BRPI0612669B1 - composição imunogênica, vacina, composição, e composição liofilizada - Google Patents

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Abstract

composição imijnogênica, vacina, e, kit de vacina para a administração concomitante ou sequencial.o presente pedido divulga uma composição imunogénica que 5 compreende um conjugado de sacarídeo de hib e pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano em que o conjugado de hib está presente em uma dose de sacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo média de todos os pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano.

Description

“COMPOSIÇÃO IMUNOGÊNICA, VACINA, COMPOSIÇÃO, E COMPOSIÇÃO LIOFILIZADA”
O presente pedido diz respeito às composições imunogênicas e vacinas que compreendem um conjugado de sacarídeo de Hib e pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano, processos para fabricar tais composições imunogênicas e vacinas, usos e métodos de imunização usando a composição imunogênica e vacina.
Os polissacarídeos bacterianos mostraram ser imunógenos eficazes para o uso em vacinas, particularmente quando conjugados a uma proteína carreadora. As vacinas conjugadas comerciais estão disponíveis contra Haemophilus influenzae tipo b (Hibtiter® WyethLederle), polissacarídeos pneumocócicos (Prevnar® -Wyeth-Lederle) e polissacarídeos meningocócicos (Meningitec® - Wyeth-Lederle e MenActra®- Sanofi).
As composições imunogênicas e vacinas que compreendem um conjugado de Hib e outros conjugados de sacarídeo bacteriano também foram descritos. por exemplo, a WO 02/00249 divulga composições imunogênicas que compreendem um conjugado PRP de Hib e outros conjugados de polissacarídeo ou oligossacarídeo em que os conjugados de polissacarídeo não são adsorvidos no adjuvante, particularmente sais de alumínio. Os resultados do teste clínico apresentados usam as mesmas doses de todos os polissacarídeos bacterianos.
Choo et al em Pediatr. Infect. Dis. J. (2000) 19; 854-62 descreve a inoculação de crianças jovens com uma vacina de conjugado pneumocócico 7-valente misturada com uma vacina de conjugado de Haemophilus influenzae tipo b (hib) conhecida como HbOC. A dose de
Petição 870180165797, de 20/12/2018, pág. 7/48 conjugado de Hib administrada foi 5 vezes mais alta do que a dose de cada um dos conjugados de polissacarídeo pneumocócico administrada.
A presente invenção diz respeito ao fornecimento de uma vacina de combinação que compreende um conjugado de Hib e ainda 5 conjugados de sacarídeo bacterianos que são capazes de evocar uma resposta imunogênica melhorada devido à otimização das doses do conjugado de Hib e outros conjugados de polissacarídeo bacteriano.
Consequentemente, um primeiro aspecto da invenção fornece uma composição imunogênica que compreende um conjugado de sacarídeo de |0 Hib e pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano em que o conjugado de Hib está presente em uma dose de sacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo média dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano.
Descrição detalhada
A composição imunogênica da invenção compreende um conjugado de sacarídeo de Hib e pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano em que o conjugado de Hib está presente em uma dose de sacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo média dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano. Alternativamente, o 20 conjugado de Hib está presente em uma dose de sacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo de cada um dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano. Por exemplo, a dose do conjugado de Hib pode ser pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80% mais baixa do que a dose de sacarídeo média ou mais baixa dos pelo menos dois outros 25 conjugados de sacarídeo bacteriano.
O termo “sacarídeo” inclui polissacarídeos ou oligossacarídeos. Os polissacarídeos são isolados de bactérias ou isolados de bactérias e ajustados em algum grau pelos métodos conhecidos (ver por exemplo a EP497524 e EP497525) e opcionalmente pela microfluidização. Os polissacarídeos podem ser ajustados de modo a reduzir a viscosidade em amostras de polissacarídeo e/ou para melhorar a filtrabilidade dos produtos conjugados. Os oligossacarídeos têm um número baixo de unidades de repetição (tipicamente de 5 a 30 unidades de repetição) e são tipicamente polissacarídeos hidrolisados.
A “dose média” é determinada pela adição das doses de todos os outros polissacarídeos e dividindo pelo número de outros polissacarídeos, A “dose” está na quantidade de composição imunogênica ou vacina que é administrada a um ser humano.
Figure BRPI0612669B1_D0001
Os polissacarídeos são opcionalmente ajustados até 1,5, 2, 4, 6,
8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 vezes do tamanho dos polissacarídeos isolados de bactérias.
“Ajustado por um fator até x2” significa que o polissacarídeo é submetido a um processo intencionado a reduzir o tamanho do polissacarídeo 15 mas retendo um tamanho maior do que metade do tamanho do polissacarídeo nativo. X3, x4 etc. devem ser interpretados do mesmo modo i.e. o polissacarídeo é submetido a um processo intencionado a reduzir o tamanho do polissacarídeo mas retendo um tamanho maior do que um terço, um quarto etc. do tamanho do polissacarídeo nativo respectivamente.
O tamanho do sacarídeo MenA é por exemplo de 5 a 200 kDa, a 20 kDa, 5 a 10 kDa, 20 a 30 kDa, 20 a 40 kDa, 40 a 80 kDa, 60 a 80 kDa, 60 a 70 kDa ou 70 a 80 kDa.
O tamanho do sacarídeo MenC é por exemplo de 5 a 200 kDa, 10 a 20 kDa, 5 a 10 kDa, 5 a 15 kDa, 20 a 50 kDa, 50 a 100 kDa, 100 a 150 25 kDa, 150 a 210 kDa.
O tamanho do sacarídeo MenW é por exemplo de 5 a 200 kDa, 10 a 20 kDa, 5 a 10 kDa, 20 a 50 kDa, 50 a 100 kDa, 100 a 150 kDa ou 120 a 140 kDa.
O tamanho do sacarídeo MenY é por exemplo de 5 a 200 kDa,
1/, a 20 kDa, 5 a 10 kDa. 20 a 50 kDa. 50 a 100 kDa. 100 a 140 kDa, 140 a
170 kDa ou 150 a 160 kDa como determinado por MALLS.
Em uma forma de realização, a polidispersividade dos sacarídeos é de 1 a 1,5, 1 a 1,3, 1 a 1,2, 1 a 1,1 ou 1 a 1,05 e depois da 5 conjugação a uma proteína carreadora, a polidispersividade do conjugado é de 1,0 a 2,0, 1,0 a 1,5, 1,0 a 1,2 ou 1,5 a 2,0. Todas as medições de polidispersividade são por MALLS.
Para a análise de MALLS dos sacarídeos meningocócicos.
duas colunas (TSKG6000 e 5000PWxl TOSOH Bioscience) podem ser
Figure BRPI0612669B1_D0002
Figure BRPI0612669B1_D0003
usadas em combinação e os sacarídeos são eluídos em água. Os sacarídeos são detectados usando um detector de dispersão de luz (por exemplo Wyatt Dawn
DSP equipado com um laser de argônio de 10 mW a 488 nm) e um refratômetro inferométrico (por exemplo Wyatt Otilab DSP equipado com uma célula P100 e um filtro vermelho a 498 nm).
Um sacarídeo Hib é o polissacarídeo ou oligossacarídeo capsulares de fosfato de polirribosila (PRP) de Haemophilus influenzae tipo b.
“Pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano” refere-se a pelo menos dois conjugados de sacarídeo em que os sacarídeos são diferentes de Hib e um do outro. Os pelos menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano podem ser derivados de uma ou mais de Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococci Grupo A, Streptococci Grupo B, S. typhi. Staphilococcus aureus ou Staphilococcus epidermidis. Em uma forma de realização, a composição imunogênica compreende polissacarídeos capsulares ou oligossacarídeos derivados de um ou mais dos 25 sorogrupos A, B, C, W135 e Y de Neisseria meningitidis. Uma outra forma de realização compreende polissacarídeos capsulares ou oligossacarídeos derivados de Streptococcus pneumoniae. Os antígenos de polissacarídeo ou oligossacarídeo capsulares pneumocócicos são opcionalmente selecionados dos sorotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11 A, 12F, 14, 15B, ja j λ
17F, 18C, 19Α, 19F, 20, 22F, 23F e 33F (por exemplo dos sorotipos 1.3.4. 5. 6B, 7F, 9V, 14, 18C\ 19F e 23F). Uma outra forma de realização compreende os polissacarídeos ou oligossacarídeos capsulares Tipo 5. Tipo 8 ou 336 de Staphilococcus aureus. Uma outra forma de realização compreende os polissacarídeos capsulares Tipo I, Tipo II ou Tipo III de Staphilococcus epidermidis. Uma outra forma de realização compreende o sacarídeo Vi (poli ou oligossacarídeo) de S. typhi. Uma outra forma de realização compreende os polissacarídeos ou oligossacarídeos capsulares do Tipo Ia, Tipo Ic. Tipo II ou Tipo III de estreptococo do Grupo B. Uma outra forma de realização compreende os polissacarídeos ou oligossacarídeos capsulares do estreptococo do Grupo A, opcionalmente compreendendo ainda pelo menos uma proteína M ou tipos múltiplos da proteína M. Em uma forma de realização, a composição imunogênica da invenção compreende ainda um antígeno de N. meningitidis sorogrupo Β. O antígeno é opcionalmente um polissacarídeo capsular de N. meningitidis sorogrupo B (MenB) ou um derivado de polissacarídeo ou oligossacarídeo ajustado deste. O antígeno é opcionalmente uma preparação da vesícula de membrana externa de N. meningitidis sorogrupo B como descrito na EP301992, WO 01/09350, WO 04/14417, WO 04/14418 e WO 04/14419.
zO Em uma forma de realização, os pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano opcionalmente compreendem sacarídeo capsular do sorogrupo C (MenC), sacarídeos capsulares dos sorogrupos C e Y (MenCY), sacarídeos capsulares dos sorogrupos C e A (MenAC), sacarídeos capsulares dos sorogrupos C e W (MenCW), sacarídeos capsulares dos sorogrupos A e Y (MenAY), sacarídeos capsulares dos sorogrupos A e W (MenAW), sacarídeos capsulares dos sorogrupos W e Y (MenWY), sacarídeos capsulares dos sorogrupos A, C e W (MenACW), sacarídeos capsulares dos sorogrupos A, C e Y (MenACY); sacarídeos capsulares dos sorogrupos A, W135 e Y (MenAWY), sacarídeos capsulares dos sorogrupos
C, W135 e Y (MenCWY); ou sacarídeos capsulares dos sorogrupos A, C\
W135 e Y (MenACWY), sacarídeos capsulares dos sorogrupos B e C (MenBC), sacarídeos capsulares dos sorogrupos B, C e Y (MenBCY), sacarídeos capsulares dos sorogrupos B, C e A (MenABC), sacarídeos 5 capsulares dos sorogrupos B, C e W (MenBCW), sacarídeos capsulares dos sorogrupos A, B e Y (MenABY), sacarídeos capsulares dos sorogrupos A, B e W (MenABW), sacarídeos capsulares dos sorogrupos B, W e Y (MenBWY), sacarídeos capsulares dos sorogrupos A, B, C e W (MenABC W), sacarídeos capsulares dos sorogrupos A, B, C e Y (MenABCY); sacarídeos capsulares
Figure BRPI0612669B1_D0004
dos sorogrupos A, B, W135 e Y (MenABWY), sacarídeos capsulares dos sorogrupos B, C, W135 e Y (MenBCWY); ou sacarídeos capsulares do sorogrupo A, B, C, W135 e Y (MenABCWY) de N. meningitidis.
A composição imunogênica da invenção opcionalmente contém o conjugado de sacarídeo de Hib em uma dose de sacarídeo entre 0,1 e 9 pg; 1 e 5 pg ou 2 e 3 pg ou em tomo de ou exatamente 2,5 pg e cada um dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo em uma dose dentre 2 e pg, 3 e 10 pg ou entre 4 e 7 pg ou em tomo de ou exatamente 5 pg.
“Em tomo de” ou “aproximadamente” são definidos como
Figure BRPI0612669B1_D0005
dentro de 10% mais ou menos da figura dada para os propósitos da invenção.
A composição imunogênica da invenção contém uma dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib que é por exemplo menor do que
90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% da dose de sacarídeo médio dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo. A dose de sacarídeo do sacarídeo de Hib está por exemplo entre 20% e 60%, 30% e
60%, 40% e 60% ou em tomo de ou exatamente 50% da dose de sacarídeo médio dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo.
A composição imunogênica da invenção contém uma dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib que é por exemplo menor do que 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% da dose de
Figure BRPI0612669B1_D0006
* sacarídeo mais baixa dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo. A dose de sacarídeo do sacarídeo de Hib está por exemplo entre 20% e 60%, 30% e 60%, 40% e 60% ou em torno de ou exatamente 50% da dose de sacarídeo mais baixa dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo.
5 Em uma forma de realização da invenção, a dose de cada um dos dois ou mais outros sacarídeos é opcionalmente a mesma ou aproximadamente a mesma. Os exemplos de composições imunogênicas da invenção são composições que consistem de ou que compreendem:
O conjugado de Hib e o conjugado de MenA e o conjugado de MenC, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente, a dose de sacarídeo de MenA é maior do que a dose de sacarídeo de MenC. O conjugado de Híb e o conjugado de MenC e o conjugado de
15 Α MenY, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente, a dose de sacarídeo de MenC é maior do que a dose de sacarídeo de MenY. O conjugado de Hib e o conjugado de MenC e o conjugado de Meny, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2,
W20 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente a dose de sacarídeo de MenC é maior do que a dose de sacarídeo de MenW. O conjugado de Hib e o conjugado de MenA e o conjugado de MenW, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente, a dose de
25 sacarídeo de MenA é maior do que a dose de sacarídeo de MenW. O conjugado de Hib e o conjugado de MenA e o conjugado de MenY, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente a dose de sacarídeo de MenA é maior do que a dose de sacarídeo de MenY.
O conjugado de Hib e o conjugado de MenW e o conjugado de
MenY, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:1:2, 1:4:2, 1:2:4, 1:4:1, 1:1:4, 1:3;6, 1:1:3, 1:6:3, 1:3:3. 1:4:4, 1:5:5. 1:6:6 (p/p). Opcionalmente a dose de sacarídeo dc MenY é maior do que a dose de 5 sacarídeo de MenW.
Hib e pelo menos dois outros sacarídeos incluídos nas composições farmacêuticas da invenção são conjugados a uma proteína carreadora tal como o toxóide do tétano, o fragmento C do toxóide do tétano, mutantes nào tóxicos da toxina do tétano, toxóide da difteria, CRM197, outros
H) mutantes não tóxicos da toxina da difteria [tal como CRM176, CRM 197,
CRM228, CRM 45 (Uchida etalJ. Biol. Chem. 218; 3838-3844, 1973); CRM
9, CRM 45, CRM102, CRM 103 e CRM107 e outra mutações descritas por
Nicholls e Youle m Genetically Engineered Toxins, Ed: Frankel, Maecel
Dekker Inc, 1992; deleção ou mutação de Glu-148 para Asp, Gin ou Ser e/ou
Ala 158 para Gly e outras mutações divulgadas na US 4709017 ou US 4950740; a mutação de pelo menos um ou mais resíduos Lys 516, Lys 526,
Phe 530 e/ou Lys 534 e outras mutações divulgadas na US 5917017 ou US
6455673; ou fragmento divulgado na US 5843711], pneumolisina
Figure BRPI0612669B1_D0007
pneumocócica, OMPC (proteína da membrana externa meningocócica usualmente extraída de N. meningitidis sorogrupo Β - EP03 72501), peptídeos sintéticos (EP0378881, EP0427347), proteínas de choque térmico (WO
93/17712, WO 94/03208), proteínas da coqueluche (WO 98/58668, EP0471177), citocinas, linfocinas, fatores de crescimento ou hormônios (WO 91/01146), proteínas artificiais que compreendem epítopos de célula T CD4+ 25 humana múltiplos de vários antígenos derivados de patógeno (Falugi et al (2001) Eur J Immunol 31; 3816-3824) tal como a proteína N19 (Baraldoi et al (2004) Infect Immun 72; 4884-7) proteína de superfície pneumocócica PspA (WO 02/091998) pneumolisina (Kuo et al (1995) Infect Immun 63; 2706-13), proteínas de captação de ferro (WO 01/72337), toxina A ou B de C. difficile (WO 00/61761) ou Proteína D (US6342224).
Em uma forma de realização, a composição imunogênica da invenção usa a mesma proteína carreadora (independente selecionada) no conjugado de Hib e os pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo 5 bacteriano, opcionalmente no conjugado de Hib e cada um dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano (por exemplo, todos os outros conjugados de sacarídeo presentes na composição imunogênica).
Em uma forma de realização, a composição imunogênica opcionalmente compreende um conjugado de sacarídeo de Hib e conjugado de polissacarídeo MenA, um conjugado de sacarídeo de Hib e conjugado de polissacarídeo MenC, um conjugado de sacarídeo de Hib e conjugado de polissacarídeo MenW, um conjugado de sacarídeo de Hib e conjugado de polissacarídeo MenY, um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenA e MenC, um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenA e MenW, um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenA e MenY, um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenC e MenW, um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenC e MenY, um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenW e MenY, um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenA, MenC e MenW, um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenA, MenC e MenY, um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenA, MenW e MenY, um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenC, MenW e MenY ou um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenA, MenC, MenW e MenY.
Em uma forma de realização, uma única proteína carreadora pode carregar mais do que um antígeno de sacarídeo (WO 04/083251). Por exemplo, uma única proteína carreadora pode ser conjugada a Hib e MenA,
Hib e MenC, Hib e MenW, Hib e MenY, MenA e MenC, MenA e MenW.
McnA e MenY, MenC e MenW, MenC e MenY ou MenW e MenY.
km uma forma de realização, a composição imunogênica da invenção compreende um conjugado de sacarídeo de Hib a uma proteína 5 carreadora selecionada do grupo que consiste de TT, DT, CRM197, fragmento C de TT e proteína D.
Onde a proteína carreadora é TT ou fragmento desta para Hib c os pelo menos dois outros sacarídeos, a dose total de carreador está entre 2,5 e 25 gg, 3 e 20 gg, 4 e 15 gg, 5 e 12,5 gg, 15 e 20 gg, 16 e 19 pg ou 17 e 18
Pg*
Em uma forma de realização, a composição imunogênica da invenção compreende pelo menos dois outros sacarídeos bacterianos conjugados a uma proteína carreadora selecionada do grupo que consiste de TT, DT, CRM197, fragmento C de TT e proteína D.
A composição imunogênica da invenção opcionalmente compreende um conjugado de sacarídeo de Hib tendo um razão de Hib para proteína carreadora dentre 1:5 e 5:1; 1:2 e 2:1; 1:1 e 1:4; 1:2 e 1:3,5; ou em tomo de ou exatamente 1:2,5 ou 1:3 (p/p).
A composição imunogênica da invenção opcionalmente compreende pelo menos um conjugado de sacarídeo meningocócico (por exemplo MenA e/ou MenC e/ou MenW e/ou MenY) tendo uma razão de sacarídeo Men para proteína carreadora dentre 1:5 e 5:1, entre 1:2 e 5:1, entre
1:0,5 e 1:2,5 ou entre 1:1,25 e 1:2,5 (p/p).
A razão de sacarídeo para proteína carreadora (p/p) em um 25 conjugado pode ser determinada usando o conjugado esterilizado. A quantidade de proteína é determinada usando um ensaio de Lowry (por exemplo Lowry et al (1951) J. Biok Chem. 193, 265-275 ou Peterson et al Analytical Biochemistry 100, 201-220 (1979)) e a quantidade de sacarídeo é determinada usando ICP-OES (indutivamente ligado à espectroscopia de
Η' emissão ótica de plasma) para MenA, o ensaio DMAP para MenC e o ensaio do Resorcinol para MenW e MenY (Monsigny et al (1988) Anal. Biochem.
175,525-530).
Em uma forma de realização, a composição imunogênica da 5 invenção, o sacarídeo de Hib é conjugado à proteína carreadora por intermédio de um ligador, por exemplo um ligador bifuncional. O ligador é opcionalmente heterobifuncional ou homobifuncionai, tendo por exemplo um grupo amino reativo e um grupo do ácido carboxílico reativo, 2 grupos amino reativos ou dois grupos de ácido carboxílico reativos. O ligador tem por
Figure BRPI0612669B1_D0008
exemplo entre 4 e 20, 4 e 12, 5 e 10 átomos de carbono. Um ligador possível é o ADH. Outros ligadores incluem B-propionamido (WO 00/10599), nitrofenil-etilamina (Geyer et al (1979) Med. Microbiol. Immunol. 165; 171288), haletos de haloalquila (US4057685) ligações glicosídicas (US4673574,
US4808700) e o ácido 6- aminocapróico (US4459286).
Os conjugados de sacarídeo presentes nas composições imunogênicas da invenção podem ser preparadas por qualquer técnica de copulação conhecida. Por exemplo o sacarídeo pode ser ligado por intermédio de uma copulação de tioéter. O método da conjugação pode contar com a
Figure BRPI0612669B1_D0009
ativação do sacarídeo com o tetrafluoroborato de l-ciano-4-dimetilamino piridínio (CDAP) para formar um éster de cianato. O sacarídeo ativado pode ser assim ligado diretamente ou por intermédio de um grupo espaçador (ligador) a um grupo amino na proteína carreadora. Opcionalmente, o éster de cianato é ligado com hexano diamina ou ADH e o sacarídeo derivado com amino é conjugado à proteína carreadora usando copulação heteroquímica que envolve a formação da copulação de tioéter ou é conjugado à proteína carreadora usando a química da carbodiimida (por exemplo, EDAC ou EDC).
Tais conjugados são descritos no pedido publicado PCT WO 93/15760 Uniformed Services University e WO 95/08348 e WO 96/29094.
Outras técnicas adequadas usam carbimidas, hidrazidas, ésteres ativos, norborano, ácido de p-nitrobenzóico. N-hidroxissuccinimida, S-NHS, EDC\ TSTU. Muitos são descritos na WO 98/42721. A conjugação pode envolver um ligador de carbonila que pode ser formada pela reação de um grupo hidroxila livre do sacarídeo com CDI (Bethell et al J. Bíol. Chem.
1979, 254; 2572-4, Hearn et al J. Chromatogr. 1981. 218; 509-18) seguido pela reação com uma proteína para formar uma copulaçào de carbamato. Isto pode envolver a redução do terminal anomérico para um grupo hidroxila primário, a proteção/desproteção opcional da reação do grupo hidroxila primário do grupo hidroxila primário com CDI para formar um intermediário
Figure BRPI0612669B1_D0010
de carbamato de CDI e a copulaçào do intermediário do carbamato de CDI com um grupo amino em uma proteína.
Os conjugados também podem ser preparados pelos métodos de aminação redutiva direta como descrito na US 4365170 (Jennings) e US
4673574 (Anderson). Outros métodos são descritos na EP-0161188, EP15 208375 e EP-0-477508.
Um outro método envolve a copulaçào de um sacarídeo ativado com brometo de cianogênio (ou CDAP) derivado com hidrazida do ácido adípico (ADH) para o carreador de proteína pela condensação da
Figure BRPI0612669B1_D0011
carbodiimida (Chu C. et al Infect. Immunity, 1983 245 256), por exemplo usando EDAC.
Em uma forma de realização, um grupo hidroxila em um sacarídeo é ligado a um grupo amino ou carboxílico em uma proteína direta ou indiretamente (através de um ligador). Onde um ligador está presente, um grupo hidroxila em um sacarídeo é opcionalmente ligado a um grupo amino 25 em um ligador, por exemplo usando-se a conjugação de CDAP. Um outro grupo amino no ligador por exemplo ADH) pode ser conjugado a um grupo de ácido carboxílico em uma proteína, por exemplo usando-se a química da carbodiimida, por exemplo usando-se EDAC. Em uma forma de realização, o Hib ou pelo menos dois outros sacarídeos são conjugados ao ligador primeiro antes que o ligador seja conjugado à proteína carreadora.
Em uma forma de realização, o sacarídeo de Hib é conjugado à proteína carreadora usando CNBr ou CDAP ou uma combinação de CDAP e a química da carbodiimida (tal como EDAC) ou uma combinação de CNBr e 5 a química da carbodiimida, (tal como EDAC). Opcionalmente Hib é conjugado usando CNBr e a química da carbodiimida (tal como EDAC). Por exemplo, CNBr é usado para unir o sacarídeo e o ligador e depois a química da carbodiimida é usada para unir o ligador à proteína carreadora.
Em uma forma de realização, pelo menos um dos pelo menos
Figure BRPI0612669B1_D0012
dois outros sacarídeos é diretamente conjugado a uma proteína carreadora, opcionalmente MenW e/ou MenY e/ou sacarídeo(s) MenC é diretamente conjugado a uma proteína carreadora. Por exemplo MenW; MenY; MenC;
MenW e MenY; MenW e MenC; MenY e MenC; ou MenW, MenY e MenC são diretamente ligados à proteína carreadora. Opcionalmente pelo menos um 15 dos pelo menos dois outros sacarídeos é diretamente conjugado pelo CDAP.
Por exemplo MenW; MenY; MenC; MenW e MenY; MenW e MenC; MenY e MenC; ou MenW, MenY e MenC são diretamente ligados à proteína carreadora pelo CDAP (ver a WO 95/08348 e WO 96/29094).
Figure BRPI0612669B1_D0013
Em uma forma de realização, a razão de Men W e/ou Y sacarídeo para a proteína carreadora está entre 1:0,5 e 1:2 (p/p) ou a razão de sacarídeo MenC para proteína carreadora está entre 1:0,5 e 1:2 ou 1:1,25 e
1:1,5 ou 1:0,5 e 1:1 (p/p), especialmente onde estes sacarídeos são diretamente ligados à proteína, opcionalmente usando CDAP.
Em uma forma de realização, pelo menos um dos pelo menos dois outros sacarídeos é conjugado à proteína carreadora por intermédio de um ligador, por exemplo um ligador bifuncional. O ligador é opcionalmente heterobifuncional ou homobifuncional, tendo por exemplo um grupo amino reativo e um grupo de ácido carboxílico reativo, 2 grupos amino reativos ou dois grupos de ácido carboxílico reativos. O ligador tem por exemplo entre 4
e 20, 4 e 12, 5 e 10 átomos de carbono. Um ligador possível é o ADH. Em uma forma de realização, MenA; MenC; ou MenA e MenC são conjugados a uma proteína carreadora por intermédio de um ligador.
5 Em uma forma de realização, o outro sacarídeo c conjugado a uma proteína carreadora por intermédio de um ligador usando CD AP e EDAC. Por exemplo, MenA; MenC; ou MenA e MenC são conjugados a uma proteína por intermédio de um ligador (por exemplo aqueles com dois grupos
r < amino nas suas extremidades tais como ADH) usando CDAP e EDAC como descrito acima. Por exemplo, CDAP é usado para conjugar o sacarídeo a um ligador e EDAC é usado para conjugar o ligador a uma proteína. Opcionalmente a conjugação por intermédio de um ligador resulta em uma razão de sacarídeo para proteína carreadora dentre 1:0,5 e 1:6; 1:1 e 1:5 ou 1:2 e 1:4, para MenA; MenC; ou MenA e MenC.
15 Em uma forma de realização da invenção, a composição imunogênica compreende polissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menos um, dois, três ou quatro dos soro grupos A, C, W e Y conjugados a uma proteína carreadora, em que pelo menos um, dois, três ou quatro ou de
cada polissacarídeo de N. meningitidis é um polissacarídeo nativo ou é ajustado por um fator até x2, x3, x4, x5, x6, x7, x8, x9, xlO ou x20. Por exemplo, o tamanho médio de pelo menos um, dois, três ou quatro ou de cada polissacarídeo de N. meningitidis está acima de 50 kDa, 60 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 110 kDa, 120 kDa ou 130 kDa. “Polissacarídeo nativo” refere-se a um polissacarídeo que não
25 foi submetido a um processo, o propósito do qual é reduzir o tamanho do polissacarídeo. Em um aspecto da invenção, a composição imunogênica compreende polissacarídeos capsulares de jV. meningitidis de pelo menos um, dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a uma proteína
carreadora, em que pelo menos um. dois, três ou quatro ou de cada polissacarídeo de /V. meningitidis é polissacarídeo nativo.
Em um aspecto da invenção, a composição imunogênica compreende polissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menos um, 5 dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a uma proteína carreadora, em que pelo menos um, dois, três ou quatro ou de cada polissacarídeo de Λ’. meningitidis é ajustado por um fator até x2, x3, x4, x5, xó, x7, x8, x9 ou xlO.
Em uma forma de realização, o tamanho médio de pelo menos
Figure BRPI0612669B1_D0014
um, dois, três, quatro ou de cada polissacarídeo de N. meningitidis, onde presente, está entre 50 kDa e 1500 kDa, 50 kDa e 500 kDa, 50 kDa e 300 kDa, 101 kDa e 1500 kDa, 101 kDa e 500 kDa, 101 kDa e 300 kDa como determinado por MALLS.
Em uma forma de realização, o sacarídeo MenA, onde 15 presente, tem um peso molecular de 50 a 500 kDa, 50 a 100 kDa, 100-500 kDa, 55 a 90 kDa, 60 a 70 kDa ou 70 a 80 kDa ou 60 a 80 kDa.
Em uma forma de realização, o sacarídeo MenC, onde presente, tem um peso molecular de 100 a 200 kDa, 50 a 100 kDa, 100 a 150
Figure BRPI0612669B1_D0015
kDa, 101 a 130 kDa, 150a210kDaou 180a210kDa.
Em uma forma de realização o sacarídeo MenY, onde presente, tem um peso molecular de 60 a 190 kDa, 70 a 180 kDa, 80 a 170 kDa, 90 a
160 kDa, 100 a 150 kDa ou 110 a 140 kDa, 50 a 100 kDa, 100 a 140 kDa, 140 a 170 kDa ou 150 a 160 kDa.
Em uma forma de realização o sacarídeo MenW, onde presente, tem um peso molecular de 60 a 190 kDa, 70 a 180 kDa, 80 a 170 kDa, 90 a 160 kDa, 100 a 150 kDa, 110 a 140 kDa, 50 a 100 kDa ou 120 a 140 kDa.
Os pesos moleculares do sacarídeo refere-se ao peso molecular do polissacarídeo medido antes da conjugação e é medido por MALLS.
η
Em uma forma de realização quaisquer sacarídeos de
meningitidis presente são polissacarídeos nativos ou polissacarídeos nativos que foram reduzidos no tamanho durante um processo de extração normal. Em uma forma de realização, quaisquer sacarídeos de N.
5 meningitidis presentes são ajustados pela divagem mecânica, por exemplo pela microfluidização ou sonicação. A microfluidização e sonicação têm a vantagem de diminuir o tamanho dos polissacarídeos nativos maiores suficientemente para fornecer um conjugado filtráveh
* Em uma forma de realização, a polidispersividade do sacarídeo
·’ é de 1 a 1,5, 1 a 1,3, 1 a 1,2, 1 a 1,1 ou 1 a 1,05 e depois da conjugação a uma proteína carreadora, a polidispersividade do conjugado é de 1,0 a 2,5, 1,0 a 2,0, 1,0 a 1,5, 1,0 a 1,2, 1,5 a 2,5, 1,7 a 2,2 ou 1,5 a 2,0. Todas as medições de polidispersividade são por MALLS. Para a análise de MALLS de sacarídeos meningocócicos, duas
15 colunas (TSKG6000 e 5000PWxl TOSOH Bioscience) podem ser usadas em combinação e os sacarídeos são eluídos em água. Os sacarídeos são detectados usando um detector de dispersão de luz (por exemplo Wyatt Dawn DSP equipado com um laser de argônio de 10 mW a 488 nm) e um
^0 refratômetro inferométrico (por exemplo Wyatt Otilab DSP equipado com uma célula P100 e um filtro vermelho a 498 nm). Em uma forma de realização, o sacarídeo MenA, onde presente é pelo menos parcial mente O-acetilado tal que pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 98% das unidades de repetição sejam O-acetiladas em pelo menos uma posição. A O-acetilação está por exemplo presente pelo
25 menos na posição O-3. Em uma forma de realização, o sacarídeo MenC, onde presente é pelo menos parcialmente O-acetilado tal que pelo menos 30%. 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 98% das unidades de repetição NeuNAc ligadas (a2 —> 9) são O-acetiladas em pelo menos uma ou duas posições. A
O-acetilação está por exemplo presente nas posições 0-7 e/ou 0-8.
Em uma forma de realização, o sacarídeo MenW, onde presente e pelo menos parcialmente O-acetilado tal que pelo menos 30%. 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 98% das unidades de repetição sejam O-acetiladas em pelo menos uma ou duas posições. A O-acetilação está por exemplo presente na posição O-7 e/ou O-9.
Em uma forma de realização, o sacarídeo MenY, onde presente
Figure BRPI0612669B1_D0016
é pelo menos parcialmente O-acetilado tal que pelo menos 40%, 50%, 60%, . 70%, 80%, 90%, 95% ou 98% das unidades de repetição sejam O-acetiladas ) em pelo menos uma ou duas posições. A O-acetilação está presente nas posições 7 e/ou 9.
A porcentagem de O-acetilação refere-se à porcentagem das unidades de repetição contendo O-acetilação. Isto pode ser medido no sacarídeo antes de conjugar e/ou depois da conjugação.
Um outro aspecto da invenção é uma vacina que compreende a composição imunogênica da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Opcionalmente, a composição imunogênica ou vacina contém
Figure BRPI0612669B1_D0017
uma quantidade de um adjuvante suficiente para realçar a resposta imune ao imunógeno. Os adjuvantes adequados incluem, mas não são limitados a, sais de alumínio (fosfato de alumínio ou hidróxido de alumínio), misturas de esqualeno (SAF-l), peptídeo muramila, derivados de saponina, preparações de parede celular de micobactéria, monofosforil lipídeo A, derivados do ácido micolítico, tensoativos de copolímero de bloco não iônico, Quil A, 25 subunidade B da toxina do cólera, polifosfazeno e derivados, e complexos imunoestimuladores (ISCOMs) tais como aqueles descritos por Takahashi et al. (1990) Nature 344: 873-875.
Para as combinações HibMen debatidas acima, pode ser vantajoso não usar qualquer adjuvante de sal de alumínio ou qualquer adjuvante de modo algum.
Em uma forma de realização, a composição imunogênica compreende um sacarídeo de Hib conjugado ao toxóide do tétano por intermédio de um ligador e o sacarídeo de MenC conjugado ao toxóide do 5 tétano diretamente ou através de um ligador c o sacarídeo de MenY conjugado ao toxóide do tétano.
Em uma forma de realização, a composição imunogênica da invenção é tamponada ou ajustada entre o pH 7,0 e 8,0, pH 7,2 e 7,6 ou cm
·.» tomo de ou exatamente pH 7,4.
A composição imunogênica ou vacinas da invenção são opcionalmente liofilizadas na presença de um agente estabilizante por exemplo um poliol tal como sacarose ou trealose.
Como com todas as composições imunogênicas ou vacinas, as dos imunógenos devem ser serem considerados incluem a complexado ou não com ou quantidades imunologicamente eficazes determinadas empiricamente. Os fatores a imunogenicidade, se o imunógeno será covalentemente ligado a um adjuvante ou proteína carreadora ou outro carreador, das vias de administração e do número de dosagens imunizadoras a serem administradas. Tais fatores são conhecidos na técnica da vacina e está bem dentro da habilidade de imunologistas para fabricar tais determinações sem experimentação indevida.
O agente ativo pode estar presente em concentrações variáveis na composição farmacêutica ou vacina da invenção. Tipicamente, a concentração mínima da substância é uma quantidade necessária para se alcançar o uso pretendido, enquanto que a concentração máxima é a quantidade máxima que permanecerá em solução ou homogeneamente colocada em suspensão dentro da mistura inicial, por exemplo, a quantidade mínima de um agente terapêutico é um que fornecerá uma dosagem única terapeuticamente eficaz. Para as substâncias bioativas, a concentração mínima é uma quantidade necessária para a bioatividade na reconstituição e a concentração máxima está no ponto em que uma suspensão homogênea não possa ser mantida. No caso de unidades de dose única, a quantidade é aquela de uma aplicação terapêutica única. No geral, é esperado que cada dose 5 compreenderá de 1 a 100 pg de antígeno de proteína, por exemplo de 5 a 50 pg ou 5 a 25 pg. Em uma forma de realização, as doses de sacarídeos bacterianos individuais são de 10 a 20 pg, 10 a 5 pg, 5 a 2,5 pg ou 2,5 a 1 pg.
A quantidade preferida da substância varia de substância para substância mas é facilmente determinável por uma pessoa de habilidade na técnica.
Figure BRPI0612669B1_D0018
As preparações de vacina da presente invenção podem ser usadas para proteger ou tratar um mamífero (por exemplo um paciente humano) suscetível à infecção, por meio de administrar a dita vacina por intermédio da via sistêmica ou mucósica. Estas administrações podem incluir injeção por intermédio das vias intramuscular, intraperitoneal, intradérmica ou subeutânea; ou por intermédio da administração mucósica aos tratos oral/alimentar, respiratório, genitourinário. A administração intranasal de vacinas para o tratamento de pneumonia ou otite média é preferido (visto que o transporte nasofaríngeo de pneumococos pode ser mais eficazmente
Figure BRPI0612669B1_D0019
prevenido, atenuando assim a infecção no seu estágio mais inicial). Embora a vacina da invenção possa ser administrada como uma dose única, seus componentes também podem ser co-administrados juntos ao mesmo tempo ou em tempos diferentes (por exemplo se sacarídeos estão presentes em uma vacina estes podem ser administrados separadamente ao mesmo tempo ou 1 a semanas depois da administração de uma vacina de proteína bacteriana para a coordenação ótima das respostas imunes com respeito a cada um). Além de uma via única de administração, 2 vias diferentes de administração podem ser usadas. Por exemplo, antígenos virais podem ser administrados ID (intradérmica), enquanto as proteínas bacterianas podem ser administradas IM (intramuscular) ou IN (intranasal). Se sacarídeos estão presentes, estes podem
Figure BRPI0612669B1_D0020
ser administrados IM (ou ID) e as proteínas bacterianas podem ser administradas IN (ou ID). Além disso, as vacinas da invenção podem ser administradas IM para as doses iniciais e IN para as doses de reforço.
A preparação de vacina é no geral descrita em Vaccine Design (“The subunit and adjuvant approach” (eds Powell M. F. & Newman M. J.) (1995) Plenum Press Nova Iorque). A encapsulação dentro de lipossomas é descrita por Fullerton, Patente US 4.235.877.
Um outro aspecto da invenção é um kit de vacina para a administração concomitante ou seqüencial que compreende duas composições ^0 imunogênicas multi-valentes para conferir proteção em um hospedeiro contra a doença causada pela Bordetella pertussis, Clostridium Tetani. Corynebacterium diphtheriae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis. Por exemplo, o kit opcionalmente compreende um primeiro recipiente que compreende uma ou mais de:
toxóide do tétano (TT), toxóide da difteria (DT), e componentes da coqueluche de célula integral ou acelulares e um segundo recipiente que compreende:
conjugado de sacarídeo de Hib, e pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano, em que o conjugado de Hib está presente em uma dose de sacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo média de todos os pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano;
ou conjugado de sacarídeo de Hib, e pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano, em que o conjugado de Hib está presente em uma dose de sacarídeo mais baixa do que cada um dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano (por exemplo, em uma dose de sacarídeo mais baixa do que qualquer sacarídeo presente na composição).
Os exemplos do conjugado de Hib e os pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano são como descritos acima.
Um outro aspecto da invenção é um kit de vacina para a administração concomitante ou seqüencial que compreende duas composições imunogênicas multi-valentes para conferir proteção em um hospedeiro contra a doença causada pela Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis. Por exemplo, o kit opcionalmente compreende um
Figure BRPI0612669B1_D0021
primeiro recipiente que compreende:
um ou mais conjugados de uma proteína carreadora e um sacarídeo capsular de Streptococcus pneumoniae [onde o(s) sacarídeo(s) capsular(es) é/são opcionalmente de um sorotipo pneumocócico selecionado do grupo que consiste de 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 1 IA, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F].
e um segundo recipiente que compreende:
conjugado de sacarídeo de Hib, e pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano, em que o conjugado de Hib está presente em uma dose de sacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo média de todos os pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano;
ou conjugado de sacarídeo de Hib, e pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano, em que o conjugado de Hib está presente em uma dose de 25 sacarídeo mais baixa do que cada um dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano (por exemplo, em uma dose de sacarídeo mais baixa do que qualquer sacarídeo presente na composição).
Os exemplos do conjugado de Hib e os pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano são como descritos acima.
ί
Tipicamente a vacina de Streptococcus pneumoniae no kit de vacina da presente invenção compreenderá antígenos polissacarídicos (opcionalmente conjugados), em que os polissacarídeos são derivados de pelo menos quatro sorotipos de pneumococos escolhidos do grupo que consiste de 5 1, 2, 3. 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A,
19F, 20, 22F, 23F e 33F. Opcionalmente os quatro sorotipos incluem 6B, 14, 19F e 23F. Mais opcionalmente, pelo menos 7 sorotipos são incluídos na composição, por exemplo aqueles derivados dos sorotipos 4, 6B. 9V, 14, 18C, 19F, e 23F. Opcionalmente mais do que 7 sorotipos são incluídos na
Figure BRPI0612669B1_D0022
composição, por exemplo pelo menos 10, 11, 12, 13 ou 14 sorotipos. Por exemplo a composição em uma forma de realização inclui 11 polissacarídeos capsulares derivados dos sorotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F (opcionalmente conjugados). Em uma forma de realização da invenção pelo menos 13 antígenos polissacarídicos (opcionalmente conjugados) são incluídos, embora outros antígenos polissacarídicos, por exemplo 23 valente (tais como os sorotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14,
15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F), também são considerados pela invenção.
Figure BRPI0612669B1_D0023
Os sacarídeos pneumocócicos são conjugados a qualquer proteína carreadora conhecida, por exemplo CRM197, toxóide do tétano, toxóide da difteria, proteína D ou quaisquer outras proteínas carreadoras como acima mencionado.
Opcionalmente, os kits de vacina da invenção compreendem um terceiro componente. Por exemplo, o kit opcionalmente compreende um 25 primeiro recipiente que compreende um ou mais de:
toxóide do tétano (TT), toxóide da difteria (DT), e componentes da coqueluche de célula integral ou acelulares e um segundo recipiente que compreende :
Figure BRPI0612669B1_D0024
um ou mais conjugados de uma proteína carreadora e um sacarídeo capsular de Streptococcus pneumoniae [onde o sacarídeo capsular é opcionalmente de um sorotipo pneumocócico selecionado do grupo que consiste de 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F,
5 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F], e um terceiro recipiente que compreende: conjugado de sacarídeo de Hib, e pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano, em que o conjugado de Hib está presente em uma dose de
·: sacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo média de todos os pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano;
ou conjugado de sacarídeo de Hib, e pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano, em que o conjugado de Hib está presente em uma dose de sacarídeo mais baixa do que cada um dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano (por exemplo, em uma dose de sacarídeo mais baixa que qualquer sacarídeo presente na composição).
Figure BRPI0612669B1_D0025
As composições imunogênicas que compreendem conjugados meningocócicos, por exemplo HibMenC, HibMenAC, HibMenAW,
HibMenAY, HibMenCW, HibMenCY, HibMenWY, MenAC, MenAW,
MenAY, MenCW, MenCY, MenWY ou MenACWY, incluindo kits de composição similar àqueles descritos acima, opcionalmente compreende antígenos do sarampo e/ou caxumba e/ou rubéola e/ou varicela. Por exemplo, 25 a composição imunogênica meningocócica contém antígenos de sarampo, caxumba e rubéola ou sarampo, caxumba, rubéola e varicela. Em uma forma de realização, estes antígenos virais são opcionalmente presentes no mesmo recipiente como o(s) conjugado(s) meningocócico(s) e/ou de sacarídeo de Hib. Em uma forma de realização, estes antígenos virais são liofilizados.
Figure BRPI0612669B1_D0026
i •ο
Um outro aspecto da invenção é um processo para fabricar a composição imunogênica da invenção, que compreende a etapa de misturar um conjugado de sacarídeo de Hib com pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano para formar uma composição em que o conjugado de Hib está presente em uma dose de sacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo média dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano.
A preparação de vacina é no geral descrita em Vaccine Design (“The subunit and adjuvant approach” (eds Powell M. F. & Newman M. J.) (1995) Plenum Press Nova Iorque). A encapsulação dentro de lipossomas é descrita por Fullerton, Patente US 4.235.877.
Um outro aspecto da invenção é um método de imunizar um hospedeiro humano contra doença causada pela infecção por Haemophilus influenzae e opcionalmente N. meningitidis que compreende administrar ao hospedeiro uma dose imunoprotetiva da composição imunogênica ou vacina ou kit da invenção.
Um outro aspecto da invenção é uma composição imunogênica da invenção para o uso no tratamento ou prevenção de doença causados por Haemophilus influenzae e opcionalmente N. meningitidis.
Um outro aspecto da invenção é o uso da composição imunogênica ou vacina ou kit da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças causadas pela Haemophilus influenzae e opcionalmente N. meningitidis.
Os termos “compreendendo”, “compreendem” e “compreende” aqui são intencionados pelos inventores a serem opcionalmente substituíveis com os termos “consistindo de, “consistem de” e “consiste de”, respectivamente, em cada caso.
Todas as referências ou pedidos de patente citados dentro deste relatório descritivo de patente são aqui incorporados por referência.
A invenção é ilustrada nos exemplos anexos. Os exemplos
Figure BRPI0612669B1_D0027
I
Figure BRPI0612669B1_D0028
abaixo são realizados usando técnicas padrão, que são bem conhecidas c rotina para aqueles habilitados na técnica, exceto onde de outro modo descrito em detalhes. Os exemplos são ilustrativos, mas não limitam a invenção.
Exemplos
Exemplo 1 - Preparação de conjugados de polissacarídeo
A copulaçào covalente de polissacarídeo PRP de Haemophilus influenzae (Hib) a TT foi realizada por uma química de copulaçào desenvolvida por Chu et al (Infection and Immunity 1983. 40 (1); 245-256). O polissacarídeo PRP de Hib foi ativado pela adição de CNBr e incubando no
Figure BRPI0612669B1_D0029
adípico (ADH) foi adicionado e a incubação continuada por mais 90 minutos. O PRP ativado foi ligado ao toxóide do tétano purificado por intermédio da condensação de carbodiimida usando l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC). EDAC foi adicionado ao PRP ativado 15 para atingir uma razão final de 0,6 mg de EDAC/mg de PRP ativado. O pH foi ajustado a 5,0 e toxóide do tétano purificado foi adicionado para atingir 2 mg de TT/mg de PRP ativado. A solução resultante foi deixada por três dias com agitação branda. Depois da filtração através de uma membrana de 0,45
Figure BRPI0612669B1_D0030
pm, o conjugado foi purificado em uma coluna sefacril S500HR (Pharmacia, Suécia) equilibrada em NaCl 0,2 M.
Os conjugados de MenC-TT foram produzidos usando polissacarídeos nativos (de mais do que 150 kDa como medido por MALLS). Os conjugados MenA-TT foram produzidos usando polissacarídeo nativo ou polissacarídeo levemente microfluidizado de mais do que 60 kDa como 25 medido pelo método MALLS do exemplo 2. Os conjugados MenW e MenYTT foram produzidos usando polissacarídeos ajustados de cerca de 100 a 200 kDa como medido por MALLS (ver o exemplo 2). A classificação por tamanho foi pela microfluidização usando um aparelho Emulsiflex C-50 homogeneizador. Os polissacarídeos foram depois filtrados através de um
filtro de 0,2 μιη. Α ativação e copulação foram realizadas como descrito na WO 96/29094 e WO 00/56360. Em resumo, o polissacarídeo a uma concentração de 10 a 20 mg/ml em NaCl 2M pH 5,5 a 6,0 foi misturado
5 * com solução de CDAP (100 mg/ml recém preparado em acetonitrila/WFI, 50/50) a uma razão final de CDAP/polissacarídeo de 0,75/1 ou 1,5/1. Depois de 1,5 minuto, o pH foi elevado com hidróxido de sódio até o pH 10,0. Depois de três minutos o toxóide do tétano foi adicionado para atingir uma razão de proteína/polissacarídeo de 1,5/1 para MenW, 1,2/1
para MenY, 1,5/1 para MenA ou 1,5/1 para MenC. A reação foi continuada por uma a duas horas. Depois da etapa de copulação, a glicina foi adicionada a uma razão final de glicina/PS (p/p) de 7,5/1 e o pH foi ajustado ao pH 9,0. A mistura foi deixada por 30 minutos. O conjugado foi clarificado usando um
15 filtro Kleenpak de 10 pm e foi depois carregado em uma coluna Sephacril S400HR usando um tampão de elução de 150 mM de NaCl, 10 mM ou 5 mM de Tris pH 7,5. Os lotes clínicos foram filtrados em uma membrana de esterilização Opticap 4. Os conjugados resultantes tiveram uma razão de
•ο polissacarídeo:proteína média de 1:1 a 1:5 (p/p). De modo a conjugar o polissacarídeo capsular MenA ao toxóide do tétano por intermédio de um espaçador, o seguinte método foi usado. A copulação covalente do polissacarídeo e do espaçador (ADH) é realizada por uma química de copulação pelo que o polissacarídeo é ativado sob condições controladas por um agente de cianilação, tetrafluoroborato de
25 l-ciano-4-dimetilamino-piridínio (CDAP). O espaçador reage com o PS cianilado através dos seus grupos hidrazino, para formar uma copulação de isouréia estável entre o espaçador e o polissacarídeo. Uma solução a 10 mg/ml de MenA foi tratada com uma solução a 100 mg/ml recém preparados de CDAP em acetonitrila/água (50/50
(v/v)) para obter uma razão de CDAP/MenA de 0.75 (p/p). Depois de 1,5 minuto, o pH foi elevado ao pH 10,0. Três minutos mais tarde, ADH foi adicionado para obter uma razão de ADH/MenA de 8,9. O pH da solução foi diminuído a 8,75 e a reação prosseguiu por 2 horas.
Antes da reação de conjugação, a solução de TT purificada e a solução de PSAAh foram diluídas para atingir uma concentração de 10 mg/ml para PSAAiI e 10 mg/ml para TT. EDAC foi adicionado à solução de PSah de modo a atingir uma razão final de 0,9 mg de
EDAC/mg de PSAah. O pH foi ajustado a 5,0. O toxóide do tétano
Figure BRPI0612669B1_D0031
purificado foi adicionado com uma bomba peristáltica (em 60 minutos) para atingir 2 mg de TT/mg de PSAah. A solução resultante foi deixada min a +25° C sob agitação para obter um tempo de copulação final de
120 min. O conjugado foi clarificado usando um filtro de 10 pm e foi purificado usando uma coluna Sephacril S400HR.
Exemplo 2 - Determinação de peso molecular usando MALES
Detectores foram ligados a uma coluna de HPLC por exclusão de tamanho a partir da qual as amostras foram eluídas. Por um lado, o detector de dispersão de luz de laser mediu as intensidades de luz dispersadas em
Figure BRPI0612669B1_D0032
ângulos de 16 pela solução macromolecular e por outro lado, um refratômetro interferométrico colocado on-line permitiu a determinação da quantidade de amostras eluídas. A partir destas intensidades, o tamanho e a forma das macromoléculas em solução puderam ser determinados.
O peso molecular médio ponderado (Mw) é definido como a soma dos pesos de todas as espécies multiplicado pelo seu respectivo peso molecular e dividido pela soma dos pesos de todas as espécies.
a) Peso molecular médio ponderado: -Mw-
Figure BRPI0612669B1_D0033
V28
b) Peso molecular médio numérico: -Mn- M ΣΝ..Μ. Σ f c) Raio da média quadrada: -Rw- e R2w é o raio quadrado
definido por: R*W = z
Figure BRPI0612669B1_D0034
(-mj- é a massa de um centro de dispersão i e -n- é a distância entre o centro de dispersão i e o centro de gravidade da macromolécula).
d) A polidispersividade é definida como a razão -Mp/Mn-.
Os polissacarídeos meningocócicos foram analisados por MALLS carregando-se em duas colunas de HPLC (TSKG6000 e 5000PWxl) usados em combinação. 25 μΐ do polissacarídeo foram carregados na coluna e foram eluídos com 0,75 ml de água filtrada. Os polissacarídeos são detectados usando um detector de dispersão de luz (Wyatt Dawn DSP equipado com um laser de argônio de 10 mW a 488 nm) e um refratômetro inferométrico (Wyatt Otilab DSP equipado com uma célula P100 e um filtro vermelho a 498 nm).
As polidispersividades de peso molecular e as recuperações de todas as amostras foram calculadas pelo método de Debye usando uma ordem de ajuste polinomial de 1 no software Astra 4.72.
Exemplo 3 Teste clínico de Fase II na vacina conjugada
HibMenAC - TT misturado com DTPw-HepB
Planejamento do Estudo: Estudo aberto, randomizado 20 (1:1:1:1:1), de centro único com cinco grupos. Os cinco grupos recebeu o seguinte regime de vacinação respectivamente, em 6, 10 e 14 semanas de idade.
Tritanrix®-HepB/Hib-MenAC 2,5/2,5/2,5: de agora em diante
Figure BRPI0612669B1_D0035
aludido como 2,5/2,5/2,5
Tritanrixk-HepB/Hib-MenAC 2,5/5/5: de agora em diante aludido como 2,5/5/5
Tritanrix^-HepB/Hib-MenAC 5/5/5: de agora em diante aludido como 5/5/5
TritanrixMlcpB + I Iiberix: de agora em diante aludido como
Hiberix
Tritanrix^-HepB/Hiberix' MeningitecL de agora em diante aludido como Meningitec®
As amostras de sangue foram coletadas no momento da primeira dose de vacina (Pré) e um mês depois da terceira dose de vacina (Pós-dose 3).
Tritanrix é uma vacina DTPw comercializada pela GlaxoSmithKline Biologicals S.A.
105 pacientes foram usados em cada um dos cinco grupos dando um total de 525 pacientes no estudo.
Tabela 1
Componentes por dose (0,5 ml) 2,5/2,5/2,5* 2,5/5/5 5/5/5
PRP de polissacarídeo capsular de Hib conjugado ao toxóide do tétano (TT) 2-5 pg 2,5 pg 5 μg
Polissacarídeo capsular de Neisseria meningitidis A (PSA) conjugado a TT 2,5 pg 5 Pg 5 gg
Polissacarídeo capsular de Neisseria meningitidis C (PSC) conjugado a TT 2,5 pg 5 pg 5 pg
* A vacina 2,5/2,5/2,5 foi uma diluição de dose da vacina HibMenAC 5/5/5 da GSK Biologicals contendo 2,5 pg de cada um de PRP-TT, MenA-TT e MenC-TT.
As formulações de vacina Hib-MenAC foram misturadas extemporaneamente com Tritanirix-HepB. A vacina contra a difteria-tétanocélula integral de Bordetella pertussis — hepatite B (DTPw-ΗΒ) combinada da GSK Biologicals (Tritanrix-HepB) contém não menos do que 30 Unidades Internacionais (IU) de toxóide da difteria, não menos do que 60 IU de toxóide do tétano, não menos do que 4 IU de Bordetella pertussis morta e 10 pg de
Figure BRPI0612669B1_D0036
antígeno de superfície da hepatite B recombinante.
Terapia de referência, dose, modo de administração, lote 1Ν-:
Programa de vacinação/sítio: Um grupo recebeu a vacina Tritanrix.-HepB intramuscularmente na coxa esquerda e Hiberix. Intramuscularmente na coxa direita em 6, 10 e 14 semanas de idade. Um outro grupo recebeu a vacina Tntanrix' -HepB lliberix' intramuscularmente na coxa esquerda e vacina Meningitec intramuscularmente na coxa direita em 6, 10 e 14 semanas de idade.
Vacina/composição/dose/número do lote: A vacina de Tritanrix®-HepB usados foi como descrito acima.
Uma dose (0,5 ml) de vacina conjugada de Haemophilus influenzae tipo b da GSK Biologicals: Hiberix ® conteve 10 pg de conjugados de PRP ao toxóide do tétano. No Grupo Hiberix®, esta foi misturada com diluente estéril e no Grupo Meningitec® a mesma foi misturada com Tritanrix®-HepB.
Uma dose (0,5 ml) de vacina MENINGITEC® da Wyeth Lederle conteve: 10 pg de polissacarídeo capsular meningocócico grupo C conjugado a 15 pg de proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae e alumínio como sais.
Resultados - Respostas imunes geradas contra Hib, MenA e MenC
Tabela 2a Anti - PRP (pg/ml)
Grupo 2,52,5/2,5 2.5/5/5 5/5/5 HiberixIM Meningitec™
% 95%CL % 95%CL % 95%CL % 95%CL % 95%CL
GMC/T LL UL GMcrr LL UL GMC/T LL UL GMC/T LL UL GMC/T LL UL
%>0.15 100 96.5 100 90,0 94.8 100 100 96.5 100 100 96.5 100 100 96,5 100
GMC &0.80 15,96 27,10 22,62 17,72 28,88 19,36 1533 24,46 38,55 29,33 49,64 10,94 8,62 13,88
(Tabela 2b SBA -MenC
Grupo 2,5/2,5/2,5 2,5/5/5 5/5/5 HiberixTM MeningitecTM
% 95%CL % 95%CL % 95%CL % 95%CL % 95%CL
3MC/T LL UL GMC/T LL UL GMC/T LL |UL GMC/T LL UL GMC/T LL UL
%>1:8 >9 >4.7 100 100 >6,5 100 100 >6,5 100 2.9 ),6 J,4 100 >6,5 100
GMT 3132 2497 5930 1206 3409 5189 1697 3118 p384 1.7 3,9 5.6 1501 3904 5180
I abela 2c SBA MenA
Grupo. Ί 5..-7 57 5 2.5 5/5/5 í libenx 1 M 1 Meningite· 2] v
% ( 95%CL % 95%CL % ! 95%CL % i 95%CL % 95%CL 1
gmc/tLl PL 3MC/T f L UL GMC/T UL GMC/T ! “ LL PL GMC/1 L JL |
0 .>>!. 8 T.9 /9.7 100 /5.8 100 100 1 uG 5.8 F 14.3 9.1 4,0 17.1 J
GM T 316,7 [251.4 398.9 1 i 8.5 558.6 188.5 563 fclO.5 124.4 5.6 k.3 7.4 5.6 1.4 7.2 I
Figure BRPI0612669B1_D0037
1 1 Grupo, , 2,572.5/ '2,5 , 2,5/5/5 5/5/5 Hibenx™ MeningitecIM
% 95%CL % 95%CL % 95%CL % 95%CL % 95%CL
GMC/T L |üL 3MC/T L |UL SMcrr 0- k GMcrr Ll 3MC/T L JL
% 2 0 ; 1 1 1 1 100 96.5 100 i 1
, 3 1 100 [)6.5 iOÍ) 100 P6.4 |10u 100 96.5 100 8.2 3,6 15,6
1 GMC [19,03 [43.24 55.59 71.11 | (12.49 βθ.92 51.62 j (4.88 59,20 3J7 λ J 5 5.19 58.02 51.42 55.46 I
Tabela 2e Anti-PSA (pg/ml)
Grupo 2,572,5/2,5 2,5/575 5/5/5 HiberixTM MeningitecTM
% 95%CL % 95%CL % 95%CL % 95%CL % 95%CL
3MC/T L UL 3MC/T L JL GMC/T L JL 3MC/T LL JL 3MC/T L JL
%>0,3 100 96,4 100 100 96,5 100 99,0 94,8 100 1.0 1.0 5.4 5,9 2,2 12,5
GMC 18,10 15,34 21,35 26.51 22.93 30.79 [23,40 20,05 27,30 ).!5 0,15 D.15 D.l 7 1,15 3,18
Conclusão
Figure BRPI0612669B1_D0038
A vacina conjugada de Hib MenAC com a formulação 2,5/5/5 compativelmente deu respostas imunes de título mais alto contra PRP, MenA e MenC do que as formulações de vacina conjugadas com quantidades iguais de Hib, sacarídeos MenA e MenC. Este efeito também foi observado nos ensaios bacteriocidas séricos (SBA) onde as melhores respostas contra MenA e MenC foram obtidos usando a formulação 2,5/5/5 de vacina conjugada de Hib MenAC.
Exemplo 4 Teste clínico de HibMenAC - iniciado com conjugados HibMenAC
Um estudo de fase II, aberto, randomizado foi realizado para avaliar a memória imune induzida pelo curso de vacinação primária da vacina Tritanrix®-HepB/HibMenAC, e para avaliar a imunogenicidade e a reatogenicidade de uma dose de reforço de vacina Tritanrix®-HepB da GSK Biologicals misturado com a vacina conjugada de Hib-MenAC da GSK Biologicals ou vacina Hib2,5 da GSK Biologicals em pacientes com 15 a 18 meses de idade iniciados com Tritanrix®-HepB/Hib-MenAC. Cinco grupos receberam os regimes de vacinação primária em 6, 10 e 14 semanas de idade y
Figure BRPI0612669B1_D0039
como apresentado na tabela 3.
Tabela 3
Figure BRPI0612669B1_D0040
Vacinação Pnmána Grupo Fm 10 meses de idade 1.nt 1 5 a 18 meses de idade
Grupos de Tratamento
1 ritannxK-HepB/Hib-MenAC 2.5/2.5/2.5 1 1/5 da dose de Mcneevax®' AG (10 pg de MenA A 10 pg Wníj < 10 pg de PRP Simples JTitanrix®- HepEVllib;
2 - Tritanrix®- HepB/Hib2 .5
Tritanrix^-HcpBTlih-MenAC 5 55 1 1 1/5 da dose de Mencevax* AG (10 pg de MenA & 10 pg de McnC j e 10 pg de PRP simples ÍTitanrix®- HepB/Hib2 .5
1 ί í_ Tritanrix®- HepB/Hib2 .5
Trítannx*-HepB/Hib-MenAC 2,5/5/5 5 1/5° da dose de Mencevax® AC (10 pg MenA & 10 pg MenC) e 10 pg de PRP Simples Tritannx®- HepB/Hib2 .5
6 - Tritanrix®- HepB/Hib2 ,5
Grupos de Controle
Tritanrix*-HepB + Hiberix® 7 1/5° da dose de Menccvax ® AC (10 pg MenA & 10 pg MenC) e 10 pg de PRP Simples Tritanrix®HepB/HibMenAC
8 Tritanrix®- HepB/Hib- MenAC
Tritanrix*-HepB/Hiberix* + Meningitec® 9 1/5° da dose de Mencevax ® AC (10 pg MenA & 10 pg MenC) e 10 pg de PRP Simples Tritanrix®- HepB/Híb- MenAC
10 Tritanrix® HepB/HibMenAC
As amostras de sangue foram coletadas dos Grupos 1, 3, 5, 7 e no momento do reforço de polissacarídeo (PS) simples (isto é, Pré-PS - Mês
10) e um mês depois do reforço de polissacarídeo simples (isto é, Pós-PS -
Figure BRPI0612669B1_D0041
Nota: Os relutados de imunogenicidade obtidos nos cinco grupos que receberam o reforço de polissacarídeo simples (isto é, Grupos 1, 3,
5, 7 e 9) foram apresentados.
Número de pacientes: Planejados: 450 (45 pacientes por grupo)
Alistados: Nos Grupos 1, 3, 5, 7 e 9 que receberam o reforço de polissacarídeo simples um total de 193 pacientes (42 no Grupo 1, 39 no Grupo 3, 37 no Grupo 5, 36 no Grupo 7 e 39 no Grupo 9) foram alistados. 15 Completados: Nao aplicável íc /
Imunogenicidade: Grupo alistado total ~ 193 pacientes Nota: Neste estudo o grupo alistado total = grupo vacinado total. Diagnóstico e critério para inclusão: Um paciente masculino
5 ou feminino de idade de 10 meses de idade que teve o curso de vacinação primária de três doses completado descrito no exemplo 1, livres de problemas de saúde óbvios, que não receberam vacinação de reforço anterior contra difteria, tétano, coqueluche, hepatite B, sorogrupos meningocócicos A ou C e/ou doença de Hib como a visita de conclusão do estudo do primário estudo.
·Ι,Ί 0 consentimento informado escrito foi obtido dos pais/guardião do paciente antes da entrada no estudo. Vacinas, dose, modo de administração do estudo, lote Ns: Todas as vacinas usadas neste estudo foram desenvolvidas e fabricadas pela GSK Biologicals.
15 Programa de Vacinação/sítio: Pacientes nos Grupos 1, 3, 5, 7 e 9 receberam a vacina de polissacarídeo A e polissacarídeo C combinados, 1/5 da dose de Mencevax® AC e 10 pg de PRP simples como uma injeção intramuscular na coxa anterolateral esquerda e direita aos 10 meses de idade,
•·α respectivamente. Duração do tratamento: A duração do estudo inteiro foi de aproximadamente 6 a 9 meses por paciente que incluiu a vacinação de reforço administrado em 15 a 18 meses de idade. A análise temporária foi feita no Mês 11 (isto é, um mês depois da administração do reforço de polissacarídeo simples no Mês 10).
25 Critérios para a avaliação: Antes e um mês depois da administração do reforço de polissacarídeo simples os critérios para a avaliação para os Grupos 1, 3, 5, 7 e 9 foram como segue - - título do anticorpo SBA-MenA >1:8 - título do anticorpo SBA-MenC >1:8
- concentração de anticorpo Anti-PSA >0.3 ug/ml - concentração de anticorpo Anti-PSC >0,3 pg/ml - concentração de anticorpo Anti-PRP >0,15 pg/ml. Métodos estatísticos: Esta análise temporária foi fundamentada
5 no grupo alistado total. Todas as análises foram puramente descritiva e nenhuma inferência estatística em nenhum ponto de tempo foi calculada. As análises foram realizadas apenas para os cinco grupos (isto é, Grupos 1, 3, 5, 7 e 9) que recebeu o reforço de polissacarídeo simples em 10 meses de idade. Embora estes cinco grupos foram subgrupos dos grupos principais no estudo
r primário, os resultados são apresentados como para distribuição de grupo de estudo primário. Análise de imunogenicidade: Os resultados obtidos em três pontos de tempo foram apresentados neste exemplo a saber - um mês depois da terceira dose de vacina no estudo de vacinação primária (Exemplo 1), antes
15 da administração do reforço de polissacarídeo (isto é, em 10 meses de idade) para a avaliação da persistência da resposta imune depois da vacinação primária e um mês depois da administração do reforço de polissacarídeo (isto é, em 11 meses de idade) para a avaliação da memória imune induzida pela
•ο vacinação primária. Em cada ponto de tempo: as Concentrações ou Títulos de Anticorpo Médios Geométricos (GMCs ou GMTs) com 95% de intervalos de confidência (Cis) foram tabulados quanto ao ensaio bactericida sérico (SBA)MenC, SBA-MenA, anti-PSC, anti-PSA e anti-PRP. A soropositividade ou taxas de soroproteção com 95% exatos de Cis foram calculadas para cada anticorpo. As concentrações ou títulos de anticorpo antes do reforço de
25 polissacarídeo & um mês após o reforço de polissacarídeo foram investigados usando curvas acumulativas reversas (RCCs) para cada antígeno e sorotipo. Resultados Resultados Demográficos: A idade média do grupo total alistado foi de 43,2 semanas com um desvio padrão de 6,5 semanas. A razão
do sexo masculino para o feminino foi de 1.3 (110/83). Todos os pacientes pertenceram à raça asiática oriental ou asiática do sudeste.
Resultados de imunogenicidade: Os resultados de imunogenicidade para o grupo alistado total são apresentados na tabela 4.
Tabela 4a
Figure BRPI0612669B1_D0042
Figure BRPI0612669B1_D0043
----- ----------—| Anticorpo — Grupo Controle de Tempo !-----------“! ------------------------------------ | 95% Cl (LL.UL) GMCl GMT 95%CI(IL, UL)
Anti-PRP 2.5/2.512,5 PIII(M3) 100.0 91,6 100,0 17,872 1 1,358 28,123
(% Z 0.15 pg/ml) PRE-PS 1 97.5 86.8 99.9 1 6.940 4.402 10,941 |
POST-PS 100.0 91,6 100,0 66,510 38,690 114.334
5/5/5 PI1I(M3) 100,0 91,0 100,0 17,306 11,477 26,095
PRE-PS 94,9 82,7 99,4 4,520 2,946 6,937
POST-PS 100,0 91,0 100,0 44,418 26,595 74,186
2,5/5/5 PIII(M3) 100,0 90,5 100,0 22,484 15,217 33,223
PRE-PS 100,0 89,7 100,0 5,092 3,290 7,883
POST-PS 100,0 90,5 100,0 54,244 32,251 91,234
Hiberix1M PIII(M3) 100,0 90,3 100,0 30,106 18,316 49,485
PRE-PS 100,0 90,3 100,0 5,105 3,238 8,049
POST-PS 100,0 90,3 100,0 37,049 21,335 64,336
Meningitec TM PI1I(M3) 100,0 91,0 100,0 12,257 8,234 18,246
PRE-PS 100,0 91,0 100,0 4,227 2,804 6,372
POST-PS 100,0 91,0 100,0 24,354 15,308 38,747
SBA-MenA (%> 1:8) 2,5/2,5/2,5 PIII(M3) 97,1 84,7 99,9 342,3 230,7 507,9
PRE-PS 91,7 77,5 98,2 161,9 93,9 279,1
POST-PS 100,0 88,4 100,0 737,2 577,3 941,4
5/5/5 PI1I(M3) 100.0 90.0 100.0 394,6 297,8 523,0
PRE-PS 94,3 80,8 99,3 193,2 126,7 294,7
POST-PS 96,7 82,8 99,9 720,8 479,8 1082,7
2,5/5/5 PIII(M3) 100,0 90,0 100,0 385,8 285,9 520,5
PRE-PS 88,2 72,5 96,7 162,7 95,8 276,2
POST-PS 100,0 88,4 100,0 929,9 718,4 1203,6
Hiberix ™ PIII(M3) 10,0 2,1 26,5 6,6 3,7 11,7
PRE-PS 72,7 54,5 86,7 96,9 46,0 204,1
POST-PS 100,0 89,4 100,0 631,8 475,5 839,4
Meningitec TM PIII(M3) 6,9 0,8 22,8 4,8 3,6 6,4
PRE-PS 80,0 63,1 91,6 119,7 62,7 228,3
POST-PS 92,1 78,6 98,3 449,9 271,7 745,0
SBA-MenC (%2tl:8) 2,5/2,5/2,5 PIII(M3) 100,0 91,6 100,0 3342,3 2466,9 4528,3
PRE-PS 90,5 77,4 97,3 322,3 190,2 546,1
POST-PS 100,0 91,6 100,0 2713,5 1909,4 3856,2
5/5/5 PIII(M3) 100,0 91,0 100,0 3863,1 3025,9 4932,1
PRE-PS 97,3 85,8 99,9 463,9 292,9 734,7
POST-PS 100,0 91,0 100,0 2377,3 1665,4 3393,4
2,5/5/5 PIII(M3) 100,0 90,5 100.0 5339,0 3829,4 7443,6
PRE-PS 94,6 81.8 99,3 451,4 281,7 723,5
Figure BRPI0612669B1_D0044
Figure BRPI0612669B1_D0045
1 POST-PS 100.0 90.3 1 oo.õ 2824.7 2048.1 3895,8
í Hiberic111 PII1(M3) 2,8 ' 0.1 14.5 4,5 : 3,6 5,7
| | PRE-PS 5.7 ! : o.7 19.2 4,8 3.6 6.4
1 POST-PS 17.6 ί ' 1 | 6.8 34,5 ___ Q'8_ 1.8 19,7
1 — Meningitec TM PIII(M3) 100.0 91,0 100.0 4557,8 3539.3 5869.5
PRE-PS 97,4 86,5 99,9 347,7 221,6 545’4
j----------------------------------------------------------------------------------- POST-PS íoo n 91.0 100.0 ι ςς? 7 ι. 1 non 2 ΊΊΊΛ A 1
95% de Cl: 95% de intervalo de confidência; LL: Limite Inferior; UL: Limite Superior; GMC/GMT: Concentração média geomctrica/título médio geométrico
P1Il(M3): Amostra de sangue após a vacinação obtido um mês depois da terceira dose da vacinação primária de três doses
PRÉ-PS: Amostra de sangue obtida antes do reforço de polissacarídeo simples no Mês 10 |
POS-PS: Amostra de sangue obtida um mês depois do reforço de polissacarídeo simples |
Tabela 4b
Anticorpo Grupo Reg,tem po 95% Cl (LL, UL) GMCI GMT 95% Cl (LL, UL)
Anti-PSA 2,5/2,5/2,5 PII1(M3) 100,0 91,2 100,0 17,64 13,52 23,02
(% £ 03 gg/ml) PRE-PS 92,5 79,6 98,4 1,79 1,22 2,62
POST-PS 100,0 91,6 100,0 23,58 16,76 33,17
5/5/5 PIII(M3) 100,0 91,0 100,0 26,06 20,30 33,45
PRE-PS 97,4 86,5 99,9 2,25 1,60 3,18
POST-PS 100,0 91,0 100,0 24,13 17,64 33,01
23/5/5 PDI(M3) 100,0 90,3 100,0 24,03 18,84 30,65
PRE-PS 91,2 76,3 98,1 1,47 0.99 2,19
POST-PS 100,0 90,5 100,0 22,68 15,81 32,54
Hiberix™ PIH(M3) 0,0 0,0 10,3 0,15 0,15 0,15
PRE-PS 5,6 0,7 18,7 0,16 0,15 0,17
POST-PS 75,8 57,7 88,9 1,03 0,55 1,93
Meningite c™ ΡΠΙ(Μ3) 2,6 0,1 13,8 0,16 0,14 0,17
PRE-PS 7,7 1,6 20,9 0,16 0,15 0,18
POST-PS 66,7 49,8 80,9 0,84 0,49 1,42
Anti-PSC 2,5/23/23 PHI(M3) 100,0 91,6 100,0 48,45 39,65 59,20
(% £ 03 pg/ml) PRE-PS 100,0 91,2 100,0 7,11 5,69 8,89
POST-PS 100,0 91,2 100,0 21,55 17,24 26,94
5/5/5 ΡΠΙ(Μ3) 100,0 91,0 100,0 56,42 48,16 66,11
PRE-PS 100.0 91,0 100,0 832 6,74 10,28
POST-PS 100,0 90,0 100,0 22,32 18,21 27,36
23/5/5 Pm(M3) 100,0 90.3 100,0 76,98 62,69 94.53
PRE-PS 100,0 89,7 100,0 8,64 6,93 10,77
POST-PS 100,0 90.5 100,0 24,75 19.37 31,61
Hiberix™ ΡΠ1(Μ3) 6,1 0,7 20,2 0,16 0,15 0,18
PRE-PS 0,0 0,0 9,7 0,15 0,15 0,15
POST-PS 100.0 90,3 100,0 8,05 5,73 11,30
Meningite c™ P111(M3) 100,0 91,0 100,0 59,05 48,16 72,41
PRE-PS 100,0 91,0 100,0 7,33 5,51 9,75
POST-PS 100,0 90,7 100,0 17,13 13,38 21,94
) 95% lR Cl: 95% de inienalo de confidência: 1 I : Limite Inferior; l'L: Limite Superior; GMC/GMT:
! Concentração média geométrica'titulo médio geométrico : PlIi(M3): Amostra de sangue após a vacinação obtido um mês depois da terceira dose da sacinaçào | primária dc três doses ; PRI.-PS: Amostra de sangue obtida antes do reforço de polissacarídco simples no Mês 10i
I POS-PS. Amostra dc sangue obtida um mês depois do reforço dc polissacarídco simplesj ! “ i
Conclusão
A formulação de vacina conjugada HibMenAC 2,5/5/5 contendo uma quantidade mais baixa de Hib tendeu a dar uma melhor resposta de memória imune a MenA e MenC no ensaio de SBA do que as formulações de vacina contendo quantidades iguais de todos os três conjugados. Isto pode ser observado a partir de uma comparação das leituras POS-PS. Portanto o uso da formulação 2,5/5/5 nos resultados iniciais em uma resposta de memória imune superior.
Olhando nos dados de PIII(M3), as leituras mais altas foram observadas para a formulação 2,5/5/5 para Hib (22,5 v 17) e MenC (76 v 48 ou 56 e 5339 v 3342 ou 3863 em SBA).
Exemplo 5a: Teste clínico usando HibMenCY dado concomitantemente com Infanrix penta e Prevenar em crianças com 2, 4 e 6 meses
Planejamento de estudo: Estudo de Fase II, aberto (parcialmente duplo cego *), randomizado (1:1:1:1:1), controlado, de centro múltiplo com cinco grupos paralelos que receberam vacinas concomitantes como segue como um curso de vacinação primária de 3 doses na idade de 2, 4 e 6 meses:
Grupo Hib-MenCY 2,5/5/5: Hib-MenCY (2,5/5/5) + Infanrix® penta + Prevenar®
Grupo Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) +
Infanrix® penta + Prevenar®
Grupo Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) + Infanrix® penta + Prevenar®
Grupo Menjugate : Menjugate® + Act HIB® + Infanrix®
penta** Grupo ActHIB: ActHIB® + Infanrix® penta + Prevenar® *Hib-MenCY (2,5/5/5) e Hib-MenCY (5/10/10) foram administradas em uma maneira de duplo cego. A formulação Hib-MenCY
5 (5/5/5) não pôde ser administrada em um duplo cego visto que a mesma foi preparada pela reconstituição de uma formulação Hib-MenCY (10/10/10) com 1,0 ml de diluente (metade da solução foi descartada e os 0,5 ml remanescentes foi administrado), ao passo que as formulações Hib-MenCY (2,5/5/5) e Hib-MenCY (5/10/10) foram administradas depois da
r reconstituição com 0,5 ml de diluente. ** Os pacientes deste grupo serão ofertados com duas doses de uma vacina conjugada de pneumococo licenciado no final do estudo de reforço 792014/002 de acordo com a informação prescrita. As amostras de sangue (4,0 ml) foram obtidas de todos os
15 pacientes antes da e um mês depois da conclusão do curso de vacinação primária (Mês de estudo 0 e Mês de estudo 5). O estudo foi planejado ser em 400 pacientes com 80 pacientes em cada um dos cinco grupos. No estudo foi completado com um total de 398
•o pacientes (Grupo Hib-MenCY 2,5/5/5: 80 Grupo Hib-MenCY 5/10/10: 81; Grupo Hib-MenCY 5/5/5: 78; Grupo Menjugate: 81; Grupo ActHIB: 78) Programa de vacinação/sítio: Três doses injetadas
intramuscul armente em intervalos de dois meses, em aproximadamente 2, 4 e meses de idade como segue:
Tabela 5: Vacinas administradas e sítio
Grupo Vacinas administradas na coxa esquerda Vacinas administradas na coxa direita
Hib-MenCY 2,5/5/5 Hib-TT (2,5 pg)-MenC-TT (5 pg)- MenY-TT (5 pg) DTPa-HBV-IPV (Infanrix® penta): superior Pneumocócico (Prevenar®): inferior
Figure BRPI0612669B1_D0046
Figure BRPI0612669B1_D0047
Figure BRPI0612669B1_D0048
Hib-MenCY 5/10/10 Hib-TT (5 pg)-MenC-l T (10 pg)- MenY-TT (ίο pg) i DIPa-HBV-lPV (Intannx® penta): superior | Pneumocócico (Prevenar®): i inferior 1
Hib-MenCY 5/5/5 1 1 Hib-TT (5 pg)-MenC-TT (5 pg)- MenY-TT (5 pg) 1 DTPa-HBV-IPV (Infanrix® penta): superior Pneumocócico (Prevenar®): inferior i
Menjugate® r - -------------------- ActHIB® DTPa-HBV-IPV (Infanrix® penta): superior MenC (Menjugate®): inferior
ActHIB® ActHIB® DTPa-HBV-IPV (Infanrix® penta): superior Pneumocócico (Prevenar®): inferior
Tabela 6: Formulação de vacina candidata e números de lote
Vacina Formulação: conteúdos/dose Apresentação Lote Ne (lote de diluente Nfi)
Hib-MenCY 2.5/5/5 polissacarídeo capsular de II. influenzae tipo b polirribosil ribitol (PRP) 2,5 pg conjugados ao toxóide do tétano (TT); polissacarídeo capsular de N meningitidis sorogrupo C (PSC) 5 pg conjugados ao TT; polissacarídeo capsular de N. meningitidis sorogrupo Y (PSY) 5 pg conjugados ao TT Pelota liofilizada em frasco de monodose (0,5 ml depois da reconstituição com diluente de soluçãq salina) DCYH003A48 (01 Β20/22Λ)
Hib-MenCY 5/10/10 PRP 5 pg conjugados ao TT; PSC 10 pg conjugados ao TT; PSY 10 pg conjugados ao TT Pelota liofilizada em frasco de monodose (0,5 ml depois da reconstituição com diluente de solução salina) DCYHOO2A48 (01B20/22A)
Hib-MenCY 5/5/5 PRP 5pg conjugados to TT; PSC 5pg conjugados to TT; PSY 5pg conjugados to TT Pelota liofilizada em frasco de monodose.* DCYHOO1A48 (01 B20/22A)
*0 Hib-MenCY 5/5/5 foi preparado pela dissolução em HibMenCY formulação 10/10/10 com 1,0 ml de diluente; 0,5 ml foi administrado e ο 0,5 ml remanescente foi descartado.
Figure BRPI0612669B1_D0049
Critérios para a avaliação:
Imunogenicidade: Medição de títulos/concentrações de anticorpos contra cada antígeno de vacina antes da primeira dose (Mês 0) e aproximadamente um mês depois da terceira dose (Mês 5) em todos os pacientes. Determinação de títulos de anticorpo bactericida contra N. meningitidis sorogrupos C e Y (SBA-MenC e SBA-MenY) por um teste bactericida (cortes de ensaio: uma diluição de 1:8 e 1:128) e as medições de ELISA de anticorpos contra N. meningitidis sorogrupos C e Y (anti-PSC e anti-PSY, cortes de ensaio > 0,3 pg/ml e > 2 pg/ml), o polissacarídeo PRP de Hib (anti-PRP, cortes de ensaio > 0,15 pg/ml e > 1,0 pg/ml), os três antígenos da coqueluche (anti-PT, anti-FHA, anti-PRN, corte de ensaio > 5 EL.U/ml), anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B (anti-HBs, corte de ensaio > 10 mIU/ml), toxóides da difteria e do tétano (anti-difteria e antitétano, corte de ensaio > 0,1 IU/ml); anti-poliovírus tipos 1, 2 e 3 (corte de ensaio 1:8); sete sorotipos pneumocócicos anti-4, anti-6B, anti-9V, anti-14, anti-18C, anti-19F, anti-23F (corte de ensaio > 0,05 pg/ml). As respostas de vacina primária para os antígenos da coqueluche foram definidas como soropositividade (anticorpos detectáveis) depois da terceira dose em pacientes com anticorpos previamente indetectáveis ou pelo menos manutenção da concentração de anticorpo pré vacinação em pacientes que foram inicialmente soropositivos.
Segurança (Critérios para a avaliação): Seguimento de 8 dias (Dias 0 a 7), depois da administração de cada dose de vacina, de sintomas 25 locais solicitados (dor, vermelhidão, inchaço) e geral (sonolência, febre, irritabilidade e perda de apetite) relatados nos cartões diários pelos pais/guardiões dos pacientes; o seguimento de 31 dias (Dias 0 a 30), depois de cada dose de vacina, de eventos adversos não graves não solicitados; e de eventos adversos sérios (SAEs) durante o período de estudo inteiro.
Métodos estatísticos:
Imunogenicidade
A Média Geométrica da Concentrações ou Títulos de
Anticorpo (GMC/Ts) com 95% de intervalos de confidência (Cis) foram tabuladas para cada antígeno. O cálculo de GMC/Ts foi realizado tomando-se o anti-logaritmo na base 10 (anti-logio) das transformações médias da concentração ou título em log10. As concentrações ou títulos de anticorpo abaixo do corte de ensaio foram dados um valor arbitrário de metade do corte para o propósito de cálculo de GMC/T. As porcentagens de pacientes com
Figure BRPI0612669B1_D0050
concentração/título de anticorpo acima dos cortes de ensaio especificados ou com uma resposta de vacina com 95% de Cl exatos foram calculadas. As concentrações/títulos de anticorpo foram investigadas usando curvas de anticorpo acumulativo reverso para cada pós-vacinação de antígeno. A distribuição da concentração de anticorpo para os 7 antígenos pneumocócicos foi tabulada.
As diferenças entre os grupos Hib-MenCY, comparados com o grupo de controle foram avaliadas em uma maneira exploratória para cada anticorpo, exceto para SBA-MenY e anti-PSY, em termos de (1)
Figure BRPI0612669B1_D0051
a diferença entre o grupo de controle (menos) os grupos Hib-MenCY para a porcentagem de pacientes acima dos cortes especificados ou com uma resposta de vacina com seus 95% de Cl assintóticos padronizados, (2) as razões GMC ou GMT do grupo de controle em relação aos grupos HibMenCY com seus 95% de CL O grupo de controle foi Menjugate para
SBA-MenC e anti-PSC; o grupo de controle para todos os outros 25 antígenos foi o Grupo ActHIB. As mesmas comparações foram feitas para avaliar a diferença entre cada par de formulações de Hib-MenCY para os anticorpos anti-PRP, SBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY e antitétano.
7
Taxas de soroproteção/soropositividade & GMC/Ts (grupo
ATP para imunogenieidade)
Tabela 7a Anti - PRP (14/ml)
Grupo N %>0.15 LL UL 2l LL UL GMC LL LL
Hib rnenCY 2.5/5/5 74 100.0 95,1 100,0 97.3 90.6 99,7 6.441 5,315 7,805
Hib MenCY 5/10/10 76 100,0 95.3 100,0 |98.7 92.9 100.0 7 374 5 877 Q.177
Hib MenCY 5/5/5 70 100.0 94,9 100.0 92,9 84.1 97,6 5,577 4.375 7.110
Menjugate™ 74 98,6 92,7 100.0 89,2 79,8 95.2 4,465 3,399 5,865
[ActHIB™ ~ 74 100,0 95.1 100.0 94.6 86.7 98.5 5.714 4,538 7.195
Tabelajb SBA -MenC (1 /Di 1)
|ürupo 'n %>1.8 LL CL LlI28 LL LI ÓM'I í I. Cl
[Hib MenCY 2.5/5/5 69 100.0 94.8 100 0 98.6 92.2 1OO.n 1293.! ! 02? 16271
ÍHib MenCY 5/10/10 76 100.0 95.3 100.0 )97.4 90,8 99.7 1065,6 858,8 1322.3
hib MenCY 5/5/5 72 100.0 05,3 100.0 95.8 88.3 99,1 [968,4 770.8 1216.6
Menjugate™ 74 100.0 95.1 100.0 98.6 92.7 100.0 1931,9 1541.2 2421.6
[ActHIB™ 76 1,3 0,0 7.1 |o,o 0,0 4,7 4,2 3,8 4,5
Figure BRPI0612669B1_D0052
Tabela 7 c Anti-P SC (pg/ml)
Grupo N %>0,3 LL UL > 2 LL UL GMC LL UL
Hib MenCY 2,5/5/5 63 100,0 94,3 100,0 98,4 91,5 100,0 12,02 9,90 14.59
Hib MenCY 5/10/10 65 100,0 94,5 100,0 100.0 94,5 100,0 12,09 10,59 13.81
Hib MenCY 5/5/5 61 100,0 94,1 100,0 98,4 91,2 100,0 9.95 8,34 11,87
Menjugate™ 62 100.0 94.2 100.0 100.0 94,2 100,0 15,36 12,67 18,62
ActHIB™ 63 1,6 0,0 8.5 p.o p,o 5,7 0.15 0,15 0,16
Tabela 7d SBA-MenY (1/Dil)
Grupo N %>1:8 LL CL >1:128 LL UL GMT LL UL
Hib MenCY 2,5/5/5 67 98,5 192,0 100,0 ks 87.5 99 J 843,5 640,1 1111,7
Hib MenCY 5/10/10 68 100.0 94.7 100,0 97.1 89,8 99,6 1020,0 790.0 1316,8
Hib MenCY 5/5/5 69 98,6 92,2 100,0 89,9 80,2 95,8 741,8 538,0 1022,9
Menjugate1M 68 14,7 7.3 25,4 8.8 3,3 18.2 6,9 5,0 9.5
ActHIB™ 74 16,2 8,7 26,6 9,5 3,9 18,5 7,3 5,2 10,1
Tabela 7e Anti - PSY (pg/ml)
Grupo N %>0,3|LL UL 1— >2l LL UL GMC LL I UL
Hib MenCY 2.5/5/5 100,0 194,6 100,0 100,0 94,6 100,0 19,22 15,42 23,95
Hib MenCY 5/10/10 |70 100.0 94.9 100.0 98 6 97 3 t ' · 100.0 19.09 15,44 23 59
Hib MenCY 5/5/5 |72 100,0 k,o 100,0 Í97.2 90,3 99,7 15,83 12,64 119,82
Menjugate™ Ió6 3.0 10,4 10,5 p.o b,o 5,4 0,16 0,15 0.17
ActHIB™ .169— b,o |o,o 5,2 (O.O |o,o 5,2 0,15 10,15 |θ,15
Conclusão
As formulações 2,5/5/5 e 5/10/10 resultaram em títulos mais altos contra Hib, MenA e MenC em termos de imunogenieidade e resultados de SBA. Portanto a inclusão de doses inferiores de conjugado de Hib em uma vacina conjugada combinada deu resultados superiores.
A co-administração de Hib-MenCY com Infanrix penta e Prevenar deu resultados satisfatórios
Exemplo 5b Efeito da Co-administração de HíbMenCY com
Prevenar na resposta aos polissacarídeos pneumocócicos
Um outro aspecto do estudo do exemplo 3 foi investigar o // à nível de anticorpos incitados contra os 7 polissacarídeos pneumocócicos presentes na vacina de Prevenar de modo a avaliar o efeito de coadministração de HibMenCY sobre o título do anticorpo incitado contra os polissacarídeos pneumocócicos.
As GMCs e porcentagens de pacientes com anticorpos para os sorotipos pneumocócicos > 0,05 pg/ml e > 0,2 pg/ml são mostrados na Tabela 8. Exceto para o sorotipo 6B, as taxas de soropositividade para os componentes 7vPn variaram de 95,5-100% (concentrações de anticorpo > 0,05 pg/ml) e 93,9-100% (concentrações de anticorpo > 0,2 pg/ml) através dos grupos. Para o sorotipoóB, as taxas de soropositividade variaram de 88,4 a 98,6% (concentrações de anticorpo > 0,05 pg/ml) e 81,2-91,4% (concentrações de anticorpo > 0,2 pg/ml) através dos grupos (grupo ActHIB: 92,3% > 0,05 pg/ml; 86,2% > 0,2 pg/ml).
Tabela 8a Anti-4
Grupo N° no grupo %>0,05 pg/ml %>0,2 pg/ml GMC (pg/ml)
Hib-MenCY 2,5/5/5 69 100% 100% 2,101
Hib-MenCY 5/10/10 70 100% 100% 2,049
Hib-MenCY 5/5/5 69 100% 100% 2,023
Menjugate™ 58 3,4% 1,7% 0.024
| ActHib™ 66 100% 100% 2.062
Figure BRPI0612669B1_D0053
Tabela 8b Anti-6B
Group N° no Grupo %>0,05 pg/ml %>0,2 pg/ml GMC (pg/ml)
Hib-MenCY 2,5/5/5 68 95,6% 85,3% 1,060
Hib-MenCY 5/10/10 70 98,6% 91,4% 1,079
Hib-MenCY 5/5/5 69 88.4% 81,2% 0,834
Menjugate™ 63 4,8% 1,6% 0,027
ActHib™ 65 92,3% 86,2% 0.879
Tabela 8c Anti-9V
Grupo N° no Grupo %>0,05, pg/ml %> 0,2 pg/ml GMC (pg/ml)
Hib-MenCY 2.5/5/5 68 100% 100% 3,102
Hib-MenCY 5/10/10 71 98,6% 97,2% 2.363
Hib-MenCY 5/5/5 71 100% 100% 2,823
Menjugate™ 62 4.8% 1,6% 0.028 |
ActHib™ 67 98,5% 98,5% 2.651
Tabela 8d Anti-14
Grupo N no grupo ! % > 0.05 pe/nil 1 %> 0.2 pg/ml j GMC (pg/ml)
Hib-MenCY 2,5/5/5 6^ ! 1 ' ' i 1 !00% 98.5% ! 4.095 1 -!
Hib-MenCY 5/10/10 ; 65 100° O 100% 5,592 ' i
Hib-MenCY 5/5/5 68 100% 100% 4.309
MenjugatelM | 49 49% 14,3% 0.062
ActHib™ i 100 '1 o 08.5% I 4.372
Tabela 8e Anti-18C
Figure BRPI0612669B1_D0054
Grupo N° no Grupo ί 1 % >0.05 pg/ml 1 I 1 % > 0 2 pg/ml i GMC i (pg/ml· 1
Hib-MenCY’ 2,5/3/5 67 98.5% i 98.5% 1 j 3.5Í8 !
Hib-MenCY 5/10/10 71 100% 98.6% 2.969
1 lib-MenCY 5/5/5 72 100% 100% 2,936
Menjugate™ 65 7,7% 3,1% 0,029
ActHib™ 67 98.5% 97% 3,326
Tabela 8f Anti-19F
Grupo N° no grupo %> 0,05,pg/ml % >0,2 pg/ml GMC (pg/ml)
Hib-MenCY 2,5/5/5 65 100% 100% 2,303
Hib-MenCY 5/10/10 67 98,5% 98,5% 1,846
Hib-MenCY 5/5/5 66 100% 100% 2,061
Menjugate™ 56 12,5% 3,6% 0,030
ActHib™ 65 100% 96,9% 1,881
Tabela 8g Anti-23F
Figure BRPI0612669B1_D0055
Grupo N° no Grupo % > 0.05 pg/ml % > 0,2 4 pg/ml GMC íug/ml)
Hib-MenCY 2,5/5/5 66 98,5% 97% 2,581
Hib-MenCY 5/10/10 68 97,1% 94.1% 2,112
Hib-MenCY 5/5/5 70 95,7% 95,7% 2,098
Menjugate*1''4 59 5,1% 0,0% 0,027
ActHib™ 66 95.5% 93,9% 1.988
Conclusão
A co-administração de todas as três formulações de HibMenCY com Prevnar levou a respostas imunes satisfatórias contra os sete sorotipos pneumocócicos. O sorotipo 6B é um imunógeno difícil para incitar uma resposta contra. Nenhum caso de 6B. uma GMC mais alta e porcentagem 10 de pacientes que obtiveram os dois níveis de patamar foi obtido usando as formulações de dose Hib mais baixa de HibMenC. Portanto para os usos de vacinas de Hib de dose mais baixa conjugada para a co-administração com pneumocócicos conjugados de polissacarídeo leva a uma resposta melhor contra o antígeno 6B.
Exemplo 6 - Teste Clínico de Fase II administrando concomitantemente Hib MenCY com Infanrix penta de acordo com um programa de 2, 3 e 4 meses
Planejamento de Estudo: Um estudo de Fase II, aberto (parcialmente duplo cego*) randomizado controlado de centro múltiplo com 5 grupos recebendo um programa primário de três doses com vacinas como
Figure BRPI0612669B1_D0056
segue:
penta penta
Grupo Hib-MenCY 2,5/5/5: Hib-MenCY (2,5/5/5) + Infanrix ®
Grupo Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) + Infanrix
Grupo Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) + Infanrix ® penta
Grupo Hib-MenC: Hib-MenC (5/5) + Infanrix® penta
Grupo Menjugate: Menjugate ®** + Infanrix ® hexa (controle).
Figure BRPI0612669B1_D0057
*Hib-MenCY 2,5/5/5, Hib-MenCY 5/10/10 e Hib-MenC foram administradas em uma maneira de duplo cego enquanto que o grupo de Hib-MenCY 5/5/5 e o grupo de Menjugate foram abertos. **Menjugate ® foi a vacina que foi administrada a todos os pacientes no grupo.
A vacinação em +/- 2, 3, 4 meses de idade (Estudo Mês 0, Mês 25 1 e Mês 2), e as amostras de sangue (3,5 ml) de todos os pacientes antes e um mês após a vacinação primária (Estudo Mês 0 e Mês 3).
Estudo de vacina, dose, modo de administração, número do lote: Três doses injetadas intramuscularmente em intervalos de um mês, em aproximadamente 2, 3 e 4 meses de idade como segue:
Figure BRPI0612669B1_D0058
Tabela 8: Vacinas administradas (estudo e controle), grupo, programa/loca e dose
Grupo Programa (Meses de Idade) Dose de Vacina Administrada Local Coxa esquerda Superior Dose de Vacina Administrada Local Coxa Direita Superior
Hib-MenCY 2,5/5/5 2, 3, e 4 Hib (2,5ug)- MenC-TT (5pg)-MenY-TT (5 pg) DTPa-HRV-IPV (InfanrixTM penta)
Hib-MenCY 5/10/10 2, 3, e4 Hib (Spg)-MenC-TT 10pg)-MenY-TT (10 pg) DTPa-HBV-IPV (Infanrix™ penta I
Hib-MenCY 5/5/5 2, 3, e4 Hib (Spg)-MenC-TT ( 5 pg)-MenY-TT (5pg) DTPa-HBV-IPV | (InfanrixTM penta)
* Hib-MenC 2, 3, e4 Hib (5pg)-MenC(5 H9) DTPa-HBV-IPV (Infanrix™ penta)
| Menjugate ÍM Í 2, 3, e 4 Menjugate ™ DTPa-HBV-IPV/Híb (Infanrix ™ hexa)
Imunogenicidade: Medição de títulos dos ( anticorpos/concentrações contra cada antígeno de vacina:
Antes da primeira dose (Mês 0) e aproximadamente um mês depois da terceira dose (Mês 3) em todos os pacientes para: SBA-MenC e SBA-MenY, anti-PSC e anti-PSY, anti-PRP, anti-T, anti-FHA, anti-PRN e anti-PT. Usando a atividade bactericida sérica contra N. meningitidis sorogrupos C e Y (corte de SBA-MenC e SBA-MenY: 1:8 e 1:128); os 10 ensaios de ELISA com cortes: > 0,3 pg/ml e > 2 pg/ml para polissacarídeos anti-Y meningitidis sorogrupos C e Y (IgG anti-PSC e IgG anti-PSY); > 0J5 pg/ml e > 1,0 pg/ml para a polissacarídeo polirribosil-ribitol-fosfato
Figure BRPI0612669B1_D0059
Hib (IgG anti-PRP); > 5 EL.U/ml para anti-FHA, anti-PRN, anti-PT; >0,1 IU/ml de anti-toxóide do tétano (anti-TT). apenas em um mês depois da terceira dose (Mês 3) em todos os pacientes para: anti-D, anti-HBs e antipolio 1, 2 e 3. Usando ensaios de ELISA com cortes: > 0,1 IU/ml para antidifteria (anti-D); > 10 mIU/ml para anti-hepatite B (anti-HBs); e corte de teste de microneutralização: 1:8 para anti-polio tipo 1, 2 e 3 (anti-polio 1, 2 e3).
Métodos estatísticos:
As taxas de soroproteção/soropositividade e concentrações/títulos médios geométricos (GMCs/GMTs) com 95% de intervalos de confidência (95% de Cl) foram computados por grupo, para
SBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY. anti-PSY, anti-PRP. anti-tétano, antiPT, anti-FHA e anti-PRN antes e um mês depois da vacinação; para antiDifteria, anti-HBs, anti-Polio I, anti-Polio 2 e anti-Polio 3 um mês depois da vacinação. A resposta de vacina (aparência de anticorpos em pacientes 5 inicialmente soronegativos ou pelo menos manutenção das concentrações de anticorpo em pacientes inicialmente soropositivo) com 95% de Cl para anti-PT, anti-PRN e anti-FHA também foi computada um mês depois da vacinação. As curvas acumulativas reversas para cada anticorpo no Mês 3
Figure BRPI0612669B1_D0060
também são apresentadas. As diferenças entre os grupos HibMenCY e os grupos Hib-MenC, comparados com o grupo de controle de Menjugate® foram avaliados em uma maneira exploratória para cada anticorpo, exceto para SBA-MenY e antiPSY, em termos de (1) a diferença entre o grupo Menjugate® (menos) os grupos HibMenCY e Hib-MenC para a porcentagem de pacientes acima dos cortes especificados ou com uma 15 resposta de vacina com seus 95% de Cl assintóticos padronizados, (2) as razões de GMC ou GMT do grupo Menjugate® acima dos grupos HibMenCY e Hib-MenC com seus 95% de Cl. As mesmas comparações foram feitas para avaliar a diferença entre cada par de formulações de Hib-MenCY para anticorpos anti-PRP, SBA-MenC, anti-PSC, SBAMenY, anti-PSY e anti-TT.
As incidências globais de local e sintomas gerais solicitados foram computados por grupo de acordo com o tipo de sintoma, a sua intensidade e relações para a vacinação (como porcentagens de pacientes que relatam sintomas gerais, locais e qualquer sintoma solicitado dentro dos 8 dias 25 seguintes à vacinação e seus 95% de Cl exatos). As incidências de sintomas não solicitados foram computadas por grupo. Para os sintomas de grau 3, início 48 horas, atenção médica, duração, relações com a vacinação e resultados foram fornecidos. Os Eventos Adversos Sérios foram totalmente descritos.
Figure BRPI0612669B1_D0061
Taxas de soroproteção/soropositividade & GMC/Ts (grupo do ATP para imunogenicidade)
Tabela 9a Anti - PRP (pg/ml)
Grupo [N %? 0,15 LL ui. |> i |ll UL GMC LL UL
Hib MenCY 2,5/5/5 Í67 100.0 94.6 100,0 98,5 [92.0 100,0 9,01 7.25 1 1.21
Hib MenCY 5/10/10 I67 100,0 94,6 100.0 |98,5 |92,O 100,0 9.49 7.72 1 1 65
Hib MenCY 5/5/5 70 100.0 94.9 100,0 [98.6 192.3 100.0 8.08 6.53 9.98
Hib MenC 74 100,0 95.1 100,0 98.6 92,7 100,0 10,44 ’ 8,49 12,83
Menjugate™ JLL 100.0 94,9 100,0 [8().3 )69.1 88.8 2.60 1.97 3.43
Tabela 9b SBA -MenC (Título)
[ Grupo N %>1:8|LL ÜL >1:128 LL UL GMT LL ÜL [
Hib MenCY 2.5/5/5 70 100,0 194.9 100.0 95.7 88.0 99 1 1005.8 773.5 1308.0 1
Hib MenCY 5/IÜ/Í0 67 100.0 [94,6 100.0 94,0 ’ ” ' 85,4 98,3 1029.8 799,7 1326.0
Hib MenCY 5/5/5 71 100,0 94,9 I00.U 94,4 86,2 98,4 [906,9 691.3 1189.8
Hib MenC 74 100,0 95,1 100.0 95.9 88,6 99.2 871.0 677,3 1120,0
Menjugate ™ 71 100,0 94,9 100.0 100,0 94,9 100.0 3557,6 2978,8 4248.8
Figure BRPI0612669B1_D0062
Tabela 9c Anti-PSC (pg/ml)
Grupo N %> 0,3 LL UL >2 LL UL IGMC LL UL
Hib MenCY 2,5/5/5 69 100,0 94,8 100,0 100,0 94,8 100,0 21,70 18,36 25,65
Hib MenCY 5/10/10 66 100,0 94,6 100,0 100,0 94,6 100,0 27,26 23,26 31,95
Hib MenCY 5/5/5 70 100,0 94,9 100,0 100,0 94,9 100,0 19.02 16,49 21,93
Hib MenC 74 100,0 95,1 100,0 100,0 95.1 100,0 21,08 18,24 24,35
Menjugate™ 71 100,0 94,9 100,0 100,0 94,9 100,0 38,49 33,64 44,05
Tabela 9d SBA-MenY (Título)
Grupo N p/o> 1:8 LL UL >1:128 LL UL GMC LL UL
Hib MenCY 2,5/5/5 69 97,1 89,9 99,6 92,8 83,9 97,6 470.7 351.1 631,2
Hib MenCY 5/10/10 66 97,0 89,5 99,6 86.4 75.7 93,6 437,1 322,0 593.4,8
Hib MenCY 5/5/5 71 98,6 92,4 100,0 95,8 88,1 99,1 635,3 501,5 804,8
Hib MenC 74 21,6 12,9 32,7 13,5 6,7 23,5 9.3 6,3 13,7
Menjugate™ 71 19,7 H,2 30,9 9,9 4,1 19,3 7,5 5,4 10,4
Tabela 9e Anti - PSY (pg/ml)
Grupo____________
Hib MenCY 2,5/5/5
Hib MenCY 5/10/10
Hib MenCY 5/5/5 [70
Hib MenC 74
Menjugate™
Tabela 9e Anti-tétano (IU/ml) penta |GMC |LL [26,86 Β2,86~
137 0? h 1,84 Í23.57 119,94
p.19 b,15~ |θ,17 |p,15~
UL
31,56 idj.nT Í7j6 .25
J9~
Grupo N %> 0.1 LL UL GMC LL. UL
Hib MenCY 2,5/5/5 68 100,0 94.7 100.0 3,06 2,63 3,55
Hib MenCY 5/10/10 67 100,0 94,6 100,0 3,25 2.88 3,68
Hib MenCY 5/5/5 70 100,0 94,9 100,0 2,97 2,59 3,41
Hib MenC 74 100,0 95,1 100.0 3.15 2,73 3,64
Menjugate™ 71 100,0 94.9 100,0 1,66 1,39 1,97
Grupo Hib-MenCY 2,5/5/5: Hib-MenCY (2,5/5/5) + Infanrix®
Grupo Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) + Infanrix ®
penta
Grupo Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) + Infanrix® / / <-/
penta Grupo Hib-MenC: Híb-Men (5/5) + lnfanrixCR' hexa Grupo Menjugate: Menjugate ·+ Infanrix'? penta N = número de pacientes com resultados disponíveis.% =
porcentagem especificada de pacientes com concentração/título dentro da faixa GMC/T: concentração/títulos médios geométricos 95% de Cl
= 95% de intervalo de confidência; LI, = Limite Inferior; UL = Limite
Superior
Figure BRPI0612669B1_D0063
Conclusão
As respostas imunes contra Hib e MenC foram superiores usando as duas formulações com doses reduzidas de Hib. Para MenY, uma resposta de SBA melhorada foi observada usando as formulações 2,5/5/5 e
5/10/10 comparadas com a formulação 5/5/5.

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição imunogênica, caracterizada pelo fato de que compreende um sacarídeo de Haemophilus influenzae tipo b (Hib) conjugado com Toxóide de Tétano (TT), sacarídeo capsular de Neissenia meningitidis (N. meningitidis) do sorogrupo C (MenC) conjugado com TT, e sacarídeo capsular de N. meningitidis do sorogrupo Y (MenY) conjugado com TT, tendo cada sacarídeo uma dose, em que a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib é mais baixa do que a dose média de sacarídeo do conjugado de sacarídeo MenC e do conjugado de sacarídeo MenY.
  2. 2. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib está entre 0,1 e 9 μg de sacarídeo.
  3. 3. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de MenC está entre 2 e 20 μg de sacarídeo e a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de MenY está entre 2 e 20 μg de sacarídeo.
  4. 4. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sacarídeo MenC tem um peso molecular acima de 50 kDa.
  5. 5. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sacarídeo MenY tem um peso molecular acima de 50 kDa.
  6. 6. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos 30% das unidades de repetição do sacarídeo MenC sejam O-acetiladas em pelo menos uma posição.
  7. 7. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos 50% das unidades de repetição do sacarídeo MenY sejam O-acetiladas na posição 9.
  8. 8. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1,
    Petição 870180165797, de 20/12/2018, pág. 8/48 caracterizada pelo fato de que não contém sais de alumínio.
  9. 9. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que não contém adjuvante.
  10. 10. Vacina, caracterizada pelo fato de que compreende a composição imunogênica como definida na reivindicação 1 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib está entre 2 e 3 pg de sacarídeo.
  12. 12. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dose de sacarídeo de cada um dos conjugados de MenC e MenY está entre 4 e 7 pg de sacarídeo.
  13. 13. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib está entre 2 e 3 pg de sacarídeo e a dose de sacarídeo de cada um dos conjugados de MenC e MenY está entre 4 e 7 pg de sacarídeo.
  14. 14. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib está entre 0,1 e 9 pg de sacarídeo e a dose de sacarídeo de cada um dos conjugados de MenC e MenY está entre 2 e 20 pg de sacarídeo
  15. 15. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação
    1, caracterizada pelo fato de que o sacarídeo MenC tem um peso molecular superior a 100 kDa, e o sacarídeo MenY tem um peso molecular superior a 100 kDa.
  16. 16. Composição imunogênica, caracterizada pelo fato de que compreende:
    (i) um sacarídeo de Haemophilus influenzae tipo b (Hib) conjugado com uma proteína carreadora toxóide de tétano, (ii) um sacarídeo capsular de N. meningitidis do sorogrupo C (MenC) conjugado com uma proteína carreadora toxóide de tétano, e (iii) um sacarídeo capsular de N. meningitidis do sorogrupo Y
    Petição 870180165797, de 20/12/2018, pág. 9/48 (MenY) conjugado com uma proteína carreadora toxóide de tétano, cada sacarídeo tendo uma dose, em que a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib é mais baixa do que a dose média de sacarídeo dos conjugados de sacarídeo MenC e MenY, em que que a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib está entre 2 e 3 pg de sacarídeo e a dose de sacarídeo de cada um dos conjugados de sacarídeo MenC e sacarídeo MenY está entre 4 e 7 pg de sacarídeo, e em que o sacarídeo MenC tem um peso molecular superior a 50 kDa, e o sacarídeo MenY tem um peso molecular superior a 50 kDa.
  17. 17. Composição imunogênica, caracterizada pelo fato de que compreende:
    (i) um sacarídeo de Haemophilus influenzae tipo b (Hib) conjugado com uma proteína carreadora toxóide de tétano, (ii) um sacarídeo capsular de N. meningitidis do sorogrupo C (MenC) conjugado com uma proteína carreadora toxóide de tétano, e (iii) um sacarídeo capsular de N. meningitidis do sorogrupo Y (MenY) conjugado com uma proteína carreadora toxóide de tétano, cada sacarídeo tendo uma dose, em que a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib é mais baixa do que a dose média de sacarídeo dos conjugados de sacarídeo MenC e MenY, em que que a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib está entre 0,1 e 9 pg de sacarídeo e a dose de sacarídeo de cada um dos conjugados de sacarídeo MenC e sacarídeo MenY está entre 2 e 20 pg de sacarídeo, e em que o sacarídeo MenC tem um peso molecular superior a 50 kDa, e o sacarídeo MenY tem um peso molecular superior a 50 kDa.
  18. 18. Composição imunogênica, caracterizada pelo fato de que compreende:
    (i) um sacarídeo de Haemophilus influenzae tipo b (Hib) conjugado com uma proteína carreadora toxóide de tétano,
    Petição 870180165797, de 20/12/2018, pág. 10/48 (ii) um sacarídeo capsular de N. meningitidis do sorogrupo C (MenC) conjugado com uma proteína carreadora toxóide de tétano, e (iii) um sacarídeo capsular de N. meningitidis do sorogrupo Y (MenY) conjugado com uma proteína carreadora toxóide de tétano, cada sacarídeo tendo uma dose, em que a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib é mais baixa do que a dose média de sacarídeo dos conjugados de sacarídeo MenC e MenY, em que que a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib está entre 2 e 3 pg de sacarídeo e a dose de sacarídeo de cada um dos conjugados de sacarídeo MenC e sacarídeo MenY está entre 4 e 7 pg de sacarídeo, e em que o sacarídeo MenC tem um peso molecular superior a 100 kDa, e o sacarídeo MenY tem um peso molecular superior a 100 kDa.
  19. 19. Composição imunogênica, caracterizada pelo fato de que compreende:
    (i) um sacarídeo de Haemophilus influenzae tipo b (Hib) conjugado com uma proteína carreadora toxóide de tétano, (ii) um sacarídeo capsular de N. meningitidis do sorogrupo C (MenC) conjugado com uma proteína carreadora toxóide de tétano, e (iii) um sacarídeo capsular de N. meningitidis do sorogrupo Y (MenY) conjugado com uma proteína carreadora toxóide de tétano, cada sacarídeo tendo uma dose, em que a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib é mais baixa do que a dose média de sacarídeo dos conjugados de sacarídeo MenC e MenY, em que que a dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib está entre 0,1 e 9 pg de sacarídeo e a dose de sacarídeo de cada um dos conjugados de sacarídeo MenC e sacarídeo MenY está entre 2 e 20 pg de sacarídeo, e em que o sacarídeo MenC tem um peso molecular superior a 100 kDa, e o sacarídeo MenY tem um peso molecular superior a 100 kDa.
  20. 20. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende:
    Petição 870180165797, de 20/12/2018, pág. 11/48 (a) uma composição imunogênica consistindo de:
    (i) aproximadamente 2,5 μg de um sacarídeo capsular polirribosil fosfato (PRP) de Haemophilus influenzae tipo b (Hib), o dito sacarídeo capsular PRP Hib conjugado com um toxóide de tétano (TT), (ii) aproximadamente 5,0 μg de um sacarídeo capsular de N. meningitidis do sorogrupo C (MenC) conjugado com um toxóide de tétano (TT), e (iii) aproximadamente 5,0 μg de um sacarídeo capsular de
    N. meningitidis do sorogrupo Y (MenY) conjugado com um toxóide de tétano (TT), dose de 5 μg de scarídeo, e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a dita composição não compreende sais de alumínio, e não compreende quaisquer outros sacarídeos bacterianos que não aqueles da composição imunogênica de (a).
  21. 21. Composição liofilizada, caracterizada pelo fato de que compreende:
    (a) uma composição imunogênica consistindo de:
    (i) aproximadamente 2,5 μg de um sacarídeo capsular polirribosil fosfato (PRP) de Haemophilus influenzae tipo b (Hib), o dito sacarídeo capsular PRP Hib conjugado com um toxóide de tétano (TT), (ii) aproximadamente 5,0 μg de um sacarídeo capsular de N. meningitidis do sorogrupo C (MenC) conjugado com um toxóide de tétano (TT), e (iii) aproximadamente 5,0 μg de um sacarídeo capsular de N. meningitidis do sorogrupo Y (MenY) conjugado com um toxóide de tétano (TT), dose de 5 μg de scarídeo; e (b) um agente estabilizante.
  22. 22. Composição liofilizada de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o dito agente estabilizante é um poliol.
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