JP2015521206A - 免疫原及び投薬反応物として使用するためのウイルスタンパク質に由来するペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、HCV、HIV、HPV、CMV及びインフルエンザ感染を含むウイルス感染並びに種々のガン及び炎症性疾患の治療、診断及び予後のための新規ペプチド及び方法に関する。本発明は更に、治療及び診断に有用なペプチドを同定し提供する方法に関する。
ワクチン開発への従来アプローチは、減弱化された完全複製可能ウイルス(whole replication competent virus)(例えば、セービンポリオワクチン、麻疹、おたふく風邪、風疹(MMR))又は複製能のない不活性化ビリオンのいずれかで行われている。場合によっては、不活化ウイルスワクチは、ウイルス粒子が分解されているスプリットワクチン(split vaccine)を含み得る。分子技法も、B型肝炎ウイルスの表面糖タンパク質のみからなるサブユニットワクチン(例えば、B型肝炎ワクチン)を開発するために使用されている。不活化ウイルスワクチンは、主に、問題のウイルスに対する抗体応答を誘導する傾向にある一方、減弱化生ワクチンは、一過性の感染を誘導するので、細胞媒介免疫及び抗体応答の両方を誘導する。
幾つかのペプチドは、外見的にはエネルギー非依存性経路により真核生物細胞の形質膜を横切って転位することが証明されている。これらペプチドは細胞透過性ペプチド(CPP)として定義される。これら細胞透過性ペプチドを用いる細胞送達は、従来技法を超える幾つかの利点を提供する。これは、非侵襲性であり、エネルギー非依存性であり、広範囲の細胞タイプに効率的であり、細胞に一纏めに適用することができる。
C型肝炎は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染から生じる肝臓疾患である。この疾患は、重篤度が、数週間持続する軽度の病的状態から生涯にわたる重度の病的状態までの範囲であり得る。C型肝炎は血液を介して伝播する;伝染の最も一般的な形態は、薬剤の注入に使用した注射針その他の装置の共有による。感染は「急性」又は「慢性」であり得る。急性HCV感染は、C型肝炎ウイルスへの曝露後最初の6ヶ月以内に生じる無症状性で短期の病的状態である。ほとんどの人々について、急性感染は、長期の合併症及び死さえももたらすことがある慢性感染に至る。
世界中で、世界人口の約3%に相当する170百万人がHCVに感染していると推定される。毎年約3〜4百万人が感染する;これら新たな感染患者の80%が慢性感染に進行すると推定される。
HCVは、世界中の非A非B型肝炎の主要な原因である。急性HCV感染は、頻繁に、慢性肝炎及び末期の肝硬変に至る。HCV慢性キャリアの20%までが約20年の期間にわたって肝硬変を発症し得、肝硬変を有するHCV慢性キャリアの1〜4%が肝臓ガンを発症するリスクにあると推定される。
HCVウイルスの約9.6kbの単鎖RNAゲノムは、5'-及び3'-非コーディング領域(NCR)と、これらNCRの間に、約3000アミノ酸のHCVポリタンパク質をコードする約9kbの1つの長いオープンリーディングフレームとを含んでなる。
対象者において適応免疫応答を刺激する免疫原として使用し得るペプチドを提供することが本発明の実施形態の1つの目的である。
対象者において体液性免疫を刺激する免疫原として使用し得るペプチド(二量体のような多量体ペプチドを含む)を提供することが本発明の実施形態の更なる1つの目的である。
詳細には、効果的な免疫応答を刺激するために、当該ペプチド内のエピトープが正確にプロセシングされ、T-リンパ球に提示されるように、抗原提示細胞(マクロファージ及び樹状細胞)により取り込まれ得るペプチドを提供することが本発明の実施形態の1つの目的である。
Bリンパ球系統の細胞(B-細胞)を刺激して当該抗原に対する抗体を分泌させる抗原のエピトープを含んでなるペプチド(二量体のような多量体ペプチドを含む)を提供することが本発明の実施形態の更なる1つの目的である。
更に、抗原として使用し得るペプチドを提供すること、対象者において抗原に対する免疫応答を誘導する免疫原性組成物及び方法を提供することが本発明の実施形態の1つの目的である。
更に、診断アッセイにおいて標的として働くことができる抗原として使用し得るペプチドを提供することが本発明の実施形態の1つの目的である。
本発明は、含まれる抗原に対する体液性免疫応答の効率的な活性化を促進するペプチドの設計、並びに抗原提示細胞(マクロファージ及び樹状細胞)によるペプチドエピトープの取込みを促進し、その結果、CD4+及びCD8+ T-リンパ球の両方を刺激するように、エピトープが正確にプロセシングされ、HLAクラスI及びIIに関して提示されるペプチドの設計に関する。細胞傷害能力を有するCD8+ T-リンパ球は、興味対象のエピトープを有する感染細胞を殺傷する。CD4+ T-リンパ球は、効果的なCD8+ T-リンパ球応答を維持するための「援助」を提供する。
本発明に従うペプチド構築物は、細胞表面に付着又は結合することができるように設計されていてもよい。次いで、ペプチド構築物又はその部分は、抗原提示細胞(例えば、マクロファージ及び樹状細胞)により取り込まれ、ヘルパーT-細胞を刺激して、効率的で長期持続性のT-細胞依存性B-細胞活性化を惹起し得る。或いは、B-細胞自体がB-細胞を活性化する援助の誘導を提供し得る。
したがって、本発明に従うペプチドは、細胞を透過し得、免疫原的有効量のペプチド又はマクロファージ及び樹状細胞によって提示され得る該ペプチドのフラグメントを細胞に搭載(load)するために使用し得る。したがって、これらペプチド構築物は、細胞傷害性T-リンパ球(CTL)免疫応答及び/又は体液性免疫応答の両方を惹起し得る。
(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12 (式I)
(式中、Z1、Z4並びに任意に存在していてもよい残基Z7及びZ10は、任意にグリシン(G)又はアラニン(A)が後に続いていてもよい1、2又は3つのアルギニン残基又はその誘導体の直鎖配列を意味し;Z2、Z5、Z8及びZ11は、システイン(C)、リジン(K)、アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、トリプトファン(W)若しくはチロシン(Y)又はそれらの誘導体から選択される任意に存在していてもよいアミノ酸を意味し;Z3並びに任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12は任意の化学的部分、例えば直鎖アミノ酸配列を意味する)
を含んでなる単離された単量体ペプチドに関する。
更なる1つの観点では、本発明のペプチドは、表1又は表2のいずれかに規定される式IIのX1〜X5からなる単離されたペプチドではない。
更なる1つの観点では、本発明のペプチドは、表8に規定される式IIIのX1〜X6からなる単離されたペプチドではない。
更なる1つの観点では、本発明のペプチドは、表8に規定される単離された、二量体のような多量体ペプチドではない。
1つの更なる観点では、本発明は、各ペプチド単量体が本発明に従う2つのペプチド単量体を含んでなる二量体ペプチドに関する。
1つの更なる観点では、本発明は、本発明に従うペプチドをコードする単離された核酸又はポリヌクレオチドに関する。
1つの更なる観点では、本発明は、本発明に従うペプチドをコードする核酸又はポリヌクレオチドを含んでなるベクターに関する。
1つの更なる観点では、本発明は、本発明に従うペプチドをコードする核酸又はポリヌクレオチドを含むベクターを含んでなる宿主細胞に関する。
1つの更なる観点では、本発明は、ウイルスに感染した対象者において該ウイルスの病理学的効果を治療するための本発明に従うペプチドに関する。
1つの更なる観点では、本発明は、対象者において体液性免疫応答を誘導するための、本発明に従う単量体ペプチド及び本発明に従う単離された多量体ペプチドから選択されるペプチドの使用に関する。
1つの更なる観点では、本発明は、診断アッセイにおいて使用するための本発明に従うペプチドに関する。更なる観点では、本発明は、インビトロアッセイにおいて使用するための本発明に従うペプチドに関する。
定義
「1(つ)の(one)」、「a」又は「an」のような用語を本開示で使用する場合、それらは、特に示さない限り、「少なくとも1つ」又は「1以上」を意味する。更に、用語「含んでなる」は「含む」を意味するものとし、よって明示されたもの以外のその他の構成要素、特徴、条件又は工程の存在を許容する。
本明細書で使用する場合、「多量体ペプチド」又は「オリゴマーペプチド」とは、好ましくはリンカーの1以上の化学結合により相互接続されたか又は組み立てられた、2以上の異なる又は同一の直鎖ペプチド配列又はサブユニットのアセンブリをいう。好ましくは、ペプチド配列は1以上の結合により、例えば、2つのCys残基間の分子間ジスルフィド(S-S)結合、N-ε-メチル化Lys側鎖とAsp若しくはGlu残基の側鎖との間のメチル化ペプチド結合、オキシム結合若しくはチオエーテル結合のような共有結合、又は非共有結合(例えば、第1のZ1-Z2ペプチド反復のZ2中のW残基が第2のZ1-Z2ペプチド反復のZ2中のY残基と連結されている環のπスタッキング中のもの)により相互接続される。この用語には、2つの直鎖ペプチド配列の化学的連結により適切に形成された二量体ペプチドが含まれる。用語「多量体ペプチド」には、更に、2、3、4、5、6、7、8、9又は10の異なる又は同一のペプチド配列のアセンブリが含まれる。幾つかの実施形態では、多量体ペプチドは二量体ペプチドである。
幾つかの実施形態では、リンカーはペプチド配列ではない。幾つかの実施形態では、リンカーは分岐ペプチド配列ではない。
幾つかの実施形態では、リンカー自体は、天然抗原に由来するか又はこれと同一であるペプチド配列を含有しない。
幾つかの実施形態では、リンカーは、2以上のペプチド配列を、いずれか一方のペプチド中の末端システインを介して連結しているものではない。
幾つかの実施形態では、リンカーはシステイン残基から連結しているものではない。
「HIV疾患」は、しばしばインフルエンザ様感染として顕在化する急性HIV感染並びに早期及び中間期ステージの症候性疾患(皮疹、疲労、寝汗、若干の体重減少、口の潰瘍並びに皮膚及び爪の真菌感染のような幾つかの非特徴的症状を有する)を含む幾つかのステージから構成される。ほとんどのHIV感染者は、これらのような軽度症状を、より重篤な病的状態を発症する前に経験する。一般には、最初の軽度症状が現れるには5〜7年かかると考えられている。HIV疾患が進行するにつれ、未だAIDSと診断されなくとも病的状態になり得る個体もある(下記参照;HIV疾患の後期ステージ)。典型的な問題として、口又は膣の慢性鵞口瘡(真菌発疹又は斑)、口(口唇ヘルペス)又は生殖器の再発性ヘルペス水疱、持続的発熱、持続性下痢及び顕著な体重減少が挙げられる。「AIDS」は、後期ステージのHIV疾患であり、免疫系の有効性を進行性に低下させ、個体を日和見感染及び腫瘍に感染し易くする状態である。
本発明に従う単量体ペプチドは、任意の医薬的に許容され得る塩、例えば酢酸塩又はHClの塩で提供されてもよい。
本発明に従うアミノ酸配列に使用するアミノ酸は、L-型及び/又はD-型の両方であり得る。L-型及びD-型の両方とも同じペプチド配列内で異なるアミノ酸について使用し得ると理解すべきである。幾つかの実施形態では、ペプチド配列内のアミノ酸は、天然アミノ酸のようなL-型である。任意の既知の抗原を本発明に従う構築物で使用し得ると理解されるべきである。
或いは、本発明に従うアミノ酸配列のN-末端における最初の1、2又は3アミノ酸は、フッ素の組込みにより改変され得る。或いは、環状アミノ酸又は他の適切な非天然アミノ酸が使用される。
ペプチドの「バリアント」又は「アナログ」とは、参照ペプチドと、代表的には天然型又は「親」ポリペプチドと実質的に同一であるアミノ酸配列を有するペプチドをいう。ペプチドバリアントは、天然型アミノ酸配列内の或る位置に1以上のアミノ酸置換、欠失及び/又は挿入を有していてもよい。
本明細書中で使用する場合、用語「直鎖配列」とは、標準的なN-末端→C-末端方向で、標準的なペプチド結合により接続されたアミノ酸の具体的配列をいう。ペプチドはペプチド結合のみを含み得る。しかし、この用語は、配列内(例えばZ3内)のアミノ酸が、ペプチド配列内の遠位(例えばZ3内の遠位)の別のアミノ酸と、例えば側鎖により、接続されている可能性を排除しない。
用語「抗原」は、免疫系の特異的に認識する成分(抗体、T細胞)によって認識される物質を指称する。
用語「免疫原」は、本発明に関しては、該免疫原を標的する適応免疫応答を個体において誘導し得る物質を指称するものとする。本発明との関連では、免疫原は、体液性及び/又は細胞媒介免疫応答を誘導する。換言すれば、免疫原は、免疫を誘導し得る抗原である。
「B細胞抗原」は、B細胞が天然に認識するか又は認識するように工学的に操作され得、B細胞において免疫応答を誘引する任意の抗原(例えば、B細胞上のB細胞レセプターにより特異的に認識される抗原)を意味する。
用語「免疫原的有効量」は、当該分野における通常の意味を有する。すなわち、免疫原と免疫学的特徴を共有する病原因子と顕著に戦う(engage)免疫応答を誘導し得る該免疫原の量を意味する。
用語「ワクチン」は、免疫原を含んでなり、病的状態の発症リスクを減少させ得るか又は病的状態の治癒(又は少なくともその症状の緩和)に役立つ治療的に有効な免疫応答を誘導し得る免疫応答を誘導することができる組成物に使用される。
「Tヘルパーリンパ球エピトープ」(THエピトープ)は、MHCクラスII分子に結合し、該MHCクラスII分子に結合した抗原提示細胞(APC)の表面に提示され得るペプチドである。「免疫学的キャリア」は、一般には、1つ又は多くのTHエピトープを含み、それと組み合わされる抗原に対する免疫応答を、Tヘルパーリンパ球を確実に活性化し増殖させることによって増大させる物質である。公知の免疫学的キャリアの例は、破傷風及びジフテリア毒素並びにキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)である。
本発明に従うペプチドは、ヘルパーTリンパ球(HTL)エピトープを含んでなるHTL誘導性ペプチドであり得る。「HTL誘導性ペプチド」は、HTL応答を誘導し得るHLAクラスII結合性ペプチドである。また、本発明に従うペプチドは、他の実施形態において、HTL誘導性ペプチドにあることに加えて又はHTL誘導性ペプチドであることの代わりにCTLエピトープを含んでなるCTL誘導性ペプチドであり得る。「CTL誘導性ペプチド」は、CTL応答を誘導し得るHLAクラスI結合性ペプチドである。
幾つかの実施形態では、本発明に従う骨格で使用するエピトープはCTLエピトープである。「CTL誘導性ペプチド」は、CTL応答を誘導し得るHLAクラスI結合性ペプチドである。他の実施形態において、本発明に従う骨格設計で使用するエピトープはHTL誘導性ペプチドである。「HTL誘導性ペプチド」はHTL応答を誘導し得るHLAクラスII結合性ペプチドである。
特に示さない限り、アミノ酸は当業者に公知の標準的な命名法により、例えば国際純正・応用化学連合(IUPAC)による「nomenclature and symbolism for amino acids and peptides」(www.iupac.org)に準拠して、略号化され、言及される。
用語「抗体応答」とは、興味対象の抗原に結合する抗体(例えば、IgM、IgA、IgG)の産生をいう。この応答は、例えば、抗原ELISAにより血清をアッセイすることにより測定される。
用語「患者」及び「対象者」とは、本発明の方法を使用して治療し得る哺乳動物をいう。
本明細書で使用する場合、用語「免疫応答」とは、抗原に応答する、生物の免疫系の反応性をいう。脊椎動物では、これには、抗体産生、細胞媒介免疫の誘導及び/又は補体活性化(例えば、微生物による感染の脊椎動物免疫系による予防及び解決に関係する現象)が含まれ得る。好適な実施形態において、用語 免疫応答は、「リンパ球増殖応答」、「サイトカイン応答」及び「抗体応答」の1つ以上を包含するが、これらに限定されない。
表1−本発明の一部ではない具体的ペプチド
表1及び2は、下記の構造:
X1-X2-X3-X4-X5 (式II)
(式中、X1及びX3は、独立して、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3又は4アミノ酸の直鎖配列を意味し;X2は抗原に由来する8〜30アミノ酸の直鎖配列を意味し;X4は、前記抗原に由来する8〜30アミノ酸の直鎖配列であって、X2とは異なる配列を意味し;X5は、随意に存在してもよい、塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から選択される任意の1つのアミノ酸である)
を含んでなる、本発明の一部ではないペプチドを表す。シトルリンは、本明細書中、一文字表記「B」で表す。
本発明に従うペプチド構築物において使用される特定の天然抗原は、任意のB細胞抗原に由来する、例えば感染因子のような任意の疾患抗原に由来する、タンパク質又はペプチド配列であり得る。本発明に従って使用されるべき適切な抗原としては、細菌、マイコバクテリア、ウイルス、原虫のような寄生体、真菌に由来する抗原、ガン遺伝子のようなガン抗原、テロメラーゼ、プリオン、アトピー性疾患抗原、常習性若しくは乱用物質又は毒素又は慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症のような自己免疫疾患の抗原などが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「疾患抗原」とは、特定疾患に関与することが確証されているか又は疑われている任意の抗原をいう。
抗原を提供し得る細菌の例には、M.ツベルクローシス、マイコバクテリア、マイコプラズマ、ナイセリア及びレジオネラが挙げられるが、これらに限定されない。寄生体の例としては、リケッチア及びクラミジアが挙げられるが、これらに限定されない。
感染性疾患抗原の例は、TbH9(Mtb 39Aとしても知られる)、ツベルクローシス抗原である。他のツベルクローシス抗原には、DPV(Mtb8.4としても知られる)、381、Mtb41、Mtb40、Mtb32A、MΛ9.9A、Mtb9.8、Mtblo、Mtb72f、Mtb59f、Mtb88f、Mtb71f、Mtb46f及びMtb31f(「f」は融合体又は2以上のタンパク質であることを示す。)が含まれるが、これらに限定されない。
本発明により使用され得る他の適切なガン抗原としては、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11、CD14、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD26、CD27、CD28、CD30、CD33、CD36、CD37、CD38、CD40、CD44、CD52、CD55、CD56、CD70、CD79、CD80、CD81、CD103、CD105、CD134、CD137、CD138及びCD152のようなCDタンパク質;EGFレセプター、HER2、HER3又はHER4レセプターのようなErbBレセプターファミリーメンバー;LFA-I、Mac1、pi 50.95、VLA-4、ICAM-I、VCAM、EpCAM、α4/β7インテグリン及びαv/β3インテグリン(そのα又はβサブユニットのいずれかを含む)(例えば、抗-CD11a、抗-CD18又は抗-CD11b抗体)のような細胞接着分子;VEGFのような成長因子;組織因子(TF);TGF-β;αインターフェロン(α-IFN);IL-8のようなインターロイキン;IgE;血液型抗原Apo2、死亡レセプター;flk2/flt3レセプター;肥満(OB)レセプター;mplレセプター;CTLA-4;プロテインCなどが挙げられる。幾つかの実施形態では、抗原は、IGF-IR、CanAg、EphA2、MUC1、MUC16、VEGF、TF、CD19、CD20、CD22、CD27、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD138、CA6、Her2/neu、EpCAM、CRIPTO(ヒト乳ガン細胞の多数において上昇レベルで産生されるタンパク質)、ダルピン(darpins)、αv/β3インテグリン、αv/β5インテグリン、αy/βインテグリン、TGF-β、CD11a、CD18、Apo2及びC242から選択される。幾つかの実施形態では、抗原は、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD27、CD34、CD37、CD38、CD46、CD56、CD70及びCD138のようなCDタンパク質;EGFレセプター、HER2、HER3又はHER4レセプターのようなErbBレセプターファミリーメンバー;LFA-I、Mac1、pl50.95、VLA-4、ICAM-I、VCAM、EpCAM、α4/β7インテグリン及びαv/β3インテグリン(そのα又はβサブユニットのいずれかを含む)(例えば、抗-CD11a、抗-CD18又は抗-CD11b抗体)のような細胞接着分子;VEGFのような成長因子;組織因子(TF);TGF-β;αインターフェロン(α-IFN);IL-8のようなインターロイキン;IgE;血液型抗原Apo2、死亡レセプター;flk2/flt3レセプター;肥満(OB)レセプター;mplレセプター;CTLA-4;プロテインCなどから選択される。本発明において最も好適な標的は、IGF-IR、CanAg、EGF-R、EGF-RvIII、EphA2、MUC1、MUC16、VEGF、TF、CD19、CD20、CD22、CD27、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD70、CD138、CA6、Her2/neu、CRIPTO(ヒト乳ガン細胞の多数において上昇レベルで産生されるタンパク質)、αv/β3インテグリン、αv/β5インテグリン、TGF-β、CD11a、CD18、Apo2、EpCAM及びC242である。幾つかの実施形態では、抗原はras又はmycのような細胞ガン遺伝子から選択される。
本発明に従うペプチドは既知の抗原を含んでなり得る。HCVに由来する抗原については、これら抗原は、C型肝炎ウイルス(HCV)のコア、E1、E2、P7、NS2、NS3、NS4(NS4A及びNS4B)及びNS5(NS5A及びNS5B)タンパク質に由来し得る。エピトープは、免疫した宿主においてHLAクラスI及び/又はクラスII制限Tリンパ球応答を誘発するものである。本発明のより具体的なHLAクラスI制限ペプチドは、以下のHLAクラスI群:HLA-A*01、HLA-A*02、HLA-A*03、HLA-A*11、HLA-A*24、HLA-B*07、HLA-B*08、HLA-B*35、HLA-B*40、HLA-B*44、HLA-Cw3、HLA-Cw4、HLA-Cw6又はHLA-Cw7の少なくとも1つのHLA分子に結合し得る。本発明のHLAクラスII制限ペプチドは、以下のHLAクラスII群:HLA-DRB1、-DRB2、-DRB3、-DRB4、-DRB5、-DRB6、-DRB7、-DRB8又は-DRB9の少なくとも1つのHLA分子に結合し得る。
他の実施形態において、本発明に従う骨格設計は、PADREペプチド、例えばWO95/07707(Epimmune)(この内容は参照により本明細書に取り込まれる)に開示されているPADREと呼ばれるユニバーサルT細胞エピトープを含んでなる。「PanDR結合性ペプチド又はPADREペプチド」は、1より多いHLAクラスII DR分子に結合する分子ファミリーのメンバーである。PADREはほとんどのHLA-DR分子に結合し、インビトロ及びインビボでヒトヘルパーTリンパ球(HTL)応答を刺激する。或いは、破傷風毒素のような、普遍的に使用されるワクチンからのT-ヘルパーエピトープが使用され得る。
本発明に従ってエピトープとして使用し得る他のHLAクラスI及びII結合性ペプチドは、WO03/105058(Algonomics)に記載の方法、WO01/21189においてEpimmuneにより記載された方法及び/又は3つの公開データベース予知サービスSyfpeithi、BIMAS及びnHLAPredにより同定され得る。各ペプチドを、多反復のように同一ペプチド又は任意の他のペプチド若しくはエピトープとの組合せで本発明の骨格設計で使用し得ることもまた本発明の1つの観点である。
本発明に従う骨格設計に組み込むべきエピトープは、サイトメガロウイルス(CMV)に由来し得、CMV糖タンパク質gB及びgHを含み得る。
本発明に従う骨格設計に組み込むべきエピトープは、H1N1、H2N2又はH3N2のようなサブグループの各々についてのインフルエンザヘマグルチニン(HA)又はインフルエンザノイラミニダーゼ(NA)、核タンパク質(NP)、M1、M2、NS1、NEP、PA、PB1、PB1-F2、PB2のフラグメント又は一部分に由来し得る。
適切なエピトープは、1以上のサブタイプのHAタンパク質(H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15又はH16を含む)又はそれらのフラグメント若しくは一部分に由来し得る。このようなHAタンパク質を含むサブタイプの例としては、A/New Caledonia/20/99(H1N1)、A/Indonesia/5/2006(H5N1)、A/chicken/New York/1995、A/herring gull/DE/677/88(H2N8)、A/Texas/32/2003、A/mallard/MN/33/00、A/duck/Shanghai/1/2000、A/northern pintail/TX/828189/02、A/Turkey/Ontario/6118/68(H8N4)、A/shoveler/Iran/G54/03、A/chicken/Germany/N/1949(H10N7)、A/duck/England/56(H11N6)、A/duck/Alberta/60/76(H12N5)、A/Gull/Maryland/704/77(H13N6)、A/Mallard/Gurjev/263/82、A/duck/Australia/341/83(H15N8)、A/black-headed gull/Sweden/5/99(H16N3)、B/Lee/40、C/Johannesburg/66、A/PuertoRico/8/34(H1N1)、A/Brisbane/59/2007(H1N1)、A/Solomon Islands 3/2006(H1N1)、A/Brisbane 10/2007(H3N2)、A/Wisconsin/67/2005(H3N2)、B/Malaysia/2506/2004、B/Florida/4/2006、A/Singapore/1/57(H2N2)、A/Anhui/1/2005(H5N1)、A/Vietnam/1194/2004(H5N1)、A/Teal/HongKong/W312/97(H6N1)、A/Equine/Prague/56(H7N7)、A/HongKong/1073/99(H9N2))が挙げられる。
HIVについて、本発明に従う骨格設計に組み込むべきエピトープは、種々の遺伝子サブタイプのメンバーを含むHIVに由来するgp120、gp160、gp41、p24gag又はp55gagからなる群に由来し得る。
HPVについて、本発明に従う骨格設計に組み込むべきエピトープは、E1、E2、E3、E4、E6及びE7、L1及びL2タンパク質からなる群に由来し得る。エピトープは、タイプ8、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58及び59を含む任意のタイプに由来し得る。
本発明に従う単離されたペプチドは、種々の手段により、種々の組成物(これらは、本明細書中で、「組成物」、「ワクチン組成物」又は「医薬組成物」と呼ぶ)中で送達され得る。本発明のペプチド並びに本発明の医薬及びワクチン組成物は、ウイルス感染の治療及び/又は予防のための、哺乳動物、特にヒトへの投与に有用である。本発明のペプチドを含むワクチン組成物は、特定の抗原に対する免疫応答を惹起することによって当該患者自身の免疫応答能力を増強するために、問題のウイルスに感染した患者、又はウイルス感染に罹患し易いかそうでなければウイルス感染のリスクにある個体に投与される。
当該分野において認識されている種々の送達システムが、適切な細胞へペプチドを送達するために使用され得る。ペプチドは、医薬的に許容され得るキャリア中又はコロイド懸濁物として、又は粉体として、希釈剤を伴って又は伴わずに送達することができる。これらは、「裸(naked)」であるか又は送達ビヒクルとの組合せであり得、当該分野で公知の送達システムを用いて送達され得る。
本発明の更なる観点は、アジュバントと、(経口)免疫調節剤及びウイルス駆逐剤と組み合わせたワクチンの使用である。
他の適切なアジュバントとしては、応答選択的C5aアゴニスト(例えば、Hung CYら,An agonist of human complement fragment C5a enhances vaccine immunity against Coccidioides infection. Vaccine (2012)及びKollessery Gら,Tumor-specific peptide based vaccines containing the conformationally biased, response-selective C5a agonists EP54 and EP67 protect against aggressive large B cell lymphoma in a syngeneic murine model. Vaccine (2011) 29: 5904-10に記載のEP54及びEP67)が挙げられる。
他の適切なアジュバントとしては、安定化界面活性剤、ミセル形成剤及び生物分解性油(例えば、米国特許第5,585,103号に記載のプロバックス)を含有する油中水エマルジョンが挙げられる。
任意の前記アジュバントにおいて、MPL又は3-デ-O-アセチル化モノホスホリルリピドAは、RC-529と呼ばれる合成アナログ又は他の任意のアミノ-アルキルグルコサミニド4-ホスフェート(Johnsonら,1999、Persingら,2002)で置き換えることができる。或いは、OM-197(Bylら,2003)のような他のリピドAアナログで置き換えることができる。
ペプチドは、EndocineTM及びMontanideTM(Eurocine) - MontanideTM ISA 51 VG又はMontanideTM ISA 720 VG (Seppic)のような油中で送達され得る。
代表的には、ワクチン又はワクチン組成物は、液体溶液又は懸濁液としての注射液として調製される。注射は、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄腔内、皮内又は表皮内であり得る。他のタイプの投与は、エレクトロポレーション、移植、坐剤、経口摂取、腸管適用、吸入、エーロゾル適用又は鼻スプレー又は点鼻を含む。注射前に液体ビヒクルに溶解又は懸濁するに適切な固体形態でも調製され得る。調製物はまた、アジュバント効果を増強するために、リポソーム中にカプセル化されるか又は乳化され得る。
R(O-CH2-CH2)nO-R
(式中、Rは、水素、又はアルキル若しくはアルカノール基のような保護基で有り得る。
好ましくは、保護基は1〜8炭素を有し、より好ましくはメチルである。記号nは正の整数であり、好ましくは1〜1.000、より好ましくは2〜500である。PEGは、好適な平均分子量1000〜40.000、より好ましくは2000〜20.000、最も好ましくは3.000〜12.000を有する。好ましくは、PEGは少なくとも1つのヒドロキシ基を有し、ヒドロキシ基はより好ましくは末端ヒドロキシ基である。このヒドロキシ基が好ましくは活性化されている。しかし、反応基のタイプ及び量は共有結合PEG/ポリ本発明のペプチドを達成するように変化させ得ることが理解される。
液体医薬組成物は、調製後、好ましくは凍結乾燥して、分解を予防し、無菌性を保存する。液体組成物を凍結乾燥する方法は当業者に公知である。使用の直前に、組成物は、追加の成分を含んでいてもよい滅菌希釈剤(例えば、リンゲル液、蒸留水又は滅菌生理食塩水)で再構成され得る。再構成に際して、組成物は、好ましくは、当業者に公知である方法を用いて、対象者に投与され得る。
用語「治療剤」、例えば「免疫調節剤」又はウイルス駆逐剤(virus reservoir purging agent)は、本明細書で使用する場合、サイトカイン(例えばインターフェロン)、モノクローナル抗体(例えば、抗PD1抗体)、シクロホスファミド、サリドマイド、レバミゾール及びレナリドマイド(Lenalidomide)を含むが、これらに限定されない。
「ウイルス駆逐剤」は、オーラノフィン、IL-7、プロストラチン、ブリオスタチン、HDAC阻害剤(例えばボリノスタット)及びジスルフィラムを含むが、これらに限定されない。
本発明に従うペプチドは診断試薬として使用し得る。例えば、本発明のペプチドは、ペプチド又は関連ペプチドを用いる治療レジメンに対する特定個体の感受性を決定するために使用し得、よって罹患個体について現行の治療プロトコールの改変又は予後の決定の助けとなり得る。加えて、ペプチドはまた、どの個体が慢性ウイルス感染を発症する実質的リスクを生じるかを予知するために使用し得る。
したがって、本発明は、対象者が1以上の本発明に従うペプチドに対する免疫応答を有するかどうかを決定する工程を含んでなる、ウイルスに曝された対象者に関する転帰を決定する方法に関する。
ペプチドはまた、ワクチンの効力を評価する試薬として使用し得る。
本発明のペプチドはまた、当該分野において周知の技法を用いて、抗体を作製するために使用され得る(例えば、CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY,Wiley/Greene,NY;及びAntibodies A Laboratory Manual,Harlow and Lane,Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989を参照)。このような抗体には、HLA分子との関連でペプチドを認識するもの、すなわちペプチド-MHC複合体に結合する抗体が含まれる。
或る特定の実施形態では、ペプチド組合せ中の少なくとも1つの第1の及び少なくとも1つの第2のペプチドは、アミド化、アシル化又はアセチル化のようなN-又はC-末端改変を含む。
ペプチド組合せは、ワクチン用薬剤又は診断用薬剤として企図されるので、或る特定の実施形態では、免疫原性キャリアのようなキャリア分子にカップリングされる。よって、ペプチド組合せのペプチドは、(例えば、CLIP技術による)組換え融合体として又は配向性様式(例えば、ヘテロ二官能性架橋剤を用いる)若しくは非配向性様式での化学的連結により他の分子に連結され得る。例えばジフテリア毒素、ラテックスビーズ(診断的及び予後的実施形態で好都合)及び磁性ビーズ(これも診断的及び予後的実施形態で好都合)、ポリリジン構築物などのようなキャリア分子への連結は、全て本発明により可能である。
或る特定の実施形態では、キャリアは、ウイルス様粒子(すなわち、感染性であることを除いてビリオンと性質を共有する粒子)である。このようなウイルス-様粒子は、化学的に(例えば、Jennings and Bachmann Ann Rev Pharmacol. Toxicol. 2009. 49:303-26 Immunodrugs: Therapeutic VLP-based vaccines for chronic diseases)、又はクローニング技法を使用して融合タンパク質を作製することにより(例えば、Peabodyら,J. Mol. Biol. 2008;380: 252-63. Immunogenic display of diverse peptides on virus-like particles of RNA phage MS2)提供され得る。別の例は、「Remune」(Immune Response Corporationが最初に製造したHIVワクチン;これは、放射線照射してウイルスゲノムを破壊したホルマリン不活化HIVからなる)である。
1つの実施形態では、本発明に従う核酸は、免疫原性キャリアのようなキャリア分子に(融合により)カップリングされているペプチド組合せをコードする;有用なキャリアは上記で議論されている。
幾つかの実施形態では、二量体ペプチドのような多量体ペプチドは、単量体ペプチドのN-末端の遊離アミノ基に、該単量体ペプチドを別の単量体ペプチドに連結するリンカーを含む。
幾つかの実施形態では、二量体ペプチドのような多量体ペプチドは、単量体ペプチドのC-末端の遊離カルボキシ基に、該記単量体ペプチドを別の単量体ペプチドに連結するリンカーを含む。
このようなリンカーについての少なくとも2つのオプションは、A.R Jacobsonら,J. Med. Chem. 1989, 32, 1708-1717及びD Giannottiら,Journal of Medicinal Chemistry, 2000, Vol. 43, No. 22(これらの開示は参照により組み込まれる)に記載されている。
或いは、ペプチドのN末端間の連結は、Br-(CH2)n-Brとの反応により確立され得る。
リンカーの長さは、グリシン残基の付加により変化し得る。例えば、Fmoc-NH-CH2CH2-NH-Gly-NH2を使用し得る。
(H-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2)E(H- Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-NH2)F (Arg1EとArg1Fとの間のコハク酸リンカー)
この二量体は、以下の2つの単量体の反応から生じた。
単量体E
H-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2
単量体F
H-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-NH2
単量体E及びFをSieberアミド樹脂上に別個に合成する。ペプチドを樹脂上に残したまま、N-末端GlyのFmoc-基を除去する。ペプチドを樹脂から切断する。得られる保護ペプチドEを無水コハク酸と反応させた後、保護ペプチドFと反応させる。その後、95% TFAで保護基を除去する。形成したヘテロ二量体は、当業者に公知の従来の精製法により、未反応単量体から精製してもよい。
(H-Gly-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gln-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Glu-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Gly)G(H-Gly-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-Glu-Gln-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly)H トリフルオロ酢酸塩 (Gly23とGly23との間のジアミノプロパンリンカー)
この二量体は、下記の2つの保護単量体の反応から製造した。
単量体G
H-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-COOH
単量体H
H-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-COOH
単量体G及びHを2-クロロトリチル樹脂上に別個に合成する。樹脂から切断する前に、Boc-Gly-OHを樹脂上のペプチドに結合させる。次いで、得られるペプチドをBoc-保護する。或いは、樹脂から切断する前にアセチル化してもよい。得られる保護ペプチドGをFmoc-ジアミノプロパンと反応させる。Fmocを脱保護し、Gを保護ペプチドHのC末端にペプチド結合を介してカップリングする。その後、95% TFAで保護基を除去する。形成したヘテロ二量体は、当業者に公知の従来の精製法により、未反応単量体から精製してもよい。
BI-155-3トリフルオロ酢酸塩の調製による例示
(H-Arg-Gly-Cys(2-オキソ-エチル)-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2)A(H-Arg-Gly-Lys-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-NH2)B トリフルオロ酢酸塩 (Cys(2-オキソ-エチル)3AとLys3Bとの間のチオエーテル結合)
この二量体は、下記の2つの保護単量体の反応から製造した。
単量体A
H-Arg-Gly-Cys-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2
単量体B
H-Arg-Gly-Lys(ブロモアセチル)-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-NH2
(H-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gly-Gly-Cys(2-オキソ-エチル)-Gly-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gln-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Glu-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-NH2)A(H-Gly-Lys-Gly-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-Gln-Asp-Arg-Asp-Arg-NH2)B トリフルオロ酢酸塩 (Cys(2-オキソ-エチル)9AとLys2Bとの間のチオエーテル結合)
この二量体は、下記の2つの保護単量体の反応から製造した。
単量体A
H-Arg-Gly-Cys-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Ala-Arg-Ile-Ser-NH2
単量体B
H-Arg-Gly-Lys(ブロモアセチル)-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-NH2
この2つの単量体を下記に概説する反応スキームに従って反応させてヘテロ二量体を得る;鎖BのLys3(ブロモアセチル)側鎖と鎖AのCysとの間で連結がなされる。
形成したヘテロ二量体は、当業者に公知の従来の精製法により、未反応単量体から精製してもよい。
BI-155トリフルオロ酢酸塩の調製による例示
(H-Arg-Gly-Dpr(Ser)-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-NH2)D(H-Arg-Gly-Dpr(Aoa)-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2)C トリフルオロ酢酸塩 (Dpr(Ser)3DとDpr(Aoa)3Cとの間にオキシムを生成)
この二量体は、下記の2つの単量体の反応から製造した。
単量体C
H-Arg-Gly-Dpr(Aoa)-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2
単量体D
H-Arg-Gly-Dpr(Ser)-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-NH2
LysからのMtt基の除去後、ペプチドが依然として樹脂に付着している間に、アミノオキシアセチル化(AoA)単量体Cを、アミノオキシ酢酸をLysにカップリングすることによって合成した。次いで、ペプチドを固相支持体から切断し、従来の精製法により精製した。単量体Dは、樹脂からの切断及び精製後、パーヨーデート(periodate)でのセリニルジアミノプロピオン酸残基(Dpr(Ser))のアルデヒド官能基への酸化により製造した。等モル量の単量体A及びBをアセトニトリル及びアセテート緩衝剤(pH4)中に溶解した。室温にて16時間の反応後、生成物C-オキシム-Dを当業者に公知の従来の精製法により単離した。
Dpr=ジアミノプロピオン酸
Fmoc-Dpr (Boc-Ser(tBu))-OH Merck 04-12-1186
二量体のような多量体ペプチド(例えば、ヘテロ二量体ペプチド)は、下記のプロトコールによって合成し得るが、これに限定されない:
脱保護Asp又はGlu残基(単量体1)を含有するペプチジル樹脂に、DMF中のHBTU、DIPEA及びTrt-アミノPEGアミンを加える。この混合物を一晩カップリングさせる。樹脂を溶液から濾去し、標準的なプロトコルにより洗浄する。Trt基をTrt-PEG化ペプチドから除去する。次いで、HBTU及びDIPEAを用いて、脱保護Asp又はGlu残基を含有する単量体2を露出アミノ基にカップリングする。切断後、所望の生成物を、任意の適切な技法を用いて精製し、所望の多量体ペプチドを得る。
ポリLys又はMAPS(多重抗原ペプチド)が、少なくとも20年にわたって、強力な免疫原性応答を生じさせるキャリアタンパク質として広く使用されている。MAPシステムは、標準の固相化学を用いて複数の興味対象のエピトープ配列を平行して構築することができる骨格を形成するために、放射状に3分岐以上に分岐したリジンコアのペプチド性コアを利用する。
MAPシステムは、AnaSpec, Bio-synthesis Inc.などのような幾つかの会社から入手可能な商品である。この製品は、カタログに提示されているように、単に、2つの(同一)ペプチド配列のポリLysコアへの付着を可能にする。しかし、2つの異なるペプチド配列のリジンのα-及びε-アミノ官能基に対して異なる保護基を用いることで2つの異なるペプチド配列を連結することも可能である。
MAPシステムの使用は下記を含む文献に記載されている:Wang, C. Yら,"Long-term high-titer neutralizing activity induced by octameric synthetic HIV antigen" Science 254, 285-288 (1991)、Posnett, D.ら,"A novel method for producing anti-peptide antibodies" J. Biol. Chem. 263, 1719-1725 (1988)及びTam, J. P. "Synthetic peptide vaccine design: synthesis and properties of a high-density multiple antigenic peptide system" PNAS USA 85, 5409-5413 (1988)。
更に、MAP-ベースシステムの新規な適用は、固体支持体上で、MAPの樹状アームにポリ(エチレングリコール)(PEG)鎖を含有する「プローブ」を合成することである。
MAPシステムの使用は、多量体複合体のサイズを増大させ、免疫原性応答を増大させ得る。
PEGリンカーに使用すべき適切な多重アーム活性化PEGは、例えば、下記の構造を有する化合物として市販されている:
ペプチド-PLL-PEG構築物は、下記のプロトコールによって合成し得るが、これに限定されない:
Fmoc-ポリ-L-Lys-樹脂(市販品)を20%ピペリフィン-DMFで脱保護する。CH2Cl2-NMPの混合溶媒中にFmoc-NH-PEG4-COOHを、続いてHBTU及びDIPEAを加え、反応を24時間進行させる。得られるPEG化ポリ-L-Lys-樹脂を洗浄し、PEG化工程を繰り返す。カイザーニンヒドリン試験により、否定的な判断が得られるまで、反応をモニターする。Fmoc基の脱保護後、4つの同一ペプチド鎖を、段階的固相手順により分岐ポリ-L-Lys-ポリエチレングリコールコアに直接合成する。HBTU及びDIPEAで活性化した全ての残基を2時間カップリングさせる。このカップリングをカイザーニンヒドリン試験によりモニターし、必要であれば繰り返す。切断後、任意の適切な技法を用いて所望の生成物を精製して所望のペプチド構築物を得る。
表8は、本発明の一部ではないペプチドを表す。これらペプチドは、各単量体ペプチドが、独立して、下記の構造:
X1-X2-X3-X4-X5-X6 (式III)
(式中、X1、X3及び任意成分X5は独立して、グリシン、アルギニン、ノルロイシン、グルタミン、セリン、リジン、トリプトファン、システイン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3、4又は5アミノ酸の直鎖配列を規定し;X2、X4及び任意成分X6は各々独立して、各々が特定の天然抗原に対して50%を超える配列同一性を有する5〜17アミノ酸の直鎖配列を規定する)
を有する、60を超えないアミノ酸からなる、単量体ペプチド及びこれら単量体ペプチドの2以上を含んでなる多量体ペプチド(単量体ペプチドは1以上の分子間結合により結合されている)に関する。
幾つかの実施形態では、本発明に従う単離されたペプチドは合計で60を超えないアミノ酸を有する。
幾つかの実施形態では、(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12で規定されるアミノ酸配列は、タンパク質のいずれの天然型配列中にも見出されない。
幾つかの実施形態では、本発明に従うペプチドは、実施例5に記載されるペプチドのビオチン化に基づくアッセイにおいて、形質膜を横切って転位することが証明される。
幾つかの実施形態では、Z3並びに任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12は、既知の抗原の天然型配列と同一のアミノ酸配列を意味する。
幾つかの実施形態では、Z3並びに任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12は、免疫調節化合物(例えばCox-2阻害剤)のような任意の治療化合物である、任意の化学的部分を意味する。
幾つかの実施形態では、本発明に従うペプチドはT-リンパ球応答を誘導することができる。
幾つかの実施形態では、本発明に従うペプチドはCD4+及び/又はCD8+ T-リンパ球応答を誘導することができる。
幾つかの実施形態では、ウイルスタンパク質は、C型肝炎ウイルスのタンパク質(例えばコアタンパク質);インフルエンザウイルスのタンパク質(例えばM2タンパク質)から選択される。
幾つかの実施形態では、C型肝炎ウイルスのウイルスタンパク質は、遺伝子型1(例えば、サブタイプ1a及び1b)、遺伝子型2(サブタイプ2a及び2b)、遺伝子型3(例えば、サブタイプ3a)のHCVコンセンサス配列から選択される。
幾つかの実施形態では、本発明に従うペプチドにおいて、ウイルスタンパク質は、C型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス(例えば、M2タンパク質)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、サイトメガロウイルス(CMV)及びヒトパピローマウイルス(HPV)から選択されるウイルスの構造タンパク質(例えば、コアタンパク質又はエンベロープタンパク質)のようなタンパク質である。
幾つかの実施形態では、本発明に従うペプチドにおいて、ウイルスタンパク質は、遺伝子型1(例えば、サブタイプ1a及び1b)、遺伝子型2(サブタイプ2a及び2b)、遺伝子型3(例えば、サブタイプ3a)、遺伝子型4、遺伝子型5及び遺伝子型6のような特定の遺伝子型の任意の1つのHCVコンセンサス配列から選択されるC型肝炎ウイルスのウイルスタンパク質である。
幾つかの実施形態では、本発明に従うペプチドにおいて、単量体ペプチドは、18〜59アミノ酸のような、18〜58アミノ酸のような、18〜57アミノ酸のような、18〜56アミノ酸のような、18〜55アミノ酸のような、18〜54アミノ酸のような、18〜53アミノ酸のような、18〜52アミノ酸のような、18〜51アミノ酸のような、18〜50アミノ酸のような、18〜49アミノ酸のような、18〜48アミノ酸のような、18〜47アミノ酸のような、18〜46アミノ酸のような、18〜45アミノ酸のような、18〜44アミノ酸のような、18〜43アミノ酸のような、18〜42アミノ酸のような、18〜41アミノ酸のような、18〜40アミノ酸のような、18〜39アミノ酸のような、18〜38アミノ酸のような、18〜37アミノ酸のような、18〜35アミノ酸のような、18〜34アミノ酸のような、18〜33アミノ酸のような、18〜32アミノ酸のような、18〜31アミノ酸のような、18〜30アミノ酸のような、18〜29アミノ酸のような、18〜28アミノ酸のような、18〜27アミノ酸のような、18〜26アミノ酸のような、18〜25アミノ酸のような、18〜24アミノ酸のような、18〜23アミノ酸のような、18〜22アミノ酸のような、18〜21アミノ酸のような、18〜20アミノ酸のような、18〜19アミノ酸のような、18〜60アミノ酸のものである。
幾つかの実施形態では、本発明に従うペプチドにおいて、単量体ペプチドは、例えば、N-末端に最初の1、2又は3アミノ酸がD体で組み込まれることにより、又はN-末端に最初の1、2又は3アミノ酸がβ型若しくはγ型で組み込まれることにより、N-末端でのタンパク質分解性分解が遅延されている。
幾つかの実施形態では、本発明に従う二量体のような多量体ペプチドにおいて、2以上の単量体ペプチドは配列が同一である。
幾つかの実施形態では、本発明に従う二量体のような多量体ペプチドにおいて、2以上の単量体ペプチドは配列が異なる。
幾つかの実施形態では、本発明に従う二量体のような多量体ペプチドにおいて、リンカーは、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11及びZ12から選択される任意の配列内に、例えば、第1の単量体ペプチドのZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11及びZ12中から少なくとも1つの第2の単量体ペプチドのどこか(例えば、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11及びZ12の配列内)までに、配置される。
幾つかの実施形態では、本発明に従う単離されたペプチドにおいて、ペプチドは、少なくとも13、14、15又は17アミノ酸のような少なくとも12アミノ酸のヘルパーエピトープを含み、該ヘルパーエピトープは、同じウイルスに由来する同じ若しくは異なるタンパク質、任意の異なるウイルス又は任意の疾患抗原の、第1の特定の連続抗原ペプチド配列からのアミノ酸配列と少なくとも1つの第2の特定の連続抗原ペプチド配列からのアミノ酸配列とである組合せ(例えば、第1の特定の連続抗原ペプチド配列からの2〜12アミノ酸と少なくとも1つの第2の特定の連続抗原ペプチド配列からの2〜12アミノ酸との間の組合せ)のアミノ酸配列からなる。
幾つかの実施形態では、本発明に従う二量体のような多量体ペプチドにおいて、分子間結合は、N-ε-メチル化Lys側鎖とAsp又はGlu残基の側鎖との間のメチル化ペプチド結合である。
幾つかの実施形態では、本発明に従う二量体のような多量体ペプチドにおいて、分子間結合は、第1の単量体ペプチド中のCys残基と少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中の改変Lys残基との間のチオエーテル結合である。
幾つかの実施形態では、本発明に従う二量体のような多量体ペプチドにおいて、分子間結合はオキシム結合である。
幾つかの実施形態では、本発明に従う二量体のような多量体ペプチドにおいて、分子間結合は、第1の単量体ペプチド中の誘導体化Lys残基と少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中の誘導体化Ser残基との間のオキシム結合である。
幾つかの実施形態では、本発明に従う二量体のような多量体ペプチドにおいて、単量体ペプチドは、例えば第1の単量体ペプチド中のAsp又はGlu残基及び少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中のAsp又はGlu残基を介して、ポリエチレングリコール(PEG)リンカーにより連結される。
幾つかの実施形態では、本発明に従う二量体のような多量体ペプチドにおいて、単量体ペプチドはいずれも、独立して、本明細書に規定されるとおりである。
幾つかの実施形態では、本発明に従うペプチドは、本質的には、非-細胞透過性ペプチドである。他の実施形態では、本発明に従うペプチドは、細胞透過性ペプチドである。幾つかの実施形態では、本発明に従うペプチドは、抗原提示細胞の細胞膜に付着することができる。
幾つかの実施形態では、本発明に従うペプチドは、国際特許出願PCT/DK2011/050460に具体的に開示されているようなペプチドでも二量体ペプチドでもない。
幾つかの実施形態では、本発明によるペプチドは、下記:
CGGAKRRVVGGAKRRVVGQREKRAV (配列番号267)
CGGGDQQLLGGAEEEIVGGIEEEGGERDRDR (配列番号268)
CGGAKRRVVGGAKRRVVGGQREKR (配列番号269)
CGGGDQQLLGGAEEEIVGGIEEEGG (配列番号270)
CGGAEEEVVGGDQQLL (配列番号271)
GCGGAKRRVVGGAKRRVV (配列番号272)
GAKRRVVGGCGGAKRRVVQREKRAGEREKRA (配列番号273)
GKGGIEEEGGRDRDRGGEQDRDR (配列番号274)
GAKRRVVGGCGGAKRRVVQREKRAGEREKRA (配列番号275)
GKGGIEEEGGERDRDRGGQDRDR (配列番号276)
GAKRRVVGGCGGAKRRVVEREKRAGQREKRA (配列番号277)
GKGGIEEEGGQDRDRGGRDRDR (配列番号278)
GAKRRVVGGCGGAKRRVVEREKRAGQREKRA (配列番号279)
GKGGIEEEGGEQDRDRGGERDRD (配列番号280)
から選択されるもののような、国際特許出願PCT/EP2010/059513に具体的に開示されているようなペプチドでも二量体ペプチドでもない。
幾つかの実施形態では、ペプチドは、分子内結合、例えば2つのcys残基間の分子内ジスルフィド(S-S)結合を含有する。
他の実施形態では、ペプチドは、分子内結合、例えばアシラール部分(COO-CH2-OOC、COO-CHR-OOC又はCOO-CR2-OOC)の形態の分子内結合を含有する。
幾つかの実施形態では、本発明に従うペプチドは、58アミノ酸を超えない。例えば、56、54、52、50、48、46、44、42、40、38、36、34、32、30、28、26、24、22、20、18アミノ酸残基を超えない。
幾つかの実施形態では、本発明に従う単離されたペプチドは、表1、表2、表8に規定されるX2又はX4の配列からなるペプチドではない。
幾つかの実施形態では、本発明に従う単離されたペプチドは、表1、表2、表5に規定されるX2及び/若しくはX4の配列又はそのフラグメントを含んでなる。
幾つかの実施形態では、本発明に従う二量体ペプチドは、2つの同一のペプチド単量体からなる。
幾つかの実施形態では、本発明に従う免疫原性組成物は、ワクチン組成物の形態である。
幾つかの実施形態では、Z3並びに任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12はHIVに由来しない。
1.下記の構造:
(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12
(式中、Z1、Z4並びに任意に存在していてもよい残基Z7及びZ10は、任意にグリシン(G)又はアラニン(A)が後に続いていてもよい1、2又は3つのアルギニン残基又はその誘導体の直鎖配列を意味し;Z2、Z5、Z8及びZ11は、システイン(C)、リジン(K)、アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、トリプトファン(W)若しくはチロシン(Y)又はそれらの誘導体から選択される任意に存在していてもよいアミノ酸を意味し;Z3並びに任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12は任意の化学的部分、例えば直鎖アミノ酸配列を意味する)
を含んでなる単離された単量体ペプチド。
3.Z2がシステイン(C)、リジン(K)、アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、トリプトファン(W)若しくはチロシン(Y)又はそれらの誘導体から選択されるアミノ酸を意味する、実施形態1又は2に従う単離された単量体ペプチド。
4.Z5がシステイン(C)、リジン(K)、アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、トリプトファン(W)若しくはチロシン(Y)又はそれらの誘導体から選択されるアミノ酸を意味する、実施形態1〜3のいずれか1つに従う単離された単量体ペプチド。
6.Z11がシステイン(C)、リジン(K)、アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、トリプトファン(W)若しくはチロシン(Y)又はそれらの誘導体から選択されるアミノ酸を意味する、実施形態1〜5のいずれか1つに従う単離された単量体ペプチド。
7.Z7が、任意にグリシン(G)又はアラニン(A)が後に続いていてもよい1、2又は3つのアルギニン残基又はその誘導体の直鎖配列を意味する、実施形態1〜6のいずれか1つに従う単離された単量体ペプチド。
9.Z6が任意の化学的部分、例えば直鎖アミノ酸配列を意味する、実施形態1〜8のいずれか1つに従う単離された単量体ペプチド。
10.Z9が任意の化学的部分、例えば直鎖アミノ酸配列を意味する、実施形態1〜9のいずれか1つに従う単離された単量体ペプチド。
11.Z12が任意の化学的部分、例えば直鎖アミノ酸配列を意味する、実施形態1〜10のいずれか1つに従う単離された単量体ペプチド。
13.Z3並びに任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が、特定の天然抗原に対して、45%を超えるような、50%を超えるような、55%を超えるような、60%を超えるような、65%を超えるような、70%を超えるような、75%を超えるような、80%を超えるような、85%を超えるような、90%を超えるような、95%を超えるような、96%を超えるような、97%を超えるような、98%を超えるような、99%を超えるような、100%のような、40%を超える配列同一性を有する抗原に由来する8〜30アミノ酸の直鎖アミノ酸配列である、実施形態1〜12のいずれか1つに従う単離された単量体ペプチド。
14.Z3並びに任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が、細菌、ウイルス、寄生体、真菌のような感染因子又はガン遺伝子(肺、胃、乳ガン)のようなガン抗原又は糖尿病、多発性硬化症(MS)、セリアック病、筋痛性脳脊髄炎(ME)、乾癬及び/若しくはクローン病のような自己免疫疾患を引き起こす抗原のような疾患抗原に由来するタンパク質又はペプチド配列の特定の天然抗原を意味する、実施形態1〜13のいずれか1つに従う単離された単量体ペプチド。
16.前記ウイルスタンパク質が、C型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、例えば、M2タンパク質、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、サイトメガロウイルス(CMV)及びヒトパピローマウイルス(HPV)から選択されるウイルスの、コアタンパク質又はエンベロープタンパク質から選択される、実施形態14又は15に従う単離された単量体ペプチド。
17.前記ウイルスタンパク質が、サブタイプ1a及び1bのような遺伝子型1、サブタイプ2a及び2bのような遺伝子型2、サブタイプ3aのような遺伝子型3、遺伝子型4、遺伝子型5及び遺伝子型6のような特定の遺伝子型の任意の1つのHCVコンセンサス配列から選択されるC型肝炎ウイルスのウイルスタンパク質である、実施形態16に従う単離された単量体ペプチド。
19.11〜60アミノ酸のような、12〜60アミノ酸のような、13〜60アミノ酸のような、14〜60アミノ酸のような、15〜60アミノ酸のような、16〜60アミノ酸のような、17〜60アミノ酸のような、18〜60アミノ酸のような、19〜60アミノ酸のような、20〜60アミノ酸のような、21〜60アミノ酸のような、22〜60アミノ酸のような、23〜60アミノ酸のような、24〜60アミノ酸のような、25〜60アミノ酸のような、26〜60アミノ酸のような、27〜60アミノ酸のような、28〜60アミノ酸のような、29〜60アミノ酸のような、30〜60アミノ酸のような、31〜60アミノ酸のような、32〜60アミノ酸のような、33〜60アミノ酸のような、34〜60アミノ酸のような、35〜60アミノ酸のような、36〜60アミノ酸のような、37〜60アミノ酸のような、38〜60アミノ酸のような、39〜60アミノ酸のような、40〜60アミノ酸のような、42〜60アミノ酸のような、44〜60アミノ酸のような、46〜60アミノ酸のような、48〜60アミノ酸のような、50〜60アミノ酸のような、52〜60アミノ酸のような、54〜60アミノ酸のような、56〜60アミノ酸のような、58〜60アミノ酸のような、10〜60アミノ酸のものである、実施形態1〜18のいずれか1つに従う単離された単量体ペプチド。
24.体液性免疫応答を誘導することができる、実施形態1〜23のいずれか1つに従う単離された単量体ペプチド。
25.Cys、Lys、Asp及びGlu残基又はそれらの誘導体から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含んでなる、実施形態1〜24のいずれか1つに従う単離された単量体ペプチド。
26.1以上のCys-Cys結合のような1以上の分子内結合を含む、実施形態1〜25のいずれか1つに従う単離された単量体ペプチド。
28.実施例5に記載されるペプチドのビオチン化に基づくアッセイにおいて、形質膜を横切って転位することが証明される、実施形態1〜27のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
29.Tリンパ球応答を誘導し得る、実施形態1〜28のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
31.Z3の正味電荷が0以下であり;Z6、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z9及びZ12の正味電荷が1以上である、実施形態1〜30のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
32.Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12の正味電荷が1以上である、実施形態1〜31のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
33.Z3の正味電荷が1以上であり;Z6、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z9及びZ12の正味電荷が0以下である、実施形態1〜31のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
34.1以上のシステインを含んでなる、実施形態1〜33のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
36.Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が8〜20アミノ酸のような、8〜15アミノ酸のような、8〜25アミノ酸の配列を意味する、実施形態1〜35のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
37.Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7又は6アミノ酸未満のような、25アミノ酸未満の配列を意味する、実施形態1〜36のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
38.Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29アミノ酸より多いような、8アミノ酸より多い配列を意味する、実施形態1〜37のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
40.Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12がHIVに由来しない、実施形態1〜39のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
41.Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が12アミノ酸未満の直鎖配列である、実施形態1〜40のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
42.Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が12アミノ酸未満の直鎖配列である、実施形態1〜41のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
43.Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12がノルロイシンを含有しない、実施形態1〜42のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
44.Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12がノルロイシンを含有しない、実施形態1〜43のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
46.Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が天然アミノ酸のみを含有する、実施形態1〜45のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
47.Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が、HIVに由来する場合には、天然アミノ酸のみを含有する、実施形態1〜46のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
48.Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12がHCV、CMV、HPV、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス又はピコルナウイルスに由来する、実施形態1〜47のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
50.Z2が、Dpr(Aoa)、C、K、Lys(Me)、D、E、Dpr(Ser)から選択されるいずれか1つのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、実施形態1〜49のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
51.Z3が、GGQLIGGIYLIPG(配列番号313)、VITYSIFLIVS(配列番号314)、TANWARVIS(配列番号315)、GYLPAVGAPI(配列番号316)、NIVPZVVTA(配列番号317)、VTPADLIGA(配列番号318)、PRPEGYTLFF(配列番号319)、LPYPRGYTLFV(配列番号320)、ETILTPRDV(配列番号321)、SSTSPVYDL(配列番号322)、TAYERZCNIL(配列番号323)、TVIGASZIPLL(配列番号324)、AAFEEZXITS(配列番号325)、GLEPLVIAGILA(配列番号326)、TAFLVRNVA(配列番号327)、TPI(Har)QDWGNRAN(配列番号328)、TPT(Har)NGWDVKLS(配列番号329)、LECVYCKQQLL(配列番号330)、GVYDFAFRDLC(配列番号331)、GVFDYAFRDIN(配列番号332)及びVDIRTLEDLL(配列番号333)から選択されるいずれか1つのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、実施形態1〜50のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
53.Z5が、Dpr(Aoa)、C、K、Lys(Me)、D、E、Dpr(Ser)から選択されるいずれか1つのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、実施形態1〜52のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
54.Z6が、EVYDFAFRDLC(配列番号334)、GFAFRDLCIVY(配列番号335)、GFAYRDINLAY(配列番号336)、GTLGIVCPIG(配列番号337)、GLEPLVIAGILA(配列番号338)、TPIXQDWENRAN(配列番号339)、VAFEDLXZZSFI(配列番号340)、RFQTVVQBA(配列番号341)、GSLVGLLHIVL(配列番号342)、SIARSVTIZXASVVH(配列番号343)、TPTRQEWDCRIS(配列番号344)、TPTRQEWDARIS(配列番号345)、TPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(配列番号346)、IGDLIVAQV(配列番号347)、QYNPVAVZF(配列番号348)、GYTLFFTS(配列番号349)、GYTLFVSD(配列番号350)、NTLZTPRDV(配列番号351)、SSTSPVYNL(配列番号352)、VITFSIYLIVS(配列番号353)、GGNVIGGIYZIPR(配列番号354)、ANWAKVIL(配列番号355)、VIRVIAHGLRL(配列番号356)及びIGDLIVQAV(配列番号478)から選択されるいずれか1つのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、実施形態1〜53のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
56.Z8が、Dpr(Aoa)、C、K、Lys(Me)、D、E、Dpr(Ser)から選択されるいずれか1つのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、実施形態1〜55のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
57.Z9が、NWAKVIのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、実施形態1〜56のいずれか1つに従う単離されたペプチド。
(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12
(式中、Z1、Z4並びに任意に存在していてもよい残基Z7及びZ10は、任意にグリシン(G)又はアラニン(A)が後に続いていてもよい1、2又は3つのアルギニン残基又はその誘導体の直鎖配列を意味し;Z2、Z5、Z8及びZ11は、システイン(C)、リジン(K)、アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、トリプトファン(W)若しくはチロシン(Y)又はそれらの誘導体から選択される任意に存在していてもよいアミノ酸を意味し;Z3並びに任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12は任意の化学的部分、例えば直鎖アミノ酸配列を意味する)
を含んでなり、該単量体ペプチドが1以上の分子間結合により共有結合している、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
63.2以上の単量体ペプチドが異なる配列である、実施形態61に従う、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
64.少なくとも2つのペプチド単量体を含んでなり、各ペプチド単量体が独立して、実施形態1〜58のいずれか1つに規定されるとおりである、実施形態61〜63のいずれか1つに従う、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
65.1以上のペプチド鎖が、例えば、N-末端において最初の1、2又は3アミノ酸がD体で組み込まれることにより、又はN-末端において最初の1、2又は3アミノ酸がβ型若しくはγ型で組み込まれることにより、N-末端でのタンパク質分解性分解が遅延されている、実施形態61〜64のいずれか1つに従う、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
67.前記分子間結合が2つのCys残基間のジスルフィド(S-S)結合である、実施形態61〜66のいずれか1つに従う、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
69.前記分子間結合が第1の単量体ペプチド中の誘導体化Lys残基と少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中の誘導体化Ser残基との間のオキシム結合である、実施形態61〜68のいずれか1つに従う、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
70.前記分子間結合が、第1の単量体ペプチド中のN-メチル化Lys側鎖と少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中のAsp又はGlu残基の側鎖との間のペプチド結合である、実施形態61〜69のいずれか1つに従う、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
71.前記分子間結合が、第1の単量体ペプチド中のセリン残基の酸化により生じたアルデヒド部分と、第2の単量体ペプチド中の、誘導体化ジアミノプロピオン酸、リジン又はオルニチンのような改変アミノ酸(アミノオキシ酸)の遊離アミノオキシ基との間のオキシム結合である、実施形態61〜70のいずれか1つに従う、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
73.第1のペプチド単量体のZ2中のC残基が第2の単量体のZ2中のK又はC残基から選択されるアミノ酸と連結されている、実施形態61〜72のいずれか1つに従う、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
74.第1のペプチド単量体のZ2中のK残基が第2の単量体のZ2中のC、D又はE残基から選択されるアミノ酸と連結されている、実施形態61〜73のいずれか1つに従う、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
76.第1のペプチド単量体のZ2中のE残基が第2の単量体のZ2中のN又はQ残基から選択されるアミノ酸と連結されている、実施形態61〜75のいずれか1つに従う、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
77.第1のペプチド単量体のZ2中のN残基が第2の単量体のZ2中のD又はE残基と連結されている、実施形態61〜76のいずれか1つに従う、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
78.第1のペプチド単量体のZ2中のQ残基が第2の単量体のZ2中のD又はE残基と連結されている、実施形態61〜77のいずれか1つに従う、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
80.第1のZ1-Z2ペプチド反復のZ2中のW残基が第2のZ1-Z2ペプチド反復のZ2中のY残基と連結されている、実施形態61〜79のいずれか1つに従う、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
81.第1のZ1-Z2ペプチド反復のZ2中のY残基が第2のZ1-Z2ペプチド反復のZ2中のW残基と連結されている、実施形態61〜80のいずれか1つに従う、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
82.実施形態1〜60のいずれか1つに規定される単量体ペプチド及び実施形態61〜81のいずれか1つに規定される単離された、二量体のような多量体ペプチドから選択される2以上の化合物を含んでなる組成物。
83.実施形態1〜60のいずれか1つに規定される単量体ペプチド及び実施形態61〜81のいずれか1つに規定される単離された、二量体のような多量体ペプチドから選択されるペプチドの、対象者における、体液性免疫応答又は細胞媒介免疫(CMI)応答のような、免疫応答の誘導のための使用。
85.実施形態84に従う核酸又はポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
86.実施形態85に従うベクターを含んでなる宿主細胞。
87.実施形態1〜61のいずれか1つに従う単量体ペプチド、実施形態61〜81のいずれか1つに従う単離された、二量体のような多量体ペプチド、実施形態82に従うペプチド組成物、実施形態84に従う核酸若しくはポリヌクレオチド又は実施形態85に従うベクターの少なくとも1つを、医薬的に許容し得る希釈剤又はビヒクル及び随意に免疫学的アジュバントとの組合せで含んでなる免疫原性組成物。
88.ワクチン組成物の形態である実施形態94に従う免疫原性組成物。
89.実施形態1〜60のいずれか1つに従う単量体ペプチド、実施形態61〜79のいずれか1つに従う単離された、二量体のような多量体ペプチド、実施形態82に従うペプチド組成物、実施形態84に従う核酸若しくはポリヌクレオチド又は実施形態85に従うベクター、又は実施形態87若しくは88に従う組成物の少なくとも1つを投与することを含んでなる、対象者において抗原に対する免疫応答を誘導する方法。
91.医薬として使用するための、実施形態1〜81のいずれか1つに従うペプチド。
92.感染因子のような疾患抗原の病理学的影響を、該因子に感染したか又は該抗原により引き起こされる疾患を有する対象者において治療するための、実施形態1〜81のいずれか1つに従うペプチド。
93.例えば診断目的のために、ELISAアッセイのようなインビトロアッセイで使用するための、実施形態1〜81のいずれか1つに従うペプチド。
94.例えば診断目的での、ELISAアッセイのようなインビトロアッセイのための、実施形態1〜81のいずれか1つに従うペプチド。
本発明に従う二量体ペプチドの製造
2つの単量体ペプチド配列を連結するアミノ酸に下線を付す。
インフルエンザ(M2e):
インフルエンザタンパク質M2の細胞外ドメイン(M2e-ドメイン)に由来する構築物
天然型ドメイン:
MSLLTEVETPIRNEWGCRCNDSSD
以下の配列を製造したか又は製造中である。異なる部分Z1〜Z7を括弧で分割する。
Dpr(Aoa)=N-α-Fmoc-N-β-(N-t.-Boc-アミノ-オキシアセチル)-L-ジアミノプロピオン酸
配列中で使用した括弧は、異なる部分/ボックスを示すように意図されている。BI155単量体部分については、ボックスは以下のアミノ酸配列(A/B単量体)を有する:
部分Z1 RG
部分Z2 Dpr(Aoa)/Dpr(Ser)
部分Z3 TPI(Har)QDWGNRAN/TPT(Har)NGWDVKLS
部分Z4 RG
部分Z5 −(これらペプチド中には存在しないことを意味する)
部分Z6 TPTRQEWDCRIS/TPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW
部分Z7 存在しない(随意)
免疫学的研究
ウサギ免疫化
雌性ニュージーランド白ウサギ(n=3)を、50% V/Vフロイントアジュバント中の500μgのBI400-Bからなる1mlのBI400-Bワクチンで、0、2及び6週目に皮内免疫する(プライミングには完全フロイントアジュバントを使用し、追加免疫には不完全フロイントアジュバントを使用)。ELISA用に個々の血清を単離する。
ヒト又はウサギ血清についての直接ELISA
50〜100μlのBI400-B(コーティングの1〜3日前に、各ペプチドにつき16μg/mlで、コーティング緩衝液−0.05M Na2CO3 pH9.6;CBと呼ぶ−中で冷所にてプレインキュベートする)又はCBのみ(バックグランドコントロール)を、マイクロタイタープレートのウェルのコーティングに4℃にて一晩使用する。次いで、マイクロタイタープレートを洗浄緩衝液(PBS+1% v/v Triton-X100;WBと呼ぶ)で3回洗浄し、続いて200μl/ウェルのブロッキング緩衝液(PBS+1% w/v BSA)で室温(RT)にて2時間ブロックする。次いで、プレートをWBで3回洗浄し、続いて50〜70ul/ウェルのヒト(又はウサギ)血清(希釈緩衝液(PBS+1% v/v Triton-X100+1% w/v BSA;DBと呼ぶ)中1:1〜1:250の範囲の系列希釈物)を加えて、37℃にて1時間インキュベートする。次いで、プレートをWBで6回洗浄し、続いて70μl/ウェルのアルカリホスファターゼ接合Gタンパク質(DB中3μg/ml;Calbiochem 539305)とRTにて1時間インキュベートする。次いで、プレートをWBで6回洗浄し、続いて100μl/ウェルの0.3% w/vのフェノフタレイン モノホスフェート(Sigma P-5758)と室温にて10〜60分間インキュベートする。最後に、100μl/ウェルのクエンチ溶液(0.1M TRIS+0.1M EDTA+0.5M NaOH+0.01% w/v NaN3;pH14)を添加してプレートをクエンチし、続いてELISAリーダー(ASYS UVM 340)で550nmにて読み取る。
ELISPOTアッセイによるウイルス特異的応答
1日目に、血液ドナーからのPBMCサンプルを凍結し、温培地で洗浄し、フラスコ中(250000PBMC/cm2)、覆う量の培養培地(ウルトラ-グルタミン,Lonza,BE12-702F701;10%ウシ胎仔血清(FBS),Fisher Scientific Cat. No. A15-101;ペニシリン/ストレプトマイシン,Fisher Scientific Cat. No. P11-010を含むRPMI 1640)において、5% CO2、37℃にて24時間インキュベートして、細胞を凍結から回復させる。2日目に、細胞を、Falcon Microtest Tissue Cultureプレート(96ウェル平底)に、総容量200μlの培地に500 000細胞/ウェルで添加する。37℃、5% CO2にて6日間、指定した刺激を並列ウェルに二連で与えるか、又はコントロールとして培地のまま放置する。6日間のインキュベーション後、100μlの細胞懸濁液を、1μg/mlの天然型インフルエンザM2eタンパク質でコーティングしたELISPOT (MilliporeマルチスクリーンHTS)プレートに移す。24時間のインキュベーション後、プレートをPBS+0,05% Tween20で4回洗浄し、5回目にPBSで洗浄する(200μl/ウェル)。マウス抗ヒトIgG又はIgMビオチン(Southern Biotech 9040-08及び9020-08)を、0.5% FBSを含むPBSに希釈し、90分間37℃にてインキュベートする。洗浄を記載したとおりに繰り返した後、80μlのストレプトアビジン-アルカリ-ホスファターゼ(Sigma Aldrich, S289)を各ウェルに加え、暗所にて60分間室温でインキュベートする。次いで、ウェルをPBS+0.05% Tween20で2回洗浄し、PBSで4回洗浄した(200μl/ウェル)後、基質Vector Blue Alkaline Phosphatase SubstrateキットIII(Vector Blue, SK-5300)を加え、7分間室温にて発色させる。流水で反応を停止させ、プレートを乾燥させ、ELISPOTリーダー(CTL-ImmunoSpot(登録商標) S5 UV Analyzer)でスポットを数える。
100μlの指定された抗原(1〜3日、8μg/mlで、コーティング緩衝液−0.05M Na2CO3 pH9.6;CBと呼ぶ−中で冷所にてプレインキュベートする)又はCBのみ(バックグランドコントロール)を、マイクロタイタープレートのウェルのコーティングに4℃にて使用する。次いで、マイクロタイタープレートを洗浄緩衝液(PBS+1% v/v Triton-X100;WBと呼ぶ)で3回洗浄し、続いて200μl/ウェルのブロッキング緩衝液(PBS+1% w/v BSA)で室温(RT)にて2時間ブロックする。次いで、プレートをWBで3回洗浄し、続いて50〜70ul/ウェルのヒト(又はウサギ又はヒツジ)血清(希釈緩衝液(PBS+1% v/v Triton-X100+1% w/v BSA;DBと呼ぶ)中1:5〜1:250の範囲の系列希釈物)を加えて、37℃にて1時間インキュベートする。次いで、プレートをWBで6回洗浄し、続いて70μl/ウェルのアルカリホスファターゼ接合Gタンパク質(DB中3μg/ml;Calbiochem 539305)又はヤギ抗マウスIgGビオチン(1μg/ml,Southern Biotech,1030-08)とRTにて1時間インキュベートする。ヤギ抗マウスIgGビオチンの場合、プレートを、記載のとおり1回余分に洗浄した後、100μlのストレプトアビジン-アルカリ-ホスファターゼ(1μg/ml,Sigma Aldrich,S289)を添加し、RTにて1時間インキュベートする。次いで、プレートをWBで6回洗浄し、続いて100μl/ウェルの0.3% w/vのフェノフタレイン モノホスフェート(Sigma P-5758)と室温にて10〜60分間インキュベートする。最後に、100μl/ウェルのクエンチ溶液(0.1M TRIS+0.1M EDTA+0.5M NaOH+0.01% w/v NaN3;pH14)を添加してプレートをクエンチし、続いてELISAリーダー(ASYS UVM 340)で550nmにて測定する。血清の強度、すなわち、液性免疫応答の大きさを、記載した光学密度(OD)値を生じる血清希釈率又は指定した血清希釈率でのOD値として報告する。
以下の実施例で使用する本発明に従うペプチドは、Sheppard(1978)(J.Chem.Soc., Chem. Commun., 539)のFmoc-ストラテジを使用して、C-末端アミドとしてのSchafer-Nにより合成する。
BI100-190e、BI100-190f、BI100-260b、BI100-260c、BI100-260d、BI100-260e及びBI100-260fを、試験するC末端にビオチンを有して及び有しないでSchafer-Nにより合成した;
1セットのペプチドをC-末端でビオチン化し、(長さ及びタイプに関して)種々のアミノ酸の組合せを、本発明の式Iに従うペプチド中の配列ボックスZ1、Z4及びZ7に付加した。1人の供血者からの増殖細胞でペプチドを試験した。
本発明に従うペプチドのアミノ酸配列の概略図(各Zはアミノ酸配列を規定する):
96-ウェルU底ポリスチレンプレート(NUNC, cat no: 163320)をヒトPBMCの染色に使用した。簡潔には、8μlの、表1又は表2によるN-又はC-末端ビオチン化ペプチド(すなわち、各ペプチドについて5mM、2.5mM及び1.25mMで試験)を、37℃にて2時間、40μlの供血者PBMC(12.5×106細胞/ml)とインキュベートした。次いで、細胞を150μlのCellwash(BD, cat no: 349524)で3回洗浄し、続いて各細胞ペレットを100μlのトリプシン-EDTA(Sigma, cat no: T4424)で再懸濁後、37℃にて5分間インキュベートした。次いで、トリプシン処理細胞を150μlのCellwash(BD, cat no: 349524)で3回洗浄し、続いて、製造業者の指示に従って、BD Cytofix/CytopermTM plus(BD, cat no: 554715)で再懸濁後、4℃にて20分間インキュベートした。その後、細胞を150μlのPermWash(BD, cat no: 554715)で2回洗浄した。次いで、ビオチン化ペプチド及び樹状細胞を可視化する目的で、細胞をそれぞれストレプトアビジン-APC(BD, cat no: 554067)及び抗-hCD11c(eBioscience, cat no: 12-0116)で製造業者の指示に従って4℃にて30分間染色した。次いで、細胞を150μlのPermWashで3回洗浄し、続いて染色緩衝液(BD, cat no: 554656)中に再懸濁後、フローサイトメトリに供した。樹状細胞をリンパ球領域の外側でのCD11c+事象(すなわち、リンパ球より高いFSC及びSSCシグナル)としてゲーティングした。合計200,000細胞を、HTSローダーを備えるFACSCanto IIフローサイトメータで獲得し、ペプチド-蛍光(すなわち、GeoMean)に関する総細胞及び樹状細胞の両方のヒストグラムを作成した。
96-ウェルU底ポリスチレンプレート(NUNC, cat no: 163320)をヒトPBMCの染色に使用した。簡潔には、8μlの、表1又は表2によるN-又はC-末端ビオチン化ペプチド(すなわち、各ペプチドについて5mM、2.5mM及び1.25mMで試験;全てのペプチドはSchaferが製造)を、37℃にて2時間、40μlの供血者PBMC(12.5×106細胞/ml)とインキュベートした。次いで、細胞を150μlのCellwash(BD, cat no: 349524)で3回洗浄した後、ビオチン化ペプチド及び樹状細胞を可視化する目的で、細胞をそれぞれストレプトアビジン-APC(BD, cat no: 554067)及び抗-hCD11c(eBioscience, cat no: 12-0116)で製造業者の指示に従って4℃にて30分間染色した。次いで、細胞を150μlのCellwash(BD, cat no: 349524)で3回洗浄し、続いて染色緩衝液(BD, cat no: 554656)中に再懸濁後、フローサイトメトリに供した。樹状細胞をリンパ球領域の外側でのCD11c+事象(すなわち、リンパ球より高いFSC及びSSCシグナル)としてゲーティングした。合計200,000細胞を、HTSローダーを備えるFACSCanto IIフローサイトメータで獲得し、ペプチド-蛍光(すなわち、GeoMean)に関する総細胞及び樹状細胞の両方のヒストグラムを作成した。
陽性CTL応答は、代替的に、ELISPOTアッセイにより評価されてもよい。
ELISPOTアッセイによるヒトIFN-γ細胞傷害性T-細胞(CTL)応答
簡潔には、1日目に、HCV患者からのPBMCサンプルを、フラスコにおいて(430,000 PBMC/cm2)、L-グルタミン(MedProbe Cat. No. 13E17-605E)、10%胎仔ウシ血清(FBS)(Fisher Scientific Cat. No. A15-101)及びペニシリン/ストレプトマイシン(Fisher Acientific Cat. No. P11-010)を補充した被覆量の培養培地(RPMI 1640 Fisher Scientific;Cat No. PAAE15-039)中、37℃、5% CO2にて2時間インキュベートして、単球を接着させた。非接着性細胞を単離し、洗浄して、更なる使用までFBS中10% V/V DMSOに凍結させた。接着性細胞を培養培地で注意深く洗浄し、続いて2μg/ml最終濃度のhrGM-CSF(Xiamen amoytop biotech co, cat no: 3004.9090.90)及び1μg/mlのhrIL-4(Invitrogen, Cat no: PHC0043)を含む培養培地中で37℃にて3日目までインキュベートした。その後、6日目に、この手順を繰り返す。7日目に、培養樹状細胞(5 000〜10 000/ウェル)を、解凍した自家非接着性細胞(200 000/ウェル)、抗原サンプル(ペプチド抗原については1〜8μg/mlの最終濃度;コンカナバリンA(Sigma, Cat no: C7275)又はPHA(Sigma, Cat no: L2769)については5μg/ml最終濃度)、任意に抗-アネルギー抗体(抗-PD-1(eBioscience, cat no: 16-9989-82)及び抗-PD-L1(eBioscience, cat no: 16-5983-82)の両方について0.03〜0.05μg/mlの最終濃度)と共に、0.5μg/ウェルの抗-ヒトγインターフェロンでコートしたELISPOT(Millipore multiscreen HTS)プレートに添加した。プレートを一晩インキュベートし、スポットを製造業者に従って発色させた。スポットをELISPOTリーダー(CTL-ImmunoSpot(登録商標) S5 UV Analyzer)で読み取った。
REVEAL & ProVE(登録商標) Rapid Epitope Discovery Systemの詳細
列挙した九量体についてのHLAに対する結合特性を以下のHLA-クラスについて試験する:
HLA-A1、HLA-A2、HLA-A3、HLA-A11、HLA-A24、HLA-A29、HLA-B7、HLA-B8、HLA-B14、HLA-B15、HLA-B27、HLA-B35、HLA-B40。
ペプチドは、Prospector PEPscreen(登録商標):カスタムペプチドライブラリとして合成する。8〜15アミノ酸長のペプチドを0.5〜2mgの量で、高い平均純度で合成する。MALDI-TOF質量分析による品質管理を100%のサンプルについて実施する。
REVEALTM結合アッセイにより、各候補ペプチドの1以上のMHCクラスI対立遺伝子に結合する能力及びMHC-ペプチド複合体を安定化する能力を決定した。この結合を高及び中親和性T細胞エピトープの結合と比較することにより、タンパク質配列中の可能性の最も高い免疫原性ペプチドを同定することができる。検出は、天然型コンホメーションのMHC-ペプチド複合体の存否に基づく。
各ペプチドに、既知のT細胞エピトープである陽性コントロールペプチドとの比較でスコアを与える。試験ペプチドのスコアは、陽性コントロールペプチドにより生じたシグナルのパーセンテージとして定量的に示す。ペプチドは、推定の合格又は不合格結果を有すると表わされる。アッセイ性能は、試験対象の対立遺伝子により弱い親和性で結合することが知られている中間コントロールペプチドを含ませることによって確認する。
細胞内染色:
HCV、インフルエンザ又はCMVに由来するZ3及びZ6を有する本明細書に記載のペプチドを調製し、上記「細胞透過アッセイ」に記載される実験で細胞内染色について試験する。
10人のドナーのバフィーコートによる結果の平均(各ドナーについてN-ビオチンに対して規格化済み)を図3及び4に示す。
表10.本発明のペプチドとの比較用のコントロールとして使用し、本発明の一部ではないが、グリシン及びセリンにより連結された同じエピトープ(Z3、Z6、Z9)を有するペプチド(Z=ノルロイシン、X=ホモアルギニン、biotcはビオチン化リジン残基がC末端に付加されていることを示す)
足場ペプチドのビオチン化版を細胞内及び細胞外取込みについて試験した。図1及び2から理解されるように、全ての試験ペプチドは、コントロールペプチドのN-ビオチン(N-bio)と比較して、より強い細胞内及び細胞外取込みを有していた。また、本発明に従うペプチドの取り込みを、代わりにグリシン及びセリン残基で連結された同じエピトープを有するペプチドと比較したとき(表11)、本発明に従う試験ペプチドは、概して、より高い取込みを有していた。試験ペプチドの多くが非常に強い取込みを示しており、これらについては、細胞アッセイ系の飽和を観察している可能性がある。
値は、10人(5人)のドナーからのバフィーコート及び3つ(4つ)の濃度の各ペプチドについての読取値の平均を表す(足場(非足場)ペプチドについて各ドナーのN-ビオチンの値で規格化済み)。
インフルエンザウイルスチャレンジに対するHLA A2マウスの保護におけるペプチドベースのインフルエンザワクチンの効果
C57/B6/Tg HLA A2マウス(群あたりn=10マウス)を、0週及び2週目に、50μgの各ペプチド又はワクチンコントロールとして与える不活化インフルエンザA/PR8(H1N1)ウイルスのHA 0.07μgを含有する溶液の皮下投与(2×50μl;尾基部の各側)により免疫した。
4週目に、ウイルス感染に対する免疫応答を測定するため、マウスを生インフルエンザウイルスに感染させた。チャレンジは、インフルエンザAのマウス適合株を用いて1×10^5 TCID50/マウスの用量(同じマウス系統での滴定により決定した、死亡することなく確実に感染させるに十分な用量)で行った。その後、動物を7日間モニターし、チャレンジの開始時及び3日目からマウスを屠殺し、血清を回収するまで毎日、体重の減少を観察した。実験開始前及び屠殺時に、全ての群のマウスについて個々の血清を集めた。
チャレンジ後の体重減少に続いて、アジュバントとしてISA51又はプロバックスのいずれかと共にペプチドワクチンを投与した両群について、標準的な不活化ウイルスワクチンPR8を投与したマウス又は無処置マウスと比較して明白な保護効果が観察される(図5)。
Claims (101)
- 下記の構造:
(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12
(式中、Z1、Z4並びに任意に存在していてもよい残基Z7及びZ10は、任意にグリシン(G)又はアラニン(A)が後に続いていてもよい1、2又は3つのアルギニン残基又はその誘導体の直鎖配列を意味し;Z2、Z5、Z8及びZ11は、システイン(C)、リジン(K)、アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、トリプトファン(W)若しくはチロシン(Y)又はそれらの誘導体から選択される任意に存在していてもよいアミノ酸を意味し;Z3並びに任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12は任意の化学的部分、例えば直鎖アミノ酸配列を意味する)
を含んでなる単離された単量体ペプチド。 - 前記Z3並びに任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12の化学的部分が8〜30アミノ酸の直鎖アミノ酸配列である、請求項1に記載の単離された単量体ペプチド。
- Z2がシステイン(C)、リジン(K)、アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、トリプトファン(W)若しくはチロシン(Y)又はそれらの誘導体から選択されるアミノ酸を意味する、請求項1又は2に記載の単離された単量体ペプチド。
- Z5がシステイン(C)、リジン(K)、アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、トリプトファン(W)若しくはチロシン(Y)又はそれらの誘導体から選択されるアミノ酸を意味する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- Z8がシステイン(C)、リジン(K)、アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、トリプトファン(W)若しくはチロシン(Y)又はそれらの誘導体から選択されるアミノ酸を意味する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- Z11がシステイン(C)、リジン(K)、アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、トリプトファン(W)若しくはチロシン(Y)又はそれらの誘導体から選択されるアミノ酸を意味する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- Z7が、任意にグリシン(G)又はアラニン(A)が後に続いていてもよい1、2又は3つのアルギニン残基又はその誘導体の直鎖配列を意味する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- Z10が、任意にグリシン(G)又はアラニン(A)が後に続いていてもよい1、2又は3つのアルギニン残基又はその誘導体の直鎖配列を意味する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- Z6が任意の化学的部分、例えば直鎖アミノ酸配列を意味する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- Z9が任意の化学的部分、例えば直鎖アミノ酸配列を意味する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- Z12が任意の化学的部分、例えば直鎖アミノ酸配列を意味する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- Z1、Z4並びに任意に存在していてもよい残基Z7及びZ10の後にグリシン(G)又はアラニン(A)が続いている、請求項1〜11のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- Z3並びに任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が、特定の天然抗原に対して、45%を超えるような、50%を超えるような、55%を超えるような、60%を超えるような、65%を超えるような、70%を超えるような、75%を超えるような、80%を超えるような、85%を超えるような、90%を超えるような、95%を超えるような、96%を超えるような、97%を超えるような、98%を超えるような、99%を超えるような、100%のような、40%を超える配列同一性を有する抗原に由来する8〜30アミノ酸の直鎖アミノ酸配列である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- Z3並びに任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が、細菌、ウイルス、寄生体、真菌のような感染因子又はガン遺伝子(肺、胃、乳ガン)のようなガン抗原又は糖尿病、多発性硬化症(MS)、セリアック病、筋痛性脳脊髄炎(ME)、乾癬及び/若しくはクローン病のような自己免疫疾患を引き起こす抗原のような疾患抗原に由来するタンパク質又はペプチド配列の特定の天然抗原を意味する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- 前記特定の天然抗原が、キャプシドタンパク質のような構造タンパク質、調節タンパク質、酵素タンパク質及びタンパク質分解性タンパク質のようなウイルスタンパク質である、請求項14に記載の単離された単量体ペプチド。
- 前記ウイルスタンパク質が、C型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、例えば、M2タンパク質、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、サイトメガロウイルス(CMV)及びヒトパピローマウイルス(HPV)から選択されるウイルスの、コアタンパク質又はエンベロープタンパク質から選択される、請求項14又は15に記載の単離された単量体ペプチド。
- 前記ウイルスタンパク質が、サブタイプ1a及び1bのような遺伝子型1、サブタイプ2a及び2bのような遺伝子型2、サブタイプ3aのような遺伝子型3、遺伝子型4、遺伝子型5及び遺伝子型6のような特定の遺伝子型の任意の1つのHCVコンセンサス配列から選択されるC型肝炎ウイルスのウイルスタンパク質である、請求項16に記載の単離された単量体ペプチド。
- (Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12で規定されるアミノ酸配列が天然抗原の天然型配列中に見出されない、請求項1〜17のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- 11〜60アミノ酸のような、12〜60アミノ酸のような、13〜60アミノ酸のような、14〜60アミノ酸のような、15〜60アミノ酸のような、16〜60アミノ酸のような、17〜60アミノ酸のような、18〜60アミノ酸のような、19〜60アミノ酸のような、20〜60アミノ酸のような、21〜60アミノ酸のような、22〜60アミノ酸のような、23〜60アミノ酸のような、24〜60アミノ酸のような、25〜60アミノ酸のような、26〜60アミノ酸のような、27〜60アミノ酸のような、28〜60アミノ酸のような、29〜60アミノ酸のような、30〜60アミノ酸のような、31〜60アミノ酸のような、32〜60アミノ酸のような、33〜60アミノ酸のような、34〜60アミノ酸のような、35〜60アミノ酸のような、36〜60アミノ酸のような、37〜60アミノ酸のような、38〜60アミノ酸のような、39〜60アミノ酸のような、40〜60アミノ酸のような、42〜60アミノ酸のような、44〜60アミノ酸のような、46〜60アミノ酸のような、48〜60アミノ酸のような、50〜60アミノ酸のような、52〜60アミノ酸のような、54〜60アミノ酸のような、56〜60アミノ酸のような、58〜60アミノ酸のような、10〜60アミノ酸のものである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- 10〜58アミノ酸のような、10〜56アミノ酸のような、10〜54アミノ酸のような、10〜52アミノ酸のような、10〜50アミノ酸のような、10〜48アミノ酸のような、10〜46アミノ酸のような、10〜44アミノ酸のような、10〜42アミノ酸のような、10〜40アミノ酸のような、10〜39アミノ酸のような、10〜38アミノ酸のような、10〜37アミノ酸のような、10〜36アミノ酸のような、10〜35アミノ酸のような、10〜34アミノ酸のような、10〜33アミノ酸のような、10〜32アミノ酸のような、10〜31アミノ酸のような、10〜30アミノ酸のような、10〜29アミノ酸のような、10〜28アミノ酸のような、10〜27アミノ酸のような、10〜26アミノ酸のような、10〜25アミノ酸のような、10〜24アミノ酸のような、10〜23アミノ酸のような、10〜22アミノ酸のような、10〜21アミノ酸のような、10〜20アミノ酸のような、10〜19アミノ酸のような、10〜18アミノ酸のような、10〜17アミノ酸のような、10〜16アミノ酸のような、10〜15アミノ酸のような、10〜14アミノ酸のような、10〜13アミノ酸のような、10〜12アミノ酸のような、10〜11アミノ酸のような、10〜60アミノ酸のものである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- 約50アミノ酸を超えないような、約45アミノ酸を超えないような、約40アミノ酸を超えないような、約38アミノ酸を超えないような、約36アミノ酸を超えないような、約34アミノ酸を超えないような、約32アミノ酸を超えないような、約30アミノ酸を超えないような、約28アミノ酸を超えないような、約26アミノ酸を超えないような、約24アミノ酸を超えないような、約22アミノ酸を超えないような、約20アミノ酸を超えないような、約18アミノ酸を超えないような、約16アミノ酸を超えないような、約14アミノ酸を超えないような、約12アミノ酸を超えないような、約10アミノ酸を超えないような、約55アミノ酸を超えないアミノ酸からなる、請求項1〜20のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- 少なくとも約12アミノ酸のような、少なくとも約14アミノ酸のような、少なくとも約16アミノ酸のような、少なくとも約18アミノ酸のような、少なくとも約20アミノ酸のような、少なくとも約22アミノ酸のような、少なくとも約24アミノ酸のような、少なくとも約26アミノ酸のような、少なくとも約28アミノ酸のような、少なくとも約30アミノ酸のような、少なくとも約32アミノ酸のような、少なくとも約34アミノ酸のような、少なくとも約36アミノ酸のような、少なくとも約38アミノ酸のような、少なくとも約40アミノ酸のような、少なくとも約45アミノ酸のような、少なくとも約50アミノ酸のような、少なくとも約55アミノ酸のような、少なくとも約60アミノ酸のような、少なくとも約10アミノ酸からなる、請求項1〜21のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- (Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12の全体の正味電荷が、1、2、3、4又は5を上回るような0以上である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- 体液性免疫応答を誘導することができる、請求項1〜23のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- Cys、Lys、Asp及びGlu残基又はそれらの誘導体から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含んでなる、請求項1〜24のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- 1以上のCys-Cys結合のような1以上の分子内結合を含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- 例えば、N-末端において最初の1、2又は3アミノ酸がD体で組み込まれることにより、又はN-末端において最初の1、2又は3アミノ酸がβ型若しくはγ型で組み込まれることにより、N-末端でのタンパク質分解性分解が遅延されている、請求項1〜26のいずれか1項に記載の単離された単量体ペプチド。
- 実施例5に記載されるペプチドのビオチン化に基づくアッセイにおいて、形質膜を横切って転位することが証明される、請求項1〜27のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Tリンパ球応答を誘導し得る、請求項1〜28のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12の正味電荷が0以下である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3の正味電荷が0以下であり;Z6、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z9及びZ12の正味電荷が1以上である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12の正味電荷が1以上である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3の正味電荷が1以上であり;Z6、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z9及びZ12の正味電荷が0以下である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- 1以上のシステインを含んでなる、請求項1〜33のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12中のN-及び/又はC-末端アミノ酸が親水性又は極性アミノ酸である、請求項1〜34のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が8〜20アミノ酸のような、8〜15アミノ酸のような、8〜25アミノ酸の配列を意味する、請求項1〜35のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7又は6アミノ酸未満のような、25アミノ酸未満の配列を意味する、請求項1〜36のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29アミノ酸より多いような、8アミノ酸より多い配列を意味する、請求項1〜37のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- 次の配列RFIIP[Nle]FTALSGGRRALLYGATPYAIG(式中、Nleはノルロイシンを意味する)からなるものではない、請求項1〜38のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12がHIVに由来しない、請求項1〜39のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が12アミノ酸未満の直鎖配列である、請求項1〜40のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が12アミノ酸未満の直鎖配列である、請求項1〜41のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12がノルロイシンを含有しない、請求項1〜42のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12がノルロイシンを含有しない、請求項1〜43のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が天然アミノ酸のみを含有する、請求項1〜44のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が天然アミノ酸のみを含有する、請求項1〜45のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12が、HIVに由来する場合には、天然アミノ酸のみを含有する、請求項1〜46のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3、及び/又は任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12がHCV、CMV、HPV、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス又はピコルナウイルスに由来する、請求項1〜47のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z1が、R、RR、RRR、RG、RRG及びRRRGから選択されるいずれか1つのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、請求項1〜48のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z2が、Dpr(Aoa)、C、K、Lys(Me)、D、E、Dpr(Ser)から選択されるいずれか1つのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、請求項1〜49のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z3が、GGQLIGGIYLIPG(配列番号313)、VITYSIFLIVS(配列番号314)、TANWARVIS(配列番号315)、GYLPAVGAPI(配列番号316)、NIVPZVVTA(配列番号317)、VTPADLIGA(配列番号318)、PRPEGYTLFF(配列番号319)、LPYPRGYTLFV(配列番号320)、ETILTPRDV(配列番号321)、SSTSPVYDL(配列番号322)、TAYERZCNIL(配列番号323)、TVIGASZIPLL(配列番号324)、AAFEEZXITS(配列番号325)、GLEPLVIAGILA(配列番号326)、TAFLVRNVA(配列番号327)、TPI(Har)QDWGNRAN(配列番号328)、TPT(Har)NGWDVKLS(配列番号329)、LECVYCKQQLL(配列番号330)、GVYDFAFRDLC(配列番号331)、GVFDYAFRDIN(配列番号332)及びVDIRTLEDLL(配列番号333)から選択されるいずれか1つのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、請求項1〜50のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z4が、R、RR、RRR、RG、RRG及びRRRGから選択されるいずれか1つのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、請求項1〜51のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z5が、Dpr(Aoa)、C、K、Lys(Me)、D、E、Dpr(Ser)から選択されるいずれか1つのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、請求項1〜52のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z6が、EVYDFAFRDLC(配列番号334)、GFAFRDLCIVY(配列番号335)、GFAYRDINLAY(配列番号336)、GTLGIVCPIG(配列番号337)、GLEPLVIAGILA(配列番号338)、TPIXQDWENRAN(配列番号339)、VAFEDLXZZSFI(配列番号340)、RFQTVVQBA(配列番号341)、GSLVGLLHIVL(配列番号342)、SIARSVTIZXASVVH(配列番号343)、TPTRQEWDCRIS(配列番号344)、TPTRQEWDARIS(配列番号345)、TPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(配列番号346)、IGDLIVAQV(配列番号347)、QYNPVAVZF(配列番号348)、GYTLFFTS(配列番号349)、GYTLFVSD(配列番号350)、NTLZTPRDV(配列番号351)、SSTSPVYNL(配列番号352)、VITFSIYLIVS(配列番号353)、GGNVIGGIYZIPR(配列番号354)、ANWAKVIL(配列番号355)、VIRVIAHGLRL(配列番号356)及びIGDLIVQAV(配列番号478)から選択されるいずれか1つのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、請求項1〜53のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z7が、R、RR、RRR、RG、RRG及びRRRGから選択されるいずれか1つのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、請求項1〜54のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z8が、Dpr(Aoa)、C、K、Lys(Me)、D、E、Dpr(Ser)から選択されるいずれか1つのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、請求項1〜55のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- Z9が、NWAKVIのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりである、請求項1〜56のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- RRGGQLIGGIYLIPGRRVITFSIYLIVS(配列番号357)、RRRGGQLIGGIYLIPGRRVITFSIYLIVS(配列番号358)、RRGGQLIGGIYLIPGRRRVITFSIYLIVS(配列番号359)、RRGGQLIGGIYLIPGRRVITFSIYLIVSR(配列番号360)、RRGGQLIGGIYLIPGRRVITFSIYLIVSRR(配列番号361)、RRVITYSIFLIVSRRGGNVIGGIYZIPR(配列番号362)、RRRVITYSIFLIVSRRGGNVIGGIYZIPR(配列番号363)、RRVITYSIFLIVSRRRGGNVIGGIYZIPR(配列番号364)、RRRVITYSIFLIVSRRRGGNVIGGIYZIPR(配列番号365)、RRGTANWARVISRANWAKVILRNWAKVI(配列番号366)、RGTANWARVISRRANWAKVILRNWAKVI(配列番号367)、RGTANWARVISRANWAKVILRNWAKVI(配列番号368)、RGTANWARVISRGANWAKVILRNWAKVI(配列番号369)、RRGTANWARVISRANWARVILRNWAKVI(配列番号370)、RGTANWARVISRRANWARVILRNWAKVI(配列番号371)、RGTANWARVISRANWARVILRNWAKVI(配列番号372)、RGTANWARVISRGANWARVILRNWAKVI(配列番号373)、RGYLPAVGAPIRRRVIRVIAHGLRLR(配列番号374)、RRGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRLR(配列番号375)、RRGYLPAVGAPIRRRVIRVIAHGLRL(配列番号376)、RRGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRL(配列番号377)、RGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRLR(配列番号378)、RGYLPAVGAPIRVIRVIAHGLRLR(配列番号379)、RGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRL(配列番号380)、RGNIVPZVVTARRIGDLIVAQV(配列番号381)、RRNIVPZVVTARRIGDLIVAQV(配列番号382)、RRRNIVPZVVTARRIGDLIVAQV(配列番号383)、RRNIVPZVVTARRRIGDLIVAQV(配列番号384)、RGVTPADLIGARRQYNPVAVZF(配列番号385)、RRVTPADLIGARRQYNPVAVZF(配列番号386)、RRRVTPADLIGARRQYNPVAVZF(配列番号387)、RRVTPADLIGARRRQYNPVAVZF(配列番号388)、RRGPRPEGYTLFFRGYTLFFTSR(配列番号389)、RGPRPEGYTLFFRRGYTLFFTSR(配列番号390)、RRGPRPEGYTLFFRRGYTLFFTSR(配列番号391)、RRGPRPEGYTLFFRRRGYTLFFTSR(配列番号392)、RRRGPRPEGYTLFFRRGYTLFFTSR(配列番号393)、RGLPYPRGYTLFVRRGYTLFVSDR(配列番号394)、RRGLPYPRGYTLFVRRGYTLFVSDR(配列番号395)、RRGLPYPRGYTLFVRRRGYTLFVSDR(配列番号396)、RRRGLPYPRGYTLFVRRGYTLFVSDR(配列番号397)、RRGLPYPRGYTLFVRRGYTLFVSDR(配列番号398)、RRGETILTPRDVRNTLZTPRDVR(配列番号399)、RGETILTPRDVRRNTLZTPRDVR(配列番号400)、RGETILTPRDVRNTLZTPRDVR(配列番号401)、RGETILTPRDVRGNTLZTPRDVR(配列番号402)、RRSSTSPVYDLRRSSTSPVYNLR(配列番号403)、RRSSTSPVYDLRRRSSTSPVYNLR(配列番号404)、RRRSSTSPVYDLRRSSTSPVYNLR(配列番号405)、RRRSSTSPVYDLRRRSSTSPVYNLR(配列番号406)、RRTAYERZCNILRRGLEPLVIAGILA(配列番号407)、RRRTAYERZCNILRRGLEPLVIAGILA(配列番号408)、RRTAYERZCNILRRRGLEPLVIAGILA(配列番号409)、RRTAYERZCNILRRGLEPLVIAGILAR(配列番号410)、RRTAYERZCNILRRGLEPLVIAGILARR(配列番号411)、RRTVIGASZIPLLRGTPIXQDWENRAN(配列番号412)、RRRTVIGASZIPLLRGTPIXQDWENRAN(配列番号413)、RRTVIGASZIPLLRRGTPIXQDWENRAN(配列番号414)、RRRTVIGASZIPLLRRGTPIXQDWENRAN(配列番号415)、RRRTVIGASZIPLLRRGTPIXQDWENRANR(配列番号416)、RRAAFEEZXITSRRVAFEDLXZZSFI(配列番号417)、RRRAAFEEZXITSRRVAFEDLXZZSFI(配列番号418)、RRRAAFEEZXITSRRGVAFEDLXZZSFI(配列番号419)、RRRAAFEEZXITSRRRVAFEDLXZZSFI(配列番号420)、RRRAAFEEZXITSRRRVAFEDLXZZSFIGR(配列番号421)、RRTAYERZCNILRRGRFQTVVQBA(配列番号422)、RRTAYERZCNILRRGRFQTVVQBAR(配列番号423)、RTAYERZCNILRGRFQTVVQBAR(配列番号424)、RRTAYERZCNILRGRFQTVVQBA(配列番号425)、BRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVL(配列番号426)、RRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVL(配列番号427)、RRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVLR(配列番号428)、RRGLEPLVIAGILARRRGSLVGLLHIVL(配列番号429)、RRGLEPLVIAGILARRRGSLVGLLHIVLR(配列番号430)、RTAFLVRNVARSIARSVTIZXASVVH(配列番号431)、RTAFLVRNVARRSIARSVTIZXASVVH(配列番号432)、RRTAFLVRNVARSIARSVTIZXASVVH(配列番号433)、RRTAFLVRNVARRSIARSVTIZXASVVH(配列番号434)、RRTAFLVRNVARRSIARSVTIZXASVVHR(配列番号435)、RRTAFLVRNVARRSIARSVTIZXASVVHRR(配列番号436)、RGDpr(Aoa)TPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(配列番号437)、RGDpr(Aoa)TPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(配列番号438)、RGTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(配列番号439)、RGTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(配列番号440)、RGCTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(配列番号441)、RGCTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(配列番号442)、RGKTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(配列番号443)、RGKTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(配列番号444)、RGLys(Me)TPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(配列番号445)、RGLys(Me)TPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(配列番号446)、RGDTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(配列番号447)、RGDTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(配列番号448)、RGETPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(配列番号449)、RGETPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(配列番号450)、RGDpr(Ser)TPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(配列番号451)、RGTPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(配列番号452)、RGKTPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(配列番号453)、RGCTPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(配列番号454)、RGLys(Me)TPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(配列番号455)、RGDTPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(配列番号456)、RGETPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(配列番号457)、RRLECVYCKQQLLRREVYDFAFRDLC(配列番号458)、RRLECVYCKQQLLRRRGEVYDFAFRDLC(配列番号459)、RRRLECVYCKQQLLRRGEVYDFAFRDLC(配列番号460)、RRRLECVYCKQQLLRRRGEVYDFAFRDLC(配列番号461)、RRRGLECVYCKQQLLRRRGEVYDFAFRDLC(配列番号462)、RRGVYDFAFRDLCRRGFAFRDLCIVYR(配列番号463)、RRGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVY(配列番号464)、RRRGVYDFAFRDLCRRGGFAFRDLCIVYR(配列番号465)、RRRGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVY(配列番号466)、RRRGGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVYR(配列番号467)、RRGVFDYAFRDINRRGFAYRDINLAYR(配列番号468)、RRGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVY(配列番号469)、RRRGVYDFAFRDLCRRGGFAFRDLCIVYR(配列番号470)、RRRGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVY(配列番号471)、RRRGGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVYR(配列番号472)、RRVDIRTLEDLLRRGTLGIVCPIGR(配列番号473)、RRVDIRTLEDLLRRRGGTLGIVCPIG(配列番号474)、RRRVDIRTLEDLLRRGGTLGIVCPIGR(配列番号475)、RRRVDIRTLEDLLRRRGGTLGIVCPIG(配列番号476)、RRRGVDIRTLEDLLRRRGGTLGIVCPIGR(配列番号477)、RGNIVPZVVTARRIGDLIVQAV(配列番号479)、RRNIVPZVVTARRIGDLIVQAV(配列番号480)、RRRNIVPZVVTARRIGDLIVQAV(配列番号481)及びRRNIVPZVVTARRRIGDLIVQAV(配列番号482)から選択されるいずれか1つのような、表3、表4、表5又は表7のいずれか1つに規定されるとおりの(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9からなる、請求項1〜57のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- 出願番号がWO2000NO00075、WO2011DK050460又はWO2012DK050010であるPCT出願のいずれにも具体的に開示されていない、請求項1〜58のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV(配列番号47)、RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号48)、RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRVR(配列番号49)、RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号50)、RRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(配列番号51)、BRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号52)、RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(配列番号53)、RGYIPLVGAPLGKKKVARALAHGVRV(配列番号54)、RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(配列番号55)、KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV(配列番号56)、WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号57)、WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号58)、EEGYIPLVGAPLGEEVARALAHGVRV(配列番号59)、GGGYIPLVGAPLGGGVARALAHGVRV(配列番号60)、EEGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号61)、RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV(配列番号62)、WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号63)、WWGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(配列番号64)、WWGYIPLVGAPLGRVARALAHGVRV(配列番号65)、RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号66)、RRGYLPAVGAPIGBRVIRVIAHGLRL(配列番号67)、RRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(配列番号68)、GYIPLVGAPLGGVARALAHGVRV(配列番号69)、WWGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRL(配列番号70)、GYIPLVGAPLGGVARALAHGVRV(配列番号71)、RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV(配列番号72)、RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号73)、RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(配列番号74)、RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号75)、RRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(配列番号76)、BRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号77)、RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(配列番号78)、RGYIPLVGAPLGKKKVARALAHGVRV(配列番号79)、RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(配列番号80)、KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV(配列番号81)、WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号82)、WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号83)、RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV(配列番号84)、RRNYVTGNIPGBRGITFSIFLIVS(配列番号85)、WWNYATGNLPGRRCSFSIFLLAL(配列番号86)、WWNYVTGNIPGBRGITFSIFLIVS(配列番号87)、WWNYVTGNIPGRRGITFSIFLIVS(配列番号88)、RRNYATGNLPGRRGCSFSIFLLAL(配列番号89)、RRVTGNIPGSTYSGBRGITFSIYLIVS(配列番号90)、RRIRNLGRVIETLTGBRLNleGYIPLIGA(配列番号91)、RRSRNLGKVIDTLTCBRLMGYIPLVGA(配列番号92)、SRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGA(配列番号93)、WWIRNLGRVIETLTRRLNleGYIPLIGA(配列番号94)、WWSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGA(配列番号95)、RRGGGQIIGGNYLIPRBPBIGVRATB(配列番号96)、GGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATR(配列番号97)、RRGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATR(配列番号98)、WWGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRAT(配列番号99)、BRLIFLARSALIVRGSVAHKS(配列番号100)、EDLIFLARSALILRGSVAHKS(配列番号101)、BRLIFLARSALILBGRSALILRGSVAHK(配列番号102)、SAYERMCNILKGKFQTAAQRAMM(配列番号103)、SAYERNleVNILKGKFQTAAQRAVNle(配列番号104)、BRTAYERNleCNILBRGRFQTVVQBA(配列番号105)、BRIAYERMCNILLBRGKFQTAAQRA(配列番号106)、IAYERMCNILKGKFQTAAQRA(配列番号107)、LFFKCIYRLFKHGLKRGPSTEGVPESM(配列番号108)、BRRLFFKTITRLFBHGLRRLLSTEGVPNSNle(配列番号109)、BRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVL(配列番号110)、BRGSDPLVVAASIVRRASIVGILHLIL(配列番号111)、RNLVPMVATVRRNLVPMVATVB(配列番号112)、RNLVPMVATVBRRNLVPMVATVB(配列番号113)、RNIVPNleVVTARRNIVPNleVVTAB(配列番号114)、PEVIPMFSALSEGATPQDLNTMLN(配列番号115)、RFIIPXFTALSGGRRALLYGATPYAIG(配列番号116)、KALGPAATLEEMMTACQGVG(配列番号117)、RRGPVVHLTLRRRGQAGDDFS(配列番号118)、RRGPVVHLTLRRRGQAGDDFS(配列番号119)、RRGPVVHLTLRGRRGQAGDDFS(配列番号120)、RRLECVYCKQQLLRREVYDFAFRDLC(配列番号121)、RRGVYDFAFRDLCRRGFAFRDLCIVYR(配列番号122)、RRGVFDYAFRDINRRGFAYRDINLAYR(配列番号123)、RRGATPVDLLGARRGALNLCLPMR(配列番号124)、RRGVTPAGLIGVRRGALQIBLPLR(配列番号125)、RGYLPAVGAPIGRRRVIRVIAHGLRLR(配列番号196)、RRSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGA(配列番号197)、RRIRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGARRIRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGAR(配列番号199)、X1-NYVTGNIPG-X3-GITFSIYLIVS;X1-IRNLGRVIETLT-X3-LNleGYIPLIGA;X1-GYLPAVGAPI-X3-VIRVIAHGLRL;X1-GGGQIIGGNYLIP-X3-PBIGVRATB;X1-NYATGNLPG-X3-GCSFSIFLLAL;X1-SRNLGKVIDTLTC-X3-LMGYIPLVGA;X1-GYIPLVGAPL-X3-VARALAHGVRV;X1-GGGQIVGGVYLLP-X3-PRLGVRATR;X1-LTFLVRSVLLI-X3-GSVLIVRGSLVH;X1-TAYERNleCNIL-X3-GRFQTVVQBA;X1-SDPLVVAASIV-X3-ASIVGILHLIL;X1-LIFLARSALIL-X3-SALILRGSVAH;X1-IAYERMCNIL-X3-GKFQTAAQRA;及びX1-LEPLVIAGILA-X3-GSLVGLLHIVL;X1-NLVPMVATV-X3-NLVPMATV;X1-GYLPAVGAPIG-X3-VIRVIAHGLRL;X1-IRNLGRVIETLTG-X3-LNleGYIPLIGA;X1-GVYDFAFRDLC-X3-GFAFRDLCIVYR、X1-GVFDYAFRDIN-X3-GFAYRDINLAYR、X1-GATPVDLLGA-X3-GALNLCLPMR、X1-GVTPAGLIGV-X3-GALQIBLPLR及びX1-IRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGA-X3-IRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGA(前記ペプチドはC末端に任意にX5を有していてもよい;前記式中、X1及びX3及びX5は式IIのX1、X3及びX5をいう)から選択されるペプチドではない、請求項1〜59のいずれか1項に記載の単離されたペプチド。
- 2以上の単量体ペプチドを含んでなり、各単量体ペプチドが独立して、下記の構造:
(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12
(式中、Z1、Z4並びに任意に存在していてもよい残基Z7及びZ10は、任意にグリシン(G)又はアラニン(A)が後に続いていてもよい1、2又は3つのアルギニン残基又はその誘導体の直鎖配列を意味し;Z2、Z5、Z8及びZ11は、システイン(C)、リジン(K)、アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、トリプトファン(W)若しくはチロシン(Y)又はそれらの誘導体から選択される任意に存在していてもよいアミノ酸を意味し;Z3並びに任意に存在していてもよい残基Z6、Z9及びZ12は任意の化学的部分、例えば直鎖アミノ酸配列を意味する)
を含んでなり、該単量体ペプチドが1以上の分子間結合により共有結合している、単離された、二量体のような多量体ペプチド。 - 2以上の単量体ペプチドが同一配列である、請求項61に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 2以上の単量体ペプチドが異なる配列である、請求項61に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 少なくとも2つのペプチド単量体を含んでなり、各ペプチド単量体が独立して、請求項1〜58のいずれか1項に規定されるとおりである、請求項61〜63のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 1以上のペプチド鎖が、例えば、N-末端において最初の1、2又は3アミノ酸がD体で組み込まれることにより、又はN-末端において最初の1、2又は3アミノ酸がβ型若しくはγ型で組み込まれることにより、N-末端でのタンパク質分解性分解が遅延されている、請求項61〜64のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 少なくとも13、14、15又は17アミノ酸のような少なくとも12アミノ酸のヘルパーエピトープを含み、該ヘルパーエピトープが、同じウイルスに由来する同じ若しくは異なるタンパク質、又は異なるウイルス、又は細菌、ウイルス、寄生体、真菌のような感染因子若しくはガン遺伝子(肺、胃、乳ガン)のようなガン抗原若しくは糖尿病、多発性硬化症(MS)、セリアック病、筋痛性脳脊髄炎(ME)、乾癬及び/若しくはクローン病のような自己免疫疾患を引き起こす抗原のような疾患抗原、又は他の疾患原因因子の第1の特定の連続抗原性ペプチド配列からのアミノ酸配列及び少なくとも1つの第2の特定の連続抗原性ペプチド配列からのアミノ酸配列である、例えば第1の特定の連続抗原性ペプチド配列からの2〜12アミノ酸及び少なくとも1つの第2の特定の連続抗原性ペプチド配列からの2〜12アミノ酸のような、組合せのアミノ酸配列からなる、請求項61〜65のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 前記分子間結合が2つのCys残基間のジスルフィド(S-S)結合である、請求項61〜66のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 前記分子間結合が、第1の単量体ペプチド中のCys残基と少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中の改変Lys残基との間のチオエーテル結合である、請求項61〜67のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 前記分子間結合が、第1の単量体ペプチド中の誘導体化Lys残基と少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中の誘導体化Ser残基との間のオキシム結合である、請求項61〜68のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 前記分子間結合が、第1の単量体ペプチド中のN-メチル化Lys側鎖と少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中のAsp又はGlu残基の側鎖との間のペプチド結合である、請求項61〜69のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 前記分子間結合が、第1の単量体ペプチド中のセリン残基の酸化により生じたアルデヒド部分と、第2の単量体ペプチド中の、誘導体化ジアミノプロピオン酸、リジン又はオルニチンのような改変アミノ酸(アミノオキシ酸)の遊離アミノオキシ基との間のオキシム結合である、請求項61〜70のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 前記単量体ペプチドが、第1の単量体ペプチド中のAsp若しくはGlu残基と少なくとも1つの第2の単量体ペプチド中のAsp若しくはGlu残基とを介するようなポリエチレングリコール(PEG)リンカーにより又はポリLysコアにより連結されている、請求項61〜71のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 第1のペプチド単量体のZ2中のC残基が第2の単量体のZ2中のK又はC残基から選択されるアミノ酸と連結されている、請求項61〜72のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 第1のペプチド単量体のZ2中のK残基が第2の単量体のZ2中のC、D又はE残基から選択されるアミノ酸と連結されている、請求項61〜73のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 第1のペプチド単量体のZ2中のD残基が第2の単量体のZ2中のN又はQ残基から選択されるアミノ酸と連結されている、請求項61〜74のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 第1のペプチド単量体のZ2中のE残基が第2の単量体のZ2中のN又はQ残基から選択されるアミノ酸と連結されている、請求項61〜75のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 第1のペプチド単量体のZ2中のN残基が第2の単量体のZ2中のD又はE残基と連結されている、請求項61〜76のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 第1のペプチド単量体のZ2中のQ残基が第2の単量体のZ2中のD又はE残基と連結されている、請求項61〜77のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 第1のペプチド単量体のZ2中のDpr(Aao)残基が第2の単量体のZ2中のDpr(Ser)残基と連結されている、請求項61〜78のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 第1のZ1-Z2ペプチド反復のZ2中のW残基が第2のZ1-Z2ペプチド反復のZ2中のY残基と連結されている、請求項61〜79のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 第1のZ1-Z2ペプチド反復のZ2中のY残基が第2のZ1-Z2ペプチド反復のZ2中のW残基と連結されている、請求項61〜80のいずれか1項に記載の、単離された、二量体のような多量体ペプチド。
- 請求項1〜60のいずれか1項に規定される単量体ペプチド及び請求項61〜81のいずれか1項に規定される単離された、二量体のような多量体ペプチドから選択される2以上の化合物を含んでなる組成物。
- 配列番号357、配列番号366、配列番号377、配列番号358、配列番号367、配列番号379、配列番号359、配列番号368、配列番号380、配列番号360、配列番号369、配列番号374、配列番号361、配列番号370、配列番号375、配列番号362、配列番号371、配列番号376、配列番号363、配列番号378、配列番号364、配列番号372、配列番号365及び配列番号373から選択される1以上の化合物を含んでなる、請求項82に記載の組成物。
- 2以上の化合物を含んでなり、両化合物が
配列番号357、配列番号366及び配列番号377;
配列番号358、配列番号367及び配列番号379;
配列番号359、配列番号368及び配列番号380;
配列番号360、配列番号369及び配列番号374;
配列番号361、配列番号370及び配列番号375;
配列番号362、配列番号371及び配列番号376;
配列番号362、配列番号366及び配列番号377;
配列番号363、配列番号367及び配列番号378;
配列番号364、配列番号372及び配列番号379;及び
配列番号365、配列番号373及び配列番号380
からなる群のいずれか1つの群内で選択される、請求項82に記載の組成物。 - 配列番号357、配列番号366及び配列番号377;
配列番号358、配列番号367及び配列番号379;
配列番号359、配列番号368及び配列番号380;
配列番号360、配列番号369及び配列番号374;
配列番号361、配列番号370及び配列番号375;
配列番号362、配列番号371及び配列番号376;
配列番号362、配列番号366及び配列番号377;
配列番号363、配列番号367及び配列番号378;
配列番号364、配列番号372及び配列番号379;及び
配列番号365、配列番号373及び配列番号380
からなる群のいずれか1つの群の3つの化合物を含んでなる、請求項82に記載の組成物。 - BI-155-5、配列番号407、配列番号412、配列番号417、BI-155-4、配列番号408、配列番号413、配列番号418、BI-155-3、列番号409、配列番号414、配列番号419、BI-155-2、配列番号410、配列番号415、配列番号420、BI-155、配列番号411、配列番号416及び配列番号421から選択される1以上の化合物を含んでなる、請求項82に記載の組成物。
- 2以上の化合物を含んでなり、両化合物が
BI-155-5、配列番号407、配列番号412、配列番号417;
BI-155-4、配列番号408、配列番号413、配列番号418;
BI-155-3、配列番号409、配列番号414、配列番号419;
BI-155-2、配列番号410、配列番号415、配列番号420;
BI-155、配列番号411、配列番号416、配列番号421;
BI-155-2、配列番号411、配列番号416、配列番号421;
BI-155-3、配列番号410、配列番号414、配列番号419;及び
BI-155、配列番号407、配列番号415、配列番号418.
からなる群のいずれか1つの群内で選択される、請求項82に記載の組成物。 - 3以上の化合物を含んでなり、3つの化合物の各々が
BI-155-5、配列番号407、配列番号412、配列番号417;
BI-155-4、配列番号408、配列番号413、配列番号418;
BI-155-3、配列番号409、配列番号414、配列番号419;
BI-155-2、配列番号410、配列番号415、配列番号420;
BI-155、配列番号411、配列番号416、配列番号421;
BI-155-2、配列番号411、配列番号416、配列番号421;
BI-155-3、配列番号410、配列番号414、配列番号419;及び
BI-155、配列番号407、配列番号415、配列番号418.
からなる群のいずれか1つの群内で選択される、請求項82に記載の組成物。 - BI-155-5、配列番号407、配列番号412、配列番号417;
BI-155-4、配列番号408、配列番号413、配列番号418;
BI-155-3、配列番号409、配列番号414、配列番号419;
BI-155-2、配列番号410、配列番号415、配列番号420;
BI-155、配列番号411、配列番号416、配列番号421;
BI-155-2、配列番号411、配列番号416、配列番号421;
BI-155-3、配列番号410、配列番号414、配列番号419;及び
BI-155、配列番号407、配列番号415、配列番号418
からなる群のいずれか1つの群の4つの化合物を含んでなる、請求項82に記載の組成物。 - 請求項1〜60のいずれか1項に規定される単量体ペプチド及び請求項61〜81のいずれか1項に規定される単離された、二量体のような多量体ペプチドから選択されるペプチドの、対象者における、体液性免疫応答又は細胞媒介免疫(CMI)応答のような、免疫応答の誘導のための使用。
- 請求項1〜61のいずれか1項に記載のペプチドをコードする単離された核酸又はポリヌクレオチド。
- 請求項84に記載の核酸又はポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
- 請求項85に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
- 請求項1〜61のいずれか1項に記載の単量体ペプチド、請求項61〜81のいずれか1項に記載の単離された、二量体のような多量体ペプチド、請求項82〜89のいずれか1項に記載のペプチド組成物、請求項91に記載の核酸若しくはポリヌクレオチド又は請求項92に記載のベクターの少なくとも1つを、任意に、医薬的に許容し得る希釈剤又はビヒクル及び随意に免疫学的アジュバントとの組合せで含んでなる免疫原性組成物。
- ワクチン組成物の形態である請求項94に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜60のいずれか1項に記載の単量体ペプチド、請求項61〜79のいずれか1項に記載の単離された、二量体のような多量体ペプチド、請求項82〜89のいずれか1項に記載のペプチド組成物、請求項91に記載の核酸若しくはポリヌクレオチド又は請求項92に記載のベクター、又は請求項94若しくは95に記載の組成物の少なくとも1つを投与することを含んでなる、対象者において抗原に対する免疫応答を誘導する方法。
- 請求項1〜60のいずれか1項に記載の単量体ペプチド、請求項61〜81のいずれか1項に記載の単離された、二量体のような多量体ペプチド、請求項82〜89のいずれか1項に記載のペプチド組成物、請求項91に記載の核酸若しくはポリヌクレオチド又は請求項92に記載のベクター、又は請求項94若しくは95に記載の組成物の少なくとも1つを有効量で投与することを含んでなる、感染因子のような疾患抗原の病理学的影響を、該因子に感染したか又は該疾患抗原により引き起こされる疾患を有する対象者において減少及び/又は遅延させる方法。
- 医薬として使用するための、請求項1〜81のいずれか1項に記載のペプチド、請求項82〜89のいずれか1項に記載のペプチド組成物、請求項91に記載の核酸若しくはポリヌクレオチド又は請求項92に記載のベクター、又は請求項94若しくは95に記載の組成物。
- 感染因子のような疾患抗原の病理学的影響を、該因子に感染したか又は該抗原により引き起こされる疾患を有する対象者において治療するための、請求項1〜81のいずれか1項に記載のペプチド、請求項82〜89のいずれか1項に記載のペプチド組成物、請求項91に記載の核酸若しくはポリヌクレオチド又は請求項92に記載のベクター、又は請求項94若しくは95に記載の組成物。
- 例えば診断目的のために、ELISAアッセイのようなインビトロアッセイで使用するための、請求項1〜81のいずれか1項に記載のペプチド、請求項82〜89のいずれか1項に記載のペプチド組成物、請求項91に記載の核酸若しくはポリヌクレオチド又は請求項92に記載のベクター、又は請求項94若しくは95に記載の組成物。
- 例えば診断目的での、ELISAアッセイのようなインビトロアッセイのための、請求項1〜81のいずれか1項に記載のペプチド、請求項82〜89のいずれか1項に記載のペプチド組成物、請求項91に記載の核酸若しくはポリヌクレオチド又は請求項92に記載のベクター、又は請求項94若しくは95に記載の組成物の使用。
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