JP6335326B2 - コンジュゲート化莢膜糖類抗原を含む免疫原性組成物およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明の免疫原性組成物は、典型的には、糖類がストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)の血清型に由来するコンジュゲート化莢膜糖類抗原(グリココンジュゲートとも呼ばれる)を含む。
本発明のグリココンジュゲートの成分は、糖類がコンジュゲートされている担体タンパク質である。用語「タンパク質担体」または「担体タンパク質」または「担体」は、本明細書では互換的に用いることができる。担体タンパク質は、標準的なコンジュゲーション手順に従うべきである。
本明細書を通して、用語「糖類」は、多糖またはオリゴ糖類を含んでもよく、両方を含む。よくある実施形態において、糖類は多糖、特に、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)莢膜多糖である。
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fに由来する莢膜糖類を、当業者には公知の標準的な技術により調製することができる(例えば、WO2006/110381を参照されたい)。莢膜多糖を、培地中でそれぞれのストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型を増殖させることにより生産することができる;増殖サイクルの終わりに、細胞を溶解した後、溶解物培養液を下流の(精製)プロセスのために収穫する。個々の多糖は、典型的には、遠心分離、沈降、限外濾過、および/またはカラムクロマトグラフィーにより精製される(例えば、WO2006/110352およびWO2008/118752を参照されたい)。精製された多糖を、本明細書にさらに記載されるようにさらにプロセシングして、本発明のグリココンジュゲートを調製することができる。
血清型8の多糖反復単位は、1つのグルクロン酸(GlcpA)、2つのグルコピラノース(Glcp)および1つのガラクトピラノース(Galp)を有する直鎖状四糖類からなる(Jonesら(1957) The Journal of the American Chemical Society.79(11):2787〜2793)。4つ全ての単糖類は、図1に示されるように1,4−結合により連結される。
血清型10Aの多糖反復単位は、2つのガラクトフラノース(Galf)、3つのガラクトピラノース(Galp)、1つのN−アセチルガラクトサミン(GalpNAc)およびホスホリビトール骨格を有する分枝状六糖類反復単位からなる(Jones,C.(2005)Carbohydrate Research 269(1):175〜181)。図2に示されるように、β−GalpNAc部分(β−3−Galpおよびβ−6−Galf)に2つの分枝単糖類が存在する。
血清型11Aの多糖反復単位は、図3に示されるように、直鎖状四糖類骨格(2つのガラクトピラノース(Galp)および2つのグルコピラノース(Glcp))およびペンダントホスホグリセロールからなる(Richardsら(1988)Adv.Exp.Med.Biol.228:595〜597)。多糖は、複数の位置でO−アセチル化されており、文献(Calixら(2011)J Bacteriol.193(19):5271〜5278)中の報告されたデータに基づくと、11A多糖中のO−アセチル化の総量は、多糖反復単位あたり約2.6個のO−アセチル基である。
血清型12Fの多糖反復単位は、図4に示されるように、2つの分枝:FucpNAcのC3で連結されたペンダントα−ガラクトピラノース(Galp)およびManpNAcAのC3で連結されたα−Glcp−(1→2)−α−Glcp二糖類分枝を有する、直鎖状三糖類骨格(1つのN−アセチルフコサミン(FucpNAc)、1つのN−アセチルガラクトサミン(GalpNAc)および1つのN−アセチルマヌロン酸(ManpNAcA))からなる(Leonteinら(1983)Carbohydrate Research 114(2):257〜266))。
図5に示されるように、血清型15Bの多糖反復単位は、GlcpNAcのC4ヒドロキシル基に連結されたαGalp−βGalp二糖類を有する、分枝状三糖類骨格(1つのN−アセチルグルコサミン(GlcpNAc)、1つのガラクトピラノース(Galp)および1つのグルコピラノース(Glcp))からなる。ホスホグリセロールを、二糖類分枝中のβGalp残基のC3ヒドロキシル基に連結する(Jonesら(2005)Carbohydrate Research 340(3):403〜409)。血清型15Cに由来する莢膜多糖は、血清型15Bと同一の骨格構造を有するが、O−アセチル化を欠く。
図6に示されるように、血清型22Fの多糖反復単位は、βRhapのC3ヒドロキシル基に連結されたαGlcp分枝を有する分枝状五糖類骨格(1つのグルクロン酸(GlcpA)、1つのグルコピラノース(Glcp)、1つのガラクトフラノース(Galf)および2つのラムノピラノース(Rhap))からなる(Richardsら(1989)、Canadian Journal of Chemistry 67(6):1038〜1050)。多糖反復単位中のβRhap残基の約80%のC2ヒドロキシル基がO−アセチル化されている。
図7に示されるように、血清型33Fの多糖反復単位は、骨格内のαGalp残基のC2ヒドロキシル基に連結された末端αGalpを有する分枝状五糖類骨格(2つのガラクトピラノース(Galp)、2つのガラクトフラノース(Galf)および1つのグルコピラノース(Glcp))からなる(Lemercinierら(2006)、Carbohydrate Research 341(1):68〜74)。骨格3−β−Galf残基のC2ヒドロキシル基がO−アセチル化されていることが文献中で報告されている。
精製された糖類は、担体タンパク質と反応することができる糖類(すなわち、活性化された糖類)を作製するために化学的に活性化される。一度活性化されたら、それぞれの莢膜糖類は、担体タンパク質に別々にコンジュゲートされて、グリココンジュゲートを形成する。一実施形態においては、それぞれの莢膜糖類は、同じ担体タンパク質にコンジュゲートされている。糖類の化学的活性化およびその後の担体タンパク質へのコンジュゲーションは、本明細書に開示される活性化およびコンジュゲーションの方法によって達成することができる。
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)の血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fに由来する莢膜多糖は、当業者には公知の標準的な技術により調製される(例えば、WO2006/110381、WO2008/118752、WO2006/110352、ならびに米国特許出願公開第2006/0228380号、第2006/0228381号、第2008/0102498号、および第2008/0286838号を参照されたい)。
1つの実施形態において、血清型22Fグリココンジュゲートは、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸(CDAP)を用いて多糖を活性化して、シアン酸エステルを形成させることにより得られる。活性化された多糖を、担体タンパク質上のアミノ基に直接、またはスペーサー(リンカー)基を介してカップリングさせることができる。例えば、スペーサーをシスタミンまたはシステアミンとして、チオール化された多糖を得てもよく、このチオール化された多糖は、マレイミド−活性化担体タンパク質(例えば、GMBSを用いる)またはハロアセチル化担体タンパク質(例えば、ヨードアセトイミド、SIB、SIAB、スルホ−SIAB、SIA、もしくはSBAPを用いる)との反応後に得られるチオエーテル結合を介して担体にカップリングすることができる。好ましくは、シアン酸エステル(CDAP化学反応により作製されていてもよい)を、ヘキサンジアミンまたはアジピン酸ジヒドラジド(ADH)とカップリングし、アミノ誘導体化された糖類を、タンパク質担体上のカルボキシル基を介してカルボジイミド(例えば、EDACまたはEDC)化学反応を用いて担体タンパク質にコンジュゲートさせる。そのようなコンジュゲートは、例えば、WO93/15760、WO95/08348およびWO96/129094に記載されている。
(a)単離された血清型22F多糖を、酸化剤と反応させるステップ;
(b)クエンチング剤の添加により酸化反応をクエンチして、活性化された血清型22F多糖を得るステップ
を含むプロセスにより活性化(酸化)する。
(a)単離された血清型22F多糖を過ヨウ素酸塩と反応させるステップ;
(b)ブタン−2,3−ジオールの添加により酸化反応をクエンチングして、活性化された血清型22F多糖を得るステップ
を含むプロセスにより活性化する。
(c)活性化された血清型22F多糖を担体タンパク質と混合するステップ;ならびに
(d)混合された活性化された血清型22F多糖および担体タンパク質を、還元剤と反応させて、血清型22F多糖−担体タンパク質コンジュゲートを形成させるステップ
を含むプロセスによって担体タンパク質にコンジュゲートさせることができる。
1つの実施形態において、血清型33Fグリココンジュゲートは、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸(CDAP)を用いて多糖を活性化して、シアン酸エステルを形成させることにより得られる。活性化された多糖を、担体タンパク質上のアミノ基に直接、またはスペーサー(リンカー)基を介してカップリングさせることができる。例えば、スペーサーをシスタミンまたはシステアミンとして、チオール化された多糖を得てもよく、このチオール化された多糖は、マレイミド−活性化担体タンパク質(例えば、GMBSを用いる)またはハロアセチル化担体タンパク質(例えば、ヨードアセトイミド、SIB、SIAB、スルホ−SIAB、SIA、もしくはSBAPを用いる)との反応後に得られるチオエーテル結合を介して担体にカップリングすることができる。好ましくは、シアン酸エステル(CDAP化学反応により作製されていてもよい)を、ヘキサンジアミンまたはアジピン酸ジヒドラジド(ADH)とカップリングし、アミノ誘導体化された糖類を、タンパク質担体上のカルボキシル基を介してカルボジイミド(例えば、EDACまたはEDC)化学反応を用いて担体タンパク質にコンジュゲートさせる。そのようなコンジュゲートは、例えば、WO93/15760、WO95/08348およびWO96/129094に記載されている。
1つの実施形態において、血清型15Bグリココンジュゲートは、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸(CDAP)を用いて多糖を活性化して、シアン酸エステルを形成させることにより得られる。活性化された多糖を、担体タンパク質上のアミノ基に直接、またはスペーサー(リンカー)基を介してカップリングさせることができる。例えば、スペーサーをシスタミンまたはシステアミンとして、チオール化された多糖を得てもよく、このチオール化された多糖は、マレイミド−活性化担体タンパク質(例えば、GMBSを用いる)またはハロアセチル化担体タンパク質(例えば、ヨードアセトイミド、SIB、SIAB、スルホ−SIAB、SIA、もしくはSBAPを用いる)との反応後に得られるチオエーテル結合を介して担体にカップリングすることができる。好ましくは、シアン酸エステル(CDAP化学反応により作製されていてもよい)を、ヘキサンジアミンまたはアジピン酸ジヒドラジド(ADH)とカップリングし、アミノ誘導体化された糖類を、タンパク質担体上のカルボキシル基を介してカルボジイミド(例えば、EDACまたはEDC)化学反応を用いて担体タンパク質にコンジュゲートさせる。そのようなコンジュゲートは、例えば、WO93/15760、WO95/08348およびWO96/129094に記載されている。
(a)活性化された血清型15B莢膜多糖を担体タンパク質と混合するステップ、ならびに
(b)混合された活性化された血清型15B莢膜多糖および担体タンパク質を還元剤と反応させて、血清型15B莢膜多糖−担体タンパク質コンジュゲートを形成させるステップ
を含むプロセスにより担体タンパク質にコンジュゲートさせることができる。
(a)高圧均一化により精製された血清型15B多糖をサイジングするステップ;
(b)サイジングされた血清型15B多糖を酸化剤と反応させるステップ;
(c)活性化された血清型15B多糖を担体タンパク質と混合するステップ;
(d)混合された活性化された血清型15B多糖および担体タンパク質を、還元剤と反応させて、血清型15B多糖−担体タンパク質コンジュゲートを形成させるステップ;ならびに
(e)NaBH4の添加により未反応のアルデヒドをキャップする(クエンチする)ステップ
を含む。
本発明のストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型12Fに由来するグリココンジュゲートにおいて、糖類は、多糖およびオリゴ糖類からなる群から選択され、担体タンパク質は、本明細書に記載の、または当業者には公知の任意の好適な担体から選択される。いくつかの好ましい実施形態においては、糖類は、血清型12Fのストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)に由来する多糖である。
1つの実施形態において、血清型10Aグリココンジュゲートは、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸(CDAP)を用いて多糖を活性化して、シアン酸エステルを形成させることにより得られる。活性化された多糖を、担体タンパク質上のアミノ基に直接、またはスペーサー(リンカー)基を介してカップリングさせることができる。例えば、スペーサーをシスタミンまたはシステアミンとして、チオール化された多糖を得てもよく、このチオール化された多糖は、マレイミド−活性化担体タンパク質(例えば、GMBSを用いる)またはハロアセチル化担体タンパク質(例えば、ヨードアセトイミド、SIB、SIAB、スルホ−SIAB、SIA、もしくはSBAPを用いる)との反応後に得られるチオエーテル結合を介して担体にカップリングすることができる。好ましくは、シアン酸エステル(CDAP化学反応により作製されていてもよい)を、ヘキサンジアミンまたはアジピン酸ジヒドラジド(ADH)とカップリングし、アミノ誘導体化された糖類を、タンパク質担体上のカルボキシル基を介してカルボジイミド(例えば、EDACまたはEDC)化学反応を用いて担体タンパク質にコンジュゲートさせる。そのようなコンジュゲートは、例えば、WO93/15760、WO95/08348およびWO96/129094に記載されている。
(a)単離された血清型10A多糖を、酸化剤と反応させるステップ;
(b)クエンチング剤の添加により酸化反応をクエンチして、活性化された血清型10A多糖を得るステップ
を含むプロセスにより活性化(酸化)する。
(a)単離された血清型10A多糖を過ヨウ素酸塩と反応させるステップ;
(b)ブタン−2,3−ジオールの添加により酸化反応をクエンチングして、活性化された血清型10A多糖を得るステップ
を含むプロセスにより活性化する。
(c)活性化された血清型10A多糖を担体タンパク質と混合するステップ;ならびに
(d)混合された活性化された血清型10A多糖および担体タンパク質を、還元剤と反応させて、血清型10A多糖−担体タンパク質コンジュゲートを形成させるステップ
を含むプロセスによって担体タンパク質にコンジュゲートさせることができる。
1つの実施形態において、血清型11Aグリココンジュゲートは、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸(CDAP)を用いて多糖を活性化して、シアン酸エステルを形成させることにより得られる。活性化された多糖を、担体タンパク質上のアミノ基に直接、またはスペーサー(リンカー)基を介してカップリングさせることができる。例えば、スペーサーをシスタミンまたはシステアミンとして、チオール化された多糖を得てもよく、このチオール化された多糖は、マレイミド−活性化担体タンパク質(例えば、GMBSを用いる)またはハロアセチル化担体タンパク質(例えば、ヨードアセトイミド、SIB、SIAB、スルホ−SIAB、SIA、もしくはSBAPを用いる)との反応後に得られるチオエーテル結合を介して担体にカップリングすることができる。好ましくは、シアン酸エステル(CDAP化学反応により作製されていてもよい)を、ヘキサンジアミンまたはアジピン酸ジヒドラジド(ADH)とカップリングし、アミノ誘導体化された糖類を、タンパク質担体上のカルボキシル基を介してカルボジイミド(例えば、EDACまたはEDC)化学反応を用いて担体タンパク質にコンジュゲートさせる。そのようなコンジュゲートは、例えば、WO93/15760、WO95/08348およびWO96/129094に記載されている。
1つの実施形態において、血清型8グリココンジュゲートは、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸(CDAP)を用いて多糖を活性化して、シアン酸エステルを形成させることにより得られる。活性化された多糖を、担体タンパク質上のアミノ基に直接、またはスペーサー(リンカー)基を介してカップリングさせることができる。例えば、スペーサーをシスタミンまたはシステアミンとして、チオール化された多糖を得てもよく、このチオール化された多糖は、マレイミド−活性化担体タンパク質(例えば、GMBSを用いる)またはハロアセチル化担体タンパク質(例えば、ヨードアセトイミド、SIB、SIAB、スルホ−SIAB、SIA、もしくはSBAPを用いる)との反応後に得られるチオエーテル結合を介して担体にカップリングすることができる。好ましくは、シアン酸エステル(CDAP化学反応により作製されていてもよい)を、ヘキサンジアミンまたはアジピン酸ジヒドラジド(ADH)とカップリングし、アミノ誘導体化された糖類を、タンパク質担体上のカルボキシル基を介してカルボジイミド(例えば、EDACまたはEDC)化学反応を用いて担体タンパク質にコンジュゲートさせる。そのようなコンジュゲートは、例えば、WO93/15760、WO95/08348およびWO96/129094に記載されている。
1つの実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、本明細書に開示されるグリココンジュゲートのいずれかを含む。
15Bおよび22Fおよび33F、
15Bおよび22Fおよび12F、
15Bおよび22Fおよび10A、
15Bおよび22Fおよび11A、
15Bおよび22Fおよび8、
15Bおよび33Fおよび12F、
15Bおよび33Fおよび10A、
15Bおよび33Fおよび11A、
15Bおよび33Fおよび8、
15Bおよび12Fおよび10A、
15Bおよび12Fおよび11A、
15Bおよび12Fおよび8、
15Bおよび10Aおよび11A、
15Bおよび10Aおよび8、
15Bおよび11Aおよび8、
22Fおよび33Fおよび12F、
22Fおよび33Fおよび10A、
22Fおよび33Fおよび11A、
22Fおよび33Fおよび8、
22Fおよび12Fおよび10A、
22Fおよび12Fおよび11A、
22Fおよび12Fおよび8、
22Fおよび10Aおよび11A、
22Fおよび10Aおよび8、
22Fおよび11Aおよび8、
33Fおよび12Fおよび10A、
33Fおよび12Fおよび11A、
33Fおよび12Fおよび8、
33Fおよび10Aおよび11A、
33Fおよび10Aおよび8、
33Fおよび11Aおよび8、
12Fおよび10Aおよび11A、
12Fおよび10Aおよび8、
12Fおよび11Aおよび8または
10Aおよび11Aおよび8
のうちの少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む。
15Bおよび22Fおよび33Fおよび12F、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび10A、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび11A、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび8、
15Bおよび22Fおよび12Fおよび10A、
15Bおよび22Fおよび12Fおよび11A、
15Bおよび22Fおよび12Fおよび8、
15Bおよび22Fおよび10Aおよび11A、
15Bおよび22Fおよび10Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび11Aおよび8、
15Bおよび33Fおよび12Fおよび10A、
15Bおよび33Fおよび12Fおよび11A、
15Bおよび33Fおよび12Fおよび8、
15Bおよび33Fおよび10Aおよび11A、
15Bおよび33Fおよび10Aおよび8、
15Bおよび33Fおよび11Aおよび8、
15Bおよび12Fおよび10Aおよび11A、
15Bおよび12Fおよび10Aおよび8、
15Bおよび12Fおよび11Aおよび8、
15Bおよび10Aおよび11Aおよび8、
22Fおよび33Fおよび12Fおよび10A、
22Fおよび33Fおよび12Fおよび11A、
22Fおよび33Fおよび12Fおよび8、
22Fおよび33Fおよび10Aおよび11A、
22Fおよび33Fおよび10Aおよび8、
22Fおよび33Fおよび11Aおよび8、
22Fおよび12Fおよび10Aおよび11A、
22Fおよび12Fおよび10Aおよび8、
22Fおよび12Fおよび11Aおよび8、
22Fおよび10Aおよび11Aおよび8、
33Fおよび12Fおよび10Aおよび11A、
33Fおよび12Fおよび10Aおよび8、
33Fおよび12Fおよび11Aおよび8、
33Fおよび10Aおよび11Aおよび8または
12Fおよび10Aおよび11Aおよび8
のうちの少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む。
15Bおよび22Fおよび33Fおよび12Fおよび10A、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび12Fおよび11A、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび12Fおよび8、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび10Aおよび11A、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび10Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび11Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび12Fおよび10Aおよび11A、
15Bおよび22Fおよび12Fおよび10Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび12Fおよび11Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび10Aおよび11Aおよび8、
15Bおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび11A、
15Bおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび8、
15Bおよび33Fおよび12Fおよび11Aおよび8、
15Bおよび33Fおよび10Aおよび11Aおよび8、
15Bおよび12Fおよび10Aおよび11Aおよび8、
22Fおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび11A、
22Fおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび8、
22Fおよび33Fおよび12Fおよび11Aおよび8、
22Fおよび33Fおよび10Aおよび11Aおよび8、
22Fおよび12Fおよび10Aおよび11Aおよび8または
33Fおよび12Fおよび10Aおよび11Aおよび8
のうちの少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む。
15Bおよび22Fおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび11A、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび12Fおよび11Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび10Aおよび11Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび12Fおよび10Aおよび11Aおよび8、
15Bおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび11Aおよび8または
22Fおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび11Aおよび8
のうちの少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む。
1つの実施形態において、上記のセクション1.4で定義された免疫原性組成物のいずれかは、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Vに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む。
9Vおよび1および4および6Bおよび14および18Cおよび19Fおよび23F、
9Vおよび4および5および6Bおよび14および18Cおよび19Fおよび23F、または
9Vおよび4および6Bおよび7Fおよび14および18Cおよび19Fおよび23F
のうちの少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む。
9Vおよび1および4および5および6Aおよび6Bおよび7Fおよび14および18Cおよび19Fおよび23Fまたは
9Vおよび1および4および5および6Bおよび7Fおよび14および18Cおよび19Aおよび19Fおよび23F
のうちの少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む。
1つの実施形態において、上記のセクション1.4または1.5で定義された免疫原性組成物のいずれかは、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Nに由来する莢膜糖類を含まない。
各用量中のグリココンジュゲートの量は、典型的なワクチン被接種者において有意な有害副作用なしに免疫保護応答を誘導する量として選択される。そのような量は、用いられる特定の免疫原およびそれが提示される方法に応じて変化する。
免疫原性組成物中の特定のグリココンジュゲートの量を、そのコンジュゲートの総多糖(コンジュゲート化および非コンジュゲート化)に基づいて算出することができる。例えば、20%の遊離多糖を含むグリココンジュゲートは、100μgの多糖用量中、約80μgのコンジュゲート化多糖および約20μgの非コンジュゲート化多糖を有する。グリココンジュゲートの量は、肺炎球菌血清型に応じて変化してもよい。糖類の濃度を、ウロン酸アッセイによって決定することができる。
一般に、各用量は、10μg〜150μgの担体タンパク質、特に、15μg〜100μgの担体タンパク質、より特には、25μg〜75μgの担体タンパク質、さらにより特には、40μg〜60μgの担体タンパク質を含む。1つの実施形態において、前記担体タンパク質はCRM197である。
本発明の免疫原性組成物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)糖類抗原(グリココンジュゲート)を含む。それらはまた、他の病原体、特に、細菌および/またはウイルスに由来する抗原をさらに含んでもよい。好ましいさらなる抗原は、ジフテリアトキソイド(D)、破傷風トキソイド(T)、典型的には無細胞性(Pa)である百日咳抗原(P)、B型肝炎ウイルス(HBV)表面抗原(HBsAg)、A型肝炎ウイルス(HAV)抗原、コンジュゲート化ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)b型莢膜糖類(Hib)、不活化ポリオウイルスワクチン(IPV)から選択される。
いくつかの実施形態においては、本明細書に開示される免疫原性組成物は、少なくとも1つ、2つまたは3つのアジュバントをさらに含んでもよい。用語「アジュバント」とは、抗原に対する免疫応答を増強する化合物または混合物を指す。抗原は、主に送達系として、主に免疫モジュレータとして作用するか、またはその両方の強力な特徴を有してもよい。好適なアジュバントとしては、ヒトを含む哺乳動物における使用にとって好適なものが挙げられる。
5’TCGTCGTTTTTCGGTGCTTTT3’(配列番号3)、または
5’TCGTCGTTTTTCGGTCGTTTT3’(配列番号4)、または
5’TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT3’(配列番号5)、または
5’TCGTCGTTTCGTCGTTTTGTCGTT3’(配列番号6)、または
5’TCGTCGTTTTGTCGTTTTTTTCGA3’(配列番号7)
を有する。
5’T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*T*C*G*G*T*G*C*T*T*T*T3’(配列番号8)、または
5’T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*T*C*G*G*T*C*G*T*T*T*T3’(配列番号9)、または
5’T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T3’(配列番号10)、または
5’T*C*G*T*C*G*T*T*T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T3’(配列番号11)、または
5’T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*T*T*T*C*G*A3’(配列番号12)
(式中、「*」はホスホロチオエート結合を指す)が挙げられる。
5’TCGCGTCGTTCGGCGCGCGCCG3’(配列番号13)、または
5’TCGTCGACGTTCGGCGCGCGCCG3’(配列番号14)、または
5’TCGGACGTTCGGCGCGCGCCG3’(配列番号15)、または
5’TCGGACGTTCGGCGCGCCG3’(配列番号16)、または
5’TCGCGTCGTTCGGCGCGCCG3’(配列番号17)、または
5’TCGACGTTCGGCGCGCGCCG3’(配列番号18)、または
5’TCGACGTTCGGCGCGCCG3’(配列番号19)、または
5’TCGCGTCGTTCGGCGCCG3’(配列番号20)、または
5’TCGCGACGTTCGGCGCGCGCCG3’(配列番号21)、または
5’TCGTCGTTTTCGGCGCGCGCCG3’(配列番号22)、または
5’TCGTCGTTTTCGGCGGCCGCCG3’(配列番号23)、または
5’TCGTCGTTTTACGGCGCCGTGCCG3’(配列番号24)、または
5’TCGTCGTTTTCGGCGCGCGCCGT3’(配列番号25)
を有する。
5’T*C_G*C_G*T*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G3’(配列番号26)、または
5’T*C_G*T*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G3’(配列番号27)、または
5’T*C_G*G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G3’(配列番号28)、または
5’T*C_G*G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*G*C*C*G3’(配列番号29)、または
5’T*C_G*C_G*T*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*G*C*C*G3’(配列番号30)、または
5’T*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G3’(配列番号31)、または
5’T*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*G*C*C*G3’(配列番号32)、または
5’T*C_G*C_G*T*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*C*G3’(配列番号33)、または
5’T*C_G*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G3’(配列番号34)、または
5’T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G3’(配列番号35)、または
5’T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*C*G*G*C*G*G*C*C*G*C*C*G3’(配列番号36)、または
5’T*C*G*T*C_G*T*T*T*T*A*C_G*G*C*G*C*C_G*T*G*C*C*G3’(配列番号37)、または
5’T*C_G*T*C*G*T*T*T*T*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G*T3’(配列番号38)
(式中、「*」はホスホロチオエート結合を指し、「_」はホスホジエステル結合を指す)が挙げられる。これらの配列のいずれかにおいて、エチル−ウリジンまたはハロゲンは5’Tに置き換わってもよい;ハロゲン置換の例としては、限定されるものではないが、ブロモ−ウリジンまたはヨード−ウリジン置換が挙げられる。
5’T*C_G*T*C_G*A*C_G*A*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G3’(配列番号40)
(式中、「*」はホスホロチオエート結合を指し、「_」はホスホジエステル結合を指す)を含む。
本発明の免疫原性組成物を、液体形態(すなわち、溶液もしくは懸濁液)または凍結乾燥形態で製剤化することができる。液体製剤は、有利には、その包装された形態から直接的に投与することができ、したがって、本発明の凍結乾燥組成物について別途必要とされるような水性媒体中での復元を必要とせず、注射にとって理想的である。
1つの実施形態において、本明細書に開示される免疫原性組成物は、薬剤としての使用のためのものである。
本明細書に開示されるように、本明細書に記載の免疫原性組成物を、対象における細菌感染、疾患または状態を防止する、処置する、または改善するための様々な治療的または予防的方法において用いることができる。
いくつかの場合、わずか1回用量の本発明による免疫原性組成物が必要であるが、より高い免疫不全の状態などの、いくつかの状況下では、第2、第3または第4の用量を与えてもよい。初回ワクチン接種後、対象は、十分に間隔を空けた1回または数回の追加免疫を受けてもよい。
本発明は非限定的に以下の態様を含む。
[態様1]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15Bに由来するグリココンジュゲート、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型22Fに由来するグリココンジュゲート、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型33Fに由来するグリココンジュゲート、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型12Fに由来するグリココンジュゲート、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型10Aに由来するグリココンジュゲート、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型11Aに由来するグリココンジュゲートおよびストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型8に由来するグリココンジュゲートからなる群から選択される少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む免疫原性組成物。
[態様2]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15Bに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む、態様1に記載の免疫原性組成物。
[態様3]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型22Fに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む、態様1から2のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様4]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型33Fに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む、態様1から3のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様5]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型12Fに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む、態様1から4のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様6]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型10Aに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む、態様1から5のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様7]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型11Aに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む、態様1から6のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様8]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型8に由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む、態様1から7のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様9]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15Bに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲート、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型22Fに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートおよびストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型33Fに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む免疫原性組成物。
[態様10]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15Bに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲート、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型22Fに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲート、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型33Fに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲート、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型12Fに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲート、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型10Aに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲート、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型11Aに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートおよびストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型8に由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む免疫原性組成物。
[態様11]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15Bに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートを含む免疫原性組成物。
[態様12]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型22Fに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様11に記載の免疫原性組成物。
[態様13]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型33Fに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様11から12のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様14]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型12Fに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様11から13のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様15]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型10Aに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様11から14のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様16]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型11Aに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様11から15のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様17]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型8に由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様11から16のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様18]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型4、6B、9V、14、18C、19Fおよび23Fに由来するグリココンジュゲートをさらに含む、態様1から17のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様19]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型1、5および7Fに由来するグリココンジュゲートをさらに含む、態様1から18のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様20]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型6Aおよび19Aに由来するグリココンジュゲートをさらに含む、態様1から19のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様21]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型3に由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様1から20のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様22]
8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、態様1から21のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様23]
14、15、16、17、18または19価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、態様1から21のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様24]
16価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、態様1から21のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様25]
19価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、態様1から21のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様26]
20価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、態様1から21のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様27]
前記グリココンジュゲートがCRM197に個別にコンジュゲートされている、態様1から26のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様28]
全てのグリココンジュゲートがCRM197に個別にコンジュゲートされている、態様1から26のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様29]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型1、4、5、6B、7F、9V、14および/または23Fに由来するグリココンジュゲートがPDに個別にコンジュゲートされている、態様19から26のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様30]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型18Cに由来するグリココンジュゲートがTTにコンジュゲートされている、態様18から26または29のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様31]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型19Fに由来するグリココンジュゲートがDTにコンジュゲートされている、態様18から26または29から30のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様32]
前記血清型15Bグリココンジュゲートが1000kDa〜20,000kDaの分子量を有する、態様2、9から31のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様33]
前記血清型15Bグリココンジュゲートが10,000kDa〜16,000kDaの分子量を有する、態様2、9から32のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様34]
血清型15Bグリココンジュゲート中の血清型15B莢膜多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.5〜3である、態様2、9から33のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様35]
血清型15Bグリココンジュゲート中の血清型15B莢膜多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.7〜0.9である、態様2、9から33のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様36]
前記血清型15Bグリココンジュゲートが、血清型15B莢膜多糖の総量と比較して約50%未満の遊離血清型15B莢膜多糖を含む、態様2、9から35のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様37]
血清型15Bグリココンジュゲートの少なくとも40%が、CL−4Bカラム中で0.3より低いか、またはそれと等しいKdを有する、態様2、9から36のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様38]
前記血清型15Bグリココンジュゲートが、血清型15B莢膜多糖1mMあたり少なくとも0.1mMのアセテートを含む、態様2、9から37のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様39]
前記血清型15Bグリココンジュゲートが、血清型15B莢膜多糖1mMあたり少なくとも0.7mMのアセテートを含む、態様2、9から37のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様40]
血清型15Bグリココンジュゲート中の血清型15B莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMの、単離された多糖中の血清型15B莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMに対する比が、少なくとも0.6である、態様2、9から39のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様41]
血清型15Bグリココンジュゲート中の血清型15B莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMの、活性化された多糖中の血清型15B莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMに対する比が、少なくとも0.6である、態様2、9から40のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様42]
前記血清型15Bグリココンジュゲートが、血清型15B莢膜多糖1mMあたり少なくとも0.1mMのグリセロールを含む、態様2、9から41のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様43]
前記血清型15Bグリココンジュゲートが、血清型15B莢膜多糖1mMあたり少なくとも0.5mMのグリセロールを含む、態様2、9から42のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様44]
前記血清型15Bグリココンジュゲートが、血清型15B莢膜多糖1mMあたり少なくとも0.7mMのグリセロールを含む、態様2、9から43のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様45]
前記血清型15Bグリココンジュゲートのコンジュゲーション度が2〜15である、態様2、9から44のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様46]
前記血清型15Bグリココンジュゲートが、10kDa〜1,500kDaの分子量を有する糖類を含む、態様2、9から45のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様47]
前記血清型15Bグリココンジュゲートの担体タンパク質が、DT(ジフテリア毒素)、TT(破傷風毒素)、CRM197、他のDT変異体、PD(ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)タンパク質D)、またはその免疫学的に機能的な等価物からなる群において選択される、態様2、9から46のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様48]
前記血清型15Bグリココンジュゲートの担体タンパク質がCRM197である、態様2、9から47のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様49]
前記血清型15Bグリココンジュゲートが還元的アミノ化を用いて調製される、態様2、9から48のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様50]
前記血清型22Fグリココンジュゲートが400kDa〜15,000kDaの分子量を有する、態様3、9、10、12から49のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様51]
前記血清型22Fグリココンジュゲートが1,000kDa〜8,000kDaの分子量を有する、態様3、9、10、12から49のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様52]
血清型22Fグリココンジュゲート中の血清型22F莢膜多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.5〜3である、態様3、9、10、12から51のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様53]
血清型22Fグリココンジュゲート中の血清型22F莢膜多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.9〜1.1である、態様3、9、10、12から52のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様54]
前記血清型22Fグリココンジュゲートが、血清型22F莢膜多糖の総量と比較して約50%未満の遊離血清型22F莢膜多糖を含む、態様3、9、10、12から53のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様55]
血清型22Fグリココンジュゲートの少なくとも30%が、CL−4Bカラム中で0.3より低いか、またはそれと等しいKdを有する、態様3、9、10、12から54のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様56]
前記血清型22Fグリココンジュゲートが、血清型22F莢膜多糖1mMあたり少なくとも0.1mMのアセテートを含む、態様3、9、10、12から54のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様57]
前記血清型22Fグリココンジュゲートが、血清型22F莢膜多糖1mMあたり少なくとも0.7mMのアセテートを含む、態様3、9、10、12から56のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様58]
血清型22Fグリココンジュゲート中の血清型22F莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMの、単離された多糖中の血清型22F莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMに対する比が、少なくとも0.6である、態様3、9、10、12から57のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様59]
血清型22Fグリココンジュゲート中の血清型22F莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMの、活性化された多糖中の血清型22F莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMに対する比が、少なくとも0.6である、態様3、9、10、12から58のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様60]
前記血清型22Fグリココンジュゲートのコンジュゲーション度が2〜15である、態様3、9、10、12から59のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様61]
前記血清型22Fグリココンジュゲートが、10kDa〜2,000kDaの分子量を有する糖類を含む、態様3、9、10、12から60のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様62]
前記血清型22Fグリココンジュゲートの担体タンパク質が、DT(ジフテリア毒素)、TT(破傷風毒素)、CRM197、他のDT変異体、PD(ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)タンパク質D)、またはその免疫学的に機能的な等価物からなる群において選択される、態様3、9、10、12から61のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様63]
前記血清型22Fグリココンジュゲートの担体タンパク質がCRM197である、態様3、9、10、12から62のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様64]
血清型22Fグリココンジュゲートが還元的アミノ化を用いて調製される、態様3、9、10、12から63のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
の免疫原性組成物。
[態様65]
前記血清型33Fグリココンジュゲートが50kDa〜20,000kDaの分子量を有する、態様4、9、10、13から64のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様66]
前記血清型33Fグリココンジュゲートが1,000kDa〜5,000kDaの分子量を有する、態様4、9、10、13から65のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様67]
血清型33Fグリココンジュゲート中の血清型33F莢膜多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.2〜4である、態様4、9、10、13から66のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様68]
血清型33Fグリココンジュゲート中の血清型33F莢膜多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.4〜1.7である、態様4、9、10、13から67のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様69]
前記血清型33Fグリココンジュゲートが、血清型33F莢膜多糖の総量と比較して約40%未満の遊離血清型33F莢膜多糖を含む、態様4、9、10、13から68のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様70]
血清型33Fグリココンジュゲートの少なくとも35%が、CL−4Bカラム中で0.3より低いか、またはそれと等しいKdを有する、態様4、9、10、13から69のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様71]
前記血清型33Fグリココンジュゲートが、血清型33F莢膜多糖1mMあたり少なくとも0.1mMのアセテートを含む、態様4、9、10、13から70のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様72]
前記血清型33Fグリココンジュゲートが、血清型33F莢膜多糖1mMあたり少なくとも0.7mMのアセテートを含む、態様4、9、10、13から71のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様73]
血清型33Fグリココンジュゲート中の血清型33F莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMの、単離された多糖中の血清型33F莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMに対する比が、少なくとも0.6である、態様4、9、10、13から72のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様74]
血清型33Fグリココンジュゲート中の血清型33F莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMの、活性化された多糖中の血清型33F莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMに対する比が、少なくとも0.6である、態様4、9、10、13から73のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様75]
前記血清型33Fグリココンジュゲートのコンジュゲーション度が2〜20である、態様4、9、10、13から74のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様76]
前記血清型33Fグリココンジュゲートが、10kDa〜2,000kDaの分子量を有する糖類を含む、態様4、9、10、13から75のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様77]
前記血清型33Fグリココンジュゲートが、2〜25個の糖類反復単位ごとに担体タンパク質と糖類との間に少なくとも1個の共有結合を含む、態様4、9、10、13から76のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様78]
前記血清型33Fグリココンジュゲートの担体タンパク質が、DT(ジフテリア毒素)、TT(破傷風毒素)、CRM197、他のDT変異体、PD(ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)タンパク質D)、またはその免疫学的に機能的な等価物からなる群において選択される、態様4、9、10、13から77のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様79]
前記血清型33Fグリココンジュゲートの担体タンパク質がCRM197である、態様4、9、10、13から78のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様80]
前記血清型33Fグリココンジュゲートが還元的アミノ化を用いて調製される、態様4、9、10、13から79のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様81]
前記血清型33FグリココンジュゲートがeTECコンジュゲーションを用いて調製される、態様4、9、10、13から79のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様82]
前記血清型33Fグリココンジュゲートが、一般式(I):
[態様83]
前記血清型12Fグリココンジュゲートが50kDa〜20,000kDaの分子量を有する、態様5、10、14から82のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様84]
前記血清型12Fグリココンジュゲートが500kDa〜5,000kDaの分子量を有する、態様5、10、14から83のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様85]
血清型12Fグリココンジュゲート中の血清型12F莢膜多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.2〜4である、態様5、10、14から84のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様86]
血清型12Fグリココンジュゲート中の血清型12F莢膜多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.8〜1.8である、態様5、10、14から85のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様87]
前記血清型22Fグリココンジュゲートが、血清型12F莢膜多糖の総量と比較して約50%未満の遊離血清型12F莢膜多糖を含む、態様5、10、14から86のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様88]
血清型12Fグリココンジュゲートの少なくとも35%が、CL−4Bカラム中で0.3より低いか、またはそれと等しいKdを有する、態様5、10、14から87のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様89]
前記血清型12Fグリココンジュゲートのコンジュゲーション度が2〜20である、態様5、10、14から88のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様90]
前記血清型12Fグリココンジュゲートが、10kDa〜2,000kDaの分子量を有する糖類を含む、態様5、10、14から89のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様91]
前記血清型12Fグリココンジュゲートが、2〜25個の糖類反復単位ごとに担体タンパク質と糖類との間に少なくとも1個の共有結合を含む、態様5、10、14から90のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様92]
前記血清型12Fグリココンジュゲートの担体タンパク質が、DT(ジフテリア毒素)、TT(破傷風毒素)、CRM197、他のDT変異体、PD(ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)タンパク質D)、またはその免疫学的に機能的な等価物からなる群において選択される、態様5、10、14から91のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様93]
前記血清型12Fグリココンジュゲートの担体タンパク質がCRM197である、態様5、10、14から91のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様94]
前記血清型12Fグリココンジュゲートが還元的アミノ化を用いて調製される、態様5、10、14から93のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様95]
前記血清型12Fグリココンジュゲートが、TEMPO/NCS還元的アミノ化を用いて調製される、態様5、10、14から94のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様96]
前記血清型10Aグリココンジュゲートが50kDa〜20,000kDaの分子量を有する、態様6、10、15から95のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様97]
前記血清型10Aグリココンジュゲートが1,000kDa〜10,000kDaの分子量を有する、態様6、10、15から96のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様98]
血清型10Aグリココンジュゲート中の血清型10A莢膜多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.5〜3である、態様6、10、15から97のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様99]
血清型10Aグリココンジュゲート中の血清型10A莢膜多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.8〜1.2である、態様6、10、15から98のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様100]
前記血清型10Aグリココンジュゲートが、血清型10A莢膜多糖の総量と比較して約50%未満の遊離血清型10A莢膜多糖を含む、態様6、10、15から99のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様101]
血清型10Aグリココンジュゲートの少なくとも30%が、CL−4Bカラム中で0.3より低いか、またはそれと等しいKdを有する、態様6、10、15から100のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様102]
前記血清型10Aグリココンジュゲートのコンジュゲーション度が2〜15である、態様6、10、15から101のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様103]
前記血清型10Aグリココンジュゲートが、10kDa〜2,000kDaの分子量を有する糖類を含む、態様6、10、15から102のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様104]
前記血清型10Aグリココンジュゲートの担体タンパク質が、DT(ジフテリア毒素)、TT(破傷風毒素)、CRM197、他のDT変異体、PD(ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)タンパク質D)、またはその免疫学的に機能的な等価物からなる群において選択される、態様6、10、15から103のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様105]
前記血清型10Aグリココンジュゲートの担体タンパク質がCRM197である、態様6、10、15から104のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様106]
前記血清型10Aグリココンジュゲートが還元的アミノ化を用いて調製される、態様6、10、15から105のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様107]
前記血清型11Aグリココンジュゲートが50kDa〜20,000kDaの分子量を有する、態様7、10、16から106のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様108]
前記血清型11Aグリココンジュゲートが500kDa〜20,000kDaの分子量を有する、態様7、10、16から107のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様109]
血清型11Aグリココンジュゲート中の血清型11A莢膜多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.2〜4である、態様7、10、16から108のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様110]
血清型11Aグリココンジュゲート中の血清型11A莢膜多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.8〜1.6である、態様7、10、16から109のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様111]
前記血清型11Aグリココンジュゲートが、血清型11A莢膜多糖の総量と比較して約50%未満の遊離血清型11A莢膜多糖を含む、態様7、10、16から110のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様112]
血清型11Aグリココンジュゲートの少なくとも30%が、CL−4Bカラム中で0.3より低いか、またはそれと等しいKdを有する、態様7、10、16から111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様113]
前記血清型11Aグリココンジュゲートが、血清型11A莢膜多糖1mMあたり少なくとも0.3mMのアセテートを含む、態様7、10、16から112のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様114]
前記血清型11Aグリココンジュゲートが、血清型11A莢膜多糖1mMあたり少なくとも1.8mMのアセテートを含む、態様7、10、16から113のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様115]
血清型11Aグリココンジュゲート中の血清型11A莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMの、単離された多糖中の血清型11A莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMに対する比が、少なくとも0.6である、態様7、10、16から114のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様116]
血清型11Aグリココンジュゲート中の血清型11A莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMの、活性化された多糖中の血清型11A莢膜多糖1mMあたりのアセテートのmMに対する比が、少なくとも0.6である、態様7、10、16から115のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様117]
前記血清型11Aグリココンジュゲートが、血清型11A莢膜多糖1mMあたり少なくとも0.1mMのグリセロールを含む、態様7、10、16から116のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様118]
前記血清型11Aグリココンジュゲートが、血清型11A莢膜多糖1mMあたり少なくとも0.4mMのグリセロールを含む、態様7、10、16から117のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様119]
前記血清型11Aグリココンジュゲートのコンジュゲーション度が1〜15である、態様7、10、16から118のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様120]
前記血清型11Aグリココンジュゲートが、10kDa〜2,000kDaの分子量を有する糖類を含む、態様7、10、16から119のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様121]
前記血清型11Aグリココンジュゲートの担体タンパク質が、DT(ジフテリア毒素)、TT(破傷風毒素)、CRM197、他のDT変異体、PD(ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)タンパク質D)、またはその免疫学的に機能的な等価物からなる群において選択される、態様7、10、16から120のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様122]
前記血清型11Aグリココンジュゲートの担体タンパク質がCRM197である、態様7、10、16から121のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様123]
前記血清型11Aグリココンジュゲートが還元的アミノ化を用いて調製される、態様7、10、16から122のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様124]
前記血清型8グリココンジュゲートが50kDa〜20,000kDaの分子量を有する、態様8、10、17から123のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様125]
前記血清型8グリココンジュゲートが1,000kDa〜15,000kDaの分子量を有する、態様8、10、17から124のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様126]
血清型8グリココンジュゲート中の血清型8莢膜多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.2〜4である、態様8、10、17から125のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様127]
血清型8グリココンジュゲート中の血清型8莢膜多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.8〜1.5である、態様8、10、17から126のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様128]
前記血清型8グリココンジュゲートが、血清型8莢膜多糖の総量と比較して約50%未満の遊離血清型8莢膜多糖を含む、態様8、10、17から127のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様129]
血清型8グリココンジュゲートの少なくとも30%が、CL−4Bカラム中で0.3より低いか、またはそれと等しいKdを有する、態様8、10、17から128のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様130]
前記血清型8グリココンジュゲートのコンジュゲーション度が2〜20である、態様8、10、17から129のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様131]
前記血清型8グリココンジュゲートが、10kDa〜2,000kDaの分子量を有する糖類を含む、態様8、10、17から130のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様132]
前記血清型8グリココンジュゲートの担体タンパク質が、DT(ジフテリア毒素)、TT(破傷風毒素)、CRM197、他のDT変異体、PD(ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)タンパク質D)、またはその免疫学的に機能的な等価物からなる群において選択される、態様8、10、17から131のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様133]
前記血清型8グリココンジュゲートの担体タンパク質がCRM197である、態様8、10、17から132のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様134]
前記血清型8グリココンジュゲートが還元的アミノ化を用いて調製される、態様8、10、17から133のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様135]
各用量が0.1〜100μgの各血清型の多糖を含む、態様1から134のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様136]
各用量が1〜10μgの各血清型の多糖を含む、態様1から134のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様137]
各用量が、特定の各グリココンジュゲートについて約1.0μg、約1.2μg、約1.4μg、約1.6μg、約1.8μg、約2.0μg、約2.2μg、約2.4μg、約2.6μg、約2.8μg、約3.0μg、約3.2μg、約3.4μg、約3.6μg、約3.8μg、約4.0μg、約4.2μg、約4.4μg、約4.6μg、約4.8μg、約5.0μg、約5.2μg、約5.4μg、約5.6μg、約5.8μgまたは約6.0μgの多糖を含む、態様1から136のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様138]
各用量が、存在する場合、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型1、3、4、5、6A、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23Fおよび/または33Fに由来する各グリココンジュゲートについて約1.5μg〜約3.0μgの多糖を含み、存在する場合、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型6Bに由来するグリココンジュゲートについて約3.0μg〜約6.0μgの多糖を含む、態様1から134のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様139]
各用量が、10μg〜150μgの担体タンパク質を含む、態様1から138のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様140]
前記担体タンパク質がCRM197である、態様1から139のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様141]
各用量が、約25μg、約26μg、約27μg、約28μg、約29μg、約30μg、約31μg、約32μg、約33μg、約34μg、約35μg、約36μg、約37μg、約38μg、約39μg、約40μg、約41μg、約42μg、約43μg、約44μg、約45μg、約46μg、約47μg、約48μg、約49μg、約50μg、約51μg、約52μg、約53μg、約54μg、約55μg、約56μg、約57μg、約58μg、約59μg、約60μg、約61μg、約62μg、約63μg、約64μg、約65μg、約66μg、約67μg、約68μg、約69μg、約70μg、約71μg、約72μg、約73μg、約74μgまたは約75μgの担体タンパク質を含む、態様1から140のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様142]
他の病原体に由来する抗原をさらに含む、態様1から141のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様143]
ジフテリアトキソイド(D)、破傷風トキソイド(T)、典型的には無細胞性(Pa)である、百日咳抗原(P)、B型肝炎ウイルス(HBV)表面抗原(HBsAg)、A型肝炎ウイルス(HAV)抗原、コンジュゲート化ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)b型莢膜糖類(Hib)、不活化ポリオウイルスワクチン(IPV)から選択される抗原をさらに含む、態様1から142のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様144]
D−T−Paをさらに含む、態様1から142のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様145]
D−T−Pa−Hibをさらに含む、態様1から142のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様146]
D−T−Pa−IPVをさらに含む、態様1から142のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様147]
D−T−Pa−HBsAgをさらに含む、態様1から142のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様148]
D−T−Pa−HBsAg−IPVをさらに含む、態様1から142のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様149]
D−T−Pa−HBsAg−Hibをさらに含む、態様1から142のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様150]
D−T−Pa−HBsAg−IPV−Hibをさらに含む、態様1から142のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様151]
コンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群Y莢膜糖類(MenY)をさらに含む、態様1から150のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様152]
コンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群C莢膜糖類(MenC)をさらに含む、態様1から151のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様153]
コンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群A莢膜糖類(MenA)をさらに含む、態様1から152のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様154]
コンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群W135莢膜糖類(MenW135)をさらに含む、態様1から153のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様155]
コンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群Y莢膜糖類(MenY)、およびコンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群C莢膜糖類(MenC)をさらに含む、態様1から150のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様156]
コンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群W135莢膜糖類(MenW135)、コンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群Y莢膜糖類(MenY)、および/またはコンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群C莢膜糖類(MenC)をさらに含む、態様1から150のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様157]
コンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群A莢膜糖類(MenA)、コンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群W135莢膜糖類(MenW135)、コンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群Y莢膜糖類(MenY)、および/またはコンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群C莢膜糖類(MenC)をさらに含む、態様1から150のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様158]
少なくとも1つのアジュバント、最も好ましくは、本明細書に開示されるアジュバントのいずれかをさらに含む、態様1から157のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様159]
ミョウバン(例えば、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウム)、リン酸カルシウム、リポソーム、MF59(4.3%w/vスクアレン、0.5%w/vポリソルベート80(Tween80)、0.5%w/vトリオレイン酸ソルビタン(Span85))などの水中油乳濁液、モンタニドなどの油中水乳濁液、およびポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)(PLG)マイクロ粒子またはナノ粒子からなる群から選択される少なくとも1つのアジュバントをさらに含む、態様1から157のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様160]
リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムおよび水酸化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも1つのアジュバントをさらに含む、態様1から157のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様161]
アジュバントとしてリン酸アルミニウムをさらに含む、態様1から157のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様162]
アジュバントとして硫酸アルミニウムをさらに含む、態様1から157のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様163]
アジュバントとして水酸化アルミニウムをさらに含む、態様1から157のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様164]
アジュバントとしてリン酸アルミニウムの形態の0.1mg/mL〜1mg/mLのアルミニウム元素を含む、態様1から157のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様165]
アジュバントとしてリン酸アルミニウムの形態の0.2mg/mL〜0.3mg/mLのアルミニウム元素を含む、態様1から157のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様166]
アジュバントとしてリン酸アルミニウムの形態の約0.25mg/mLのアルミニウム元素を含む、態様1から157のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様167]
アジュバントとしてCpGオリゴヌクレオチド、好ましくは、本明細書に開示されるCpGオリゴヌクレオチドのいずれかを含む、態様1から166のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様168]
液体形態で製剤化された、態様1から167のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様169]
凍結乾燥形態で製剤化された、態様1から167のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様170]
水性液体形態で製剤化された、態様1から167のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様171]
緩衝液、塩、二価陽イオン、非イオン性界面活性剤、糖などの凍結防止剤、およびフリーラジカルスカベンジャーもしくはキレート剤などの酸化防止剤のうちの1つもしくは複数、またはその任意の複数の組合せを含む、態様1から170のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様172]
緩衝液を含む、態様1から170のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様173]
前記緩衝液が約3.5〜約7.5のpKaを有する、態様171に記載の免疫原性組成物。
[態様174]
前記緩衝液が、リン酸、コハク酸、ヒスチジンまたはクエン酸である、態様172または173に記載の免疫原性組成物。
[態様175]
前記緩衝液が1mM〜10mMの最終濃度のコハク酸緩衝液である、態様172に記載の免疫原性組成物。
[態様176]
前記緩衝液が約5mMの最終濃度のコハク酸緩衝液である、態様172に記載の免疫原性組成物。
[態様177]
塩を含む、態様1から176のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様178]
前記塩が、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはその組合せからなる群から選択される、態様177に記載の免疫原性組成物。
[態様179]
前記塩が塩化ナトリウムである、態様177に記載の免疫原性組成物。
[態様180]
150mMの塩化ナトリウムを含む、態様177に記載の免疫原性組成物。
[態様181]
界面活性剤を含む、態様1から180のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様182]
前記界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート85、Triton N−1 01、Triton X−100、オキシトキシノール40、ノノキシノール−9、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン−660、ヒドロキシステアリン酸、ポリオキシエチレン−35−リシノレエート、大豆レシチンおよびポロキサマーの群から選択される、態様181に記載の免疫原性組成物。
[態様183]
前記界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート85およびポロキサマーの群から選択される、態様181に記載の免疫原性組成物。
[態様184]
前記界面活性剤がポリソルベート80である、態様181に記載の免疫原性組成物。
[態様185]
製剤中のポリソルベート80の最終濃度が、少なくとも0.0001%〜10%重量/重量(w/w)のポリソルベート80である、態様184に記載の免疫原性組成物。
[態様186]
製剤中のポリソルベート80の最終濃度が、少なくとも0.001%〜1%重量/重量(w/w)のポリソルベート80である、態様184に記載の免疫原性組成物。
[態様187]
製剤中のポリソルベート80の最終濃度が、少なくとも0.01%〜1%重量/重量(w/w)のポリソルベート80である、態様184に記載の免疫原性組成物。
[態様188]
製剤中のポリソルベート80の最終濃度が、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%または0.1%(w/w)のポリソルベート80である、態様184に記載の免疫原性組成物。
[態様189]
5.5〜7.5のpHを有する、態様1から188のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様190]
5.6〜7.0のpHを有する、態様1から188のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様191]
5.8〜6.0のpHを有する、態様1から188のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様192]
態様1から191または228から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物のいずれかを充填した容器。
[態様193]
バイアル、シリンジ、フラスコ、発酵器、バイオリアクター、バッグ、ジャー、アンプル、カートリッジおよび使い捨て型ペンからなる群から選択される、態様192に記載の容器。
[態様194]
シリコン処理されている、態様192または193に記載の容器。
[態様195]
ガラス、金属(例えば、スチール、ステンレススチール、アルミニウムなど)および/またはポリマー(例えば、熱可塑性物質、エラストマー、熱可塑性エラストマー)から作られている、態様192から194のいずれか一項に記載の容器。
[態様196]
ガラスから作られている、態様192から194のいずれか一項に記載の容器。
[態様197]
態様1から191または228から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物のいずれかを充填したシリンジ。
[態様198]
シリコン処理されている、および/またはガラスから作られている、態様197に記載のシリンジ。
[態様199]
0.1mL〜2mLの容量の前記免疫原性組成物を充填した、態様192から198のいずれか一項に記載の容器またはシリンジ。
[態様200]
約0.5mlの容量の前記免疫原性組成物を充填した、態様192から198のいずれか一項に記載の容器またはシリンジ。
[態様201]
薬剤としての使用のための態様1から191または228から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様202]
ワクチンとしての使用のための態様1から191または228から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様203]
対象における細菌感染、疾患または状態を防止する、処置する、または改善するための方法における使用のための態様1から191または228から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様204]
対象における細菌感染、疾患または状態を防止するための方法における使用のための態様1から191または228から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様205]
全身経路または粘膜経路により前記免疫原性組成物を投与することにより、肺炎球菌感染に罹りやすいヒトを保護または処置するための方法における使用のための態様1から191、228から280または201から204のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様206]
筋肉内、腹腔内、皮内または皮下経路により投与される、態様205に記載の免疫原性組成物。
[態様207]
筋肉内、腹腔内、皮内または皮下注射により投与される、態様205に記載の免疫原性組成物。
[態様208]
対象におけるストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)と関連する感染、疾患または状態を防止する、処置する、または改善する方法であって、対象に、免疫学的に有効な量の態様1から191または228から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を投与することを含む方法。
[態様209]
対象におけるストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)による感染を防止する方法であって、対象に、免疫学的に有効な量の態様1から191または228から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を投与することを含む方法。
[態様210]
ワクチン接種しようとする対象が1歳未満のヒトである、ワクチンとしての使用のための態様1から191、228から280または201から207のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様211]
ワクチン接種しようとする対象が2歳未満のヒトである、ワクチンとしての使用のための態様1から191、228から280または201から207のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様212]
ワクチン接種しようとする対象が50歳以上の成人である、ワクチンとしての使用のための態様1から191、228から280または201から207のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様213]
ワクチン接種しようとする対象が免疫障害を有するヒトである、ワクチンとしての使用のための態様1から191、228から280、201から207、または210から212のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様214]
単回用量スケジュールにおける使用のための態様1から191、228から280、201から207、または210から212のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様215]
複数回用量スケジュールにおける使用のための態様1から191、228から280、201から207、または210から212のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様216]
前記複数回用量スケジュールが、約1カ月〜約2カ月の間隔で隔てられた2回用量シリーズからなる、態様215に記載の免疫原性組成物。
[態様217]
前記複数回用量スケジュールが、約1カ月〜約2カ月の間隔で隔てられた3回用量シリーズからなる、態様215に記載の免疫原性組成物。
[態様218]
前記複数回用量スケジュールが、約1カ月〜約2カ月の間隔で隔てられた3回用量シリーズ、およびそれに続く、1回目の用量の約10カ月〜約13カ月後の4回目の用量からなる、態様215に記載の免疫原性組成物。
[態様219]
前記複数回用量スケジュールが、1歳目における少なくとも1回の用量、およびそれに続く、少なくとも1回の幼児用量からなる、態様215に記載の免疫原性組成物。
[態様220]
前記複数回用量スケジュールが、2カ月齢で開始する、約1カ月〜約2カ月の間隔で隔てられた一連の2回または3回用量、およびそれに続く、12〜18カ月齢での幼児用量からなる、態様215に記載の免疫原性組成物。
[態様221]
前記複数回用量スケジュールが、2、4、6および12〜15カ月齢での4回用量シリーズのワクチンからなる、態様215に記載の免疫原性組成物。
[態様222]
対象に投与された場合、標準的なELISAアッセイにより測定される、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15Bおよび15Cに結合することができる抗体の形成を誘導することができる、態様2から191、201から207、または210から221のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様223]
対象に投与された場合、オプソニン貪食作用アッセイにおいてストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15Bを殺傷することができる抗体の形成を誘導することができる、態様2から191、201から207、または210から221のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様224]
対象に投与された場合、オプソニン貪食作用アッセイにおいてストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15Bおよび15Cを殺傷することができる抗体の形成を誘導することができる、態様2から191、201から207、または210から221のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様225]
対象におけるストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15A、15Bおよび/または15Cと関連するストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)感染、疾患または状態を処置する、または防止する方法であって、治療的または予防的に有効な量の、態様2から191、201から207、または210から221のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を投与するステップを含む方法。
[態様226]
対象におけるストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15Bおよび/または15Cと関連するストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)感染を防止する方法であって、予防的に有効な量の、態様2から191、201から207、または210から221のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を投与するステップを含む方法。
[態様227]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)による感染に対して対象を保護する、ならびに/またはストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)による感染を防止する、ならびに/またはストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)により引き起こされる感染と関連する少なくとも1つの症状の重症度を軽減する、もしくはその開始を遅延させる、ならびに/または血清型15A、15Bおよび/もしくは15C(好ましくは、15Bおよび/もしくは15C、より好ましくは、15B)ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)による感染に対して対象を保護する、ならびに/または血清型15A、15Bおよび/もしくは15C(好ましくは、15Bおよび/もしくは15C、より好ましくは、15B)ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)による感染を防止する、ならびに/または血清型15A、15Bおよび/もしくは15C(好ましくは、15Bおよび/もしくは15C、より好ましくは、15B)ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)により引き起こされる感染と関連する少なくとも1つの症状の重症度を軽減する、もしくはその開始を遅延させる方法における使用のための、態様2から191、201から207、または210から221のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様228]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Nに由来する莢膜糖類を含まない、態様1から191のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様229]
前記組成物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Aに由来する莢膜糖類を含まない、態様1から191のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様230]
前記組成物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Lに由来する莢膜糖類を含まない、態様1から191のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様231]
前記組成物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Nおよび9Aに由来する莢膜糖類を含まない、態様1から191のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様232]
前記組成物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Nおよび9Lに由来する莢膜糖類を含まない、態様1から191のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様233]
前記組成物が、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Aおよび9Lに由来する莢膜糖類を含まない、態様1から191のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様234]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9N、9Aおよび9Lに由来する莢膜糖類を含まない、態様1から191のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様235]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Vに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様1から17のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様236]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型4、6B、14、18C、19Fおよび23Fに由来するグリココンジュゲートをさらに含む、態様235に記載の免疫原性組成物。
[態様237]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型1に由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様235または236に記載の免疫原性組成物。
[態様238]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型5に由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様235から237のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様239]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型7Fに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様235から238のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様240]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型1、5および7Fに由来するグリココンジュゲートをさらに含む、態様235から239のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様241]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型6Aに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様235から240のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様242]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型19Aに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様235から241のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様243]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型6Aおよび19Aに由来するグリココンジュゲートをさらに含む、態様235から240のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様244]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型3に由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様235から243のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様245]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型2に由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様1から191または235から244のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様246]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型17Fに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様1から191または235から245のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様247]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型20に由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様1から191または235から246のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様248]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型2、17Fおよび20に由来するグリココンジュゲートをさらに含む、態様1から191または235から244のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様249]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15Cに由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、態様1から191または235から248のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様250]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Nに由来する莢膜糖類を含まない、態様235から249のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様251]
前記組成物が、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Aに由来する莢膜糖類を含まない、態様235から249のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様252]
前記組成物が、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Lに由来する莢膜糖類を含まない、態様235から249のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様253]
前記組成物が、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Nおよび9Aに由来する莢膜糖類を含まない、態様235から249のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様254]
前記組成物が、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Nおよび9Lに由来する莢膜糖類を含まない、態様235から249のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様255]
前記組成物が、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9Aおよび9Lに由来する莢膜糖類を含まない、態様235から249のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様256]
前記組成物が、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型9N、9Aおよび9Lに由来する莢膜糖類を含まない、態様235から249のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様257]
7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、態様235から256のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様258]
14、15、16、17、18、19または20価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、態様235から256のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様259]
16価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、態様235から256のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様260]
20価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、態様235から256のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様261]
前記グリココンジュゲートがCRM197に個別にコンジュゲートされている、態様235から260のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様262]
全てのグリココンジュゲートがCRM197に個別にコンジュゲートされている、態様235から260のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様263]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型1、4、5、6B、7F、9V、14および/または23Fに由来するグリココンジュゲートがPDに個別にコンジュゲートされている、態様235から260のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様264]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型18Cに由来するグリココンジュゲートがTTにコンジュゲートされている、態様236から260または263のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様265]
ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型19Fに由来するグリココンジュゲートがDTにコンジュゲートされている、態様236から260または264のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様266]
存在する場合、前記血清型15Bグリココンジュゲートが、態様32から49のいずれか一項に記載の通りである、態様235から265のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様267]
存在する場合、前記血清型22Fグリココンジュゲートが、態様50から64のいずれか一項に記載の通りである、態様235から266のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様268]
存在する場合、前記血清型33Fグリココンジュゲートが、態様65から82のいずれか一項に記載の通りである、態様235から267のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様269]
存在する場合、前記血清型12Fグリココンジュゲートが、態様83から95のいずれか一項に記載の通りである、態様235から268のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様270]
存在する場合、前記血清型10Aグリココンジュゲートが、態様96から106のいずれか一項に記載の通りである、態様235から269のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様271]
存在する場合、前記血清型11Aグリココンジュゲートが、態様107から123のいずれか一項に記載の通りである、態様235から270のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様272]
存在する場合、前記血清型8グリココンジュゲートが、態様124から134のいずれか一項に記載の通りである、態様235から271のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様273]
各用量が0.1μg〜100μgの各血清型の多糖を含む、態様228から272のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様274]
各用量が10μg〜150μgの担体タンパク質を含む、態様228から273のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様275]
他の病原体に由来する抗原をさらに含む、態様228から274のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様276]
態様143から157のいずれか一項に記載の抗原をさらに含む、態様228から274のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様277]
少なくとも1つのアジュバント、最も好ましくは、本明細書に開示される任意のアジュバントをさらに含む、態様228から276のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様278]
リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムおよび水酸化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも1つのアジュバントをさらに含む、態様228から276のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様279]
アジュバントとしてリン酸アルミニウムをさらに含む、態様228から276のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様280]
態様168から191のいずれか一項に記載のように製剤化された、態様228から276のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様281]
対象におけるストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15A、15Bおよび/または15Cに対する免疫応答を誘導する方法であって、治療的または予防的に有効な量の、態様2から191、222から224または227から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を投与するステップを含む方法。
[態様282]
対象におけるストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型22Fに対する免疫応答を誘導する方法であって、治療的または予防的に有効な量の、態様3から191、222から224または227から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を投与するステップを含む方法。
[態様283]
対象におけるストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型33Fに対する免疫応答を誘導する方法であって、治療的または予防的に有効な量の、態様4から191、222から224または227から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を投与するステップを含む方法。
[態様284]
対象におけるストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型12Fに対する免疫応答を誘導する方法であって、治療的または予防的に有効な量の、態様5から191、222から224または227から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を投与するステップを含む方法。
[態様285]
対象におけるストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型10Aに対する免疫応答を誘導する方法であって、治療的または予防的に有効な量の、態様6から191、222から224または227から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を投与するステップを含む方法。
[態様286]
対象におけるストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型11Aに対する免疫応答を誘導する方法であって、治療的または予防的に有効な量の、態様7から191、222から224または227から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を投与するステップを含む方法。
[態様287]
対象におけるストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型8に対する免疫応答を誘導する方法であって、治療的または予防的に有効な量の、態様8から191、222から224または227から280のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を投与するステップを含む方法。
eTEC結合されたグリココンジュゲートの調製のための一般的プロセス
シスタミンジヒドロクロリドによる糖類の活性化およびチオール化
糖類を、無水ジメチルスルホキシド(DMSO)中で復元させる。溶液の湿度含量を、Karl Fischer(KF)分析により決定し、0.1%〜0.4%、典型的には、0.2%の湿度含量に達するように調整する。
チオール化された糖類の反応混合物を、0.9%塩水、pH6.0中の予め冷却した5mMのコハク酸ナトリウムへの添加により10倍に希釈し、5μmフィルターを通して濾過する。チオール化された糖類の透析濾過を、40倍の透析容量のWFIに対して実施する。10%容量の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH6.0により希釈した後、保持液に、トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、1〜5mol.eq.の溶液を添加する。この還元反応を、5±3℃で20±2時間進行させる。活性化されたチオール化された糖類の精製を、好ましくは、予め冷却した10mMリン酸二水素ナトリウム、pH4.3に対して限外濾過/透析濾過により実施する。あるいは、チオール化された糖類を、標準的なサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)手順またはイオン交換クロマトグラフィー法により精製する。活性化されたチオール化された糖類の保持液のアリコートを取って、糖類濃度を決定し、チオール含量(Ellman)アッセイを行う。
また、上記の精製手順に対する代替として、活性化されたチオール化された糖類を、以下のように精製した。
担体タンパク質の遊離アミノ基を、ブロモ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(BAANS)、ブロモアセチルブロミド、または別の好適な試薬などのブロモアセチル化剤との反応によりブロモアセチル化する。
CRM197を、10mMリン酸緩衝化0.9%NaCl pH7(PBS)を用いて5mg/mLに希釈した後、1Mストック溶液を用いて、0.1M NaHCO3、pH7.0を作製した。BAANSを、20mg/mLのDMSOのBAANSストック溶液を用いてCRM197:BAANS比1:0.35(w:w)で添加した。反応混合物を3℃〜11℃で30min〜1時間インキュベートした後、10K MWCO膜および10mMリン酸ナトリウム/0.9%NaCl、pH7.0を用いる限外濾過/透析濾過により精製した。精製された活性化されたCRM197を、Lowryアッセイによりアッセイして、タンパク質濃度を決定した後、PBSで5mg/mLに希釈した。スクロースを凍結保護剤として5%wt/volまで添加し、活性化されたタンパク質を凍結し、コンジュゲーションのために必要となるまで−25℃で保存した。
コンジュゲーション反応を開始する前に、反応容器を5℃に予め冷却する。続いて、ブロモアセチル化された担体タンパク質および活性化されたチオール化された糖類を添加し、150〜200rpmの撹拌速度で混合する。糖類/タンパク質の入力比は0.9±0.1である。反応のpHを、1M NaOH溶液で8.0±0.1に調整する。コンジュゲーション反応を20±2時間、5℃で進行させる。
担体タンパク質上の未反応のブロモアセチル化された残基を、5℃で3時間、キャッピング試薬である2mol.eq.のN−アセチル−L−システインと反応させることによりクエンチする。残存する遊離スルフヒドリル基を、5℃で20時間、4mol.eq.のヨードアセトアミド(IAA)でキャッピングする。
コンジュゲーション反応(ポストIAAキャップ)混合物を、0.45μmフィルターを通して濾過する。グリココンジュゲートの限外濾過/透析濾過を、5mMコハク酸−0.9%塩水、pH6.0に対して実施する。次いで、グリココンジュゲート保持液を、0.2μmフィルターを通して濾過する。グリココンジュゲートのアリコートを、アッセイのために取る。残りのグリココンジュゲートを5℃で保存する。
Pn−33F eTECコンジュゲートの調製
活性化プロセス
Pn33F多糖の活性化
Pn−33F多糖を、500mMの1,2,4−トリアゾール(WFI中)と混合して、多糖1グラムあたり10グラムのトリアゾールを得た。混合物をドライアイス−エタノール浴中でシェル凍結した後、乾固まで凍結乾燥した。凍結乾燥された33F多糖を、無水ジメチルスルホキシド(DMSO)中で復元させた。凍結乾燥された33F/DMSO溶液の湿度含量を、Karl Fischer(KF)分析により決定した。33F/DMSO溶液にWFIを添加して、0.2%の湿度含量を達成することにより、湿度含量を調整した。
シスタミン−ジヒドロクロリドを、無水DMSO中で新鮮に調製し、1mol.eq.のシスタミンジヒドロクロリドを活性化された多糖反応溶液に添加した。反応を、23±2℃で21±3時間進行させた。チオール化された糖類溶液を、0.9%塩水、pH6.0中の予め冷却した5mMコハク酸ナトリウムへの添加により10倍希釈した。希釈された反応溶液を、5μmフィルターを通して濾過した。チオール化されたPn−33F多糖の透析濾過を、注射用水(WFI)を用いて、100K MWCO限外濾過膜カセットを用いて実行した。
10%容量の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH6.0により希釈した後、保持液に、トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、5mol.eq.の溶液を添加した。この還元反応を、23±2℃で2±1時間進行させた。チオール化された33F多糖の透析濾過を、100K MWCO限外濾過膜カセットを用いて実行した。透析濾過を、予め冷却した10mMリン酸ナトリウム、pH4.3に対して実施した。チオール化された33F多糖の保持液を、糖類濃度とチオール(Ellman)アッセイの両方のために取った。
また、上記の精製手順に対する代替として、33F活性化されチオール化された糖類を以下のように精製した。
ブロモアセチル化されたCRM197へのチオール化されたPn33F多糖のコンジュゲーション
CRM197担体タンパク質を、実施例1に記載のように、ブロモアセチル化により別々に活性化した後、コンジュゲーション反応のために活性化されたPn−33F多糖と反応させた。コンジュゲーション反応を開始する前に、反応容器を5℃に予め冷却した。ブロモアセチル化されたCRM197とチオール化された33F多糖を、150〜200rpmの撹拌速度で、反応容器中で一緒に混合した。糖類/タンパク質入力比は0.9±0.1であった。反応のpHを8.0〜9.0に調整した。コンジュゲーション反応を、5℃で20±2時間進行させた。
CRM197タンパク質上の未反応のブロモアセチル化された残基を、5℃で3時間、2mol.eq.のN−アセチル−L−システインと反応させた後、5℃で20時間、4mol.eq.のヨードアセトアミド(IAA)を用いてチオール化された33F多糖に残存する遊離スルフヒドリル基を完全にキャッピングすることによりキャッピングした。
コンジュゲーション溶液を、0.45μmまたは5μmフィルターを通して濾過した。33Fグリココンジュゲートの透析濾過を、300K MWCO限外濾過膜カセットを用いて実行した。透析濾過を、5mMコハク酸−0.9%塩水、pH6.0に対して実施した。次いで、Pn−33Fグリココンジュゲート300K保持液を、0.22μmフィルターを通して濾過し、5℃で保存した。コンジュゲーションプロセスの流れ図を、図8(B)に提供する。
Pn−33F eTECグリココンジュゲートのいくつかのバッチに関する反応パラメータおよび特徴付けデータを、表1に示す。シスタミンジヒドロクロリドを用いるCDT活性化−チオール化は、63%〜90%の糖類収率および1%〜13%未満の遊離糖類を有するグリココンジュゲートを生成した。
マウスにおけるPn−33FのOPA力価を、標準的な条件下で決定した(10Aおよび22Fコンジュゲートについて以下に記載されるOPA手順と同様)。4および7週でのOPA力価(95%CIを有するGMT)を表2に示し、これは、血清型33F Pnグリココンジュゲートがマウス免疫原性モデルにおいてOPA力価を惹起したことを示している。
さらなるPn−33F eTECコンジュゲートの調製
さらなるPn−33F eTECコンジュゲートを、実施例2に記載のプロセスを用いて生成した。Pn−33F eTECグリココンジュゲートのこれらのさらなるバッチに関する反応パラメータおよび特徴付けデータを、表3に示す。
Pn−33F eTECグリココンジュゲートの安定性の評価:遊離糖類の%の傾向
コンジュゲートバッチ33F−2Bのアリコート(表1を参照されたい)をポリプロピレン管に分注し、それぞれ、4℃、25℃および37℃で保存し、遊離糖類%における傾向についてモニタリングした。データ(遊離糖類%)を表4に示す。この表に示されるように、遊離糖類%における有意な変化はなかった。
CRM197に対するPn−8コンジュゲートの調製
Pn−8 RAC/DMSOグリココンジュゲートの調製
凍結された多糖を解凍し、反応容器に移した。2M酢酸およびWFI(注射用水)を多糖溶液に添加して、約2.5g/Lの最終多糖濃度および0.2Mの最終酢酸濃度を達成した。
天然多糖を、活性化の前に化学的に加水分解した。希釈された多糖溶液を70℃に加熱した後、この温度を3.5時間保持した。
多糖の酸化を、過ヨウ素酸ナトリウム溶液の添加により開始し、反応を23℃で20h進行させ続けた。
活性化された多糖を、限外濾過カセットを用いて濃縮した。透析濾過を、20倍透析容量のWFIに対して実施した。
活性化された多糖を、活性化された多糖1グラムあたり25グラムのスクロースの比率でスクロースと混合する。活性化された糖類とスクロースとを含有するボトルを、エタノール浴中でシェル凍結し、凍結乾燥する。
凍結乾燥された活性化された多糖を、DMSO中で2mg/mLに復元させた。復元のために、凍結乾燥されたCRM197にDMSOを添加した。復元されたCRM197を、復元された活性化された多糖に添加した。次いで、コンジュゲーションを、反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより開始させ、23℃で24hインキュベートした。コンジュゲーション反応の終結を、2MEqの水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより行う。このキャッピング反応を、23℃で3h進行させた。
次いで、コンジュゲート溶液を、冷却した5mMコハク酸−0.9%塩水(pH6.0)中で希釈し、濾過し、300Kセルロース膜を用いて2〜4g/Lに濃縮し、第1段階の透析濾過を、5mMコハク酸−0.9%塩水(pH6.0)に対して実施した。最終精製ステップを、5mMコハク酸−0.9%塩水、pH6.0緩衝液を用いる透析濾過により行った。透析濾過が完了した後、精製されたコンジュゲートを、0.22μmフィルターを通して収集タンクに移した。
コンジュゲートを、5mMコハク酸/0.9%塩水(pH6)を用いて、0.5mg/mLの標的糖類濃度にさらに希釈した。最終的な0.22μmの濾過ステップを完了させて、製剤のための一価バルクコンジュゲート(MBC)産物を調製した。
血清型10A多糖−CRM197コンジュゲートの調製
単離されたストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型10A多糖の調製
血清型10A莢膜多糖を、当業者には公知の単離手順(例えば、米国特許出願公開第2006/0228380号、第2006/0228381号、第2007/0184071号、第2007/0184072号、第2007/0231340号、および第2008/0102498号ならびにWO2008/118752に開示された方法を参照されたい)を用いて、細菌から直接得ることができる。
計算された容量の0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)および注射用水(WFI)を多糖溶液に添加して、必要なpHを約6.0に調整した場合、2.5g/Lの最終多糖濃度および25mMリン酸カリウム緩衝液の最終濃度を達成した。次いで、希釈した多糖を5℃に冷却した。0.25モル当量(MEq)の過ヨウ素酸ナトリウム溶液の添加により、酸化を開始させた。酸化反応時間は5℃で約4hであった。酸化反応を、5℃で1〜2hの連続撹拌下で、1MEqの2,3−ブタンジオールを用いてクエンチした。
コンジュゲーションプロセスは、以下のステップからなっていた:
a.スクロース賦形剤との混合、および凍結乾燥;
b.凍結乾燥された多糖およびCRM197の復元;
c.CRM197への活性化された多糖のコンジュゲーションおよびキャッピング;ならびに
d.コンジュゲートの精製
活性化された多糖を、活性化された多糖1グラムあたり25gのスクロースの比でスクロースと混合する。次いで、混合された混合物のボトルを凍結乾燥した。凍結乾燥後、凍結乾燥された活性化された多糖を含有するボトルを、−20℃で保存した。
凍結乾燥された活性化された多糖を、無水ジメチルスルホキシド(DMSO)中で復元させた。多糖が完全に溶解されたら、復元のために、計算されたCRM197に同量のDMSOを添加した。
復元されたCRM197(DMSO中)を、コンジュゲーション反応器中で復元された活性化された多糖に添加した。最終多糖濃度は1g/Lである。1.2MEqのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを反応混合物に添加することにより、コンジュゲーションを実施した。反応物を23℃で24hインキュベートした。2MEqの水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより、コンジュゲーション反応の終結を行う。キャッピング反応を、23℃で3hインキュベートした。
次いで、コンジュゲート溶液を、冷却した5mMコハク酸−0.9%塩水(pH6.0)で5倍(容量で)に希釈し、20X透析濾過を、5mMコハク酸−0.9%塩水(pH6.0)を用いて実施した。初回の透析濾過が完了した後、コンジュゲート保持液を、0.22μmフィルターを通して移した。コンジュゲートを、5mMコハク酸/0.9%塩水(pH6)でさらに希釈し、最終的な0.22μm濾過ステップの後、それを2〜8℃で保存した。
TEMPO/NCSを用いるPn血清型12Fのコンジュゲーション
血清型12F−CRM197グリココンジュゲートの安定性を改善するために、第1級アルコールをアルデヒド基に酸化するための共酸化剤として2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシフリーラジカル(TEMPO)およびN−クロロスクシンイミド(NCS)を用いて、代替化学反応を探索した。GC/MS分析により、酸化部位が過ヨウ素酸媒介性酸化のものと異なることが示された。TEMPO−NCS酸化の場合、α−D−Glcpおよび2−Glcpが酸化されたが、過ヨウ素酸塩を用いた場合、α−D−Galpが主要な酸化部位であった(図4を参照されたい)。本明細書にさらに詳細に記載されるように、TEMPOを触媒量(0.1モル当量以下)で用いて、所望の酸化度(DO)を、用いたNCSの量を変化させることにより達成した。続いて、いくつかのコンジュゲートを合成し、特徴付けた。一般に、血清型12Fグリココンジュゲートの生産を、以下のように、いくつかのフェーズで実行した:
a)分子量50kDa〜500kDaへの血清型12F多糖の加水分解;
b)TEMPO/NCSによる血清型12F多糖の活性化;
c)活性化された多糖の精製;
d)CRM197タンパク質への活性化された血清型12Fのコンジュゲーション;および
e)血清型12F−CRM197コンジュゲートの精製。
多糖の加水分解を、典型的には、加熱しながら酸性条件下で実施して、100kDa〜350kDaの所望の範囲の平均分子量を得た。典型的な実験を、以下に記載する。
血清型12F多糖溶液を、カバー付き反応容器に添加した。これに、必要な容量の0.30M酢酸および注射用水(WFI)を添加して、約0.1Mの酢酸濃度を維持した。溶液のpHを、1N NaOHまたは氷酢酸を用いて3.2±0.3に調整した。反応混合物の温度を、70±5℃まで上昇させた。反応混合物を70±5℃で90〜120分間撹拌した。反応混合物を23±2℃に冷却し、1M NaOH溶液を添加することにより中和した(pH7.0)。加水分解された多糖を、30K MWCO膜を用いてWFIに対して限外濾過/透析濾過により精製した。溶液を、0.22μmフィルターを通して濾過し、酸化まで2〜8℃で保存した。加水分解された多糖の分子量を、SEC−MALLSにより分析して、分子量が100kDa〜350kDaの標的範囲を満たすことを保証した。
1つの実験において、マイクロフルイダイザーを用いる圧力均一化を用い、血清型12F多糖を機械的にサイジングして、分子量を約100kDa〜500kDaに低下させた。サイジングされた多糖を4.0mg/mLの濃度で反応容器に添加し、1:1v/vの比で重炭酸/炭酸緩衝液(0.5M NaHCO3/0.05M Na2CO3緩衝液、pH8.6)と混合した。撹拌した混合物に、0.1モル当量以下のTEMPOを添加した。0.6〜1.0モル当量のNCSの添加により、反応を開始させた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、30K限外濾過膜を用いて、WFIを用いる透析濾過により活性化された多糖を精製した。精製された多糖を回収し、アルデヒド(3−メチル−2−ベノチアゾリノンヒドラゾン(MBTH)アッセイを用いる)および多糖(アントロンアッセイを用いる)の定量測定により酸化度(DO)を決定した。
1つの実験において、精製された酸化された血清型12F多糖を、反応容器に添加した後、0.1Mの最終緩衝液濃度となるように0.5Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.5)を添加した。この溶液に、予め凍結乾燥されたCRM197を添加し、完全に混合して、均一な溶液を得た。pHを、希HClまたは1N NaOH溶液を用いて6.8に調整した。この後、1.5モル当量のNaCNBH3を添加した。反応混合物を、室温(23℃)で24時間および37℃で2.5日間撹拌した。次いで、反応混合物を1X0.9%塩水で希釈し、未反応のアルデヒド基を2モル当量の水素化ホウ素ナトリウムで「キャッピング」した。キャッピング反応時間は3時間であった。
キャッピングされた反応混合物を、5μmフィルターを用いて濾過した後、100K MWCO限外濾過膜を用いて精製した。コンジュゲートを、まず、10mMコハク酸/0.9%塩水、pH6.0緩衝液を用いて透析濾過した。次いで、精製されたコンジュゲートを、0.45/0.22μmフィルターを通して濾過して、バルクコンジュゲートを得た。
血清型12F多糖における第1級アルコールの酸化の成功を、TEMPO/NCS系を用いて達成した。加水分解された血清型12F多糖を、NCS共酸化剤の量を調整することにより様々な酸化度(DO)レベルに酸化した。様々な多糖バッチおよび分子量を用いてNCSの量を変化させることによるDOに対する効果を、図9に示す。DOにおける有意な変化は2時間後でも観察されなかったため、典型的には、酸化反応は2時間以内に完了する。
TEMPO/NCS酸化法を用いたPn−血清型12F−CRM197コンジュゲートの免疫原性
マウスにおける血清型12F−CRM197コンジュゲートに関するオプソニン貪食活性(OPA)力価を、標準的な条件下でマウスにおいて決定した。4および7週でのOPA力価(95%信頼区間(CI)を有する幾何平均力価(GMT))を表13に示し、これは、血清型12F−CRM197コンジュゲート(バッチ12F−97B;このコンジュゲートの特徴付けデータについては、表12も参照されたい)がマウス免疫原性モデルにおいてOPA力価を惹起したことを示している。TEMPO−NCSにより生成されたコンジュゲートは、過ヨウ素酸酸化から生成された対照コンジュゲート(171B)よりも免疫原性が高かった。
Pn−12Fグリココンジュゲート安定性の評価
過ヨウ素酸酸化とTEMPO/NCS酸化により生成されたコンジュゲートの安定性(25℃での)の比較(図10を参照されたい)により、Pn−12F多糖の酸化により生成されたコンジュゲートが相対的により安定であることが示された。図10に示されるように、経時的な遊離糖類の増加が、25℃でのPn−12F多糖の過ヨウ素酸酸化により生成されたグリココンジュゲートについて観察された。対照的に、Pn−12F多糖のTEMPO/NCS酸化を用いて調製されたグリココンジュゲートは、同様の条件下で遊離糖類に関する有意な傾向を示さなかった。
血清型15B多糖−CRM197コンジュゲートの調製
単離されたストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)血清型15B多糖の調製
血清型15B莢膜多糖を、当業者には公知の単離手順を用いて、細菌から直接得ることができる。ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15Bを、種ボトル中で増殖させた後、種発酵器に移した。一度、標的光密度に達したら、細胞を生産発酵器に移した。発酵培地を、N−ラウロイルサルコシンの添加により不活化し、限外濾過および透析濾過により精製した。
多糖の酸化を、計算された量の500mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)およびWFIの連続的添加により100mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)中で実行して、2.0g/Lの最終多糖濃度を得た。必要に応じて、反応のpHを約pH6.0に調整した。pH調整の後、反応温度を23℃に調整した。約0.25モル当量の過ヨウ素酸ナトリウムの添加により、酸化を開始させた。酸化反応を、約16h、23℃で実施した。
糖反復単位のモル数を、様々な比色法により、例えば、Anthrone法を用いることにより決定する。多糖を、硫酸および熱の作用により最初に単糖類まで破壊する。Anthrone試薬は、ヘキソースと反応して黄緑色の複合体を形成し、その吸光度は625nmで分光光度的に読み取られる。アッセイの範囲内で、吸光度は存在するヘキソースの量に正比例する。
コンジュゲーションプロセスは、以下のステップからなっていた:
a)スクロース賦形剤との混合および凍結乾燥;
b)凍結乾燥された活性化された多糖とCRM197の復元;
c)CRM197への活性化された多糖のコンジュゲーションおよびキャッピング;ならびに
d)コンジュゲートの精製
活性化された多糖を、活性化された多糖1グラムあたり25グラムのスクロースの比でスクロースと混合した。次いで、混合された混合物のボトルを凍結乾燥した。凍結乾燥後、凍結乾燥された活性化された多糖を含有するボトルを、−20℃で保存した。計算された量のCRM197タンパク質をシェル凍結し、別々に凍結乾燥した。凍結乾燥されたCRM197を、−20℃で保存した。
凍結乾燥された活性化された多糖を、無水ジメチルスルホキシド(DMSO)中で復元させた。多糖が完全に溶解されたら、復元のために、凍結乾燥されたCRM197に等量の無水DMSOを添加した。
復元された活性化された多糖を、反応容器中で復元されたCRM197と混合(入力比:0.8:1)した後、完全に混合して、シアノ水素化ホウ素ナトリウムとのコンジュゲーションを開始する前に透明な溶液を得た。反応溶液中の最終多糖濃度は、約1g/Lである。反応混合物に1.0〜1.5MEqのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより、コンジュゲーションを開始させ、23℃で40〜48hインキュベートした。2MEqの水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を添加して未反応のアルデヒドをキャッピングすることにより、コンジュゲーション反応を終結させた。このキャッピング反応を、23℃で3h継続した。
コンジュゲート溶液を、100〜300K MWCO膜を用いる接線流濾過による精製のための調製物中、冷却した5mMコハク酸−0.9%塩水(pH6.0)を用いて1:10に希釈した。希釈したコンジュゲート溶液を、5μmフィルターに通過させ、媒体として5mMコハク酸−0.9%塩水(pH6.0)を用いて透析濾過を実施した。透析濾過が完了した後、コンジュゲート保持液を、0.22μmフィルターを通して移した。
CRM197に共有的に連結されたストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15B莢膜多糖を含むグリココンジュゲートの特徴付け
コンジュゲート1を、実施例10のプロセスにより調製した。コンジュゲート2および3を、異なる量の酸化剤を用いる同様のプロセスにより調製した。コンジュゲート4を、精製された血清型15B莢膜多糖をサイジングせず、より低いDO(より高い酸化レベル)まで活性化し、コンジュゲーションを水性媒体中で実施した以外は同様のプロセスによって調製した。コンジュゲート5を、精製された血清型15B莢膜多糖を化学的加水分解によりサイジングし、コンジュゲーションを水性媒体中で実施した以外は同様のプロセスによって調製した。コンジュゲート6および7を、精製された血清型15B莢膜多糖をサイジングしなかった以外は同様のプロセスによって調製した。
Pn−血清型15B−CRM197コンジュゲートを用いたオプソニン貪食活性(OPA)アッセイ
本発明のストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15Bコンジュゲートの免疫原性を、以下に記載のOPAアッセイを用いて評価することができる。
血清型22F多糖−CRM197コンジュゲートの調製
単離されたストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型22F多糖の調製
ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)血清型22Fを、種ボトル中で増殖させた後、種発酵器に移した。一度、標的光密度に達したら、細胞を生産発酵器に移した。発酵培地を、N−ラウロイルサルコシンの添加により不活化し、限外濾過および透析濾過により精製した。
多糖の酸化を、計算された量の500mMリン酸カリウム緩衝液(pH5.8)およびWFIの連続的添加により100mMリン酸カリウム緩衝液(pH5.8)中で実行して、2.0g/Lの最終多糖濃度を得た。必要に応じて、反応のpHを約pH5.8に調整した。pH調整の後、反応温度を5℃に低下させた。0.10モル当量(MEq)の過ヨウ素酸ナトリウムの添加により、酸化を開始させた。標的酸化反応時間は5℃で16hである。
糖反復単位のモル数を、様々な比色法により、例えば、Anthrone法を用いることにより決定する。多糖を、硫酸および熱の作用により最初に単糖類まで破壊する。Anthrone試薬は、ヘキソースと反応して黄緑色の複合体を形成し、その吸光度は625nmで分光光度的に読み取られる。アッセイの範囲内で、吸光度は存在するヘキソースの量に正比例する。
コンジュゲーションプロセスは以下のステップからなっていた:
a.スクロース賦形剤との混合、および凍結乾燥;
b.凍結乾燥された多糖およびCRM197の復元;
c.CRM197への活性化された多糖のコンジュゲーションおよびキャッピング;ならびに
d.コンジュゲートの精製
活性化された多糖を、活性化された多糖1グラムあたり25gのスクロースの比でスクロース(WFI中の50%w/v)と混合した。次いで、混合された混合物のボトルを凍結乾燥した。凍結乾燥後、凍結乾燥された活性化された多糖を含有するボトルを、−20℃で保存した。計算された量のCRM197タンパク質(標的S/P入力比=1)をシェル凍結し、別々に凍結乾燥した。凍結乾燥されたCRM197を−20℃で保存した。
凍結乾燥された活性化された多糖を、無水ジメチルスルホキシド(DMSO)中で復元させた。多糖が完全に溶解されたら、復元のために、凍結乾燥されたCRM197に、等量の無水DMSOを添加した。
復元されたCRM197(DMSO中)を、コンジュゲーション反応容器中で復元された活性化された多糖と混合した。反応溶液中の最終多糖濃度は1g/Lである。1.5MEqのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを反応混合物に添加することにより、コンジュゲーションを開始させ、反応物を23℃で20hインキュベートした。2MEqの水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより、コンジュゲーション反応の終結を行う。キャッピング反応を、23℃で3hインキュベートした。
コンジュゲート溶液を、100K MWCO膜を用いる接線流濾過による精製のための調製物中、冷却した5mMコハク酸−0.9%塩水(pH6.0)で1:5に希釈し、20X透析濾過を、媒体として5mMコハク酸−0.9%塩水(pH6.0)を用いて実施した。透析濾過が完了した後、コンジュゲート保持液を、さらに希釈し、0.22μmフィルターを通して濾過し、2〜8℃で保存した。
CRM197に対するPn−11Aコンジュゲートの調製
Pn−11A RACグリココンジュゲートの調製
脱イオン水または25mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)中で保存された凍結されサイジングされた多糖を、5℃で解凍した。
多糖酸化を、500mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)およびWFIの添加により100mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)中で実行して、2.0g/Lの最終多糖濃度を得た。酸化反応を、23℃で実行した。酸化を、過ヨウ素酸ナトリウムの添加により開始させた。撹拌速度は100〜140rpmの範囲である。
活性化された多糖の濃縮および透析濾過を、限外濾過カセットを用いて実行した。透析濾過を、20倍透析容量のWFIに対して実施した。0.22μm濾過後、精製された活性化された多糖を、5℃で保存した。
コンジュゲーションプロセスは以下のステップからなっていた:
a.CRM197タンパク質のシェル凍結および凍結乾燥;
b.活性化された多糖およびCRM197の復元;
c.CRM197への活性化された多糖のコンジュゲーション;ならびに
d.コンジュゲートの精製および希釈
CRM197タンパク質をシェル凍結し、凍結乾燥した。
活性化された多糖溶液(約10g/L)をリアクター中に入れた後、計算された量の0.5Nリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.2)を添加した。撹拌下で、凍結乾燥されたCRM197を添加し、反応混合物を2〜4時間撹拌して、CRM197の完全な溶解を達成した。
コンジュゲーションを、シアノ水素化ホウ素を添加することにより開始させた。反応混合物を23℃で72〜96hインキュベートした。コンジュゲーション反応の終結を、0.5X WFI、次いで、2MEqの水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより行った。このキャッピング反応を23℃で3〜4h保持した。
コンジュゲート溶液を、接線流濾過(TFF)による精製のための調製物中で0.15Nリン酸ナトリウム緩衝液(pH8.0)を用いて1:5(反応容量)に希釈した。希釈されたコンジュゲートを、希釈容器中で混合した後、5μmフィルターに通過させた。次いで、濾過されたコンジュゲート溶液を、1〜2g/Lまで濃縮した。2ステップの透析濾過プロセスを実施した。ステップ1においては、30X(透析濾過容量)の0.15Nリン酸ナトリウム緩衝液(pH8.0)、次いで、20Xの5mMコハク酸−0.9%NaCl(pH6.0)を用いて、TFFを実行した。初回の透析濾過が完了した後、コンジュゲート保持液を、0.45μmフィルターを通して収集タンク中に移した。
最終精製ステップは、再生セルロース膜を用いた、5mMコハク酸−0.9%NaCl、pH6.0媒体を用いる20X透析濾過であった。
コンジュゲートを、5mMコハク酸/0.9%NaCl、pH6を用いて、0.5mg/mLの標的糖類濃度にさらに希釈した。最終的な0.22μmの濾過ステップを完了させて、製剤化のための一価バルクコンジュゲート(MBC)産物を調製した。
酸化された多糖を、上記のように調製および精製した(Pn−11A RACグリココンジュゲートの調製を参照されたい)。
RAC/DMSOによる11Aのコンジュゲーションは、以下のステップからなっていた:
a.スクロースとの混合、シェル凍結および凍結乾燥;
b.活性化された多糖およびCRM197の復元;
c.CRM197への活性化された多糖のコンジュゲーション;ならびに
d.コンジュゲートの精製および希釈。
サイジングされた多糖から調製された活性化された多糖を、活性化された多糖1グラムあたり25gのスクロースの比でスクロース(WFI中の50%w/v)と混合した。成分を混合した後、混合された混合物のシェル凍結されたボトルを凍結乾燥した。CRM197タンパク質をシェル凍結し、別々に凍結乾燥した。
凍結乾燥された活性化された多糖を、DMSO中で2mg/mL濃度に復元させた。多糖が完全に溶解されたら、復元のために、凍結乾燥されたCRM197にDMSOを添加した。
復元されたCRM197(DMSO中)を、コンジュゲーション反応容器中で復元された活性化された多糖と混合した。反応溶液中の最終多糖濃度は1g/Lである。シアノ水素化ホウ素を反応混合物に添加することにより、コンジュゲーションを開始させ、23℃で22hインキュベートした。2MEqの水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより、コンジュゲーション反応の終結を行う。このキャッピング反応を、23℃で3〜4h保持した。
コンジュゲート溶液を、上記と同様のプロセスを用いて精製および希釈した。
16価肺炎球菌コンジュゲートワクチンの製剤
CRM197に全て個別にコンジュゲートされたストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、15B、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33F(16vPnC)に由来するグリココンジュゲートを含む16価コンジュゲート組成物を製剤化した。
20価肺炎球菌コンジュゲートワクチンの製剤
CRM197に全て個別にコンジュゲートされたストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33F(20vPnC)に由来するグリココンジュゲートを含む20価コンジュゲート組成物を製剤化した。
16価免疫原性組成物の免疫原性
16価免疫原性組成物の免疫原性(実施例15を参照されたい)を、多重化直接Luminexイムノアッセイ(dLIA)を用いてウサギにおいて評価して、血清中の血清型特異的IgG濃度および血清型特異的OPAを測定した。
20価免疫原性組成物の免疫原性
20価免疫原性組成物(実施例16で調製された)の免疫原性を、多重化直接Luminexイムノアッセイ(dLIA)を用いてウサギにおいて評価して、血清中の血清型特異的IgG濃度および血清型特異的OPAを測定した。
ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)の血清型9内の交差反応性オプソニン貪食作用免疫応答の評価
機能的抗体および補体の存在下での食作用エフェクター細胞によるストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)細胞の殺傷を測定する、肺炎球菌オプソニン貪食作用アッセイ(OPA)は、肺炎球菌ワクチンの有効性を評価するための重要な代用物であると考えられる。
13価肺炎球菌コンジュゲートワクチン(13vPnC)をワクチン接種された成人からの免疫血清の2つの無作為に選択されたサブセットを、血清型9V、9A、9Lおよび9NについてOPAアッセイにおいて試験した。血清を、それぞれ、米国臨床試験6115A1−004(N=59、ワクチン接種後)および6115A1−3005(N=66、対応付けられたワクチン接種前および後)から収集した。
血清型9A、9Lおよび9Nに対する13vPnCで免疫された成人の免疫血清からの機能横断型応答を、血清型9Vに対する相同な機能的応答と共に、それぞれのマイクロコロニーオプソニン貪食作用アッセイ(mcOPA)において評価した。13vPnCをワクチン接種された成人からの免疫血清の2つの無作為に選択されたサブセットを試験した。血清を、それぞれ、米国臨床試験6115A1−004(N=59、ワクチン接種後)および6115A1−3005(N=66、対応付けられたワクチン接種前および後)から収集した。
これらのデータに基づけば、13vPnCワクチンは、血清型9A、9Lおよび9Nに対するさらなる保護を提供することによって、より広い血清型包含率を実現する可能性がある。
血清型15Bと血清型15Cとの間の機能横断型OPA応答
肺炎球菌血清群15は、4つの構造的に関連する血清型:15A、15B、15Cおよび15Fを含む。血清型15Bおよび15Cは、遺伝子タイピング技術によっては識別不可能であり、15B−PSが15C−PSのO−アセチル化変異体であることを除いて、類似する莢膜多糖(PS)組成を有する。血清型15Bに対する抗莢膜PS抗体が血清型15Cと機能的に交差反応するかどうかを理解するために、10匹のウサギを、16vPnC(実施例15を参照されたい)および20vPnC(実施例16を参照されたい)ワクチンで免疫した。いずれのワクチンも、その製剤の一部として、本明細書に開示されるCRM197に共有的に連結されたストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15B莢膜多糖を含む免疫原性コンジュゲートを含有する。ワクチン接種の前および後に由来する血清を、血清型15Bおよび15C標的肺炎球菌株に対するOPAアッセイにおいて試験した。
Claims (43)
- ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型22Fグリココンジュゲートを含む免疫原性組成物であって、グリココンジュゲートが1000kDa〜12,500kDaの分子量を有し、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型22Fに由来する単離された莢膜多糖および担体タンパク質を含み、ここにおいて、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型15Bグリココンジュゲートおよびストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型33Fグリココンジュゲートをさらに含み、
多糖の担体タンパク質に対する比(w/w)が0.4〜2であり、グリココンジュゲートが、1mM多糖あたり少なくとも0.1mMアセテートを含む、免疫原性組成物。 - 少なくとも30%のグリココンジュゲートがCL−4Bカラムにおいて0.3より低いかそれと等しいKdを有する、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- グリココンジュゲートが多糖総量と比較して約50%未満の遊離多糖を含む、請求項1から2のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- グリココンジュゲートにおける多糖1mMあたりのアセテートのmMの、単離された多糖1mMあたりのアセテートのmMに対する比が、少なくとも0.6である、請求項1から3のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- グリココンジュゲートにおける多糖1mMあたりのアセテートのmMの、活性化された多糖における多糖1mMあたりのアセテートのmMに対する比が、少なくとも0.6である、請求項1から4のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- グリココンジュゲートのコンジュゲーション度が2〜15である、請求項1から5のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 多糖が10kDa〜2,000kDaの分子量を有する、請求項1から6のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- グリココンジュゲートが還元的アミノ化を用いて調製される、請求項1から7のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 還元的アミノ化が、
(a)多糖を酸化し、活性化多糖を生成すること、
(b)活性化多糖と担体タンパク質を還元し、グリココンジュゲートを生成すること、を含む、請求項8に記載の免疫原性組成物。 - 担体タンパク質が、DT(ジフテリア毒素)、TT(破傷風毒素)、CRM197、他のDT変異体、PD(ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)タンパク質D)、および免疫学的に機能的なその等価物からなる群から選択される、請求項1から9のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記担体タンパク質がCRM197である、請求項10に記載の免疫原性組成物。
- 前記多糖がCRM197に個別にコンジュゲートされている、請求項11に記載の免疫原性組成物。
- ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型12Fグリココンジュゲート、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型10Aグリココンジュゲート、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型11Aグリココンジュゲートおよびストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型8グリココンジュゲートをさらに含む、請求項1から12のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型4、6B、9V、14、18C、19Fおよび23Fに由来するグリココンジュゲートをさらに含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型1、5および7Fに由来するグリココンジュゲートをさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型6Aおよび19Aに由来するグリココンジュゲートをさらに含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型3に由来する少なくとも1つのグリココンジュゲートをさらに含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、請求項1から17のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 各用量が0.1〜100μgの多糖を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 各用量が、10μg〜150μgの担体タンパク質を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 他の病原体に由来する抗原をさらに含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 抗原が、ジフテリアトキソイド(D)、破傷風トキソイド(T)、百日咳抗原(P)、無細胞性百日咳抗原(Pa)、B型肝炎ウイルス(HBV)表面抗原(HBsAg)、A型肝炎ウイルス(HAV)抗原、コンジュゲート化ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)b型莢膜糖類(Hib)、および不活化ポリオウイルスワクチン(IPV)抗原からなる群から選択される、請求項21に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群A莢膜糖類(MenA)、コンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群W135莢膜糖類(MenW135)、コンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群Y莢膜糖類(MenY)、またはコンジュゲート化されたナイセリア・メニンギティディス(N.meningitidis)血清群C莢膜糖類(MenC)をさらに含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1つのアジュバントをさらに含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1つのアジュバントが、アルミニウム、リン酸カルシウム、リポソーム、水中油乳濁液、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)(PLG)マイクロ粒子またはナノ粒子からなる群から選択される、請求項24に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントが、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムおよび水酸化アルミニウムからなる群から選択されるアルミニウムアジュバントである、請求項24に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも一つのアジュバントがCpGオリゴヌクレオチドである、請求項24に記載の免疫原性組成物。
- 液体形態で製剤化された、請求項1から27のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 凍結乾燥形態で製剤化された、請求項1から27のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 緩衝液、塩、二価陽イオン、非イオン性界面活性剤、凍結防止剤、酸化防止剤、またはその組合せを含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- さらに緩衝液を含む、請求項30に記載の免疫原性組成物。
- 緩衝液がリン酸、コハク酸、ヒスチジンまたはクエン酸である、請求項31に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1から32のいずれか一項に記載の免疫原性組成物のいずれかを充填した容器。
- 請求項1から32のいずれか一項に記載の免疫原性組成物のいずれかを充填したシリンジ。
- シリンジがシリコーン化されているか、またはガラス製である、請求項34に記載のシリンジ。
- 対象におけるストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)と関連する感染、疾患または状態を防止する、処置する、または改善するための請求項1から32のいずれか一項に記載の免疫原性組成物であって、対象に有効な量で投与されることを特徴とする、免疫原性組成物。
- 対象におけるストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)による感染を防止するための請求項1から32のいずれか一項に記載の免疫原性組成物であって、対象に有効な量で投与されることを特徴とする、免疫原性組成物。
- 対象が2歳未満のヒトである、請求項36に記載の免疫原性組成物。
- 対象が50歳以上の成人である、請求項36に記載の免疫原性組成物。
- 対象が免疫障害を有するヒトである、請求項36に記載の免疫原性組成物。
- 単回用量スケジュールで投与される、請求項36に記載の免疫原性組成物。
- 複数回用量スケジュールで投与される、請求項36に記載の免疫原性組成物。
- 対象においてストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型22Fに対する免疫応答を生じさせるための、請求項1から32のいずれか一項に記載の免疫原性組成物であって、有効な量で投与されることを特徴とする、免疫原性組成物。
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