JPH11507935A - リン酸アルミニウム上に吸着したポリサッカライド結合抗原を含むワクチン組成物 - Google Patents

リン酸アルミニウム上に吸着したポリサッカライド結合抗原を含むワクチン組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヘモフィルスインフルエンザ（Haemophilius influenzae）Ｂ型（Ｈｉｂ）感染予防のための、抗原がリン酸アルミニウム上へ吸着されているワクチン処方に関する。本発明はまた、多価ワクチン、すなわち１以上の病態を改善または治療するためのワクチンに関する。本発明はまた、かかるワクチンの医薬における製造および使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 リン酸アルミニウム上に吸着したポリサッカライド結合抗原を含むワクチン組成 物 本発明は、担体蛋白質に結合したポリサッカライド結合抗原を含む新規なワク チン処方に関する。特に本発明は、ヘモフィルスインフルエンザ（Haemophilus Influenzae）Ｂ型（Ｈｉｂ）感染予防のための抗原がリン酸アルミニウム上へ吸 着されているワクチン処方に関する。本発明はまた、多価ワクチン、すなわち１ 以上の病態の改善または治療のためのワクチンに関する。本発明はまた、医薬に おけるかかるワクチンの製造および使用に関する。 ポリサッカライドを利用す るワクチンは、当該分野において公知である。例えば、ヘモフィルスインフルエ ンザｂ型（Ｈｉｂ）感染予防のためのワクチンは、担体蛋白質と結合した莢膜ポ リサッカライド（ＰＲＰ）を基礎とする。ポリサッカライドは、リボース、リビ トールおよびリン酸塩のポリマーである。これらのワクチンは、典型的に単純な （すなわち、アジュバント処理しない）処方として提供される。しかしある場合 において、水酸化アルミニウムを含む希釈剤（ＭｅｒｃｋによるＰｅｄｖａｘ Ｈｉｂ製品）を用いて凍結乾燥した結合体を復元する。典型的には、担体蛋白質 は、ジフテリアまたは破傷風トキソイドあるいはナイセリア・メニギチディス（ N.menigitidis）の外膜蛋白質である。かかる結合ワクチン抗原の例は、米国特 許第４３６５１７０号、米国特許第４６７３５７４号、ヨーロッパ特許第２０８ ３７５号、ヨーロッパ特許第４７７５０８号およびヨーロッパ特許第１６１１８ ８号に開示されている。 かかる結合ワクチンを他の抗原またはワクチンと同時に投与することが望まし く、これは、複数回の注射を必要とし得る。複数回の注射に伴う問題として、よ り複雑な投与方法および多量の全注射容量が挙げられる。これは、ワクチンを幼 児に適用する場合、特に深刻な問題である。 それゆえ、混合ワクチンの製造が提唱されてきた。一のよく知られた混合ワク チンは、ジフテリア、破傷風およびボルデテラ・パーツシス（B.pertussis、百 日咳菌）感染に対する保護を供給する。該ワクチンは、ある状況では、他のボル デテラ・パーツシス抗原も存在し得るが、典型的に、２または３個の抗原−（無 毒化したＰＴ、ＦＨＡおよびしばしば、限定はしないが６９ｋＤａであることが 多い）からなる全細胞または非細胞百日咳成分、およびトキソイド化ジフテリア ならびに破傷風毒を含む。かかるワクチンは、しばしば、ＤＴＰｗまたはＤＴＰ ａと称される。他の抗原をＢ型肝炎またはポリオなどの疾患予防用のかかる混合 ワクチンに加えることが望ましいであろう。 ポリサッカライド結合ワクチンをかかる混合に加えることが望ましいであろう 。しかしながら、本発明者らは、成分の単純な混合がポリサッカライド成分に対 する抗体力価の減少をもたらすことを見出した。 本発明者は、結合抗原をリン酸アルミニウムに吸着させると、この減少を抑え ることができることを見出した。対照的に、抗原を水酸化アルミニウムに吸着さ せると、ポリサッカライド成分に対する抗体力価は完全に減少する。 従って、本発明は、リン酸アルミニウム上に吸着したポリサッカライド結合抗 原を含むワクチン組成物を提供する。好ましくは、抗原は、担体蛋白質と結合し たＨｉｂ由来の莢膜ポリサッカライド（ＰＲＰ）である。 好ましくは、担体蛋白質は、ジフテリアかまたは破傷風トキソイド、ジフテリ アＣｒｍ197蛋白質、またはナイセリア・メニギチディスのような細菌由来の外 膜蛋白質である。 ポリサッカライド結合体は、いずれかの既知のカップリング技法によって調製 できる。例えば、ポリサッカライドをチオエーテル結合を経て結合できる。該結 合方法は、ポリサッカライドを１−シアノ−４−ジメチルアミノピリジニウムテ トラフルオロボレート（ＣＤＡＰ）で活性化し、シアン酸エステルを形成するこ とに依存する。従って、活性化されたポリサッカライドは、直接またはスペーサ ー基を介して、担体蛋白質上のアミノ基に結合し得る。好ましくは、シアン酸エ ステルは、ヘキサンジアミンと結合し、アミノ誘導ポリサッカライドは、チオエ ーテル結合の形成に関するヘテロライゲーション化学操作を用いて、担体蛋白質 に結合する。かかる結合体は、ＰＣＴ出願公開公報ＷＯ９３／１５７６０ユニホ ームド・サービス・ユニバーシティー（Uniformed Services University）に記 載されている。 結合体は、また、米国特許第４３６５１７０号（Jennings）および米国特許第 ４６７３５７４号(Anderson)に記載の直接還元的アミノ化法によって調製するこ ともできる。他の方法は、ヨーロッパ特許第０１６１１８８号、ヨーロッパ特許 第２０８３７５号およびヨーロッパ特許第０４７７５０８号に記載されている。 さらなる方法は、カルボジイミド縮合による、アジピン酸ヒドラジド（ＡＤＨ ）で誘導された臭化シアン活性化ポリサッカライドの蛋白質担体への結合に関す る。かかる結合は、Chu C.ら、Infec Immunity，1983 245 256 に記載されてい る。 本発明の好ましい具体例において、ＰＲＰポリサッカライド対担体蛋白質の比 率は、典型的な１：３から１：０．３〜１：２へ減少する。そのような低比率の 結合体は、アジュバント処理しない状態においてさえ、干渉問題を有さないので 、有利である。 本発明の好ましい具体例において、処方は、好ましくは、１またはそれ以上の ：Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、ジフテリア、破傷風、百日咳、Ｂ型肝炎および ポリオに対する保護を提供する抗原から選択された少なくとも１つの他の成分を 含有する。 本発明の範囲内の個々の混合ワクチンは、ＤＴＰａ（ジフテリア−破傷風−非 細胞百日咳）−Ｈｉｂ混合ワクチン処方、Ｈｉｂ−Ｂ型肝炎ワクチン処方、ＤＴ Ｐａ−Ｈｉｂ−Ｂ型肝炎ワクチン処方およびＩＰＶ（不活性化ポリオワクチン） −ＤＴＰａ−Ｈｉｂ−Ｂ型肝炎ワクチン処方を包含する。 前記の混合物は、Ａ型肝炎に対して保護的である成分を包含してもよい。 かかるワクチンにおける使用に適当な成分は、既に商業上入手可能であり、詳 細は、世界保健機関から得ることができる。例えば、ＩＰＶ成分は、ソーク（Sa lk）不活性化ポリオワクチンであり得る。ジフテリア、破傷風および百日咳ワク チンは、Infanrix DTPa（SmithKline Beecham Biologicals）のような非細胞産 物からなってもよい。Ａ型肝炎に対する保護を提供する成分は、好ましくは、Ｈ ＡＶのＨＭ−１７５株由来の死菌弱毒化ワクチンである‘Havrix’(SmithKline Beecham Biologicals)として知られる製品である[F．E．Andre，A Hepburnおよ び E．D’Hondtによる‘Inactivated Canadidate Vaccines for Hepatitis A’ ．Prog．Med．Virol．Vol37，pages 72-95(1990)およびSmithKline Beecham Bio logicalsによって出版されたthe product monograph‘Havrix’(1991)を参照]。 Ｂ型肝炎成分は、‘Engerix-B’におけるような‘Ｓ’抗原を含み得る。 有利には、本発明に係るヘモフィルスインフルエンザＢ型または混合ワクチン は、小児用ワクチンである。 ワクチン製剤は、一般に、Vaccine Design−The Subunit and sdjuvant appro ach、PowellおよびNewman編；Pellum Pressに記載されている。リポソーム内で のカプセル化は、例えば、Fullertonによる米国特許第４２３５８７７号に記載 されている。蛋白質の巨大分子への結合は、例えば、Likhiteによる米国特許第 ４３７２９４５号およびArmorらによる米国特許第４４７４７５７号に開示され ている。 各々のワクチン投与量における結合抗原の量は、典型的なワクチンにおける有 意な、不利な副作用がない免疫保護応答を誘導する量として選択される。かかる 量は、どの特異的な免疫原を用いるかに依存して変化するであろう。一般に、各 投与量は、１〜１０００μｇの全免疫原、好ましくは２〜１００μｇ、最も好ま しくは４〜４０μｇからなるであろうことが予想される。個々のワクチンについ ての最適量は、対象における抗体力価および他の応答の観察を含め、標準的な研 究によって確かめることができる。最初のワクチン接種後、対象は、約４週間ご とに１または２回の追加免疫注射を受ける。 本発明に係るさらなる態様において、結合抗原をリン酸アルミニウム上に吸着 させることを特徴とするワクチンの製造方法を提供する。吸着は、好ましくはｐ Ｈ５〜６、好ましくは約５．４にて行われる。一の具体例において、ワクチンを 、２４時間以上静置後、凍結乾燥させる。別法として、本発明のワクチンを、液 体型で他の抗原と組み合わせてもよい。 本発明はさらに、かかるワクチンの最初の医学的使用を提供する。 さらなる 具体例において、本発明は、ヘモフィルスインフルエンザＢ型感染を予防または 改善する方法であって、本発明のワクチンの無毒で、有効量を投与することを特 徴とする方法を提供する。 次に実施例を用いて、本発明を説明する。 実施例１ リン酸アルミニウム上へ吸着した破傷風トキソイド結合ＨｉＢポリサッカライド を含むワクチン処方 ヘモフィルスインフルエンザＢ型莢膜ポリサッカライド（ＰＲＰ）破傷風トキソ イド（ＴＴ）結合体の合成 １． ａ 臭化シアン結合 ＰＲＰおよびＴＴの共有結合は、ＮＩＨ（Chu C.ら(1983)、ヘモフィルスイ ンフルエンザＢ型および肺炎双球菌６Ａ型ポリサッカライド蛋白質結合体の免疫 原性におけるさらなる研究、Infec.Immunity,245-256）で明らかにされた結合化 学によって行われる。ＰＲＰを、制御条件下、臭化シアンで活性化し、アジピン 酸ヒドラジドスペーサーで誘導化する。 誘導化後、活性化ポリサッカライド（ＰＲＰ−ＡＨ）を透析濾過によって精製 する。２つの精製成分（ＰＲＰ−ＡＨおよびＴＴ）の結合は、カルボジイミド縮 合によって行う。次いで、結合体を限外濾過およびゲル濾過によって精製して、 試薬および結合していないＰＲＰならびにＴＴを除去する。 ＰＲＰ−ＴＴ結合体の合成 １． ｂ ＣＤＡＰ結合 ３０ｍｇの天然ＨｉｂＰＲＰを６ｍｌの２ＭＮａＣｌ中に溶解した。２２５ｍ ｃｌのＣＤＡＰ（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−ピリジニウムテトラフルオ ロボレート）をポリサッカライド溶液（アセトニトリル中１００ｍｇ/ｍｌの保 存溶液）へ加えた。９０秒後に、４５０ｍｃｌの０．２Ｍトリエチルアミンを加 えた。活性化をｐＨ１０．０にて、氷上および室温で1分間行った。 ９０ｍｇの破傷風トキソイド(１/３の初期ＰＳ/蛋白質比)を活性化ポリサッカ ライドに加え、結合反応を室温で１時間行った。次いで、反応物を３ｍｌの１Ｍ グリシン溶液（ｐＨ５．０）を用いて、室温で３０分間および４℃で一晩クエン チした。 結合体を０．２ＭＮａＣｌで平衡化したsephacryl HR ５００カラム上のゲル 濾過によって精製した。炭水化物および蛋白質含量を各フラクション中で測定し た。結合体をプールし、フィルター滅菌（Minisart＋０．２２２γｍ膜）した。 リン酸アルミニウム上への吸着 １． ｃ ０．１５ｍｇのリン酸アルミニウムに、１２．５ｍｃｇの実施例１（ ａ）のポリサッカライド結合体を加えた。これを２時間攪拌して、ｐＨを５．１ に調整した。混合物を室温で１日静置し、次いで、吸着した結合体を２〜８℃で さらに９日間静置した。凍結乾燥産物を調製する場合、吸着した産物をラクトー ス（１５．７５ｍｇ）中で希釈して、２５ｍｃｇポリサッカライド/ｍｌおよび ０．４ｍｇのＡｌ/ｍｌの最終組成物を得、得られた組成物を０．５ｍｌバイア ル中に満たし、凍結乾燥した。 液体産物を調製する場合、吸着した結合体を１５０ｍＭＮａＣｌおよび５ｍｇ /ｍｌのフェノキシエタノールを含む注射用水で希釈し、２０ｍｃｇポリサッカ ライド/ｍｌおよび０．３２ｍｇＡｌ/ｍｌの最終組成物を得る。 １． ｄ Ｂ型肝炎を有するおよび有さないジフテリア破傷風および百日咳(非細 胞)ワクチンの処方は、ＷＯ９３／２４１４８（SmithKline Beecham Biologicals）の方法に従って、行った。 １． ｅ 結合体を予め吸着させた「低比率」ＰＲＰ−ＴＴリン酸アルミニウム の調製 破傷風菌（３０ｍｃｇ、６０ｍｃｇ）使用量を減少させる以外は実施例１ａに 類似した方法で結合体を調製して、ポリサッカライド：蛋白質比が１：１または １：２で産物を得た。次いで、結合体を実施例１ｃの方法に従って、リン酸アル ミニウムへ吸着させる。最終凍結乾燥調製物は、１２．５μｇの結合体、０．１ ５ｍｇのＡｌＰＯ４、１５．７５ｍｇのラクトースを含有する。これを０．１＋ /−０．１のｐＨにて、使用前に０．５ｍｌの注射用水中で復元する。 実施例２：リン酸アルミニウムに予め吸着し、ＤＴＰａまたはＤＴＰａ−ＨＢと 混合したＰＲＰ−ＴＴ結合体の免疫原性 単純なまたはＡｌＰＯ4上に予め吸着した実施例１ａ)のＨｉｂ結合体を(どち らのワクチンも凍結乾燥した)、注射前１時間以内にＤＴＰａまたはＤＴＰａＨ Ｂと混合し、該混合物をヒトへの投与量(０．５μｇのＰＲＰ)の１／２０に相当 する投与量で、皮下経路によって新生児ラット(１週齢)に注射した。ラットは、 ２週および４週後に追加免疫し、各免疫処置後に血清を集めて、抗ＰＲＰ抗体を 測定した。対照は、セーライン中で復元したＨｉｂワクチン（ＡｌＰＯ4に吸着 したまたは吸着していない）を包含する。 一群１０匹の無作為な新生児ラット（１週齢−ＯＦＡ系統）の群を０、１４、 ２８日に、Ｈｉｂワクチンのヒト投与量の１/２０で、単独またはＤＴＰａもし くはＤＴＰａＨＢ（ヒト投与量の１/２０）と混合して、皮下注射で３回免疫し た。凍結乾燥Ｈｉｂワクチンのセーラインでの復元または混合（ＤＴＰａまたは ＤＴＰａＢＨ）は、免疫処置前１時間以内に行った。 ラットを１４、２８、４２および５６日目に麻酔下で採血した。抗ＰＲＰ抗体 を個体血清においてＥＬＩＳＡによって測定し、力価を測定対照標準を用いて、 γ/ｍｌで表わした。ＧＭＴを各グループについて、および各時点について計算 した。９５％の信頼限界を３回目の免疫後に得られた力価について計算した。 表１に示すように、Ｈｉｂ結合体のＡｌＰＯ４への吸着は、その免疫原性を修 飾しない：いくつかの抗ＰＳは、２回目の投与後に生じ、良い追加免疫効果は、 ヒト新生児において見られるように、３回目の投与後に示される。Ｈｉｂワクチ ンのＤＴＰａまたはＤＴＰａＨＢとの混合は、抗ＰＲＰ応答を３〜８倍減じ、Ｄ ＴＰａ−ＨＢの場合、この減少は有意である。対照的に、ＡｌＰＯ4へ予め吸着 したＨｉｂワクチンは、単純ワクチンで得られたレベルと少なくとも等価のレベ ルまで抗ＰＲＰ応答を回復させる。 結論： Ｈｉｂ／リン酸アルミニウム処方は、従って、Ｈｉｂを他の小児科用混合物と 混合するとき生じる適合性問題を解決する可能性を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９５２５６５７．４ (32)優先日 1995年12月15日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９６０６０３２．２ (32)優先日 1996年３月22日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 オセ，ピエール ベルギー、ベー−1330リクセンザルト、リ ュ・デュ・ランスティテュート89番 スミ スクライン・ビーチャム・バイオロジカル ス・ソシエテ・アノニム

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． リン酸アルミニウム上へ吸着したポリサッカライド結合抗原からなるワク チン組成物。 ２． 抗原が担体蛋白質とのヘモフィルスインフルエンザ（Haemophilius influ enzae）Ｂ型結合体由来の莢膜ポリサッカライドである請求項１に記載のワクチ ン。 ３． 担体をジフテリア（Diphtheria）トキソイド、ジフテリアＣＲＭ197蛋白 質、髄膜炎菌外膜蛋白質および破傷風トキソイドからなる群から選択する請求項 １または２に記載のワクチン。 ４． 担体蛋白質が破傷風トキソイドである請求項１、２または３に記載のワク チン。 ５． ポリサッカライド対蛋白質の比率が１：０．３〜１：２(重量：重量)であ る請求項１〜４のいずれか１つに記載のワクチン。 ６． ヘモフィルスインフルエンザＢ型以外の病原体に対する保護を提供するた めに、少なくとも１種の他の成分を含有する請求項１〜５のいずれかに記載のワ クチン。 ７． 他の成分がＡ型肝炎ウイルス、ジフテリア、破傷風、百日咳、Ｂ型肝炎お よびポリオの１つに対する保護を提供する抗原群から選択される請求項１〜６の いずれかに記載のワクチン。 ８． 吸着した結合体が凍結乾燥している請求項１〜７のいずれか１つに記載の ワクチン。 ９． 吸着した結合体が注射用水に懸濁している請求項１〜７のいずれかに記載 のワクチン。 １０． 請求項８に記載の凍結乾燥ワクチンのコンテナと、別の病原体に対する ワクチンを含む別のコンテナとからなるキット。 １１． ポリサッカライド抗原を蛋白質担体と結合させ、該抗原をリン酸アルミ ニウム上へ吸着させることを特徴とする請求項１〜６に記載のワクチンの製造方 法。 １２． 医薬における用途としての請求項１〜９のいずれか１つに記載のワクチ ン組成物。 １３． ヘモフィルスインフルエンザｂ型感染に罹患した、または感染しやすい 患者の治療方法であって、安全で有効量の請求項１〜９のいずれか１つに記載の ワクチン組成物を投与することからなる方法。
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