RU2160120C2 - Комбинированная вакцина на основе поверхностного антигена вируса гепатита в, способ ее получения и способ предупреждения инфекции гепатита в у человека - Google Patents

Комбинированная вакцина на основе поверхностного антигена вируса гепатита в, способ ее получения и способ предупреждения инфекции гепатита в у человека Download PDF

Info

Publication number
RU2160120C2
RU2160120C2 RU94046145/13A RU94046145A RU2160120C2 RU 2160120 C2 RU2160120 C2 RU 2160120C2 RU 94046145/13 A RU94046145/13 A RU 94046145/13A RU 94046145 A RU94046145 A RU 94046145A RU 2160120 C2 RU2160120 C2 RU 2160120C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hepatitis
vaccine
adsorbed
antigens
aluminum phosphate
Prior art date
Application number
RU94046145/13A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94046145A (ru
Inventor
ПЕТР Жан (BE)
Петр Жан
ОЗЕР Пьер (BE)
Озер Пьер
Original Assignee
Смитклайн Бичам Байолоджикалс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26300928&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2160120(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB929211081A external-priority patent/GB9211081D0/en
Priority claimed from GB929213308A external-priority patent/GB9213308D0/en
Application filed by Смитклайн Бичам Байолоджикалс С.А. filed Critical Смитклайн Бичам Байолоджикалс С.А.
Publication of RU94046145A publication Critical patent/RU94046145A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2160120C2 publication Critical patent/RU2160120C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0017—Combination vaccines based on whole cell diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/099—Bordetella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/295—Polyvalent viral antigens; Mixtures of viral and bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
    • C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение предназначено для профилактики вирусных и бактериальных инфекций человека. Вакцина включает поверхностный антиген гепатита В и другие антигены, особенно приемлемые для использования в педиатрических вакцинах. Антиген гепатита В адсорбирован на фосфате алюминия. Другие антигены адсорбированы на фосфате алюминия или гидроокиси алюминия. Фосфат алюминия придает устойчивость поверхностному антигену гепатита В в мультивалентных составах вакцин. Мультивалентные вакцины стабильны и имеют высокие иммунологические характеристики при введении детям. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 16 табл.

Description

Изобретение касается новых вакцин, способов их получения и их использования для лечения. В частности, настоящее изобретение касается новых комбинированных вакцин, включающих компонент противовирусного гепатита B для лечения инфекций гепатита B. Известно, что инфекции, вызванные вирусом гепатита B, представляют собой весьма серьезную проблему, существуют вакцины, используемые ля массовой иммунизации, например вакцина типа Engerix-B' /Смитклайн Бичам Байолоджикалс/. Engerix B' содержит в качестве антигенного компонента гепатита B поверхностный антиген гепатита B (HBS Ag), получаемый в соответствии с методами генной инженерии.
Однако в ряде случаев возникает необходимость вводить вакцину гепатита B в одно время с другими вакцинами, и это может носить форму многократных инъекций. Проблемы, связанные с многократными инъекциями, влекут за собой более сложную процедуру введения лекарственного средства и большой общий объем инъекций.
Поэтому возникает необходимость в комбинированной вакцине, включающей антиген гепатита B в сочетании с другими антигенами. Другие антигены, в частности, представляют собой антигены, способные в вакцинных составах предотвратить или предупреждать гепатит /A/ /ГА/, дифтерию /Д/, столбняк /С/, цельноклеточный коклюш /Кц/, аклеточный коклюш /Ка/, Haemophilus influenzae эпидемический грипп G/Гэ/ и полио /П/.
При получении вакцины в качестве адъюванта широко используется гидроокись алюминия. Например, в вакцине типа Engerix B используются поверхностный антиген гепатита B, адсорбированный на гидроокиси алюминия. Используют также гидроокись алюминия при получении вакцины гепатита A, а также комбинированных вакцин /ДС/, /ДСКц/ и ДСКв. Однако при сочетании адсорбированного на гидроокиси алюминия поверхностного антигена гепатита B с другими вакцинами в комбинированных составах происходит существенное снижение иммунной реакции на поверхностный антиген гепатита B, вследствие чего отмечается низкая или несущественная серозащита после вакцинации. Кроме того, устойчивость компонента поверхностного антигена в комбинированных вакцинах невелика.
Для приготовления моновалентной вакцины /HEPPACI NE/, выпускаемой Korean Cheil Sugar Co. Ltd. и имеющейся на мировом рынке, используют фосфат алюминия /ФА/, адсорбирующий поверхностный антиген гепатита B. Однако нет существенной разницы в отношении иммуногенных характеристик между моновалентной вакциной /Engerix B/, содержащей адсорбированный на гидроокиси алюминия поверхностный антиген гепатита B, и моновалентной вакциной, имеющей в своем составе адсорбированный на фосфате алюминия тот же антиген.
В Европейской патентной заявке (EP) N 0339667 предложена бивалентная вакцина, содержащая поверхностный антиген гепатита B и гепатита A, в которой в качестве адъюванта используют гидроокись алюминия или фосфат алюминия. Не существует конкретной оценки необходимости избегать использования гидроокиси алюминия в качестве адъюванта при приготовлении мультивалентной /многофункциональной/ вакцины, включающей поверхностный антиген гепатита B. Более того ни в описании данной публикации, ни где-либо еще нет данных о бивалентной или мультивалентной вакцине гепатита B, в которой по меньшей мере один антиген, но не антиген гепатита B /Hbs Ag/, адсорбируется на гидроокиси алюминия, а поверхностный антиген гепатита B адсорбируется на фосфате алюминия.
До сих пор не известна стабильная и эффективная многовалентная вакцина, содержащая поверхностный антиген гепатита B.
Целью настоящего изобретения является создание новой эффективной комбинированной вакцины и способ ее получения.
Поставленная цель достигается предложенной комбинированной вакциной, содержащей поверхностный антиген гепатита B /Hbs Ag/ и другие антигены (n) в комбинации с адъювантом, включающим одну или более солей алюминия.
Причем n = 1 или более и в случае, если адъювант, используемый для адсорбции HBs Ag не является гидроокисью алюминия, при условии, что когда n = 1, другой антиген не является антигеном против гепатитов A.
Предпочтительно, если n = 2, 3, 4, 5 или 6.
Преимущество изобретения состоит в том, что не происходит существенного снижения иммуногенности Hbs Ag, что имеет место в комбинированных вакцинах. Избегая использования гидроокиси алюминия для адсорбции компонента поверхностного антигена гепатита B в составах вакцин можно также придать продукту заметно более высокую стабильность. Другое преимущество изобретения состоит в том, что упомянутые выше проблемы, связанные с множеством инъекций, удается решить или по крайней мере значительно смягчить. Представляемые изобретением составы практически приемлемы для введения детям.
Предпочтительно, если поверхностный антиген гепатита B адсорбируется на фосфате алюминия. В частности, при клинических исследованиях людей установлено, что поверхностный антиген гепатита B, адсорбированный на фосфате алюминия, в сочетании с одним или несколькими антигенами, адсорбированными на гидроокиси или фосфата алюминия, в комбинированной вакцине не дает существенного снижения иммуногенных характеристик. К тому же устойчивость адсорбированного на фосфате алюминия поверхностного антигена гепатита B выше, чем при адсорбции указанного антигена на гидроокиси алюминия.
В соответствии с другим аспектом изобретения в предложенной вакцине по меньшей мере один из антигенов, но не поверхностный антиген гепатита B, адсорбируется на фосфате алюминия.
В другом предпочтительном варианте по меньшей мере один из антигенов адсорбируется на гидроокиси алюминия.
Кроме того, настоящее изобретение представляет комбинированную вакцину, включающую поверхностный антиген гепатита B, адсорбированный на фосфате алюминия, и антигены, адсорбированные на фосфате алюминия или гидроокиси алюминия и выбранные из числа антигенов, обеспечивающих иммунитет против одного или более следующих вирусов, а именно: дифтерии, столбняка и коклюша, а также убитой поливакцины, эпидемического гриппа B и гепатита A.
В составы вакцин, используемых в педиатрии, могут быть включены также другие совместимые антигены, например антигены, известные своей эффективностью против менингита B, менингита A и C, а также отитной среды.
Используемый здесь термин "бивалентный" относится к вакцинам, включающим комбинацию двух антигенов /в том числе поверхностного антигена гепатита B/. Термин "мультивалентный" относится к вакцинам, содержащая более двух антигенов, например три, четыре или шесть антигенов.
Значения терминов "фосфат алюминия" или "гидроокись алюминия", используемые здесь, включают все формы гидроокиси алюминия или фосфата алюминия, приемлемые для использования в вакцинах, содержащих адъюванты.
Например, фосфат алюминия может представлять собой осадок нерастворимого фосфата алюминия /аморфного, полукристаллического или кристаллического/, который можно, но необязательно, получать путем смешивания растворимых солей алюминия и солей фосфорной кислоты. "Гидроокись алюминия" может представлять собой осадок нерастворимой /аморфной, полукристаллической или кристаллической/ гидроокиси алюминия, которую возможно, но не обязательно, получать путем нейтрализации раствора солей алюминия. Практически приемлемыми можно считать различные формы гидроокиси алюминия или алюминий фосфатные гели, доступные коммерчески, например алгидрогель /гидроокись алюминия, 3% суспензии в воде/ и фосфат алюминия, 2% суспензии в соляном растворе, производимые фирмой Суперфос /Ведбек, 2950 Дания/.
Впервые представлена стабильная и эффективная мультивалентная вакцина, включающая поверхностный антиген гепатита B. Кроме того, представлена согласно изобретению стабильная и эффективная вакцина для предупреждения более двух заболеваний, и включающая поверхностный антиген гепатита B и по меньшей мере два других антигена.
При выборе адъюванта наилучшие результаты получены в случае, когда поверхностный антиген гепатита B адсорбирован на фосфате алюминия и по меньшей мере один из антигенов, но не HBs Ag, адсорбирован на гидроокиси алюминия. Однако допускается использование и других приемлемых адъювантов. Например, один их антигенов, но не HBs Ag может быть адсорбирован на фосфате алюминия.
Предпочтительными устойчивыми комбинациями вакцин по изобретению являются вакцины, содержащие противоинфекционные компоненты:
дифтерии-столбняка-коклюша-гепатита B,
дефтерии-столбняка-гепатита B,
дифтерии-столбняка-коклюша - убитой инактивированной поливакцины - гепатита B.
Установлено, что для вакцины, содержащей компонент противоэпидемического гриппа, соответствующий антиген можно использовать для немедленного приема при приготовлении вакцины непосредственно перед введением. Таким образом можно приготовить следующие комбинированные вакцины в объеме изобретения, например:
эпидемический вирус гриппа B - гепатит B,
дифтерия-столбняк-коклюш-эпидемический грипп B - гепатит B,
инактивированная убитая поливакцина - дифтерия-столбняк-коклюш-грипп, вирус B - гепатит B.
Более специфические виды вакцин согласно изобретению, в частности, представляют собой вакцины, содержащие компоненты дифтерии-столбняка-коклюша /адсорбированных на гидроокиси алюминия или фосфате алюминия/-гепатита B /поверхностного антигена гепатита B, адсорбированного на фосфате алюминия/, дифтерии-столбняка /адсорбированных на фосфате или гидроокиси алюминия/ - гепатита B /поверхностного антигена, адсорбированного на фосфате алюминия/.
Под термином "стабильные" вакцины следует понимать в соответствии с предметом изобретения вакцины, которые можно хранить при 37oC в течение одной недели без сколько-нибудь существенного снижения иммуногенности компонента поверхностного антигена гепатита B.
Под термином "эффективные вакцины" имеются ввиду составы вакцин, в которых иммуногенность поверхностного антигена гепатита B в комбинированных вакцинах такова, что средний геометрический титр составляет по меньшей мере 200 мМЕ, (предпочтительно 300 мМЕ или более), как установлено на примере детей через месяц после введения третьей дозы вакцины при вакцинировании по соответствующему плану с введением вакцины с интервалом в один месяц.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена мультивалентная вакцина, содержащая поверхностный антиген гепатита B и стабилизирующий адъювант, выбранный из числа таких адъювантов, которые обеспечивают хранение вакцины в течение недели при 37oC без сколько-нибудь существенного изменения или снижения иммуногенности компонентов HBs Ag.
Предпочтительный вариант мультивалентной вакцины характеризуется кроме того повышением значения среднего геометрического титра до 200 мМЕ /через месяц после введения третьей дозы/, предпочтительно 300 мМЕ и более при вакцинировании детей с интервалом в один месяц по соответствующему плану вакцинации.
Используемый здесь термин "соответствующий план вакцинации" подразумевает план, известный каждому специалисту по проведению курса вакцинирования, особенно педиатрических доз. Используется, например, план, рассчитанный на 3, 4 и 5 месяцев. Это, в частности, соответствует, например, комбинированному составу DCK - HBs Ag, представляющему собой вакцину в соответствии с предметом изобретения.
В одном из аспектов изобретения представлено, что HBs Ag может быть адсорбирован на соли алюминия, но не на гидроокиси алюминия. В предпочтительном варианте изобретения для адсорбции используется фосфат алюминия. Другие антигены в мультивалентной вакцине могут быть адсорбированы на фосфате алюминия или гидроокиси алюминия /или на том и другом/, причем более перспективной считается адсорбция на гидроокиси алюминия, как показано в примерах, приведенных ниже.
Предпочтителен вариант, когда представляемая изобретением вакцина содержит компонент противококлюшевой направленности.
Приемлемым является цельноклеточный коклюшевый компонент, а также аклеточный компонент вакцины, содержащий частично или высокоочищенный антиген.
Указанные выше комбинации, необязательно, могут включать компонент, предупреждающий гепатит A, например на v-антиген.
Предпочтительно, комбинированная вакцина гепатита B используется как педиатрическая вакцина.
Получение антигенов и методика адсорбции на адъювантах хорошо известны специалистам и представлены в примерах, приведенных ниже.
Получение поверхностного антигена гепатита B Hbs Ag описано в целом ряде публикаций. См., например Harford и сотр., /1983/ в Develop. Biol. Standard, 54, стр. 125, Gregg и сотр. /1987/ в Biotechnology, 5, стр. 479, EP A-0226846, EP A-0299108 и соответствующие ссылки.
Используемый здесь термин "поверхностный антиген гепатита B" или HBs Ag включает любые антигены поверхностного гепатита B или их фрагменты, проявляющие антигенность поверхностного антигена гепатита B. Понятно, что в дополнение к 226 аминокислотной последовательности HBs Ag S антиген /см. Tiollais и сотр. Nature, 317, 489 /1985/ и ссылки к указанной публикации/ описываемый здесь HBs Ag может содержать, по желанию, целую или часть пред -S- последовательности, как указано в приведенных выше ссылках и EP-A-0-278940. В частности, HBs Ag может содержать полипептиды, включающие аминокислотный ряд, в том числе остатки 12-52, за которым следуют остатки 133-145 и далее 175-400 L-протеина HBs Ag, относящегося к открытому остову на вирусе гепатита B серологического типа /этот полипептид упоминается как L*, см. EP 0414374/. Поверхностный антиген гепатита B в объеме изобретения может включать также пре S1- пре S2-S-полипептид, описанный в EP 0198474 /Эндотроникс/ или его аналоги, такие как описаны в EP 0304578 /Mc Cormick u Jones/. Описанный здесь поверхностный антиген гепатита B может относиться также к мутантам, например, таким как "ускользающий" мутант, описанный в WO 91/14703 или Европейской патентной заявке N 0511855 A1, особенно поверхностный антиген гепатита B, в котором аминокислотное замещение в положении 145 проходит от глицина к аргинину.
Обычно HBs Ag имеет форму частиц. Частицы могут включать, например, S-протеин один или в виде состава частиц, например, /L*, S/, где L* имеет указанные выше значения, S представляет собой S-протеин поверхностного антигена гепатита B. Указанные частицы предпочтительны в форме, в которой они проявляются в дрожжах.
Антигены, приемлемые для использования в предложенных в изобретении вакцинах, обычно имеются в продаже и, в частности, могут быть получены из фондов Всемирной организации здравоохранения. Например, компонент инактивированной убитой поливакцины представляет собой инактивированную Солком поливакцину. Противококлюшевая вакцина может включать цельноклеточный продукт, аклеточный продукт или продукт рекомбинации. В частности, противококшлюшевый компонент может представлять собой токсины коклюша или его фракции, филаментный гемаглютинин, агглютиногены /фимбриальные/ и поверхностные мембранные белки, в том числе 69 кДа-протеин /пертактин, не фимбриальный агглютиноген/. Ссылки: A. Robinson, L.I. Jrons и A.E. Ashworth 3, 1985, 11-22 и H.J. Brennan, S. M. Cowell, M.E. Bishen, A.C. Steven, A.C. Novotny, C.R. Manclarck, Infection and Immunity, 56, 1988, 3189-3196.
Предпочтительно, если компонент, обеспечивающий предупреждение от гепатита A представляет собой продукт, известный под названием "Хаврикс" /Смитклайн Бичам Байолоджикалс/, являющийся убитой разбавленной вакциной, полученной из HM-175-штамма вируса гепатита A /см. Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A, F.F. Andre, A. Hepburn и E.D. Hondt (1980), Prog. Med. Virol, т. 37, стр. 72-95 и монографию "Havrix", опубликованную Смиткляйн Бичам Байолоджикалс /1991/. Flehmig и сотр. /см. там же, стр. 56-71/ рассмотрели клинические аспекты, вирологию, иммунологию и эпидемиологию гепатита A и обсудили подходы к разработке вакцин против обычной вирусной инфекции.
Используемое здесь выражение "антиген гепатита A" относится к любым антигенам, способным стимулировать нейтрализацию антител по отношению к гепатиту вируса A у человека. Предпочтительно, если на v-антиген содержат инактивированные разбавленные частицы вируса или представляют собой, например, HAV-капсид или HAV-виральный протеин, которые обычно можно получить путем рекомбинантной биотехнологии ДНК.
Вакцинные составы традиционно описаны в New Trends and Developments in Vaccines /1978/, издаваемых Voller'ом и сотр. Юниверсити Парк Пресс, Балтимор, Мериленд, США.
Количество антигена в каждой дозе вакцины выбирают как количество, вызывающее иммунозащитную реакцию без значительных вредных побочных явлений в типовых вакцинах. Такие количества могут быть очень различными в зависимости от того, какие специфические иммуногены рекомендуются в том или ином случае. Обычно предполагают, что каждая такая доза содержит 1-1000 мкг всего иммуногена, предпочтительно 2-100 мкг, более предпочтительно 1-40 мкг, особенно предпочтительно 1-5 мкг. Оптимальное количество конкретной вакцины может быть установлено в ходе стандартных исследований, включающих наблюдение за титрами антител и контроль других реакций у пациента. Курс первичной вакцинации может включать 2-3 дозы вакцины, вводимые с перерывом в один-два месяца, в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения для иммунизации ДСК.
Настоящее изобретение относится также к способу предупреждения гепатита B и других инфекций у человека, особенно у детей, включающему введение человеку, нуждающемуся в подобном лечении, иммунологически эффективной дозой вакцины по любому из пунктов изобретения, описанных выше.
Таким образом настоящее изобретение относится к вакцине, используемой в медицине.
Изобретение относится также к использовнию поверхностного антигена гепатита B для получения комбинированной вакцины в соответствии с изобретением для профилактики вирусной инфекции гепатита B.
Кроме того, изобретение касается применения фосфата алюминия, используемого в качестве стабилизатора и/или поддержания эффективности HBs Ag в мультивалентной вакцине согласно изобретению.
В частности, фосфат алюминия используют для получения стабильной комбинированной вакцины, содержащей HBs Ag и по меньшей мере один другой антиген /предпочтительно, два других антигена/, в силу чего устойчивость и/или иммуногенность компонента поверхностного антигена гепатита B становится выше, чем в соответствующей комбинированной вакцине, где указанный компонент адсорбируется на окиси алюминия.
Более конкретно изобретение относится к использованию указанных компонентов, позволяющих хранить вакцину при 37oC в течение недели без существенного снижения иммуногенных характеристик поверхностного антигена гепатита B.
Кроме того, среднегеометрические титры составляют более 200, предпочтительно более 300 мМЕ/мл, через месяц после введения третьей дозы, являющейся заключительной в курсе вакцинации, проводимом по соответствующему плану вакцинации детей.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ получения комбинированной /например, бивалентной или мультивалентной/ вакцины, эффективной для предупреждения гепатита B, иллюстрируемый примерами настоящего изобретения, приведенными ниже.
В предпочтительном варианте все антигены, но не поверхностный антиген гепатита B, адсорбируются на гидроокиси алюминия. Таким способом, например, получают очень эффективную вакцину ДСКа - гепатит B.
Обычно комбинированные вакцины согласно изобретению получают по описанному ниже способу.
Желаемые компоненты ДС, ДСКц, ДСКа и другие адсорбируют на подходящих адъювантах, особенно окиси алюминия или фосфате алюминия. HBs Ag адсорбируют на подходящем стабилизирующем адъюванте, выбранном из числа описанных выше, в частности на соли алюминия, но не гидроокиси алюминия. Предпочтительно использовать для адсорбции фосфат алюминия. После полной и устойчивой адсорбции соответствующих компонентов проводят сочетание различных компонентов, соблюдая при этом необходимые условия.
Установлено, что некоторые компоненты, например ДС, ДСК в двух вариантах, можно соединять отдельно до добавления адсорбированного компонента HBs Ag. Аналогичным способом можно готовить мультивалентные вакцины, включающие HBs Ag и другие дополнительные антигены, указываемые выше.
В предпочтительном варианте способ получения комбинированных вакцин по изобретению включает смешивание фосфата алюминия с адсорбированным на нем поверхностным антигеном гепатита B с одной или более гидроокисью алюминия или фосфатом алюминия с адсорбированными на них антигенами.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение.
Примеры 1-5
Составы:
В соответствии с представленным ниже описанием получены конкретные составы согласно изобретению.
Пример 1
Адсорбция поверхностного антигена на AlPO4 как концентрат для приготовления комбинированных вакцин
Суспензию фосфата алюминия, содержащую 0,03-0,3 г алюминия /в виде фосфата алюминия/ в изотоническом соляном растворе, смешивают с концентратом поверхностного антигена гепатита B, содержащим 10 мг протеина HBs Ag в конечном объеме 10-100 мл. После установления pH на уровне 5-6,5 смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании в течение 10-24 часов. После этого, при необходимости, добавляют антисептик /например, мертиолат, 1: 20,000 до 1:10,000 или 2-феноксиэтанол, от 3 до 6 мг/кл/ и доводят объем до 50 мл, используя для этой цели изотонический соляной раствор.
Пример 2
Состав комбинированной вакцины, против дифтерии-столбняка-гепатита B
Концентрат, содержащий 25,000 Lf токсоида дифтерии и 10,000 Lf токсоида столбняка, адсорбированных на 0,35 г алюминия /в виде гидроокиси или фосфата алюминия/, получают в конечном объеме 0,15 л изотонического соляного раствора и устанавливают значение pH в пределах 6-7 в соответствии с нормами ВОЗ для ДС и ДСК-вакцин. Концентрат соединяют с 0,05 л концентрата гепатита B из примера 1.
Смесь доводят до конечного объема 0,5 л с помощью изотонического соляного раствора. В образовавшуюся смесь можно, но необязательно добавить антисептик /антисептическую среду/ /например, мертиолат 1:20,000 до 0:10,000 или 2-феноксиэтанол, 3-6 мг/мл/. Конечное значение pH поддерживают на уровне 6-7 по нормам ВОЗ для ДС- и ДСК-вакцин.
Одна 0,5 мл доза пузырька вакцины содержит в качестве активных ингредиентов: Д-токсоид - 25 Lf (ед.); Т - токсоид - 10 Lf (ед.); HBs Ag - 10 мкг протеина; Lf - единица флокуляции (количество токсина, которое быстрее всего флокулирует с одной антитоксической единицей лошадиной сыворотки).
Методику можно изменить при использовании более высоких или более низких количеств активных ингредиентов.
Пример 3.
Состав комбинированной вакцины, против дифтерии-столбняка-коклюша /цельноклеточный вариант/ - гепатита B
Концентрат ex Behringwerke, содержащий 7,500 Lf токсоида дифтерии и 3,250 Lf (ед.) токсоида столбняка, и 15,000 единиц антигена коклюша B, адсорбированных на 0,45 мг алюминия /в виде гидроокиси или фосфата алюминия/, получают в конечном объеме 0,4 л изотонического соляного раствора и устанавливают значение pH на уровне 6-7 в соответствии с нормами Всемирной Организации здравоохранения для ДСК-вакцин. Концентрат соединяют с 0,05 л концентрата гепатита B из примера 1.
При использовании изотонического соляного раствора смесь доводят до конечного объема 0,5 л. Необязательно, но возможно добавление антисептической среды /например, мертиолата 1:20,000 до 0:10,000 или 2-феноксиэтанола, 3-6 мг/мл/. Конечное значение pH составляет между 6 и 7 в соответствии с нормами ВОЗ для ДС- и ДСК-вакцин.
Одна 0,5 мл доза этого пузырька содержит в качестве активных ингредиентов: Д - токсоид - 7,5 Lf; С - токсоид - 3,25 Lf; Кц-антиген - 15; HBs Ag - 10 мкг протеина.
Методику получения можно изменить, используя более высокие или более низкие количества активных ингредиентов.
Пример 4
Состав комбинированной вакцины, содержащий компоненты дифтерии-столбняка-коклюша /аклеточный вариант/
Концентрат, содержащий 25,000 Lf (ед) токсоида дифтерии и 10,000 Lf столбняка, адсорбированных на 0,35 л алюминия /в виде гидроокиси или фосфата алюминия /гель/, получают в конечном объеме 0,15 л изотонического соляного раствора и устанавливают значение pH между 6 и 7 в соответствии с нормами ВОЗ для ДСК-вакцин. Добавляют 25 мг инактивированного токсина коклюша /ДСКа/, 25 мг филаментного гемагглютинина и необязательно 8 мг 69 кДа внешнего оболочкового протеина /пертактин/, каждый из которых соединен с 0.05 г Al /в виде гидроокиси алюминия или фосфата алюминия/. B. pertussis антигены коклюша, филаментного гемагглютинина, пертактина можно получать в соответствии с методиками, известными каждому специалисту, например методиками, описанными в Европейской патентной заявке 427,462 и WO 91/12020 или другими методиками, дающими физиологически приемлемые и активные антигены B коклюша.
С помощью изотонического соляного раствора смесь доводят до конечного объема 0,5 л. Можно, но не обязательно, добавлять антисептические среды /например, мертиолат 1:20,000 до 0:10,000 или 2-феноксиэтанол, 3-6 мг/мл/. Конечное значение pH раствора составляет между 6 и 7 в соответствии с нормами ВОЗ для ДС- и ДСК-вакцин.
Одна 0,5 мл доза такого пузырька вакцины содержит в качестве активных ингредиенов: Д-токсоид - 25 Lf (ед); С-токсоид - 10 Lf (ед); ДС-токсоид - 25 мкг; токсоид филаментного гемагглютинина - 25 мкг; 69 кДА ОМР - 8 мкг /необязательно/.
Методику можно изменить, используя более высокие или более низкие количества активных ингредиентов.
Пример 5
Составы комбинированной вакцины, против дифтерии-столбняка-коклюша /внеклеточный вариант/ - гепатита B.
Используют методику примера 4, за исключением того, что вводят дополнительно 50 мл адсорбированного HBs Ag концентрата из примера 1.
Полученную смесь доводят до конечного объема 0,5 л, используя для этой цели изотонический соляной раствор. Возможно, но не обязательно добавление антисептической среды /например, мертиолата от 1:20,000 до 0:10,000 или 2-феноксиэтанола, 3-6 мг/мл/. Конечное значение pH устанавливают между 6 и 7 в соответствии с нормами ВОЗ для ДС- и ДСК-вакцин.
Одна 0,5 мл доза пузырька вакцины содержит в качестве активных ингредиентов: Д-токсоид - 25 Lf (ед.); С-токсоид - 10 Lf (ед.); КС-токсоид - 25 мкг; токсоид филаментного гемагглютинина - 25 мкг; 60 кДа ОМР - 8 мкг /необязательно/.
Методику можно изменить в случае использования более высоких или более низких дозовых количеств активных ингредиентов.
Примеры 6-10
Исследования на животных и добровольцах
Пример 6
Состав комбинированных вакцин, содержащих компонент гепатита A и гепатита B.
По аналогии с примером 1 концентрат инактивированного вируса гепатита A /460,000 единиц, твердофазный иммуноферментный анализ/, адсорбированный на 0,02 до 0,2 г, предпочтительно 0,04 - 0,1 г алюминия /в виде гидроокиси алюминия/, в конечной концентрации до около 125 мл соединяют с 50 мл концентрата, содержащего 10 мг поверхностного антигена гепатита B, адсорбированного на фосфате алюминия.
Полученную смесь разбавляют изотоническим соляным раствором и концентратом аминокислот /Тревазол, Векстер-Тревинол Инк/, получая конечный объем 0,5 л, содержащий 1,5 г аминокислот. Значение pH в полученном составе составляет между 6 и 7.
Одна 1 мл доза такого пузырька вакцины содержит в качестве активных ингредиентов: антиген вируса гепатита A - 800 ед /твердофазный иммуноферментный анализ/; HBs Ag - 20 мкг протеина.
Методику можно изменить, используя более высокие или более низкие количества активных ангредиентов.
Результаты
Сравнительные клинические исследования активности поверхностного антигена гепатита B, адсорбированного на гидроокиси (АН) и фосфате алюминия (АР) /моновалентная вакцина/.
Имеющим на начальном этапе сероотрицательную реакцию здоровым взрослым людям-добровольцам вводят 3 дозы по 20 мкг поверхностного антигена гепатита B с интервалом в один месяц. Определяют уровни антител в сыворотке после введения второй и третьей дозы, используя для этой цели тест Ansab'a Эббота. Определяют реакции для добровольцев со значениями титров значительно выше основного. Данные титров выражают в мМЕ/мл.
Результаты представляют собой среднегеометрические титры в мМЕ/мл и отражены в табл. 1 и 2.
Пример 7
Тесты на иммуногенность на мышах и результаты исследования возрастающей устойчивости комбинированных вакцин, включающих поверхностный антиген гепатита B на гидроокиси алюминия (АН) или фосфате алюминия (АР) в качестве адъюванта
Группам из 10 мышей OFI вводят подкожно 2 дозы по 2,5 мкг HBs Ag /одного компонента или в комбинации с другими/ в дни 0 и 14. На 21 день отбирают кровь и титруют на анти- HBs Ag, используя тест Эббота (Ansab). Количество реагирующих животных определяют как количество животных с уровнем антител, значительно более высокими, чем основные значения, приведенные выше. Рассчитывают также средний геометрический титр. Результаты отражены в табл. 3.
Результаты, полученные для ДС-ГВ, ДСКц-ГВ, ДСКа-ГВ показывают, что HBs Ag, адсорбированный на фосфате алюминия, значительно лучше, чем HBs Ag, адсорбированный на окиси алюминия, как в отношении реакции животных, так и среднегеометрических титров. Реакция на HBs Ag, адсорбированный на фосфате алюминия в комбинированном составе, сравнима с реакцией на введение моновалентной вакцины HBs Ag.
Пример 8
Иммуногенность HBs Ag в комбинации с ДСКц-компонентом в опытах на обезьянах.
Результаты для антигенов, адсорбированных на гидроокиси алюминия /AH/ и фосфате алюминия (AP).
Обезьянам отряда Cercopithenus aethiops вводят две инъекции по 10 мкг HBs Ag /одного или комбинации/ в дни 0 и 30. На 30 и 57 день производят отбор сыворотки и титруют /Авсеб, Эббот/ на анти- HBs Ag. Животных с уровнем антител значительно выше основного /сыворотка перед вакцинацией/ рассматривают как респондентов. Рассчитывают средние геометрические титры в мМЕ/мл (табл. 4).
Полученные результаты показывают, что HBs Ag, адсорбированный на фосфате алюминия, значительно лучше, чем HBs Ag, адсорбированный на гидроокиси алюминия. Реакция сравнима с соответствующей реакцией, имеющей место при введении моновалентной вакцины HBs Ag.
Пример 9
Клинические исследования с комбинированными вакцинами, содержащими HBs Ag, адсорбированный на гидроокиси алюминия (AH) и фосфате алюминия (AP).
Добровольцам вводят 3 дозы по 0,5 мл вакцины, содержащей компонент ДСКц и компонент протеина HBs Ag в течение 3, 4 и 5 месяцев. На 6 месяц отбирают кровь и сыворотку крови титруют, используя тест Ansab'a.
Процент респондентов распространяется на субъектов /серореверсия/ с уровнем антител значительно выше описанного основного уровня. Процент предупреждения распространяется на субъектов с титрами, эквивалентными или выше 10 мМЕ/мл. Значения среднегеометрического титра даются в мМЕ/мл (табл. 5).
Результаты, полученные для ДСКц, показывают, что HBs Ag, адсорбированный на фосфате алюминия, дает более хорошую реакцию в сравнении с HBs Ag, адсорбированным на гидроокиси алюминия. Степень сероконверсии и среднегеометрический титр сравнимы с соответствующими данными, полученными при введении моновалентной вакцины HBs Ag /Engerix B/.
Пример 10
Иммуногенность и устойчивость HBs Ag, адсорбированного на гидроокиси алюминия (AH) или фосфате алюминия (AP) в комбинированной вакцине, содержащей компоненты гепатита A и гепатита B.
Группами из 10 мышей OFI вводят подкожно 2 дозы по 2,5 мкг HBs Ag /одного или в комбинации/ в дни 0 и 14. На 21 день производят отбор крови и титруют на анти- HBs Ag по аналогии с примером 7.
Результаты, полученные для иммуногенности и устойчивости комбинированного состава ГА-ГВ, показывают, что HBs Ag, адсорбированный ФА, дает более высокий уровень антител и обеспечивает более устойчивую форму (см. табл. 6).
Пример 11
Дальнейшие клинические исследования на добровольцах.
1. Иммуногенность вакцины ДСКц - гепатита B для детей.
Эксперимент A.
Исследования, проводимые в Словакии: План 3-4-5 месяцев 10 мкг HBs Ag, ДСКцex Берингверке /ДС на ГА, Кц на смеси ГА и ФО/. Результаты отражены в табл. 7 и 8.
В этом и других примерах Post II обозначает - "после второй дозы" и post III - соответственно "после третьей дозы". Среднегеометрические титры всегда измеряют через месяц после инъекции по соответствующему плану. SP обозначает степень сероконверсии.
Титры для дифтерии - столбняка-коклюша B приведены в табл. 8.
Эксперимент B
Исследования, проводимые в Греции: План вакцинации 2-4-6 месяцев /та же самая вакцина, что и в примере A/.
Титры для анти- HBs Ag /предварительные результаты/ приведены в табл. 9.
Эксперимент C
Исследования, проводимые в Словакии: План вакцинации 3-4-5 месяцев. /HBs Ag = 5 мкг на фосфате алюминия, ДСКex Берингверке та же, что и в примере A/.
Титры анти- HBs Ag отражены в табл. 10.
Эксперимент D.
Исследования, проводимые в Словакии: план вакцинации 3-4-5 месяцев
/HBs Ag = 10 мкг на фосфате алюминия, ДСКц Верингверке, та же, что и в примере A/.
Титры анти HBs Ag-антител отражены в табл. 11.
Титры антидифтерийных антител отражены в табл. 12.
Титры противостолбнячных антител отражены в табл. 13. (Сокращения указаны в таблице 1)
Титры противококлюшевых антител отражены в табл. 14 (Сокращения указаны в таблице 1)
2. Иммуногенность ДСКа - гепатит B - содержащих вакцин для детей.
Исследования, проводимые в Турции. HBs Ag = 10 мкг на фосфате алюминия, ДСК /аклеточный/ на гидроокиси алюминия. Предварительные результаты представлены в табл. 15 и 16.

Claims (8)

1. Комбинированная вакцина на основе поверхностного антигена вируса гепатита В, отличающаяся тем, что она содержит поверхностный антиген вируса гепатита В, адсорбированный на фосфате алюминия, и антигены других патогенов в количестве n = 1 - 6, причем если n = 1, то антиген не является антигеном вируса гепатита А.
2. Вакцина по п.1, отличающаяся тем, что по крайней мере один из n антигенов других патогенов, адсорбированный на фосфате алюминия.
3. Вакцина по п.1, отличающаяся тем, что содержит по крайней мере один из n антигенов других патогенов, адсорбированный на гидроокиси алюминия.
4. Вакцина по п.1, отличающаяся тем, что из антигенов других патогенов она содержит антигены возбудителей дифтерии, столбняка, коклюша, эпидемического гриппа В и/или вирусного гепатита А.
5. Вакцина по п. 1, отличающаяся тем, что содержит антигены патогенов гепатита В, дифтерии, столбняка и коклюша или гепатита В, дифтерии и столбняка.
6. Вакцина по п.3 или 4, отличающаяся тем, что из антигенов коклюшного патогена она содержит цельноклеточную коклюшную вакцину или очищенную бесклеточную вакцину.
7. Способ получения комбинированной вакцины по п.1 - 6, в котором поверхностный антиген гепатита В адсорбируют на фосфате алюминия, отличающийся тем, что включает в себя смешивание адсорбированного на фосфате алюминия поверхностного антигена гепатита В с одним или более антигенами, адсорбированными на гидроокиси алюминия или фосфате алюминия.
8. Способ предупреждения инфекции гепатита В у человека путем вакцинации, отличающийся тем, что включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, эффективной дозы вакцины по любому из пп.1 - 6.
RU94046145/13A 1992-05-23 1993-05-15 Комбинированная вакцина на основе поверхностного антигена вируса гепатита в, способ ее получения и способ предупреждения инфекции гепатита в у человека RU2160120C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929211081A GB9211081D0 (en) 1992-05-23 1992-05-23 Vaccines
GB9211081.6 1992-05-23
GB929213308A GB9213308D0 (en) 1992-06-23 1992-06-23 Vaccine
GB9213308.1 1992-06-23
PCT/EP1993/001276 WO1993024148A1 (en) 1992-05-23 1993-05-15 Combined vaccines comprising hepatitis b surface antigen and other antigens

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94046145A RU94046145A (ru) 1997-03-27
RU2160120C2 true RU2160120C2 (ru) 2000-12-10

Family

ID=26300928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94046145/13A RU2160120C2 (ru) 1992-05-23 1993-05-15 Комбинированная вакцина на основе поверхностного антигена вируса гепатита в, способ ее получения и способ предупреждения инфекции гепатита в у человека

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6013264A (ru)
EP (4) EP0642355B1 (ru)
JP (1) JP3626996B2 (ru)
KR (1) KR100287083B1 (ru)
CN (2) CN1313152C (ru)
AP (1) AP567A (ru)
AT (2) ATE168271T1 (ru)
AU (5) AU4315693A (ru)
CA (1) CA2136429C (ru)
CY (1) CY2614B2 (ru)
CZ (1) CZ283910B6 (ru)
DE (4) DE69319728T2 (ru)
DK (2) DK0642355T3 (ru)
ES (2) ES2334181T3 (ru)
FI (1) FI945483A (ru)
HK (2) HK1021142A1 (ru)
HU (1) HU220236B (ru)
IL (1) IL105770A (ru)
LU (2) LU91659I2 (ru)
MA (1) MA22894A1 (ru)
MX (1) MX9302982A (ru)
MY (1) MY110665A (ru)
NO (1) NO309675B1 (ru)
NZ (1) NZ253065A (ru)
PT (1) PT835663E (ru)
RU (1) RU2160120C2 (ru)
SG (1) SG48365A1 (ru)
SI (1) SI9300271A (ru)
SK (1) SK280702B6 (ru)
UA (1) UA40596C2 (ru)
WO (1) WO1993024148A1 (ru)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9503863D0 (en) * 1995-02-25 1995-04-19 Smithkline Beecham Biolog Vaccine compositions
US6696065B1 (en) 1995-05-04 2004-02-24 Aventis Pastuer Limited Acellular pertussis vaccines and methods of preparation thereof
FR2734484B1 (fr) 1995-05-24 1997-06-27 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition vaccinale liquide et procede de fabrication
US20030157129A1 (en) * 1995-06-23 2003-08-21 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccine comprising a polysaccharide antigen - carrier protein conjugate and free carrier protein
SI1082965T1 (sl) 1995-06-23 2009-08-31 Glaxosmithkline Biolog Sa Sestavek cepiva, ki vsebuje antigen konjugata polisaharida, adsorbiranega na aluminijevem fosfatu
US20020054884A1 (en) 1995-06-23 2002-05-09 Smithkline Beecham Biologicals, Sa Vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
WO1998000167A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-08 Connaught Laboratories Limited Multivalent dtp-polio vaccines
US20010014331A1 (en) 1996-11-07 2001-08-16 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Acellular pertussis vaccine with diphthriae-and tetanus-toxoids
GB9623233D0 (en) * 1996-11-07 1997-01-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
CU22629A1 (es) * 1997-03-06 2000-12-22 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones inmunopotenciadoras para uso vacunal
CA2288129A1 (en) * 1997-05-01 1998-11-12 Chiron Corporation Use of virus-like particles as adjuvants
AU4707097A (en) * 1997-09-15 1999-04-05 Pasteur Merieux Serums Et Vaccins Multivalent vaccines
BR9908599A (pt) * 1998-03-09 2000-11-14 Smithkline Beecham Biolog Composições combinadas de vacina
GB9806456D0 (en) * 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
US20030049268A1 (en) 1998-05-01 2003-03-13 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Novel composition
GB9809507D0 (en) * 1998-05-01 1998-07-01 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
RU2130779C1 (ru) * 1998-07-31 1999-05-27 Акционерное общество закрытого типа Научно-производственная компания "Комбиотех Лтд" Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в, столбняка и дифтерии
RU2130778C1 (ru) * 1998-07-31 1999-05-27 Акционерное общество закрытого типа НПК "Комбиотех Лтд" Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в, столбняка, дифтерии и коклюша
AT408615B (de) * 1998-09-15 2002-01-25 Immuno Ag Neue influenzavirus-impfstoffzusammensetzung
DE122007000087I1 (de) 1998-10-16 2008-03-27 Glaxosmithkline Biolog Sa Adjuvanzsysteme und impfstoffe
CN1053590C (zh) * 1998-10-19 2000-06-21 卫生部长春生物制品研究所 冻干甲型肝炎减毒活疫苗及其保护剂
CU22871A1 (es) * 1998-12-02 2003-10-21 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones conteniendo partículas semejantes a virus como inmunopotenciadores por vía mucosal
US6974581B1 (en) * 1998-12-15 2005-12-13 Aventis Pasteur Limited Multi-component vaccine comprising at least two antigens from haemophilus influenzae to protect against disease
US7098309B2 (en) * 1998-12-23 2006-08-29 Merck & Co., Inc. Recombinant hepatitis B surface antigen
US7172762B1 (en) * 1999-01-29 2007-02-06 Pfizer Inc. Erysipelothrix rhusiopathiae antigens and vaccine compositions
GB9923060D0 (en) 1999-09-29 1999-12-01 Chiron Spa Vaccine
GB9928196D0 (en) 1999-11-29 2000-01-26 Chiron Spa Combinations of B, C and other antigens
KR100374813B1 (ko) * 2000-04-07 2003-03-03 녹십자백신 주식회사 디프테리아, 파상풍 톡소이드, 정제백일해 및비형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조 방법
AU8189501A (en) 2000-06-29 2002-01-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
KR100385711B1 (ko) * 2000-07-05 2003-05-27 녹십자백신 주식회사 디프테리아, 파상풍 톡소이드와 백일해균 및ｂ형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조방법
KR100401423B1 (ko) * 2001-01-10 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 혼합 백신의 제조 방법
PT2332581E (pt) 2001-01-23 2015-10-16 Sanofi Pasteur Inc Vacina meningocócica tri- ou tetravalente de conjugados de polissacárido e crm-197
AU2007200116A1 (en) * 2001-04-03 2007-02-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine composition
GB0115176D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
WO2003009869A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-06 Chiron Srl. Vaccines comprising aluminium adjuvants and histidine
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
IL145926A0 (en) 2001-10-15 2002-07-25 Mor Research Applic Ltd Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation
CU23031A1 (es) * 2002-01-24 2005-02-23 Ct Ingenieria Genetica Biotech Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes
AU2003224017A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-13 Brenntag Biosector A/S Combined dna/protein vaccine compositions
GB0223355D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Chiron Spa Vaccine
BR0315767A (pt) 2002-11-01 2005-09-06 Glaxosmithkline Biolog Sa Composição imunogência, método para fabricar uma vacina, kit, vacina, recipiente com uma superfìcie interna repelente à água, e, método para preservar uma composição que compreende ipv e um agente estabilizador
JP4827726B2 (ja) 2003-01-30 2011-11-30 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル 複数の髄膜炎菌血清群に対する注射可能ワクチン
GB0313916D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
CN103357002A (zh) 2003-10-02 2013-10-23 诺华疫苗和诊断有限公司 多种脑膜炎球菌血清群的液体疫苗
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
AU2005249571B9 (en) 2004-06-04 2011-01-20 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods for preparing immunogenic conjugates
GB0505518D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
GB0505996D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Glaxosmithkline Biolog Sa Fermentation process
WO2006113528A2 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Expressing hepatitis b virus surface antigen for vaccine preparation
US8431136B2 (en) 2005-06-27 2013-04-30 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
GB0517719D0 (en) * 2005-08-31 2005-10-05 Chiron Srl Vaccines containing pili
RU2457858C2 (ru) 2005-09-01 2012-08-10 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс Гмбх Унд Ко Кг Множественная вакцинация, включающая менингококки серогруппы с
GB0522765D0 (en) * 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
EP1862176A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-05 Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung
EP1862177A1 (de) * 2006-06-01 2007-12-05 Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung
GB0616226D0 (en) * 2006-08-15 2006-09-27 Novartis Ag Processes
GB0616306D0 (en) * 2006-08-16 2006-09-27 Novartis Ag Vaccines
EP2066344B2 (en) 2006-09-07 2016-06-29 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Inactivated Poliovirus combination vaccine
GB0617602D0 (en) * 2006-09-07 2006-10-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
AU2008213356A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Recombinant antigens of human cytomegalovirus (HCMV)
EA201490303A1 (ru) 2007-05-02 2014-05-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Вакцина
PE20100366A1 (es) 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas composiciones de vacuna con tos ferina acelular asi como el metodo para su elaboracion
PE20100365A1 (es) * 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
IT1398927B1 (it) 2009-06-25 2013-03-28 Consorzio Interuniversitario Per Lo Sviluppo Dei Sistemi A Grande Interfase Csgi Espressione batterica di un gene artificiale per la produzione di crm197 e derivati.
GB0917647D0 (en) 2009-10-08 2009-11-25 Glaxosmithkline Biolog Sa Expression system
EP2547357A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Novartis AG Adjuvanted vaccines for serogroup b meningococcus
FR2966044B1 (fr) * 2010-10-18 2012-11-02 Sanofi Pasteur Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium
EP2646459B1 (en) 2010-12-02 2020-01-08 Bionor Immuno AS Peptide scaffold design
US10092640B2 (en) 2011-01-05 2018-10-09 Bharat Biotech International Limited Combination heptavalent vaccine
JP6294076B2 (ja) 2011-01-06 2018-03-14 ビオノール イミュノ エーエスＢｉｏｎｏｒ Ｉｍｍｕｎｏ Ａｓ 多量体ペプチド
GB201105981D0 (en) 2011-04-08 2011-05-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
EA201391669A1 (ru) * 2011-05-11 2014-04-30 Риесбекк Хелткеэр Свиден Аб Белок f - новый адгезин haemophilus influenzae, способный связывать ламинин и витронектин
US20140234360A1 (en) 2011-09-30 2014-08-21 The United States of America, as represented by the Secretary, Dept.of Health and Human Services Influenza vaccine
EP2592137A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Novartis AG Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use
GB2495341B (en) 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products
DE102011122891B4 (de) 2011-11-11 2014-12-24 Novartis Ag Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen
DE102011118371B4 (de) 2011-11-11 2014-02-13 Novartis Ag Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung
FR2985663B1 (fr) * 2012-01-17 2015-03-27 Sanofi Pasteur Procede de formulation d'un vaccin contenant au moins deux antigenes susceptibles de s'adsorber sur de l'oxy hydroxyde d'aluminium
PT2809343T (pt) 2012-02-01 2017-12-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Processo de fermentação
EP2822584A1 (en) * 2012-03-08 2015-01-14 Novartis AG Combination vaccines with tlr4 agonists
CA2874923C (en) 2012-06-06 2021-08-31 Bionor Immuno As Peptides derived from viral proteins for use as immunogens and dosage reactants
US20140037680A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Novel method
JP2015525794A (ja) 2012-08-06 2015-09-07 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 乳児においてｒｓｖ及び百日咳菌に対する免疫応答を惹起するための方法
AU2013328548A1 (en) 2012-10-12 2015-05-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines
EA030749B1 (ru) 2013-03-08 2018-09-28 Янссен Вэксинс Энд Превеншн Б.В. Бесклеточная противококлюшная вакцина
WO2014164727A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Wisconsin Alumni Research Foundation A method of treating fungal infection
CA2919773A1 (en) 2013-08-05 2015-02-12 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Combination immunogenic compositions
AR101256A1 (es) 2014-07-21 2016-12-07 Sanofi Pasteur Composición vacunal que comprende ipv y ciclodextrinas
EA037283B1 (ru) * 2015-09-16 2021-03-04 ЭлДжи КЕМ, ЛТД. Комбинированная вакцинная композиция для многократного дозирования
US11602559B2 (en) 2016-10-03 2023-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services HIV-1 Env fusion peptide immunogens and their use
US11202824B2 (en) 2016-10-31 2021-12-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptide fragments from filoviruses and their uses
EP3600405A1 (en) 2017-03-24 2020-02-05 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Glycan-masked engineered outer domains of hiv-1 gp120 and their use
CA3070039A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Serum Institute Of India Pvt Ltd. An immunogenic composition having improved stability, enhanced immunogenicity and reduced reactogenicity and process for preparation thereof
EP3697440A1 (en) 2017-10-16 2020-08-26 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Recombinant hiv-1 envelope proteins and their use
WO2020043874A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugated haemophilus influenzae vaccine using bordetella outer membrane vesicle
WO2020061564A1 (en) 2018-09-23 2020-03-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hiv-1 env fusion peptide nanoparticle carrier conjugates and their use
JOP20190242A1 (ar) 2018-10-12 2020-04-12 Serum Institute Of India Pvt Ltd تركيبة لقاح توليفي تشمل فيروس شلل الأطفال ذو جرعة مخفّضة خاملة التنشيط وطريقة لتحضيرها
US20210340188A1 (en) 2018-10-22 2021-11-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Servic Recombinant gp120 protein with v1-loop deletion
EP3972637A4 (en) 2019-05-20 2023-06-21 Soligenix, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS OF MANUFACTURE OF TRIVAL FILOVIRUS VACCINES
WO2021160887A1 (en) 2020-02-14 2021-08-19 Immunor As Corona virus vaccine
WO2021176409A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Sanofi Healthcare India Private Limited Preservative combination for vaccine composition
KR20230173114A (ko) * 2021-04-20 2023-12-26 케이엠 바이올로직스 가부시키가이샤 6종 혼합 액상 백신 조성물
AU2022323509A1 (en) 2021-08-03 2024-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection
EP4169513A1 (en) 2021-10-19 2023-04-26 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Adjuvant composition comprising sting agonists
WO2023192835A1 (en) 2022-03-27 2023-10-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Base-covered hiv-1 envelope ectodomains and their use

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6013718A (ja) * 1983-07-05 1985-01-24 Chemo Sero Therapeut Res Inst Ｂ型肝炎ワクチン
JPS60193925A (ja) * 1984-03-13 1985-10-02 Chemo Sero Therapeut Res Inst 凍結乾燥製剤化ワクチン
US4624918A (en) * 1984-07-09 1986-11-25 Genentech, Inc. Purification process for hepatitis surface antigen and product thereof
FI861417A0 (fi) 1985-04-15 1986-04-01 Endotronics Inc Hepatitis b ytantigen framstaelld med rekombinant-dna-teknik, vaccin, diagnostiskt medel och cellinjer samt foerfaranden foer framstaellning daerav.
US4895800A (en) 1985-11-26 1990-01-23 Phillips Petroleum Company Yeast production of hepatitis B surface antigen
EP0278940A3 (en) 1987-01-30 1988-12-07 Smithkline Biologicals S.A. Hepatitis b virus surface antigens and hybrid antigens containing them
EP1088830A3 (en) 1987-06-22 2004-04-07 Medeva Holdings B.V. Hepatitis b surface antigen particles
DE3789866T2 (de) 1987-07-17 1994-09-22 Rhein Biotech Proz & Prod Gmbh DNA-Moleküle, die für FMDH-Kontrollabschnitte und Strukturgene für ein Protein mit FMDH-Aktivität kodieren, sowie deren Anwendung.
JPH085804B2 (ja) * 1988-04-28 1996-01-24 財団法人化学及血清療法研究所 Ａ型及びｂ型肝炎混合アジュバントワクチン
EP0414374B1 (en) 1989-07-25 1997-10-08 Smithkline Biologicals S.A. Novel antigens and methods for their preparation
ATE134194T1 (de) 1989-11-06 1996-02-15 Smithkline Beecham Biolog Verfahren
DK0515415T3 (da) 1990-02-12 1995-11-27 Smithkline Beecham Biolog Hidtil ukendt vaccine og fremgangsmåde til fremstilling deraf
GB9007024D0 (en) 1990-03-29 1990-05-30 Imperial College Novel vaccine
WO1992011291A1 (en) * 1990-12-20 1992-07-09 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Vaccines based on hepatitis b surface antigen
CA2067003A1 (en) 1991-04-29 1992-10-30 Peter J. Kniskern Hbsag escape mutant vaccine
AU657168B2 (en) * 1991-09-18 1995-03-02 Amgen, Inc. Hepatitis B vaccine with bile salt adjuvant
DE69405551T3 (de) * 1993-03-23 2005-10-20 Smithkline Beecham Biologicals S.A. 3-0-deazylierte monophosphoryl lipid a enthaltende impfstoff-zusammensetzungen
SI1082965T1 (sl) 1995-06-23 2009-08-31 Glaxosmithkline Biolog Sa Sestavek cepiva, ki vsebuje antigen konjugata polisaharida, adsorbiranega na aluminijevem fosfatu
RU2130778C1 (ru) 1998-07-31 1999-05-27 Акционерное общество закрытого типа НПК "Комбиотех Лтд" Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в, столбняка, дифтерии и коклюша
KR100385711B1 (ko) 2000-07-05 2003-05-27 녹십자백신 주식회사 디프테리아, 파상풍 톡소이드와 백일해균 및ｂ형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조방법
KR100401423B1 (ko) 2001-01-10 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 혼합 백신의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP2289548A3 (en) 2012-08-08
IL105770A0 (en) 1993-09-22
ATE444079T1 (de) 2009-10-15
DE69319728T2 (de) 1999-02-04
AU2007201162A1 (en) 2007-04-19
HK1011290A1 (en) 1999-07-09
AU5062902A (en) 2002-08-08
CA2136429C (en) 2001-12-11
CZ283910B6 (cs) 1998-07-15
HU9403366D0 (en) 1995-02-28
US6013264A (en) 2000-01-11
AU1648097A (en) 1997-05-29
DK0642355T3 (da) 1998-11-30
AU2010200249B2 (en) 2012-01-12
PT835663E (pt) 2010-01-04
CA2136429A1 (en) 1993-12-09
DE69334297D1 (de) 2009-11-12
NO944475D0 (no) 1994-11-22
SK142194A3 (en) 1995-08-09
JP3626996B2 (ja) 2005-03-09
AP9300530A0 (en) 1993-07-31
EP2156845A1 (en) 2010-02-24
AU785433B2 (en) 2007-05-31
ES2118963T3 (es) 1998-10-01
EP0835663B1 (en) 2009-09-30
NZ253065A (en) 1996-10-28
ATE168271T1 (de) 1998-08-15
EP0642355A1 (en) 1995-03-15
CZ289294A3 (en) 1995-09-13
CN1085450A (zh) 1994-04-20
LU91659I2 (fr) 2010-05-03
DE122010000016I1 (de) 2010-07-08
CN1313152C (zh) 2007-05-02
NO309675B1 (no) 2001-03-12
AU709406B2 (en) 1999-08-26
SK280702B6 (sk) 2000-06-12
KR950701822A (ko) 1995-05-17
DE69319728D1 (de) 1998-08-20
LU91658I2 (fr) 2010-05-03
SG48365A1 (en) 1998-04-17
EP0642355B1 (en) 1998-07-15
CY2614B2 (en) 2012-01-25
MY110665A (en) 1999-01-30
MA22894A1 (fr) 1993-12-31
AU4315693A (en) 1993-12-30
UA40596C2 (ru) 2001-08-15
AU2010200249A1 (en) 2010-02-11
EP0835663A3 (en) 1999-03-03
JPH07508267A (ja) 1995-09-14
RU94046145A (ru) 1997-03-27
EP2289548A2 (en) 2011-03-02
DK0835663T3 (da) 2010-02-01
EP0835663A2 (en) 1998-04-15
FI945483A0 (fi) 1994-11-22
HU220236B (hu) 2001-11-28
ES2334181T3 (es) 2010-03-05
HUT71791A (en) 1996-02-28
NO944475L (no) 1995-01-18
FI945483A (fi) 1995-01-20
KR100287083B1 (ko) 2001-04-16
SI9300271A (en) 1993-12-31
AU709406C (en) 2004-04-08
MX9302982A (es) 1993-12-01
CN1623602A (zh) 2005-06-08
WO1993024148A1 (en) 1993-12-09
HK1021142A1 (en) 2000-06-02
IL105770A (en) 1998-08-16
DE122010000015I1 (de) 2010-07-08
AP567A (en) 1996-11-25
CN1136918C (zh) 2004-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2160120C2 (ru) Комбинированная вакцина на основе поверхностного антигена вируса гепатита в, способ ее получения и способ предупреждения инфекции гепатита в у человека
EP2066344B2 (en) Inactivated Poliovirus combination vaccine
JP4233113B2 (ja) 多糖類抗原−キャリア蛋白接合体および遊離キャリア蛋白を有してなるワクチン
ES2240647T3 (es) Vacuna de pertussis acelular con toxoides de difteria y tetanos.
ES2365557T3 (es) Vacunas de combinación de poliovirus inactivado.
RU2287344C2 (ru) Комбинированная вакцина на основе поверхностного антигена вируса гепатита в, способ ее получения и способ предупреждения инфекции гепатита в у человека
AU2012202099A1 (en) Combined vaccines comprising hepatitis B surface antigen and other antigens

Legal Events

Date Code Title Description
MF42 Invention patent partially invalidated