JP2017529837A - 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の定めにより、2014年9月3日出願の米国仮出願第62/045,264号、2014年12月3日出願の米国仮出願第62/086,986号、2015年4月17日出願の米国仮出願第62/149,379号、及び2015年6月29日出願の米国仮出願第62/186,235号の優先権を主張し、全ての図面、式、明細書、及び特許請求の範囲を含むこれらの出願のそれぞれの全体の内容が、参照により本明細書に援用される。
CBAはJCB’基に共有結合した細胞結合剤であり、
JCB’は、CBA上のアルデヒド基と、基Lに結合したアルデヒドと反応性の基とを反応させることによって形成される部分であり、但し、上記アルデヒド基は、以下の構造式
上記2−ヒドロキシエチルアミン部分は、セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、4−ヒドロキシオルニチンまたは2,4−ジアミノ−5−ヒドロキシ吉草酸残基の一部であり、
Lはスペーサーまたは結合であり、
JD’は、細胞毒性剤Dを基Lと結合させる連結部分であるか、またはLが結合の場合には存在せず、
Dは、連結部分JD’を介してLに、またはLが結合の場合には、JCB’を介してCBAに共有結合する細胞毒性剤であり、
wは1、2、3または4である)によって表される細胞結合剤−細胞毒性剤複合体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は更に、組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分であって、該重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分のシグナルペプチドの最後の残基に隣接するC末端であるSerまたはThr残基を含む、上記組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分も提供する。
(a)細胞結合剤の2−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によって酸化して、アルデヒド基を有する酸化細胞結合剤を形成するステップであって、上記2−ヒドロキシエチルアミン部分が、セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、4−ヒドロキシオルニチンまたは2,4−ジアミノ−5−ヒドロキシ吉草酸残基の一部であり、以下の構造式
(b)上記酸化細胞結合剤を、
(i)アルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤−リンカー化合物もしくはアルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤と接触させて、上記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する、または
(ii)アルデヒドと反応性の基を有するリンカー化合物と接触させて、結合したリンカーを有する修飾抗体もしくはその修飾抗原結合部分を形成し、続いて上記修飾抗体もしくはその修飾抗原結合部分を細胞毒性剤と反応させて、上記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する、または
(iii)細胞毒性剤と接触させ、続いてアルデヒドと反応性の基及び上記細胞毒性剤と共有結合を形成することができる反応性基を有するリンカー化合物を添加して、上記細
胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する、
ステップと、を含む、上記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体の調製方法を対象とする。
LD’、LD’’、及びLD’’’の1つは以下の式
他の2つは同一であるかまたは異なり、−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’から独立に選択され、
Zd1は、存在しない、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−であり、
Pはアミノ酸残基または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
それぞれのRa及びRbは独立に、−H、(C1〜C3)アルキルまたは荷電した置換基もしくはイオン化可能な基Qであり、
r及びr’は独立に1〜6の整数であり、
NとCとの間の二重線
Yは、−OR、−OCOR’、−OCOOR’、−OCONR’R’’、−NR’R’’、−NR’COR’’、−NR’NR’R’’、任意選択で置換された5もしくは6員の窒素含有ヘテロ環(例えば、窒素原子によって結合した、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど)、−NR’(C=NH)NR’R’’によって表されるグアニジナム(guanidinum)、アミノ酸、もしくは−NRCOP’によって表されるペプチド、−SR、−SOR’、ハロゲン、シアノ、アジド、−OSO3H、サルファイト(−SO3Hもしくは−SO2H)、メタ重亜硫酸(H2S2O5)、モノ、ジ、トリ及びテトラチオホスフェート(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2)、チオホスフェートエステル(RiO)2PS(ORi)、RiS−、RiSO、RiSO2、RiSO3、チオホスフェート(HS2O3)、ジチオナイト(HS2O4)、ホスホロジチオエート(P(=S)(ORk’)(S)(OH))、ヒドロキサム酸(Rk’C(=O)NOH)、及びホルミアルデヒドスルホキシレート(HOCH2SO2 −)またはそれらの混合物から選択される脱離基であり、但し、Riは1〜10の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、かつ−N(Rj)2、−CO2H、−SO3H、及び−PO3Hから選択される少なくとも1の置換基によって置換され、Riは、任意選択で本明細書において記載されるアルキルに対する置換基で更に置換されてもよく、Rjは1〜6の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、Rk’は1〜10の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
P’はアミノ酸残基または2〜20のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
それぞれのRは、−H、1〜10の炭素原子を有する任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、6〜18の炭素原子を有する任意選択で置換されたアリー
ル、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される1または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された5〜18員ヘテロアリール環、あるいはO、S、N及びPから独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環からなる群から独立に選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立に、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ならびにO、S、N及びPから独立に選択される1〜6のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環から選択され、
Rcは、−Hまたは1〜4の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、
nは1〜24の整数であり、
X’は、−H、アミン保護基、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、6〜18の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される1または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された5〜18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N及びPから独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環から選択され、
Y’は、−H、オキソ基、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択で置換された6〜18員アリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される1または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された5〜18員ヘテロアリール環、1〜6のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ独立に、−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から選択され、
R6は、−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
A及びA’は同一であるかまたは異なり、−O−、オキソ(−C(=O)−)、−CRR’O−、−CRR’−、−S−、−CRR’S−、−NR5及び−CRR’N(R5)−から独立に選択され、
R5及びR9はそれぞれ独立に、−Hまたは1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、
JCBはアルデヒドと反応性の基である)によって表される細胞毒性化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明はまた、哺乳動物(例えばヒト)における、異常な細胞増殖の抑制方法または増殖的障害、破壊的骨障害、自己免疫障害、移植片対宿主病、移植拒絶反応、免疫不全、炎症性疾患、感染症、ウイルス性疾患、線維症、神経変性障害、膵炎、もしくは腎臓疾患の
治療方法であって、上記哺乳動物に対して、治療上有効な量の複合体式(I)、もしくは式(D18’)〜(D23’)によって表される細胞毒性化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法も包含する。
定義
本明細書では、「直鎖または分岐のアルキル」とは、1〜20の炭素原子の、飽和の直鎖または分岐鎖の1価の炭化水素ラジカルを指し。アルキルの例としては、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、1−ペンチル、2−ペンチ
ル3−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、3−メチル−2−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ブチル、1−ヘキシル)、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−3−ペンチル、2,3−ジメチル−2−ブチル、3,3−ジメチル−2−ブチル、1−ヘプチル、及び1−オクチル等が挙げられるが、これらに限定はされない。上記アルキルは1〜10の炭素原子を有することが好ましい。上記アルキルは1〜4の炭素原子を有することがより好ましい。
用語「シクロアルキニル」とは、環構造中に少なくとも1の三重結合を有する炭素環ラジカルを指す。
とによって誘導される、6〜18の炭素原子の1価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。代表する形での構造中で、いくつかのアリール基が「Ar」として表される。アリールは、飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族炭素環もしくはヘテロ環と縮合した芳香環を含む二環ラジカルを包含する。一般的なアリール基としては、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、1,2−ジヒドロナフタレン、及び1,2,3,4−テトラヒドロナフチル等から誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定はされない。アリールはフェニル基であることが好ましい。
ゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルがある。
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、F、Cl、BrまたはIを指す。
分的にまたは完全に飽和であってもよい。一実施形態において、上記ヘテロ環は3〜7の原子から構成される。別の実施形態において、上記ヘテロ環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル及びチアゾリルからなる群より選択される。
一群の置換基がまとめて、列挙される置換基の1または複数によって任意選択で置換されていると記載される場合には、当該の群は、(1)置換することができない置換基、(2)任意選択の置換基によって置換されていない置換可能な置換基、及び/または(3)1または複数の任意選択の置換基によって置換された置換可能な置換基を包含し得る。
上記用語はまた、本発明に開示される全ての式の化合物の、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩(例えば、薬学的に許容される塩)ならびにプロドラッグ、及びプロドラッグの塩も包含する。上記用語はまた、前述のもののいずれかの任意の溶媒和物、水和物、及び多形体も包含する。本出願に記載の発明の特定の態様において、「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和物」、「代謝産物」、「塩」「プロドラッグ」、「プロドラッグの塩」、「複合体」、「複合体の塩」、「溶媒和物」、「水和物」、または「多形体」を具体的に記述することは、用語「化合物」が、これらの他の形態を記述することなく用いられている本発明の他の態様において、これらの形態を意図的に除外することと解釈されるべきではない。
用語「細胞結合剤に結合した」とは、複合体分子が、好適な連結基またはその前駆体を介して細胞結合剤に結合した、本明細書に記載の細胞毒性剤化合物または細胞毒性剤−リンカー化合物(例えば、式(D1’)〜(D29’)の化合物及び式(II)の細胞毒性剤−リンカー化合物)、またはそれらの誘導体の少なくとも1種を含むことを指す。
本明細書において用いる立体化学の定義及び慣習は、概括的にはS.P.Parker
Ed.,McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw−Hill Book Company,New
York、及びEliel,E.and Wilen,S.,“Stereochem
istry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994に従う。本発明の化合物は、不斉すなわちキラル中心を含んでもよく、したがって異なる立体異性体の形態で存在してもよい。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体の形態は、本発明の一部を形成する。多くの有機化合物は光学活性の形態で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物の記載において、接頭辞D及びL、またはR及びSを用いて、当該分子のそのキラル中心(複数可)の周りの絶対配置を表す。接頭辞d及びIまたは(+)及び(−)を用いて、当該化合物による平面偏光の回転の符号を指定するが、(−)または1は、当該化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞(+)またはdを付した化合物は右旋性である。所与の化学構造では、これらの立体異性体は、互いの鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体と呼ばれる場合もあり、かかる異性体の混合物は多くの場合鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応または化学的処理において立体選択または立体特異性がない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、光学活性がない、2種の鏡像異性種の等モル量混合物を指す。
解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性リン酸エステル類似体などの生加水分解性部分を含む、本明細書に開示される式のいずれかの1の化合物の類似体または誘導体が挙げられるが、これらに限定はされない。プロドラッグの他の例としては、−NO、−NO2、−ONO、または−ONO2部分を含む、本明細書に開示される式のいずれか1の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、一般的に、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172−178,949−982(Manfred E.Wolff ed.,5th ed.)によって記載されたものなどの周知の方法を用いて調製することができる。Goodman and Gilman’s,The Pharmacological basis of Therapeutics,8th ed.,McGraw−Hill,Int.Ed.1992,“Biotransformation of
Drugs”も参照されたい。
0の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(Rkは1〜4の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであることが好ましく、Rkはメチル、エチルまたはプロピルであることがより好ましい)が挙げられるが、これらに限定はされない。上記カチオンは、Na+またはK+などの1価のカチオンであることが好ましい。上記イミン反応剤は、サルファイト、ヒドロキシルアミン、尿素及びヒドラジンから選択されることが好ましい。上記イミン反応剤はNaHSO3またはKHSO3であることがより好ましい。
ラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸、p−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸による処理によって調製することができる。
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学的化合物である。
Synthesis,Chapter 7,J.Wiley & Sons,NJを参照のこと)、カルバミン酸メチル及びエチル、FMOC、置換カルバミン酸エチル、1,6−β脱離によって開裂する(「自壊性」とも呼ばれる)カルバミン酸エステルなどのカルバミン酸エステル、尿素、アミド、ペプチド、アルキル及びアリール誘導体によって例示される。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。保護基及びそれらの使用の概括的な説明に関しては、P.G.M.Wuts & T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley
& Sons,New York,2007を参照されたい。
クシンイミドエステル(MBS)、4−(4−N−マレイミドフェニル)−酪酸ヒドラジドまたはHCl塩(MPBH)、3−(ブロモアセトアミド)プロピオン酸N−スクシンイミジル(SBAP)、ヨード酢酸N−スクシンイミジル(SIA)、κ−マレイミドウンデカン酸N−スクシンイミジルエステル(KMUA)、4−(p−マレイミドフェニル)−酪酸N−スクシンイミジル(SMPB)、スクシンイミジル−6−(β−マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノエート(SMPH)、スクシンイミジル−(4−ビニルスルホニル)ベンゾエート(SVSB)、ジチオビス−マレイミドエタン(DTME)、1,4−ビス−マレイミドブタン(BMB)、1,4ビスマレイミジル−2,3−ジヒドロキシブタン(BMDB)、ビス−マレイミドヘキサン(BMH)、ビス−マレイミドエタン(BMOE)、4−(N−マレイミド−メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸スルホスクシンイミジル(スルホ−SMCC)、(4−ヨードアセチル)アミノ安息香酸スルホスクシンイミジル(スルホ−SIAB)、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル(スルホ−MBS)、N−(γ−マレイミドブチルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(スルホ−GMBS)、Ν−(ε−マレイミドカプロイルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(スルホ−EMCS)、Ν−(κ−マレイミドウンデカノイルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(スルホ−KMUS)、及び4−(p−マレイミドフェニル)酪酸スルホスクシンイミジル(スルホ−SMPB)が挙げられるが、これらに限定はされない。
ませてもよい。代替として、二官能性架橋剤の一方の端部を最初に上記細胞結合剤と反応させて、リンカー部分及び第2の反応性基を有する細胞結合剤を得ることができ、次いでこれを細胞毒性化合物と反応させることができる。上記連結部分は、特定の部位における細胞毒性部分の放出を可能にする化学結合を含有していてもよい。好適な化学結合は当技術分野で周知であり、該化学結合としては、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸に不安定な結合、光に不安定な結合、ペプチダーゼに不安定な結合及びエステラーゼに不安定な結合が挙げられる(例えば、米国特許5,208,020、5,475,092、6,441,163、6,716,821、6,913,748、7,276,497、7,276,499、7,368,565、7,388,026及び7,414,073を参照のこと)。ジスルフィド結合、チオエーテル結合及びペプチダーゼに不安定な結合が好ましい。本発明において用いることができる他のリンカーとしては、米国公開第20050169933号に詳細に記載されるものなどの非開裂性のリンカー、またはUS2009/0274713、US2010/01293140、及びWO2009/134976に記載される荷電したリンカーまたは親水性のリンカーが挙げられ、これらの文献のそれぞれは、明示的に参照により本明細書に援用される。
986;Riechmann et al,Nature 332:323−327,1988;Verhoeyen et al,Science 239:1534−1536,1988)。
細胞結合剤−細胞毒性剤複合体
本発明は、ジスルフィドリンカー、チオエーテルリンカー、アミド結合したリンカー、酸に不安定なリンカー、及びエステラーゼに不安定なリンカーを含むがこれらに限定されない種々のリンカーを介して、1または複数種の本発明の細胞毒性剤に共有結合した本明細書に記載の細胞結合剤を含む、細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を提供する。
CBAはJCB’基に共有結合した細胞結合剤であり、
JCB’は、CBA上のアルデヒド基と、基Lに結合したアルデヒドと反応性の基とを反応させることによって形成される部分であり、但し、上記アルデヒド基は、以下の構造式
上記2−ヒドロキシエチルアミン部分は、セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、4−ヒドロキシオルニチンまたは2,4−ジアミノ−5−ヒドロキシ吉草酸残基の一部であり、
Lはスペーサーまたは結合であり、
JD’は細胞毒性剤Dを基Lと結合させる連結部分であり、
Dは、連結部分JD’を介してLに、またはLが結合の場合には、JCB’を介してCBAに共有結合する細胞毒性剤であり、
wは1、2、3または4である)の細胞結合剤−細胞毒性剤複合体またはその薬学的に
許容される塩を提供する。
別の実施形態において、上記アルデヒドと反応性の基は、
第1の詳細な実施形態において、構造式(I)の複合体またはその薬学的に許容される塩に関して、JCB’は以下の構造式
の1によって表される。より詳細には、JCB’は、
第2の詳細な実施形態において、式(I)の複合体またはその薬学的に許容される塩に関して、−L−JD’−は、以下の構造式
s3は基JCB’に共有結合した部位であり、
s4は基Dに共有結合した部位であり、
Za1は存在しない、−SO2NR9−、−NR9SO2−、−C(=O)−NR9−、−NR9−C(=O)−、−(CH2CH2)p’NR9−C(=O)−、−C(=O)−NR9(CH2CH2)p’、−(CH2CH2)p’−C(=O)NR9−、−NR9C(=O)(CH2CH2)p’−、−C(=O)−O−、または−O−C(=O)−であり、
Za2は存在しない、−SO2NR9−、−NR9SO2−、−C(=O)−NR9−、−NR9−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−NR9−(CH2CH2O)p−、−NR9−C(=O)−(CH2CH2O)p−、−(OCH2CH2)p−C(=O)NR9−、または−(OCH2CH2)p−NR9−C(=O)−であり、
R9はHまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
p及びp’はそれぞれ独立に1〜10の整数であり、
QはH、荷電した置換基またはイオン化可能な基であり、
それぞれのRa1、Ra2、Ra3、Ra4は独立に、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
q1及びr1はそれぞれ独立に0〜10の整数であるが、但しq1及びr1が共に0であることはないことを条件とし、残余の変数は、上記第1の実施形態または第1の詳細な実施形態、またはそれらに記載される任意のより詳細な実施形態で説明されるとおりのものである)によって表される。
別の実施形態において、Ra1、Ra2、Ra3及びRa4は全て−Hであり、q及びrはそれぞれ独立に0〜4の整数であり、残余の変数は、上記第2の詳細な実施形態のいずれかの実施形態で説明されるとおりのものである。
s3はJCB’基に共有結合した部位であり、
s4は基Dに共有結合した部位であり、
Zb1及びZb2はそれぞれ独立に、存在しない、−SO2NR9−、−NR9SO2−、−C(=O)−NR9−、−NR9−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−CH2−O−、−O−CH2−、−(CH2CH2O)p−もしくは−(OCH2CH2)p’−、−NR9−C(=O)−CH2−、または−CH2−C(=O)−NR9−(但し、p及びp’は独立に1〜1000の整数である)であり、
E1及びE2の一方は−C(=O)−であり、かつ他方は−NR9−であるか、またはE1及びE2の一方は−C(=O)−もしくは−NR9−であり、かつ他方は存在せず、
R9はHまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Pは[XX]1〜10(但し、XXは独立に選択されるアミノ酸の残基である)であるか、またはPは−(NRm−CH2CH2)s−であり、
sは1〜5の整数であり、
RmはH、または荷電した置換基もしくはイオン化可能な基で任意選択により置換されたアルキルであり、
それぞれのRb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5及びRb6はそれぞれ独立に、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
それぞれのm1及びn1は独立に、0〜10の整数であり、残余の変数は、上記第1の実施形態または第1の詳細な実施形態、またはそれらに記載される任意のより詳細な実施形態で説明されるとおりのものである)によって表される。
Zb1及びZb2は共に存在しないか、またはZb1及びZb2の一方は存在せず他方は−CH2−O−もしくは−O−CH2−であり、
n1は1〜6の整数であり、残余の変数は、上記第1の実施形態または第1の詳細な実施形態、またはそれらに記載される任意のより詳細な実施形態で説明されるとおりのものである)によって表される。より詳細には、Rb1及びRb2は共にHである。
Zb1及びZb2はそれぞれ独立に、存在しない、−CH2−O−、−O−CH2−、−NR9−C(=O)−CH2−、または−CH2−C(=O)−NR9−であり、
n1及びm1はそれぞれ独立に1〜6の整数であり、
残余の変数は、上記第1の実施形態または第1の詳細な実施形態、またはそれらに記載される任意のより詳細な実施形態で説明されるとおりのものである)によって表される。
−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号17)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号18)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号19)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、及びD−Ala−D−Ala。、Gly−Gly−Gly、Ala−Ala−Ala、d−Ala−Ala−Ala、Ala−d−Ala−Ala、Ala−Ala−d−Ala、Ala−Val−Cit、ならびにAla−Val−Alaからなる群より選択される。より詳細には、Pは、Gly−Gly−Gly、Ala−Ala−Ala、d−Ala−Ala−Ala、Ala−d−Ala−Ala、Ala−Val−Ala、Gly−GlyまたはAla−Alaである。
第4の詳細な実施形態において、式(I)の複合体またはその薬学的に許容される塩に関して、−L−JD’−は、以下の構造式、
s3は基JCB’に共有結合した部位であり、
s4は基Dに共有結合した部位であり、
Zc1は、存在しない、−SO2NR9−、−NR9SO2−、−C(=O)−NR9−、−NR9−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−CH2−O−、−O−CH2−、−(CH2CH2O)p−もしくは−(OCH2CH2)p’−であり、但し、p及びp’は独立に1〜1000の整数であり、
JD’は、
A及びA’はそれぞれ独立に、任意選択で置換されたアルキレン、任意選択で置換されたアルケニレン、任意選択で置換されたアルキニレン、任意選択で置換されたシクロアルキレン、任意選択で置換されたシクロアルケニレンまたは任意選択で置換されたシクロアルキニレンであり、
Qは−Z1−P−Z2−であり、
Q’は−Z1’−P’−Z2’−であり、
Z1及びZ2の一方は−C(=O)−であり、他方は−NRh−であり、
Z1’及びZ2’の一方は−C(=O)−であり、他方は−NRh’−であり、
P及びP’はそれぞれ独立に、存在しない、任意選択で置換されたアルキレン、−(CH2−CH2−O)j−、−(O−CH2−CH2)j−、または[XX]1〜10であり、但し、各XXは独立に選択されるアミノ酸の残基であり、
Jは1〜500の整数であり、
kは0または1であり、
Lは、−(CR5R6)v−、−(CR7R8)q−N(Rg)−(CR9R10)r
−、−(CR7R8)q−C(Ra)(Rg)−(CR9R10)rまたは−(CR11R12)s−N(Rg)−(CR13R14)t−N(Rg’)−(CR15R16)u−であり、
Rg及びRg’それぞれ独立に−(CR17R18)p−Z−Vであり、
pは1〜5の整数であり、
VはH、荷電した置換基またはイオン化可能な基であり、
Zは存在しない、−C(=O)NRh−アルキレン−または−NRh−C(=O)−アルキレン−であり、
それぞれのRh及びRh’は独立に、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
それぞれのR5〜R18は独立に、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
q、r、s、t、u及びvはそれぞれ独立に0〜10の整数であり、残余の変数は、上記第1の実施形態または第1の詳細な実施形態、またはそれらに記載される任意のより詳細な実施形態で説明されるとおりのものである)によって表される。
それぞれのR19〜R22は独立に、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
m及びnはそれぞれ独立に0〜10であり、残余の変数は、上記第1の実施形態または第1の詳細な実施形態で説明されるとおりのものである)によって表される。より詳細には、R19〜R22はそれぞれHであり、R5及びR6はそれぞれHであり、R7〜R10はそれぞれHであり、R11〜R16はそれぞれHである。
D−Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Val−Ala、またはβ−Ala−Gly−Gly−Glyである。
それぞれのRM、RM’、及びRM”は独立に、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
それぞれのR1’、R2’、R3’及びR4’は独立に、H、任意選択で置換された任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
iは0〜15の整数であり、
s5は基JD’に共有結合した部位であり、
−L−JD’−は、上記第1の実施形態、または第2もしくは第4の詳細な実施形態、あるいはそれらに記載されるより詳細な実施形態で説明されるとおりのものである)によって表されるメイタンシノイドである。
更に別の詳細な実施形態において、Dは以下の構造式
によって表されるメイタンシノイドである。
第6の詳細な実施形態において、Dはベンゾジアゼピン化合物であり、残余の変数は、上記第1の実施形態または第1、第2、第3もしくは第4の実施形態あるいはそれらに記載される任意のより詳細な実施形態で説明されるとおりのものである。代表的なベンゾジアゼピン化合物としては、米国特許第8,765,740号、同第8,426,402号、US2014/0088089、WO2011/130613、WO2011/130616、WO2010/091150、及びWO2009/016516に記載されるのもが挙げられるが、これらに限定はされない。これらの参照文献の全体の教示が参照により本明細書に援用される。
NとCとの間の二重線
Yは、−H、−OR、−OCOR’、−SR、−NR’R、”−SO3M、−SO2Mまたは−OSO3M(但し、Mは−HまたはNa+もしくはK+などのカチオンである)から選択され、
Rは、−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rc(但し、nは1〜24の整数、Rcは1〜4の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルである)であり、
R’及びR’’は同一であるかまたは異なり、−H、−OH、−OR、−NRRg’、−COR、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、6〜18の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアリール、O、S、N及びPから選択される1〜6のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環、PEG基−(CH2CH2O)n−Rc(但し、nは1〜24の整数、好ましくは、nは2、4もしくは8であり、Rg’は−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcである)から選択され、
X’は、−H、−OH、1〜10の炭素原子を有する、置換されたまたは無置換の直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、フェニル、及びアミン保護
基からなる群より選択され、
Y’は、−H、オキソ基、1〜10の炭素原子を有する、置換されたまたは無置換の直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択され、
A及びA’は−O−及び−S−から選択され、
W’は、存在しないか、または−O−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−S−もしくは−CH2−S−、−CH2NRe−から選択され、
Rxは、存在しないか、または1〜10の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキルから選択され、
Reは、−H、1〜10の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−(CH2CH2O)n−Rk(但し、Rkは、−H、任意選択で第二級アミノ(例えば、−NHR101)もしくは第三級アミノ(例えば、−NR101R102)基を有する、1〜6の炭素原子を有する直鎖、分岐、環状アルキル、またはピペリジンもしくはモルホリンなどの5または6員の窒素含有ヘテロ環であり、但し、R101及びR102はそれぞれ独立に1〜10の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである)であり、
Gは−CH−または−N−であり、
X’’及びX’’’は同一であるかまたは異なり、−(CH2)n’−、−NR’−、−CO−、−BH−、−SO−または−SO2−から独立に選択され、
Y’’及びY’’’は同一であるかまたは異なり、−O、−(CH2)n’−、−NR’−または−S−から独立に選択され、
Z’’及びZ’’’は同一であるかまたは異なり、−(CH2)n’−、−CR7’R8’−、−NR9’−、−O−、及び−S−から独立に選択され、
nは0、1、2及び3から選択され、
R7’及びR8’は同一であるかまたは異なり、それぞれ−H、−OH、−SH、−COOH、−NHR’、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−、アミノ酸、2〜6のアミノ酸を有するペプチド単位、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキルから独立に選択され、
R9’は、−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−から独立に選択され、
RA、RA’、RB及びRB’は同一であるかまたは異なり、−H、ハライド、または1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された分岐、直鎖もしくは環状のアルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、RA及びRA’ならびに/またはRB及びRB’は、共にそれぞれ基=B及び=B’を含有する二重結合を形成し、
=B及び=B’は同一であるかまたは異なり、任意選択で置換された分岐もしくは直鎖のアルケニルまたはカルボニル基から独立に選択され、
QAはQA1−Ar−QA2であり、
QA’はQA1’−Ar’−QA2’であり、
QA1及びQA1’はそれぞれ独立に、存在しない、1〜6の炭素原子の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、または−CH=CH単位であり、
Ar及びAr’はそれぞれ独立に、存在しないか、またはアリール基を表し、
QA2及びQA2’はそれぞれ独立に、−H、それに結合した反応性基を有する連結基、1〜10の炭素原子を有する、置換されたもしくは無置換の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−Rc’−(OCH2CH2)n−Rc、またはハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’によって表されるスルホキシド、−SO2R’によって表されるスルホン、スルホネート−SO3M、硫酸塩−OSO3M、SO2NR’R’’によって表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’もしくは−OCONR’R’’から
選択される置換基から選択され、
Rc’は、存在しないか、または1〜5の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルから選択される)によって表されるベンゾジアゼピン化合物である。
Mは−Hまたは薬学的に許容されるカチオン(例えば、Na+)であり、
X’及びY’は共に−Hであり、
A及びA’は共に−O−であり、
R6は−OMeであり、
Rxは1〜6の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルである。
式中、
L’、L’’、及びL’’’の1つは以下の式
他の2つは同一であるかまたは異なり、−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’から独立に選択され、
Zd1は、存在しない、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−であり、
Pはアミノ酸残基または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
それぞれのRa及びRbは独立に、−H、(C1〜C3)アルキルまたは荷電した置換基もしくはイオン化可能な基Qであり、
r及びr’は独立に1〜6の整数であり、
NとCとの間の二重線
Yは、−OR、−OCOR’、−OCOOR’、−OCONR’R’’、−NR’R’’、−NR’COR’’、−NR’NR’R’’、任意選択で置換された5もしくは6員の窒素含有ヘテロ環(例えば、窒素原子によって結合した、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど)、−NR’(C=NH)NR’R’’によって表されるグアニジナム(guanidinum)、アミノ酸、もしくは−NRCOP’によって表されるペプチド、−SR、−SOR’、ハロゲン、シアノ、アジド、−OSO3H、サルファイト(−SO3Hもしくは−SO2H)、メタ重亜硫酸(H2S2O5)、モノ、ジ、トリ及びテトラチオホスフェート(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2)、チオホスフェートエステル(RiO)2PS(ORi)、RiS−、RiSO、RiSO2、RiSO3、チオホスフェート(HS2O3)、ジチオナイト(HS2O4)、ホスホロジチオエート(P(=S)(ORk’)(S)(OH))、ヒド
ロキサム酸(Rk’C(=O)NOH)、及びホルミアルデヒドスルホキシレート(HOCH2SO2 −)またはそれらの混合物から選択される脱離基であり、但し、Riは1〜10の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、かつ−N(Rj)2、−CO2H、−SO3H、及び−PO3Hから選択される少なくとも1の置換基で置換され、Riは、任意選択で本明細書において記載されるアルキルに対する置換基で更に置換されてもよく、Rjは1〜6の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、Rk’は1〜10の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
P’はアミノ酸残基または2〜20のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
それぞれのRは、−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、6〜18の炭素原子を有する任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される1もしくは複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された5〜18員ヘテロアリール環、またはO、S、N及びPから独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環からなる群から独立に選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立に、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ならびにO、S、N及びPから独立に選択される1〜6のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環から選択され、
Rcは、−Hまたは1〜4の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、
nは1〜24の整数であり、
X’は、−H、アミン保護基、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、6〜18の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される1または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された5〜18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N及びPから独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環から選択され、
Y’は、−H、オキソ基、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択で置換された6〜18員アリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される1または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された5〜18員ヘテロアリール環、1〜6のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ独立に、−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から選択され、
R6は、−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
A及びA’は同一であるかまたは異なり、−O−、オキソ(−C(=O)−)、−CRR’O−、−CRR’−、−S−、−CRR’S−、−NR5及び−CRR’N(R5)−から独立に選択され、
R5及びR9はそれぞれ独立に、−Hまたは1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、残余の変数は、上記第1の実施形態また
は第1の詳細な実施形態、またはそれらに記載される任意のより詳細な実施形態で説明されるとおりのものである。
別のより詳細な実施形態において、式(D18)〜(D23)に関して、
NとCとの間の二重線
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’は全て−Hであり、
R6は−OMeであり、
X’及びY’は共に−Hであり、
A及びA’は−O−であり、
Mは、H+、Na+またはK+であり、残余の変数は、上記第7の詳細な実施形態または上記の任意のより詳細な実施形態で説明されるとおりのものである。
第1の実施形態または第1〜第8の詳細な実施形態またはそれらに記載される任意のより詳細な実施形態などの、上述の実施形態のいずれか1の複合体におけるCBAは、後述の第2の実施形態中に記載されるものなどの、本明細書に記載の任意の細胞結合剤であってよい。
細胞結合剤
第2の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を調製するための細胞結合剤(CBA)を提供する。かかるCBAは、抗体、その抗原結合部分(抗体誘導体を包含し得る)、または抗体模倣体タンパク質などのタンパク質(例えば、天然に存在するタンパク質、または操作されたもしくは組換えタンパク質)であってもよい。かかるタンパク質性CBAのN末端は、セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、4−ヒドロキシオルニチンまたは2,4−ジアミノ−5−ヒドロキシ吉草酸残基の一部であってもよい2−ヒドロキシエチルアミン部分を含んでいてもよい。上記2−ヒドロキシエチルアミン部分は、本発明の方法を用いて酸化されてアルデヒド基になることができ、該アルデヒド基はその後、アルデヒドと反応性の基と反応して、本主題の複合体を形成することができる。
BAの成熟処理された配列を生成させる、いずれかの操作されたCBA(例えば、抗体、その抗原結合部分(もしくは抗体誘導体)、または抗体模倣体タンパク質)をコードするポリヌクレオチドも提供する。
AGDRVTITCKASQSVSNDVAWYQQKPGQSPKLLIYYASNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLAVYFCQQDYSSP、配列番号20)に由来する軽鎖配列を含んでいてもよい。関連する実施形態において、上記抗体またはその抗原結合部分は、配列番号20のマウスIGKV6−32*01配列に由来する軽鎖配列を含む、マウス抗体またはその抗原結合部分のキメラ、ヒト化、もしくはヒト抗体、またはその抗原結合部分である。
ヒトラムダV3ファミリーのV遺伝子配列
IGLV3−1*01
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDKLGDKYACWYQQKPGQSPVLVIYQDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTA(配列番号21)
IGLV3−10*01
SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKKYAYWYQQKSGQAPVLVIYEDSKRPSGIPERFSGSSSGTMATLTISGAQVEDEADYYCYSTDSSGNHX(配列番号22)
IGLV3−10*02
SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKKYAYWYQQKSGQAPVLVIYKDSKRPSGIPERFSGSSSGTMATLTISGAQVEDEDDYYCYSADYSGN(配列番号23)
IGLV3−12*01
SYELTQPHSVSVATAQMARITCGGNNIGSKAVHWYQQKPGQDPVLVIYSDSNRPSGIPERFSGSNPGNTTTLTISRIEAGDEADYYCQVWDSSSDHP(配列番号24)
IGLV3−12*02
SYELTQPHSVSVATAQMARITCGGNNIGSKAVHWYQQKPGQDPVLVIYSDSNRPSGIPERFSGSNPGNTATLTISRIEAGDEADYYCQVWDSSSDHP(配列番号25)
IGLV3−13*01
SYELTQPPAVSVSPGQTARISCSGDVLRDNYADWYPQKPGQAPVLVIYKDGERPSGIPERFSGSTSGNTTALTISRVLTKGGADYYCFSGD*NNL(配列番号26)
IGLV3−16*01
SYELTQPPSVSVSLGQMARITCSGEALPKKYAYWYQQKPGQFPVLVIYKDSERPSGIPERFSGSSSGTIVTLTISGVQAEDEADYYCLSADSSGTYP(配列番号27)
IGLV3−19*01
SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGNHL(配列番号28)
IGLV3−21*01
SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVIYYDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHP(配列番号29)
IGLV3−21*02
SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHP(配列番号30)
IGLV3−21*03
SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHP(配列番号31)
IGLV3−22*01
SYELTQLPSVSVSPGQTARITCSGDVLGENYADWYQQKPGQAPELVIYEDSERYPGIPERFSGSTSGNTTTLTISRVLTEDEADYYCLSGDEDNP(配列番号32)
IGLV3−25*01
SYELMQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKQYAYWYQQKPGQAPVLVIYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSGTYP(配列番号33)
IGLV3−25*02
SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKQYAYWYQQKPGQAPVLVIYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSGTYP(配列番号34)
IGLV3−25*03
SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKQYAYWYQQKPGQAPVLVIYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSG(配列番号35)
IGLV3−27*01
SYELTQPSSVSVSPGQTARITCSGDVLAKKYARWFQQKPGQAPVLVIYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGAQVEDEADYYCYSAADNNL(配列番号36)
IGLV3−31*01
SSELSQEPAVSVALG*TARITCQGDSIEDSVVNWYKQKPS
QAPGLVI*LNSVQSSGIPKKFSGSSSGNMATLTITGIQVEDKADYYCQSWDSSRTHS(配列番号37)
IGLV3−31*02
SSELSQEPAVSVSLG*TARITCQGDSIEDSVVNWYKQKPSQAPGLVI*LNSVQSSGIPKKFSGSSSGNMATLTITGIQVEDKADYYCQSWDSSRTHS(配列番号38)
IGLV3−32*01
SSGPTQVPAVSVALGQMARITCQGDSMEGSYEHWYQQKPGQAPVLVIYDSSDRPSRIPERFSGSKSGNTTTLTITGAQAEDEADYYYQLIDNHAT(配列番号39)
IGLV3−9*01
SYELTQPLSVSVALGQTARITCGGNNIGSKNVHWYQQKPGQAPVLVIYRDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRAQAGDEADYYCQVWDSSTA(配列番号40)
IGLV3−9*02
SYELTQPLSVSVALGQAARITCGGNNLGYKSVHWYQQKPGQAPVLVIYRDNNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRAQAGDEADYYCQVWDSSTAHP(配列番号41)
上記ヒト化抗体またはその抗原結合部分は、表面再構成された抗体もしくはCDRグラフト化抗体またはそれらの抗原結合部分であってもよい。
dual receptor retargeting)(DART)分子(P.A.Moore et al,Blood,2011;117(17):4542−4551;Veri MC et al.,Arthritis Rheum.,2010 Mar
30;62(7):1933−43;Johnson,S et al.,J.Mol.Biol.,2010 Apr 9;399(3):436−49)または細胞浸透性スーパーチャージドタンパク質(cell penetrating supercharged proteins)(Methods in Enzymol.502,293−319(2012)である。
例えば、特定の実施形態において、上記SerまたはThr残基は、上記組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列の最初の残基に隣接するN末端であってよい。
ロ二量体を用いても、同様の結果を得ることができる。
特定の実施形態において、上記突起を含む第2の重鎖ポリペプチドの上記Fc領域は、テンプレート/元のポリペプチドの界面由来の元の残基を、元の残基よりも大きな側鎖容積を有する移入残基で置き換えることによって生成する。
特定の実施形態において、上記抗体は、配列番号3の軽鎖配列を含むマウス抗体またはその抗原結合部分の、キメラ、ヒト化、もしくはヒト抗体またはその抗原結合部分である。上記ヒト化抗体またはその抗原結合部分は、表面再構成された抗体もしくはCDRグラフト化抗体またはそれらの抗原結合部分である。
特定の実施形態において、上記ポリヌクレオチドは、哺乳動物の発現系における発現に関してコドン最適化されている。
特定の実施形態において、上記細胞結合剤は、アンキリンリピートタンパク質、Centyrin、またはアドネクチン/モノボディなどの抗体模倣体である。
的に結合するモノクローナル抗体フラグメント(もしくは「抗原結合部分」)、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体フラグメント(もしくは「抗原結合部分」)、ドメイン抗体(例えばsdAb)、または標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体フラグメントである。特定の実施形態において、上記細胞結合剤は、ヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体フラグメント(もしくは「抗原結合部分」)である。
更に別の実施形態において、上記抗CD33抗体は、配列番号43の重鎖CDR1〜CDR3、及び/または配列番号44の軽鎖CDR1〜CDR3を含み、該抗CD33抗体は、好ましくは特異的にCD33に結合する。
れる抗葉酸受容体抗体である)。より詳細には、上記抗葉酸受容体抗体は、ヒト葉酸受容体1に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントである。本明細書では、用語「ヒト葉酸受容体1」、「FOLR1」、または「葉酸受容体アルファ(FR−α)」とは、別段示されない限り、任意の天然のヒトFOLR1を指す。したがって、これらの用語の全ては、本明細書に示されるタンパク質または核酸配列のいずれかを指すことができる。用語「FOLR1」は「全長の」、処理されていないFOLR1及び当該細胞内での処理に由来する任意の形態のFOLR1を包含する。上記FOLR1抗体は、(a)GYFMN(配列番号45)を含む重鎖CDR1、RIHPYDGDTFYNQXaa1FXaa2Xaa3(配列番号46)を含む重鎖CDR2、及びYDGSRAMDY(配列番号47)を含む重鎖CDR3、ならびに(b)KASQSVSFAGTSLMH(配列番号48)を含む軽鎖CDR1、RASNLEA(配列番号49)を含む軽鎖CDR2、及びQQSREYPYT(配列番号50)を含む軽鎖CDR3を含み、但し、Xaa1はK、Q、H、及びRから選択され、Xaa2はQ、H、N、及びRから選択され、Xaa3はG、E、T、S、A、及びVから選択される。上記重鎖CDR2配列はRIHPYDGDTFYNQKFQG(配列番号51)を含むことが好ましい。
別の実施形態において、上記抗葉酸受容体抗体は、2010年4月7日にATCCに寄託され、ATCC寄託番号PTA−10772及びPTA−10773またはPTA−10774を有するプラスミドDNAによってコードされる、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントである。
別の実施形態において、上記抗葉酸受容体抗体は、配列番号52のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号53または配列番号54のアミノ酸配列を有する軽鎖を含むヒト葉酸受容体1に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントである。上記抗体は、配列番号52のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号54のアミノ酸配列を有する軽鎖を含むことが好ましい(huFOLR1)。
QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTGYFMNWVKQSPGQSLEWIGRIHPYDGDTFYNQKFQGKATLTVDKSSNTAHMELLSLTSEDFAVYYCTRYDGSRAMDYWGQGTTVTVSS(配列番号55)に少なくとも約90%、95%、99%、または100%同一の重鎖可変領域、及び
DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLNISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKR(配列番号56)、もしくは
DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLTISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKR(配列番号57)に少なくとも約90%、95%、99%、または100%同一の軽鎖可変領域を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントである。
別の実施形態において、上記CD37抗体は、配列番号58に示されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域及び配列番号59に示されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域を含む。
更に別の実施形態において、上記抗CD37抗体は、配列番号62の重鎖CDR1〜CDR3、及び/または配列番号61の軽鎖CDR1〜CDR3を含み、該抗CD37抗体は、好ましくは特異的にCD37に結合する。
特定の実施形態において、上記ヒト化抗体は、米国特許第8,790,649号に記載される抗EGFR抗体である。別の実施形態において、上記抗体は抗EGFR抗体である。一実施形態において、上記抗EGFR抗体は、例えば、WO2012058592に記載される抗体を始めとする、非アンタゴニスト抗体であり、上記文献は参照により本明細書に援用される。別の実施形態において、上記抗EGFR抗体は、非機能性抗体、例えば、ML66またはEGFR−8である。より詳細には、上記抗EGFR抗体はhuML66である。全てのこれらの出願の教示は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
別の実施形態において、上記抗EGFR抗体は、配列番号65に示されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域及び配列番号66に示されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域を含む。
別の実施形態において、上記抗CD19抗体はhuB4抗体である。
更に別の実施形態において、上記抗CD19抗体は、配列番号68の重鎖CDR1〜CDR3、及び/または配列番号69の軽鎖CDR1〜CDR3を含み、該抗CD19抗体は、好ましくは特異的にCD19に結合する。
別の実施形態において、上記抗Muc1抗体はhuDS6抗体である。
更に別の実施形態において、上記抗Muc1抗体は、配列番号70の重鎖CDR1〜CDR3、及び/または配列番号71の軽鎖CDR1〜CDR3を含み、該抗Muc1抗体は、好ましくは特異的にMuc1に結合する。
ディ、トリボディ、テトラボディ、ナノボディ、probody、ドメイン抗体、またはunibodyである。
ルブランズ因子)、反凝固因子(例えば、タンパク質C)、心房性ナトリウム利尿因子、肺界面活性剤、プラスミノゲン活性剤(例えば、ウロキナーゼ、ヒトの尿または組織型プラスミノゲン活性化因子)、ボンベシン、トロンビン、造血成長因子、腫瘍壊死因子アルファ及びベータ、エンケファリナーゼ、ランテス(RANTES)(すなわち、regulated on activation normally T−cell expressed and secreted)、ヒトマクロファージ炎症性タンパク質−1−アルファ、血清アルブミン(ヒト血清アルブミン)、ミュラー管抑制因子、リラキシンA鎖、リラキシンB鎖、プロリラキシン、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド、微生物タンパク質(ベータラクタマーゼ)、DNアーゼ、IgE、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原(例えば、CTLA−4)、インヒビン、アクチビン、血管内皮成長因子、ホルモン類または成長因子に対する受容体、タンパク質AまたはD、リウマチ因子、神経組織栄養因子(例えば、骨由来神経組織栄養因子、ニューロトロフィン−3、−4、−5または−6)、神経成長因子(例えば、NGF−β)、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子(例えば、aFGF及びbFGF)、線維芽細胞成長因子受容体2、上皮細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子(例えば、TGF−アルファ、TGF−β1、TGF−β2、TGF−β3、TGF−β4、及びTGF−β5)、インスリン様成長因子−I及び−II、des(1−3)−IGF−I(脳IGF−I)、インスリン様成長因子結合タンパク質、メラノトランスフェリン、EpCAM、GD3、FLT3、PSMA、PSCA、MUC1、MUC16、STEAP、CEA、TENB2、EphA受容体、EphB受容体;葉酸受容体、FOLR1、メソセリン、cripto、αvβ6、インテグリン、VEGF、VEGFR、EGFR、トランスフェリン受容体、IRTA1、IRTA2、IRTA3、IRTA4、IRTA5、CDタンパク質(例えば、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11、CD14、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD26、CD28、CD30、CD33、CD36、CD37、CD38、CD40、CD44、CD52、CD55、CD56、CD59、CD70、CD79、CD80.CD81、CD103、CD105、CD123、CD134、CD137、CD138、及びCD152)、1種または複数種の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体(米国公開第20080171040号または米国公開第20080305044号を参照されたい。これらの特許文献はそれらの全体が参照により本明細書に援用される)、エリスロポエチン、骨誘導因子、免疫毒素、骨形成タンパク質、インターフェロン(例えば、インターフェロン−α、β、及びγ)、コロニー刺激因子(例えば、M−CSF、GM−CSF、及びG−CSF)、インターロイキン(例えば、IL−1〜IL−10)、スーパーオキシドジスムターゼ、T細胞受容体、表面膜タンパク質、崩壊促進因子、ウイルス抗原s(例えば、HIVエンベロープのタンパク質)、輸送タンパク質、ホーミング受容体、アドレシン、調節タンパク質、インテグリン(例えば、CD11a、CD11b、CD11c、CD18、ICAM、VLA−4、及びVCAM)、腫瘍関連抗原(例えば、HER2、HER3及びHER4受容体)、エンドグリン、c−Met、c−kit、1GF1R、PSGR、NGEP、PSMA、PSCA、TMEFF2、LGR5、B7H4、ならびに上記ポリペプチドのいずれかのフラグメントを挙げることができる。
成され、アミノ末端からカルボキシ末端に向けて以下の順、すなわち、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、及びFR4に配置される。
ント(di−scFv、bi−scFv)を、2のscFvを結合することによって操作することができる。これによって2のVH領域及び2のVL領域を有する単一のペプチド鎖が生成され、タンデムscFv(tascFv)が得られる。3以上のscFvを頭−尾様式で結合することによって、tri−scFvなどのより多くのタンデムリピートを同様に生成させることができる。
IPである。
ントである。例えば、癌胎児抗原(CEA)に対して特異的なscFvをCH3γ1に結合させてミニボディを創出するが、このミニボディは、イン・ビボでの迅速な排出と相まって、優れた腫瘍指向性を有することが以前から実証されている(Hu et al.,Cancer Res.56:3055−3061,1996)。上記scFvはN末端VHまたはVLを有していてもよい。上記結合は、非共有結合性の、ヒンジなしのミニボディをもたらす短いペプチド(例えば、ValGluなどの2のアミノ酸のリンカー)であってよい。代替として、上記結合は、共有結合性のヒンジ−ミニボディを生成する、IgG1ヒンジ及びGlySerリンカーペプチドであってもよい。
al.,Methods Mol Biol.899:145−56,2012)。当該分子は従来のIgGと同様の配置でFc領域及び定常領域を含有する。しかし、このDVD−Igタンパク質は、当該分子のそれぞれのアームが2の可変ドメイン(VD)を含有するという点で独特である。アーム内の上記VDはタンデムで結合し、異なる結合特異性を有することができる。
は核局在化シグナルを有していてもよく、またはER指向性のためのKDEL配列を有していてもよい。上記細胞内発現抗体は、単鎖抗体(scFv)、超安定性を有する修飾免疫グロブリンVLドメイン、より還元性の細胞内環境に抵抗性であるか、またはマルトース結合タンパク質もしくは他の安定な細胞内タンパク質との融合タンパク質として発現される選択された抗体であってもよい。かかる最適化は、細胞内発現抗体の安定性及び構造を向上させており、また本明細書に記載のいずれかの抗体またはそれらの抗原結合部分に対する一般的な適応性を有する。
と融合させることによって創生される非常に安定な三量体ターゲティングリガンドである。得られる融合タンパク質は、明確に定義された高い安定性を有するパラレルホモ三量体へと効率的に自己組織化することができる。該三量体ターゲティングリガンドの表面プラズモン共鳴(SPR)分析によって、相当する単量体と比較して、標的結合強度が有意に向上することが実証された。細胞の結合に関する試験により、かかるトリボディは、それらのそれぞれの受容体に対する優れた結合強度を有することが確認された。
」及びそのスルホン化バージョン「sD1」などの、実施例23〜30、ならびに図17、18、22A〜24、26A〜26C、及び29で用いられる細胞毒性剤は、本主題の複合体における薬物分子「D」の一般式に従わない場合があるが、これらの細胞毒性剤の構造は関連する図及び本文に示される。
細胞毒性剤
第3の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の細胞結合剤に共有結合して、本発明の複合体を形成することができる細胞毒性剤(D’によって表される)を提供する。
別のより詳細な実施形態において、細胞毒性剤D’は以下の構造式
更に別の詳細な実施形態において、細胞毒性剤D’は以下の構造式
別の詳細な実施形態において、細胞毒性剤D’は、アルデヒドと反応性の基を含むメイタンシノイド化合物であり、該化合物は上記細胞結合剤と直接結合することができる。より詳細には、上記メイタンシノイド化合物は以下の構造式
別の実施形態において、上記細胞毒性剤はベンゾジアゼピン化合物である。代表的なベンゾジアゼピン化合物としては、米国特許第8,765,740号、同第8,426,402号、US2014/0088089、WO2011/130613、WO2011/130616、WO2010/091150、及びWO2009/016516に記載されるものが挙げられるが、これらに限定はされない。
LD’、LD’’、及びLD’’’の1つは以下の式
他の2つは同一であるかまたは異なり、−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−
NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’から独立に選択され、
JCBは、上記第1の実施形態で説明されるとおりのアルデヒドと反応性の基であり、残余の変数は、上記第1の実施形態の第7の詳細な実施形態及びそこに記載される任意のより詳細な実施形態中の構造式(D18)〜(D23)に対して説明されるとおりのものである。
別のより詳細な実施形態において、式(D18’)〜(D23’)に対して、L’は式(A)によって表され、L’’及びL’’’は共に−Hであり、残余の変数は上記任意の実施形態で説明されるとおりのものである。
NとCとの間の二重線
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’は全て−Hであり、
R6は−Meであり、
X’及びY’ は共に−Hであり、
A及びA’が−O−であり、
Mは、H+、Na+またはK+であり、残余の変数は上記任意の実施形態で説明されるとおりのものである。
Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、ならびにD−Ala−D−Alaから選択される。
細胞毒性剤−リンカー化合物
第4の実施形態において、本発明は、アルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤−リンカー化合物を提供し、該化合物は本明細書に記載の細胞結合剤に共有結合することができる。
JCB−L−JD’−D (II)、
(式中、JCBは、第1の実施形態で説明されるアルデヒドと反応性の基であり、残余の変数は、第1の実施形態もしくは第1の実施形態の第2〜第6の詳細な実施形態、またはそれらに記載される任意のより詳細な実施形態で説明されるとおりのものである)によって表される。
別の実施形態において、JCBは、
一実施形態において、上記細胞毒性剤−リンカー化合物は、以下の構造式
修飾細胞結合剤
第5の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の細胞結合剤をアルデヒドと反応性の基を有するリンカー化合物と反応させることによって形成される修飾細胞結合剤を提供する。
第2の詳細な実施形態において、式(III)に対して、−L−JDは、以下の式
二官能性架橋剤(すなわちリンカー化合物)
第6の実施形態において、本発明は、アルデヒド基及び本明細書に記載の細胞毒性剤と共有結合を形成し得る反応性基を有する二官能性架橋剤(すなわち、リンカー化合物)を提供する。
JCB−L−JD (IV)、
(式中、上記変数は上記式(I)、(II)及び(III)に対して説明されるとおりのものである)によって表される。
より詳細な実施形態において、上記二官能性架橋剤は、以下の構造式
別の実施形態において、上記リンカー化合物は、以下の構造式
より詳細な実施形態において、上記二官能性架橋剤は、以下の構造式
別の実施形態において、上記二官能性架橋剤は、以下の構造式、
細胞結合剤−薬物複合体の製造
第7の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の細胞結合剤−細胞毒性剤複合体の調製方法を提供する。
(a)細胞結合剤の2−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によって酸化させて、アルデヒド基を有する酸化細胞結合剤を形成するステップであり、上記2−ヒドロキシエチルアミン部分が、セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、4−ヒドロキシオルニチンまたは2,4−ジアミノ−5−ヒドロキシ吉草酸残基の一部であり、以下の構造式
(b)上記酸化細胞結合剤を、
(i)アルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤−リンカー化合物もしくはアルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤と接触させて、上記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する、または
(ii)アルデヒドと反応性の基を有するリンカー化合物と接触させて、結合したリンカーを有する修飾抗体もしくはその修飾抗原結合部分を形成し、続いて上記修飾抗体もしくはその修飾抗原結合部分を細胞毒性剤と反応させて、上記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する、または
(iii)細胞毒性剤と接触させ、続いてアルデヒドと反応性の基及び上記細胞毒性剤と共有結合を形成することができる反応性基を有するリンカー化合物を添加して、上記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する、
ステップと、を含む、上記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体の調製方法を提供する。
(a)抗体またはその抗原結合部分の2−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によって酸化させて、アルデヒド基を有する酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を形成するステップであって、
(b)上記酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を、アルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤−リンカー化合物またはアルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤と反応させて、上記抗体−細胞毒性剤複合体を形成するステップであって、
Abは本明細書に記載の抗体またはその抗原結合部分であり、
JCBは上記のアルデヒドと反応性の基であり、
Lは上記のスペーサーまたは結合であり、
JD’は、細胞毒性剤Dを基Lと結合させる連結部分であるか、またはLが結合の場合は存在せず、
Dは連結部分JD’を介してLに共有結合する細胞毒性剤であり、
wは1、2、3または4である、
上記ステップと、を含む。
(a)抗体またはその抗原結合部分のN末端2−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によって酸化させて、N末端アルデヒド基を有する酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を形成するステップであって、
(b)上記酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を、アルデヒドと反応性の基を有するリンカー化合物と反応させて、それに結合したリンカーを有する修飾抗体またはその修飾抗原結合部分を形成し、続いて上記修飾抗体またはその修飾抗原結合部分を細胞毒性剤と反応させて上記抗体−細胞毒性剤複合体を形成するステップであって、
特定の実施形態において、第2の詳細な実施形態に記載される方法では、ステップ(b)において、イミン官能性イミン官能基(−C=N−)を有する細胞毒性剤を、結合したリンカーを有する上記修飾抗体またはその修飾抗原結合部分と反応させる前に、イミンと反応性の反応剤と反応させて修飾細胞毒性剤を形成する。一実施形態において、上記修飾細胞毒性剤をイン・シチュで生成させ、精製せずに、その後結合したリンカーを有する上記修飾抗体またはその修飾抗原結合部分と反応させる。
(a)抗体またはその抗原結合部分のN末端2−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によって酸化させて、N末端アルデヒド基を有する酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を形成するステップであって、
(b)上記酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を細胞毒性剤と接触させ、続いてアルデヒドと反応性の基を有するリンカー化合物を添加して、上記抗体−細胞毒性剤複合体を形成するステップであって、
特定の実施形態において、上記第3の詳細な実施形態に記載される方法では、第6の実施形態に記載される任意のリンカー化合物及び第3の実施形態に記載される任意の細胞毒性剤を用いることができる。
特定の実施形態において、上記酸化剤は過ヨウ素酸塩である。より詳細には、上記酸化剤は過ヨウ素酸ナトリウムである。
(a)抗体またはその抗原結合部分のN末端セリンまたはスレオニン残基の2−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によって酸化させて、N末端アルデヒド基を有する酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を形成するステップであって、上記2−ヒドロキシエチルアミン部分が以下の構造式
(b)上記酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を、(i)アルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤−リンカー化合物と接触させて、上記抗体−細胞毒性剤複合体を形成するか、または(ii)アルデヒドと反応性の基を有するリンカー化合物と接触させて、結合したリンカーを有する修飾抗体もしくはその修飾抗原結合部分を形成し、続いて上記修飾抗体もしくはその修飾抗原結合部分を細胞毒性剤と反応させて、上記抗体−細胞毒性剤複合体を形成する、または(iii)細胞毒性剤と接触させ、続いてアルデヒドと反応性の基及び上記細胞毒性剤と共有結合を形成することができる反応性基を有するリンカー化合物を添加して、上記抗体−細胞毒性剤複合体を形成するステップと、を含む、上記抗体−細胞毒性剤複合体の調製方法を提供する。
od,NY)、及びCentrasette型システム(Pall Corp.,East Hills,NY)を含む、任意の好適なTFFシステムを精製に利用してもよい。
ー、タンジェント流ろ過、ゲル電気泳動、透析、及びアフィニティクロマトグラフィー、好ましくはアフィニティクロマトグラフィー、より好ましくはHisタグ金属アフィニティクロマトグラフィー及び抗FLAG M2アフィニティクロマトグラフィーを用いて精製することができる(例えば、US2008/0152586及びUS2012/0171115を参照のこと)。
細胞毒性のイン・ビトロ評価
本発明の細胞毒性化合物及び細胞結合剤−薬物複合体を、イン・ビトロで、種々の癌細胞株の増殖を抑制するそれらの能力について評価することができる。評価される細胞を上記化合物または複合体に1〜5日間暴露し、細胞の生存率を公知の方法による直接的なアッセイにおいて測定することができる。次いで、このアッセイの結果からIC50値を算出することができる。代替としてまたは追加として、米国国立癌研究所によって報告されたもの(Voskoglou−Nomikos et al.,2003,Clinical Cancer Res.9:42227−4239を参照されたい。該文献は参照により本明細書に援用される)などのイン・ビトロでの細胞株の感受性スクリーニングを、本発明の化合物または複合体による治療に対して感受性であり得る癌の種類を判定するための1つの指針として用いることができる。
組成物及び使用方法
本発明は、本明細書に記載の新規なベンゾジアゼピン化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンもしくはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、それらの誘導体、またはそれらの複合体、(ならびに/またはそれらの溶媒和物、水和物、及び/もしくは塩)及び担体(薬学的に許容される担体)を含む組成物(例えば、医薬組成物)を包含する。本発明はまた、本明細書に記載の新規なベンゾジアゼピン化合物、それらの誘導体、またはそれらの複合体、(ならびに/またはそれらの溶媒和物、水和物及び/もしくは塩)及び担体(薬学的に許容される担体)を含み、第2の治療薬を更に含む組成物(例えば、医薬組成物)も包含する。本組成物は、哺乳動物(例えば、ヒト)における異常な細胞増殖の抑制または増殖性障害の治療に有用である。本組成物はまた、哺乳動物(例えば、ヒト)における憂うつ、不安、ストレス、恐怖、パニック、不快、精神障害、疼痛、及び炎症性疾患の治療にも有用である。
本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における異常な細胞増殖の抑制方法または増殖性障
害の治療方法であって、上記哺乳動物に対して、治療上有効な量の本明細書に記載の新規なベンゾジアゼピン化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンもしくはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、それらの誘導体、またはそれらの複合体(ならびに/またはそれらの溶媒和物及び塩)、またはそれらの組成物を、単独でまたは第2の治療薬との併用で投与することを含む、上記方法を包含する。
好適な薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤は周知であり、臨床的状況が許容する場合、当業者がこれらを決定することができる。好適な担体、希釈剤、及び/または賦形剤の例としては、(1)ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(pH約7.4、約1mg/mL〜25mg/mLのヒト血清アルブミンを含有するものまたはしないもの)、(2)0.9%の生理食塩水(0.9%w/vのNaCl)、及び(3)5%(w/v)のデキストロースが挙げられ、これらはまたトリプタミンなどの抗酸化剤及びTween 20などの安定剤も含んでいてよい。
イン・ビトロでの使用の例としては、病的なもしくは悪性の細胞を殺傷するために同一の患者へ移植する前に自家骨髄を治療することと、コンピテントなT細胞を殺傷するかつ移植片対宿主病(GVHD)を予防するために骨髄を移植する前に骨髄を治療することと、標的抗原を発現しない、所望の変異体以外の全ての細胞を殺傷するため、または望ましくない抗原を発現する変異体を殺傷するために細胞培養物を処理することと、が挙げられる。非臨床のイン・ビボでの使用の条件は、当業者によって容易に決定される。
ち用量は当業者が容易に決定することができる。インキュベーション後に、当該骨髄細胞を、血清を含有する培地で洗浄し、公知の方法に従って静脈内投与により当該患者に戻す。上記患者が、骨髄採取してから治療した細胞を再注入するまでの間に、破壊的化学療法または全身照射の治療などの他の治療を受ける状況にあっては、上記治療した骨髄細胞を、標準的な医療機器を用いて液体窒素中で凍結保存する。
上記イン・ビボまたはエクス・ビボでの選択された細胞集団における細胞死の誘導方法に従って治療することができる疾病の例としては、例えば癌を始めとする任意の型の悪性病変、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、及び多発性硬化症などの自己免疫疾患、角膜移植拒絶、肝臓移植拒絶、肺移植拒絶、心臓移植拒絶、及び骨髄試食拒絶などの移植片拒絶、移植片対宿主病、CMV感染症、HIV感染症、AIDS等のウイルス性感染症、ならびにジアルジア鞭毛虫症、アメーバ症、住血吸虫症、及び当業者によって判定されるその他のものなどの寄生虫性感染症が挙げられる。
・総合索引
・製造者によるもの
・製品(会社名または商標登録された薬物名によるもの)
・分類索引
・一般名/化学的索引(商標ではない一般名である薬物名)
・投薬治療のカラー画像
・FDAの表示と整合する製品情報
・化学的情報
・機能/作用
・適応症及び禁忌
・治験、副作用、警告
である。
類似体及び誘導体
細胞毒性剤の分野における当業者は、本明細書に記載の各細胞毒性剤を、結果として得られる化合物がなおも出発化合物の特異性及び/または活性を保持するような形態で修飾することができることを、容易に理解するであろう。当業者はまた、これらの化合物の多くが、本明細書に記載の細胞毒性剤に代えて用いることができることも理解しよう。した
がって、本発明の細胞毒性剤は、本明細書に記載の化合物の類似体及び誘導体を包含する。
N末端セリンを有するマウス抗葉酸受容体アルファ抗体FR1−2.1軽鎖(LC)の配列は以前に説明されている(全てが参照により援用される、2013年8月30日出願の米国特許出願第61/872,407号、2013年9月9日出願の第61/875,475号、及び2014年2月14日出願の第61/940,184号、ならびにそれらの優先権を主張するWO2015/031815)。このN末端Serは、上記FR1−2.1軽鎖が由来するIGKV1−99*01マウス生殖系列配列(寄託番号CAB46122、配列番号2)のシグナルペプチド中の通常の開裂部位を利用するシグナルペプチダーゼによって生じる。抗体の発現の間の開裂に際して完全に除去される一般的な抗体シグナルペプチドとは異なって、IGKV1−99*シグナルペプチドの最後のセリン(カバット位−1)は、上記FR1−2.1軽鎖のN末端に残存する。上記FR1−2.1抗体は、本明細書に記載のセリン酸化修飾法を評価するための有用なツールであることが判明し、また、上記FR1−2.1シグナルペプチド(表1、配列番号1)は、それらの軽鎖または重鎖のN末端にセリンを有する組換え抗体を生成させる想定される機構を提供する。上記N末端セリンを組み込むために天然の抗体シグナルペプチドを用いると、抗体工学の負の結果(非天然の構築物に由来するおそれのある発現の問題及び開裂部位の不均一性を含むがこれらに限定されない)がもたらされる可能性を回避することができる。
19HC NTS4、配列番号14)。また、これらの軽鎖及び重鎖構築物を共に混合して、両方のN末端にセリンを有し、抗体当たり合計で4のN末端セリンを有する組換え抗体(例えば、huMov19LC NTS3及びhuMov19HC NTS4)を生成させることができる。これらの構築物は2(単鎖のN末端セリン)または4(両鎖がN末端セリンを有する)の組み込み部位に限定されるが、「Knob in the Hole」変異(参照により援用されるWO2005/063816A2)などのヘテロ二量体抗体技術を用いる。1または3のN末端セリンを有する抗体の構築もまた想定される。
NTT1、配列番号15)か、または上記ヒト化Mov19重鎖(HC)のN末端グルタミンをスレオニンによって置換する(huMov19 HC NTT2、配列番号16)。次いでこれらの構築物を、上述のそれぞれの哺乳動物の発現プラスミド中にクローン化する。
上記実施例1に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して、配列番号6を、その天然のhuMov19 LC及びHCのためのシグナルペプチドとして、または異種LCもしくはHCのためのシグナルペプチドとして、当該シグナルペプチドの開裂を処理した後に、成熟処理された上記LCまたはHCの配列中で、挿入されたSer/Thrが最初の(N末端)残基となるように、SerまたはTHrを配列番号6の直後に挿入する修飾を行って用いる。
実施例2 組換え抗体の発現
上記キメラ及びヒト化抗体構築物を、振とうしたフラスコ中で、改変したPEI操作(Durocher Y,Perret S,& Kamen A High−level
and high−throughput recombinant protein
production by transient transfection of
suspension−growing human 293−EBNA1 cells.Nucleic Acids Res.2002 Jan 15;30(2):E9)を用いて、懸濁培養に適合するHEK−293T細胞中で一過性に産生させた。上記PEI一過性遺伝子導入は、上記HEK−293T細胞をFreestyle 293(Invitrogen)中で増殖させた以外は説明したとおりに実施し(上記Durocher)、培養物の容量は、PEI−DNA複合体の添加後は希釈しないままであった。付着したもの及び懸濁したものの両方の上記一過性遺伝子移入物を1週間インキュベートし、次いで濁りのない上清を、タンパク質Aカラム、続いてCMカラムイオン交換クロマトグラフィーによって、以下に記載するようにして精製した。
実施例3 組換え抗体の精製
抗体を、例えば、タンパク質AまたはGクロマトグラフィー(HiTrapタンパク質
AまたはG HP、1mL、Amersham Biosciences)などの標準的な方法を用いて、濁りのない細胞培養物上清から精製した。簡単に説明すると、1/10容量の1MのTris/HClバッファ、pH8.0の添加によってクロマトグラフィー用に上清を調製した。このpHを調節した上清を0.22μmのフィルタ膜に通してろ過し、結合バッファ(PBS、pH7.3)で平衡化したカラム上にロードした。このカラムを、280nmにおける吸光がない安定したベースラインが得られるまで結合バッファで洗浄した。0.15MのNaClを含有する、pH2.8の0.1M酢酸バッファにて、0.5mL/分の流速を用いて抗体を溶離させた。約0.25mLの画分を採取し,1/10容量の1MのTris/HCl、pH8.0の添加によって中和した。ピーク画分(複数可)を1×PBSに対して2回、終夜にわたって透析を行い、0.2μmのフィルタ膜に通してろ過することによって無菌化した。精製した抗体をA280における吸光度によって定量した。
実施例4 N−末端における抗体の複合体化−2ステップ法
重鎖上のN末端セリンを操作したhuMOV19−NTS#2抗体(図1に示すスキーム1中の[1]、PBS中3mg/mL、pH7.4)を5mMの過ヨウ素酸ナトリウム水溶液で処理した(50当量、25℃、30分間)。次いでこの混合物を、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G−25 DNA Grade,GE Healthcare)に通して酢酸ナトリウムバッファ、pH5.0へとバッファ交換した。
アミド]中100mM)で処理して10mMの濃度とした。続いてリンカー1(スキーム1中の[3]、4または5当量)を導入し、反応槽を密封して37℃で24時間インキュベートした。
実施例5 N−末端における抗体の複合体化−DMx直接結合
操作されたN末端Serを含有するhuMOV19−NTS#2抗体(図3、スキーム2中の[1]、PBS中3mg/mL、pH7.4)を、5mMの過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(50モル当量)によって、25℃で30分間処理した。次いでこの混合物を、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G−25 DNAグレード、GE Healthcare)に通して酢酸ナトリウムバッファ、pH5.0へとバッファ交換した。
に関するモル消衰係数ε280=201400M−1cm−1を用いたUV−可視光による)を有することが判明した。
実施例6 N末端における抗体の複合化−MOV19−NTS#1に対する2ステッププロトコル
リーダーペプチド配列を介して軽鎖上のN末端セリンを操作したhuMOV19−NTS#1抗体(図5、スキーム3中の[1]、PBS中3mg/mL、pH7.4)を、5mMの過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(50モル当量)によって、25℃で30分間処理した。次いでこの混合物を、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G−25 DNAグレード、GE Healthcare)に通して酢酸ナトリウムバッファ、pH5.0へとバッファ交換した。
実施例7 N末端Ser複合体のT47D細胞上への結合は対照と同等
N末端Ser−薬物複合体(SERIMab ADC)の結合親和性を、T47D細胞を用いて分析した。このT47D細胞は、細胞当たり約1×105の結合した葉酸受容体アルファ(FR-α)抗原を有することが以前に明らかになっている。上記ヒト化モノクローナル抗体huMOV19は特異的にFRαに結合する。
e Technologies)、0.1mg/mLのゲンタマイシン(Life Technologies)及び0.2IUのウシインスリン/mL(Sigma)を補充したRPMI−1640(Life Technologies)中で培養し、PBS中で1回洗浄した後、バーゼン液(Life Technologies)を用いて取り出した。次いでT47D細胞を培養培地(上記を参照のこと)中に再懸濁させてトリプシンを中和し、コールタールカウンター上で計数した。次に、細胞を冷FACSバッファ中で2回洗浄し、洗浄の間に1200rpmで5分間遠心分離した。
実施例8 KB子宮頸癌細胞株のhuMOV19NTS#2−リンカー1−化合物Aの細胞毒性評価
この実験は、上記操作されたN末端Serへの部位特異的な抗体の複合体化は、抗体当たりの予見可能なかつ信頼性のある薬物の充填を与えるだけでなく、驚くべきことに、得られるADC複合体に、Lys側鎖への抗体の結合を有する複合体と比較して、より高い効能を与えることを実証している。
熱不活性した10%のFBS(Life Technologies)及び0.1mg/mlのゲンタマイシン(Life Technologies)を補充したRPMI−1640(Life Technologies)で3.5×10−9M〜3.5×10−8Mの開始濃度に希釈し、これを3通り行い、大気温度にて、上記培地で逐次3倍希釈を行った。加熱不活性化した10%のFBS(Life Technologies)及び0.1mg/mLのゲンタマイシン(Life Technologies)を補充したEMEM(ATCC)中で培養したKB細胞(頬の上皮性腫瘍)を、PBS中で1回洗浄し、0.05%のトリプシン−EDTA(Life Technologies)を用いて取り出した。試験した他の細胞は、加熱不活性化した10%のFBS(Life Technologies)及び0.1mg/mlのゲンタマイシン(Life Technologies)を補充したPRMI−1640(Life Technologies)中で培養した、NCI−H2119(NSCLC)及びT47D(上皮性乳癌)であった。T47Dの培地にも0.2IU/mlのウシインスリンを補充した。全ての細胞を培養培地(上記を参照のこと)中に再懸濁させてトリプシンを中和し、コールタールカウンター上で計数した。ADCまたは培地のみを含有するウェルに100μl/mlの1000〜2000細胞/ウェルを添加し、1μMのブロッキングhuMOV19抗体の存在下または非存在下で、5%のCO2、37℃のインキュベータ中で5日間インキュベートした。全容量は200μl/ウェルである。インキュベーション後に、20μl/ウェルのWST−8(Dojindo)の添加によって細胞生存率を分析し、2時間現像した。プレートリーダー上で450nm及び620nmでの吸光度を読み取った。450nmでの吸光度から620nmでの吸光度を減じた。培地のみを含有するウェルにおけるバックグラウンドを補正した吸光度から更に減じ、エクセルにおいて未処理の細胞の生存率(SF)を算出した。Graph Pad Prismを用いて、ADC濃度(M)対SFのXYグラフを作成した。
Lysにおいて複合体化されたADCと同様の効能を有する。
実施例9
実施例10
0.24MのヒドラジンのDMA溶液(0.015ml、0.242mmol)に、0.06Mの1−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ)−1−オキソ−4−(ピリジン−2−イルジスルファニル)ブタン−2−スルホン酸(25.9mg、0.
0635mmol)のDMA溶液を、室温において高速で撹拌しながら滴下によって添加した。アルゴン下、50℃で40分間撹拌した後、30分にわたる5〜25%のアセトニトリル勾配を用いた、0.1%のギ酸を含有する脱イオン水で溶離させる逆相HPLC(C18、21.2×250mm)によって、粗反応混合物を精製した。所望の生成物を含有する画分を1つのまとめ、冷凍し、凍結乾燥して、3.1mg(収率15%)の所望の生成物を白色固体として得た。MS(M+1)+ 実測値:324.05,計算値:324.01。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 2.13−2.26(m,2H),2.82−2.91(m,2H),3.52(t,J=7.8,6.1Hz,1H),7.24(t,J=7.3,4.7Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.83(t,1H),8.45(d,J=3.5,2.0Hz,1H)。
実施例11
シノイドの付加を可能にし、上記複合体化を完了する。
実施例12
実施例13
実施例14
実施例15
実施例16
実施例17
化合物36cの合成
セトニトリル、次いで5〜32分の間は10%〜95%のアセトニトリルの直線的な勾配のアセトニトリル勾配で溶離させる、27mm×220mmの準備が整ったC18カラム上で直接精製した。純粋な所望の生成物を含有する画分を1つにまとめ、冷凍し、凍結乾燥して60mg(収率17%)の所望の生成物36cを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 1.37(s,9H),3.15(dt,J=10.0,5.6Hz,4H),3.58(d,J=6.0Hz,2H),3.67(d,J=5.8Hz,2H),3.74(d,J=5.6Hz,2H),4.16(s,2H),4.26(t,J=6.7Hz,1H),4.43(d,J=6.7Hz,2H),7.01(t,J=6.0Hz,1H),7.33(td,J=7.4,1.2Hz,2H),7.42(t,J=7.4Hz,2H),7.68(d,J=7.4Hz,2H),7.85(d,J=6.0Hz,1H),7.89(d,J=7.5Hz,2H),7.97(d,J=5.7Hz,1H),8.05(t,J=5.6Hz,1H),8.10(t,J=6.0Hz,1H)。HRMS 計算値649.2592,実測値649.2588。
化合物37bの合成
化合物38bの合成
化合物38cの合成
化合物39bの合成
実測値:1052.4331,計算値:1052.4338;(m+Cl−) 実測値:1086.5,計算値:1086.4。
実施例18
100mLのフラスコに、May−NMA(200mg、0.308mmol)の酢酸エチル(19mL)溶液を装入した。この反応フラスコを減圧下で濃縮してEtOACを除去した。この物質をDMSO(10mL)に再溶解し、FMoc−Gly3−OH(165mg、0.400mmol)、HOBT(12.25mg、0.080mmol)、EDC(77mg、0.400mmol)及びDIPEA(53.7μL、0.308mmol)で処理した。反応を、アルゴン下、室温で進行させた。1時間後に、この反応混合物を、35mL/分でのC18高性能gold 30gカラムを使用したCombiflash Rf 200iを用いて精製した。0.1%のギ酸を含有する脱イオン水及び20分間にわたる5〜95%のアセトニトリル勾配で溶離。所望の生成物を含有する画分を1つにまとめ、冷凍し、凍結乾燥して、所望の生成物296mg(収率93%)を得た。MS(M)+ 実測値:1043.4,計算値:1043.4。
FMoc−Gly3−MayNMA(37.7mg、0.036mmol)を20%のモルホリンのDMSO溶液(5mL)に溶解し、1時間磁気撹拌した。この反応混合物を、35mL/分でのC18高性能gold 30gカラムを使用したCombiflash Rf 200iを用いて精製した。25分間にわたる2〜95%のアセトニトリル勾配を伴う0.1%のギ酸を含有する脱イオン水で溶離。所望の生成物を含有する画分を1つにまとめ、冷凍し、所望の生成物20mg(収率75%)へと凍結乾燥した。LRMS(M)+ 実測値821.40,計算値:821.34。
H−Gly3−MayNMA(15mg、0.018mmol)をDMSO(2mL)に溶解し、ここにFMoc−アミノオキシ酢酸(11.44mg、0.037mmol)、DIPEA(3.19μL、0.018mmol)及びEDC(7.0mg、0.037mmol)を添加した。1時間後に、粗物質を、21.2mL/分の流速での、XB−C18 21.2×150mm、5μmカラムを使用した半分取C18 HPLCによって精製した。0.1%のギ酸を含有する脱イオン水及び、3分間は5%のアセトニトリル、次いで5〜25分の間は5%〜95%のアセトニトリルの直線的な勾配で溶離。所望の生成物を含有する画分を1つにまとめ、冷凍し、凍結乾燥して、2mg(収率8%)の所望の生成物を得た。MS(M+Na)+ 実測値1138.6,計算値:1138.4。
Fmoc−アミノオキシ−Gly3−MayNMA(2mg、18μmol)を、室温で2時間磁気撹拌して、20%のモルホリンのDMSO溶液(1mL)で処理した。この反応混合物を、21.2mL/分の流速での、XB−C18 21.2×150mm、5μmカラムを使用した半分取C18 HPLCによって精製した。0.1%のギ酸を含有する脱イオン水及び、5分間は5%のアセトニトリル、次いで5〜25分の間は5%〜95%のアセトニトリルの直線的な勾配で溶離。所望の生成物を含有する画分を直接採取し、冷凍し、凍結乾燥して、アミノオキシ−Gly3−MayNMA(0.2mg、0.224μmol)を得た。LRMS(M+Na)+ 実測値916.60,計算値:916.36。HRMS(M+Na)+ 実測値916.3466,計算値:916.3466。
実施例19
100mLのフラスコに、MayNMA(150mg、0.231mmol)を含む酢酸エチル(35mL)を装入した。この反応フラスコを減圧下で濃縮してEtOACを除去した。この物質をDMF(5mL)に再溶解し、磁気撹拌しながら、FMoc−アミノオキシ酢酸(72.3mg、0.231mmol)、続いてEDC(44.2mg、0.231mmol)で処理した。反応を、アルゴン下、室温で4時間進行させ、次いで21.2mL/分の流速での、XB−C18 21.2×150mm、5μmカラムを使用した半分取C18 HPLCによって精製した。0.1%のギ酸を含有する脱イオン水及び、最初の5分間は5%、次いで5〜25分の間は5%〜95%のアセトニトリル勾配で溶離。所望の生成物を含有する画分を1つにまとめ、冷凍し、凍結乾燥して、24.2mg(収率11%)の所望の生成物を得た。LRMS(M)+ 実測値945.35,計算値:945.36。
FMoc保護アミノオキシMayNMA(24.2mg、0.026mmol)を20%のモルホリンのDMF溶液(2mL)で処理した。1時間磁気撹拌した後に、この反応混合物を、21.2mL/分の流速での、XB−C18 21.2×150mm、5μmカラムを使用した半分取C18 HPLCによって精製した。0.1%のギ酸を含有する脱イオン水及び、5分間は5%、次いで25分間にわたって5%〜95%の直線的な勾配のアセトニトリル勾配で溶離。所望の生成物を含有する画分を1つにまとめ、冷凍し、凍結乾燥して、10mg(収率54.0%)の所望の生成物を得た。MS(M)+ 実測値:723.3,計算値:723.3;高分解能MS 実測値:723.2995,計算値:723.3003。
実施例20 雌のSCIDマウスにおけるNCI−H2110 NSCLC異種移植片に対する単回投与SeriMab部位特異的huMOV19NTS#2−リンカー1−化合物Aの抗腫瘍活性
6週齢の雌のCB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesより入手した。マウスに、0.1mlの50%マトリゲル/血清を含まない培地中に懸濁させた1×107のNCI−H2110腫瘍細胞を、右脇腹への皮下注射によって接種した。腫瘍容積が約100mm3に達したとき(接種後第7日)に、マウスを、腫瘍容積に基づいて無作為に、各群6匹の4群に振り分けた。1日目(接種後8日目)に、マウスに対して、ビヒクル対照(0.2ml/マウス)またはhuMOV19NTS#2−リンカー1−化合物A(スキーム1、[6])複合体の単回IV投与を、化合物
Aの濃度に基づいて10、25または50μg/kgで行った。
ビヒクル対照の腫瘍容積が所定の大きさ1000mm3に達したところで、治療(T)群及びビヒクル対照(C)群で同時に腫瘍容積を測定した。腫瘍のないマウス(0mm3)を含む各治療群のメジアン腫瘍容積を毎日測定した。NCI標準に従えば、T/C≦42%が抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C<10%が高抗腫瘍活性レベルと見なされる。
実施例21 タンパク質A樹脂を用いた親和性捕捉による異化産物富化
葉酸受容体α(FRα)を発現するKB細胞を5×T150組織培養プレート中で培養した。飽和量の、FRαを標的とするhuMOV19NTS#2−リンカー1−化合物A(すなわちSeriMab−sDGN462)複合体をKB細胞と共に、5%のCO2で緩衝し加湿したインキュベータ中、37℃で24時間インキュベートした。24時間後に、細胞から排出された異化産物を含有する培地を採取し、プールして次のアッセイを行った。
)で洗浄して培地成分を除去した。アセトン抽出によって上記異化産物を有機相中に放出させた。有機溶液が完全に留去されるまで、上記異化産物を終夜減圧乾燥した。上記異化産物を20%のアセトニトリル水溶液で再構成し、LC−MSによって分析した。
MS分析
Waters LCT ESI−TOFを用いたインタクト質量分析によって、huMOV19−NTS#2複合体の薬物分布プロファイルを特徴付けた。Waters QTOFを用いたLC/MS/MSによって、上記複合体のトリプシンによるペプチドマッピングを実施した(試料を、還元、アルキル化し、続いてトリプシン消化した)。Q−Exactive高分解能質量分析計(Thermo)を用いたUHPLC/MS/MSによって細胞の異化産物を同定した。抽出イオンクロマトグラム(XIC)を用いて、標的細胞の異化産物を同定しかつ特徴付けた。特徴的なメイシン(547m/z)及びDGN(286m/z)の質量シグネチャーを含む全ての異化産物種を同定した。
実施例22 バイスタンダー活性
96穴プレート(Falcon、丸底)中で、50μl/ウェルの複合体をそれぞれ、加熱不活性化した10%のFBS(Life Technologies)、0.1mg/mlのゲンタマイシン(Life Technologies)及びβME(Life
Technologies)を補充したRPMI−1640(Life Technologies)で、1e〜10M及び4e〜10Mの濃度に希釈して、これを6通り行った。組換えFOLR1(FR1#14)を発現するまたは発現ベクターを発現しない(親)300.19細胞(マウス)を血球計数器上で計数した。ADCまたは培地のみを含有するウェルに50μl/mlの1000のFR1#14細胞/ウェルを添加し、ADCまたは培地のみを含有するウェルに50μl/mの2000の親細胞/ウェルを添加し、ADCまたは培地のみを含有するウェルにFR1#14細胞及び親細胞の両方を一緒に添加した。全てのプレートを5%のCO2、37℃のインキュベータ中で4日間インキュベートした。全容量は150μl/ウェルであった。インキュベーション後に、75μl/ウェルのCell Titer Glo(Promega)の添加によって細胞生存率を分析し、30分間現像した。発光計上で発光を読み取り、培地のみを含有するウェルにおけるバックグラウンドを全ての値から減じた。各細胞の処理の平均値の棒グラフをGraph Pad Prismを用いてグラフ化した。
実施例23 化合物D8の合成
.06−1.98(m,2H),1.05−0.98(m,2H),0.04(s,9H)。
H),1.73(s,2H),1.48(s,9H),1.39(d,3H,J=7.2Hz),1.36(d,3H,J=6.8Hz)。
=9.2Hz),8.01(d,1H,J=7.2Hz),7.46(s,2H),6.95(3,1H),5.21−5.12(m,2H),4.47−4.42(m,4H),4.40−4.33(m,1H),4.33−4.24(m,1H),3.58(s,3H),2.33−2.26(m,2H),2.16−2.09(m,2H),1.54−1.46(m,4H),1.30(d,3H,J=7.2Hz),1.22(d,3H,J=4.4Hz)。
実施例24 化合物D9の合成
実施例25 huCD123−6抗体のSeriMab複合体の調製
a)N末端での抗体複合体化−2ステップ法
huCD123−6Gv4.6/7S3抗体(図5に示すスキーム3中の[1]、PBS中3mg/mL、pH7.4)を5mMの過ヨウ素酸ナトリウム水溶液で処理した(50当量、25℃、30分)。次いでこの混合物をNAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G−25 DNAグレード、GE Healthcare)に通して、酢酸ナトリウムバッファ、pH5.0へとバッファ交換した。
精製した複合体(スキーム3、[6])は、抗体当たり2の結合したDGN462分子の均一な平均値(Q−ToF質量分析による)、>98%の単量体(サイズ排除クロマトグラフィーによる)、<2%の遊離の薬物(アセトン沈殿させた逆相HPLC分析による)、及び0.18mg/mLの最終的なタンパク質濃度(huCD123−6Gv4.6/7S3抗体に関するモル消衰係数ε280=213320M−1cm−1を用いたUV−可視光による)を有することが判明した。
b)N末端での抗体複合体化−IGNの直接の結合
重鎖上のN末端セリンについて操作した、操作されたN末端Serを含有するhuCD
123−6Gv4.7S2抗体(図17、スキーム4中の[1]、PBS中3mg/mL、pH7.4)を、25℃で30分間、5mMの過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(50モル当量)で処理した。次いでこの混合物をNAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G−25 DNAグレード、GE Healthcare)に通して、酢酸ナトリウムバッファ、pH5.0へとバッファ交換した。
c)N末端での抗体複合体化−CD123−6Gv4.7S3またはS2に関する2ステッププロトコル
軽鎖上のN末端セリンについて操作したhuCD123−6Gv4.7S3(またはS2 − 抗体(Ab)の略図はS3に関するものであるが、スキームはS2にも適用される)抗体(図18、スキーム5中の[1]、PBS中3mg/mL、pH7.4)を、25℃で30分間、5mMの過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(50モル当量)で処理した。次いでこの混合物をNAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G−25 DNAグレード、GE Healthcare)に通して、酢酸ナトリウムバッファ、pH5.0へとバッファ交換した。
−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンエタンスルホン酸)、pH8.5バッファへとバッファ交換した。次にこの溶液をDMA(N,N−ジメチルアセトアミド)共溶媒(10%v/v)で調節し、25℃で6時間、スルホン化D1(すなわちsD1)(スキーム5、[5]、遊離チオール、5モル当量)で処理した。
実施例26 4のDARを有する複合体を調製するためのN末端での抗体複合体化
(a)2ステップ法
重鎖及び軽鎖上のN末端セリンについて操作したhuMOV19−NTS2S3抗体(図19に示すスキーム6中の[1]、PBS中3mg/mL、pH7.4)を、5mMの過ヨウ素酸ナトリウム水溶液で処理した(50当量、25℃、30分)。次いでこの混合物をNAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G−25 DNAグレード、GE Healthcare)に通して、酢酸ナトリウムバッファ、pH5.0へとバッファ交換した。
よる)、及び0.1mg/mLの最終的なタンパク質濃度(huMOV19−NTS2S3抗体に関するモル消衰係数ε280=201400M−1cm−1を用いたUV−可視光による)を有することが判明した。
(b)DMxの直接結合
操作されたN末端Serを含有するhuMOV19−NTS2S3抗体(図21A、スキーム7中の[1]、PBS中3mg/mL、pH7.4)を、25℃で30分間、5mMの過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(50モル当量)で処理した。次いでこの混合物をNAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G−25 DNAグレード、GE
Healthcare)に通して、酢酸ナトリウムバッファ、pH5.0へとバッファ交換した。
実施例27 huCD123−6抗体の部位特異的複合体のイン・ビトロでの細胞毒性
種々のIGN化合物を有するhuCD123−6の部位特異的複合体(huCD123−6Rv1.1S2−SeriMab−D8)の、CD123をその細胞表面上に発現する細胞を殺傷する能力を、イン・ビトロ細胞毒性アッセイを用いて、一致する抗体及びペイロード(huCD123−6Rv1.1−D2)を含むリシンで結合した複合体の上記能力と比較した。細胞毒性アッセイは以下のとおりに実行して分析した。
gies、Rockville,MD)を用いて、各ウェル中の生存する細胞の相対的な数を測定した。初めに培地のバックグラウンド吸収について補正を行い、次いで対照ウェル(未処理の細胞)における値の平均値で各値を除算することによって、各ウェルにおける見掛けの細胞の生存率を算出した。細胞の生存率を複合体濃度に対して片対数プロットでプロットした。
実施例28 SeriMab−D8複合体のイン・ビトロでの効能
SeriMab−D8複合体(huMOV19−NTS#2−SeriMab−D8)のイン・ビトロでの効能を、実施例8に記載のものと同様のアッセイプロトコルを用いて、KB細胞(図26A)、石川細胞(ヒト子宮内膜腺癌細胞)(図26B)、及びHEC−1B細胞(ヒト子宮内膜腺癌細胞)(図26C)に対して試験した。
親和性捕捉LC−MS
市販のxマグ−ストレプトアビジン・マイクロパーティクル(Biochain、CA)を洗浄バッファ(50mMのTris・HCl、0.15MのNaCl、pH8.0)で2回洗浄し、元の容量となるように同一のバッファに再懸濁させた。次いで、上記ストレプトアビジン微粒子(200μL)にビオチン標識したFc−FRα(2.6のビオチン/FRα、約114μg)を添加し、室温で2時間回転振とうした。上記ビーズを洗浄バッファで3回洗浄し、元の容量になるように、0.4%のTween 20を含む洗浄バッファに再懸濁させた。
実施例30 イン・ビボでの忍容性試験
雌のCD−1マウス(7週齢)をCharles River Laboratoriesより入手した。入手後、該動物を、試験を開始する前に8日間観察した。動物では、到着後または処置の前に、疾患または病気の徴候が確認されなかった。
実施例31 化合物D11の合成
実施例32
huMOV19NTS2抗体のsD11またはsD1との複合体は、実施例25に記載の類似の手順を用いて調製することができる(図30、31A及び31Bを参照のこと)。
Claims (169)
- 以下の構造式
によって表される細胞結合剤−細胞毒性剤複合体またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
CBAはJCB’基に共有結合した細胞結合剤であり、
JCB’は、CBA上のアルデヒド基と、基Lに結合したアルデヒドと反応性の基とを反応させることによって形成される部分であり、但し、前記アルデヒド基は、以下の構造式
によって表される2−ヒドロキシエチルアミン部分の酸化に由来し、
前記2−ヒドロキシエチルアミン部分は、セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、4−ヒドロキシオルニチンまたは2,4−ジアミノ−5−ヒドロキシ吉草酸残基の一部であり、
Lはスペーサーまたは結合であり、
JD’は、細胞毒性剤Dを基Lと結合させる連結部分であるか、またはLが結合の場合には存在せず、
Dは、連結部分JD’を介してLに、またはLが結合の場合には、JCB’を介してCBAに共有結合する細胞毒性剤であり、
wは1、2、3または4である、
前記複合体またはその薬学的に許容される塩。 - 前記細胞結合剤が、抗体もしくはその抗原結合部分、またはDARPin、Centyrin、アフィボディ、アフィリン、アフィチン、アンチカリン、アビマー、Fynomer、クーニッツドメインペプチド、モノボディ(もしくはアドネクチン)、トリボディ、またはナノフィチンなどの抗体模倣体である、請求項1に記載の複合体。
- 前記細胞結合剤が、Fab、F(ab)2、F(ab’)、F(ab’)2、F(ab’)3、Fd、Fv、ジスルフィド結合Fv、dAbもしくはsdAb(またはナノボディ)、CDR、scFv、(scFv)2、di−scFv、bi−scFv、tascFv(タンデムscFv)、AVIBODY(例えば、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ)、T細胞結合因子(BiTE)、scFv−Fc、Fcab、mAb2、小モジュラー免疫薬(SMIP)、Genmab/unibodyもしくはduobody、V−NARドメイン、IgNAR、ミニボディ、IgGΔCH2、DVD−Ig、probody、細胞内発現抗体、または多重特異性抗体などの、抗体またはその抗原結合部分である、請求項1に記載の複合体。
- 前記アルデヒド基が、前記抗体またはその抗原結合部分のN末端に位置する、請求項3に記載の複合体。
- 前記N末端アルデヒド基がN末端セリンの酸化に由来する、請求項4に記載の複合体。
- 前記N末端セリンが、前記抗体またはその抗原結合部分中に操作によって導入された、請求項5に記載の複合体。
- 前記抗体またはその抗原結合部分が、請求項90〜93のいずれか1項に記載の組換え抗体のいずれか1つである、請求項6に記載の複合体。
- 前記N末端セリンが、天然に前記抗体またはその抗原結合部分に存在する、請求項4に記載の複合体。
- 前記抗体またはその抗原結合部分が配列番号3の軽鎖配列を含む、請求項3に記載の複合体。
- 前記抗体またはその抗原結合部分が、配列番号3の軽鎖配列を含むマウス抗体またはもしくはその抗原結合部分の、キメラ、ヒト化、またはヒト抗体その抗原結合部分である、請求項3に記載の複合体。
- 前記ヒト化抗体またはその抗原結合部分が、表面再構成された抗体もしくはCDRグラフト化抗体またはそれらの抗原結合部分である、請求項10に記載の複合体。
- 前記N末端アルデヒド基が、前記抗体もしくはその抗原結合部分の一方もしくは両方の重鎖上に、または前記抗体もしくはその抗原結合部分の一方もしくは両方の軽鎖上に位置するか、あるいはそれらの組み合わせである、請求項4〜11のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記アルデヒドと反応性の基が、ヒドラジン、ヒドラジドまたはヒドロキシルアミンである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記アルデヒドと反応性の基が、
から選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の複合体。 - 前記アルデヒドと反応性の基が
- JCB’が以下の構造式
- JCB’が、
- −L−JD’−が、以下の構造式
s3は基JCB’に共有結合した部位であり、
s4は基Dに共有結合した部位であり、
Za1は存在しない、−SO2NR9−、−NR9SO2−、−C(=O)−NR9−、−NR9−C(=O)−、−(CH2CH2)p’NR9−C(=O)−、−C(=O)−NR9(CH2CH2)p’、−(CH2CH2)p’−C(=O)NR9−、−NR9C(=O)(CH2CH2)p’−、−C(=O)−O−、または−O−C(=O)−であり、
Za2は存在しない、−SO2NR9−、−NR9SO2−、−C(=O)−NR9−、−NR9−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−NR9−(CH2CH2O)p−、−NR9−C(=O)−(CH2CH2O)p−、−(OCH2CH2)p−C(=O)NR9−、または−(OCH2CH2)p−NR9−C(=O)−であり、
R9はHまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
p及びp’はそれぞれ独立に1〜10の整数であり、
QはH、荷電した置換基またはイオン化可能な基であり、
それぞれのRa1、Ra2、Ra3、Ra4は独立に、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
q1及びr1は、q1及びr1が共に0であることはないとの条件で、それぞれ独立に0〜10の整数である)
によって表される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の複合体。 - Qが、i)H、ii)−SO3H、−Z’−SO3H、−OPO3H2、−Z’−OPO3H2、−PO3H2、−Z’−PO3H2、−CO2H、−Z’−CO2H、−NR11R12、もしくは−Z’−NR11R12、またはそれらの薬学的に許容される塩、あるいはiii)−N+R14R15R16X−または−Z’−N+R14R15R16X−であり、Z’は任意選択で置換されたアルキレン、任意選択で置換されたシクロアルキレン、または任意選択で置換されたフェニレンであり、R14〜R16はそれぞれ独立に任意選択で置換されたアルキルであり、X−は薬学的に許容されるアニオンである、請求項18に記載の複合体。
- Qが−SO3Hもしくは−CO2Hまたはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項19に記載の複合体。
- Za1が存在せず、Za2が−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−である、請求項18〜20のいずれか1項に記載の複合体。
- R9がHである、請求項21に記載の複合体。
- Za1及びZa2が共に存在しない、請求項18〜20のいずれか1項に記載の複合体
。 - Ra1、Ra2、Ra3及びRa4が全て−Hであり、q及びrがそれぞれ独立に0〜4の整数である、請求項18〜23のいずれか1項に記載の複合体。
- −L−JD’−が、以下の構造式
- −L−JD’−が、以下の構造式
(式中、
s3はJCB’基に共有結合した部位であり、
s4は基Dに共有結合した部位であり、
Zb1及びZb2はそれぞれ独立に、存在しない、−SO2NR9−、−NR9SO2−、−C(=O)−NR9−、
−NR9−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−CH2−O−、−O−CH2−、−(CH2CH2O)p−もしくは−(OCH2CH2)p’−、−NR9−C(=O)−CH2−、または−CH2−C(=O)−NR9−、但し、p及びp’は独立に1〜1000の整数であり、
E1及びE2の一方は−C(=O)−、他方は−NR9−であるか、またはE1及びE2の一方は−C(=O)−もしくは−NR9−、他方は存在せず、
R9はHまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Pは[XX]1〜10、但し、XXは独立に選択されるアミノ酸の残基であるか、またはPは−(NRm−CH2CH2)s−であり、
sは1〜5の整数であり、
RmはH、または荷電した置換基もしくはイオン化可能な基で任意選択により置換されたアルキルであり、
それぞれのRb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5及びRb6はそれぞれ独立に、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
それぞれのm1及びn1は独立に、0〜10の整数である)
によって表される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の複合体。 - −L−JD’−が、以下の構造式
(式中、
Zb1及びZb2は共に存在しないか、またはZb1及びZb2の一方は存在せず他方は−CH2−O−もしくは−O−CH2−であり、
n1は1〜6の整数である)
によって表される、請求項26に記載の複合体。 - Rb1及びRb2が共にHである、請求項27に記載の複合体。
- −L−JD’−が、以下の構造式
(式中、
Zb1及びZb2はそれぞれ独立に、存在しない、−CH2−O−、−O−CH2−、−NR9−C(=O)−CH2−、または−CH2−C(=O)−NR9−であり、
n1及びm1はそれぞれ独立に1〜6の整数である)
によって表される、請求項26に記載の複合体。 - Zb1及びZb2が共に存在しない、請求項29に記載の複合体。
- Zb1が−CH2−O−であり、Zb2が存在しない、請求項29に記載の複合体。
- Zb1が−CH2−C(=O)−NR9−であり、Zb2が−O−CH2−または存在しない、請求項29に記載の複合体。
- R9が−Hである、請求項26、29または32に記載の複合体。
- Pが[XX]2〜4である、請求項26及び29〜33のいずれか1項に記載の複合体。
- Pが[XX]2または[XX]3である、請求項34に記載の複合体。
- 各XXが、天然起源のアミノ酸、合成アミノ酸、アミノ酸類似体、または前記天然起源のアミノ酸に類似する形態で機能するアミノ酸模倣体から選択される、独立に選択されるアミノ酸の前記残基である、請求項26及び29〜35に記載の複合体。
- 各XXが、それぞれ独立してLまたはD異性体としての、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、N−メチル−ヒスチジン、N−メチル−アラニン、N−メチル−イソロイシン、N−メチル−アルギニン、N−メチル−ロイシン、N−メチル−アスパラギン、N−メチル−リシン、N−メチル−アスパラギン酸、N−メチル−メチオニン、N−メチル−システイン、N−メチル−フェニルアラニン、N−メチル−グルタミン酸、N−メチル−スレオニン、N−メチル−グルタミン、N−メチル−トリプトファン、N−メチル−グリシン、N−メチル−バリン、N−メチル−プロリン、N−メチル−セリン、N−メチル−チロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、selinocysteine、O−ホスホセリン、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、シトルリン、オルニチン、システインスルホン酸、システインスルフィン酸、3−アミノアラニン、3−
ジメチルアミノアラニン、2−アミノ−4−(ジメチルアミノ)ブタン酸、2,4−ジアミノブタン酸、2−アミノ−6−(ジメチルアミノ)ヘキサン酸、2−アミノ−5−(ジメチルアミノ)ペンタン酸、及びβ−アラニンからなる群より選択される、独立に選択されるアミノ酸の前記残基である、請求項36に記載の複合体。 - 各XXが独立にグリシンまたはアラニンの前記残基である、請求項37に記載の複合体。
- Pがプロテアーゼによって開裂可能なペプチドである、請求項26及び29〜38に記載の複合体。
- Pが腫瘍組織において発現されるプロテアーゼによって開裂可能なペプチドである、請求項39に記載の複合体。
- Pがリソソームプロテアーゼによって開裂可能なペプチドである、請求項39に記載の複合体。
- Pが、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号17)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号18)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号19)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、及びD−Ala−D−Ala。、Gly−Gly−Gly、Ala−Ala−Ala、d−Ala−Ala−Ala、Ala−d−Ala−Ala、Ala−Ala−d−Ala、Ala−Val−Cit、ならびにAla−Val−Alaからなる群より選択される、請求項26、29〜34ならびに36〜41に記載の複合体。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Ala−Ala、d−Ala−Ala−Ala、Ala−d−Ala−Ala、Ala−Val−Ala、Gly−GlyまたはAla−Alaである、請求項26及び28〜41に記載の複合体。
- −L−JD’−が、以下の構造式
- −L−JD’−が、以下の構造式
(式中、
s3は基JCB’に共有結合した部位であり、
s4は基Dに共有結合した部位であり、
Zc1は、
存在しない、−SO2NR9−、−NR9SO2−、−C(=O)−NR9−、−NR9−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−CH2−O−、−O−CH2−、−(CH2CH2O)p−もしくは−(OCH2CH2)p’−、但し、p及びp’は独立に1〜1000の整数であり、
JD’は、
A及びA’はそれぞれ独立に、任意選択で置換されたアルキレン、任意選択で置換されたアルケニレン、任意選択で置換されたアルキニレン、任意選択で置換されたシクロアルキレン、任意選択で置換されたシクロアルケニレンまたは任意選択で置換されたシクロアルキニレンであり、
Qは−Z1−P−Z2−であり、
Q’は−Z1’−P’−Z2’−であり、
Z1及びZ2の一方は−C(=O)−、他方は−NRh−であり、
Z1’及びZ2’の一方は−C(=O)−、他方は−NRh’−であり、
P及びP’はそれぞれ独立に、存在しない、任意選択で置換されたアルキレン、−(CH2−CH2−O)j−、−(O−CH2−CH2)j−、または[XX]1〜10、但し、各XXは独立に選択されるアミノ酸の残基であり、
Jは1〜500の整数であり、
kは0または1であり、
Lは、−(CR5R6)v−、−(CR7R8)q−N(Rg)−(CR9R10)r−、−(CR7R8)q−C(Ra)(Rg)−(CR9R10)rまたは−(CR11R12)s−N(Rg)−(CR13R14)t−N(Rg’)−(CR15R16)u−であり、
Rg及びRg’それぞれ独立に−(CR17R18)p−Z−Vであり、
pは1〜5の整数であり、
VはH、荷電した置換基またはイオン化可能な基であり、
Zは存在しない、−C(=O)NRh−アルキレン−または−NRh−C(=O)−アルキレン−であり、
それぞれのRh及びRh’は、独立にHまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
それぞれのR5〜R18は独立に、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
q、r、s、t、u及びvはそれぞれ独立に0〜10の整数である)
によって表される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の複合体。 - −L−JD’−が、以下の構造式
それぞれのR19〜R22は独立に、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
m及びnはそれぞれ独立に0〜10である)
によって表される、請求項45に記載の複合体。 - R19〜R22がそれぞれHであり、R5及びR6がそれぞれHであり、R7〜R10がそれぞれHであり、R11〜R16がそれぞれHである、請求項46に記載の複合体。
- それぞれのP及びP’が独立に[XX]1〜10である、請求項45〜47に記載の複合体。
- 各XXが、天然起源のアミノ酸、合成アミノ酸、アミノ酸類似体、または前記天然起源のアミノ酸に類似する形態で機能するアミノ酸模倣体から選択される、独立に選択される
アミノ酸の前記残基である、請求項45〜48に記載の複合体。 - 各XXが、それぞれ独立してLまたはD異性体としての、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、N−メチル−ヒスチジン、N−メチル−アラニン、N−メチル−イソロイシン、N−メチル−アルギニン、N−メチル−ロイシン、N−メチル−アスパラギン、N−メチル−リシン、N−メチル−アスパラギン酸、N−メチル−メチオニン、N−メチル−システイン、N−メチル−フェニルアラニン、N−メチル−グルタミン酸、N−メチル−スレオニン、N−メチル−グルタミン、N−メチル−トリプトファン、N−メチル−グリシン、N−メチル−バリン、N−メチル−プロリン、N−メチル−セリン、N−メチル−チロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、selinocysteine、O−ホスホセリン、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、シトルリン、オルニチン、システインスルホン酸、システインスルフィン酸、3−アミノアラニン、3−ジメチルアミノアラニン、2−アミノ−4−(ジメチルアミノ)ブタン酸、2,4−ジアミノブタン酸、2−アミノ−6−(ジメチルアミノ)ヘキサン酸、2−アミノ−5−(ジメチルアミノ)ペンタン酸、及びβ−アラニンからなる群より選択される、独立に選択されるアミノ酸の前記残基である、請求項49に記載の複合体。
- 各XXが独立に選択されるグリシンまたはアラニンの前記残基である、請求項50に記載の複合体。
- P及びP’がそれぞれ、プロテアーゼによって開裂可能なペプチドである、請求項45〜51のいずれか1項に記載の複合体。
- P及びP’がそれぞれ、腫瘍組織において発現されるプロテアーゼによって開裂可能なペプチドである、請求項52に記載の複合体。
- P及びP’がそれぞれ、リソソームプロテアーゼによって開裂可能なペプチドである、請求項52に記載の複合体。
- P及びP’がそれぞれ、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号17)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号18)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号19)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、及びD−Ala−D−Ala。、Gly−Gly−Gly、Ala−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Val−Cit、Ala−Val−Ala、ならびにβ−Ala−Gly−Gly−Glyからなる群より選択される、請求項45〜54のいずれか1項に記載の複合体。
- P及びP’がそれぞれ、Gly−Gly−Gly、Ala−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Val−Ala、またはβ
−Ala−Gly−Gly−Glyである、請求項45〜54のいずれか1項に記載の複合体。 - Dがメイタンシノイドである、請求項1〜56のいずれか1項に記載の複合体。
- Dが、以下の構造式
(式中、
それぞれのRM、RM’、及びRM”は独立に、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
それぞれのR1’、R2’、R3’及びR4’は独立に、H、任意選択で置換された任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
iは0〜15の整数であり、
s5は基JD’に共有結合した部位である)
によって表されるメイタンシノイドである、請求項1〜25及び45〜56のいずれか1項に記載の複合体。 - Dが、以下の構造式
または
によって表される、請求項58に記載の複合体。 - Dが、以下の構造式
によって表されるメイタンシノイドである、請求項1〜17及び26〜44のいずれか1項に記載の複合体。 - Dが、以下の構造式
によって表される、請求項60に記載の複合体。 - Dがベンゾジアゼピン化合物である、請求項1〜56のいずれか1項に記載の複合体。
- Dが、以下の構造式
(式中、
NとCとの間の二重線
Yは、−H、−OR、−OCOR’、−SR、−NR’R、”−SO3M、−SO2Mまたは−OSO3Mから選択され、但し、Mは−HまたはNa+もしくはK+などのカチオンであり、
Rは、−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルまたはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり、但し、nは1〜24の整数であり、Rcは1〜4の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、
R’及びR’’は同一であるかまたは異なり、−H、−OH、−OR、−NRRg’、−COR、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、6〜18の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアリール、O、S、N及びPから選択される1〜6のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環、PEG基−(CH2CH2O)n−Rc(但し、nは1〜24の整数、好ましくは、nは2、4もしくは8であり、Rg’は−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcである)から選択され、
X’は、−H、−OH、1〜10の炭素原子を有する、置換されたまたは無置換の直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Y’は、−H、オキソ基、1〜10の炭素原子を有する、置換されたまたは無置換の直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択され、
A及びA’は−O−及び−S−から選択され、
W’は、存在しないか、または−O−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−S−もしくは−CH2−S−、−CH2NRe−から選択され、
Rxは、存在しないか、または1〜10の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキルから選択され、
Reは、−H、1〜10の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−(CH2CH2O)n−Rk、(但し、Rkは、−H、任意選択で第二級アミノ(例えば、−NHR101)もしくは第三級アミノ(例えば、−NR101R102)基を有する、1〜6の炭素原子を有する直鎖、分岐、環状アルキル、またはピペリジンもしくはモルホリンなどの5または6員の窒素含有ヘテロ環(但し、R101及びR102はそれぞれ独立に1〜10の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル)であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
X’’及びX’’’は同一であるかまたは異なり、−(CH2)n’−、−NR’−、−CO−、−BH−、−SO−または−SO2−から独立に選択され、
Y’’及びY’’’は同一であるかまたは異なり、−O、−(CH2)n’−、−NR’−または−S−から独立に選択され、
Z’’及びZ’’’は同一であるかまたは異なり、−(CH2)n’−、−CR7’R8’−、−NR9’−、−O−、及び−S−から独立に選択され、
nは0、1、2及び3から選択され、
R7’及びR8’は同一であるかまたは異なり、それぞれ−H、−OH、−SH、−COOH、−NHR’、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−、アミノ酸
、2〜6のアミノ酸を有するペプチド単位、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキルから独立に選択され、
R9’は、−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−から独立に選択され、
RA、RA’、RB及びRB’は同一であるかもしくは異なり、−H、ハライド、もしくは1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された分岐、直鎖もしくは環状のアルキルから独立に選択されるか、または、RA及びRA’ならびに/もしくはRB及びRB’は、共にそれぞれ基=B及び=B’を含有する二重結合を形成し、
=B及び=B’は同一であるかまたは異なり、任意選択で置換された分岐もしくは直鎖のアルケニルもしくはカルボニル基から独立に選択され、
QAはQA1−Ar−QA2であり、
QA’はQA1’−Ar’−QA2’であり、
QA1及びQA1’はそれぞれ独立に、存在しない、1〜6の炭素原子の直鎖、分岐もしくは環状のアルキルまたは−CH=CH単位であり、
Ar及びAr’はそれぞれ独立に、存在しないか、またはアリール基を表し、
QA2及びQA2’はそれぞれ独立に、−H、それに結合した反応性基を有する連結基、1〜10の炭素原子を有する、置換されたもしくは無置換の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−Rc’−(OCH2CH2)n−Rc、または、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’によって表されるスルホキシド、−SO2R’によって表されるスルホン、スルホネート−SO3M、硫酸塩−OSO3M、SO2NR’R’’によって表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’もしくは−OCONR’R’’から選択され、
Rc’は、存在しないかまたは、1〜5の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルから選択される)
によって表される、請求項1〜17及び45〜56のいずれか1項に記載の複合体。 - Dが以下の構造式
(式中、RA’’及びRB’’は同一であるかもしくは異なり、−H及び−Meから選択される)によって表される、請求項63に記載の複合体またはその薬学的に許容される塩。 - NとCとの間の二重線
Mは−Hまたは薬学的に許容されるカチオン(例えば、Na+)であり、
X’及びY’は共に−Hであり、
A及びA’は共に−O−であり、
R6は−OMeであり、
Rxは1〜6の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルである、
請求項63に記載の複合体。 - Dが、以下の構造式
(式中、Yは−Hまたは−SO3Mであり、MはH+またはカチオンである)によって表される、請求項65に記載の複合体またはその薬学的に許容される塩。 - Yが−SO3Mであり、MがH+、Na+またはK+である、請求項63〜66のいずれか1項に記載の複合体。
- −L−JD’−が結合であり、Dが以下の構造式
(式中、
L’、L’’、及びL’’’の1つは以下の式
Zd1は、存在しない、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−であり、
Pはアミノ酸残基または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
それぞれのRa及びRbは独立に、−H、(C1〜C3)アルキルまたは荷電した置換基もしくはイオン化可能な基Qであり、
r及びr’は独立に1〜6の整数であり、
NとCとの間の二重線
Yは、−OR、−OCOR’、−OCOOR’、−OCONR’R’’、−NR’R’’、−NR’COR’’、−NR’NR’R’’、任意選択で置換された5もしくは6員の窒素含有ヘテロ環(例えば、窒素原子によって結合した、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど)、−NR’(C=NH)NR’R’’によって表されるグアニジナム(guanidinum)、アミノ酸、もしくは−NRCOP’によって表されるペプチド、−SR、−SOR’、ハロゲン、シアノ、アジド、−OSO3H、サルファイト(−SO3Hもしくは−SO2H)、メタ重亜硫酸(H2S2O5)、モノ、ジ、トリ及びテトラチオホスフェート(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2)、チオホスフェートエステル(RiO)2PS(ORi)、RiS−、RiSO、RiSO2、RiSO3、チオホスフェート(HS2O3)、ジチオナイト(HS2O4)、ホスホロジチオエート(P(=S)(ORk’)(S)(OH))、ヒドロキサム酸(Rk’C(=O)NOH)、及びホルミアルデヒドスルホキシレート(HOCH2SO2 −)またはそれらの混合物から選択される脱離基であり、但し、Riは1〜10の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、かつ−N(Rj)2、−CO2H、−SO3H、及び−PO3Hから選択される少なくとも1の置換基によって置換され、Riは、任意選択で本明細書において記載されるアルキルに対する置換基で更に置換されてもよく、Rjは1〜6の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、Rk’は1〜10の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
P’はアミノ酸残基または2〜20のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
それぞれのRは、−H、1〜10の炭素原子を有する任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2)n−Rc、6〜18の炭素原子を有する任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される1または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された5〜18員ヘテロアリール環、またはO、S、N及びPから独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環からなる群から独立に選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立に、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2)n−Rc、ならびにO、S、N及びPから独立に選択される1〜6のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環から選択され、
Rcは、−Hまたは1〜4の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、
nは1〜24の整数であり、
X’は、−H、アミン保護基、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2)n−Rc、6〜18の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される1または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された5〜18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N及びPから独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環から選択され、
Y’は、−H、オキソ基、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、任意選択で置換された6〜18員アリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される1または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された5〜18員ヘテロアリール環、1〜6のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ独立に、−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から選択され、
R6は、−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
A及びA’は同一であるかまたは異なり、−O−、オキソ(−C(=O)−)、−CRR’O−、−CRR’−、−S−、−CRR’S−、−NR5及び−CRR’N(R5)−から独立に選択され、
R5及びR9はそれぞれ独立に、−Hまたは1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、残余の変数は、第2の実施形態または第1の詳細な実施形態で説明されるとおりのものである)によって表される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の複合体またはその薬学的に許容される塩。 - L’が式(A)によって表され、L’’及びL’’’が共に−Hである、請求項68に記載の複合体。
- NとCとの間の二重線
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’は全て−Hであり、
R6は−OMeであり、
X’及びY’は共に−Hであり、
A及びA’は−O−であり、
Mは、H+、Na+またはK+である、
請求項68または69に記載の複合体。 - Ra及びRbが共にHである、請求項68〜70のいずれか1項に記載の複合体。
- R5及びR9がそれぞれ独立にHまたはMeである、請求項68〜71のいずれか1項に記載の複合体。
- R5及びR9が共にHである、請求項72に記載の複合体。
- Pが2〜10のアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項68〜73のいずれか1項に記載の複合体。
- Pが2〜5のアミノ酸単位を含有するペプチドである、請求項74に記載の複合体。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号17)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号18)及びGly−Phe−Leu−Gly(配列番号19)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、ならびにD−Ala−D−Alaから選択される、請求項75に記載の複合体。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、及びD−Ala−D−Alaである、請求項76に記載の複合体。
- −L−JD’−Dが、以下の構造式
または
(式中、YはHまたは−SO3Mであり、Mは、H+、Na+またはK+である)によって表される、請求項68に記載の複合体またはその薬学的に許容される塩。 - 以下の構造式
によって表され、
YはHまたは−SO3Mであり、Mは、H+、Na+またはK+である)によって表される、請求項1に記載の複合体またはその薬学的に許容される塩。 - wが2または4である、請求項1〜79のいずれか1項に記載の複合体。
- 請求項1〜79のいずれか1項に記載の抗体−細胞毒性剤複合体を含む組成物であって、前記複合体の少なくとも約70%、80%、90%、95%、またはそれ以上において、wが2または4である、前記組成物。
- 前記複合体の約10%または5%以下においてwが1である、請求項81に記載の組成物。
- 配列番号1のアミノ酸配列を有する異種シグナルペプチドを含む、組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分。
- 前記異種シグナルペプチドが、前記組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列のN末端に融合した、請求項83に記載の組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分。
- 前記異種シグナルペプチドが、前記組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列のN末端の2番目のアミノ酸残基に融合した、請求項83に記載の組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分。
- 組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分であって、前記重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分のシグナルペプチドの最後の残基に隣接するC末端であるSerまたはThr残基を含む、前記組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分。
- 前記SerまたはThr残基が、前記組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列の最初の残基に隣接するN末端である、請求項86に記載の組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分。
- 前記組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列の1または複数のN末端アミノ酸残基(複数可)が前記SerまたはThr残基によって置き換えられている、請求項86に記載の組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分。
- 配列番号10または14の配列を有する、請求項86に記載の組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分。
- 請求項86〜89のいずれか1項に記載の組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、もしくはそれらの抗原結合部分に由来する、重鎖、軽鎖、またはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列を含む組換え抗体。
- Fab、F(ab)2、F(ab’)、F(ab’)2、F(ab’)3、Fd、Fv、ジスルフィド結合Fv、dAbもしくはsdAb(もしくはナノボディ)、CDR、scFv、(scFv)2、di−scFv、bi−scFv、tascFv(タンデムscFv)、AVIBODY(例えば、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ)、T細胞結合因子(BiTE)、scFv−Fc、Fcab、mAb2、小モジュラー免疫薬(SMIP)、Genmab/unibodyもしくはduobody、V−NARドメイン、IgNAR、ミニボディ、IgGΔCH2、DVD−Ig、probody、細胞内発現抗体、または多重特異性抗体である、請求項90に記載の組換え抗体。
- sdAb(単一ドメイン抗体またはナノボディ)である、請求項91に記載の組換え抗体。
- それぞれが請求項86〜89のいずれか1項に記載の組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分に由来する、重鎖、軽鎖、またはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列の1、2、3または4つを含む、請求項90に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖、軽鎖、もしくはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列上のN末端SerまたはThrを有する抗体から酸化された修飾抗体であって、前記修飾抗体中において、前記N末端SerまたはThrがアルデヒド基へと酸化されている、前記修飾抗体。
- (1)配列番号1のアミノ酸配列を有する異種シグナルペプチド、
(2)組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、もしくはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列の最初の残基に隣接するN末端であるSerもしくはThr残基、または
(3)前記組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、もしくはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列の1もしくは複数のN末端アミノ酸残基(複数可)を置き換えているSerまたはThr残基
を含む組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、もしくはそれらの抗原結合部分に由来する、請求項94に記載の修飾抗体。 - 前記抗体が、配列番号3の軽鎖配列を含むマウス抗体またはその抗原結合部分である、請求項94に記載の修飾抗体。
- 前記抗体が、配列番号3の軽鎖配列を含むマウス抗体またはその抗原結合部分の、キメラ、ヒト化、もしくはヒト抗体またはその抗原結合部分である、請求項94に記載の修飾抗体。
- 前記ヒト化抗体またはその抗原結合部分が、表面再構成された抗体もしくはCDRグラフト化抗体またはそれらの抗原結合部分である、請求項97に記載の修飾抗体。
- 請求項86〜89のいずれか1項に記載の組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分をコードするポリヌクレオチド。
- 哺乳動物の発現系における発現に関してコドン最適化された、請求項99に記載のポリヌクレオチド。
- 発現系において請求項99に記載のポリヌクレオチドを発現させることを含む、組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分の産生方法。
- 前記発現系が哺乳動物の発現系である、請求項101に記載の方法。
- 細胞結合剤−細胞毒性剤複合体の調製方法であって、
(a)細胞結合剤の2−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によって酸化させて、アルデヒド基を有する酸化細胞結合剤を形成するステップであって、前記2−ヒドロキシエチルアミン部分が、セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、4−ヒドロキシオルニチンまたは2,4−ジアミノ−5−ヒドロキシ吉草酸残基の一部であり、以下の構造式
によって表される、前記ステップと、
(b)前記酸化細胞結合剤を、
(i)アルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤−リンカー化合物アルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤と接触させて、前記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する、または
(ii)アルデヒドと反応性の基を有するリンカー化合物と接触させて、それに結合したリンカーを有する修飾抗体もしくはその修飾抗原結合部分を形成し、続いて前記修飾抗体もしくはその修飾抗原結合部分を細胞毒性剤と反応させて、前記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する、または
(iii)細胞毒性剤と接触させ、続いてアルデヒドと反応性の基及び前記細胞毒性剤と共有結合を形成することができる反応性基を有するリンカー化合物を添加して、前記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する
ステップと、を含む、前記方法。 - 前記細胞結合剤が、抗体もしくはその抗原結合部分、または、DARpin、Centyrin、アフィボディ、アフィリン、アフィチン、アンチカリン、アビマー、Fynomer、クーニッツドメインペプチド、モノボディ(またはアドネクチン)、トリボディもしくはナノフィチンなどの抗体模倣体である、請求項103に記載の方法。
- 前記細胞結合剤が、Fab、F(ab)2、F(ab’)、F(ab’)2、F(ab’)3、Fd、Fv、ジスルフィド結合Fv、dAbもしくはsdAb(もしくはナノボディ)、CDR、scFv、(scFv)2、di−scFv、bi−scFv、tascFv(タンデムscFv)、AVIBODY(例えば、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ)、T細胞結合因子(BiTE)、scFv−Fc、Fcab、mAb2、小モジュラー免疫薬(SMIP)、Genmab/unibodyもしくはduobody、V−NARドメイン、IgNAR、ミニボディ、IgGΔCH2、DVD−Ig、probody、細胞内発現抗体、または多重特異性抗体などの、抗体または抗原結合部分である、請求項103に記載の方法。
- (a)抗体またはその抗原結合部分の2−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によっ
て酸化させて、アルデヒド基を有する酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を形成するステップであって、
前記2−ヒドロキシエチルアミン部分が、N末端セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、4−ヒドロキシオルニチンまたは2,4−ジアミノ−5−ヒドロキシ吉草酸残基の一部である、前記ステップと、
(b)前記酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を、アルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤−リンカー化合物またはアルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤と反応させて、前記抗体−細胞毒性剤複合体を形成するステップであって、
JCBはアルデヒドと反応性の基であり、
Lはスペーサーまたは結合であり、
JD’は、細胞毒性剤Dを基Lと結合させる連結部分であるか、またはLが結合の場合は存在せず、
Dは連結部分JD’を介してLに共有結合する細胞毒性剤であり、
wは1、2、3または4である、
前記ステップと、を含む、請求項103の方法。 - (a)抗体またはその抗原結合部分のN末端2−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によって酸化させて、N末端アルデヒド基を有する酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を形成するステップであって、
(b)前記酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を、アルデヒドと反応性の基を有するリンカー化合物と反応させて、それに結合したリンカーを有する修飾抗体またはその修飾抗原結合部分を形成し、続いて前記修飾抗体またはその修飾抗原結合部分を細胞毒性剤と反応させて前記抗体−細胞毒性剤複合体を形成するステップであって、
JCBはアルデヒドと反応性の基であり、
Lはスペーサーまたは結合であり、
D’は細胞毒性剤であり、
JDは細胞毒性剤D’と共有結合を形成することができる反応性基であり、
JD’は連結基JDを細胞毒性剤D’と反応させることによって形成される連結部分であり、
Dは連結部分JD’を介してLに共有結合する細胞毒性剤であり、
wは1、2、3または4である、前記ステップと、を含む、請求項103の方法 - (a)抗体またはその抗原結合部分のN末端2−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によって酸化させて、N末端アルデヒド基を有する酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を形成するステップであって、
(b)前記酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を細胞毒性剤と接触させ、続いてアルデヒドと反応性の基を有するリンカー化合物を添加して、前記抗体−細胞毒性剤複合体を形成するステップであって、
JCBはアルデヒドと反応性の基であり、
Lはスペーサーまたは結合であり、
D’は細胞毒性剤であり、
JDは細胞毒性剤D’と共有結合を形成することができる反応性基であり、
JD’は連結基JDを細胞毒性剤D’と反応させることによって形成される連結部分であり、
Dは連結部分JD’を介してLに共有結合する細胞毒性剤であり、
wは1、2、3または4である、前記ステップと、を含む、請求項103の方法 - 前記2−ヒドロキシエチルアミン部分がN末端セリンまたはスレオニンの一部である、請求項105〜108のいずれか1項に記載の方法。
- 前記N末端セリンが、前記抗体またはその抗原結合部分中に天然に存在する、請求項109に記載の方法。
- 前記N末端セリンが、前記抗体またはその抗原結合部分中に操作によって導入された、請求項109に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗体結合部分が、請求項90〜93のいずれか1項に記載の組換え抗体のいずれか1つである、請求項111に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合部分が、組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分をコードするポリヌクレオチドを発現させることによって得られ、前記組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分が、
(1)配列番号1のアミノ酸配列を有する異種シグナルペプチド、
(2)前記組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、もしくはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列の最初の残基に隣接するN末端であるSerもしくはThr残基、または
(3)前記組換え抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、もしくはそれらの抗原結合部分の
成熟処理された配列の1もしくは複数のN末端アミノ酸残基(複数可)を置き換えているSerもしくはThr残基
を含む、請求項103〜108のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗体またはその抗原結合部分が、配列番号3の軽鎖配列を含む、請求項103〜108のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合部分が、配列番号3の軽鎖配列を含むマウス抗体もしくはその抗原結合部分の、キメラ、ヒト化、もしくはヒト抗体またはその抗原結合部分である、請求項103〜108のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト化抗体またはその抗原結合部分が、表面再構成された抗体もしくはCDRグラフト化抗体またはそれらの抗原結合部分である、請求項115に記載の方法。
- ステップ(b)の反応がアニリン触媒の存在下で行われる、請求項103〜116のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アニリン触媒が4−アミノフェネチルアルコールである、請求項117に記載の方法。
- 前記酸化抗体またはその酸化抗原結合部分に対する前記アルデヒドと反応性の基のモル比が約4:1である、請求項103〜118のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(a)における前記酸化剤が過ヨウ素酸塩である、請求項103〜119のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(b)がpH5〜6、またはpH5で行われる、請求項103〜120のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体が請求項1〜80のいずれか1項に記載の複合体である、請求項103〜121のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜80のいずれか1項に記載の複合体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 哺乳動物における、異常な細胞増殖の抑制方法、または増殖的障害、自己免疫障害、破壊的骨障害、感染症、ウイルス性疾患、線維症、神経変性障害、膵炎もしくは腎臓疾患の治療方法であって、前記哺乳動物に対して、治療上有効な量の請求項1〜80のいずれか1項に記載の複合体、及び任意選択で化学療法剤を投与することを含む、前記方法。
- 癌、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病(GVHD)、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染症、及び免疫不全からなる群より選択される疾病の治療方法である、請求項124に記載の方法。
- 癌の治療方法である、請求項125に記載の方法。
- 前記癌が、白血病、リンパ腫、黒色腫、肺癌(例えばNSCLC)、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、乳癌、腹膜癌、頭頚部の扁平上皮癌、脊髄異形成症候群(MDS)、及び子宮頸癌である、請求項126に記載の方法。
- 前記癌が急性骨髄性白血病(AML)である、請求項126に記載の方法。
- 前記癌が非小細胞肺癌である、請求項126に記載の方法。
- 以下の構造式
(式中、
LD’、LD’’、及びLD’’’の1つは以下の式
他の2つは同一であるかまたは異なり、−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’から独立に選択され、
Zd1は、存在しない、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−であり、
Pはアミノ酸残基または2〜20のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
それぞれのRa及びRbは独立に、−H、(C1〜C3)アルキルまたは荷電した置換基もしくはイオン化可能な基Qであり、
r及びr’は独立に1〜6の整数であり、
NとCとの間の二重線
Yは、−OR、−OCOR’、−OCOOR’、−OCONR’R’’、−NR’R’’、−NR’COR’’、−NR’NR’R’’、任意選択で置換された5もしくは6員の窒素含有ヘテロ環(例えば、窒素原子によって結合した、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど)、−NR’(C=NH)NR’R’’によって表されるグアニジナム(guanidinum)、アミノ酸、もしくは−NRCOP’によって表されるペプチド、−SR、−SOR’、ハロゲン、シアノ、アジド、−OSO3H、サルファイト(−SO3Hもしくは−SO2H)、メタ重亜硫酸(H2S2O5)、モノ、ジ、トリ及びテトラチオホスフェート(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2)、チオホスフェートエステル(RiO)2PS(ORi)、RiS−、RiSO、RiSO2、RiSO3、チオホスフェート(HS2O3)、ジチオナイト(HS2O4)、ホスホロジチオエート(P(=S)(ORk’)(S)(OH))、ヒドロキサム酸(Rk’C(=O)NOH)、及びホルミアルデヒドスルホキシレート(HOCH2SO2 −)またはそれらの混合物から選択される脱離基であり、但し、Riは1〜10の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、かつ−N(Rj)2、−CO2H、−SO3H、及び−PO3Hから選択される少なくとも1の置換基によって置換され、Riは、任意選択で本明細書において記載されるアルキルに対する置換基で更に置換されてもよく、Rjは1〜6の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、Rk’は1〜10の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
P’はアミノ酸残基または2〜20のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
それぞれのRは、−H、1〜10の炭素原子を有する任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2)n−Rc、6〜18の炭素原子を有する任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される1もしくは複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された5〜18員ヘテロアリール環、またはO、S、N及びPから独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環からなる群から独立に選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立に、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−C
OR、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2)n−Rc、ならびにO、S、N及びPから独立に選択される1〜6のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環から選択され、
Rcは、−Hまたは1〜4の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、
nは1〜24の整数であり、
X’は、−H、アミン保護基、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2)n−Rc、6〜18の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される1または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された5〜18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N及びPから独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環から選択され、
Y’は、−H、オキソ基、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、任意選択で置換された6〜18員アリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される1または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された5〜18員ヘテロアリール環、1〜6のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された3〜18員ヘテロ環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ独立に、−H、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n−Rc、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から選択され、
R6は、−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
A及びA’は同一であるかまたは異なり、−O−、オキソ(−C(=O)−)、−CRR’O−、−CRR’−、−S−、−CRR’S−、−NR5及び−CRR’N(R5)−から独立に選択され、
R5及びR9はそれぞれ独立に、−Hまたは1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、
JCBはアルデヒドと反応性の基である)によって表される細胞毒性化合物またはその薬学的に許容される塩。 - JCBが、ヒドラジン、ヒドラジドまたはヒドロキシルアミンである、請求項130に記載の化合物。
- JCBが、
- JCBが、
- LD’、LD’’、及びLD’’’の1つが式(A)によって表され、その他がそれぞれ独立に、−H、1〜6の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル、ハロゲン、−OH、(C1〜C6)アルコキシ、または−NO2である、請求項130〜133のいずれか1項に記載の化合物。
- LD’、LD’’、及びLD’’’の1つが式(A)によって表され、その他が−Hである、請求項134に記載の化合物。
- LD’が式(A)によって表され、その他が−Hである、請求項135に記載の化合物。
- NとCとの間の二重線
- Yが、−H、−SO3M、−OH、−OMe、−OEtまたは−NHOHから選択され、但し、Mは−H、Na+またはK+である、請求項137に記載の化合物。
- Yが、−H、−SO3Mまたは−OHである、請求項138に記載の化合物。
- X’が、−H、−OH、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、及びフェニルからなる群より選択される、請求項130〜139のいずれか1項に記載の化合物。
- X’が、−H、−OH、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、またはフェニルである、請求項140に記載の化合物。
- X’が、−H、−OHまたは−Meである、請求項141に記載の化合物。
- X’が−Hである、請求項142に記載の化合物。
- Y’が、−H、オキソ基、1〜10の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択される、請求項130〜143のいずれか1項に記載の化合物。
- Y’が、−H、オキソ基、(C1〜C3)アルキルまたはハロ(C1〜C3)アルキルである、請求項144に記載の化合物。
- Y’が−Hまたはオキソである、請求項144に記載の化合物。
- Y’が−Hである、請求項144に記載の化合物。
- A及びA’が同一であるかまたは異なり、−O−、−S−、−NR5−、及びオキソ−(C=O)−から選択される、請求項130〜147のいずれか1項に記載の化合物。
- A及びA’が同一であるかまたは異なり、−O−及び−S−から選択される、請求項1
48に記載の化合物。 - A及びA’が−O−である、請求項149に記載の化合物。
- R6が−Meである、請求項130〜150のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’が独立に、−H、ハロゲン、−NO2、−OH、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキルまたは(C1〜C3)アルコキシである、請求項130〜151のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’が全て−Hである、請求項152に記載の化合物。
- R、R’、R’’及びR5がそれぞれ独立に、−Hまたは(C1〜C3)アルキルである、請求項130〜153のいずれか1項に記載の化合物。
- NとCとの間の二重線
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’が全て−Hであり、
R6が−Meであり、
X’及びY’が共に−Hであり、
A及びA’が−O−であり、
Mが、H、Na+またはK+である、
請求項130〜136のいずれか1項に記載の化合物。 - Ra及びRbが共にHである、請求項130〜155のいずれか1項に記載の化合物。
- R5及びR9がそれぞれ独立にHまたはMeである、請求項130〜156のいずれか1項に記載の化合物。
- R5及びR9が共にHである、請求項157に記載の化合物。
- Pが2〜10のアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項130〜158のいずれか1項に記載の化合物。
- Pが2〜5のアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項159に記載の化合物。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号17)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号18)及びGly−Phe−Leu−Gly(配列番号19)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D
−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、ならびにD−Ala−D−Alaから選択される、請求項160に記載の化合物。 - Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、及びD−Ala−D−Alaである、請求項160に記載の化合物。
- 以下の構造式
(式中、YはHまたは−SO3Mであり、MはH+、Na+またはK+である)によって表される、請求項130に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記癌が卵巣癌である、請求項126に記載の方法。
- 前記細胞結合剤(CBA)が、FOLR1、CD37、EGFR、CD19、CD33、CD123またはMuc1抗原に対して特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分であり、前記抗体重鎖(HC)、軽鎖(LC)、またはそれらの抗原結合部分の1または複数のN末端アミノ酸残基が、SerまたはThrによって置き換えられている、請求項1〜6及び13〜80のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記抗体が、huMOV19、huCD37−3、huCD37−50、huEGFR−7R、huML66、huB4、huMy9−6、及びhuDS6からなる群より選択される抗体の、6のCDRまたは重鎖可変領域(HCVR)もしくは軽鎖可変領域(LCVR)配列を含む、請求項1〜6及び13〜80のいずれか1項に記載の複合体。
- FOLR1に対して特異的に結合する前記抗葉酸受容体抗体が、
a)配列番号45の重鎖CDR1、配列番号46の重鎖CDR2及び配列番号47の重鎖CDR3、ならびに
b)配列番号48の軽鎖CDR1、配列番号49の軽鎖CDR2、及び配列番号50の軽鎖CDR3
を含む、請求項165に記載の複合体。 - FOLR1に対して特異的に結合する前記抗葉酸受容体抗体が、
a)配列番号55に対して少なくとも約90%、95%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)、及び
b)配列番号56または57に対して少なくとも約90%、95%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)
を含む、請求項165に記載の複合体。 - FOLR1に対して特異的に結合する前記抗葉酸受容体抗体がhuMOV19である、請求項167または168に記載の複合体。
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