JP2023503086A - 細菌サッカリド複合糖質ワクチンの用法及び用量 - Google Patents

細菌サッカリド複合糖質ワクチンの用法及び用量 Download PDF

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Abstract

本発明は、(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップを含み、第1の用量又は第1及び第2の用量中の複合糖質の量が非典型的に低い、方法における対象への投与のための複合糖質、並びに関連する態様を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、サッカリドコンジュゲート抗原、特にプライム及びブースト投与レジーム並びに関連する態様の分野におけるものである。
複合糖質としても公知のサッカリドコンジュゲート抗原は、サッカリドをキャリアタンパク質に共有結合的に連結することにより得られる。複合糖質は、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)b型(Schneerson、1980)、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)(Geno、2015)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)A、C、W135及びY(Pace、2007)並びにチフス菌(Salmonella typhi)(Acharya、1987;Klugman 1987;Tacket、1988)の予防用ワクチンに対する有効且つ費用対効果の高いアプローチであることが証明されている。
複合糖質は、非コンジュゲート化サッカリドワクチンの制限の克服を可能とした。サッカリドは、T細胞非依存性の抗原であり、成人に有効であり得るが、ワクチンとして使用された場合に免疫学的記憶及び長寿命の抗体産生を誘起できないことが多い。更に、非コンジュゲート化サッカリドにより誘発される抗体応答の親和性成熟は、多くの場合に、複合糖質ワクチンにより誘導されるものよりも低い。その後の同じ非コンジュゲート化サッカリド抗原でのワクチン接種は、低応答性を誘導することさえあり得る(Pace、2013;Jackson、2013;Greenberg、2014)。複合糖質中に存在するタンパク質エピトープにより提供されるT細胞ヘルプは、長期間持続するブースト可能なIgG抗体産生を誘導する能力を、例えば2歳未満の小児において、炭水化物に付与する(Constantino、2011)。複合糖質ワクチンは、髄膜炎菌の保菌又は伝染に対する影響力を低減させるが、非コンジュゲート化サッカリド抗原ワクチンはそうではないことが示されている(Ramsey、2003)。
四価髄膜炎菌ワクチンMenveoは、(a)2か月齢時の小児における2、4、6、及び12か月齢時の4用量シリーズとして、(b)小児における7～23か月齢時の第1の用量、第1の用量の少なくとも3か月後に第2の用量が投与される2用量シリーズとして、並びに(c)2～55歳の個体における単回用量としての、筋肉内投与のために適応されている。Menveoの各用量は、500ulの体積中に、計32.7～64.1ugのCRM197キャリアに別々にコンジュゲート化された、10ugのMenA、5ugのMenC、5ugのMenW及び5ugのMenYサッカリドを含有する(Menveo Package Insert、09/2019)。
十価肺炎球菌ワクチンSynflorixは、(a)2か月時の小児における2、4及び12か月齢時の3用量シリーズとして、(b)65歳以上の個体における単回用量として、並びに(c)一般集団よりも肺炎球菌感染症を発症するリスクが高い2～64歳の小児及び成人における単回用量として、筋肉内投与のために適応されている。Synflorixの各用量は、500ulの体積中に、リン酸アルミニウムに個々に吸着された、プロテインD、破傷風トキソイド又はジフテリア(diptheria)トキソイドキャリアに別々にコンジュゲート化された、各1ugの血清型1、5、6B、7F、9V、14及び23Fサッカリド並びに各3ugの血清型4、18C及び19Fサッカリドを含有する(Synflorix Package Insert、11/2019)。
皮内投与されるMenACWY-TTワクチンの1/5分割用量の使用は、同じ1/5分割用量で4～6か月前にプライミングされた成人個体において良好な抗髄膜炎菌抗体応答を誘導し、1/10の分割用量でのプライミング及びブースティングよりも良好に機能することが示された(Jonker、2018)。
ナイーブ乳児は青少年及び成人とは異なって応答する可能性があり、推奨されるスケジュールは、ワクチンが誘導できる最大抗体力価の10～35%しか生成しない可能性がある(Rappuoli、2018)。
複合糖質の投与に対する代替的な又は向上されたアプローチが依然として必要とされている。そのようなアプローチは、抗原使用の低減、免疫応答の増加、免疫応答の質の向上、より少ない数の用量、より長期間持続する免疫応答及び/又は保護的応答のより迅速な達成等の利益を提供し得る。
本開示は、複合糖質抗原に対する免疫応答の誘発において有用な組成物及び方法に関する。
本発明は、複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である、方法を提供する。
(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である方法における、対象への投与のための複合糖質も提供される。
(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用が追加的に提供される。
(i)複合糖質の第1の用量、
(ii)複合糖質の第2の用量
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500であるキットが更に提供される。
本発明はまた、複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも2倍である、方法を提供する。
本発明はまた、複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
を含む、方法を提供する。
本発明はまた、複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に0.005～2ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である、方法を提供する。
本発明はまた、複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である、方法を提供する。
本発明は、複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である、方法を提供する。
(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である方法における、対象への投与のための複合糖質も提供される。
(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用が更に提供される。
(i)複合糖質の第1の用量、
(ii)複合糖質の第2の用量
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000であるキットが更に提供される。
実施例1に記載される、免疫化前(PI)並びにGBS複合糖質ワクチンの投与後35日目のマウスにおけるGBS 1a IgG力価。個々の動物についての値(点)を幾何平均(カラム)及び信頼区画(バー)と共に示す。 実施例2に記載される、多価Men複合糖質ワクチンの投与後28日目及び42日目のマウスにおけるMenA IgG力価。個々の動物についての値(点)を幾何平均(カラム)及び信頼区画(バー)と共に示す。 実施例2に記載される、多価Men複合糖質ワクチンの投与後28日目及び42日目のマウスにおけるMenC IgG力価。個々の動物についての値(点)を幾何平均(カラム)及び信頼区画(バー)と共に示す。 実施例2に記載される、多価Men複合糖質ワクチンの投与後28日目及び42日目のマウスにおけるMenW IgG力価。個々の動物についての値(点)を幾何平均(カラム)及び信頼区画(バー)と共に示す。 実施例2に記載される、多価Men複合糖質ワクチンの投与後28日目及び42日目のマウスにおけるMenY IgG力価。個々の動物についての値(点)を幾何平均(カラム)及び信頼区画(バー)と共に示す。 実施例2:補体供給源としてヒト血漿(hSBA)-上パネル;仔ウサギ補体(HT-rSBA)-下パネルを使用するヒト殺菌アッセイに記載される、多価Men複合糖質ワクチンの投与後28日目及び42日目におけるMenA殺菌アッセイの結果。 実施例2:補体供給源としてヒト血漿(hSBA)-上パネル;仔ウサギ補体(HT-rSBA)-下パネルを使用するヒト殺菌アッセイに記載される、多価Men複合糖質ワクチンの投与後28日目及び42日目におけるMenC殺菌アッセイの結果。 実施例2:補体供給源としてヒト血漿(hSBA)-上パネル;仔ウサギ補体(HT-rSBA)-下パネルを使用するヒト殺菌アッセイに記載される、多価Men複合糖質ワクチンの投与後28日目及び42日目におけるMenW殺菌アッセイの結果。 実施例2:補体供給源としてヒト血漿(hSBA)-上パネル;仔ウサギ補体(HT-rSBA)-下パネルを使用するヒト殺菌アッセイに記載される、多価Men複合糖質ワクチンの投与後28日目及び42日目におけるMenY殺菌アッセイの結果。
本開示は、複合糖質抗原に対する免疫応答の誘発において有用な組成物及び方法に関する。
本発明は、複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である、方法を提供する。
本発明はまた、複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも2倍である、方法を提供する。
本発明はまた、複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
を含む、方法を提供する。
(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である方法における、対象への投与のための複合糖質も提供される。
(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも2倍である方法における、対象への投与のための複合糖質も提供される。
(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
を含む方法における、対象への投与のための複合糖質も提供される。
(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用が追加的に提供される。
(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも2倍である方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用が追加的に提供される。
(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
を含む方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用が追加的に提供される。
(i)複合糖質の第1の用量、
(ii)複合糖質の第2の用量
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である、キットが更に提供される。
(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量、
(ii)1～30ugの複合糖質の第2の用量
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも2倍である、キットが更に提供される。
(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量、
(ii)複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量
を含む、キットが更に提供される。
本発明はまた、複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に0.005～2ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である、方法を提供する。
本発明はまた、複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である、方法を提供する。
(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に0.005～2ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である方法における、対象への投与のための複合糖質も提供される。
(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第2の用量を投与するステップ
を含み、
第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である方法における対象への投与のための複合糖質も提供される。
(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に0.005～2ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用が追加的に提供される。
(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用が追加的に提供される。
(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量、
(ii)0.005～2ugの複合糖質の第2の用量
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である、キットが更に提供される。
(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量、
(ii)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第2の用量
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である、キットが更に提供される。
本発明は、複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である、方法を提供する。
本発明はまた、複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)0.0005～0.5ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含む、方法を提供する。
本発明はまた、複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)複合糖質の標準的な用量の1/10～1/2000の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
を含む、方法を提供する。
(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である方法における対象への投与のための複合糖質も提供される。
(i)0.0005～0.5ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含む方法における対象への投与のための複合糖質も提供される。
(i)複合糖質の標準的な用量の1/10～1/2000の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
を含む方法における対象への投与のための複合糖質も提供される。
(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用が追加的に提供される。
(i)0.0005～0.5ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含む方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用が追加的に提供される。
(i)複合糖質の標準的な用量の1/10～1/2000の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
を含む方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用が追加的に提供される。
(i)複合糖質の第1の用量、
(ii)複合糖質の第2の用量
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である、キットが更に提供される。
(i)0.0005～0.5ugの複合糖質の第1の用量、
(ii)1～30ugの複合糖質の第2の用量
を含む、キットが更に提供される。
(i)複合糖質の標準的な用量の1/10～1/2000の第1の用量、
(ii)複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量
を含む、キットが更に提供される。
複合糖質（glycoconjugate）
本発明における使用のための複合糖質は、サッカリドをキャリアタンパク質に共有結合的に連結することにより得られる。複合糖質は当該技術分野において周知であり、多くの情報がサッカリド、キャリア及びそれらのコンジュゲート化の選択に関して利用可能である(例えば、Berti、2018;Micoli、2019を参照)。複合糖質はしたがって人工的な構築物であり、天然に見出されない。
サッカリド
任意のウイルス、真菌、細菌又は真核生物サッカリドが、本発明による使用の複合糖質の調製において使用されてもよい。サッカリドは、供給源から単純に単離されてもよく、又は供給源から単離され、その後に修飾されてもよい。
修飾は、サイジング(例えばEP497524及びEP497525;Szu、1986を参照)、例えばミクロ流動化(microfluidisation)によるものを含んでもよい。多糖は、多糖試料中の粘度を低減させるため及び/又はコンジュゲート化された生成物の濾過性を向上させるためにサイジングされ得る。オリゴ糖は、少ない数の反復単位(典型的には5～30の反復単位)を有し、典型的には加水分解された多糖である。
好適なサッカリドとしては、細菌サッカリド、特には細菌莢膜糖が挙げられる。サッカリド、例えば細菌莢膜糖は、髄膜炎菌(N. meningitidis)、例えば血清群A(MenA)、B(MenB)、C(MenC)、W135(MenW)、Y(MenY)又はX(MenX);肺炎球菌、例えば血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F又は33F;B群連鎖球菌(Streptococcus)、例えば群Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、又はVII;黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)5型;黄色ブドウ球菌8型;チフス菌(Viサッカリド)、コレラ菌(Vibrio cholerae)又はインフルエンザ菌(H. influenzae)b型から選択される細菌に由来してもよい。
サッカリドの重量平均分子量は、1000～2000000、5000～1000000、10000～500000、50000～400000、75000～300000又は100000～200000Daであってもよい。本明細書におけるサッカリドの分子量又は平均分子量は、コンジュゲート化前に測定されたサッカリドの重量平均分子量(Mw)を指し、MALLSにより測定される。MALLS技術は当該技術分野において周知である。サッカリドのMALLS分析のために、2つのカラムが組合せで使用されてもよく、サッカリドは水中に溶出される。サッカリドは、光散乱検出器(例えば488nmでの10mWアルゴンレーザーを備えたWyatt Dawn DSP)及び干渉(inferometric)屈折計(例えばP100セル及び498nmでの赤色フィルターを備えたWyatt Otilab DSP)を使用して検出される。一実施形態において、サッカリドの多分散性は、1～1.5、1～1.3、1～1.2、1～1.1又は1～1.05であり、キャリアタンパク質へのコンジュゲート化後に、コンジュゲートの多分散性は、1.0～2.5、1.0～2.0、1.0～1.5、1.0～1.2、1.5～2.5、1.7～2.2又は1.5～2.0である。全ての多分散性測定はMALLSによる。
サッカリドは、天然のサッカリドであってもよく、又は(例えばマイクロ流動化[例えばEmulsiflex C-50装置による]又は他の技術[例えば熱、化学的、酸化、音波処理方法]により)2、4、6、8、10又は20倍以下にサイジングされていてもよい。オリゴ糖は、(例えば公知の熱、化学的、又は酸化方法により)実質的に更にサイジングされていてもよい。
本発明の目的のために、「天然の多糖」は、サッカリドのサイズを低減させることを目的とするプロセスに供されていないサッカリドを指す。多糖は、通常の精製手順の間にサイズが若干低減され得る。そのようなサッカリドは依然として天然である。多糖がサイジング技術又は他の故意の修飾に供されている場合にのみ多糖は天然ブであるとは考えられない。
本発明の目的のために、「最大2倍サイジングされる」は、サッカリドが、サッカリドのサイズを低減させるが、天然の多糖のサイズの半分より大きいサイズを保持することを意図したプロセスに供されることを意味する。x3、x4等は同じように解釈され、即ち、サッカリドは、多糖のサイズを低減させるが、天然の多糖のサイズの1/3、1/4等より大きいサイズを保持することを意図したプロセスに供される。
サッカリドはまた、化学合成又は酵素的アプローチを含む方法により合成的に又は半合成的に調製されてもよい(例えば、Berti、2018を参照)。
キャリア
「タンパク質キャリア」という用語は、小さいペプチド及び大きいポリペプチド(>10kDa)の両方をカバーすることが意図される。タンパク質キャリアは、1つ以上のT-ヘルパーエピトープを含む任意の好適なペプチド又はタンパク質であってもよい(Pichichero、2013)。
好適なキャリアタンパク質としては、細菌毒素又はトキソイド、例えばジフテリアトキソイド又は破傷風トキソイドが挙げられる。毒素又はトキソイドの断片も使用することができ、これは例えば、破傷風トキソイドの断片C(WO2005000346)である。1つの確立されたキャリアタンパク質は、交差反応性材料197(CRM197又はCRM197)と称されるジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)タンパク質毒素の非毒性突然変異体である。CRM197はよく特徴付けられており、米国、欧州、及びその他において現在承認されているサッカリドベースのコンジュゲートワクチン(例えば、インフルエンザ菌b型、髄膜炎菌C及び多価肺炎球菌コンジュゲートワクチン)において使用されている。
追加の好適なキャリアタンパク質としては、破傷風毒素の非毒性突然変異体、及びジフテリア毒素の非毒性突然変異体(例えばCRM176、CRM228、CRM45(Uchida、1973);CRM9、CRM102、CRM103、CRM107及びNicholls and Youle(1992)に記載の他の突然変異;Glu-148の欠失若しくはAsp、Gln若しくはSerへの突然変異、及び/若しくはAla-158のGlyへの突然変異、及びUS4,709,017若しくはUS4,950,740に開示される他の突然変異;少なくとも1つ若しくはより多くの残基Lys-516、Lys-526、Phe-530及び/若しくはLys-534の突然変異並びにUS5,917,017若しくはUS6,455,673に開示される他の突然変異;又はUS5,843,711に開示される断片)が挙げられる。追加の好適なキャリアタンパク質としては、GBS表面タンパク質又はその断片、例えばアルファ様表面タンパク質のファミリー(alp1、alp2、alp3、alp4)、Rib及びアルファC表面タンパク質のN末端ドメイン、並びにこれらの融合物が挙げられる(例えば、WO94/10317;WO94/21685;WO2008127179;WO2017068112;Maeland、2015;Lindahl、2007を参照)。
追加の好適なキャリアタンパク質はGBS線毛タンパク質であり、これには構造的線毛骨格タンパク質(BP)並びに補助タンパク質AP1及びAP2が含まれる。例えば、WO2013124473、WO2011121576、WO2016020413を参照。
可能なキャリアとしては、以下が挙げられる:
- 肺炎球菌ニューモリシン(Kuo、1995)、例えば解毒化ニューモリシン(dPly)、例えばホルムアルデヒドでの処理により解毒されたニューモリシン、
- OMPC(髄膜炎菌外膜タンパク質-髄膜炎菌血清群Bから通常抽出される-EP0372501;Donnelly、1990)、
- 合成ペプチド(EP0378881、EP0427347)、
- 熱ショックタンパク質(WO93/17712、WO94/03208)、
- 百日咳タンパク質(WO98/58668、EP0471177)、サイトカイン、リンホカイン、増殖因子又はホルモン(WO91/01146)、様々な病原体由来抗原からの複数のヒトCD4+ T細胞エピトープを含む人工タンパク質(Falugi、2001)、例えばN19タンパク質(Baraldoi、2004)肺炎球菌表面タンパク質PspA(WO02/091998)、鉄取込みタンパク質(WO01/72337)、C.ディフィシル(C. difficile)の毒素A又はB(WO00/61761)、
- インフルエンザ菌プロテインD(EP594610及びWO00/56360)、例えば、EP0594610の図9(図9a及び図9b、364アミノ酸)のプロテインD配列。プロテインDは、全長タンパク質として又は断片として使用されてもよい。例えば、プロテインDは、EP0594610の図9から19個のN末端アミノ酸を欠いたEP0594610に記載のプロテインD断片を含んでもよく、これは場合により、WO2017/067962A1に記載されるように前記プロテインD断片(348アミノ酸)のN末端に融合したNS1からのトリペプチドMDPを伴ってもよい、
- 肺炎球菌PhtA(WO98/18930、Sp36とも称される)、
- 肺炎球菌PhtD(WO00/37105に開示され、Sp036Dとも称される)、
- 肺炎球菌PhtB(WO00/37105に開示され、Sp036Bとも称される)、並びに
- 肺炎球菌PhtE(WO00/30299に開示され、BVH-3と称される)。
キャリアとして特に関心対象となるのは、
- 破傷風トキソイド、
- ジフテリアトキソイド、
- CRM197、
- OMPC、及び
- インフルエンザ菌プロテインD
である。
コンジュゲート化
サッカリドは、キャリアに共有結合的にコンジュゲート化される。コンジュゲート化は、直接的であってもよく、又はリンカーを通じて間接的であってもよい。サッカリド及び/又はキャリアは、コンジュゲート化を促す好適な反応基を導入するように修飾されてもよい。
キャリアタンパク質へのサッカリドのコンジュゲート化は公知の技術である(例えば、Hermanson、Bioconjugate Techniques(1996)を参照)。本発明において使用されるサッカリドコンジュゲートは、任意の好適な連結（coupling）技術により調製されてもよい。
一般に、タンパク質キャリア上の以下の種類の化学基がコンジュゲート化のために使用され得る:
A)カルボジイミド化学を使用してサッカリド部分上の天然又は誘導体化アミノ基にコンジュゲート化され得るカルボキシル(例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸を介する)、
B)カルボジイミド化学を使用してサッカリド部分上の天然又は誘導体化カルボキシル基にコンジュゲート化され得るアミノ基(例えばリジンを介する)、
C)スルフヒドリル(Sulphydryl)(例えばシステインを介する)、
D)ヒドロキシル基(例えばチロシンを介する)、
E)イミダゾリル基(例えばヒスチジンを介する)、
F)グアニジル基(例えばアルギニンを介する)、及び
G)インドリル基(例えばトリプトファンを介する)。
サッカリド上で、一般に以下の基が連結のために使用され得る:OH、COOH又はNH2。アルデヒド基は、当該技術分野において公知の異なる処理、例えば過ヨウ素酸処理、酸加水分解、過酸化水素等の後に生成され得る。
コンジュゲート化方法は、例えば、WO2007/000343及びWO2016/178123に開示されており、これらは、本発明の実施態様において有用なコンジュゲート化方法及びコンジュゲートを記載する目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
コンジュゲート化方法は、シアン酸エステルを形成させるための1-シアノ-4-ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート(CDAP)でのサッカリドの活性化に依拠してもよい(WO95/08348及びWO96/29094を参照)。コンジュゲートはまた、US4,365,170(Jennings)及びUS4,673,574(Anderson)に記載されるような直接的な還元アミノ化方法により調製され得る。
カルボジイミド化学(例えばEDACを使用する)は、天然に存在し得るか又は誘導体化により容易に挿入され得るサッカリド及び/又はタンパク質上の基を使用するため、コンジュゲート化反応のために非常に好都合である。それはまた、部分をペプチド結合を通じて好都合に連結させる。カルボジイミド(RN=C=NR')は、アレン構造を有する不飽和化合物である(Nakajima、1995;Hoare、1967)。
誘導体化は、ヘテロ又はホモ二官能性リンカーの付加を通じて行われてもよい。それは、サッカリド-タンパク質コンジュゲート化ステップについて上記したものと類似の化学(例えばCDAP又はカルボジイミド化学)を用いて行われてもよい。リンカーは、4～20個、4～12個、又は5～10個の炭素原子を有してもよい。それは、2つの反応性アミノ基、2つの反応性カルボキシル基、又は各々1つ(例えばヘキサンジアミン、6-アミノカプロン酸、若しくはアジピン酸ジヒドラジド)を有してもよい。典型的には、誘導体化は、大過剰のリンカーを、誘導体化されるべきサッカリド及び/又はタンパク質キャリアと反応させることを通じて行われる。これは、誘導体化が最小の部分内架橋で起こることを可能とする(これはそれ以外に、例えばサッカリド上のカルボキシル基がカルボジイミド縮合を使用してアミノ基で誘導体化されている場合に可能であり得る)。過剰なリンカーは、ダイアフィルトレーション等の技術を使用して容易に除去される。
キャリアタンパク質は、典型的には、10～100、20～90、20～80、30～70、35～60又は40～50ugの総用量においてワクチン用量中に存在する。
組成物は、少量の遊離(非コンジュゲート化)キャリア分子を含んでもよい。非コンジュゲート化形態のキャリア分子は、好ましくは、組成物全体中のキャリアタンパク質の総量の5重量%以下であり、より好ましくは2重量%又はそれ未満である。
1:5(即ち過剰なタンパク質)～5:1(即ち過剰なサッカリド)のサッカリド:タンパク質比(w/w)を有するコンジュゲートが典型的には使用され、特に比は1:5～2:1である。コンジュゲート中のサッカリドのキャリアタンパク質に対する比(w/w)は、滅菌されたコンジュゲートを使用して決定されてもよい。タンパク質の量は、ローリーアッセイ(例えばLowryら(1951)又はPetersonら(1979))を使用して決定され、サッカリドの量は、標準的な技術を使用して決定されてもよい。
化学的コンジュゲート化に加えて、タンパク質グリカン連結技術(Protein Glycan Coupling technology;PGCT)は、コンジュゲート製造を単純化することができ、新規の複合糖質ワクチンの設計の先駆けとなっている。このアプローチを使用して、サッカリド抗原及びキャリアタンパク質の両方が宿主細胞、例えば大腸菌(E. coli)中で発現され、in vivoで連結される(例えば、Micoli、2019を参照)。
GBS
ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)(B群連鎖球菌又はGBS)莢膜は、細菌がヒト自然免疫防御を逃れることを補助する主要な病原性因子である。GBS莢膜は、4～7個の単糖の複数の同一の繰返し単位から作られた高分子量ポリマーからなる。GBSは、化学組成及び莢膜多糖繰返し単位のグリコシド連結のパターンに基づいて10の血清型(Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII及びIX)に分類することができる。GBSの分類不可能な株が存在することも公知である。GBS CPSの構造の説明は、刊行された文献中に見出され得る(例えば、WO2012/035519;Pinto、2014を参照)。
GBSワクチン設計で直面する1つの課題は、GBS莢膜多糖(CPS)の天然の多様性である。GBSの10の血清型は、抗原的に独特であることが見出されている。GBS血清型の間に殆ど又は全く交差保護がない。世界中の疾患惹起性分離株の65～95%は、血清型Ia、Ib又はIIIのいずれかであると概算される(Lin、1998;Davies、2001)。GBSのこれら3つの血清型(Ia、Ib及びIII)は、欧州及び米国におけるEOD GBS疾患の65%～75%、並びにLODの80～90%を引き起こすと概算される(例えば、Edmond、2012;Madhi、2013;Phares、2008を参照)。
GBS血清型Ia、Ib、II、III、IV及びVの各々に対する複合糖質ワクチンは、ヒトにおいて免疫原性であることが別々に示されている。本発明において使用される複合糖質は、任意の疾患惹起性血清型から選択されるGBS莢膜糖を含んでもよい。血清型の蔓延は地域間で異なるので、ワクチン組成物は特定の地域のために設計されてもよい。ワクチンは、典型的には、使用地域における最も蔓延した疾患惹起性血清型からのGBS CPS抗原を含有するように設計される。
本発明は、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII又はIXから選択されるGBS血清型からの莢膜糖を含む複合糖質を利用してもよい。本発明は、2つ以上のGBS血清型からの莢膜糖の複数の複合糖質を含む組成物を利用してもよい。1つの実施形態において、本発明は、GBS血清型Ia CPSを含む複合糖質を利用する。更なる実施形態において、本発明は、Ia及びIb;Ia及びIII;Ib及びIII;Ia、Ib及びIII;並びにIa、Ib、III及びVから選択されるGBS CPS複合糖質の組合せを含む組成物を利用する。そのため、本発明は、一価、二価、三価、四価、五価、六価、七価、八価、九価又は十価の組成物の使用を含んでもよい。好適な六価組成物は、GBS血清型Ia、Ib、II、III、IV及びVからのGBS CPS複合糖質を含む。
本発明にしたがって使用されるGBS莢膜糖は、それらの天然の形態であってもよく、又は修飾されていてもよい。例えば、サッカリドは、天然の莢膜糖よりも短くてもよく、又は化学的に修飾若しくは脱重合されていてもよい。例えば、WO2006050341又はGuttormsen、2008を参照。
GBS多糖との使用のための特に関心対象となるキャリアは、CRM197、DT、TT又はGBSタンパク質(例えば、GBS表面タンパク質若しくは線毛タンパク質)、特にCRM197、DT又はTT、例えばCRM197である。
GBS CPSのキャリアタンパク質へのコンジュゲート化は記載されている(例えば、WO2012035519を参照)。
GBS複合糖質の標準的なヒト用量は典型的には5ugである。複数のGBS血清型複合糖質を含む多価ワクチンにおいて、標準的なヒト用量は典型的には5ugの各血清型複合糖質である。5ugの各サッカリドと組み合わせて、TT、DT又はCRM197をキャリアタンパク質として有する三価GBSコンジュゲートワクチンについて、20～80ugの総キャリアタンパク質用量が企図される。
Hib
インフルエンザ菌はグラム陰性球桿菌である。浸潤性疾患を引き起こすインフルエンザ菌の殆どの株はb型である。インフルエンザ菌b型は、浸潤性疾患、例えば敗血症及び髄膜炎を引き起こし得る。ポリリボシル-リビトール-ホスフェートに対する抗体(抗PRP)の特定のレベルは、インフルエンザ菌b型に起因する浸潤性疾患に対する保護と相関することが示されている。したがってHib PRPサッカリドは関心対象となる。
Hib PRPとの使用のための特に関心対象となるキャリアは、CRM197、DT、TT及びOMPC、特にTTである。
Hibのキャリアタンパク質へのコンジュゲート化は記載されている(例えば、WO2007000343を参照)。
Hib複合糖質の標準的なヒト用量は典型的には10ugのサッカリドである。10～40ugのキャリアタンパク質用量が企図される。
Men A
髄膜炎菌血清群A莢膜糖は、方法、例えばWO03/007985、WO2007000343又はWO2018045286に記載の方法により得られ得る。コンジュゲート化のために使用されるMenA莢膜糖は、全長天然配列であってもよく、又は低減されたサイズであってもよい。
天然のサッカリドは、総有機リン及びモノエステルリン酸の間の(w/w)比による決定で、重合度(DP)を、例えば約10に、低減させるように部分的に加水分解されてもよい。(総有機リン)の(リンモノエステル)に対するDP比は旋光性(α)に反比例し、この関係性を使用して、直接的なリン測定よりも好都合に加水分解の程度をモニターすることができる。
低及び/又は高分子量サッカリドを除去するためにサイジングが適用されてもよい。例えば、加水分解生成物は、高カットオフ膜、例えば30kDaを通じて濾過(例えば、ダイアフィルトレーション又は限外濾過)されてもよく、保持液は廃棄されて高分子量サッカリドが除去される。低分子量サッカリド、例えばDP≦6を有するものは、手段、例えばカラムクロマトグラフィー、例えばQ Sepharose Fast Flowカラムにより除去されてもよく、約15の平均DPを有するオリゴ糖が提供される。或いは、低分子量サッカリド、例えばDP≦6を有するものは、低カットオフ膜を通じた濾過(例えば、ダイアフィルトレーション又は限外濾過)により除去されてもよく、濾液は廃棄される。
オリゴ糖は、還元末端における第一級アミノ基の導入を通じて、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの使用を通じてコンジュゲート化を促すように修飾されてもよい。誘導体化されたオリゴ糖は、次に、コンジュゲート化化学を使用して、例えばアジピン酸N-ヒドロキシスクシンイミドジエステルを使用してキャリアに連結されてもよい。
MenAとの使用のために特に関心対象となるキャリアは、CRM197、DT及びTT、特にCRM197である。
MenAのキャリアタンパク質へのコンジュゲート化は記載されている(例えば、WO03/007985及びWO2007000343を参照)。
MenA複合糖質の標準的なヒト用量は典型的には10ugのサッカリドである。5～40ugのキャリアタンパク質用量が企図される。
Men C
髄膜炎菌血清群C莢膜糖は、方法、例えばConstantino、1999;WO2007000343又はWO2018045286に記載の方法により得られ得る。
天然のサッカリドは、重合度(DP)を、例えば約10に、低減させるように部分的に加水分解されてもよい。Men Cオリゴ糖のavDPは、脱O-アセチル化及び過ヨウ素酸処理の後に決定された。avDPは、過ヨウ素酸処理により生成された総シアル酸及びホルムアルデヒドの間のモル比として表される。
低及び/又は高分子量サッカリドを除去するためにサイジングが適用されてもよい。例えば、加水分解生成物は、高カットオフ膜、例えば30kDaを通じて濾過(例えば、ダイアフィルトレーション又は限外濾過)されてもよく、保持液は廃棄されて高分子量サッカリドが除去される。低分子量サッカリド、例えばDP≦6を有するものは、手段、例えばカラムクロマトグラフィー、例えばQ Sepharose Fast Flowカラムにより除去されてもよく、約15の平均DPを有するオリゴ糖が提供される。或いは、低分子量サッカリド、例えばDP≦6を有するものは、低カットオフ膜を通じた濾過(例えば、ダイアフィルトレーション又は限外濾過)により除去されてもよく、濾液は廃棄される。
オリゴ糖は、還元末端における第一級アミノ基の導入を通じて、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの使用を通じてコンジュゲート化を促すように修飾されてもよい。誘導体化されたオリゴ糖は、次に、コンジュゲート化化学を使用して、例えばアジピン酸N-ヒドロキシスクシンイミドジエステルを使用してキャリアに連結されてもよい。
MenCとの使用のために特に関心対象となるキャリアは、CRM197、DT及びTT、特にCRM197である。
MenCのキャリアタンパク質へのコンジュゲート化は記載されている(例えば、WO2007000343を参照)。
MenC複合糖質の標準的なヒト用量は典型的には5ugのサッカリドである。5～20ugのキャリアタンパク質用量が企図される。
Men W
髄膜炎菌血清群W莢膜糖は、方法、例えばWO03/007985又はWO2018045286に記載の方法により得られ得る。
天然のサッカリドは、シアル酸(SA)及び還元末端SAの間の比による決定で、重合度(DP)を、例えば約15～20に、低減させるように部分的に加水分解されてもよい。(総SA)の(還元末端SA)に対するDP比は、HPLC-SECにより決定されるKDにと関連する。この関係性を使用して、直接的なSA測定よりも好都合に加水分解の程度をモニターすることができる。
低及び/又は高分子量サッカリドを除去するためにサイジングが適用されてもよい。例えば、加水分解生成物は、高カットオフ膜、例えば30kDaを通じて濾過(例えば、ダイアフィルトレーション又は限外濾過)されてもよく、保持液は廃棄されて高分子量サッカリドが除去される。低分子量サッカリド、例えばDP≦3～4を有するものは、手段、例えばカラムクロマトグラフィー、例えばQ Sepharose Fast Flowカラムにより除去されてもよい。或いは、低分子量サッカリド、例えばDP≦3～4を有するものは、低カットオフ膜を通じた濾過(例えば、ダイアフィルトレーション又は限外濾過)により除去されてもよく、濾液は廃棄される。
オリゴ糖は、還元末端における第一級アミノ基の導入を通じて、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの使用を通じてコンジュゲート化を促すように修飾されてもよい。誘導体化されたオリゴ糖は、次に、コンジュゲート化化学を使用して、例えばアジピン酸N-ヒドロキシスクシンイミドジエステルを使用してキャリアに連結されてもよい。
MenWとの使用のために特に関心対象となるキャリアは、CRM197、DT及びTT、特にCRM197である。
MenWのキャリアタンパク質へのコンジュゲート化は記載されている(例えば、WO03/007985及びWO2007000343を参照)。
MenW複合糖質の標準的なヒト用量は典型的には5ugのサッカリドである。5～20ugのキャリアタンパク質用量が企図される。
Men Y
髄膜炎菌血清群Y莢膜糖は、方法、例えばWO03/007985又はWO2018045286に記載の方法により得られ得る。
天然のサッカリドは、シアル酸(SA)及び還元末端SAの間の比による決定で、重合度(DP)を、例えば約15～20に、低減させるように部分的に加水分解されてもよい。(総SA)の(還元末端SA)に対するDP比は、HPLC-SECにより決定されるKDと関連する。この関係性を使用して、直接的なSA測定よりも好都合に加水分解の程度をモニターすることができる。
低及び/又は高分子量サッカリドを除去するためにサイジングが適用されてもよい。例えば、加水分解生成物は、高カットオフ膜、例えば30kDaを通じて濾過(例えば、ダイアフィルトレーション又は限外濾過)されてもよく、保持液は廃棄されて高分子量サッカリドが除去される。低分子量サッカリド、例えばDP≦3～4を有するものは、手段、例えばカラムクロマトグラフィー、例えばQ Sepharose Fast Flowカラムにより除去されてもよい。或いは、低分子量サッカリド、例えばDP≦3～4を有するものは、低カットオフ膜を通じた濾過(例えば、ダイアフィルトレーション又は限外濾過)により除去されてもよく、濾液は廃棄される。
オリゴ糖は、還元末端における第一級アミノ基の導入を通じて、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの使用を通じてコンジュゲート化を促すように修飾されてもよい。誘導体化されたオリゴ糖は、次に、コンジュゲート化化学を使用して、例えばアジピン酸N-ヒドロキシスクシンイミドジエステルを使用してキャリアに連結されてもよい。
MenYとの使用のために特に関心対象となるキャリアは、CRM197、DT及びTT、特にCRM197である。
MenYのキャリアタンパク質へのコンジュゲート化は記載されている(例えば、WO03/007985及びWO2007000343を参照)。
MenY複合糖質の標準的なヒト用量は典型的には5ugのサッカリドである。5～20ugのキャリアタンパク質用量が企図される。
Men X
MenX莢膜多糖の構造は公知であり、MenXサッカリドのキャリアへのコンジュゲート化は記載されている(例えば、WO2013174832を参照)。
MenXとの使用のために特に関心対象となるキャリアは、CRM197、DT、プロテインD及びTT、特にCRM197である。
MenXのキャリアタンパク質へのコンジュゲート化は記載されている(例えば、WO2013174832を参照)。
MenX複合糖質の標準的なヒト用量は典型的には5ugのサッカリドである。5～20ugのキャリアタンパク質用量が企図される。
PCV
肺炎球菌(Pneumococcus又はStreptococcus pneumoniae)は、血清型特異性を付与する化学的に連結された多糖で被包されている。90より多くの公知の血清型の肺炎球菌があり、莢膜は、細菌の内側表面を補体から保護するだけでなく、それ自体が免疫原性が低いため、莢膜は肺炎球菌の原理的(principle)病原性決定因子である。抗多糖抗体レベルは、浸潤性肺炎球菌疾患に対する保護の予測因子とみなされている(Jodar、2003)。血清型4、6B、9V、14、18C、19F、23Fを含有する七価コンジュゲートワクチン(PCV7)の初期認可後に、カバレージを広げるように設計された2つの肺炎球菌コンジュゲートワクチン(PCV)が認可された。十価肺炎球菌インフルエンザ菌プロテインDコンジュゲートワクチン(PCV10)は、分類不可能なインフルエンザ菌プロテインDにコンジュゲート化された血清型1、4、5、6B、7F、9V、14及び23Fに加えて、破傷風トキソイドにコンジュゲート化された血清型18C及びジフテリアトキソイドにコンジュゲート化された血清型19Fを含有する。十三価肺炎球菌コンジュゲートワクチン(PCV13)は、交差反応性材料CRM197にコンジュゲート化された、PCV7(4、6B、9V、14、18C、19F、23F)血清型に加えて血清型1、3、5、6A、7F及び19Aを含有する。
肺炎球菌サッカリドは、典型的には、以下の血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、15C、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F及び33Fから選択されるが、ワクチンを受けるレシピエントの年齢及びワクチンが投与される地理的位置に依存して1又は2つの他の血清型が置換され得ることが認められる。典型的には、組成物は、多糖が肺炎球菌の少なくとも10の血清型に由来する複合糖質を含む。組成物は、多糖が肺炎球菌血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F及び23Fに由来する複合糖質を含む(又はから本質的になる)肺炎球菌複合糖質を含んでもよい。組成物は、多糖が、肺炎球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F及び23Fに由来する複合糖質を含む(又はから本質的になる)肺炎球菌複合糖質を含んでもよい。組成物は、多糖が、肺炎球菌血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F及び33Fに由来する複合糖質を含む(又はから本質的になる)肺炎球菌複合糖質を含んでもよい。組成物は、多糖が、肺炎球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F及び33Fに由来する複合糖質を含む(又はから本質的になる)肺炎球菌複合糖質を含んでもよい。組成物は、多糖が、肺炎球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F及び33Fに由来する複合糖質を含む(又はから本質的になる)肺炎球菌複合糖質を含んでもよい。組成物は、多糖が、肺炎球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F及び33Fに由来する複合糖質を含む(又はから本質的になる)肺炎球菌複合糖質を含んでもよい。
肺炎球菌サッカリドとの使用のために特に関心対象となるキャリアは、CRM197、DT、プロテインD及びTTである。
肺炎球菌複合糖質の標準的なヒト用量は、血清型1、5、6B、7F、9V、14及び23Fについて1ugのサッカリド、血清型4、18C及び19Fについて3ugのサッカリドである。
チフス菌
精製されたシトロバクター・フロインディー・センス・ラト(Citrobacter freundii sensu lato)からのVi及びCRM197タンパク質キャリアに基づくチフス菌ワクチンコンジュゲートがMicoli、2012及びRondini、2012に記載されている。ヒトにおいて試験された場合、Vi-CRM197コンジュゲートワクチンは、単回の免疫化後に非コンジュゲート化Viと比較してより低い用量でより高い抗Vi抗体応答を提供した(van Damme、2011;更なる結果は、the 8th International Conference on Typhoid Fever and Other Invasive Salmonelloses、Bangladesh、March 2013において提示される)。しかしながら、ワクチン再接種後の抗Vi応答は一次応答よりも低く、抗Vi持続性は所望されるよりも短かった(Bhutta、2014)。
Vi多糖の繰返し単位は、
Figure 2023503086000001
 (式中、RはH又はアセチルである)である。
40～55kDaの平均分子量を有する断片化されたVi多糖を利用する改良されたコンジュゲートが記載されている(WO2015068129を参照)。
少なくとも60%のO-アセチル化を有する多糖が好ましい。
サルモネラ(Salmonella)Vi多糖との使用のために特に関心対象となるキャリアは、CRM197、DT及びTT、特にCRM197である。
Viサッカリドのキャリアタンパク質へのコンジュゲート化は記載されている(例えば、WO2007000343、WO2009150543、WO2013038375及びWO2015068129を参照)。
Vi複合糖質の標準的なヒト用量は典型的には25ugであり、10～50ugの総キャリアタンパク質用量が企図される。
多価アプローチ
好都合には、複数の病原体及び/又は複数の病原体サブタイプ(例えば、血清型等)に向けられた多価ワクチンが使用されてもよい。そのような場合、各キャリアタンパク質分子は、1種類のサッカリドのみにコンジュゲート化されてもよい。しかしながら、キャリアタンパク質は、特定のサッカリドの1つより多くの分子にコンジュゲート化されてもよい。1種類のサッカリドのみのキャリアへのコンジュゲート化は、コンジュゲート化プロセスを単純化し、それによりコンジュゲート化プロセスのより大きな制御を提供する。
例えば、キャリア抑制のリスクを低減させるための、ワクチン組成物内の1つより多くのキャリアタンパク質の使用が公知である。そのため、異なるキャリアタンパク質が、異なる種類のサッカリドのために使用され得る。特定の種類のサッカリドのために1つより多くのキャリアタンパク質を使用することも可能であり、例えばサッカリドの種類は2つの群のものであってもよく、一部はCRM197にコンジュゲート化され、他方は破傷風トキソイドにコンジュゲート化されてもよい。
特に関心対象となる多価アプローチとしては、以下の複合糖質の組合せが挙げられる:
- 髄膜炎菌複合糖質、例えば、特にはCRM197、DT及び/又はTTキャリアを伴う、MenA、MenC、MenW及びMenY複合糖質を含む(又はから本質的になる)組合せ、
- 肺炎球菌複合糖質、例えば、特にはCRM197、DT、プロテインD及び/又はTTキャリアを伴う、血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F及び23F複合糖質を含む(又はから本質的になる)組合せ、並びに
- GBS複合糖質、例えば、特にはCRM197、DT及び/又はTTキャリアを伴う、血清型Ia、Ib及びIII複合糖質、特に血清型Ia、Ib、II、III、IV及びV複合糖質を含む(又はから本質的になる)組合せ。
組成物が複数の複合糖質を含む場合、各複合糖質の量は独立して処理される。
多価アプローチは、好都合には、併用製剤化が可能な場合、複数の複合糖質成分を含有する単一の組成物の投与を伴う。しかしながら、多価アプローチは、同じ又は異なる経路を介する複数の組成物の本質的に同期間の投与を代替的に伴ってもよいことが理解される。
アジュバント
「アジュバント」は、非抗原特異的な方式で免疫応答の生成を増強する剤である。抗原と組み合わせて利用される場合、アジュバントは、抗原に対するより強い又はそうでなければ向上した免疫応答の誘導を可能にし得る。
本発明の一部の実施形態において、第1の用量はアジュバント付加されていない。本発明の他の実施形態において、第1の用量はアジュバント付加されている。
本発明の一部の実施形態において、第2の用量はアジュバント付加されていない。本発明の他の実施形態において、第2の用量はアジュバント付加されている。
第1及び第2の用量がアジュバント付加されている場合、好適にはアジュバントは同じである。
アジュバントが存在する場合、それは通常、(アジュバントなしで得られる応答と比較して)複合糖質に対するレシピエントの免疫応答を増強するために十分な量で存在する。
アジュバントの例としては、無機アジュバント(例えば、無機金属塩、例えばリン酸アルミニウム又は水酸化アルミニウム)、有機アジュバント(例えば、サポニン、例えばQS21、又はスクアレン)、油ベースのアジュバント(例えば、フロイント完全アジュバント及びフロイント不完全アジュバント)、サイトカイン(例えば、IL-1β、IL-2、IL-7、IL-12、IL-18、GM-CFS、及びINF-γ)粒子状アジュバント(例えば、免疫刺激複合体(ISCOMS)、リポソーム、又は生分解性マイクロスフェア)、ビロソーム、細菌アジュバント(例えば、モノホスホリルリピドA、例えば3-脱-O-アシル化モノホスホリルリピドA(3D-MPL)、又はムラミルペプチド)、合成アジュバント(例えば、非イオン性ブロックコポリマー、ムラミルペプチドアナログ、又は合成リピドA)、合成ポリヌクレオチドアジュバント(例えばポリアルギニン又はポリリジン)並びに非メチル化CpGジヌクレオチド(「CpG」)を含有する免疫賦活性オリゴヌクレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。特に好適なアジュバントは、サポニン、TLR4アゴニスト(例えば、3D-MPL、GLA又はCRX601)、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、TLR9アゴニストのうちの1つ以上から選択される。
好適なアジュバントとしては、無機塩、例えばアルミニウム若しくはカルシウム塩(又はこれらの混合物)が挙げられる。水酸化アルミニウム及びリン酸アルミニウムとして公知のアルミニウム塩が使用されてもよい。これらの名称は慣習的なものであり、簡便性のためにのみ使用され、いずれも存在する実際の化学的化合物の精密な記載ではない。本発明は、アジュバントとして一般に使用される「水酸化物」又は「リン酸塩」アジュバントのいずれかを使用することができる。「水酸化アルミニウム」(「ミョウバン」)として公知のアジュバントは典型的にはオキシ水酸化アルミニウム塩である。「リン酸アルミニウム」として公知のアジュバントは典型的にはヒドロキシリン酸アルミニウムであり、多くの場合に少量の硫酸塩も含有する(即ち、ヒドロキシリン酸硫酸アルミニウム)。
他の可能なアジュバントとしてはサポニン、Quil A及びその誘導体が挙げられる。Quil Aは、南米の木であるキラヤ・サポナリア・モリナ(Quillaja saponaria Molina)から単離されたサポニン調製物であり、アジュバント活性を有するとしてDalsgaardら、1974(「Saponin adjuvants」、Archiv. fur die gesamte Virusforschung、Vol. 44、Springer Verlag、Berlin、243～254頁)により最初に記載された。Quil Aの精製された画分がHPLCにより単離されており、これは、Quil Aと関連付けられる毒性なしにアジュバント活性を保持する(例えば、EP0362278を参照)。一般に関心対象となる画分としては、QS7、QS17、QS18及びQS21、例えばQS7及びQS21(QA7及びQA21としても公知)が挙げられる。QS21は、特に関心対象となるサポニンである。
本発明のある特定の実施形態において、サポニンは、キラヤ・サポナリア・モリナ(Quillaja saponaria Molina)quil Aの誘導体、好適にはQuil Aの免疫学的に活性の画分、例えばQS7、QS17、QS18又はQS21、特にQS21である。
典型的にはサポニン、例えばQuil A及び特にQS21は、少なくとも90%純粋、例えば少なくとも95%純粋、特に少なくとも98%純粋、特に99%純粋である。
QS21成分の純度は、使用されるサポニン中のQS21成分の割合(例えば、少なくとも95%、特に少なくとも98%、特に99%)として214nmでのUV吸光度により決定されてもよい。本発明の有益な特徴は、サポニンが、外因性ステロール、例えばコレステロールでクエンチされる、より低い反応性の組成物において提供され得ることである。特に、QS21は、送達プラットフォームとしてのコレステロールベースのリポソームと共に製剤化されてもよい。コレステロールでクエンチされるQS21は、遊離QS21と同等の免疫刺激特性を示すが、溶解性はより低く、安定性はより高い。
TLR4アゴニストは、アジュバントとして特に関心対象となる。TLR4アゴニストの好適な例はリポ多糖、好適にはリピドA、特にはモノホスホリルリピドA、より特には3-脱-O-アシル化モノホスホリルリピドA(3D-MPL)の非毒性誘導体である。
使用され得る他のTLR4アゴニストは、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート(AGP)、例えばWO98/50399又は米国特許第6,303,347号明細書(AGPの調製方法も記載される)に記載されるものである。一部のAGPはTLR4アゴニストであり、一部はTLR4アンタゴニストである。関心対象の特定のAGPはCRX601:
Figure 2023503086000002
 である。
本発明において使用され得る他のTLR4アゴニストとしては、グルコピラノシル脂質アジュバント(GLA)、例えばWO2008/153541、WO2009/143457及び9,241,988又は刊行論文Coler(2011)及びArias MA(2012)に記載されるようなものが挙げられる。WO2008/153541、WO2009/143457及びUS9,241,988は、本発明において使用され得るTLR4アゴニストを定義する目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
典型的にはTLR4アゴニスト、例えばリポ多糖、特に3D-MPLは、少なくとも90%純粋、例えば少なくとも95%純粋、特に少なくとも98%純粋、特に99%純粋である。
TLR7及び/又はTLR8アゴニストが本発明において使用されてもよい(例えば、Dowling 2018を参照)。関心対象の特定のTLR7及び/又はTLR8アゴニストとしては、
Figure 2023503086000003
 4-アミノ-1-[2-(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3トリエチレングリコール-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、又は
Figure 2023503086000004
 (3-(5-アミノ-2-(2-メチル-4-(2-(2-(2-ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イル)プロパン酸が挙げられる。
別のアジュバントは、非メチル化CpGジヌクレオチド(「CpG」)を含有する免疫賦活性オリゴヌクレオチドである(Krieg、1995)。CpGは、DNA中に存在するシトシン-グアノシンジヌクレオチドモチーフの略語である。CpGは、全身経路及び粘膜経路の両方により投与される場合のアジュバントとして公知である(WO 96/02555、EP 468520、Davis、1998;McCluskie、1998)。CpGは、ワクチンに製剤化される場合、遊離抗原と共に遊離溶液中で投与されてもよく(WO 96/02555)、又は抗原に共有結合的にコンジュゲート化されてもよく(WO 98/16247)、又はキャリア、例えば水酸化アルミニウムを用いて製剤化されてもよい(Brazolot-Millan、1998)。
一部の実施形態において、アジュバントは、油及び水エマルション、特にスクアレン含有サブミクロン水中油エマルションを含む。水中油エマルションの1つの例は、代謝可能な油、例えばスクアレン、トコール、例えばトコフェロール、例えば、アルファ-トコフェロール、及び界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン(例えば、SPAN85又はポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン(例えば、TWEEN 80)を水性希釈剤中に含む。水中油エマルションの例はMF59であり、これはスクアレンを含む水中油エマルションである。
好適にはアジュバントは、エマルション製剤、リポソーム製剤又はISCOM製剤中にある。
アジュバントの組合せが可能である。
本発明における関心対象の特定のアジュバントとしては、以下が挙げられる:
- アルミニウム塩、例えば水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウム、
- アルミニウム塩、例えば水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウム、及びTLR4アゴニスト、例えばリポ多糖、特に3D-MPL、CRX601又はGLA、特に3D-MPLの組合せ、
- 水中油エマルションアジュバント、例えばスクアレンベースのエマルションであり、好適にはアルファ-トコフェロールを含む、
- サポニン、例えばQS21、及びTLR4アゴニスト、例えばリポ多糖、特に3D-MPL、CRX601又はGLA、特に3D-MPLの組合せ。サポニン及びTLR4アゴニストの組合せは、水中油エマルション中で提供されてもよいが、好適にはリポソーム製剤中で提供される、
- アルミニウム塩、例えば水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウム、並びにTLR7及び/又はTLR8アゴニスト、例えば4-アミノ-1-[2-(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3トリエチレングリコール-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン又は(3-(5-アミノ-2-(2-メチル-4-(2-(2-(2-ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イル)プロパン酸の組合せ、
- TLR4アゴニスト、例えばリポ多糖、特に3D-MPL、CRX601又はGLA、特に3D-MPL並びにTLR7及び/又はTLR8アゴニスト、例えば4-アミノ-1-[2-(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3トリエチレングリコール-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン又は(3-(5-アミノ-2-(2-メチル-4-(2-(2-(2-ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イル)プロパン酸の組合せ。
対象
本明細書において提供される方法及び免疫原性組成物は、それを必要とする対象、特に哺乳動物対象において免疫応答を生じさせるために使用されてもよい。哺乳動物は、飼育動物、例えばイヌ若しくはネコであってもよく、又は農場動物、例えばウシ、ブタ、ヒツジ若しくはニワトリであってもよい。好適には、対象はヒトである。
ヒトはヒト小児であってもよい。例えば、第1の用量の投与の時点において、ヒト対象は1歳未満であってもよい。好適には第1の用量の投与の時点においてヒト対象は少なくとも4週齢である。代替的に、ヒト対象は、第1の用量の投与の時点において1～5歳又は第1の用量の投与の時点において5～18歳であってもよい。
ヒトはヒト成人であってもよい。例えば、第1の用量の投与の時点において、ヒト対象は18～60歳、例えば18～40歳であってもよい。
ヒトは高齢者であってもよい。例えば、第1の用量の投与の時点において、ヒト対象は60歳以上、例えば65歳以上であってもよい。
一部の実施形態において、対象は、応用可能な病原体(例えば、本発明の方法により誘発される免疫応答が保護を提供することが意図されるウイルス、真菌又は細菌)に対する複合糖質ワクチンを以前に接種していない、例えば対象は、応用可能な病原体に対するワクチンを以前に接種していない。他の実施形態において、対象は、応用可能な病原体に対するワクチンを以前に接種している、例えば複合糖質を用いてワクチン接種している。
一部の実施形態において、対象は、細菌に対するワクチンを以前に接種していない。他の実施形態において、対象は、細菌に対するワクチンを以前に接種している。
投与のタイミング
第2の用量は、典型的には、対象に第1の用量の1週～12か月後、例えば第1の用量の2週～9か月後、特に第1の用量の3週～6か月後、特に第1の用量の3週～3か月後、望ましくは第1の用量の3週～2か月後に投与される。例えば、第2の用量は、対象に第1の用量の2、3、4、5、6、7、8、9又は10週後に投与されてもよい。第2の用量は、対象に第1の用量の2、3、4、5又は6か月後に投与されてもよい。好適には第2の用量は、第1の用量の3～5週後に投与されてもよい。
複合糖質の更なる投与、例えば第3又は第4の投与が与えられてもよい。
第2の用量は、典型的には、ヒト対象に第1の用量の3週～12か月後、例えば第1の用量の3週～9か月後、特に第1の用量の3週～6か月後、特に第1の用量の3週～3か月後、望ましくは第1の用量の3週～2か月後に投与される。例えば、第2の用量は、ヒト対象に第1の用量の3、4、5、6、7、8、9又は10週後に投与されてもよい。第2の用量は、ヒト対象に第1の用量の3、4、5又は6か月後に投与されてもよい。好適には第2の用量は、第1の用量の3～5週後に投与されてもよい。
複合糖質の更なる投与、例えば第3又は第4の投与がヒト対象に与えられてもよい。
ヒト対象が第1、第2及び第3の用量を受ける一部の実施形態において、第3の用量は、第1の用量の少なくとも10か月後、例えば第1の用量の少なくとも12か月後、特に少なくとも24か月後、特に少なくとも36か月後である。ヒト対象が第1、第2及び第3の用量を受ける他の実施形態において、第3の用量は、第1の用量後36か月以内、例えば第1の用量後24か月以内、特に第1の用量後12か月以内である。
投与の経路
本明細書に記載されるような投与は、皮内、筋肉内、腹腔内又は皮下、特に筋肉内又は皮下、特に筋肉内を含めて、任意の好適な経路を介して実行される。
注射は針(例えば、皮下針)を介して為され得るが、ニードルフリー注射が代替的に使用されてもよい。
各用量は、同じ又は異なる経路、典型的には同じ経路を通じて、特に筋肉内に与えられてもよい。
用量
好適には第1の用量中の複合糖質の量は第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である。例えば、第1の用量は第2の用量中の複合糖質の量の1/100～1/500である。代替的に、第1の用量は第2の用量中の複合糖質の量の1/25～1/100である。第1の用量は第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/25、例えば1/8～1/25又は1/10～1/25であってもよい。特に関心対象となるのは、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/10又は1/50である実施形態である。
好適には第1の用量は第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である。例えば、第1の用量は第2の用量中の複合糖質の量の1/1000～1/5000である。代替的に、第1の用量は第2の用量中の複合糖質の量の1/100～1/1000である。第1の用量は第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/100であってもよい。
好適には第1の用量は0.005～2ugの複合糖質を含む。例えば、第1の用量中の複合糖質の量は0.005～0.05ugである。代替的に、第1の用量中の複合糖質の量は0.05～0.3ugである。第1の用量中の複合糖質の量は0.3～1ugであってもよい。特に関心対象となるのは、第1の用量中の複合糖質の量が0.1～2ug、特に0.3～1.5ug、特に0.5～1ugである実施形態である。関心対象となるのはまた、第1の用量中の複合糖質の量が0.01～0.5ug、特に0.05～0.3ug、特に0.1～0.2ugである実施形態である。特に関心対象となるのは、第1の用量中の複合糖質の量が0.5ug、1ug、0.1ug又は0.2ugである実施形態である。
好適には第1の用量は0.0005～0.5ugの複合糖質を含む。例えば、第1の用量中の複合糖質の量は0.0005～0.005ugである。代替的に、第1の用量中の複合糖質の量は0.005～0.05ugである。第1の用量中の複合糖質の量は0.05～0.5ugであってもよい。
一部の実施形態において、第2の用量は好適には1～30ugの複合糖質を含む。例えば、第2の用量中の複合糖質の量は1～15ugである。代替的に、第2の用量中の複合糖質の量は15～30ugである。第2の用量中の複合糖質の量は5～25ugであってもよい。
第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも2倍である場合、好適には第2の用量中の複合糖質の量は第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも5倍、例えば第1の用量中の複合糖質の量の5～25倍(例えば、10倍)又は25～100倍(例えば、50倍)である。
一部の実施形態において、好適には第1の用量中の複合糖質の量は複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500である。例えば、第1の用量は複合糖質の標準的な用量の1/100～1/500である。代替的に、第1の用量は複合糖質の標準的な用量の1/25～1/100である。第1の用量は複合糖質の標準的な用量の1/5～1/25、例えば1/8～1/25、特に1/10～1/25であってもよい。特に関心対象となるのは、第1の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/10又は1/50である実施形態である。
他の実施形態において、好適には第1の用量中の複合糖質の量は複合糖質の標準的な用量の1/10～1/2000である。例えば、第1の用量は複合糖質の標準的な用量の1/500～1/2000である。代替的に、第1の用量は複合糖質の標準的な用量の1/50～1/500である。第1の用量は複合糖質の標準的な用量の1/10～1/50であってもよい。
好適には第2の用量中の複合糖質の量は複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍である。例えば、第2の用量中の複合糖質の量は複合糖質の標準的な用量の1/2である。代替的に、第2の用量中の複合糖質の量は、複合糖質の標準的な用量から標準的な用量の2倍までである。第2の用量中の複合糖質の量は複合糖質の標準的な用量の3/4～1.25倍であってもよい。
他の実施形態において、好適には第2の用量は0.005～2ugの複合糖質を含む。例えば、第2の用量中の複合糖質の量は0.005～0.05ugである。代替的に、第2の用量中の複合糖質の量は0.05～0.3ugである。第2の用量中の複合糖質の量は0.3～1ugであってもよい。特に関心対象となるのは、第2の用量中の複合糖質の量が0.1～2ug、特に0.3～1.5ug、特に0.5～1ugである実施形態である。関心対象となるのはまた、第2の用量中の複合糖質の量が0.01～0.5ug、特に0.05～0.3ug、特に0.1～0.2ugである実施形態である。特に関心対象となるのは、第2の用量中の複合糖質の量が0.5ug、1ug、0.1ug又は0.2ugである実施形態である。
一部の実施形態において、好適には第2の用量中の複合糖質の量は複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500である。例えば、第2の用量は複合糖質の標準的な用量の1/100～1/500である。代替的に、第2の用量は複合糖質の標準的な用量の1/25～1/100である。第2の用量は、複合糖質の標準的な用量の1/5～1/25、例えば1/8～1/25、特に1/10～1/25であってもよい。特に関心対象となるのは、第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/10又は1/50である実施形態である。
第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である場合、好適には第2の用量中の複合糖質の量は第1の用量中の複合糖質の量の1/2～2倍である。第2の用量中の複合糖質の量は第1の用量中の複合糖質の量の3/4～1.25倍であってもよい。
複合糖質の量は、重量を基準にして、複合糖質内のサッカリドの量に基づいて定義される。例えば、第2の用量の複合糖質の1/20を含有する第1の用量は、重量対重量を基準にして第2の用量中に存在するコンジュゲート化されたサッカリドの量の1/20を含有する。
一部の実施形態において、第1の用量中の複合糖質の量は第2の用量中の複合糖質の量と同じである。他の実施形態において、第1の用量中の複合糖質の量は第2の用量中の複合糖質の量よりも少ない。
第1の用量の複合糖質及び第2の用量の複合糖質は、関心対象の病原体と関連付けられる異なるサッカリドを有してもよいが、典型的には同じサッカリドを有する。
第1の用量の複合糖質及び第2の用量の複合糖質は異なるキャリアを有してもよい。第1の用量の複合糖質及び第2の用量の複合糖質は同じキャリアを有してもよい。
好都合には、第1の用量及び第2の用量の複合糖質は同じである。
本明細書における教示に照らして、第1及び第2(及び存在する場合にはその後の用量)中の複合糖質の量は、用量及び免疫学的応答の好適なバランスを達成するために複合糖質及び関心対象の病原体に依存して当業者により適合されてもよい。
製剤
ヒトへの投与のための、複合糖質を含む組成物は、典型的には、薬学的に許容される希釈剤及び/又は賦形剤を含有する。薬学的に許容される希釈剤及び賦形剤は周知であり、当業者により選択され得る。希釈剤としては、無菌の注射用水、食塩水、グリセロール等が挙げられる。追加的に、助剤物質、例えば湿潤又は乳化剤、及びpH緩衝化物質等が存在してもよい。無菌でパイロジェン非含有のリン酸緩衝生理食塩水は典型的な希釈剤である。希釈剤又は賦形剤はまた、溶解度を増加させる及び/又は安定性を長期化させる少なくとも1つの成分を含有してもよい。可溶化/安定化剤の例としては、界面活性剤、例えば、ラウロイルサルコシン(laurel sarcosine)及び/又はポリソルベートが挙げられる。多数の薬学的に許容される希釈剤及び/又は薬学的に許容される賦形剤が当該技術分野において公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、by E. W. Martin、Mack Publishing Co.、Easton、PA、5th Edition(975)に記載されている。好適な製剤は、意図される投与の経路、例えば、筋肉内(IM)投与に依存して変動し得る。
本発明において使用される免疫原性組成物及び/又はワクチンは、水性形態(例えば、溶液若しくは懸濁液)又は乾燥形態(例えば、凍結乾燥されている)であってもよい。乾燥ワクチンが使用される場合、それは、典型的には、液体媒体を用いて注射前に再構成される。ワクチンの凍結乾燥は当該技術分野において公知である。凍結乾燥の間に複合糖質を安定化させるために、安定化剤、例えば糖アルコール(例えば、マンニトール)及び/又は二糖若しくはポリオール(例えば、スクロース若しくはトレハロース)を組成物中に含めることが好ましいことがある。好適には、複合糖質の単糖サブユニットとは化学的に別個の安定化剤が使用され、その結果、サッカリドの量の定量化は安定化剤の存在により影響されない。
緩衝剤が組成物に加えられてもよい。液体調製物のpHは、組成物の成分及び対象への投与のための必要な好適性を考慮して調整される。好適には、液体混合物のpHは、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも5.5、少なくとも5.8、少なくとも6である。液体混合物のpHは、9未満、8未満、7.5未満又は7未満であってもよい。他の実施形態において、液体混合物のpHは、4～9、5～8、例えば5.5～8である。結果として、pHは、好適には、6～9、例えば6.5～8.5である。特に好ましい実施形態において、pHは5.8～6.4である。
適切な緩衝剤は、酢酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、マレイン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩及びTRISから選択されてもよい。1つの実施形態において、緩衝剤は、リン酸緩衝剤、例えばNa/Na2PO4、Na/K2PO4又はK/K2PO4である。
緩衝剤は、液体混合物中に少なくとも6mM、少なくとも10mM又は少なくとも40mMの量で存在することができる。緩衝剤は、液体混合物中に100mM未満、60mM未満又は40mM未満の量で存在することができる。
非経口投与のために溶液は、細胞の歪み又は溶解を回避するために薬学的に許容されるオスモル濃度を有するべきことが周知である。薬学的に許容されるオスモル濃度は、溶液が、おおよそ等張又は穏やかに高張であるオスモル濃度を有することを一般に意味する。好適には、再構成される場合の本発明の組成物は、250～750mOsm/kgの範囲内のオスモル濃度を有し、例えば、オスモル濃度は、250～550mOsm/kgの範囲内、例えば280～500mOsm/kgの範囲内であってもよい。特に好ましい実施形態において、オスモル濃度は280～310mOsm/kgの範囲内であってもよい。
オスモル濃度は、当該技術分野において公知の技術にしたがって、例えば商業的に入手可能な浸透圧計、例えばAdvanced Instruments Inc.(USA)から入手可能なAdvancedTMモデル2020の使用により測定されてもよい。
「等張化剤」は、生理学的に忍容可能であり、好適な張度を製剤に付与して、製剤と接触した細胞膜を越える水の正味流れを予防する化合物である。一部の実施形態において、組成物のために使用される等張化剤は塩(又は塩の混合物)であり、好都合には塩は塩化ナトリウムであり、これは好適には約150nMの濃度である。他の実施形態において、しかしながら、組成物は非イオン性等張化剤を含み、組成物中の塩化ナトリウムの濃度は、100mM未満、例えば80mM未満、例えば、50mM未満、例えば40mM未満、30mM未満、特に20mM未満である。組成物中のイオン強度は、100mM未満、例えば80mM未満、例えば、50mM未満、例えば40mM未満又は30mM未満であってもよい。
特定の実施形態において、非イオン性等張化剤は、ポリオール、例えばスクロース及び/又はソルビトールである。ソルビトールの濃度は、例えば約3%～約15%(w/v)、例えば約4%～約10%(w/v)であってもよい。免疫学的に活性のサポニン画分及びTLR4アゴニストを含み、等張化剤が塩又はポリオールであるアジュバントがWO2012080369に記載されている。
好適には、ヒト用量体積は、0.05ml～1ml、例えば0.1～0.5ml、特に約0.5ml、又は0.7mlの用量体積である。使用される組成物の体積は、送達経路及び位置に依存することがあり、より小さい用量が皮内経路により与えられる。単位用量容器は、単位用量の投与の間の材料の適切なマニピュレーションを可能とするためにオーバーエージ(overage)を含有してもよい。
組成物は投与が意図され、したがって典型的には無菌の注射可能な形態(例えば、筋肉内注射のために好適な形態)において提供される。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、注射のために好適な液体(例えば、水性)投薬形態において提供される。
複合糖質の第1及び第2の用量を含有するキットが提供される。そのようなキットは、典型的には、複合糖質の第1及び第2の用量を第1及び第2の容器中に別々に提供し、特に第1の容器は単一の第1の用量を含有し、第2の容器は単一の第2の用量を含有する。
用語
本開示の様々な実施形態の検討を促すために、以下の用語の説明が提供される。追加の用語及び説明は本開示の文脈において提供される。本明細書に記載のものと類似又は同等の方法及び材料を本開示の実施又は試験において使用することができるが、好適な方法及び材料が本明細書に記載される。
他に説明されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。ワクチン学における一般用語の定義は、例えば、Plotkinら(編)、Vaccines 6th Edition、Saunders、2012(ISBN 9781455700905)において見出され得る。分子生物学における一般用語の定義は、例えば、Benjamin Lewin、Genes V、Oxford University Press、1994(ISBN 0-19-854287-9);Kendrewら(編)、The Encyclopedia of Molecular Biology、Blackwell Science Ltd.、1994(ISBN 0-632-02182-9);及びRobert A. Meyers(編)、Molecular Biology and Biotechnology:a Comprehensive Desk Reference、VCH Publishers、Inc.、1995(ISBN 1-56081-569-8)において見出され得る。サブユニットワクチン調製は、「Vaccine Design:The subunit and adjuvant approach」(Powell&Newman、編)(1995)Plenum Press New York))において一般に記載される。
単数の用語「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確に他に指し示さなければ、複数の指示対象を含む。同様に、「又は」という語は、文脈が明確に他に指し示さなければ、「及び」を含むことが意図される。「複数」という用語は、2つ以上を指す。核酸又はポリペプチドについて与えられる、全ての塩基サイズ又はアミノ酸サイズ、及び全ての分子量又は分子量値はおおよそのものであり、説明のために提供されることが更に理解されるべきである。追加的に、物質、例えば抗原の濃度又はレベルに関して与えられる数値的限定は、おおよそのものであることが意図される。そのため、濃度が少なくとも(例えば)200pgであると指し示される場合、濃度は少なくともおおよそ(又は「約」又は「～」)200pgであると理解されることが意図される。
本明細書において使用される場合、「含む」(comprises)という用語は「含む」(includes)を意味する。そのため、文脈が他に要求しなければ、本明細書における「含む」(comprising)、「含む」(comprise)及び「含む」(comprises)という用語は、組合せ(例えば、複数の成分の組成物、複数のステップの方法)に適用される場合、組合せの全ての特に記載される特徴の他に、場合による、追加の、不特定の特徴を包含すると解釈されるべきことが本発明者らにより意図される一方、「からなる」(consisting of)及び「からなる」(consists of)という用語は、指定された特徴のみを包含する。したがって、「含む」(comprising)は、「からなる」(consisting of)により指定される組合せを限定的な場合として含む。一部の実施態様において、「から本質的になる」という用語が使用され、これは、非限定的な例として、その活性成分が指し示される活性成分のみである組成物を指し、しかしながら、製剤の安定化、保存等のためであるが、指し示される活性成分の治療効果に直接的に関与しない他の化合物が含まれてもよい。「から本質的になる」という移行語句の使用は、請求項の範囲は、請求項に記載される指定される材料又はステップ、並びに請求項の発明の基本的な及び新規の特徴に実質的に影響しない材料又はステップを包含すると解釈されるべきことを意味する。In re Herz、537 F.2d 549、551-52、190 USPQ 461、463(CCPA 1976)(強調は原文の通り)を参照;MPEP § 2111.03も参照。そのため、「から本質的になる」という用語は、本発明の請求項において使用される場合、「含む」と同等であると解釈されることは意図されない。
「例えば」(e.g.)という略語は、ラテン語exempli gratiaに由来し、非限定的な例を指し示すために本明細書において使用される。そのため、略語「例えば」(e.g.)は、「例えば」(for example)という用語と同義である。
「ポリペプチド」という用語は、モノマーがアミノ酸残基であり、それがアミド結合を通じて互いに接合されているポリマーを指す。「ポリペプチド」又は「タンパク質」という用語は、本明細書において使用される場合、任意のアミノ酸配列を包含すること、及び修飾された配列、例えば糖タンパク質を含むことが意図される。「ポリペプチド」という用語は、天然に存在するタンパク質の他に、組換えにより又は合成的に製造されたタンパク質をカバーすることが特に意図される。「断片」という用語は、ポリペプチドに関して、ポリペプチドの部分(即ち、部分配列)を指す。「免疫原性断片」という用語は、全長参照タンパク質又はポリペプチドの少なくとも1つの主な免疫原性エピトープを保持するポリペプチドの全ての断片を指す。ポリペプチド内の配向性は、N末端からC末端の方向で一般に記載され、これは個々のアミノ酸のアミノ及びカルボキシ部分の配向性により定義される。
「抗原」は、対象において抗体及び/又はT細胞応答の生成を刺激することができる化合物、組成物、又は物質であり、対象に注射、吸収又は他に導入される組成物が含まれる。「抗原」という用語は、全ての関連する抗原エピトープを含む。「エピトープ」又は「抗原決定基」という用語は、B及び/又はT細胞が応答する抗原上の部位を指す。「優性抗原エピトープ」又は「優性エピトープ」は、機能的に著しい宿主免疫応答、例えば、抗体応答又はT細胞応答が為されるエピトープである。そのため、病原体に対する保護免疫応答に関して、優性抗原エピトープは、宿主免疫系により認識された場合に、病原体により引き起こされる疾患からの保護を結果としてもたらす抗原性部分である。「T細胞エピトープ」という用語は、適切なMHC分子に結合した場合に、(T細胞受容体を介して)T細胞により特異的に認識されるエピトープを指す。「B細胞エピトープ」は、抗体(又はB細胞受容体分子)により特異的に認識及び次に結合されるエピトープである。
「免疫応答」は、免疫系の細胞、例えばB細胞、T細胞、又は単球の、刺激、例えば病原体又は抗原(例えば、免疫原性組成物又はワクチンとして製剤化されたもの)に対する応答である。免疫応答は、特異的抗体、例えば抗原特異的中和抗体、殺菌性抗体、オプソニン抗体等の産生を結果としてもたらすB細胞応答であり得る。免疫応答はまた、T細胞応答、例えばCD4+応答又はCD8+応答であり得る。免疫応答は、抗体により媒介される、「液性」免疫応答であり得る。一部の場合において、応答は、特定の抗原に対して特異的(即ち、「抗原特異的応答」)である。抗原が病原体に由来する場合、抗原特異的応答は「病原体特異的応答」である。「保護免疫応答」は、病原体の有害な機能若しくは活性を阻害し、病原体による感染を低減させ、又は病原体による感染の結果としてもたらされる症状(死を含む)を減少させる免疫応答である。保護免疫応答は、例えば、病原体複製の阻害により、又はin vivoでの病原体負荷に対する抵抗性の測定により測定され得る。免疫原性刺激、例えば病原体又は抗原(例えば、免疫原性組成物又はワクチンとして製剤化されたもの)への対象の曝露は、刺激に対して特異的な一次免疫応答を誘発する、即ち、曝露は免疫応答を「プライム」する。刺激に対する、例えば免疫化による、その後の曝露は、特異的免疫応答の規模(又は持続期間、又は両方)を増加させること又は「ブースト」することができる。そのため、免疫原性組成物を投与することにより既存の免疫応答を「ブースト」することは、抗原(又は病原体)特異的応答の規模を増加させる(例えば、抗体力価及び/若しくは親和性を増加させること、抗原特異的B若しくはT細胞の頻度を増加させること、成熟エフェクター機能を誘導すること、又はこれらの任意の組合せによる)。
本明細書における「プライム-ブースト」という用語、又はそのバリエーションの使用は、少なくとも1つの抗原を含む免疫原性組成物の第1の投与(プライム又はプライミング用量)に続いて、同じ少なくとも1つの抗原を含む免疫原性組成物のその後の投与(ブースト又はブースティング用量)が行われ、抗原のプライミング用量が提供されない場合に達成されたであろう免疫応答と比較して、抗原に対するより高いレベルの免疫応答がその後の投与で誘導される、方法を指す。
「免疫原性組成物」は、例えば病原体に対する、特異的な免疫応答を誘発することができる、(例えば、実験的又は臨床的状況における)ヒト又は動物対象への投与のために好適な物質の組成物である。そのため、免疫原性組成物は、1つ以上の抗原又は抗原エピトープを含む。免疫原性組成物はまた、1つ以上の追加の成分、例えば賦形剤、希釈剤、及び/又はアジュバントを含むことができる。本開示の文脈において、免疫原性組成物(ワクチン組成物又はワクチンを含む)という用語は、保護的又は治療的な免疫応答を誘発する目的のための対象又は対象の集団への投与が意図される組成物を包含することが理解される。
「ワクチン組成物」及び「ワクチン」という用語は本明細書において交換可能に使用される。
「アジュバント」は、非抗原特異的な方式で免疫応答の生成を増強する剤である。
「薬学的に許容される」は、対象(例えば、ヒト、非ヒト霊長動物、又は他の哺乳動物対象)への投与のために好適な物質を指し示す。Remington:The Science and Practice of Pharmacy、22nd edition、(2013)は、免疫原性組成物を含めて、治療用及び/又は予防用組成物の薬学的送達のために好適な組成物及び製剤(希釈剤を含む)を記載する。
本明細書において使用される場合、「月」は、30日の期間を指す。「30日」の間隔での第2の免疫化は正確に30日後の投与に限定されず、問題点、例えば診療所及び患者のスケジュールに起因する短いばらつきを包含することは当業者に明らかであり、この許容性は、他の間隔、例えば45日、60日、90日、120日、150日、180日等に同様に適用される。
「乳児」という用語は、ヒトを指す場合、典型的には0～2歳である。「新生児」という用語は4週齢未満の乳児を指す。
「低減させる」、「減少させる」、及び「増加させる」という用語は相対的な用語である。そのため、剤又は処置は、応答が、異なる(参照)処置(プラセボ又は無処置を含む)と比較して、処置後に定量的に増加している場合に、応答を増加させる。
「処置（治療）」は、本明細書において使用される場合、ワクチン投与を包含し、好適な参照処置としては、プラセボの投与、又はワクチン投与の欠如が挙げられる。
「保護する」という用語は、剤又は処置が感染又は疾患のリスクを完全に排除することを含意することは意味されず、感染又は疾患の少なくとも1つの特徴が(関連する対照と比較して)実質的に又は有意に低減又は排除されることを含意することが意味される。そのため、感染若しくは疾患、又はその症状から保護し又はそのリスクを低減させる免疫原性組成物又は処置は、全ての処置された対象において感染又は疾患を予防又は排除しなくてもよい。疾患の発生率が、関連する処置された集団において(関連する対照集団と比較して)低減することがわかった場合、個体に対する処置の投与は、処置された個体において疾患のリスクを低減するといえる。
本明細書において使用される場合、ngはナノグラムを指し、ug又はμgはマイクログラムを指し、mgはミリグラムを指し、mL又はmlはミリリットルを指し、mMはミリモル濃度を指す。
「サッカリド」という用語は、本明細書において使用される場合、多糖及びオリゴ糖を包含する。
所与の数に関する「～程度」、「約」又は「おおよそ」という用語は、所与の数のプラス又はマイナス10%以内、特に所与の数のプラス又はマイナス5%以内として定義される。
本発明は、以下の条項を参照することにより例示される:
条項1.複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である、方法。
条項2.(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である、
方法における対象への投与のための複合糖質。
条項3.(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用。
条項4.(i)複合糖質の第1の用量、
(ii)複合糖質の第2の用量
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である、キット。
条項5.複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である、方法。
条項6.(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である方法における対象への投与のための複合糖質。
条項7.(i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用。
条項8.(i)複合糖質の第1の用量、
(ii)複合糖質の第2の用量
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である、キット。
条項9.複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)0.0005～0.5ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含む方法。
条項10.(i)0.0005～0.5ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含む方法における対象への投与のための複合糖質。
条項11.(i)0.0005～0.5ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含む方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用。
条項12.(i)0.0005～0.5ugの複合糖質の第1の用量、
(ii)1～30ugの複合糖質の第2の用量
を含むキット。
条項13.複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも2倍である、方法。
条項14.(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも2倍である方法における対象への投与のための複合糖質。
条項15.(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも2倍である方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用。
条項16.(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量、
(ii)1～30ugの複合糖質の第2の用量
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも2倍である、キット。
条項17.複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)複合糖質の標準的な用量の1/10～1/2000の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
を含む方法。
条項18.(i)複合糖質の標準的な用量の1/10～1/2000の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
を含む方法における対象への投与のための複合糖質。
条項19.(i)複合糖質の標準的な用量の1/10～1/2000の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
を含む方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用。
条項20.(i)複合糖質の標準的な用量の1/10～1/2000の第1の用量、
(ii)複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量
を含むキット。
条項21.複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
を含む方法。
条項22.(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
を含む方法における対象への投与のための複合糖質。
条項23.(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
を含む方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用。
条項24.(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量、
(ii)複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量
を含むキット。
条項25.複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に0.005～2ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である、方法。
条項26.(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に0.005～2ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である方法における対象への投与のための複合糖質。
条項27.(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に0.005～2ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用。
条項28.(i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量、
(ii)0.005～2ugの複合糖質の第2の用量
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である、キット。
条項29.複合糖質を対象に投与する方法であって、
(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である、方法。
条項30.(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である方法における対象への投与のための複合糖質。
条項31.(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
(ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第2の用量を投与するステップ
を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である方法における対象への投与のための医薬の製造における複合糖質の使用。
条項32.(i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量、
(ii)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第2の用量
を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である、キット。
条項33.複合糖質(glyconjugate)が細菌サッカリド、例えば細菌性莢膜糖を含む、条項1～32のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項34.第1の用量の複合糖質及び第2の用量の複合糖質が異なるサッカリドを有する、条項1～33のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項35.第1の用量の複合糖質及び第2の用量の複合糖質が同じサッカリドを有する、条項1～34のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項36.第1の用量の複合糖質及び第2の用量の複合糖質が異なるキャリアを有する、条項1～35のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項37.第1の用量の複合糖質及び第2の用量の複合糖質が同じキャリアを有する、条項1～36のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項38.第1の用量及び第2の用量の複合糖質が同じである、条項1～37のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項39.第1の用量の複合糖質が、髄膜炎菌、特に血清群A(MenA)、C(MenC)、W135(MenW)、Y(MenY)又はX(MenX)に由来するサッカリドを含む、条項1～38のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項40.第1の用量の複合糖質が、髄膜炎菌血清群A(MenA)に由来するサッカリドを含む、条項39に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項41.第1の用量の複合糖質が、髄膜炎菌血清群C(MenC)に由来するサッカリドを含む、条項39に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項42.第1の用量の複合糖質が、髄膜炎菌血清群W(MenW)に由来するサッカリドを含む、条項39に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項43.第1の用量の複合糖質が、髄膜炎菌血清群Y(MenY)に由来するサッカリドを含む、条項39に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項44.第1の用量の複合糖質が、チフス菌Viサッカリドに由来するサッカリドを含む、条項1～38のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項45.第1の用量の複合糖質が、インフルエンザ菌b型からのHibに由来するサッカリドを含む、条項1～38のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項46.第1の用量の複合糖質が、肺炎球菌、特に血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F又は33Fに由来するサッカリドを含む、条項1～38のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項47.第1の用量の複合糖質が、B群連鎖球菌、特に群Ia、Ib、II、III、IV、V、VI又はVIIに由来するサッカリドを含む、条項1～38のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項48.第2の用量の複合糖質が、髄膜炎菌、特に血清群A(MenA)、C(MenC)、W135(MenW)、Y(MenY)又はX(MenX)に由来するサッカリドを含む、条項1～47のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項49.第2の用量の複合糖質が、髄膜炎菌血清群A(MenA)に由来するサッカリドを含む、条項48に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項50.第2の用量の複合糖質が、髄膜炎菌血清群C(MenC)に由来するサッカリドを含む、条項48に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項51.第2の用量の複合糖質が、髄膜炎菌血清群W(MenW)に由来するサッカリドを含む、条項48に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項52.第2の用量の複合糖質が、髄膜炎菌血清群Y(MenY)に由来するサッカリドを含む、条項48に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項53.第2の用量の複合糖質が、チフス菌Viサッカリドに由来するサッカリドを含む、条項1～47のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項54.第2の用量の複合糖質が、インフルエンザ菌b型からのHibに由来するサッカリドを含む、条項1～47のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項55.第2の用量の複合糖質が、肺炎球菌、特に血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F又は33Fに由来するサッカリドを含む、条項1～47のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項56.第2の用量の複合糖質が、B群連鎖球菌、特に群Ia、Ib、II、III、IV、V、VI又はVIIに由来するサッカリドを含む、条項1～47のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項57.第1の用量の複合糖質が、破傷風トキソイド、その断片又はその非毒性突然変異体であるキャリアを含む、条項1～56のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項58.第1の用量の複合糖質が、破傷風トキソイドであるキャリアを含む、条項57に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項59.第1の用量の複合糖質が、ジフテリアトキソイド、その断片又はその非毒性突然変異体であるキャリアを含む、条項1～56のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項60.第1の用量の複合糖質が、ジフテリアトキソイドであるキャリアを含む、条項59に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項61.第1の用量の複合糖質が、CRM197であるキャリアを含む、条項59に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項62.第1の用量の複合糖質が、OMPCであるキャリアを含む、条項1～56のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項63.第1の用量の複合糖質が、インフルエンザ菌プロテインDであるキャリアを含む、条項1～56のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項64.第2の用量の複合糖質が、破傷風トキソイド、その断片又はその非毒性突然変異体であるキャリアを含む、条項1～63のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項65.第2の用量の複合糖質が、破傷風トキソイドであるキャリアを含む、条項64に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項66.第2の用量の複合糖質が、ジフテリアトキソイド、その断片又はその非毒性突然変異体であるキャリアを含む、条項1～63のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項67.第2の用量の複合糖質が、ジフテリアトキソイドであるキャリアを含む、条項66に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項68.第2の用量の複合糖質が、CRM197であるキャリアを含む、条項66に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項69.第2の用量の複合糖質が、OMPCであるキャリアを含む、条項1～63のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項70.第2の用量の複合糖質が、インフルエンザ菌プロテインDであるキャリアを含む、条項1～63のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項71.第1の用量の複合糖質が、1:5～5:1のサッカリド:タンパク質比(w/w)、特に1:5～2:1の比を有する、条項1～70のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項72.第2の用量の複合糖質が、1:5～5:1のサッカリド:タンパク質比(w/w)、特に1:5～2:1の比を有する、条項1～70のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項73.第1の用量の複合糖質がアジュバント付加されていない、条項1～72のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項74.第1の用量の複合糖質がアジュバント付加されている、条項1～72のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項75.第1の用量の複合糖質が、アルミニウム塩、特に水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウムでアジュバント付加されている、条項74に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項76.第1の用量の複合糖質が、TLR4アゴニスト、特に、リポ多糖、例えば3D-MPL、CRX601又はGLA、特に3D-MPLでアジュバント付加されている、条項74又は75に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項77.第1の用量の複合糖質が、サポニン、特にQuil A又はその誘導体、特にQS21でアジュバント付加されている、条項74～76のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項78.第1の用量の複合糖質が、TLR7及び/又はTLR8のアゴニスト、特に4-アミノ-1-[2-(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3トリエチレングリコール-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン又は(3-(5-アミノ-2-(2-メチル-4-(2-(2-(2-ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イル)プロパン酸でアジュバント付加されている、条項74～77のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項79.第1の用量の複合糖質が、水中油エマルション、例えばスクアレン含有サブミクロン水中油エマルションでアジュバント付加されている、条項74～78のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項80.第1の用量の複合糖質が、リポソーム製剤でアジュバント付加されている、条項74～78のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項81.第2の用量の複合糖質がアジュバント付加されていない、条項1～80のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項82.第2の用量の複合糖質がアジュバント付加されている、条項1～80のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項83.第2の用量の複合糖質が、アルミニウム塩、特に水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウムでアジュバント付加されている、条項82に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項84.第2の用量の複合糖質が、TLR4アゴニスト、特に、リポ多糖、例えば3D-MPL、CRX601又はGLA、特に3D-MPLでアジュバント付加されている、条項82又は83に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項85.第2の用量の複合糖質が、サポニン、特にQuil A又はその誘導体、特にQS21でアジュバント付加されている、条項82～84のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項86.第2の用量の複合糖質が、TLR7及び/又はTLR8のアゴニスト、特に4-アミノ-1-[2-(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3トリエチレングリコール-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン又は(3-(5-アミノ-2-(2-メチル-4-(2-(2-(2-ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イル)プロパン酸でアジュバント付加されている、条項82～85のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項87.第1の用量の複合糖質が、水中油エマルション、例えばスクアレン含有サブミクロン水中油エマルションでアジュバント付加されている、条項82～86のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項88.第1の用量の複合糖質が、リポソーム製剤でアジュバント付加されている、条項82～86のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項89.対象が哺乳動物である、条項1～88のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項90.対象がヒトである、条項89に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項91.対象が、ヒト小児、例えば1歳未満、第1の用量の1～5歳又は第1の用量の投与の時点において5～18歳である、条項90に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項92.対象がヒト成人である、条項90に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項93.ヒト成人が18～40歳である、条項92に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項94.対象が高齢ヒト、特に65歳以上である、条項90に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項95.対象が、応用可能な病原体に対する複合糖質ワクチンを用いて以前にワクチン接種していない、例えば応用可能な病原体、例えば細菌に対するワクチンを以前に接種していない、条項1～94のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項96.対象が、応用可能な病原体、例えば細菌に対するワクチンを以前に接種していない、条項95に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項97.対象が、応用可能な病原体、例えば細菌に対するワクチンを以前に接種している、条項1～94のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項98.対象が、応用可能な病原体、例えば細菌に対する複合糖質ワクチンを用いて以前にワクチン接種している、条項97に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項99.対象が、細菌に対するワクチンを以前に接種していない、条項1～94のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項100.対象が、細菌に対するワクチンを以前に接種している、条項1～94のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項101.第1の用量が、皮内に、筋肉内に、腹腔内に又は皮下に、特に筋肉内に投与される、条項1～100のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項102.第2の用量が、皮内に、筋肉内に、腹腔内に又は皮下に、特に筋肉内に投与される、条項1～100のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項103.全ての用量が、同じ経路を介して投与される、条項1～102のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項104.複合糖質の第3の用量を更に含む、条項1～103のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項105.第2の用量が、第1の用量の1週～12か月後、例えば第1の用量の2週～9か月後、特に第1の用量の3週～6か月後、特に第1の用量の3週～3か月後、望ましくは第1の用量の3週～2か月後、例えば第1の用量の3～5週後に投与される、条項1～104のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項106.第2の用量が、第1の用量の2、3、4、5、6、7、8、9又は10週後に投与される、条項106に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項107.第2の用量が、第1の用量の2、3、4、5又は6か月後に投与される、条項107に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項108.第2の用量が、第1の用量の3週～12か月後、例えば第1の用量の3週～9か月後、特に第1の用量の3週～6か月後、特に第1の用量の3週～3か月後、望ましくは第1の用量の3週～2か月後に投与される、条項1～104のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項109.第2の用量が、第1の用量の3、4、5、6、7、8、9又は10週後に投与される、条項108に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項110.第2の用量が、第1の用量の3、4、5又は6か月後に投与される、条項108に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項111.第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である、条項1～110のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項112.第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/1000～1/5000である、条項111に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項113.第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/100～1/1000である、条項111に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項114.第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/100である、条項111に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項115.第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である、条項1～110のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項116.第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/100～1/500である、条項115に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項117.第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/25～1/100である、条項115に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項118.第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/25、例えば1/8～1/25、特に1/10～1/25である、条項115に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項119.第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/10である、条項118に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項120.第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/50である、条項118に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項121.第1の用量中の複合糖質の量が0.0005～0.5ugである、条項1～120のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項122.第1の用量中の複合糖質の量が0.0005～0.005ugである、条項121に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項123.第1の用量中の複合糖質の量が0.005～0.05ugである、条項121に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項124.第1の用量中の複合糖質の量が0.05～0.5ugである、条項121に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項125.第1の用量中の複合糖質の量が0.005～2ugである、条項1～120のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項126.第1の用量中の複合糖質の量が0.005～0.05ugである、条項125に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項127.第1の用量中の複合糖質の量が0.05～0.3ugである、条項125に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項128.第1の用量中の複合糖質の量が0.3～1ugである、条項125に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項129.第1の用量中の複合糖質の量が、0.1～2ug、特に0.3～1.5ug、特に0.5～1ug、例えば0.5ug又は1ugである、条項125に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項130.第1の用量中の複合糖質の量が、0.01～0.5ug、特に0.05～0.3ug、特に0.1～0.2ug、例えば0.1ug又は0.2ugである、条項125に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項131.第2の用量中の複合糖質の量が1～30ugである、条項1～130のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項132.第2の用量中の複合糖質の量が1～15ugである、条項131に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項133.第2の用量中の複合糖質の量が15～30ugである、条項131に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項134.第2の用量中の複合糖質の量が5～25ugである、条項131に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項135.第1の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/10～1/2000である、条項1～134のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項136.第1の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/500～1/2000である、条項135に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項137.第1の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/50～1/500である、条項135に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項138.第1の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/10～1/50である、条項135に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項139.第1の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500である、条項1～134のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項140.第1の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/100～1/500である、条項139に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項141.第1の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/25～1/100である、条項139に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項142.第1の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/5～1/25、例えば1/8～1/25、特に1/10～1/25である、条項139に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項143.第1の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/10である、条項139に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項144.第1の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/50である、条項139に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項145.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍である、条項1～144のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項146.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/2である、条項145に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項147.第2の用量中の複合糖質の量が、複合糖質の標準的な用量から標準的な用量の2倍までである、条項145に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項148.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の3/4～1.25倍である、条項145に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項145.第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも2倍である、条項1～148のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項146.第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも5倍である、条項145に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項147.第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の5～25倍である、条項146に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項148.第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の25～100倍である、条項146に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項149.第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の10倍である、条項146に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項150.第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の50倍である、条項146に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項151.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500である、条項1～150のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項152.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/100～1/500である、条項151に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項153.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/25～1/100である、条項151に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項154.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/5～1/25、例えば1/8～1/25、特に1/10～1/25である、条項151に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項155.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/10である、条項151に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項156.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/50である、条項151に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項157.第2の用量中の複合糖質の量が0.005～2ugである、条項1～156のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項158.第2の用量中の複合糖質の量が0.005～0.05ugである、条項157に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項159.第2の用量中の複合糖質の量が0.05～0.3ugである、条項157に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項160.第2の用量中の複合糖質の量が0.3～1ugである、条項157に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項161.第2の用量中の複合糖質の量が、0.1～2ug、特に0.3～1.5ug、特に0.5～1ug、例えば0.5ug又は1ugである、条項157に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項162.第2の用量中の複合糖質の量が、0.01～0.5ug、特に0.05～0.3ug、特に0.1～0.2ug、例えば0.1ug又は0.2ugである、条項157に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項163.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500である、条項1～162のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項164.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/100～1/500である、条項163に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項165.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/25～1/100である、条項163に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項166.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/5～1/25、例えば1/8～1/25、特に1/10～1/25である、条項163に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項167.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/10である、条項163に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項168.第2の用量中の複合糖質の量が複合糖質の標準的な用量の1/50である、条項163に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項169.第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である、条項1～162のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項170.第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～2倍である、条項169に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項171.第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の3/4～1.25倍である、条項170に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項172.複合糖質のサッカリドが2000～100000Daである、条項1～171のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項173.複合糖質のサッカリドが50000～1000000Daである、条項1～171のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項174.複合糖質のサッカリドが50000～1000000Daである、条項1～171のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項175.第1の用量が複合糖質の組合せを含む、条項1～174のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項176.第1の用量が、髄膜炎菌複合糖質の組合せ、例えばMenA、MenC、MenW及びMenY複合糖質の組合せを含む、条項175に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項177.第1の用量が、肺炎球菌複合糖質の組合せを含む、例えば血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F及び23F複合糖質の組合せを含む、条項175に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項178.第1の用量が、GBS複合糖質の組合せを含む、例えば血清型Ia、Ib及びIII複合糖質、特に血清型Ia、Ib、II、III、IV及びV複合糖質の組合せを含む、条項175に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項179.第2の用量が複合糖質の組合せを含む、条項1～178のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項180.第2の用量が、髄膜炎菌複合糖質の組合せ、例えばMenA、MenC、MenW及びMenY複合糖質の組合せを含む、条項179に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項181.第1の用量が、1ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、1ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenAサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～180のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項182.第1の用量が、0.5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、0.5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenCサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～181のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項183.第1の用量が、0.5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、0.5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenWサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～182のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項184.第1の用量が、0.5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、0.5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenYサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～183のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項185.第1の用量が、1ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、10ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenAサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～180のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項186.第1の用量が、0.5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenCサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～180又は185のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項187.第1の用量が、0.5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenWサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～180、185又は186のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項188.第1の用量が、0.5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenYサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～180又は185～187のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項189.第1の用量が、0.2ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、0.2ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenAサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～180のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項190.第1の用量が、0.1ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、0.1ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenCサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～180又は189のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項191.第1の用量が、0.1ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、0.1ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenWサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～180、189又は190のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項192.第1の用量が、0.1ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、0.1ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenYサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～180又は189～191のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項193.第1の用量が、0.2ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、及び第2の用量第2の用量が、10ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenAサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～180のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項194.第1の用量が、0.1ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenCサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～180又は193のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項195.第1の用量が、0.1ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenWサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～180、193又は194のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項196.第1の用量が、0.1ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMen Aサッカリドを含み、第2の用量が、5ugの、CRM197キャリアにコンジュゲート化されたMenYサッカリドを含み、第2の用量が好適には第1の用量の1か月後に投与される、条項1～180又は193～195のいずれか一項に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項197.第2の用量が、肺炎球菌複合糖質の組合せを含む、例えば血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F及び23F複合糖質の組合せを含む、条項179に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
条項198.第2の用量が、GBS複合糖質の組合せを含む、例えば血清型Ia、Ib及びIII複合糖質、特に血清型Ia、Ib、II、III、IV及びV複合糖質の組合せを含む、条項179に記載の方法、複合糖質、使用又はキット。
以下の実施例は、本明細書に記載される免疫原性組成物を製造及び実施する一部の例示的な態様を記載する。これらの実施例は例示的な目的のために過ぎず、本明細書に記載の組成物及び方法の範囲を限定することは意味されないことが理解されるべきである。
[実施例1]
GBSサッカリドコンジュゲートを用いたマウスの免疫化
方法
5週齢雌BALB/cマウスの群にGBS 1a-CRM197複合糖質(Pinto、2014を参照)を用量の範囲において投与した。組成物を腹腔内に1日目及び21日目に200ulで投与した。
Figure 2023503086000005
各群は10匹のマウスを含有した。
試料を0日目(免疫化前)及び35日目に採取し、GBS Ia型株に対するELISA及びオプソニン化貪食作用力価測定に供した。
ELISA
血清試料中の血清抗体力価を、ビオチンIa型天然多糖と連結させたストレプトアビジン誘導体化磁気マイクロスフェア(Radix Biosolutions、USA)を使用してLuminexアッセイにより測定した(Buffiら mSphere 2019 Vol 4 Issue 4 e00273-19)。RTでの平衡化後に、125万個のマイクロスフェアをLoBindチューブ(Eppendorf)に移し、磁気分離器中で2分間暗所に置いた。マイクロスフェアを、0.05% Tween 20(Calbiochem)を含有するPBSで洗浄し、ビオチン-PSIaをマイクロスフェアにPBS、0.05% Tween 20、0.5% BSA(Sigma-Aldrich)中1μg/mlの最終濃度で加えた。ビオチン-PSIaマイクロスフェアを60分間RTで暗所でインキュベートし、PBS、0.05% Tween 20で2回洗浄した。連結されたマイクロスフェアを500μlのPBS、0.05% Tween 20、0.5% BSA中に懸濁し、4℃で貯蔵した。
標準的な過免疫血清及び試験試料の8つの3倍段階希釈液をPBS、pH 7.2、0.05% Tween 20、0.5% BSA中に調製した。各血清希釈液(50μl)を96ウェルGreinerプレート(Millipore Corporation)中の等体積のコンジュゲート化マイクロスフェア(3,000マイクロスフェア/面積/ウェル)と混合し、60分間RTで暗所でインキュベートした。インキュベーション後に、マイクロスフェアを200μl PBSで3回洗浄した。各ウェルにPBS、pH 7.2、0.05% Tween 20、0.5% BSA中の50μlの2.5μg/ml抗マウスIgG二次抗体(Jackson Immunoresearch)をロードし、60分間連続的な振盪しながらインキュベートした。洗浄後に、マイクロスフェアを100μl PBSに懸濁し、振盪した後にLuminex 200機器を用いて分析した。データをBioplex Manager TM Software(BioRad)によりリアルタイムで取得した。
オプソニン化貪食作用殺傷アッセイ(OPKA)
HL60細胞を、10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640中で生育し、37℃、5% CO2でインキュベートした。HL60細胞を0.78%ジメチルホルムアミド(DMF)で好中球に分化させ、4～5日後に食細胞の供給源として使用した。
アッセイを96ウェルマイクロタイタープレート中、125uL/ウェルの総体積で実行した。各反応物は、熱不活性化試験血清(12.5uL)、GBS Ia株515 1a(6×104コロニー形成単位[CFU])、分化したHL60細胞(2×106細胞)及び10%仔ウサギ補体(Cederlane)をハンクス平衡塩溶液red(Gibco)中に含有した。各血清試料について、6つの段階希釈液を試験した。陰性対照はエフェクター細胞を欠いていたか、又は陰性血清若しくは熱不活性化補体のいずれかを含有した。反応アセンブリー後に、プレートを37℃で1時間振盪下でインキュベートした。インキュベーション前(T0)及び後(T60)に、混合物を無菌水中で希釈し、5%ヒツジ血液を含むトリプチケースソイ寒天プレート(Becton Dickinson)にプレーティングした。各プレートを次に5% CO2、37℃で終夜インキュベートし、CFUを翌日カウントした。OPKA力価を、細菌の50%殺傷に繋がる血清希釈の逆数として表し、殺傷の%は以下のように算出される:
Figure 2023503086000006
 (式中、T0は、各血清希釈液の2つの複製物についてT0でカウントされたCFUの平均であり、T60は、各血清希釈液の2つの複製物についてT60でカウントされたCFUの平均である)。
結果
35日目におけるCPS 1a IgG力価を図1に示し、以下の表に要約する。
Figure 2023503086000007
群3(0.1ug/0.1ug)について観察されたGMTは、群1(1ug/1ug;p=0.0015)又は群2(0.1ug/1ug;p=0.023)のいずれかについて観察されたGMTよりも高かった。群5(0.01ug/0.01ug)について観察されたGMTは、群1(1ug/1ug;p=0.0007)又は群4(0.01ug/1ug;p=0.0113)のいずれかについて観察されたGMTよりも高かった。オプソニン化貪食作用力価は群3及び5において最も高かった。
GBS Ia複合糖質の低減された第1の用量でのワクチン接種はGBS 1a GMTを増加させることができることをデータは示す。特に、複合糖質の低減された第1の用量及び低減された第2の用量でのワクチン接種はGBS 1a GMT及びOPKA力価を有意に増加させることができる。
[実施例2]
MenACWYサッカリドコンジュゲートを用いたマウスの免疫化
方法
マウスの群にMenACWY-CRM197複合糖質を用量の範囲において投与した。組成物を皮下に1日目及び14日目に200ulで投与した。
Figure 2023503086000008
試料を0日目(免疫化前)並びに28及び42日目に採取し、莢膜PSに対するELISA及び参照株に対する血清殺菌活性に供した。
ELISA
自社で開発した2-step Rapid Indirect ELISA(類似したアプローチはCasini D、2015に記載される)に基づいて、関心対象の抗原をプレートにコーティングし、血清試料中に存在する特異的な抗体と反応させた。結合は、血清希釈緩衝液中に含有されるALP酵素にコンジュゲート化した二次抗種特異的抗体により明らかにされる。この酵素により触媒される基質の反応により生成されるシグナルは、405nmに吸収のピークを有し、試料中の抗体濃度に比例する。
簡潔に述べれば、ウェルに各多糖のpH 8.2のPBS中の各多糖の5μg/ml溶液を別々にコーティングし、2～8℃で終夜インキュベートした。細胞を次に350ulの洗浄緩衝液(PBS pH 7.4;Tween 20 0.05%)で3回洗浄した。
200ulのSmart Block(Candor Bioscience)を分注することによりウェルを事後コーティングし、室温で2時間インキュベートした後に、350ulの洗浄緩衝液で3回洗浄し、次に200ulのLiquid Plate Sealer(Candor Bioscience)を分注することによりシールし、室温で2時間インキュベートした。
試料を1:500の最小出発希釈液まで希釈(Tween 20 0.05%;1% BSA;抗マウスIgG ALPコンジュゲート化二次抗体を含むPBS)した後に、適切な標準と共に2倍段階希釈を行った。
プレートを37℃でインキュベートした(MenA:25'、MenC:20'、MenW:35'及びMenY:30')。プレートを洗浄緩衝液で4回洗浄し、100μl/ウェルの基質溶液(DEA緩衝液中3mg/mlのp-NPP(粉末))を各ウェルに加えた。プレートを次に37℃でインキュベート(MenA:20'、MenC:25'、MenW:20'、MenY:20')した後に、405nmで読み取った。
商用の仔ウサギ補体(HT-rSBA)を使用するハイスループット殺菌アッセイ
実験の前日に研究下の細菌株を、凍結されたアリコートストックからチョコレート寒天プレート上に単離する。プレートを37℃及び5% CO2で終夜インキュベートする。実験の日に、単離されたコロニーを、8ml MHB(Mueller Hinton Broth)+0.25%グルコースを含む無菌パイレックスガラスチューブ中に接種する。光学密度が620nmで0.065～0.085の場合、0.400～0.450のOD620に達するまで(通常90～120分)培養物を37℃及び5% CO2でインキュベートする。
試料を希釈緩衝液(DPBS+1% BSA+0.1%グルコース)で適切に予備希釈し、次に分注し、384ウェル透明プレート中に1:2の希釈ステップで段階希釈する。
熱不活性化補体(HIC)及び活性補体(AC)を黒色384ウェルプレート中に別々に分注する。
細菌培養物が最終ODに達したら、それを希釈緩衝液で希釈し、透明プレート中に分注し、次に反応混合物を、様々な対照と共に、HIC及びACを含有する黒色プレートに移す。黒色プレートを37℃+5% CO2で1時間インキュベートする。
Alamar Blue緩衝液(MHB中の15% Alamar Blue+0.25%グルコース)を次に加える。プレートを次にシールし、インキュベーターに戻す。蛍光シグナル(FI)を30分毎に16回にわたり読み取る。データを次に、4PL回帰モデルを適用して、殺菌力価算出用のExcelマクロを使用して分析する。FIの50%の低減(IC50)を与える血清希釈の逆数を内挿することにより力価を割り当てる。
ヒト血漿を補体供給源として使用するヒト殺菌アッセイ(hSBA)
アッセイを無菌96ウェルプレート中50μl/ウェルの最終体積で行う。殺菌アッセイは2つの内部対照を含有する:1)1つの対照は、抗体の非存在下での補体単独による殺傷、補体依存性対照(CDC)である。第2の対照は、熱不活性化補体の存在下での血清単独による殺傷、補体非依存性対照(CIC)である。これらの対照を使用して時間0(T0)におけるコロニーの平均を算出する。この値の50%が、殺菌血清希釈を定義すると考えられるコロニーの数である。
実験の前日に研究下の細菌株を、凍結されたアリコートストックからチョコレート寒天プレート上で単離する。プレートを37℃及び5% CO2で18時間インキュベートする。実験の日に、単離されたコロニーを、8ml MHB(Mueller Hinton Broth)+0.25%グルコースを含む14mlポリプロピレンチューブ(polypropylene tub)に接種する。光学密度が600nmで0.05～0.06の場合、約109CFU/mlに等しい0.24～0.26のOD600に達するまで(通常90～120分)培養物を37℃及び5% CO2で150rpmで振盪しながらインキュベートする。
試料を105CFU/ml(1:10000)の最終希釈まで希釈緩衝液(DPBS+1% BSA+0.1%グルコース)で予備希釈する。3mlの細菌懸濁液に30ulのヘパリンストック溶液(500U/ml)及び30ulの塩ストック溶液(MgCl2 1M、CaCl2 0.15M)を加え、5U/mlヘパリン、10mM MgCl2及び1.5mM CaCl2の濃度を得る。
実験の日に12.5ul/ウェルの細菌標準希釈液(105CFU/ml)を12.5ul/ウェルの活性血漿と96ウェルプレート中で混合した後に、T0において5ulでチョコレート寒天プレートにプレーティングする。寒天プレートを37℃、5% CO2でインキュベートする。96ウェルプレートにカバーをし、37℃、5% CO2で60分間インキュベートする。
T60分に各ウェルの10ulを、MH寒天を含む正方形ペトリ皿にスポッティングする。T60において対照を5ulでチョコレート寒天プレートにプレーティングする。プレートを37℃、5% CO2で終夜インキュベートする。
翌日に各々のプレート上の各スポット中のコロニーの数(コロニー形成単位、CFU)をカウントする。全てのウェルに2連でプレーティングし、二重のカウントを記録する。
一般に、力価は、T0を参照して算出される。熱不活性化補体対照及び活性補体対照における生存がT0の少なくとも80%である場合に実験は有効と考えられる。T0が有効でない場合(例えば、培地の問題)、力価は、2つのカウントの平均を使用してT60において算出され得る(全てのT60対照が正確な場合)。
各試験試料及び内部対照について、二連の平均を算出する。殺菌力価は、T0での対照反応物中のCFUの平均数と比較した、反応混合物中の60分のインキュベーション後のCFUの50%の減少を与える血清希釈の逆数として定義される。試験試料の二連の平均は、殺菌性であると考えられるためにはT0の対照の平均の50%以下である必要がある。
結果
28及び42日目におけるMenA、MenC、MenW及びMenY IgG力価をそれぞれ図2～5に示す。28及び42日目におけるMenA、MenC、MenW及びMenYについての殺菌アッセイ結果をそれぞれ図6～9に示す:補体供給源としてのヒト血漿(hSBA)-上パネル;仔ウサギ補体(HT-rSBA)-下パネルを使用するヒト殺菌アッセイ。
結果から見ることができるように、複合多価ワクチンの文脈においてさえ、複合糖質の低減された用量は、相対的に高いGMT及び殺菌力価を結果としてもたらすことができる。特に、低用量のプライミング、続いて標準的な用量のブースティングは、より高いプライミング用量で得られるものと類似した又はそれより高い抗体(結合性及び機能性)の力価を提供することができる。0.2ugの用量のMenA及び0.1ug MenCでのプライミングは、それぞれ2ug又は1ugの用量でのプライミングと同等のSBA力価に繋がる。MenY及びMenWについて0.1ug及び更には0.01ugの用量は、SBA力価の観点で標準的な1ugの用量と類似して、プライミングを効率的に提供することができる。
[実施例3]
ヒト試験
18～40歳の成人の群にMenACWY-CRM197複合糖質を用量の範囲において投与する。組成物を筋肉内に500ulの体積で1日目及び1か月時(群1及び3～6)又は1日目及び1年時(群2)に投与する。ワクチンはMenveo(それぞれ10ug:5ug:5ug:5ug MenACWY)に基づくが、しかるべく希釈される。
Figure 2023503086000009
血液試料を第1の用量の前、第1の用量の1か月後(第2の用量の前)、第1の用量の2か月後、第1の用量の1年後(群2については第2の用量の前)、及び第2の用量の1か月後に採取する。血液試料を莢膜PSに対するELISA及び参照株に対する血清殺菌活性に供する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体を通じて、文脈が他に要求しなければ、「含む」(comprise)、並びにバリエーション、例えば「含む」(comprises)及び「含む」(comprising)は、記載される整数、ステップ、整数の群又はステップの群を包含するが、任意の他の整数、ステップ、整数の群又はステップの群を除外しないことを含意することが理解される。
本明細書及び特許請求の範囲が一部分を形成する本出願は、任意の後の出願に関して優先権の基礎として使用され得る。そのような後の出願の請求項は、本明細書に記載の任意の特徴又は特徴の組合せに向けられたものであり得る。実施形態は、状況が適切な場合、本発明の更なる実施形態を形成するために、独立して、互いと完全に組合せ可能であることが想定される。それらは、製造物、組成物、方法、又は使用の請求項の形態を取ることができ、例として非限定的に、添付の請求項を含むことができる。
本明細書中で参照される、特許及び特許出願が挙げられるがこれらに限定されない全ての刊行物は、各個々の刊行物が、完全に記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個々に指し示された場合と同様に参照により本明細書に組み込まれる。
参考文献
Figure 2023503086000010
Figure 2023503086000011
Figure 2023503086000012
Figure 2023503086000013
Figure 2023503086000014

Claims (25)

  1. 複合糖質を対象に投与する方法であって、
    (i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
    (ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
    を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である、方法。
  2. (i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
    (ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
    を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/20～1/5000である、方法における、対象への投与のための複合糖質。
  3. (i)0.0005～0.5ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
    (ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
    を含む方法における、対象への投与のための複合糖質。
  4. 複合糖質を対象に投与する方法であって、
    (i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
    (ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
    を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも2倍である、方法。
  5. 複合糖質を対象に投与する方法であって、
    (i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
    (ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
    を含む、方法。
  6. 複合糖質を対象に投与する方法であって、
    (i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
    (ii)その後に0.005～2ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
    を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である、方法。
  7. (i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
    (ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/2～2倍の第2の用量を投与するステップ
    を含む方法における、対象への投与のための複合糖質。
  8. 複合糖質を対象に投与する方法であって、
    (i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
    (ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
    を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である、方法。
  9. (i)複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
    (ii)その後に複合糖質の第2の用量を投与するステップ
    を含み、第1の用量中の複合糖質の量が第2の用量中の複合糖質の量の1/5～1/500である方法における、対象への投与のための複合糖質。
  10. (i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
    (ii)その後に1～30ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
    を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の少なくとも2倍である方法における、対象への投与のための複合糖質。
  11. 複合糖質を対象に投与する方法であって、
    (i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
    (ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第2の用量を投与するステップ
    を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である、方法。
  12. (i)複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第1の用量を投与するステップ、
    (ii)その後に複合糖質の標準的な用量の1/5～1/500の第2の用量を投与するステップ
    を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である方法における、対象への投与のための複合糖質。
  13. (i)0.005～2ugの複合糖質の第1の用量を投与するステップ、
    (ii)その後に0.005～2ugの複合糖質の第2の用量を投与するステップ
    を含み、第2の用量中の複合糖質の量が第1の用量中の複合糖質の量の1/2～5倍である方法における、対象への投与のための複合糖質。
  14. 複合糖質が、細菌サッカリド、例えば細菌莢膜糖を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法又は複合糖質。
  15. 第1の用量及び第2の用量の複合糖質が同じである、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法又は複合糖質。
  16. 複合糖質が、髄膜炎菌、特に血清群A(MenA)、C(MenC)、W135(MenW)、Y(MenY)又はX(MenX)に由来するサッカリドを含む、請求項15に記載の方法又は複合糖質。
  17. 複合糖質が、チフス菌（Salmonella typhi）Viサッカリドに由来するサッカリドを含む、請求項15に記載の方法又は複合糖質。
  18. 複合糖質が、インフルエンザ菌（H. influenzae）b型からのHibに由来するサッカリドを含む、請求項15に記載の方法又は複合糖質。
  19. 複合糖質が、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、特に血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F又は33Fに由来するサッカリドを含む、請求項15に記載の方法又は複合糖質。
  20. 複合糖質が、B群連鎖球菌（Group B Streptococcus）、特に群Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、又はVIIに由来するサッカリドを含む、請求項15に記載の方法又は複合糖質。
  21. 複合糖質が、破傷風トキソイド、その断片又はその非毒性突然変異体、例えば破傷風トキソイドであるキャリアを含む、請求項16から20のいずれか一項に記載の方法又は複合糖質。
  22. 複合糖質が、ジフテリアトキソイド、その断片又はその非毒性突然変異体、例えばジフテリアトキソイド又はCRM197であるキャリアを含む、請求項16から20のいずれか一項に記載の方法又は複合糖質。
  23. 複合糖質が、OMPCであるキャリアを含む、請求項16から20のいずれか一項に記載の方法又は複合糖質。
  24. 複合糖質が、インフルエンザ菌プロテインDであるキャリアを含む、請求項16から20のいずれか一項に記載の方法又は複合糖質。
  25. 第2の用量が、第1の用量の3週～12か月後、例えば第1の用量の3週～9か月後、特に第1の用量の3週～6か月後に投与される、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法又は複合糖質。
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