TW467746B - Combination vaccines comprising aluminium phosphate adsorbed HIB conjugates and the method for the production thereof - Google Patents

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Julien Peetermans
Pierre Hauser
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Smithkline Beecham Biolog
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4 67 74 6 第85107646號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） Λ' ir ^ η2- 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明有關新穎疫苗配方，其包括連接於載體蛋白質之 共軛多醣抗原。本發明特別是有關於預防B型感冒嗜血桿 菌（Hib)感染之疫苗配方，且其抗原吸附在磷酸鋁上。本 發明亦有關於多價疫苗，此類疫苗可以同時改善或治療多 種疾病。本發明亦有關於此類疫苗之生產及其作爲藥物之 用途 應用多醣類作爲疫苗是已知的技藝。例如有預防B型感冒 嗜血桿菌（Hib)感染之疫苗是以與載體蛋白質共軛之被膜 多醣（PRP)爲基礎。此多醣爲由核糖，核糖醇及磷酸而成之 聚合物。這類疫苗通常是單純的配方（不含佐劑）。然而有 一種製劑 （Merck生產之Pedvax Hib)是用含有氫氧化銘之 稀釋液去重组經冷凍乾燥之共軛物。通常載體蛋白質是白 喉或破傷風類毒素或是腦膜炎奈瑟氏球菌（N. menigitidis) 之外膜蛋白質。如此類共軛疫苗抗原之例子揭示如US 4 365 170，US 4 673 574，EP 208 375，EP 477 508及 EP 161 188 ° 一般係欲將此類共軏疫苗與其他的抗原或疫苗同時投藥 ，這可能需作多次注射。多次注射的問題在於投藥的步驟 較複雜及較大的總注射量。當疫苗是用於婴兒時這種問題 更加嚴重。 因此一般均建議生產综合疫苗。其中最熟知的综合疫苗 可以同時抗白喉、破傷風和百日咳感染。此疫苗包含一完 整細胞或非細胞的百日咳成份，通常由2到3個抗原-(去毒 的PT，FHA且常爲但並非只爲69kDa)，雖然在某些情況下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 467746 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A 7 B7五、發明説明（2 ) ，其他的百日咳抗原及白喉類毒素和破傷風毒素亦可存在 。此類之疫苗通常稱爲DTPw或DTPa。其他想要加入综合 疫苗的是如預防B型肝炎或小兒麻痺的抗原。 將多醣共軛疫苗加入如此之综合劑中是所欲的。但是我 們發現單純地將各部分混合會降低對多醣部分所產生抗體 效價。 本案發明人發現此一降低現象可以藉共軛抗原先吸附於 .磷酸鋁而抑制。相反地，如果j支原._吸附於氫氧化鋁，則對 多醣部分所產生之抗體效度完全被降低。 因此本發明提供一種疫苗組成物，其包、會多醣共軛抗原 吸附於磷酸鋁？較佳之抗原是用Hib之被膜多醣（PRP)與載 體蛋白質結合。較佳之載體蛋白質可用白喉或破傷風類毒 素，白喉之Crm197蛋白質或由如腦膜炎奈瑟氏球菌（N. menigitidis)之細菌外膜取得之蛋白質。 、多醣共軛备可用已知偶聯技術中任一種來製備。例如多 醣可以硫醚連接完成偶聯。此種共軛方法 '需以1-.氰基-4-二 甲胺基-吡錠四氟硼酸鹽（CDAP.)來活化多醣以形成氰酸酯 。活化後之多醣可經由間隔基直接與載體蛋白質之胺基偶 —聯。較佳地是氰酸酯與己烷二胺偶聯，而經胺基衍生之多 醣利用異屬融合化學形成硫醚連接而與載體蛋白質共軛。 此類共軛物曾述於PCT已公開申請案WO93/15760，統一服 務大學。 共軛物亦可由直接還原胺化法來製備，揭示如US 4365170(Jeimings)及 US 4673574(Anderson)。其他方法如 I I - · I 1- - - . I 1- - .-_ an^i ml - - n^— ^_ {#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -5- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 467746 A7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 ___B7五、發明説明（3 ) EP-0-161-188，EP-208375及EP-0-477508 ° 其他方法在於將以溴化氰活化並經己二酸醯肼（ADH)衍 生之寿醣藉碳二醯亞胺聚合作用與載體蛋白質偶聯。如此 之共耗曾述於Chu C. et al Infec Immunity, 1983/245..256。 在本發明較佳具體實例中PRP多醣與載體蛋白質之比例 由通常的1 : 3降到1 : 0,3至1 : 2。如此低比例的共軛物是 有益的，因爲即使在無佐劑狀況下也無干擾的問題。 本發明較佳具體實例之配方最宜包含至少一種其他的抗 原以便對抗一或多種下列疾病：A型肝炎病毒（HAV)，白喉 ，破傷風，百日咳，B型肝炎及小兒麻痒。 在本發明範圍内之特殊综合疫苗包括DTPa(白喉•破傷風-無細胞百日咳）-Hib综合疫苗製劑，Hib-B型肝炎疫苗製劑 ，DTPa-Hib-B型肝炎疫苗製劑及IPV(去活性小兒麻痒疫苗 )-DTPa-Hib-B型肝炎疫苗製劑。 上述諸综合亦可選擇性地包含抗A型肝炎之成份。 適合用於疫苗之各成份均已商業化，詳情可由世界衛生 組織取得。例如IPV成份即可能是沙克去活性小兒麻痒疫苗 。白喉，破傷風與百日咳疫苗可能是無細胞產品，像 Infanrix DTPa(SmithKline Beechara Biologicals)。可以抗 A 型肝炎的成份最宜採用稱爲”1^乂1^"(311^11幻丨1^666(：1^111 Biologicals)之產品，他是種藉殺死病毒而減弱毒性的疫苗 ，源自HM-175品系的HAV[參看·Α型肝炎之去活性候選疫苗· F: E. Andre, A. Hepburn及 E. D’Hondt，Prog Med. Virol. Vol 37，pages 72-95(1990)及Havrix產品解説手册 _，由 SmithKline -6- 本紙浪A度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2i0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· -訂
I β 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁 4 ! ί 好'' ^ 7- ^!·： ; w— —... .
74 6 第85 1 〇7646號專利申請案 中文說明書修正頁(87年9月） 五、發明説明（4 )
Beecham BioI〇gicais(i991)出版]。B 型肝炎成份包括 ”s,，枋 原如 ’’Engerix-B"中者= 依本發明所製之B型感冒嗜血桿菌或综合疫苗之極有利 處是它們亦是小兒疫苗3 疫苗之製備揭示於疫苗設計·次單元與佐劑之取向，Ed Powell and Newman; Pellum Press 3 包入脂質體係如 Fullerton，美國專利4,235,877中所描述》蛋白質與大分子 之共梃係如Likhite美國專利4,372,945及Armor等人之美國專 利4,474, 757中所描述。 存在於各個疫苗中共扼抗原之量取決於該量可誘導免疫 保護反應而又無顯著的副作用=此量與用那一個特定的免 疫原有關。通常希望每一劑含1 · 1000微克的免疫原，較佳 是含2-100微克，最佳是含4-40微克。每一特定疫苗之最佳 量可藉標準研究來確定，包括觀察抗體效價及個體之其他 反應。經初次注射疫苗後，個體可能仍需在四個星期間隔 給予一或兩次的補助注射。 本發明更進一步提供一種生產疫苗之方法，包含將共軛 抗原吸附於磷酸鋁3吸附最好是在p Η 5至6間進行，較佳 爲約5,4。在具體實例中，疫苗經多於2 4小時之靜置後冷 凍乾燥。本發明之疫苗亦可與其他抗原混合成液體狀。 本發明更進—步提供第一次將如此疫苗應用於醫藥上。 本發明更進一步之具體實例提供可預防或改善Β型感冒 嗜血桿菌感染之方法，此方法包含投予無毒而有效量之本 發明疫苗。 -7- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4規格（210X297公浼〉 ---------1------、-ST------線 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ： B' 4 6*7 74 6 ， 第δ51 〇7646號專利申請案 中文説明書修正頁(S7年9月） 五、發明説明（ 下列實例説明本發明。 實例1 疫苗配方，其包含H1B多醣共軛於破傷風類毒素而吸附於 靖酸链。 B型感冒嗜血桿菌莢膜多醣（PRP)與破傷風類毒素（丁丁）共軛 物之合成 1 . a溴化氣偶聯 共價結合PRP和TT之進行係採用在NlH(chu c et al (1983)發展出之偶聯化學，對B型感冒嗜血桿菌與6八型肺炎 球菌之多醣與蛋白質共軛物之免疫生產力之進一步研究， Infec. Immunity, 245-25 6) = PRP之活化以溴化氰來控制狀況 ，而以己二酸醯肼當間隔基衍生之s 經衍生後’活化之多醣（PRP_AH)藉透析（dlafiltrati〇na 純化=偶聯二種已純化之成份（PRP_AH及ττ)是受碳二醯亞 胺聚合作用影響。共軛物再經由超濾和凝膠過濾純化以去 除反應物和未共梃之PRP和TT。 PRP-TT共輕物之合成 1 . b C D A P 偶聯 30爱克天然Hib PRP溶入6毫升之2M氣化鈉中.。225微升 的CDAP( 1·氰基_4-二甲胺基吡錠四氟硼酸鹽）加入多醣溶液 (每毫升由ϊ〇〇毫克在乙腈中之原溶液）。90秒後加入450微 升之0.2M三乙胺。活化過程在pH 1〇.〇於冰上進行ί分鐘於 室溫1分鐘3 90毫克之破傷風類毒素（最初ps/蛋白比爲1/3)加入活化後 -8- 本紙張尺度適闱中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（210χ 297公漤） -----------t------iy------pi. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印裝 467746 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 __五、發明説明（6 ) 之多醣偶聯反應於室溫進行1小時。之後以3毫升之pH 5 〇 ，1M甘胺酸溶液於室溫壓制（guenched)30分鐘再於4°C過夜 〇 共梃物以凝膠過滤純化用以0.2M氣化納平衡之sephacryl HR 500管柱來造行。每一分份均測其碳水化合物及蛋白質 含量。合併共辄物並以減菌過滤（膜Minisart㊉0.222rm)。 吸附於磷酸鋁 l.c將12.5 meg實例1(a)之多醣共軛物加入0.15毫克之磷酸 銘。將此携;拌兩小時，調整pH至5.1。此混合物靜置室溫一 天而吸附的共耗物再留置2-8°C 9天。在準備冷凍乾燥產品 時，吸附產畀以乳糖（15_75毫克）來稀釋，最終含每毫升25 微克多醣及0.4毫克鋁，將所得组合物裝入〇.5毫升小瓶中 冷凉·乾躁。 準備液態產品時，吸附之共軛物以水稀釋以供注射，加 150 mM氯化鈉及每毫升5毫克之苯氧基乙醇以達最終含量 每毫升20微克多醣及0.32毫克鋁。 l.d白喉破傷風及百日咳（無細胞）疫苗之配方加或不加b型 肝炎均依照"WO 93/24148(SmithKline Beecham Biologicals) 方法製備9 l.e 1低比例'PRP-TT磷酸鋁預先吸·附共軛物之製備a 共辄物的製備採與實例1 a相似之方法，但用較少量之破 傷風（30微克，60微克），得到多醣：蛋白質比爲1 : 1或i : 2之產物。此共軏物照實例1 c.方法吸附於磷酸銘。最終冷 凍乾燥之製備物含1λ5微克共軛物，0.15毫克磷酸鋁，15.75 .(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -9- 本紙張Λ度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X29^釐） /! 6 7 74 6 A7 B7 五、發明説明（7 ) 毫克乳糖。此劑於注射前以0.5毫升水重組於pH 0.1 土 0.1。 實例2 : PRP-TT共軛物預先吸附於磷酸鋁並與DTPa或DTPa- 1 -- ----' HB混合之免疫生產力 實例1 a)之Hib共耗物，原狀或預—朱吸附於鱗酸銘（兩種疫 苗均冷凍乾燥）與DTPa與DTPa-HB於注射1小時之前混合， 而此混合物以皮下注射於小鼠（1週齡）用相當於1/20之人類 劑量（〇, 5微克的PRP)。小鼠經二週及四週後再次注射，每 次注射完均採集其血清測量抗PRP之抗體。對照組包括Hib. 疫苗（吸附或未吸附於磷酸鋁）重組於生理食鹽水中。 各组含10隻逢機取樣小鼠（一週齡一OFA品系）於0-14-28 日以1/20人類劑量之Hib疫苗以皮下注射共三次，疫苗可能 是單獨或與DTPa或DTPa-HB混合的。經冷凍乾燥之Hib疫 苗與生理食鹽水重组或於注射一小時之前與DTPa或DTPa-HB混合。 小鼠在14-28-42及56天經麻醉抽血。抗PRP之抗體以 ELISA方法由各個體之血清中測量效價，用經校正之參考 以r/毫升表示。每組於各定時之GMT均計算出來。第三次 注射後，效價以95%可信度限制計算。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填笃本頁) 如表1所示，Hib共輥物吸附於鱗酸铭並未改變其免疫生 產力：有些抗-PS在第二劑後即產生了，且在第三劑後有顯 著的促進效果，正如在人類婴兒中所見一般。Hib疫苗與_ DTPa或DTPa-HB混合使抗-PRP良應降低3到8倚，在DTPa-HB情形，此降低是顯著的。相對地，里直將租空瘴苗吸股 於磷酸鋁恢復了抗-PRP反應至少回到相當於原疫苗的水平 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS ) Α4規格（2! 0 X 297公釐） 4 6 7 74多85107646號專利申請案 ^ 乃年州以 中文説明書修正頁(S7年9月） ^ --五、發明説明（8 ) 結論： H i b /磷酸鋁配方具有解決相容性問題的潛力，此類問題 常於H i b與其他小兒疫苗合用時遇到。 表1 以小鼠爲模式，PRP-TT共軛物預先吸附於磷酸鋁並與DTPa 或DTPa-HB混合之免疫生產力 疫苗 當曰抗-PRP效價（r/毫升） 14(第一次 28(第二;欠 42<；第三次 56(第三次 mm 蹄後） mm 湖獅日） 無(Nacl 0.9%) <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 Hib-001 <0.05 0.06 12.9(4-37) IM(4-31) Hib/磷酸鋁(Dhib-〇24) <0.05 1.3 11.8^5-29^ 15,4(7-35) Hib-001+DTPa(119) <0.05 0.16 3.4(0-28) 1.4(0.1-17) Hib/磷酸鋁+DTPa(119) <0.05 1.9 20.9^7-59^ 19.7Γ9.42) Hib-00 l+DTPa-HB( 16705) <0.05 0.14 2.8(1-6) 3.9(2-9) Hib/鱗酸铭+DTPa-HB(l 6705) <0.05 0.47 11.4^5-27^ 18.1(9-38) Hib/氫氧化鋁 <0.05 <0.05 <0.05 <0.14 DTPa :白喉、百日咳及破傷風组合疫苗’且含B型肝炎病毒抗原 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾ -sck 經濟部中央標隼局員工消资合作社印製 DTPaHB :白喉' 百日咳及破傷風組合疫苗，不含B型肝炎病毒抗原。 Hibool :説明書第10頁第8至9行之食鹽水中基本ΗΛ—共軛物配方 Dhib-024 :生產批號。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4说格（2lOX2M公勢-)

Claims (1)

  1. 經濟部中央橾準局具工消費合作社印裝 6 7 6 弟85107646號專利申請案 Μ 中文申請專利範圍修正本(9〇年2月）品 六、申請專利範圍 1· 一種综合疫苗’其包括與載體蛋白質共軛之B型感冒嗜 血桿菌之莢膜多醣，以及至少一種其他抗原，特徵在 於該共概物係吸附於蹲酸鋁上。 2. —種综合疫苗，其包括與載體蛋白質共軛之b型感冒嗜 血桿菌之莢膜多醣’並與一種或多種選自以下群組之 抗原混合：A型肝炎病毒、白喉、破傷風、百曰咳、 B型肝炎病毒及小兒麻痒病毒；特徵在於該共軛物係 吸附於鱗酸銘上。 3. 根據申請專利範圍第丨或2項之综合疫苗，其包括與載體 蛋白質共軛之B型感冒嗜血捍菌之莢膜多醣；其中載體 蛋白質係選自白喉類毒素’白喉CRM197蛋白質，腦 膜炎球菌外膜蛋白質及破傷風類毒素β 4·根據申請專利範園第1或2項之综合疫苗，其中與b型感 W嗜血〜趕菌之莢膜多醣共軛之載體蛋白質為破傷風類毒 素。 5.根據申請專利範圍第1或2項之综合疫苗，其中b型感冒 哮血捍菌之莢膜多醣與載體蛋白之比例自1 : 〇 3至 1 : 2( W : W)。 6·根據申請專利範圍第1或2項之综合疫苗，其中被吸附之 共軏物為冷;東乾燥的。 7·根據申請專利範圍第1或2項之综合疫苗，其中被吸附之 共軛物係懸浮於水以供注射。 種生產報據申請專利範圍第1至6項中任一項之疫苗之 方法，其包括將多醣抗原共軛至蛋白質載體，並與一或 表紙張尺度適用中理國家揉率（CNS ) Α4· ( 21〇χ297公董） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ..Λ - 467746 A8 B8 C8 ______ D8 六、申請專利範圍 多種選自下列群組之其他抗原混合：A型肝炎病毒、白 喉、破傷風、百曰咳、B型肝炎病毒及小兒麻痺病 毒；且將該等抗原吸附於磷酸鋁之上。 9·根據申請專利範圍第1或2項之综合疫苗，其係作為醫藥 品。 W.根據申請專利範圍第I或2項之综合疫苗，其係用於治療 +罹患或遭受B型嗜血捍菌感染之病人。 (請先聞讀背面之注ί項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標车局貝工消费合作社印製 2 本紙張尺度遙用中a國家梯準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 公告本 __ 申請曰期 85. 6. 25. 案 號 85107646 類 别 f)b、k 巧/i〆 ，一 ^1 uaf.... ---'·- 經濟部中央標準局舅工消資合作社印製
    (以上各櫊由本局填註） Μ專利説明書 中 文 含吸附於鱗酸鋁上之Β型感冒嗜血捍菌抗原共輊物之組合 ，發明ϋ 疫苗及其製法 / ㈣名％ 英 文 'COMBINATION VACCINES COMPRISING ALUMINIUM PHOSPHATE ADSORBED ΗΓΒ CONJUGATES AND THE METHOD FOR THE J PRODUCTION THEREOF" 姓 名 1. 茱利恩皮特曼 2. 皮爾.郝瑟 __發明， 一、騰 國 籍 住、居所 1-2.均比利時 1-2.均比利時利克森沙特市第一學院路89號 姓 名 (名稱） 比利時商史密斯克菜美占生物公司 國 籍 ·_ 比利時 三，申請人 住、居所 (事務所） 比利時利克森沙特市第一學院路89號 代表人 ^ 名詹恩·史帝芬 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS〉六4規格（2^x297公釐） 4 67 74 6 第85107646號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） Λ' ir ^ η2- 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明有關新穎疫苗配方，其包括連接於載體蛋白質之 共軛多醣抗原。本發明特別是有關於預防B型感冒嗜血桿 菌（Hib)感染之疫苗配方，且其抗原吸附在磷酸鋁上。本 發明亦有關於多價疫苗，此類疫苗可以同時改善或治療多 種疾病。本發明亦有關於此類疫苗之生產及其作爲藥物之 用途 應用多醣類作爲疫苗是已知的技藝。例如有預防B型感冒 嗜血桿菌（Hib)感染之疫苗是以與載體蛋白質共軛之被膜 多醣（PRP)爲基礎。此多醣爲由核糖，核糖醇及磷酸而成之 聚合物。這類疫苗通常是單純的配方（不含佐劑）。然而有 一種製劑 （Merck生產之Pedvax Hib)是用含有氫氧化銘之 稀釋液去重组經冷凍乾燥之共軛物。通常載體蛋白質是白 喉或破傷風類毒素或是腦膜炎奈瑟氏球菌（N. menigitidis) 之外膜蛋白質。如此類共軛疫苗抗原之例子揭示如US 4 365 170，US 4 673 574，EP 208 375，EP 477 508及 EP 161 188 ° 一般係欲將此類共軏疫苗與其他的抗原或疫苗同時投藥 ，這可能需作多次注射。多次注射的問題在於投藥的步驟 較複雜及較大的總注射量。當疫苗是用於婴兒時這種問題 更加嚴重。 因此一般均建議生產综合疫苗。其中最熟知的综合疫苗 可以同時抗白喉、破傷風和百日咳感染。此疫苗包含一完 整細胞或非細胞的百日咳成份，通常由2到3個抗原-(去毒 的PT，FHA且常爲但並非只爲69kDa)，雖然在某些情況下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 β 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁 4 ! ί 好'' ^ 7- ^!·： ; w— —... .
    74 6 第85 1 〇7646號專利申請案 中文說明書修正頁(87年9月） 五、發明説明（4 ) Beecham BioI〇gicais(i991)出版]。B 型肝炎成份包括 ”s,，枋 原如 ’’Engerix-B"中者= 依本發明所製之B型感冒嗜血桿菌或综合疫苗之極有利 處是它們亦是小兒疫苗3 疫苗之製備揭示於疫苗設計·次單元與佐劑之取向，Ed Powell and Newman; Pellum Press 3 包入脂質體係如 Fullerton，美國專利4,235,877中所描述》蛋白質與大分子 之共梃係如Likhite美國專利4,372,945及Armor等人之美國專 利4,474, 757中所描述。 存在於各個疫苗中共扼抗原之量取決於該量可誘導免疫 保護反應而又無顯著的副作用=此量與用那一個特定的免 疫原有關。通常希望每一劑含1 · 1000微克的免疫原，較佳 是含2-100微克，最佳是含4-40微克。每一特定疫苗之最佳 量可藉標準研究來確定，包括觀察抗體效價及個體之其他 反應。經初次注射疫苗後，個體可能仍需在四個星期間隔 給予一或兩次的補助注射。 本發明更進一步提供一種生產疫苗之方法，包含將共軛 抗原吸附於磷酸鋁3吸附最好是在p Η 5至6間進行，較佳 爲約5,4。在具體實例中，疫苗經多於2 4小時之靜置後冷 凍乾燥。本發明之疫苗亦可與其他抗原混合成液體狀。 本發明更進—步提供第一次將如此疫苗應用於醫藥上。 本發明更進一步之具體實例提供可預防或改善Β型感冒 嗜血桿菌感染之方法，此方法包含投予無毒而有效量之本 發明疫苗。 -7- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4規格（210X297公浼〉 ---------1------、-ST------線 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ： B' 4 6*7 74 6 ， 第δ51 〇7646號專利申請案 中文説明書修正頁(S7年9月） 五、發明説明（ 下列實例説明本發明。 實例1 疫苗配方，其包含H1B多醣共軛於破傷風類毒素而吸附於 靖酸链。 B型感冒嗜血桿菌莢膜多醣（PRP)與破傷風類毒素（丁丁）共軛 物之合成 1 . a溴化氣偶聯 共價結合PRP和TT之進行係採用在NlH(chu c et al (1983)發展出之偶聯化學，對B型感冒嗜血桿菌與6八型肺炎 球菌之多醣與蛋白質共軛物之免疫生產力之進一步研究， Infec. Immunity, 245-25 6) = PRP之活化以溴化氰來控制狀況 ，而以己二酸醯肼當間隔基衍生之s 經衍生後’活化之多醣（PRP_AH)藉透析（dlafiltrati〇na 純化=偶聯二種已純化之成份（PRP_AH及ττ)是受碳二醯亞 胺聚合作用影響。共軛物再經由超濾和凝膠過濾純化以去 除反應物和未共梃之PRP和TT。 PRP-TT共輕物之合成 1 . b C D A P 偶聯 30爱克天然Hib PRP溶入6毫升之2M氣化鈉中.。225微升 的CDAP( 1·氰基_4-二甲胺基吡錠四氟硼酸鹽）加入多醣溶液 (每毫升由ϊ〇〇毫克在乙腈中之原溶液）。90秒後加入450微 升之0.2M三乙胺。活化過程在pH 1〇.〇於冰上進行ί分鐘於 室溫1分鐘3 90毫克之破傷風類毒素（最初ps/蛋白比爲1/3)加入活化後 -8- 本紙張尺度適闱中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（210χ 297公漤） -----------t------iy------pi. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印裝 467746 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 __五、發明説明（6 ) 之多醣偶聯反應於室溫進行1小時。之後以3毫升之pH 5 〇 ，1M甘胺酸溶液於室溫壓制（guenched)30分鐘再於4°C過夜 〇 共梃物以凝膠過滤純化用以0.2M氣化納平衡之sephacryl HR 500管柱來造行。每一分份均測其碳水化合物及蛋白質 含量。合併共辄物並以減菌過滤（膜Minisart㊉0.222rm)。 吸附於磷酸鋁 l.c將12.5 meg實例1(a)之多醣共軛物加入0.15毫克之磷酸 銘。將此携;拌兩小時，調整pH至5.1。此混合物靜置室溫一 天而吸附的共耗物再留置2-8°C 9天。在準備冷凍乾燥產品 時，吸附產畀以乳糖（15_75毫克）來稀釋，最終含每毫升25 微克多醣及0.4毫克鋁，將所得组合物裝入〇.5毫升小瓶中 冷凉·乾躁。 準備液態產品時，吸附之共軛物以水稀釋以供注射，加 150 mM氯化鈉及每毫升5毫克之苯氧基乙醇以達最終含量 每毫升20微克多醣及0.32毫克鋁。 l.d白喉破傷風及百日咳（無細胞）疫苗之配方加或不加b型 肝炎均依照"WO 93/24148(SmithKline Beecham Biologicals) 方法製備9 l.e 1低比例'PRP-TT磷酸鋁預先吸·附共軛物之製備a 共辄物的製備採與實例1 a相似之方法，但用較少量之破 傷風（30微克，60微克），得到多醣：蛋白質比爲1 : 1或i : 2之產物。此共軏物照實例1 c.方法吸附於磷酸銘。最終冷 凍乾燥之製備物含1λ5微克共軛物，0.15毫克磷酸鋁，15.75 .(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -9- 本紙張Λ度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X29^釐） 4 6 7 74多85107646號專利申請案 ^ 乃年州以 中文説明書修正頁(S7年9月） ^ --五、發明説明（8 ) 結論： H i b /磷酸鋁配方具有解決相容性問題的潛力，此類問題 常於H i b與其他小兒疫苗合用時遇到。 表1 以小鼠爲模式，PRP-TT共軛物預先吸附於磷酸鋁並與DTPa 或DTPa-HB混合之免疫生產力 疫苗 當曰抗-PRP效價（r/毫升） 14(第一次 28(第二;欠 42<；第三次 56(第三次 mm 蹄後） mm 湖獅日） 無(Nacl 0.9%) <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 Hib-001 <0.05 0.06 12.9(4-37) IM(4-31) Hib/磷酸鋁(Dhib-〇24) <0.05 1.3 11.8^5-29^ 15,4(7-35) Hib-001+DTPa(119) <0.05 0.16 3.4(0-28) 1.4(0.1-17) Hib/磷酸鋁+DTPa(119) <0.05 1.9 20.9^7-59^ 19.7Γ9.42) Hib-00 l+DTPa-HB( 16705) <0.05 0.14 2.8(1-6) 3.9(2-9) Hib/鱗酸铭+DTPa-HB(l 6705) <0.05 0.47 11.4^5-27^ 18.1(9-38) Hib/氫氧化鋁 <0.05 <0.05 <0.05 <0.14 DTPa :白喉、百日咳及破傷風组合疫苗’且含B型肝炎病毒抗原 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾ -sck 經濟部中央標隼局員工消资合作社印製 DTPaHB :白喉' 百日咳及破傷風組合疫苗，不含B型肝炎病毒抗原。 Hibool :説明書第10頁第8至9行之食鹽水中基本ΗΛ—共軛物配方 Dhib-024 :生產批號。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4说格（2lOX2M公勢-) 74 6 第85 107646號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱： 含吸附於磷酸鋁上之B型感冒嗜血桿菌抗原共 軛物之组合疫苗及其製法 本發明有關疫苗配方，其可用於預防B型感冒嗜血桿菌 (H i b )之感染且其抗原是吸附於磷酸鋁上。本發明亦有關 於多價疫苗，此類疫苗可以同時改善或治療多種疾病。本 發明亦有關於此類疫苗之生產及其作爲藥物之用途。 .. 英文發明摘要（發明之^稱： ''COMBINATION VACCINES COMPRISING ALUMINIUM PHOSPHATE ADSORBED HIB CONJUGATES AND THE METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 The invention relates to a vaccine formulation for the prevention of Haemophilus Influenzae Type B (Hib) infections and where the antigen is adsorbed on to aluminium phosphate. The invention also relates to a multivalent vaccine, that is a vaccine for the amelionition or treatment of more than one disease states. The present invention also relates to the production and use of such vaccines in medicine. -2- 本紙張尺度適用中國國家標辛（CMS ) A4規格（210X297公釐） ----,-------SUM--裝----.--^訂----線 .-: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各櫊) 經濟部中央橾準局具工消費合作社印裝 6 7 6 弟85107646號專利申請案 Μ 中文申請專利範圍修正本(9〇年2月）品 六、申請專利範圍 1· 一種综合疫苗’其包括與載體蛋白質共軛之B型感冒嗜 血桿菌之莢膜多醣，以及至少一種其他抗原，特徵在 於該共概物係吸附於蹲酸鋁上。 2. —種综合疫苗，其包括與載體蛋白質共軛之b型感冒嗜 血桿菌之莢膜多醣’並與一種或多種選自以下群組之 抗原混合：A型肝炎病毒、白喉、破傷風、百曰咳、 B型肝炎病毒及小兒麻痒病毒；特徵在於該共軛物係 吸附於鱗酸銘上。 3. 根據申請專利範圍第丨或2項之综合疫苗，其包括與載體 蛋白質共軛之B型感冒嗜血捍菌之莢膜多醣；其中載體 蛋白質係選自白喉類毒素’白喉CRM197蛋白質，腦 膜炎球菌外膜蛋白質及破傷風類毒素β 4·根據申請專利範園第1或2項之综合疫苗，其中與b型感 W嗜血〜趕菌之莢膜多醣共軛之載體蛋白質為破傷風類毒 素。 5.根據申請專利範圍第1或2項之综合疫苗，其中b型感冒 哮血捍菌之莢膜多醣與載體蛋白之比例自1 : 〇 3至 1 : 2( W : W)。 6·根據申請專利範圍第1或2項之综合疫苗，其中被吸附之 共軏物為冷;東乾燥的。 7·根據申請專利範圍第1或2項之综合疫苗，其中被吸附之 共軛物係懸浮於水以供注射。 種生產報據申請專利範圍第1至6項中任一項之疫苗之 方法，其包括將多醣抗原共軛至蛋白質載體，並與一或 表紙張尺度適用中理國家揉率（CNS ) Α4· ( 21〇χ297公董） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ..Λ -
TW085107646A 1995-06-23 1996-06-25 Combination vaccines comprising aluminium phosphate adsorbed HIB conjugates and the method for the production thereof TW467746B (en)

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