KR20130120508A - Nk3 길항제로서의 피롤리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료에 매우 잠재적인 NK-3 수용체 길항제임이 밝혀졌다.
[화학식 I]
Figure pct00070

상기 식에서,
R1은
Figure pct00071
이거나, 또는 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일이고, 이때 페닐, 피리딘일 및 피리다진일은 임의로 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 페닐, 저급 알킬-치환된 [1,2,4]옥사다이아졸-3-일 또는 2-옥소-피페리딘-1-일로 치환될 수 있고;
X는 NR 또는 O이고;
R은 -C(O)-저급 알킬, 저급 알킬-치환된 -C(O)-사이클로알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일이고, 이때 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일은 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -C(O)-저급 알킬, 할로겐 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고, 이때 R2 및 R4는 동시에 수소 또는 저급 알킬은 아니고;
R5는 저급 알킬이고;
R6은 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노이다.

Description

NK3 길항제로서의 피롤리딘 유도체{PYRROLIDINE DERIVATIVES AS NK3 ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은
Figure pct00002
이거나, 또는 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일이고, 이때 페닐, 피리딘일 및 피리다진일은 임의로 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 페닐, 저급 알킬-치환된 [1,2,4]옥사다이아졸-3-일 또는 2-옥소-피페리딘-1-일로 치환될 수 있고;
X는 NR 또는 O이고;
R은 -C(O)-저급 알킬, 저급 알킬-치환된 -C(O)-사이클로알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일이고, 이때 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일은 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -C(O)-저급 알킬, 할로겐 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고, 이때 R2 및 R4는 동시에 수소 또는 저급 알킬은 아니고;
R5는 저급 알킬이고;
R6은 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노이다.
본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이에 상응하는 모든 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 고 잠재성 NK-3 수용체 길항제임이 밝혀졌다.
세 가지 주요 포유류 타키키닌 물질인 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)는 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2의 통상적인 COOH-말단 펜타펩타이드 서열을 공유하는 신경펩타이드 계열에 속한다. 신경전달물질로서, 이들 펩타이드는 NK-1, NK-2 및 NK-3으로 지칭되는 세 가지 구별되는 뉴로키닌(NK) 수용체를 통해 생물학적 활성을 발휘한다. SP는 우선적으로 NK-1 수용체에 결합하고, NKA는 우선적으로 NK-2 수용체에 결합하고, NKB는 우선적으로 NK-3 수용체에 결합한다.
NK-3 수용체는 중추신경계(CNS)에서의 우세한 발현을 특징으로 하고 중추 모노아민계의 조절에 관여하는 것으로 나타났다. 이러한 특성은 NK-3 수용체를 중추신경계 장애, 예컨대 불안증, 우울증, 양극성 장애, 파킨슨병, 정신분열증 및 통증에 대한 잠재적 표적으로 만든다(문헌[Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488]).
정신분열증은 중증 만성 정신 장애를 특징으로 하는 주요 신경정신성 장애 중 하나이다. 이러한 극도로 위험한 질병은 세계 인구의 약 1%에서 발생한다. 증상은 성년기 초기에 시작되고 대인관계 및 사회적 기능장애로 이어진다. 정신분열증은 환청, 환시, 편집증, 망상(양성 증상), 둔화된 정서, 우울증, 무쾌감증, 언어빈곤, 기억력 및 주의력 결핍, 및 사회적 위축(음성 증상)으로 나타난다.
수십 년간 과학자들 및 임상의들은 정신분열증의 이상적인 약리학적 치료제를 발견하려고 많은 노력을 기울여왔다. 그러나, 광범위한 증상으로 인한 장애의 복잡성으로 말미암아 이러한 노력이 방해를 받았다. 정신분열증의 진단에 구체적인 중심 특성은 없고, 단일 증상이 모든 환자에 일관적으로 존재하지 않는다. 결과적으로, 단일 장애 또는 다양한 상이한 장애로서 정신분열증의 진단이 논의되었으나 아직 해결되지 않았다. 정신분열증에 대한 신약의 개발에서 주요 어려움은 이 질병의 원인 및 성질에 대한 지식의 부족 때문이다. 상응하는 치료법의 개발을 합리화하는 약리학적 연구에 기초하여 도파민, 세로토닌 및 글루타메이트 가설과 같은 몇몇 신경화학적 가설이 제안되었다. 그러나, 정신분열증의 복잡성을 고려하면 적절한 다수용체 친화도 프로파일이 양성 및 음성 징후 및 증상에 대한 효능에 요구될 수 있다. 또한, 정신분열증 환자의 저순응도 때문에 정신분열증에 대한 이상적인 약물은 바람직하게는 하루에 한 번 투여를 허용하는 소량의 투여량을 갖는 것이다.
최근에 구토, 우울증, 불안증, 통증 및 편두통(NK-1), 및 천식(NK-2 및 NK-1)의 치료에 대한 결과를 보여주는 문헌에 선택적 NK-1 및 NK-2 수용체 길항제를 사용한 임상 연구들이 나타났다. 가장 흥미로운 자료는 NK-1에 의한 화학요법-유발 구토, 구역질 및 우울증의 치료와 NK-2 수용체 길항제에 의한 천식의 치료이다. 대조적으로, NK-3 수용체 길항제에 대한 임상 자료는 2000년까지 문헌에 전혀 나타나지 않았다. 사노피-신쎄라보(Sanofi-Synthelabo)로부터 시판되는 오사네탄트(Osanetant)(SR 142,801)는 문헌에서 보고된 정신분열증의 잠재적 치료를 위한 NK-3 타키키닌 수용체에 대해 기술된 첫 번째로 확인된 강력하고 선택적인 비-펩타이드 길항제였다(문헌[Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956; Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]). 제안된 약물 SR 142,801은 상 II 임상 시험에서 정신분열증의 양성 증상, 예컨대 변화된 행동, 망상, 환각, 극단적 감정, 흥분된 작업 활동 및 일관성 없는 언어에 대해 활성인 것으로 나타났으나, 음성 증상, 즉 우울증, 무쾌감증, 사회적 고립 또는 기억력 및 주의력 결핍의 치료에서는 불활성인 것으로 나타났다.
뉴로키닌-3 수용체 길항제는 정신분열증뿐만 아니라 통증 또는 염증에 유용한 것으로 기재되었다(문헌[Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960; Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956; Psychiatric Dosorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]).
본 발명의 목적은 신규의 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 이의 제조 방법, 및 질병, 예컨대 우울증, 통증, 양극성 장애, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 제어 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기가 산소 원자를 통해 결합된 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐-치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들면 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6 개의 탄소 고리 원자를 함유하는 알킬렌 고리이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기 산 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포괄한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 R3 및 R6이 할로겐인 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 R4가 메틸이고 R2가 수소인 화합물, 예를 들면 하기 화합물들이다:
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
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rac-[(3R,4S)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
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rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6-시아노-피리딘-3-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4'-플루오로-바이페닐-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-3-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터; 또는
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 R4가 수소이고 R2가 메틸인 화합물, 예를 들면 하기 화합물들이다:
rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(4-시아노-페닐)-피페리딘-4-카본일]-4-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-벤조일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-4-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터; 또는
rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
X는 NR 또는 O이고;
R은 -C(O)-저급 알킬, 저급 알킬-치환된 -C(O)-사이클로알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일이고, 이때 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일은 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -C(O)-저급 알킬, 할로겐 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고, 이때 R2 및 R4는 동시에 수소 또는 저급 알킬은 아니고;
R5는 저급 알킬이고;
R6은 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노이다.
이러한 화합물 군의 한 실시양태는 X가 NR인 화합물로서, 예를 들면 하기 화합물들이다:
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(4-시아노-페닐)-피페리딘-4-카본일]-3-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-3-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(4-시아노-페닐)-피페리딘-4-카본일]-4-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터; 또는
rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-4-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터.
화학식 Ia의 또 하나의 실시양태는 X가 O인 화합물, 예를 들면 하기 화합물들이다:
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터; 또는
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일이고, 이때 페닐, 피리딘일 및 피리다진일은 임의로 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 페닐, 저급 알킬-치환된 [1,2,4]옥사다이아졸-3-일 또는 2-옥소-피페리딘-1-일로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고, 이때 R2 및 R4는 동시에 수소 또는 저급 알킬은 아니고;
R5는 저급 알킬이고;
R6은 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노이다.
화학식 Ib의 화합물 군은, 예를 들면 하기 화합물들이다:
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-벤조일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-(6-메틸-피리다진-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6-시아노-피리딘-3-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4'-플루오로-바이페닐-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-벤조일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터; 또는
rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면 하기 화학식 IV의 화합물을 통상의 물질 중에서 탈보호시키고 하기 화학식 a 또는 b의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및 필요에 따라, 상기 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00005
[화학식 a]
Figure pct00006
[화학식 b]
Figure pct00007
[화학식 I]
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6에 대한 정의는 상술된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적이거나 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1에 나타나 있고 특정 화합물 1 내지 36의 제조에 기술되어 있다. 반응을 수행하고 생성물의 정제를 수행하는 데 필요한 기술은 당해 분야 숙련자들에게 공지되어 있다. 하기 제조 공정을 기술하는 데 사용되는 치환체 및 첨자들은 달리 기재되지 않는 한 본원에 기재된 의미를 갖는다.
일반 실험 부분
반응식 1
Figure pct00009
상기 식에서, R1 내지 R6은 상기 정의된 바와 같고, R"은 Me, Et 등(임의의 적합한 에스터 작용기)이다.
반응식 1은 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 더 상세하게 기재한다. 화학식 II의 출발 물질은 공지의 화합물이거나 또는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1에 따르면, 촉매량의 산, 예컨대 TFA의 존재 하에 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실일)메틸아민으로부터 동일 반응계에서 생성된 아조메틴 일라이드와 불포화 에스터 유도체 II 간의 입체 특이적 1,3-양극성 고리화첨가 반응을 통해 3,4-이치환된 피롤리딘 III를 제조한다. 표준 조건, 예를 들면 3급-부탄올 중의 다이페닐포스포릴 아자이드를 사용하여 커티스 전위반응(Curtius rearrangement)을 수행함으로써 각각 Boc 보호된 아민을 수득한다. 이를 통상적으로 NEt3 또는 NaH 등과 같은 염기의 존재 하에 자유 NH 위치에서 알킬 할라이드에 의해 알킬화한다. 이어서, Boc-보호기를 산성 조건 하에서 TFA 또는 HCl과 같은 산에 의해 분해한다. 아이소시아네이트 또는 각각의 포스젠 균등물 및 각각의 알코올 또는 아민을 사용하여 아미노 잔기를 각각의 피롤리딘 유도체 IV로 변형시킨다. 방향족 고리의 치환 패턴과 호환성 있는 몇몇 공지된 절차를 이용하여 선택적 N-탈벤질화를 수행하여 유리(free) 피롤리딘을 수득한다. 최종적으로, 적합한 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 유도체 I을 제조한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가염은 중요한 약학적 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 NK3 수용체에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물을 하기 제시되는 시험에 따라 조사하였다.
[ 3 H] SR142801 경쟁 결합 분석
[3H]SR142801(카탈로그 번호 TRK1035, 비활성: 74.0 Ci/mmol, 영국 버킹엄셔주 아머샴 소재의 지이 헬스케어 유케이 리미티드(GE Healthcare UK limited)) 및 재조합 인간 NK-3 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 단리된 막을 사용하여 hNK-3 수용체 결합 실험을 수행하였다. 해동한 후, 막 균질액을 4℃에서 10분 동안 48,000 X g로 원심분리하고, 펠렛을 50 mM Tris-HCl, 4 mM MnCl2, 1 μM 포스포라미돈, 0.1% BSA 결합 완충제(pH 7.4) 중에 5 μg 단백질/웰의 최종 분석 농도가 될 때까지 재현탁시켰다. 억제 실험을 위해, 막을 방사성 리간드의 KD 값과 동일한 농도 및 10개 농도(0.0003 내지 10 μM)(500 μL의 전체 반응 부피로)의 억제 화합물에서 [3H]SR142801과 함께 실온(RT)에서 75분 동안 배양하였다. 배양이 종료되면, 막을, 필터메이트(Filtermate) 196 수확기(패커드 바이오사이언스)가 구비된 유닛필터(0.3% PEI + 0.3% BSA에서 1시간 예비배양한 결합된 GF/C 여과기를 갖는 96-웰의 백색 마이크로플레이트; 미국 코네티컷주 메리덴 소재의 패커드 바이오사이언스(Packard BioScience))상으로 여과하고 pH 7.4의 완충제인 빙냉 50 mM Tris-HCl로 4회 세척하였다. 10 μM SB222200의 존재하에 방사성 리간드 둘 다에 대한 비특이적 결합을 측정하였다. 45 μL의 마이크로신트 40(스위스 취리히 소재의 캔버라 패카드 에스에이(Canberra Packard S.A.))을 첨가하고 1시간 동안 진탕한 후 소광 보정된 패커드 탑카운트(Packard Top-count) 마이크로플레이트 섬광계수기상에서 상기 필터 상의 방사능을 계수하였다(5분). 엑셀 피트(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 사용하여 하기 수학식 1의 힐(Hill) 방정식에 따라 억제 곡선을 작성하였다:
[수학식 1]
y = 100/(1+(x/IC50)nH)
상기 식에서, nH는 기울기 인자(factor)이다.
상기 억제 곡선으로부터 IC50 값을 도출하고, 하기 수학식 2의 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 친화도 상수(Ki) 값을 계산하였다:
[수학식 2]
Ki = IC50/(1+[L]/KD)
상기 식에서,
[L]은 방사성 리간드의 농도이고,
KD는 포화 등온선으로부터 유래된, 수용체에서의 해리 상수이다.
모든 실험은 2회 반복하여 수행하였고 각각의 Ki 값의 평균 ± 표준오차(SEM)를 계산하였다.
우수한 hNK-3 수용체 친화도를 갖는 화합물의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pct00010
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 약제 예를 들면 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들면 좌제 형태로 직장 투여되거나, 예를 들면 주사 용액 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예로는 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제의 예로는 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이 있다.
주사 용액에 적합한 부형제의 예로는 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 있다.
좌제에 적합한 부형제의 예로는 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 추가로 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 구체적인 경우에 개별적인 요건에 맞추어져야 한다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 화학식 I의 화합물의 하루 투여량은 1 인당 약 10 내지 1000 mg이 적절하지만, 필요에 따라 상기 상한을 초과할 수도 있다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조한다.
Figure pct00011
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다.
Figure pct00012
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기에 다시 넣고, 여기에 활석을 첨가하고 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다.
Figure pct00013
좌제용 물질을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 완전히 혼합하고 45℃로 냉각한다. 이어서, 미세 분말화된 활성 물질을 첨가하고 완전하게 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 금형에 붓고 방치 냉각한 후 좌제를 금형으로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일로 개별 포장한다.
하기 실시예 1 내지 36은 본 발명을 비-제한적으로 예시한다. 모든 온도는 섭씨 온도이다.
실시예 1
rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(1- 아이소부티릴 -피페리딘-4-카본일)-3-메틸- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00014
a) rac -(3R,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00015
100 mL DCM 중의 8.8 g(41.8 mmol) (E)-메틸 3-(4-클로로페닐)-2-메틸아크릴레이트(새로 증류된 것) 0.476 g(4.18 mmol) TFA, 및 12.4 g(52.2 mmol) N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민의 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 그리고 실온에서 교반하였다. NEt3을 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 함유 분획의 증발 후, 7.55 g(53 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 344.1 [M+H]+.
b) rac -(3R,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카복실산
Figure pct00016
80 mL THF, 80 mL 물 및 8 mL 메탄올 중의 7.7 g(22.4 mmol) rac-(3R,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터와 1.41 g(22.4 mmol) LiOH·H2O의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고 pH를 HCl aq.(1N)의 첨가로 4 내지 5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF(2:1)로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발 건조시켰다. 잔사를 건조하여 7.2 g(97 %)의 표제 화합물을 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 328.3 [M+H]+.
c) rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 카밤산3급 -부틸 에스터
Figure pct00017
120 mL 3급-부탄올 중의 5.6 g(17 mmol) rac-(3R,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-카복실산, 2.4 g(18.7 mmol) DIPEA 및 5.14 g(18.7 mmol) 다이페닐포스포릴 아자이드의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 헵탄과 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 함유 분획의 증발 후, 4.63 g(68 %)의 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 401.3 [M+H]+.
d) rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00018
80 mL DMSO 중의 2.49 g(6.21 mmol) rac-3급-부틸 (3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일카밤에이트, 0.836 g(7.45 mmol) 칼륨 3급-부톡사이드 및 0.98 g(7.76 mmol) 다이메틸 설페이트의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고 TBME로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔사를 40 mL DCM에 용해하고 7.68 g(67.3 mmol) TFA를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 얼음-물을 첨가하였다. pH를 12로 조정하고 유기층을 염수로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고 합친 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔사를 40 mL DCM 및 1.04 g(8.08 mmol) DIPEA에 용해하고, -15 ℃에서 1.29 g(7.41 mmol) 4-플루오로페닐 클로로폼에이트를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 헵탄과 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 함유 분획의 증발 후, 1.68 g(59 %)의 표제 화합물을 연갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 453.1 [M+H]+.
e) rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00019
40 mL 톨루엔 중의 1.65 g(3.64 mmol) rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터, 0.75 g(5.83 mmol) DIPEA 및 0.78 g(5.46 mmol) 1-클로로에틸 클로로폼에이트의 혼합물을 실온에서 교반하고 증발 건조시켰다. 잔사를 40 mL 메탄올에 용해시키고 2시간 동안 실온에서 교반하고 증발 건조시켜 조질 표제 화합물 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
f) rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(1- 아이소부티릴 -피페리딘-4-카본일)-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
2 mL DMF 중의 34 mg(0.093 mmol) rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트, 14.9 mg(0.075)mmol 1-아이소부티릴피페리딘-4-카복실산, 34.2 (0.09 mmol) HATU 및 58 mg(0.45 mmol) DIPEA의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 진탕하였다. 혼합물을 아세토니트릴, 물 및 NEt3로부터 형성되는 구배로 용리하는 역상에서 분취용 HPLC로 정제하여, 생성물 함유 분획의 증발 후, 26.8 (66 %)의 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 544.2 [M+H]+.
실시예 2
rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(1- 사이클로헥실 -피페리딘-4-카본일)-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00020
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 1-사이클로헥실피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 556.3 [M+H]+.
실시예 3
rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00021
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 4-시아노벤조산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 492.2 [M+H]+.
실시예 4
rac -[(3R,4S)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]-메틸-카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00022
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 1-아세틸피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 516.2 [M+H]+.
실시예 5
rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -1-( 테트라하이드로 -피란-4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00023
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 475.2 [M+H]+.
실시예 6
rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -1-(6- 메틸 - 피리다진 -4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00024
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 6-메틸피리다진-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 483.4 [M+H]+.
실시예 7
rac -{(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00025
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 1-(1-메틸사이클로프로판카본일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 556.3 [M+H]+.
실시예 8
rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -1-(5'- 메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00026
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 1-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 565.3 [M+H]+.
실시예 9
rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(5'- 시아노 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-카본일)-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00027
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 576.3 [M+H]+.
실시예 10
rac -{(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-[1-(4- 시아노 - 페닐 )-피페리딘-4-카본일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일}- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00028
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 1-(4-시아노페닐)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 575.4 [M+H]+.
실시예 11
rac -[(3R,4S)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-카본일)-4-(4-클로로- 페닐 )-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00029
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 1-(5-아세틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 593.5 [M+H]+.
실시예 12
rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(5'- 플루오로 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00030
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 569.3 [M+H]+.
실시예 13
rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(5'- 클로로 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00031
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 585.2 [M+H]+.
실시예 14
rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(6- 시아노 -피리딘-3-카본일)-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00032
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 6-시아노니코틴산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 493.2 [M+H]+.
실시예 15
rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -1-(5'- 트라이플루오로메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00033
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 619.3 [M+H]+.
실시예 16
rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4'- 플루오로 - 바이페닐 -4-카본일)-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00034
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 561.3 [M+H]+.
실시예 17
rac -{(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -1-[4-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 벤조일 ]-피롤리딘-3-일}- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00035
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤조산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 549.3 [M+H]+.
실시예 18
rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(6'- 시아노 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00036
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 576.3 [M+H]+.
실시예 19
rac -{(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-[1-(6- 메톡시 - 피리다진 -3-일)-피페리딘-4-카본일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일}- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00037
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 1-(6-메톡시피리다진-3-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 582.2 [M+H]+.
실시예 20
rac -{(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 벤조일 ]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00038
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-플루오로페닐 (3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일(메틸)카밤에이트 및 4-(2-옥소피페리딘-1-일)벤조산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 564.3 [M+H]+.
실시예 21
rac -{(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00039
a) rac -(3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00040
30 mL DCM 중의 11.7 g(55.5 mmol) (E)-메틸 3-(4-클로로페닐)부트-2-엔오에이트(문헌[Organic Letters 2008, 2131-2134]), 16.5 g(69.4 mmol) N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸) 벤질아민 및 0.63 g(5.5 mmol) TFA의 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NEt3로 중화시키고 증발시켰다. 잔사를 이솔루트(Isolute) 상에 흡수시키고 에틸 아세테이트와 헵탄으로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 함유 분획의 증발 후, 9.6 g(50 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 단리하였다. MS m/e: 344.1 [M+H]+.
b) rac -(3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카복실산
Figure pct00041
50 mL THF/50 mL 물 및 5 mL 메탄올 중의 9.56 g(27.8 mmol) rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터 및 3.5 g(83.4 mmol) LiOH.H2O의 혼합물을 가열 환류시키고 밤새 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고 수성 상을 1N HCl aq.을 사용하여 pH 4 내지 5로 조정하였다. 물을 잔사로부터 디캔팅하고 THF를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트/THF(1:1)로 역-추출하고, 유기층을 증발시켜 8.9 g(97 %)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 328.3 [M-H].
c) rac -[(3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 카밤산3급 -부틸 에스터
Figure pct00042
80 mL 3급-부탄올 중의 4.9 g(14.9 mmol) rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-카복실산, 4.5 g(16.3 mmol) 다이페닐포스포릴 아자이드 및 2.1 g(16.3 mmol) DIPEA의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, 이솔루트 상에 흡수시키고, 헵탄과 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 함유 분획의 증발 후, 3.8 g(64 %)의 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 401.4 [M+H]+.
d) rac -[(3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - amine
Figure pct00043
40 mL DMSO 중의 2 g(4.99 mmol) rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터, 0.67 g(5.99 mmol) 칼륨 3급-부톡사이드 및 0.786 (6.24 mmol) 다이메틸 설페이트의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH(1N) 함유 얼음-물에 붓고 TBME로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 30 mL DCM에 용해시키고, 5.69 g(49.9 mmol) TFA를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 얼음-물을 첨가하고 pH를 NaOH aq.를 가지고 12로 조정하고 15분 동안 교반하였다. 유기층을 증발하고 염수로 세척하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 이솔루트 상에 흡수시키고 DCM, 메탄올 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 함유 분획의 증발 후, 0.83 g(53%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 315.1 [M+H]+.
e) rac -[(3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00044
rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 d)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-아민 및 4-플루오로페닐 클로로카밤에이트로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 452.3 [M+H]+.
f) rac -[(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00045
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 e)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 1-클로로에틸 클로로폼에이트/메탄올에 의한 보호기 절단을 통해 표제 화합물을 제조하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
g) rac -{(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 4-(1-메틸사이클로프로판카본일)사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 556.2 [M+H]+.
실시예 22
rac -{(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-[1-(4- 시아노 - 페닐 )-피페리딘-4-카본일]-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00046
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(4-시아노페닐)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 575.3 [M+H]+.
실시예 23
rac -[(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(5'- 플루오로 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00047
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 569.2 [M+H]+.
실시예 24
rac -[(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(1- 아이소부티릴 -피페리딘-4-카본일)-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00048
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-아이소부티릴피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 544.2 [M+H]+.
실시예 25
[(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(1- 사이클로헥실 -피페리딘-4-카본일)-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00049
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-사이클로헥실피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 556.3 [M+H]+.
실시예 26
rac -[(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4-플 루오 로- 페닐 에스터
Figure pct00050
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 4-시아노벤조산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 492.2 [M+H]+.
실시예 27
rac -[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]-메틸-카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00051
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-아세틸피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 516.2 [M+H]+.
실시예 28
rac -[(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -1-( 테트라하이드로 -피란-4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00052
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 475.2 [M+H]+.
실시예 29
rac -[(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -1-(5'- 메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00053
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 565.5 [M+H]+.
실시예 30
rac -[(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(5'- 시아노 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-카본일)-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00054
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 576.3 [M+H]+.
실시예 31
rac -[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-카본일)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00055
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-아세틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 593.4 [M+H]+.
실시예 32
rac -[(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(5'- 클로로 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-카본일)-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00056
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 585.3 [M+H]+.
실시예 33
rac -[(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -1-(5'- 트라이플루오로메틸 -3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4-플루오로- 페닐 에스터
Figure pct00057
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 619.5 [M+H]+.
실시예 34
rac -[(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(6'- 시아노 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 바이피리딘일 -4-카본일)-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00058
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(6-시아노피리딘-3-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 576.4 [M+H]+.
실시예 35
rac -{(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-[1-(6- 메톡시 - 피리다진 -3-일)-피페리딘-4-카본일]-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-일}- 메틸 -카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00059
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(6-메톡시피리다진-3-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 582.3 [M+H]+.
실시예 36
rac -{(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 벤조일 ]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00060
rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 1, 단계 f)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 4-(2-옥소피페리딘-1-일)벤조산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 564.4 [M+H]+.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염, 또는 하기 화학식 I의 화합물의 개별적인 부분입체이성질체 및 거울상이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 및 비-라세미 혼합물을 비롯한 입체이성질체 형태:
    [화학식 I]
    Figure pct00061

    상기 식에서,
    R1은
    Figure pct00062
    이거나, 또는 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일이고, 이때 페닐, 피리딘일 및 피리다진일은 임의로 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 페닐, 저급 알킬-치환된 [1,2,4]옥사다이아졸-3-일 또는 2-옥소-피페리딘-1-일로 치환될 수 있고;
    X는 NR 또는 O이고;
    R은 -C(O)-저급 알킬, 저급 알킬-치환된 -C(O)-사이클로알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일이고, 이때 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일은 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -C(O)-저급 알킬, 할로겐 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환될 수 있고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고;
    R4는 수소 또는 저급 알킬이고, 이때 R2 및 R4는 동시에 수소 또는 저급 알킬은 아니고;
    R5는 저급 알킬이고;
    R6은 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4가 메틸이고 R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-벤조일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-(6-메틸-피리다진-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(4-시아노-페닐)-피페리딘-4-카본일]-3-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6-시아노-피리딘-3-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4'-플루오로-바이페닐-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-3-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터; 또는
    rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터인
    화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소이고 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(4-시아노-페닐)-피페리딘-4-카본일]-4-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-벤조일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-4-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터; 또는
    rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터인
    화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염, 또는 하기 화학식 Ia의 화합물의 개별적인 부분입체이성질체 및 거울상이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 및 비-라세미 혼합물을 비롯한 입체이성질체 형태:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00063

    상기 식에서,
    R1은
    Figure pct00064
    이고;
    X는 NR 또는 O이고;
    R은 -C(O)-저급 알킬, 저급 알킬-치환된 -C(O)-사이클로알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일이고, 이때 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일은 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -C(O)-저급 알킬, 할로겐 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환될 수 있고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고;
    R4는 수소 또는 저급 알킬이고, 이때 R2 및 R4는 동시에 수소 또는 저급 알킬은 아니고;
    R5는 저급 알킬이고;
    R6은 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    X가 NR인 화학식 Ia의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(4-시아노-페닐)-피페리딘-4-카본일]-3-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-3-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(4-시아노-페닐)-피페리딘-4-카본일]-4-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소부티릴-피페리딘-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터; 또는
    rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-4-메틸-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터인
    화학식 Ia의 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    X가 O인 화학식 Ia의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터; 또는
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터인
    화학식 Ia의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염, 또는 하기 화학식 I의 화합물의 개별적인 부분입체이성질체 및 거울상이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 및 비-라세미 혼합물을 비롯한 입체이성질체 형태:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00065

    상기 식에서,
    R1은 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일이고, 이때 페닐, 피리딘일 및 피리다진일은 임의로 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 페닐, 저급 알킬-치환된 [1,2,4]옥사다이아졸-3-일 또는 2-옥소-피페리딘-1-일로 치환될 수 있고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고;
    R4는 수소 또는 저급 알킬이고, 이때 R2 및 R4는 동시에 수소 또는 저급 알킬은 아니고;
    R5는 저급 알킬이고;
    R6은 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-벤조일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-(6-메틸-피리다진-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6-시아노-피리딘-3-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4'-플루오로-바이페닐-4-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터;
    rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-벤조일)-4-메틸-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터; 또는
    rac-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터인
    화학식 Ib의 화합물.
  13. 하기 화학식 IV의 화합물을 통상의 물질 중에서 탈보호시키고 하기 화학식 a 또는 b의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요에 따라, 상기 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00066

    [화학식 a]
    Figure pct00067

    [화학식 b]
    Figure pct00068

    [화학식 I]
    Figure pct00069

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 13 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학 조성물.
  17. 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 효과량 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료 방법.
  21. 본원에 기재된 발명.
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