ml/min，设定计量泵P2流速为1000ml/min，设定计量泵P3流速为2000ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为1分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入10L正庚烷冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈5.92kg，收率96.6％，HPLC测得纯度99.4％。
通过下表对实施例1-16的反应条件、产品收率进行对比。
从上表中的数据对比可以看到：
1)不同碱试剂的实验考察发现，以碳酸钠和碳酸钾作为缚酸剂，更利于反应的进行，同时避免了杂质硫脲的生成。故优选碳酸钠、碳酸钾作为缚酸剂。
2)不同溶剂的实验考察发现，乙酸异丙酯和2-甲基四氢呋喃作为溶剂时，能显著地提高连续萃取分液的效率，避免产物损失，提高了收率。故优选乙酸异丙酯和2-甲基四氢呋喃作为溶剂。
3)不同反应温度的实验考察发现，5-30℃范围，1.20eq的硫光气能保证原料I反应完全。当温度于30-40℃时，硫光气部分发生分解，导致1.20eq的硫光气不能保证原料I反应完全，而使用1.4eq的硫光气，原料I反应完全。
4)不同硫光气当量的实验考察发现，1.14eq的硫光气，少量原料I未能反应完全，收率仅为90％。而1.4eq的硫光气条件下，过量的硫光气没有对反应产物不良影响。
5)不同流速的实验考察发现，P1、P2、P3的流速分别由100mL/min、50mL/min、100mL/min，提升到2000mL/min、1000mL/min、2000mL/min时，收率稳定在96％及质量稳定大于99％，此时的产能已经达到35.4kg/小时，约850kg/天，已经满足生产需要。
下面通过对比实验进一步说明本发明的有益效果。
对比例1 CN103108549B(原研专利)的方法
往充氮反应瓶中装料苯胺(40g，0.22mol)，正庚烷(90mL，2.25体积)和水(100mL，2.5体积)。随后搅拌混合物8分钟，冷却至5-10℃，并花费12分钟滴加硫光气(27.2g，0.24mol，1.1当量)，保持该批温度为10-16℃，然后用正庚烷(10mL，0.25体积)进行冲洗加料漏斗。再花费1.5小时将所得橘黄色浆液加温至30-40℃并观测到略微放热至46.4℃的最大温度。搅拌15小时后对橘黄色溶液进行取样(转变＞99％)。随后将该批加热至36℃并进行分相。观测到碎片层且其大部分被底层水层清洗。然后将两份的正庚烷(180mL，4.5体积)加入橘黄色庚烷层并将溶液蒸馏至1.5体积(45-46℃，160mbar)。再用正庚烷(80mL，2体积)稀释溶液并将该批蒸馏至1.5体积(45-46℃，160mbar)。然后用正庚烷100mL，2.5体积)稀释溶液，将其冷却至30-31℃,并用产物F(0.5g)进行引晶。在引晶后2-3分钟内可见结晶，花费3小时将浆液进一步冷却至0-10℃并保持在0-10℃下2小时。然后对该批进行过滤、用滤液和冷的正庚烷(40mL，1体积)进行冲洗并在20-25℃下真空干燥13小时以获得产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈(33.8g，收率69.1％)，HPLC测得纯度98.5％。
对比例2 CN103958480B的方法
将4-氨基-2-(三氟甲基)苯腈(10g，0.05mol)溶解于60ml正己烷和水(V/V＝1：1)混合溶剂中，冰浴0～5℃下加入硫光气(4.6mL，0.06mol)，加完后撤去冰浴，升至室温反应12小时。补加硫光气(3.0mL，0.04mol)，继续反应24小时。静置分层，水层用正己烷和乙酸乙酯(V/V＝10：1)混合溶剂(50ml)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得(10g，浅棕色油状物)，加入正庚烷(20mL，2体积),冰水浴冷却0～5℃析晶5小时，过滤，用冷的正庚烷(10mL，1体积)。然后20-25℃下真空干燥13小时以获得产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈(8.6g，70.2％)，HPLC测得纯度98.1％。
对比例3 WO2017176708A1的方法
将4-氨基-2-(三氟甲基)苯腈(10g，0.05mol)溶解于90ml二氯甲烷，加入碳酸钠溶液22.1g，0.26mol)和水90mL。冷却至0℃，并控温于0℃下，花费30分钟滴加入硫光气(4.6mL，0.06mol)，加完后撤去冰浴，升至室温反应12小时。补加硫光气(8.2g，0.07mol)，然后，自然升温至室温，并在室温下继续反应1小时，反应液用200ml二氯甲烷稀释，分出有机相，并用饱和氯化钠溶液(200ml*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得(10g，浅棕色油状物)，加入正庚烷(20mL，2体积),冰水浴冷却0～5℃析晶5小时，过滤，用冷的正庚烷(10mL，1体积)。然后20-25℃下真空干燥13小时以获得产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈(8.7g，71.0％)，HPLC测得纯度98.6％。
对比例4 CN109180530A的方法
1)原料溶液的配制：3-三氟甲基-4-氰基苯胺100.0g(0.536mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释400mL，3-三氟甲基-4-氰基苯胺浓度为1.34mol/L，连接计量泵P1；
2)硫光气溶液的配制：硫光气74.0g(GC92％)(0.642mol)，加入2-甲基四氢呋喃溶解并稀释至200mL，其中硫光气浓度为3.21mol/L,连接计量泵P2；
3)水相的配制：量取水400ml，连接计量泵P3；
4)设定连续流反应器的循环温度为25±5℃，并达到稳定；
5)设定计量泵P1流速为20.0ml/min，设定计量泵P2流速为5ml/min，设定计量泵P3流速为20ml/min。
6)同时开启计量泵P1、计量泵P2，和计量泵P3，反应器中保留时间为10分钟，反应液经连续萃取分液器分离出有机相，于收集于接收釜中，然后经过减压浓缩至无溶剂蒸出，加入200mL正庚烷，搅拌加热至50℃，趁热过滤，滤液冷却搅拌析晶，过滤、烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈11.4g，收率9.3％，HPLC测得纯度93.7％。
将上述对比例1-4和实施例16进行对比，结果如下表所示。
比较实施例16与对比例1、2和3，在对比例1和2和3条件下，原料I在反应体系中溶解性差，导致反应变慢，转化率低，即使对比例3中有碱的存在，也不能有效地提高反应的收率。
比较实施例16与对比例4，虽然对比例4是连续流反应，但是在不使用碱的条件下，同样不能取得良好的收率及质量。
通过上述实施例和对比例可以看到，本发明优选了反应条件，成功地在连续流反应器中实现了4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备，本发明方法的收率较釜式反应显著提高，同时具有安全、环保和低成本的优势。因此，本发明具有很好的应用前景。
Claims (10)
1.一种连续流制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的方法，其特征在于：
在连续流反应器中实现以下反应步骤：
将3-三氟甲基-4-氰基苯胺、硫光气和碱分别溶于溶剂配制成溶液后接入连续流反应器反应，所得反应液分离后得到产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈；
所述碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸三钾、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的一种或两种及以上的组合。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱选自碳酸钠或碳酸钾中的一种或两种的组合。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：用于溶解3-三氟甲基-4-氰基苯胺和硫光气的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷、丙酮、乙腈、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或两种及以上的组合；
用于溶解碱的溶剂为水。
4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：用于溶解3-三氟甲基-4-氰基苯胺和硫光气的溶剂选自乙酸异丙酯或2-甲基四氢呋喃中的一种或两种的组合。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的3-三氟甲基-4-氰基苯胺、硫光气和碱的摩尔比是1.0:(1.0～1.5):(1.0～3.0)。
6.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应的反应温度为0～40℃。
7.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶液在连续流反应器中的保留时间为1～10分钟。
8.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述3-三氟甲基-4-氰基苯胺的溶液的浓度为1.00～1.68mol/L，所述硫光气的溶液的浓度为3.06～3.79mol/L，所述碱的溶液的浓度为1.00～1.68mol/L。
9.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：用于接入3-三氟甲基-4-氰基苯胺的溶液的计量泵P1流速恒定为1ml/min～2000ml/min，用于接入硫光气的溶液的计量泵P2流速恒定为1ml/min～1000ml/min，用于接入碱的溶液的计量泵P3流速恒定为1ml/min～2000ml/min。
10.按照权利要求9所述的方法，其特征在于：所述计量泵P1与计量泵P2的计量比例为1：0.5～1.0，所述计量泵P2与计量泵P3的计量比例为1：0.5～2.0。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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