BR112013017059A2 - derivados de pirrolidina como antagonistas de nk3 - Google Patents

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Abstract

  DERIVADOS DE PIRROLIDINA COMO ANTAGONISTAS DE NK3. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) (I) em que R1 é (A), ou é fenila, piridinila ou piridazinila, em que fenila, piridinila e piridazinila podem ser opcionalmente substituídas por ciano, alquila inferior, fenila substituída por halogênio, [1,2,4]oxadiazol-3-ila substituída por alquila inferior ou 2-oxo-piperidin-1-ila; X é NR Ou O; R é -C(O)-alquila inferior, -C(O)-cicloalquila substituída por alquila inferior, cicloalquila ou é fenila, piridinila ou piridazinila, em que fenila, piridinila e piridazinila podem ser, opcionalmente, substituídas por alquila inferior, alcóxi inferior, ciano, -C(O)-alquila inferior, halogênio ou alquila inferior substituído por halogênio; R2 é hidrogênio ou alquila inferior; R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior ou alquila inferior substituída por halogênio; R4 é hidrogênio ou alquila inferior; em que R2 e R4 não são simultaneamente hidrogênio ou alquila inferior; R5 é alquila inferior; R6 é halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior substituída por halogênio, S(O)2-alquila inferior ou ciano; ou a um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos. Foi descoberto que os presentes compostos são antagonistas do receptor de NK-3 de potencial elevado para o tratamento de depressão, dor, psicose, doença de Parkinson, esquizofrenia, ansiedade e distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS ' DE PIRROLIDINA COMO ANTAGONISTAS DE NK3". A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula
R Ee R Ds N A õ :
R Sa em que R' é EO ou é fenila, piridinila ou piridazinila, em que 2 fenila, piridinila e piridazinila podem ser opcionalmente substituídas por cia- ' no, alquila inferior, fenila substituída por halogênio, [1,2,4]oxadiazol-3-ila substituída por alquila inferior ou por 2-oxo-piperidin-1-ila; x é NRou O; R é —C(O)-alquila inferior, -C(O)-cicloalquila substituída por alquila inferior, cicloalquila ou é fenila, piridinila ou piridazinila, em que fenila, piridinila e piridazinila podem ser opcionalmente substituídas por alquila infe- rior, alcóxi inferior, ciano, -C(O)-alquila inferior, halogênio ou alquila inferior substituída por halogênio; R? é hidrogênio ou alquila inferior; Rº é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior ou alquila inferior substituída por halogênio; Rº é hidrogênio ou alquila inferior; em que R? e Rº não são simultaneamente hidrogênio ou alquila inferior; Ré é alquila inferior; Rº é halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior substituído por halogênio, S(O)>-alquila inferior ou ciano; ou a um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos.
A invenção inclui todas as misturas racêmicas, todos seus cor- respondentes enantiômeros e/ou isômeros ópticos. Além disso, todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmula | são também abrangidas ' pela presente invenção.
Foi descoberto que os presentes compostos são antagonistas do receptor de NK-3 de potencial elevado para o tratamento de depressão, dor, psicose, doença de Parkinson, esquizofrenia, ansiedade e distúrbio de hipe- ratividade de déficit de atenção (ADHD).
As três taquicininas de mamífero principais, substância P (SP), neurocinina A (NKA) e neurocinina B (NKB) pertencem à família dos neuro- peptídeos compartilhando uma sequência de pentapeptídeo de COOH- - 10 terminal comum de Phe-X-Gly-Leu-Met-NHo. Como neurotransmissores, estes peptídeos exercem sua atividade biológica por meio de três receptores , de neurocininas distintos (NK) denominados como NK-1, NK-2 e NK-3. SP liga-se preferencialmente ao receptor NK-1, NKA ao NK-2 e NKB ao receptor NK-3.
O receptor de NK-3 é caracterizado por uma expressão predo- minante em CNS e seu envolvimento na modulação do sistema monoami- nérgico central foi mostrado. Estas propriedades tornam o receptor de NK-3 um alvo potencial para os distúrbios do sistema nervoso central tais como ansiedade, depressão, distúrbios bipolares, doença de Parkinson, esquizo- freniaedor (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).
A esquizofrenia é um dos maiores distúrbios neuropsiquiátricos, caracterizada por dano mental severo e crônico. Esta doença devastadora afetacercade 1% da população mundial. Os sintomas começam no início da maioridade e são seguidos por um período de disfunção interpessoal e soci- al. A esquizofrenia se manifesta como alucinações auditórias e visuais, pa- ranoia, delírios (sintomas positivos), estado emocional grosseiro, depressão, anedonia, pobreza de fala, déficits de memória e atenção bem como reco- lhimento social (sintomas negativos).
Durante décadas os cientistas e médicos fizeram esforços com o objetivo de descobrir um agente ideal para o tratamento farmacológico de esquizofrenia.
Portanto, a complexidade dos distúrbios, devido a uma ampla , série de sintomas, dificultou aqueles esforços.
Não existem características focais específicas para a diagnose de esquizofrenia e nenhum sintoma único é consistentemente presente em todos os pacientes.
Consequentemente, a diagnose de esquizofrenia como um distúrbio único ou como uma variedade de diferentes distúrbios foi discutida porém ainda não resolvida.
A maior difi- culdade no desenvolvimento de um novo fármaco para esquizofrenia é a falta de conhecimento a cerca da causa e natureza desta doença.
Algumas hipóteses neuroquímicas foram propostas com base em estudos farmacoló- * 10 gicos para racionalizar o desenvolvimento de uma terapia correspondente: as hipóteses de dopamina, a serotonina e glutamato.
Porém, levando em á consideração a complexidade da esquizofrenia, um perfil de afinidade de multirreceptor apropriado deve ser requerido para eficácia contra os sinto- mas e sinais positivos e negativos.
Além disso, um fármaco ideal contra a esquizofrenia preferencialmente teria uma dosagem baixa permitindo uma dosagem de uma vez por dia, devido à baixa aderência dos pacientes esqui-
zofrênicos.
Em anos recentes, estudos clínicos com antagonistas do recep- tor de NK1 e NK2 seletivos apareceram na literatura exibindo resultados pa- raotratamento de emese, depressão, ansiedade, dor e hemicrânia (NK1) e asma (NK2 e NK1). Os dados mais excitantes foram produzidos no trata- mento de emese induzida por quimioterapia, náusea e depressão com NK1 e em asma com antagonistas do receptor de NK2. Em contraste, nenhum dado clínico sobre os antagonistas do receptor de NK3 apareceu na literatu- ra até 2000. Osanetant (SR 142,801) de Sanofi-Synthelabo foi o primeiro identificado potente e seletivo antagonista de não peptídeo descrito para o receptor de taquicinina de NK3 para o tratamento potencial de esquizofrenia, o qual foi reportado na literatura (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 e Psychiatric Disorders Study 4, esquizofrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). O fármaco pro- posto SR 142,801 mostrou-se em um ensaio de fase Il como ativo sobre os sintomas positivos de esquizofrenia, tal como comportamento alterado, delí-
rio, alucinações, emoções extremas, atividade motora excitada e expressão ' incoerente, porém inativo no tratamento de sintomas negativos, os quais são depressão, anedonia, isolação social ou déficits de memória e atenção.
Os antagonistas do receptor de neurocinina-3 foram descritos como úteis para dor ou inflamação, bem como para esquizofrenia, Exp. Opi- nion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 e Current Opinion in Investigatio- nal Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 e Psychiatric Disorders Study 4, esquizo- frenia, Junho 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).
Os objetos da presente invenção são os novos compostos de - 10 fórmula, sua fabricação, medicamentos com base em um composto de a- cordo com a invenção e sua produção bem como o emprego de compostos " de fórmula | no controle ou prevenção de enfermidades tais como depres- são, dor, bipolar disorders, psicose, doença de Parkinson, esquizofrenia, ansiedade e distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD).
As indicações preferidas empregando-se os compostos da pre- sente invenção são depressão, psicose, doença de Parkinson, esquizofrenia, ansiedade e distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD).
Como empregado aqui, o termo "alquila inferior" denota um gru- po de cadeia reta ou ramificada saturado contendo de 1 a 7 átomos de car- bono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similar(es). Os grupos alquila preferidos são grupos com de 1 - 4 átomos de carbono.
Como empregado aqui, o termo "alcóxi inferior" denota um grupo em que o resíduo de alquila é definido acima e que é ligado por meio de um átomode oxigênio.
Como empregado aqui, o termo "alquila inferior substituída por halogênio" denota um grupo alquila como acima definido, em que pelo me- nos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio, por exemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2C0F3, CH2CH2C0F3, CH2CF2CF;3 e similar(es).
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "cicloalquila" é um anel alquileno, contendo de 3 a 6 á- tomos de anel de carbono.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" : abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido hidroclóri- co, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido sucínico, ácido tartárico, ácidometano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similar(es). Uma modalidade da invenção são compostos, em que Rº e Rº são halogênio.
Uma outra modalidade da invenção são compostos, em que Rº é metila e R? é hidrogênio, por exemplo, os seguintes compostos: » 10 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1- isobutiril-piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico ' 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1- ciclo-hexil-piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4- ciano-benzoil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-Acetil-piperidina-4- carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]--metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(tetra-hidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(6-metil-piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac4((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(5'-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- —metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(4- ciano-fenil)-piperidina4-carbonil])-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico
4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(5'-Acetil-3,4,5,6- Ú tetra-hidro-2H-[1,2'bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3- ill-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'- fluoro-34,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5"- Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico . 10 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6- ciano-piridina-3-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 7 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(S5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin- 3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4"- fluoro-bifenil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6"- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-L(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(6- metoxi-piridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-[4-(2-0x0o-piperidin-1-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico Uma outra modalidade da invenção estão os compostos, em que Ré hidrogênio e R? é metila, por exemplo, os seguintes compostos 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(4-
ciano-fenil)-piperidina-4-carbonil]-4-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'- fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1- isobutiril-piperidina-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-ciclo- hexil-piperidina-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4- . 10 ciano-benzoil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(1-Acetil-piperidina-4- 7 carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-(tetra-hidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-(5'-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5"- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5'-Acetil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3- ill-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5"- Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-(S'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin- 3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6"- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3'Jbipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico
4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(6- ' metoxi-piridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-4-metil-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido racY((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-[4-(2-o0xo-piperidin-1-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu- lala, Rº
N N - Y es . la em que XxX é NR ou O; R é —C(O)-alquila inferior, -C(O)-cicloalquila substituído por alquila inferior, cicloalquila ou é fenila, piridinila ou piridazinila, em que feni- la, piridinila e piridazinila podem ser opcionalmente substituídos por alquila inferior, alcóxi inferior, ciano, -C(O)-alquila inferior, halogênio ou alquila infe- rior substituído por halogênio; R? é hidrogênio ou alquila inferior; Rº é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior ou alquila inferior substituído por halogênio; Rº é hidrogênio ou alquila inferior; em que R? e Rº não são simultaneamente hidrogênio ou alquila inferior; Rô é alquila inferior; Rô é halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior substituído por halogênio, S(O),-alquila inferior ou ciano; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos.
Uma modalidade deste grupo de compostos são aqueles, em que X é NR, por exemplo, os seguintes compostos Ú 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1- isobutiril-piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il])-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1- ciclo-hexil-piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-Acetil-piperidina-4- carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il)-metil- - 10 carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 7 1-(5'-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-i1]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5"- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(4- ciano-fenil)-piperidina-4-carbonil]-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(5'-Acetil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3- il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'- fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'Jbipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5"- Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin- 3ill-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6"- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-
metil-carbâmico ' 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(6- metoxi-piridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido racf((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(4- ciano-fenil)-piperidina-4-carbonil]-4-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico - 10 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5"- fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]- 7 metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1- isobutiril-piperidina-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-ciclo- hexil-piperidina-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(1-Acetil-piperidina-4- carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-(5-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5"- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5'-Acetil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3- il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'- Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'Jbipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]- —metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-(5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-
3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6"- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico ou 4-fluoro-fenil éster de ácido racf((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(6- metoxi-piridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-4-metil-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico.
Uma outra modalidade de compostos de fórmula la são aqueles, em que X é O, por exemplo, os seguintes compostos: - 10 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(tetra-hidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico ou 7 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-(tetra-hidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu- lalb, Rº 2 Rº De * de lb em que R' é fenila, piridinila ou piridazinila, em que fenila, piridinila e piridazinila podem ser opcionalmente substituídos por ciano, alquila inferi- or, fenila substituída por halogênio, [1,2,4]oxadiazol-3-ila substituído por al- quila inferior ou por 2-oxo-piperidin-1-il; Rº é hidrogênio ou alquila inferior; R? é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior ou alquila inferior substituído por halogênio; Rô é hidrogênio ou alquila inferior; em que R? e Rº não são simultaneamente hidrogênio ou alquila inferior;
Rº é alquila inferior; ' Rº é halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior substituído por halogênio, S(O)>-alquila inferior ou ciano; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos. Um grupo de compostos de fórmula lb são, por exemplo, os se- guintes compostos: 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4- ciano-benzoil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico “ 10 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(6-metil-piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico , 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6- ciano-piridina-3-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4"- fluoro-bifenil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-[4-(2-0x0-piperidin-1-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4- ciano-benzoil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico ou 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-[4-(2-0xo-piperidin-1-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico. Os presentes compostos de fórmula | e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por processos descritos abaixo, o qual processo compreende desproteger um composto de fórmula nº S..
R & WV em matéria usual e acoplar com um composto de fórmula . Cc! À HO " YR yR Oo ou o a um composto de fórmula
Ê Q Ré -R
RA NAN XY Ao
R | - em que as definições R', R?, Rºà, R, Rº e Rº são como descritas acima, e, se desejado, ' 5 converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido far- maceuticamente aceitáveis.
A preparação dos compostos de fórmula | da presente invenção pode ser realizada em rotinas sintéticas sequenciais ou convergentes. As sínteses dos compostos da invenção são mostradas no seguinte esquema 1 ena descrição para a preparação dos compostos específicos 1 - 36. Os co- nhecimentos requeridos para realizar a reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidos por aqueles versados na técnica. Os substituin- tes e índices empregados na seguinte descrição dos processos possuem a significância fornecida aqui anteriormente, a não ser que indicado ao contrá- rio.
Parte experimental geral Esquema 1 Rº
LOS 2 COR" 5 Rº É a) “O ) Rº wo º É coR" Já RN 2 R R Dom - N " PN ow Ph
O RÁ & ú "Os e
N
IR o 1 em que R' -Rº são como acima definidos e R” é Me, Et e simi- lar(es) (qualquer funcionalidade de éster adequada). O seguinte esquema 1 descreve os processos para a prepara- ção de compostos de fórmula | em mais detalhes. O material de partida de fórmula ll é um composto conhecido ou pode ser preparado de acordo com os métodos conhecidos na técnica.
De acordo com o esquema 1, a 3,4-dissubstituída pirrolidina III é preparada por meio de uma cicloadição 1,3-dipolar estéreo específica entre o derivado Il de éster insaturado e o ileto azometina gerado in situ a partir da - 10 metilamina N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsílil) na presença de uma quantidade catalítica de ácido, tal como TFA. A reorganização Curtius do ' ácido liberado é afetada empregando-se condições padrões, por exemplo, azida difenilfosforila em terc.-butanol obtendo a respectiva amina protegida por Boc. Esta é convenientemente alquilada na posição NH livre com haletos de alquila na presença de uma base tal como NEt; ou NaH. Subsequente- mente o grupo de proteção Boc é clivado sob condições acídicas com ácidos tal como TFA ou HCl. A porção amino é transformada a fim do respectivo derivado IV pirrolidina com isocianatos ou respectivamente com um fosgênio equivalente e o respectivo álcool ou amina. N-desbenzilação seletiva é em seguida realizada empregando-se vários procedimentos conhecidos os quais são compatíveis com os padrões de substituição dos anéis aromáticos para fornecer a pirrolidina livre. Finalmente, os derivados | são preparados por meio de um acoplamento com um cloreto de ácido adequado ou ácido car- boxílico.
Os compostos de fórmula | e seus sais de adição farmaceutica- mente empregáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especi- ficamente, foi descoberto que os compostos da presente invenção possuem uma boa afinidade ao receptor de NK3.
Os compostos foram investigados de acordo com o teste forne- cido posteriormente.
Ensaio de ligação de competição de [ºH]ISR 142801 O experimento de ligação do receptor de hNK3 foi realizado em-
pregando-se [HISR142801 (Catálogo Nº TRK1035, atividade específica: 74,0 Ciummol, Amersham, GE Healthcare UK limitado, Buckinghamshire, UK) e a membrana isolada de células HEK293 transientemente expressando o receptor de NK3 recombinante humano. Após o descongelamento, os ho- mogenados de membrana foram centrifugados a 48.000 X g durante 10 mi- nutos a 4ºC, os péletes foram ressuspensos no 50 mM de Tris-HCI, 4 mM de MnCl2, 1 uM de fosforamidon, 0,1% de tampão de ligação de BSA a pH 7,4 para uma concentração de ensaio final de 5 ug de proteína/cavidade. Para os experimentos de inibição, as membranas foram incubadas com . 10 PHISR142801 em uma concentração igual ao valor Kp de radioligante e 10 concentrações do composto inibitório (0,0003-10 uM) (em um volume de re- , ação total de 500 ul) durante 75 minutos em temperatura ambiente (TA). No final da incubação, as membranas foram filtradas na unidade de filtro (micro- placa branca de 96 cavidades com filtro GF/C ligado pré-incubadas 1 hora em 0,3% de PEI + 0,3% de BSA, Packard BioScience, Meriden, CT) com uma colheitadeira Filtermate 196 (Packard BioScience) e lavadas 4 vezes com 50 mM de Tris-HCI gelado, tampão pH 7,4. A ligação não específica foi medida na presença de 10 uM de SB222200 para ambos radioligantes. À radioatividade no filtro foi contada (5 minutos) em uma calculadora de cintila- ção de microplaca Packard Top-count com correção de saciamento após a adição de 45 ul de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Switzer- land) e agitação durante 1 hora. As curvas de inibição foram ajustadas de acordo com a equação Hill: y = 100/(1+(X/ICso)"*), onde nu = fator de inclina- ção empregando-se o software Excel-fit 4 (Microsoft). Os valores ICs9 foram derivados da curva de inibição e os valores da constante de afinidade (K;) foram calculados empregando-se a equação Cheng-Prussoff K = ICso/(1+[L)/Kp) onde [L] é a concentração de radioligante e Kp é sua dissoci- ação constante no receptor, derivado da saturação isotérmica. Todos os ex- perimentos foram realizados em duplicata e o erro padrão + médio (SEM) dos valores de Kiindividuais foi calculado.
Os resultados dos compostos com uma boa afinidade do recep- tor de hNK-3 são mostrados na seguinte Tabela 1.
Tabela 1 * Exemplo Ki (uM) Exemplo Ki (uM) hNK3 hNK3 1 0,0105 19 0,0129 2 0,0201 20 0,2757 3 0,0678 21 0,0319 4 0,0116 22 0,0105 0,0864 23 0,0435 6 0,0649 24 0,0392 7 0,005 25 0,0915 8 0,013 26 0,6294 . 9 0,0021 27 0,051 0,0038 28 0,3476 . E) 0,0045 29 0,0245 12 0,0076 30 0,0053 13 0,01 31 0,0081 14 0,0774 32 0,0099 0,0115 33 0,02 16 0,2997 34 0,0029 17 0,0354 35 0,0213 18 0,0028 36 0,9973 Os compostos de fórmula | bem como seus sais de adição de á- cido farmaceuticamente usáveis podem ser empregados como medicamen- tos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações 5 farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina du- ras e macias, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretanto, também ser efetuada retalmente, por exemplo, na forma de su- positórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de inje- 10 ção.
Os compostos de fórmula | e seus sais de adição de ácido far- maceuticamente usáveis podem ser processados com excipientes inorgâni- cos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de comprimi- dos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Lacto- 15 se, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. podem ser empregados como tais excipientes, por exemplo, para Ú comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras.
Os excipientes adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos, etc.
Os excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaro- pes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.
Os excipientes adequados para soluções de injeção são, por e- xemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc. - 10 Os excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou lí- i quidos, etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con- servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes.
Elas podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, claro, será ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular.
Em geral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral | deve ser apropriada, embora o limite superior acima possa também ser excedido quando necessário.
Exemplo A Os comprimidos da seguinte composição são fabricados da ma- neirausual: mg / tablet Substância ativa s Lactose 45 Amido de milho 15 Celulose microcristalina 34 Estearato de magnésio 1 Peso do comprimido 100
Exemplo B ' As cápsulas da seguinte composição são fabricadas: mag / cápsula Substância ativa 10 Lactose 155 Amido de milho 30 Talco 5 Peso da cápsula cheia 200 A substância ativa, lactose e o amido de milho são primeiramen- te misturados em um misturador e em seguida em uma máquina de pulveri- zação.
A mistura é retornada ao misturador, o talco é adicionado a ela e ' completamente misturado.
A mistura é carregada pela máquina em cápsulas de gelatina duras.
Exemplo C Os supositórios da seguinte composição são fabricados: maq / supp.
Substância ativa 15 Massa do supositório 1285 Total 1300 A massa do supositório é derretida em um vaso de vidro ou aço, completamente misturada e resfriada a 45ºC.
Por isso, a substância ativa finamente em pó é adicionada a ela até ser completamente dispersada.
À mistura é derramada em moldes de supositório de tamanho adequado, dei- xada resfriar, os supositórios são em seguida removidos dos moldes e em- —balados individualmente em papel de cera ou folha de metal.
Os seguintes Exemplos 1 — 36 ilustram a presente invenção sem limitá-la.
Todas as temperaturas são fornecidas em graus Celsius.
Exemplo 1 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico
Ú c o o o a) metil éster de ácido rac-(3R,4R)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)-3- metil-pirrolidina-3-carboxílico Ç >
DA ' Uma mistura de 8,8 g (41,8 mmoles) (E)-metila 3-(4-Clorofenil)- 2-metilacrilato (recém-destilado) 0,476 g (4,18 mmoles) TFA, e 12,4 g (52,2 mmoles) N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)Benzilamina em 100 mL de DCM foi agitada a 0-5ºC durante 1 h e em temperatura ambiente. NEt;3 foi adicio- nado e a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com um gradiente formado de acetato de etila e heptano para produzir após a evaporação do produto contendo frações 7,55 g(53%)do composto título como óleo incolor. MS m/e: 344,1 [M+H]". b) ácido rac-(SR,4R)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidina- 3-carboxílico a =
OA Uma mistura de 7,7 g (22,4 mmoles) metil éster de ácido rac- (S8R,4R)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidina-3-carboxílico e 1,41 9g (22,4 mmoles) LIOHHÃO em 80 mL de THF, 80 mL de água e 8 mL de me- tanol foi aquecida ao refluxo durante a noite. Os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo e o pH foi ajustado a 4-5 por adição de HC! aq. (1N). A mistura foi extraída com acetato de etila / THF (2:1) e as camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com NazSO,, filtradas e evaporadas à secura. O resíduo foi seco para produzir 7,2 g (97%) do composto título como uma espuma marrom clara. MS m/e: 328,3 [M+H]".
c) terc-butil éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)- 3-metil-pirrolidin-3-il -carbâmico
Õ
QD É Uma mistura de 5,6 g (17 mmoles) ácido rac-(3R,4R)-1-Benzil-4- (4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidina-3-carboxílico, 2,4 g (18,7 mmoles) de DIPEA e514g(187 mmoles) de azida de difenilfosforila em 120 mL de terc.- " butanol foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia de coluna em sílica eluindo com um gradiente formado de heptano e acetato de etila para produzir após a evaporação do produto contendo frações 4,63 g (68 %) do composto título como um óleo viscoso amarelo. MS m/e: 401,3 [M+H]". d) 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-Benzil-4-(4-Cloro- fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il -metil-carbâmico
FX
QL Uma mistura de 2,49 g (6,21 mmoles) (3R,4S)-1-Benzil-4-(4- Clorofenil)-3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de rac-terc-butila, 0,836 g (7,45 — mmoles) de terc-butóxido de potássio e 0,98 g (7,76 mmoles) de sulfato de dimetila em 80 mL de DMSO foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi derramada em água gelada e extraída com TBME. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na>2SO;, filtradas e evaporadas à secura. O resíduo foi dissolvido em 40 mL deDCM«e?7,68g (67,3 mmoles)TFA foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e água gelada foi adicionado. O pH foi ajustado a 12 e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada a- quosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Naz2SO,, filtradas e evaporadas à secura. O resíduo foi dissolvido em 40 mL de DCM e 1,04 g (8,08 mmoles) de DIPEA e a -15ºC 1,29 g (7,41 mmoles) de cloroformiato de 4-fluorofenila foi adicionado. A mistura foi agi- tada a 0ºC durante 2 horas e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna em sílica eluindo com um gradiente formado de heptano e acetato de etila para produzir após a evaporação do produto contendo frações 1,68 g (59 %) do composto título como óleo viscoso mar- rom claro. MS m/e: 453,1 [M+H]". e) 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3- metil-pirrolidin-3-il Emetil-carbâmico
Õ — F
SS o Uma mistura de 1,65 g (3,684 mmoles) 4-fluoro-fenil éster de áci- do rac-[(3R,4S)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbâmico, 0,75 g (5,83 mmoles) de DIPEA e 0,78 g (5,46 mmoles) de cloro- formiato de 1-Cloroetila em 40 mL de tolueno foi agitada em temperatura ambiente e evaporada à secura. O resíduo foi absorvido em 40 mL de meta- nole agitado durante 2 horas em temperatura ambiente e evaporado à secu- ra para produzir o composto título cru o qual foi empregado sem outra purifi- cação na etapa consecutiva. f) 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1- isobutiril-piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico Uma mistura de 34 mg (0,093 mmol) de (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)- 3-metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato de rac4-fluorofenila, 14,9 mg (0,075 mmol) de ácido 1-isobutirilpiperidina-4-carboxílico, 34,2 (0,09 mmol) HATU e 58 mg (0,45 mmol) de DIPEA em 2 mL de DMF foi agitado durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi submetida a purificação por HPLC preparativa em fase reversa eluindo com um gradiente formado de acetonitri- la, água e NEt; para produzir após a evaporação do produto contendo fra- ções 26,8 (66%) do composto título como um óleo viscoso amarelo claro.
MS m/e: 544,2 [M+H]". Exemplo 2 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-ciclo-hexil- Bipendina-t-carboni)-S.metit-pinolidin-a 41 -metil-carbâmico
O Q &P
OO O o a Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- : fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- - pa f) o composto título foi preparado de ácido (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato e 1-ciclo-hexilpiperidina-4-carboxílico de rac4-fluorofenila como um óleo viscoso amarelo. MS m/e: 556,3 [M+H]". Exemplo 3 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4-ciano-benzoil)- 3-metil-pirrolidin-3-il Emettoarbamico “& Õ *
VOLVO o a: Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de ácido (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato e 4-cianobenzoico de rac-4-fluorofenila como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 492,2 [M+H]*. Exemplo4 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-1-(1-Acetil-piperidina-4-carbonil)-4- (4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico a 7 9 Õ F
ADA S o Fº Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de ácido (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato e 1-acetilpiperidina-4-carboxílico de rac-4- ' fluorofenila como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 516,2 [M+H]". Exemplo 5 . 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-1-(tetra- hidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3- |-metil-carbâmico
GS = F o = 7 O Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48S)4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato de rac-4-fluorofenila e ácido tetra-hidro- 2H-piran-4-carboxílico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 475,2 [M+H]". Exemplo 6 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-1-(6-metil- piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-S-il -metil-carbâmico
Õ F SS Y N + Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril-
piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- ' pa f) o composto título foi preparado de (3R,4S)A4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato = de — rac-4-fluorofenila e ácido 6- metilpiridazina-4-carboxílico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 4834[M+H]. Exemplo 7 4-fluoro-fenil éster de ácido racfí(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-1-[1-(1- metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico cr . x GS Ff F
MOD o Fo Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa fl o composto título foi preparado de (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato de rac4-fluorofenila e ácido 1-(1- —metilciclopropanocarbonil)piperidina-4-carboxílico como um sólido não total- mente branco. MS m/e: 556,3 [M+H]". Exemplo 8 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-1-(5'-metil- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil- carbâmico à a E, Se x | e O 4, Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa fl) o composto título foi preparado de (3R,4S)4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato de rac-fluorofenila e ácido 1-(5-
metilpiridin-2-il)piperidina-4-carboxílico como um sólido não totalmente bran- co. MS m/e: 565,3 [M+H]". Exemplo 9 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'-ciano-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbâmico & Õ ' Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- . fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa fio composto título foi preparado de (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato de rac-4-fluorofenila e ácido 1-(5- cianopiridin-2-il)piperidina-4-carboxílico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 576,3 [M+H]". Exemplo 10 4fluoro-fenil éster de ácido rac-((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(4-ciano-fenil)- piperidina-4-carbonil]-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico
N GS “a O. O 0% O o Fº Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa flo composto título foi preparado de (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato de rac4-fluorofenila e ácido 1-(4- cianofenil)piperidina-4-carboxílico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 575,4 [M+H]". Exemplo 11 4fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-1-(5'-Acetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-
1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil- S carbâmico co “QD E x “ODE O
VT Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- . metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato de rac4-fluorofenila e ácido 1-(5- acetilpiridin-2-il)piperidina-4-carboxílico como um sólido não totalmente ' branco. MS m/e: 593,5 [M+H]". Exemplo12 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'-fluoro-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbâmico c o Fº Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluorofenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa fl o composto título foi preparado de (3R,4S)4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato de rac4-fluorofenila e ácido 1-(5- fluoropiridin-2-il)piperidina-4-carboxílico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 569,3 [M+H]". Exemplo 13 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'-Cloro-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbâmico o “ À Õ : NONO 7 ÔR
VAL Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il])-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato de rac4-fluorofenila e ácido 1-(5- Cloropiridin-2-il)piperidina-4-carboxílico como um óleo viscoso amarelo. MS " m/e: 585,2 [M+H]". . Exemplo 14 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6-ciano-piridina- —3-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il ERIeuE Carpamico Sã x O F
OO o Fo Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48S)4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa fl) o composto título foi preparado de (3R,4S)4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-illmetil)carbamato de —rac4-fluorofenila e ácido 6- cianonicotínico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 493,2 [M+H]Y". Exemplo 15 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-1-(5"- trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 5 nn
OD O o FZ
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- ' fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il])-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa fl o composto título foi preparado de (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-illmetil)carbamato de rac4-fluorofenila e ácido 1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidina-4-carboxílico como um sólido não total- mente branco. MS m/e: 619,3 [M+H]".
Exemplo 16 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4'-fluoro-bifenil- - 10 —4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il Fmetil-carbâmico D * As, |
A Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- —metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato de rac4-fluorofenila e ácido 4- fluorobifenil-4-carboxílico como um óleo viscoso amarelo. MS m/e: 561,3 [M+H]".
Exemplo 17 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3R,48)A4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-1-[4-(5- metil[1,24 oxadiazol-3-i)-benzoill-pirrolidin-3-il-metil-carbâmico a, OP, “Ao O o a: Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa fl o composto título foi preparado de (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- —metilpirrolidin-3-illmetil)carbamato de rac-4-fluorofenila e ácido 4-(5-metil-
1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como um sólido não totalmente branco. MS i m/e: 549,3 [M+H]". Exemplo 18 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6'-ciano-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3'bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbâmico a
SS G
NES ' Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa fio composto título foi preparado de (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato de rac-4-fluorofenila e ácido 6'-Ciano- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-carboxílico como um sólido não total- mente branco. MS m/e: 576,3 [M+H]". Exemplo 19 4fluoro-fenil éster de ácido racf(3R,4S)-A4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(6-metoxi- piridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil -S-metit-pirrolidin-S-i-metil-carbânmico O.
QD É o o Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa fio composto título foi preparado de (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato de rac4-fluorofenila e ácido 1-(6- metoxipiridazin-3-il)piperidina-4-carboxílico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 582,2 [M+H]". Exemplo 20 4fluoro-fenil éster de ácido rac-((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-0x0-
piperidin-1-il)-benzoil cpirrolidin-3-i-metil-carbâmico
Õ Pac O o a: Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- paf)lo composto título foi preparado de (3R,4S)-4-(4-Clorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il(metil)carbamato de rac4-fluorofenila e ácido .4-(2- ' oxopiperidin-1-il)benzoico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 564,3 [M+H]". Exemplo 21 A4fluoro-fenil éster de ácido racf((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-1-[1-(1- metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico o o , PP. ? a) metil éster de ácido rac-(3S,4R)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- pirrolidina-3-carboxílico Sh Uma mistura de 11,7 g (55,5 mmoles) 3-(4-Clorofenil)but-2- enoato de (E)-metila (Organic Letters 2008, 2131-2134), 16,5 g (69,4 mmo- les) de N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil) Benzilamina e 0,63 g (5,5 mmo- les) de TFA em 30 mL de DCM foi agitada a 0-5ºC durante 1 hora e em se- guida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi neutralizada com NEt;e evaporada. O resíduo foi absorvido em isoluto e purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com um gradiente formado de S acetato de etila e heptano.
Após a evaporação do produto contendo frações 9,6 g (50 %) dos compostos título foi isolado como óleo incolor.
MS m/e: 344,1 [M+H]". »b) ácido rac-(3S,4R)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidina-3- carboxílico So : Uma mistura de 9,56 g (27,8 mmoles) metil éster de ácido rac- (3S,4R)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidina-3-carboxílico e 3,5 g ' (83,4 mmoles) de LIOHH72O em 50 mL de THF / 50 mL de água e 5 mL de metanol foi aquecida ao refluxo e agitada durante a noite.
Os solventes or- gânicos foram removidos sob vácuo e a fase aquosa foi ajustada ao pH=4-5 com 1N de HCl aq.. A água foi decantada do resíduo e THF foi adicionado.
A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura.
A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila / THF (1:1) e as cama- das orgânicas foram evaporadas para produzir 8,9 g (97 %) do composto título como um sólido não totalmente branco.
MS m/e: 328,3 [M-H]. c) terc-butil éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- pirrolidin-3-il)-carbâmico ox x Uma mistura de 4,9 g (14,9 mmoles) ácido rac-(3S,4R)-1-Benzil- 4(4-Cloro-fenil)-&á-metil-pirrolidina-3-carboxílico, 4,5 g (16,3 mmoles) de azi- da de difenilfosforila e 2,1 g (16,3 mmoles) de DIPEA em 80 mL de terc.- butanol foi aquecida ao refluxo durante a noite.
A mistura foi concentrada, absorvida em isoluto e submetida a purificação por cromatografia em sílica eluindo com um gradiente formado de heptano e acetato de etila para produ- zirapósa evaporação do produto contendo frações 3,8 g (64%) do compos-
to título como um óleo viscoso amarelo claro.
MS m/e: 401,4 [M+H]". d) rac-[(3S,4R)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-amina e Uma mistura de 2 g (4,99 mmoles) terc-butil éster de ácido rac- [(3S,4R)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il])-carbâmico, 0,67 g (5,99 mmoles) de terc-butóxido de potássio e 0,786 (6,24 mmoles) de sulfato de dimetila em 40 mL de DMSO foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente.
A mistura foi derramada em água gelada contendo NaOH (1N) e ' extraída com TBME.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com . salmoura, secas com Na>zSO;, filtradas e evaporadas.
O resíduo foi dissolvi- doem30mL de DCM, 5,69 g (49,9 mmoles) de TFA foi adicionado e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas.
Água gelada foi adicionada e o pH foi ajustado a 12 com NaOH aq. e agitada durante 15 mi- nutos.
A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura e a camada aquosa foi extraída com DCM.
As camadas orgânicas combinadas foram secascom Na;zSO,;, filtradas e evaporadas.
O resíduo foi absorvido em isolu- to e submetido a purificação por cromatografia em sílica eluindo com um gradiente formado de DCM, metanol e NEt; para produzir após a evapora- ção do produto contendo frações 0,83 g (53%) do composto título como um óleo amarelo claro.
MS m/e: 315,1 [M+H]". e) 4fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico o OA a no oÁ, ? Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, etapa d) o composto título foi pre-
parado de rac-[(3S,4R)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil- amina e Clorocarbamato de 4-fluorofenila como óleo viscoso incolor. MS m/e: 452,3 [M+H]". f) 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin- 3ill-metil-carbâmico No o, o? Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico (Exemplo 1, etapa e) o composto título foi preparado de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-Benzil-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- pirrolidin-3-ill-metil-carbâmico apesar da clivagem do grupo de proteção com Cloroformiato de 1-Cloroetila / metanol e empregado sem outra purificação na etapa subsequente.
g) 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-1-[1-(1- metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac- [(38S,4AR)4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico e ácido 4-(1- metilciclopropanocarbonil)cicloexanocarboxílico como um sólido não total- mente branco. MS m/e: 556,2 [M+H]".
Exemplo 22 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-f(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(4-ciano-fenil)- —piperidina-4-carbonil]-4-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico i o N. / x N o o
P Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac- [(88,4R)4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico e ácido 1-(4- ' cianofenil)piperidina-4-carboxílico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 575,3 [M+H]". Exemplo 23 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'-fluoro-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbâmico o QN dd» MT %* o“ ? Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- paf)o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac- [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il])-metil-carbâmico e ácido 1-(5- fluoropiridin-2-il)piperidina-4-carboxílico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 569,2 [M+H]".
Exemplo 24 4fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico i o ! AD OO o N— %
O Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac- : 5 [(38,4R)4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico e ácido 1- isobutirilpiperidina-4-carboxílico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 544,2 [M+H]*. Exemplo 25 4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-ciclo-hexil- piperidina-4-carbonil)-A-metit-pirrolidin-S-il -metil-carbâmico N— %
O Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(38R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-
15. [(388,4R)4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico e ácido 1- ciclo-hexilpiperidina-4-carboxílico como um óleo viscoso amarelo claro. MS m/e: 556,3 [M+H]*. Exemplo 26 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4-ciano-benzoil)- A4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico
| o NO g o N— % 2 Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- . pa f) o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac- [(38S,AR)4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico e ácido 4- " cianobenzoico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 492,2 [MH Exemplo 27 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(1-Acetil-piperidina-4-carbonil)-4- (4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il -metil-carbâmico Y + %
O Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac- [(8S,AR)4-(4-Cloro-fenil)4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico e ácido 1- acetilpiperidina-4-carboxílico como um óleo viscoso amarelo. MS m/e: 516,2 [M+H]". Exemplo 28 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-1-(tetra- hidro-piran4-carbonil)-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico o : O DO e
S
O Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac- [(8S,AR)4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico e ácido tetra- - hidro-2H-piran-4-carboxílico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 475,2 [M+H]". Exemplo 29 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-1-(5'-metil- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil- carbâmico 5
K “4
O Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- paf)o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac- [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico e ácido 1-(5- metilpiridin-2-il)piperidina-4-carboxílico como um sólido não totalmente bran- co. MS m/e: 565,5 [M+H]". Exemplo 30 4fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'-ciano-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il])-metil- carbâmico o FOSSA no N %
O Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il])-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac- + 5 [(38,4R)4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico e ácido 1-(5- cianopiridin-2-il)piperidina-4-carboxílico como um óleo viscoso amarelo. MS ' m/e: 576,3 [M+H]". Exemplo 31 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5'-Acetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbâmico o Y AN ox o
O Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- paf)o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac- [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico e ácido 1-(5- acetilpiridin-2-il)piperidina-4-carboxílico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 593,4 [M+H]". Exemplo 32 4fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'-Cloro-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbâmico i o A + o
O Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac- [(38S,AR)A4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico e ácido 1-(5- ' Cloropiridin-2-il)piperidina-4-carboxílico como um óleo viscoso amarelo. MS m/e: 585,3 [M+H]". Exemplo 33 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-1-(5"- trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico o F T AN o o
DS Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- paf)o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac- [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico e ácido 1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidina-4-carboxílico como um óleo viscoso ama- relo. MS m/e: 619,5 [M+H]". Exemplo 34 A4fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6'-ciano-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbâmico o OÊ No N -
O Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac- [(88S,4R)4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico e ácido 1-(6- cianopiridin-3-il)piperidina-4-carboxílico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 576,4 [M+H]". Exemplo 35 4-fluoro-fenil éster de ácido rací(3S,4R)4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(6-metoxi- piridazin-3-i)-piperidina-4-carbonil -4-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico Does o o
SD Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-
15. [(38S,AR)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il])-metil-carbâmico e ácido 1-(6- metoxipiridazin-3-il)piperidina-4-carboxílico como um sólido não totalmente branco. MS m/e: 582,3 [M+H]". Exemplo 36 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-1-[4-(2-0x0- piperidin-1-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico
' o CX Ç çà o N— % i*
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4- fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-isobutiril- piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico (Exemplo 1, eta- pa f) o composto título foi preparado de 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-
[(38S,AR)4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico e ácido 4-(2- ” oxopiperidin-1-il)benzoico como um sólido não totalmente branco.
MS m/e: 564,4 [M+H]".

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula Rº <. r
RA NAN Y ss
R | em que A > . Rº é , ou é fenila, piridinila ou piridazinila, em que fenila, piridinila e piridazinila podem ser, opcionalmente, substituídas por cia- no, alquila inferior, fenila substituída por halogênio, [1,2,4]oxadiazol-3-ila substituída por alquila inferior ou por 2-oxo-piperidin-1-ila; X éNRoUO; R é —C(O)-alguila inferior, -C(O)-cicloalquila substituído por alquila inferior, cicloalquila ou é fenila, piridinila ou piridazinila, em que feni- la, piridinila e piridazinila podem ser, opcionalmente, substituídas por alquila inferior, alcóxi inferior, ciano, -C(O)-alquila inferior, halogênio ou alquila infe- rior substituída por halogênio; R? é hidrogênio ou alquila inferior; Rº é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior ou alquila in- ferior substituída por halogênio; Rº é hidrogênio ou alquila inferior; em que R? e Rº não são si- multaneamente hidrogênio ou alquila inferior; RÉ é alquila inferior; Rº é halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior substituída por halogênio, S(O)>-alquila inferior ou ciano; ou sais farmaceuticamente ativos, formas esterioisoméricas, in- cluindo diastereoisômeros individuais e enantiômeros do composto de fór- mula | bem como misturas racêmicas e não racêmicas dos mesmos.
2. Composto de fórmula | de acordo com a reivindicação 1, em | que Rº é metila e R? é hidrogênio.
3. Composto de fórmula | de acordo com a reivindicação 2, os quais compostos são 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1- isobutiril-piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il])-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1- ciclo-hexil-piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4- : 10 ciano-benzoil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-Acetil-piperidina-4- ' carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(tetra-hidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(6-metil-piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(5'-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5"- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(4- ciano-fenil)-piperidina-4-carbonil]-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(5-Acetil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3- ill-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'- fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-
metil-carbâmico i 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,48)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5"- Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6- ciano-piridina-3-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'Jbipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin- 3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4"- fluoro-bifenil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 1 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6"- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(6- metoxi-piridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-[4-(2-0x0-piperidin-1-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico
4. Composto de fórmula | de acordo com a reivindicação 1, em que Rº é hidrogênio e R? é metila.
5. Composto de fórmula | de acordo com a reivindicação 4, os quaiscompostos são 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(4- ciano-fenil)-piperidina4-carbonil]-4-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'- fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-
metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1- isobutiril-piperidina-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-ciclo- hexil-piperidina-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4- ciano-benzoil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(1-Acetil-piperidina-4- carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico - 10 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-(tetra-hidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico " 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-(5'-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5'-Acetil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3- il-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'- Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-i1]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-(5-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin- 3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6"- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(6- metoxi-piridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-4-metil-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico
4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-[4-(2-0x0-piperidin-1-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico.
6. Composto de fórmula la, abrangido pela fórmula | de acordo com a reivindicação 1, Rº
N N o ss é
R la em que A > RU é ; X éNRoOUO; R é —C(O)-alquila inferior, -C(O)-cicloalquila substituída por alquila inferior, cicloalquila ou é fenila, piridinila ou piridazinila, em que fenila, piridinila e piridazinila podem ser opcionalmente substituídas por alquila infe- rior, alcóxi inferior, ciano, -C(O)-alquila inferior, halogênio ou alquila inferior substituída por halogênio; Ré hidrogênio ou alquila inferior; Rº é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior ou alquila in- ferior substituída por halogênio; Rº* é hidrogênio ou alquila inferior; em que R? e Rº não são si- multaneamente hidrogênio ou alquila inferior; RÉ é alquila inferior; Rº é halogênio, hidróxi, alguila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior substituído por halogênio, S(O)>-alquila inferior ou ciano; ou sais farmaceuticamente ativos, formas esterioisoméricas, in- cluindo diastereoisômeros individuais e enantiômeros do composto de fór- mula la bem como misturas racêmicas e não racêmicas dos mesmos.
7. Composto de fórmula la de acordo com a reivindicação 6, em queXéNR.
8. Composto de fórmula la de acordo com a reivindicação 7, os quais compostos são 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1- isobutiril-piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1- ciclo-hexil-piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-Acetil-piperidina-4- carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- - 10 1-[1-(1I-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico ' 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(5'-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5"- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(4- ciano-fenil)-piperidina-4-carbonil])-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(5-Acetil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3- ill-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5"- fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- —metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5"- Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(S-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin- 3-il]|-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6'-
ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]- | metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(6- metoxi-piridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil])-3-metil-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(4- - 10 ciano-fenil)-piperidina-4-carbonil]-4-metil-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5"- ' fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1- isobutiril-piperidina-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-ciclo- hexil-piperidina-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(1-Acetil-piperidina-4- carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-(5'-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5"- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]- —metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5-Acetil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3- ill-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5'- — Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil-
1-(5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin- i 3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6"- ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]- metil-carbâmico ou 4-fluoro-fenil éster de ácido rac((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(6- metoxi-piridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-4-metil-pirrolidin-3-il)-metil- carbâmico.
9. Composto de fórmula la de acordo com a reivindicação 6, em queXéo.
10. Composto de fórmula la de acordo com a reivindicação 9, os 7 quais compostos são 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(tetra-hidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-il])-metil-carbâmico ou 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-(tetra-hidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico.
11. Composto de fórmula lb abrangido pela fórmula | de acordo com a reivindicação 1, Rº e. ei nt tl Db
R lb em que R' é fenila, piridinila ou piridazinila, em que fenila, piridinila e piridazinila podem ser opcionalmente substituídas por ciano, alquila inferior, fenila substituída por halogênio, [1,2,4]oxadiazol-3-ila substituída por alquila inferior ou por 2-oxo-piperidin-1-ila; R? é hidrogênio ou alquila inferior; Rº é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior ou alquila in-
ferior substituída por halogênio; Rº é hidrogênio ou alquila inferior; em que R? e Rº não são si- multaneamente hidrogênio ou alquila inferior; Rº éalquila inferior; Rº é halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior substituído por halogênio, S(O),>-alquila inferior ou ciano; ou sais farmaceuticamente ativos, formas esterioisoméricas, in- cluindo diastereoisômeros individuais e enantiômeros do composto de fór- mula lb bem como misturas racêmicas e não racêmicas dos mesmos. - 10
12. Composto de fórmula lb de acordo com a reivindicação 11, os quais compostos são 7 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4- ciano-benzoil)-3-metil-pirrolidin-3-il])-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-(6-metil-piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(6- ciano-piridina-3-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4"- fluoro-bifenil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-((3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-3-metil- 1-[4-(2-0x0-piperidin-1-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4- ciano-benzoil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico ou 4-fluoro-fenil éster de ácido rac-((3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-4-metil- 1-[4-(2-0xo-piperidin-1-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico.
13. Processo para a preparação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, o qual processo compreende desproteger um composto de fórmula
: é <. - ss.
WV em matéria usual e acoplar com um composto de fórmula Dog ANE o ou o a um composto de fórmula Rº <. *
RN N Y ss
R | em que as definições R', Rº, Rº, Rº, Rº e Rº são como descritas na reivindicação 1, e, se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, assim que preparado por um processo como definido na reivindicação
13.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a12paraoemprego como substância terapeuticamente ativa.
16. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um veículo te- rapeuticamente ativo.
17. Emprego de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações | a 12 para o tratamento de depressão, dor, psicose, do- ença de Parkinson, esquizofrenia, ansiedade ou distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD).
18. Emprego de um composto como como definido em qualquer i uma das reivindicações 1 a 12 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de depressão, dor, psicose, doença de Parkinson, esquizofrenia, ansiedade ou distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD).
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para o tratamento de depressão, dor, psicose, doença de Parkinson, esquizofrenia, ansiedade ou distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD).
20. Método para o tratamento de depressão, dor, psicose, doen- . 10 çade Parkinson, esquizofrenia, ansiedade ou distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), o qual método compreende administrar uma ' quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 12.
21. Invenção como anteriormente descrita aqui.
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