TR201811280T4 - Düşük antijen ve/ veya adjuvan dozları olan karma aşılar. - Google Patents

Düşük antijen ve/ veya adjuvan dozları olan karma aşılar. Download PDF

Info

Publication number
TR201811280T4
TR201811280T4 TR2018/11280T TR201811280T TR201811280T4 TR 201811280 T4 TR201811280 T4 TR 201811280T4 TR 2018/11280 T TR2018/11280 T TR 2018/11280T TR 201811280 T TR201811280 T TR 201811280T TR 201811280 T4 TR201811280 T4 TR 201811280T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
composition
toxoid
antigen
adjuvant
aluminum
Prior art date
Application number
TR2018/11280T
Other languages
English (en)
Inventor
O'hagan Derek
Baudner Barbara
A G Skibinski David
Singh Manmohan
Original Assignee
Glaxosmithkline Biologicals Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45852630&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201811280(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxosmithkline Biologicals Sa filed Critical Glaxosmithkline Biologicals Sa
Publication of TR201811280T4 publication Critical patent/TR201811280T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/116—Polyvalent bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
    • A61K39/13—Poliovirus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/295—Polyvalent viral antigens; Mixtures of viral and bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32611—Poliovirus
    • C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Karma aşı bileşimlerinin üretilmeleri için yöntemlerin yanı sıra karma aşı bileşimleri, göreceli olarak düşük miktarda antijen ve/ veya göreceli olarak düşük miktarda alüminyuma sahiptir fakat buna rağmen, göreceli olarak yüksek miktarda antijen ve/ veya göreceli olarak yüksek miktarda alüminyumlu karma aşılarla mukayese edilebilir immünojenisiteye sahip olabilirler. Alüminyum içermeyen karma aşı bileşimleri, aynı zamanda, örneğin; su içinde yağ emülsiyonu adjuvanı ile adjuve edilen bileşimler şeklinde de temin edilmektedirler.

Description

TARIFNAMEDUSUK ANTIJEN VE/ VEYA ADJUVAN DOZLARI OLAN KARMA A ILARTeknik AlanBu bulus, karma asilar alanindadir, diger bir deyisle, asinin uygulanmasinin bir bireyi birden fazla patojene karsi ayni anda immünize edebilecegi sekilde, birden fazla patojenden karisik immünojenleri içereii asilar alanindadir.Bulusun GeçmisiTek bir doz içinde birden fazla patojenik organizinadan antijenleri içeren asilar “multivalani” veya “karma” asilar olarak bilinmektedir.
Difteri, tetanos ve bogmacaya (DTP” asilari) karsi koruma için trivalan asilar ve kizamik, kabakulak ve kizamikçiga (“MMR” asilari) karsi koruma için trivalan asilar da dahil olmak üzere çesitli karma asilar AB ve ABDsde insan kullanimi için onaylanmistir. Karma asilar hastalara özellikle pediatrik asilamalar için artan uyum klinik avantajina yol açabilen (örnegin; referans l”in 29. bölümüne bakiniz) azaltilmis sayida enjeksiyon olma avantajini sunmaktadir.Mevcut karma asilar, ampirik (deneysel) güvenirlik arastirmalarina ragmen, bazi hasta baski gruplarinda kaygilara neden olan, adjuvan olarak göreceli olarak yüksek miktarlarda alüminyum tuzlari içerebilmektedir [2,3]. Ornek olarak, bilinen karma asilardaki alüminyum düzeyleri su sekildedir (ayni zamanda asagidaki TabloA”ya da bakiniz):15 +++Ticari isim Antijenler Unite doz basina Al içerigiPediacel D-T-Pa-Hib-IPV 033 mgPediarix D-T-Pa-HBV-IPV 50.85 mgPentacel D-T-Pa-Hib-IPV 0.33 mgTritanrix-HepB D-T-PW-HBV 0.63 mgQuinvaxem D-T-PW-Hib-HBV 0.3 mgHexavac D-T-Pa-IPV-Hib-HBV 0.3 mgBoostrix (USA) D-T-Pa 50.39 mgDüsük alüminyum düzeyleri olan bir asi bazi hasta gruplari için yararli olacaktir ve mevcut bulusun bir amaci, ideal olarak asi kuvvetinde kayip olmaksizin bu tip asilar temin etmektir.Mevcut asilarla ilgili diger bir çekince göreceli olarak yüksek anti jen miktarlari gerektirmesidir, diger yandan çesitli belgeler koruyucu etkilerin antijenin düsük miktarlari ile temin edilebildigini göstermektedir, örnegin; referans 4, Hib anti jeninin miktarinin, immünolojik cevap kaybi olmaksizin D-T-PW-Hib asisinda yariya inebildigini göstermektedir ve referans 5 ise polyoya karsi yeterli düzeyde koruma idame ettirilirken, düsürülmüs lPV dozunun kullanilabildigini ileri sürmektedir. Mevcut bulusun bir amaci, ideal olarak inimün koruyucu etkide kayip olmaksizin miktari düsürülmüs anti jenli asilari temin etmektir.Scheifele ve ark., (Immunology & Infectious Diseases (Oxford) 1995, (l): 73-77) difteri toksoidi veya alüminyum içerigindeki azalnialarin, DPT asilarinin rapel dozlarinin reaktojenisitesini düsürüp düsürmedigiüzerinde düsünmüslerdir ve rapel asilamadan sonra lokal reaksiyonlarin asil nedeninin difteri toksoidi veya alüminwm olmadigi sonucuna varmislardir. WO 2007/ 109813, immüno- modülatörler seklinde kullaniin için imidazokinoksalin bilesiklerini açiklamaktadir. WO 2009/1 11337, Toll benzeri reseptörlerin (TLRler) modülat'orlerini ve bu tip bilesiklerin kullaniin yöntemlerini açiklamaktadir.BULUSUN OZETIBulus, çesitli karma asi bilesimleri temin etmektedir. Bilesimler göreceli olarak düsük miktarda alüininyuma sahiptir fakat buna ragmen, göreceli olarak yüksek miktarda alüminyumlu karma asilarla mukayese edilebilir bir immünojenisiteye sahip olabilirler.Spesifik olarak, bulus bir hastaya uygulama için ünite doz seklinde, (i) difteri toksoidi, bir tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidi içeren hücresiz bir bogmaca antijenini, (ii) ünite doz içindeki All“ miktarinin 10 ug”dan 0.2 mg°dan daha azi oldugu bir alüminyum tuzu adjuvanini ve (iii) TLR7 agonistinin en az bir fosfat veya fosfonat grubunu içine aldigi ve alüminyum tuzu ad juvani ve TLR7 agonistinin, alüminyum tuzu adjuvaninin anti jenleri adsorbe edebilme yetenegini sürdürdügü stabil bir adjuvan kompleksi olusturdugu, alüminyum tuzu adjuvanina adsorbe edilmis bir TLR7 agonistini kapsayan bir immünojenik bir bilesim temin etmektedir.Bulus, ayni zamanda (i) bir difteri toksoidi, bir tetanos toksoidi ve bir bogmaca toksoidini ve (ii) A1H+ koiisantrasyonunun 20ug/ml”den 0.4 mg/ml”den daha azi oldugu bir alüminyum tuzu adjuvanini ve (iii) TLR7 agonistinin, en az bir fosfat veya fosfonat grubunu içine aldigi ve alüminyum tuzu adjuvan ve TLR7 agonistinin, alüminyum tuzu ad juvaninin anti jenleri adsorbe edebilme yetenegini sürdüren stabil biradjuvan kompleksi olusturdugu, alüminyum tuzu adjuvanina adsorbe edilmis bir TLR7 agonistini kapsayan immünojenik bir bilesim de temin etmektedir.Bulusun bazi uygulamalarinda, immünojenik bilesimler difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve boginaca toksoidinin her birinin düsük dozunu kapsar.Alüminyum tuzu adjuvani, asagida tartisildigi gibi, avantajli bir sekilde TLR agonistine adsorbe edilir.Yine burada tartisilan, bir bebek için sadece bir veya iki DTaP içeren bilesiinin tatbik edildigi iinmünizasyon planidir. Bu yaklasiin asagida daha ayrintili anlatilmaktadir.Difteri toksoidiDifteriye Gram-pozitif sporsuz aerobik bir bakteri olan Corynebacterium diphteriae neden olur. Bu organizma, artik toksik olmayan fakat anti jenik kalan ve enjeksiyondan sonra, spesifik anti- toksin antikorlarin üretimini stimüle edebilen bir toksoid vermek üzere muainele edilebilen (Örnegim formaldehit kullanilarak) profaj kodlu ADP ribozilleyici bir ekzotoksini (“difteri toksin?) eKSprese eder.
Difteri toksoidleri referans l”in 13. bölümünde daha ayrintili olarak açiklanmaktadir. Tercih edilen difteri toksoidleri formaldehit muamelesi yoluyla hazirlananlardir. Difteri toksoidi, sigir ekstresi ile takviye edilebilen, üreme vasatinda (örnegin, Fenton vasati veya Linggoud & Fenton vasati) C.diphteriae çogaltilmasi, ardindan formaldehit muamelesi, ultra filtrasyon ve çöktürme yoluyla elde edilebilir. Toksoidlenen materyal daha sonra, steril filtrasyon ve/ veya diyalizi kapsayan prosesle muamele edilebilir.Difteri toksoidinin miktarlari entemasyonal üniteler (IU) seklinde ifade edilebilir. Örnek olarak, NIBSC [6] her bir ainpul basina 160 IUiçeren “Difteri Toksoidi Adsorbe edilmis Uçüncü Enternasyonal Standardi 1999” [7,8] temin etmektedir. IU sistemine bir alternatif olarak, “Lf” ünitesi (“flokülasyon ünitesi”, “limes flokülasyon dozu” veya “flokülasyon siniri”), antitoksinin bir Enternasyonal Unitesi ile karistirildigi zaman, optimal flokülasyon karisimini meydana getiren toksoidin miktari olarak tarif edilmektedir [9]. Ornek olarak, NIBSC, her bir ampul basina 300 Lf içeren 'Difteri Toksoidi, Yalin› [10] ve her bir ampul basina 900 Lf içeren “Flokülasyon Testi için Difteri Toksoidi için 1. Enternasyonal Referans Belirtecini' [11] tedarik etmektedir. Difteri toksiiiinin bilesiindeki konsantrasyonu, bu tip referans belirteçlerine karsi kalibre edilen referans maddeyle mukayese edilmesi yoluyla, flokülasyon tayini kullanilarak kolaylikla tayin edilebilir. IU ve Lf sistemleri arasindaki dönüsüm, özel toksoid hazirlanmasina baglidir.Bulusun bazi uygulamalarinda, bilesim “düsük doz' difteri toksoidi içerir. Bu, bilesimdeki difteri toksoidinin konsantrasyonunun 58 Lf/ml örnegin; <7, <6, <5, <4 <3, <2, bir 0.5ml ünite doz hacminde, bu nedenle, difteri toksoidinin miktari 4 Lf”den daha azdir, örnegin; <3, <2, ad juvani üzerine, tercih edildigi üzere alüminyum hidroksit adjuvani üzerine adsorbe edilmistir (daha fazla tercih edildigi üzere tamamen adsorbe edilmistir).Tetanos toksoidiTetanosa, Gram-pozitif, sporlu bir çubuk olan Clostridium tetani neden olmaktadir. Bu organizma, artik toksik olmayan fakat antijenik kalan ve enjeksiyondan sonra, spesifik anti-toksin antikorlarin üretimini stimüle edebilen bir toksoid vermek üzere muameleedilebilen bir endopeptidaz (“tetanos toksini°) eksprese eder. Tetanos toksoidleri referans 1°in 27. bölümünde daha ayrintili açiklanmaktadir. Tercih edilen tetanos toksoidleri formaldehit muamelesi yoluyla hazirlananlardir. Tetanos toksoidi üreme vasatinda (Örnegin; Sigir kazeininden türevlenen Latham vasati) C.tetani”nin çogaltilmasi, ardindan formaldehit muamelesi, ultra filtrasyon ve çöktürme yoluyla elde edilebilir. Materyal daha sonra steril filtrasyon ve/ veya diyalizi kapsayan bir proses yoluyla muamele edilebilir.
Tetanos toksoidiiiin miktarlari enteniasyonal üniteler (IU) seklinde ifade edilebilir. Örnek olarak, NIBSC, her bir ampul basina 469 IU içeren “Tetanos Toksoidi Adsorbe edilmis Uçüncü Enternasyonal Standardi 2000” tedarik etmektedir [12,13]. Difteri toksoidiyle oldugu gibi, “Lf” ünitesi IU sistemine bir altematiftir. NlBSC, her bir ampul basiiia 1000 LF içeren `Flokülasy0n Testi içiii Tetanos Toksoidi için 1. Enternasyonal Referans Belirteci” [14] tedarik etmektedir.
Bilesimdeki difteri toksiiiinin konsantrasyonu, bu tip referans belirteçlerine karsi kalibre edilmis bir referans inadde ile mukayese yoluyla flokülasyon tayini kullanilarak kolaylikla tayin edilebilir.
Bulusun bazi uygulamalarinda, bir bilesim tetanos toksoidinin “düsük dozunu” içerir. Bu, bilesiindeki tetanos toksoidinin konsantrasyonunun, 53.5 Lf/ml ömegin; <3, <2.5, <2, <1, <© Lf/ml, Vb. olmasi demektir. Tipik bir 0.5 ml ünite doz hacminde, bu nedenle, tetaiios toksoidiiiin miktari 1.75 Lf”den daha azdir, örnegin, <©, <" Lf, Vb.Bilesinideki tetanos toksoidi tercih edildigi üzere alüminyum tuzu adjuvani üzerine, tercih edildigi üzere alüminyum hidroksit adjuvaniüzerine adsorbe edilmistir (bazen tamamen adsorbe edilmistir).
Bogmaca toksoidiBordetella pertussis boginaca hastaligina neden olur. Asilardaki bogmaca antijenleri ya selüler (bütün hücre, inaktivate B.bogmaca hücreleri seklinde; ”WP,) ya da aselüler (”aP”) sekildedir. Selüler bogmaca antijenlerinin hazirlanmasi iyi bir sekilde belgeleninistir (öniegim referans 1”in 21. bölümüne bakiniz) ömegin; B.pertussis›in faz l kültürünün isiyla aktivasyonu yoluyla ele edilebilir. Aselüler antijenlerin kullanildigi durumlarda, asagidaki antijenlerin biri, ikisi veya (tercihen) üçü dahil edilir: (1) detoksifiye edilmis boginaca toksini (bogmaca toksoidi veya “PT°); (2) filamentöz hemaglutinin (“FHA”); (3) pertaktin (ayni zamanda ”69 kilodaltonluk dis membran proteini' seklinde de bilinmektedir). Bu üç anti jen B.pertussis°in modifiye Stainer-Scholte SlVl vasatta üretilen kültürden izolasyonu yoluyla hazirlanabilir. PT ve FHA fermantasyon besi yerinden izole edilebilir (ömegim hidroksiapatit jel üzerinde adsorpsiyon yoluyla), diger yandan pertaktin isi inuamelesi ve flokülasyon (örnegiii;baryum klorür kullanilarak) yoluyla hücrelerden ekstre edilebilir. Antijenler birbiri ardina yapilan kromatografik ve/ veya çöktürine asamalarinda saflastirilabilir. PT ve FHA hidrofobik kromatografi, affinite kromatografisi ve büyüklük dislaniinli kroinatografi yoluyla saflastirilabilir. Pertaktin iyon degistirme kromatografisi, hidrofobik kromatografi ve büyüklük dislanimli kromatografi yoluyla ya da IMAC yoluyla saflastirilabilir. FHA ve pertaktin, bulusa göre kullanimdan önce forinaldehit ile muamele edilebilir. PT tercih edildigi üzere forinaldehit ve/ veya glutaraldehit ile muamele yoluyla detoksifiye edilir. Bu kimyasal detoksifikasyoii prosedürüne biralternatif olarak, PT, enziinatik aktivitenin inutajenez [l] (örnegim 9K/129G çift mutanti [2]) yoluyla azaltildigi mutant bir PT olabilir fakat kimyasal muamele yoluyla detoksifikasyon tercih edilir.Bulus, PT içeren bir WP anti jeni veya tercih edildigi üzere PT içeren aP anti jeni kullanabilir. aP anti jeni kullanilirken bulusun bilesimini, PT°ye ilave olarak tipik bir sekilde FHA ve istege bagli olarak pertaktin içerecektir. Ayni zamanda istege bagli olarak finibria tipler 2 ve 3”ü içiiie alabilir.Aselüler bogmaca anti jenlerinin miktarlari tipik bir sekilde mikrogram cinsinden ifade edilir. Bulusun bazi uygulamalarinda, bilesim bogniaca toksoidinin “düsük dozunu” içerir. Bu, bilesimdeki bogmaca toksoidinin konsantrasyonunun 55 tig/ml olmasi, örnegin; <4, <3, <2.5, <2, <1 tig/ml, vb. olmasi demektir. Tipik bir 0.5ml ünite doz hacminde, bu nedenle, bogmaca toksoidinin miktari 25ug'dan daha azdir, örnegin; <2, adjuvani üzerine, tercih edildigi üzere alüminyum hidroksit ad juvani üzerine adsorbe edilir (bazen tamamen adsorbe edilir). Her türlü FHA, ayni zamanda alüminyum hidroksit ad juvani üzerine adsorbe edilebilir. Her türlü pertaktin alüminyum fosfat adjuvanina adsorbe edilebilir.Hib konjugatlariHaeniophilus influenzae tip b (“Hib') bakteriyel meiieiijite neden olur.
Hib asilari tipik bir sekilde, hazirlanisi iyi belgelenmis olan (örnegin; referanslar 17 ila 26) kapsüler sakkarit anti jeni (örnegim referans 1°in 14. bölümü) baz almaktadir. Hib sakkarit, 'Özellikle çocuklarda immünojenisitesini arttirmak amaciyla tasiyici bir proteine baglanir.
Tipik tasiyici proteinler tetaiios toksoidi, difteri toksoidi, difteritoksoidiiiin CRM197 türevi, H.influenzae protein D ve serogrup B meningokoktan dis membran protein kompleksidir. Tetanos toksoidi, genel olarak “PRP-T” olarak ifade edilen üründe kullanildigi gibi tercih edilen bir tasiyicidir. PRP-T, siyanojen bromür kullanilarak Hib kapsüler polisakkaritin aktive edilmesi, aktivate edilmis sakkaritin adipik asit baglayiciya (tipik bir sekilde hidroklorûr tuzu, l-etil-3-(3- dimetilaminopropil) karbodiimid gibi) birlestirilmesi ve sonra, baglayici - sakkarit kimliginin tetanos toksoidi tasiyici protein ile reaksiyona sokulmasi yoluyla yapilabilir. Konjugatin sakkarit parçasi, Hib bakterilerdeii hazirlandigi gibi tam uzunluklu poliribozilribitol fosfati (PRP) ve/ veya tam uzunluklu PRP'nin parçalarini kapsayabilir. 1:5 (diger bir deyisle, asiri protein) ve 5:l (diger bir deyisle, asiri sakkarit) arasinda sakkarit: protein orani (agirlik/ agirlik) olan konjugatlar, örnegin; 12 ve 5:l arasindaki oranlarda ve 121.25 ve 12.5 arasiiidaki oranlarda kullanilabilir. Bununla birlikte, tercih edilen asilarda, sakkaritin tasiyici proteine agirlik orani 1:2.5 ve 1:3.5 arasindadir. Tetanos toksoidinin hem anti jen seklinde hem de tasiyici protein seklinde mevcut oldugu asilarda, bu durumda konjugattaki sakkaritin tasiyici proteine agirlik orani 1:0.3 ve 12 arasinda olabilir
[27]. Hib kon jugatin uygulanmasi tercih edildigi üzere 20.15ug/ml ve daha fazla tercih edildigi üzere zlug/inl anti-FRP antikor konsantrasyonu ile sonuçlanir ve bunlar standart cevap esikleridir.Hib antijenlerinin miktarlari tipik bir sekilde mikrogram cinsinden ifade edilir. Konjugat antijenleri için, bu sayi konjugatin sakkarit içerigini baz almaktadir. Bulusun bazi uygulamalarinda, bilesim Hib konjugatin “düsük dozunu” içerir. Yani bu, bilesimdeki Hib sakkaritin konsantrasyonunun 55 tig/ml olmasi, Örnegin; <4, <3, <2.5, <2, <1, vb. olmasi demektir. Tipik bir 0.5ml ünite doz hacminde, bu nedenle,Hib miktari 2.5 ug°dan daha azdir, örnegin; <2, <1 .5, <1, <0.5, vb.
Hib konjugati alüminyum tuzu adjuvani üzerine adsorbe edilebilir veya adsorbe edilemeyebilir.Hepatit B virüsü yüzey antijeniHepatit B Virüsü (HBV), Viral hepatite neden olan bilinen ajanlarin birisidir. HBV Viryonu dis protein kaplamasi veya kapsid tarafindan çevrelenen bir iç taraftaki nüveden meydana gelmektedir ve Viral nüve Viral DNA genomu içerir. Kapsidin asal bileseni, ~24 kDa moleküler agirlikli, tipik bir sekilde 226 amino asit polipeptit olan HBV yüzey antijeni veya daha yaygin olarak “HBsAg” seklinde biliiien bir proteindir. Mevcut bütün hepatit B asilari HBsAg içerir ve bu anti jen, normal bir asiya uygulandigi zaman, HBV enfeksiyonuna karsi koruma saglayan anti-HBsAg antikorlarin üretimini stimüle eder.Asi üretimi için, HBsAg iki sekilde yapilabilir. Birinci yöntem, HBsAg°nin büyük miktarlari karacigerde sentezlendigindeii ve HBV enfeksiyonu sirasinda kan akimina serbestlendiginden, antijenin partikülat halinde kronik hepatit B tasiyicilarinin plazmasindan saflastirilmasini içine alir. Ikinci yol proteinin rekombinant DNA yöntemleri yoluyla eksprese edilmesini içiiie alir. Bulusun yöntemiyle kullanim için HBsAg, maya hücrelerinde rekombinant sekilde eksprese edilir. Uygun mayalar Saccharomyces (S.cerevisiae gibi) veya Hanensula (H.polim0rpha gibi) konaklari içine alir.Dogal HBsAg9den (diger bir deyisle, plazma saflastirilmis üründe oldugu gibi) farkli olarak, maya eksprese eden HBsAg genellikle glikozillenmemistir ve bu, bulusla kullanim için HBsAg°nin en çok tercih edilen seklidir. Maya eksprese eden HBsAg oldukça yüksek oranda immünojeniktir ve kan ürünü kontaminasyonu riski olmaksizin hazirlanabilir.
HBsAg genellikle, fosfolipidleri kapsayan lipid matriksi içine alan, önemli ölçüde küresel (yaklasik olarak 20 nm ortalama çapli) partiküller seklinde olacaktir. Maya eksprese eden HBsAg partikülleri, dogal HBV Viryonlarinda buluninayan fosfatidilinositol içerebilir.
Partiküller ayni zamanda immün sistemi stimüle etmek amaciyla LPS”nin toksik olniayaii iniktariiii da içerebilir [28]. Partiküller, eger mayanin parçalanmasi sirasinda kullanilmissa, iyonik olinayan sürfaktani (örnegin; polisorbat 20) muhafaza edebilir [29].HBsAg saflastirinasi için tercih edilen bir yöntem, hücre parçalaninasindan sonra sunlari içine alir: ultra filtrasyon; büyüklük dislanimli kromatografisi; anyon degisim kromatografisi; ultra- santrifüjasyon; tuz giderme ve steril filtrasyon. Lizatlar, hücre parçalanmasindan sonra (örnegin; polietilen glikol kullanilarak) çöktürülebilir, HBsAg çözelti içinde kalir, ultra filtrasyona hazirdir.
Saflastirmadan sonra HBsAg diyalize tabi tutulabilir (örnegin, sistein ile), bu da HBsAg hazirlanmasi sirasinda kullanilmis olabilen timerosal gibi her türlü civali koruyucuyu uzaklastirmak üzere kullanilabilir [30]. Timerosal içermeyen preparasyon tercih edilir.
HBsAg tercih edildigi üzere HBV alt tip adw2”dendir.HBsAg”iiiii miktarlari tipik bir sekilde mikrogram cinsinden ifade edilir. Bulusun bazi uygulamalarinda, bilesim HBsAg”nin “düsük dozunu” içerir. Yani bu, bilesimdeki HBsAg konsantrasyonunun 55 ug/ml olmasi, örnegin; <4, <3, <2.5, <2, <1, Vb. olmasi demektir.
Tipik bir 0.5 ml ünite doz hacminde, bu nedenle, HBsAg miktari 25 ug”dan daha azdir, örnegin; <2, <1 .5, <1, <0.5, Vb.HBsAg alüminyum tuzu adjuvani üzerine adsorbe edilebilir (tercihedildigi üzere alüminyum fosfat ad juvani üzerine adsorbe edilebilir).
Inaktive polyovirüs antijeni (IPV)Polyomiyelite polyovirüsün üç tipinin biri neden olabilir. Uç tip benzerdir ve ayni semptoinlara neden olur fakat anti jenik açidan çok farklidir ve bir tipin neden oldugu enfeksiyon digerlerinin neden oldugu enfeksiyona karsi koruma saglamaz. Referans l”in 24.
Bölümde anlatildigi gibi, bu nedenle üç polyo anti jenin bulus polyovirüsü Tip 1 (örnegin; Mahoney susu), polyovirüs Tip 2 (ömegim MEF-l susu) ve polyovirüs Tip 3°lü (ömegim Saukett susu) üç polyovirüsün kullanilmasi tercih edilir. Bu suslara alternatif olarak, tipler 1 ila 3”ün Sabin suslari kullanilabilir örnegin; referanslar 31 & 32”de tartisildigi gibi.Polyovirüsler hücre kültüründe çogaltilabilir. Tercih edilen bir kültür, maymun böbreginden türevlenen sürekli bir hücre sirasi olan Vero hücre sirasini kullanir. Vcro hücreler uygun bir sekilde kültüre edilmis mikro tasiyicilar olabilir. Viral enfeksiyondan önce ve bu sirada Vero hücrelerin kültürü, inek seruinu gibi sigirdan türevlenen materyalin ve laktalbümin hidrolizatin (ömegim laktalbüininin enzimatik degradasyonu yoluyla elde edilen) kullanimini içine alabilir. Bu tip sigirdan türevlenen materyal, BSE veya diger TSE”1eri içermeyen kaynaklardan elde edilmelidir.Uremeden sonra, viryonlar ultra filtrasyon, diyafiltrasyon ve kromatografi gibi teknikler kullanilarak saflastirilabilir. Hastalara tatbik edilmeden önce, polyovirüsler inaktive edilmelidir ve bu, Virüsler bulusun prosesinde kullanilmadan önce formaldehit ile muamele yoluyla temin edilebilir.Virüsler tercih edildigi üzere ayri ayri üretilir, saflastirilir ve inaktive edilir ve sonra bulus ile kullanim için bir bulk karisimi vermek üzerebirlestirilir.
Inaktive edilmis polyovirüsün (IPV) miktarlari tipik bir sekilde “DU” ünitesi (“D-antijen ünitesi” [33]) halinde ifade edilir. Bulusun bazi uygulamalarinda, bilesim polyovirüsün “düsük dozunu” içine alir. Tip 1 polyovirüs için, bu bilesiindeki virüsün konsantrasyonunun 520 DU/ml olmasi, örnegin; <18, <16, <14, <12, Tip 2 polyovirüs için, bu bilesimdeki virüsün konsantrasyonunun 54 DU/ml olmasi, örnegin; <3, <2, <1, <0.5, vb. demektir. Tip 3 polyovirüs için, bu bilesimdeki virüsün konsantrasyonunun 516 DU/ml olmasi, örnegin; Tipler l, 2 ve 3 polyovirüslerin ücünün hepsinin mevcut oldugu durumlarda, üç anti jen sirasiyla 5:1:4 DU oraninda veya herhangi bir uygun olan oranda, örnegin; Sabin suslari [31] kullanilirken 15:32:45 oraninda mevcut olabilir. 510 DU tip 1, 520 DU tip 2 530 DU tip 3 (her bir ünite doz basina) ile Sabin suslariiidan anti jenin düsük dozu özellikle kullanislidir.Polyovirüsler tercih edildigi üzere formüle edilmeden önce herhangi bir adjuvana adsorbe edilinez ancak formülasyondan sonra, bilesimdeki herhangi bir alüminyum adjuvan (lar) üzerine adsorbe edilebilir.Baska AntijenlerD, T, Pa, HBsAg, Hib ve/ veya polyovirüs anti jenleri içine almasinin yani sira, bulusun immünojenik bilesimleri baska patojenlerden antijenleri içine alabilir. Örnek olarak, bu antijenler N.meningitidis (serogruplar A, B, C, W135 ve/ veya Y°nin bir veya daha fazlasi) veya S.pneum0niae°den olabilir.Meningokoksal sakkaritlerBilesiinin Neisseria meningitidis kapsüler sakkarit konjugatini içinealdigi durumlarda, bu tip bir kon jugattan bir veya daha fazlasi olabilir.
Serogruplarin 2, 3 veya 4°ü dahil olmak üzere, A, C, W135 ve Y tipik bir sekilde Örnegin; A+C, A+Wl35, A+Y, C+Wl35, C+Y, Wl35+Y, A+C+Wl35, A+C+Y, A+W135+Y, A+C+W135+Y, vb.”dir. A, C, W135 ve Y serogruplarinin dördünün hepsinden sakkaritler de dahil bilesenler, MENACTRATM ve MENVEOTM ürünlerinde oldugu gibi kullanislidir. Birden fazla serogruptan konjugatin dahil edildigi durumlarda, esasen esit kütlelerde mevcut olabilirler, örnegin; her bir serogrubun sakkaritin kütlesi bir digerinin ± %lO°u içindedir. Her bir serogrubu için tipik bir miktar l pg ve 20 tig arasindadir, örnegin; her bir serogrup basina 2 ve 10 tig arasindadir veya yaklasik olarak 4 ug veya yaklasik olarak 5 ug ya da yaklasik olarak 10 ug”dir. Onemli ölçüde esit orana bir alternatif olarak, serogrup A sakkaritin çift kütlesi kullanilabilir.Konjugatin tatbik edilmesi tercih edildigi üzere, ilgili serogrup için serum bakterisidal tayini (SBA: serum bakterisidal tayin) titresinde en az 4 misli ve tercih edildigi üzere en az 8 misli bir artisla sonuçlanir.
SBA titreleri yavru tavsan komplemani veya insan komplemani kullanilarak ölçülebilir [34].Serogrup A meningokokun kapsüler sakkariti, C3 ve C4 pozisyonlarinda kismi O-asetilasyonu olan, ((11-›6)-bagli N-asetil-D- mannozamin-l-fosfatin bir homopolimeridir. C-3 pozisyonunda asetilasyon %70-95 olabilir. Sakkariti saflastirmak üzere kullanilan kosullar, de-O-asetilasyon (örnegin, bazik kosullar altinda) ile sonuçlanabilir fakat OAc”nin bu C-3 pozisyonunda tutulmasi kullanislidir. Bazi uygulamalarda, serogrup A sakkaritlerdeki mannozamin bakiyelerinin en az %50°si % (örnegin; en az %60, %70, %80, %90, %95 veya daha fazlasi) C-3 pozisyonunda O-asetillenir.Asetil gruplari hidrolizi engellemek üzere [35] bloke edici gruplar ile degistirilebilir ve bu sekildeki modifiye edilmis sakkaritler, bulusun anlami içinde halen serogrup A sakkaritlerdir.Serogrup C kapsüler sakkarit, ((1 2-›9)-bagli sialik asidin (N-asetil nöraminik asit veya “NeuNAc”) bir homopolimeridir. Sakkarit yapisi -›9)-Neu p NAc 7/8 OAc-(a2-› seklinde yazilir. Serogrup C suslarinin çogunlugu C-7 ve/ veya C-8°de sialik asit bakiyelerinin O- asetil gruplarina sahiptir fakat klinik izolatlarin yaklasik olarak %15,inde bu O-asetil gruplari eksiktir [36,37] OAc gruplarinin varligi veya yoklugu özgün epitoplar meydana getirir ve sakkarite antikor baglanmasinin spesifikligi, bunun O-asetillenmis (OAc-) ve de-O- asetilleninis (OAc+) suslara karsi bakterisidal aktivitesini etkileyebilir [38-40]. Bulusla kullanilan Serogrup C sakkaritler OAc+ ya da OAc- suslardan hazirlanabilir. Lisansli MenC konjugat asilar hem OAc- (NEISVAC-CTM) hem de OAc+ (MENJUGATETM & MENINGITECTM) sakkaritleri içine alir. Bazi uygulamalarda, serogrup C konjugatlarin üretimi için suslar OAc+ suslardir, örnegin; serotip 16”nin, sero alt tip Pl.7a,1, vb.. Bundan ötürü, C:16:Pl.7a,l OAc+ suslar kullanilabilir. Sero alt tip Pl.l”deki Cll sus gibi OAc+ suslar da kullanislidir. Tercih edilen MenC sakkaritler, sus Cll gibi OAc+ suslardan alinir.Serogrup Wl35 sakkarit, sialik asit - galaktoz disakkarit ünitelerinin bir polimeridir. Serogrup C sakkarit gibi, fakat sialik asit 7 ve 9 pozisyonlarinda farkli O-asetilasyona sahiptir [41]. Yapi su sekilde yazilir: -›4)-DNeup5Ac(7/9OAC)-0(-(2 -›6)-D-Gal-0(-( l -›.Serogrup Y sakkarit, disakkarit tekrar eden 'unitenin galaktoz yerine glukoz içermesi disinda, serogrup Wl 35 sakkarite benzerdir. SerogrupWl35 gibi, sialik asit 7 ve 9 pozisyonlarinda farkli O-asetilasyona sahiptir [41]. Serogrup Y yapisi su sekilde yazilir: -›4)-D- Neup5Ac(7/9OAc)-(X- (2 -›6)-D-Glc-0(-(l -› .Bulusa göre kullanilan sakkaritler yukarida tarif edildigi gibi O- asetillenebilir (örnegimdogal kapsüler sakkaritlerde görüldügü gibi ayni O-asetilasyon modeliyle) veya sakkarit halkalarinin bir veya daha fazla pozisyonlarinda kisinen ya da tamamen de-O-asetillenebilir ya da dogal kapsüler sakkaritlere göre hiper-O-asetilleiiebilirler. Ornek olarak, referans 42 %80°den daha fazla de-O-asetillenmis serogrup Y sakkaritlerin kullanimini rapor etmektedir.Meningokoksal konjugatlardaki sakkarit parçalari, meningokoklardan hazirlandigi gibi tam uzunluklu sakkaritleri kapsayabilir ve/ veya tam uzunluklu sakkaritlerin parçalarini kapsayabilir, diger bir deyisle, sakkaritler bakterilerde görülen dogal kapsüler sakkaritlerden daha kisa olabilir. Sakkaritler bundan ötürü sakkarit saflastirmasi sirasinda veya sonra olusan, ancak konjugasyondan önce depolimerizasyonla depoliinerize edilebilir. Depolimerizasyon, sakkaritlerin zincir uzunlugunu azaltir. Bir depolimerizasyon yöntemi hidrojen peroksit
[43] kullanimini içine alir. Hidrojen peroksit, sakkarite ilave edilir (örnegim %l°1ik nihai H202 konsantrasyonu vermek üzere) ve karisim bundan sonra, arzu edilen zincir uzunlugu azalmasina ulasilana kadar inkübe edilir (örnegin; yaklasik olarak 55°Csde). Diger bir depolimerizasyon yöntemi asit hidrolizini içine alir [44]. Diger depolimerizasyon yöntemleri bu alanda bilinmektedir. Bulusa göre kullaniin içiii konjugatlari hazirlainak üzere kullanilan sakkaritler bu depolimerizasyon yöntemlerinin herhangi biri yoluyla elde edilebilir.
Depolimerizasyon, sakkaritlerin fiziksel açidan idaresi için zincir uzunlugunu azaltmak üzere ve/ veya iminünojenisite için optimumzincir uzunlugunun teinin edilmesi amaciyla kullanilabilir. Bazi uygulamalarda, sakkaritler asagidaki ortalama polimerizasyon dereceleri (Dp) araliklarina sahiptir: A=10-20; C=12-22; W135=15- ; Y=15-25. Moleküler agirlik baglaminda, Dp”den ziyade, kullanisli araliklar bütün serogruplar için söyledir: <100kDa; 5kDa-75kDa; 7kDa-50kDa; 8kDa-35kDa; 12kDa-25kDa; l5kDa-22kDa. Diger uygulamalarda, meningokoksal serogruplar A, C, W135 ve Y°nin her birinden sakkaritler için ortalama moleküler agirlik, 50 kDa°dan fazla olabilir, ömegin; 275kDa, E100kDa, 2110kDa, 2120kDa, 2130kDa, Vb. [45] ve özellikle, MALLS yoluyla tayin edildigi gibi 1500 kDaiya kadar bile olabilir. Örnek olarak: MenA sakkarit 50-500 kDa araligi içinde olabilir örneging60-80 kDa; MenC sakkarit 100-210 kDa araligi içinde olabilir; MenWl 35 sakkarit 60-190 kDa araligi içinde olabilir; örnegin;120-l40 kDa ve/ veya MenY sakkarit 60-190 kDa araligi içinde olabilir, örnegin; 1 50-160 kDa olabilir.Eger bir bilesen veya bilesim hem Hib hem de meningokoksal konjugatlari içerirse, bu durumda, bazi uygulamalarda, Hib sakkaritin kütlesi önemli ölçüde özel meningokoksal serogrup sakkaritin kütlesi ile ayni olabilir. Bazi uygulamalarda, Hib sakkaritin kütlesi, özel meningokoksal serogrup sakkaritiii kütlesinden daha fazla olacaktir (ömegim en az 1.5x). Bazi uygulamalarda, Hib sakkaritin kütlesi, özel bir meningokoksal serogrup sakkaritin kütlesinden daha az olacaktir (örnegim en az 15)( daha az).Bilesimin birden fazla meningokoksal serogruptaii sakkariti içerdigi durumda, her bir sero grubu için ortalama bir sakkarit kütlesi vardir.
Eger her bir serogrubun önemli ölçüde esit kütleleri kullanilirsa, bu durumda ortalama kütle her bir ayri kütle ile ayni olacaktir; esit olmayan kütlelerin kullanildigi durumda ise ortalama, örnegin;MenACWY karisimi miktari için 10:5:5:5 ug ile farklilik gösterecektir, her bir serogrup için ortalama kütle 6.25 ug”dir. Bazi uygulamalarda, Hib sakkaritin kütlesi, her bir serogrup için meningokoksal sakkaritin ortalama kütlesi ile önemli ölçüde ayni olacaktir. Bazi uygulamalarda, Hib sakkaritin kütlesi, her bir serogrup için meningokoksal sakkaritin ortalama kütlesinden daha fazla olacaktir (ömegim en az 1.5x). Bazi uygulamalarda, Hib sakkaritin kütlesi, her bir serogrup için meningokoksal sakkaritin ortalama kütlesinden daha az olacaktir (örnegim en az 1.5x) [46].
Meningokoksal polipeptitlerNeisseria meningitidis serogrup B°nin kapsüler sakkariti kullanisli bir asi immünojeni degildir ve böylece, bunun yerine polipeptit anti jenleri kullanilabilir. Örnek olarak, referans 47”de Novartis Asilari tarafindan bildirilen “serogrup B meningokok için genel asi” bulusla kullanilabilir.Bulusun bir bilesimi, faktör H baglayici bir protein (fHBP) anti jenini içine alabilir. fHBP antijeni ayrintili sekilde tanimlanmistir. Ayni zamanda protein “741” [referans 48”deki SEK. KIM. 2535 & 2536], “NMB187OÇ “GNA1870' [referanslar 49-5l], “P2086”, “LP2086, veya “ORF2086° [52-54] seklinde de bilinmektedir. Bu dogal olarak bir lipoproteindir ve bütün meningokoksal serogruplarda eksprese edilir. fHBP antijeni üç ayri varyanta ayrilir [55] ve antijenlerin bütün varyantlar için dahil edilmesi tercih edilir.Bulusun bir bilesimi, Neisseria°ya ait Heparin Baglayici Antijen (NHBA) içerebilir [56]. Bu antijen, NMB2132 geni olarak meningokoksal serogrup B susu MC58 [57] için yayimlanmis genomsekansina dahil edilmistir.
Bulusun bir bilesimi, NadA antijeni içerebilir. NadA antijen, NMBl994 geni olarak meningokoksal serogrup B susu MC58 [57] için yayimlanmis genoin sekansina dahil edilmistir.Bulusun bir bilesimi, NspA antijeni içerebilir. NspA anti jen, NMB0663 geni olarak meningokoksal serogrup B susu MC58 [57] için yayimlanmis genom sekansina dahil edilmistir.Bulusun bir bilesimi, NhhA antijeni içerebilir. NhhA antijen, NMB0992 geni olarak meningokoksal serogrup B susu MC58 [57] için yayimlanmis genom sekansina dahil edilmistir.Bulusun bir bilesimi, App anti jeni içerebilir. App anti jen, NMBl985 geni olarak meningokoksal serogrup B susu MC58 [57] için yayimlanmis genom sekansina dahil edilmistir.Bulusun bir bilesimi, On1p85 antijeni içerebilir. Omp85, NMB0182 geni olarak meningokoksal serogrup B susu MC58 [57] için yayimlanmis genom sekansina dahil edilmistir.Bulusun bir bilesimi, meningokoksal dis membran vezik'ulünü içerebilir.Pnömokoksal sakkaritlerStreptococcus pneumoniae bakteriyel nienenjite neden olur ve mevcut asilar kapsüler sakkaritleri baz almaktadir. Bundan ötürü bulusun bilesimleri, tasiyici proteine konjuge olmus en az bir pnömokoksal kapsüler sakkarit içerebilir.Bulus, bir veya daha fazla farkli pnömokoksal serotipten kapsüler sakkariti içerebilir. Bilesimin birden fazla serotipten sakkarit antijenleri içerdigi durumda, bunlar tercih edildigi üzere ayri ayri hazirlanir, ayri ayri kon juge edilir ve sonra birlestirilir. Pnömokoksal kapsüler sakkaritlerin saflastirilmasi için yöntemler bu alandabilinmektedir (örnegin, bakiniz referans 58) ve 23 farkli serotipten saflastirilmis sakkaritleri baz alan asilar pek çok yildir bilinmektedir.
Bu yöntemlere yapilan iyilestirmeler de örnegin; referans 59”da tarif edildigi gibi serotip 3 için veya referans 60°ta tarif edildigi gibi serotipler 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F ve 19A için tarif edilmistir.Pnömokoksal kapsüler sakkarit (ler) tipik bir sekilde asagidaki serotiplerin arasindan seçilecektir: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F ve/ veya 33F. Bundan ötürü, t0plamda, bilesiml, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 veya daha fazla farkli serotipten bir kapsüler sakkariti içerebilir. En az bir serotip 6B sakkariti içeren bilesiinler kullanislidir.Serotiplerin kullanisli bir bilesimi, örnegin; serotipler 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ve 23F”nin her birinden kapsüler sakkariti içine alan 7- degerli bir bilesimdir. Kullanisli diger bir bilesim, örnegin; serotipler 1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ve 23Finin her birinden kapsüler sakkariti içine alan 9-degerli bilesimdir. Kullanisli bir diger bilesim, örnegin; serotipler 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F ve 23F3nin her birinden kapsüler sakkariti içine alan 10-degerli bilesimdir. 11-degerli bir bilesim ayrica serotip 3°ten sakkariti içerebilir. 12-degerli bilesim -degerli karisima sunlari ilave edebilir: serotipler 6A ve19A; 6A ve 22F; 19A ve 22F; 6A ve 15B; 19A ve 15B; veya 22F ve 158. 13- degerli bilesim 11-degerli karisima sunlari ilave edebilir: serotipler 19A ve 22F; 8 ve 12F; 8 ve 15B; 8 ve 19A; 8 ve 22F; 12F ve 15B; 12F ve 19A; 12F ve 22F; 15B ve 19A; 15B ve 22F; 6A ve 19A, Vb.
Bundan ötürü, kullanisli 13-degerli bilesim, örnegin; referanslar 61 ila 64”te açiklandigi gibi hazirlanan serotipler 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19 (veya 19A), 19F ve 23F°den kapsüler sakkariti içine alir. Bu tip bir bilesim serotip 6B sakkariti yaklasik olarak 8 ug/ml içerir ve diger 12 sakkariti her biri yaklasik olarak 4 tig/ml konsantrasyonlarda içerir. Bu tip bir diger bilesim, serotip 6A ve 6B sakkaritleri, her biri 8 tig/ml konsantrasyonda ve diger 11 sakkaritin her birini yaklasik olarak 4 tig/ml konsantrasyonda içerir.Konjugatlar için uygun tasiyici proteinler, difteri veya tetanos toksinleri veya bunlarin toksoidleri veya mutantlari gibi bakteriyel toksinleri içine alir. Bunlar konjugat asilarda yaygin sekilde kullanilirlar. Ornek olarak, CRMl97 difteri toksini inutanti kullanislidir [65]. Diger uygun tasiyici proteinler sentetik peptitler [66,67], isi sok proteinleri [68,69], bogmaca proteinleri [70,71], sitokinler [72], lenfokinler [72], hormonlar [72], büyüine faktörleri
[72], N19 [74] gibi çesitli patojenden türevlenmis antijenlerden [73] çok sayida insan CD4+ T hücre epitoplarini kapsayan yapay proteinler, H.influenzae”dan protein D [75-77], pnömolizin [78] veya bunun toksik olmayan türevleri [79], pnömokoksal yüzey proteini PspA [80], demir uptake proteinleri [81], C.difficile'den toksin A veya B [82], rekombinant Pseudomonas aeruginosa ek20protein A (rEPA) [83], Vb. içine alir.Pnömokoksal kon jugat asilar için özellikle kullanisli tasiyici proteinler CRMl97, tetanos toksoidi, difteri toksoidi ve Hinfluenzae protein D”dir. CRMl97 PREVNARTWde kullanilir. 13-degerli karisim, 13 kon jugatin her biri için tasiyici protein olarak CRMl97 kullanabilir ve yaklasik olarak 55-60ug/ml°de mevcut olabilir.Bilesimin birden fazla pnömokoksal serotipten konjugatlari içerdigi durumda, her bir ayri kon jugat için ayni tasiyici proteinin kullanilmasi veya farkli tasiyici proteinlerin kullanilmasi mümkündür. Buna ragmen, her iki durumda da, farkli konjugatlarin bir karisimi,genellikle her bir serotip konjugatin ayri ayri hazirlanmasi ve sonra, ayri konjugatlarin bir karisimini olusturmak üzere bunlarin karistirilinasi yoluyla olusturulacaktir. Referans 84 çok degerli pnömokoksal konjugat asilarda farkli tasiyici proteinler kullanildigi zainan potansiyel avantajlari tarif etmektedir fakat PREVNARTM ürünü, yedi farkli serotipin her biri için ayni tasiyiciyi basarili bir sekilde kullanmaktadir.Tasiyici bir protein, pnömokoksal sakkarite dogrudan veya bir linker yoluyla kovalent sekilde konjuge olabilir. Çesitli linkerler bilinmektedir. Ornek olarak, baglanti, modifiye sakkaritin serbest hidroksil grubunun, CD] ile reaksiyonu [85,86] yoluyla olusturulabilen bir karbonil yoluyla, ardindan karbamat bagi olusturmak üzere bir protein ile reaksiyonla olabilir. Karbodiimid kondensasyonu kullanilabilir [87]. Serbest -NH2 grubunun (örnegim aminleme yoluyla sakkarite sokulmus), adipik asit ile birlestirilmesi (ömegin, diimid aktivasyonu kullanilarak), daha sonra proteinin sonuçta meydana gelen sakkarit - adipik asit ara maddesine birlestirilmesi [88,89] yoluyla olusturulabilen adipik asit linker kullanilabilir. Diger linkerler ß-propiyonamido [90], nitrofenil- etilainin [91], haloaçil halojenürler [92], glikozidik baglar [93], 6- aminokaproik asit [94], N-süksinimidil- 3-(2-piridilditiy0)- propiyonat (SPDP) [95], adipik asit dihidrazid ADH [96], C4 ila Cm parçalari
[97], Vb. içine alir.Redüktif aminleme yoluyla konjugasyon kullanilabilir. Sakkarit, daha sonra redüktif aminleme yoluyla tasiyici proteine dogrudan kovalent sekilde bag olusturabilen bir aldehit grubunu örnegin; lizinin e-amino grubuna sokmak üzere, ilk olarak periodat ile oksitlenebilir . Eger sakkarit her bir molekül için çok sayida aldehit grubu içeriyorsa, budurumda bu baglanti teknigi çapraz bagli bir ürüne yol açabilir, burada çok sayida aldehit çok sayida amin ile reaksiyona girer. Bu çapraz baglayici konjugasyon teknigi en aziiidan pnömokoksal serotipler 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ve 23F için özellikle kullanislidir.Pnömokoksal bir sakkarit, pnömokoktan hazirlandigi gibi tam uzunluklu saglam bir sakkariti kapsayabilir ve/ veya tam uzunluklu sakkaritlerin parçalarini kapsayabilir, diger bir deyisle, sakkaritler bakterilerde görülen dogal kapsüler sakkaritlerden daha kisa olabilir.
Sakkaritler bundan 'Ötürü, sakkarit saflastirmasi sirasinda veya soiirasinda fakat konjugasyondan önce meydana gelen depolimerizasyon ile depolimerize edilebilir. Depolimerizasyon sakkaritlerin zincir uzuiilugunu azaltir. Depolimerizasyon, immünojenisite açisindan optimum zincir uzunlugu temin etmek ve/ veya sakkaritlerin fiziksel açidan idaresi için zincir uzunlugunu azaltmak amaciyla kullanilabilir. Birden fazla pnömokoksal serotipin kullanildigi durumda, her bir serotip için saglam sakkaritlerin, her bir serotip için parçalarin kullanilmasi veya bazi serotipler için saglam sakkaritlerin ve diger serotipler için parçalarin kullanilmasi mümkündür.Bilesimin serotipler 4, 68, 9V, 14, il9F ve 23F°nin herhangi birinden sakkariti içerdigi durumda, bu sakkaritler tercih edildigi üzere saglamdir . Aksine, bilesimin serotip I8C”den sakkariti içerdigi durumda, bu sakkarit tercih edildigi üzere depolimerize edilir.Serotip 3 sakkarit de depolimerize edilebilir. Örnek olarak, serotip 3 sakkarit depolimerizasyon için, örnegin; asetik asit kullanilarak asit hidrolizine tabi tutulabilir [61]. Sonuçta meydana gelen parçalar daha sonra aktivasyon için yükseltgenebilir (örnegin; periodat oksidasyonu, bivalaii katyoiilariii varliginda olabilir, örnegin; MgC12 ile), indirgenkosullar altinda (örneging sodyum siyanoborohidrür kullanilarak) bir tasiyiciya (örnegin; CRM197) konjuge edilir (örnegin; sodyum siyanoborohidr'ür kullanilarak) ve sonra, (istege bagli olarak) sakkaritteki reaksiyona girmemis her türlü aldehit kapatilabilir (örnegin; sodyum borohidr'ûr kullanilarak) [61]. Konjugasyon örnegin; aktivate edilmis sakkarit ve tasiyici birlikte liyofilize edildikten sonra, liyofilize edilmis madde üzerinde gerçeklestirilebilir.Serotip 1 sakkarit en azindan kismen de-O-asetillenmis olabilir, örnegin; bikarbonat/ karbonat tamponu kullanilmasi yoluyla oldugu gibi alkali pH tamponu muamelesi [62] yoluyla temin edilebilir. Bu tip (kismen) de-O-asetillenmis sakkaritler aktivasyon için yükseltgenebilir (ömegin; periodat oksidasyonu), indirgen kosullar altinda (örnegin; sodyum siyanoborohidrür kullanilarak) tasiyiciya (örnegin; CRM197) konjuge edilebilir ve sonra, (istege bagli olarak) sakkaritteki reaksiyona girmemis her türlü aldehit kapatilabilir (örnegim sodyum borohidrür kullanilarak) [62]. Konjugasyon, örnegin; aktive edilmis sakkarit ve tasiyici birlikte liyofilize edildikten sonra liyofilize edilmis madde üzerinde gerçeklestirilebilir.Serotip 19A sakkarit, aktivasyon için yükseltgenebilir (örnegin; periodat oksidasyonu), indirgen kosullar altinda DMSO içinde bir tasiyiciya (ömegin; CRM197) konjuge edilebilir ve sonra, (istege bagli olarak) sakkaritteki reaksiyona girmemis her türlü aldehit kapatilabilir (örnegin; sodyum borohidri'ir kullanilarak) [98].
Konjugasyon, örnegin; aktive edilmis sakkarit ve tasiyici birlikte liyofilize edildikten sonra liyofilize edilmis madde üzerinde gerçeklestirilebilir.Bir veya daha fazla pnömokoksal kapsüler sakkarit konjugat liyofilizesekilde mevcut olabilir.
Pnömokoksal kon jugatlar ideal olarak, ilgili sakkarite baglanan antikapsüler antikorlari ortaya çikarabilir, Örnegin; anti-sakkarit 2 0.20 ug/mL antikor düzeyini ortaya çikarabilir [99]. Antikorlar enzim immün tayini (EIA) yoluyla ve/ veya opsonofagositik aktivite (OPA) ölçümü yoluyla degerlendirilebilir. EIA yönteminin yogun sekilde validasyonu yapilmistir ve antikor konsantrasyonu ve asi etkinligi arasinda bir baglanti vardir.Alüminyum tuzu adjuvanlarBulusun bilesimleri bir alüminyum tuzu adjuvanini içerebilir.
Alüminyum tuzu adjuvanlari halihazirda tipik bir sekilde ya “alüminyum hidroksit” adjuvanlar seklinde ya da “alüminyum fosfat” adjuvanlar seklinde ifade edilmektedir. Bunlar kolaylik için kullanilan isimlerdir ancak mevcut fiili kimyasal bilesigin kesin dogru tanimi degildir (örnegin; referans lOO°ün 9. Bölümüne bakiniz). Bulus, adjuvanlar olarak kullanisli olan “hidroksit” veya “fosfat” tuzlarinin herhangi birini kullanabilir. Hidroksit iyonlarini içeren alüminyum tuzlari, bu hidroksit iyonlari antijen ve/ veya TLR agonistlerinin adsorpsiyonu açisindan, kolaylikla ligant degisimine ugrayabildiginden, mevcut bulus ile kullanim için tercih edilen çözünmeyen metal tuzlaridir. Bu nedenle, TLR agonistlerinin adsorpsiyonu için tercih edilen tuzlar alüminyum hidroksit ve/ veya alüminyum hidroksifosfattir. Bunlar, stabil adsorpsiyon temin etmek üzere fosfor içeren gruplarla (örnegin; fosfatlar, fosfonatlar) ligant degisimine kolaylikla ugrayabilen yüzey hidroksil parçalarina sahiptir.
Alüminyum hidroksit adjuvani en çok tercih edilir.“Alüminyum hidroksit” seklinde bilinen adjuvanlar, tipik bir sekilde alüminyum oksihidroksit tuzlari olup, genellikle en azindan kismenkristalizedir. AlO(OH) formülü ile temsil edilebilen alüminyu oksihidroksit, alüminyum hidroksit Al(OH)3 gibi diger alüminsnim bilesiklerinden kizilötesi (IR) spektroskopisi yoluyla, `Özellikle 107Ocm'1”de bir adsorpsiyon bandinin varligiyla ve 3090-31000m`1,de kuvvetli bir sirt varligiyla ayirt edilebilir (referans 100°ün 9. bölümü).
Alüminyuin hidroksit adjuvanin kristallik derecesi, daha küçük kristalit boyutlarina bagli olarak daha genis çizgi enlenmesi gösteren zayif kristalize partikülle, yari yükseklikte (WHH) difraksiyon bandinin genisligiyle yansitilir. Yüzey alani WHH arttikça artar ve daha yüksek WHH degerli adjuvanlarin, antijen adsorpsiyonu açisindan daha yüksek kapasiteye sahip oldugu görülmüstür. Fibröz bir morfoloji (örnegim transinisyon elektron mikrograflarinda görüldügü gibi) 'Örnek olarak, yaklasik 2 nm”lik çapli igne benzeri partiküllerle alüminyum hidroksit ad juvanlari için tipiktir. Alüminyum hidroksit adjuvanlarinin PZC”si tipik bir sekilde yaklasik olarak 11°dir, diger bir deyisle, adjuvanin kendisi fizyolojik pH”da pozitif yüzey yüküne sahiptir. pH 7.4”de her bir mg AlH+ için l.8-2.6 mg arasindaki proteinin adsorptif kapasiteleri alüminyum hidroksit ad juvanlari için rapor edilmistir.“Alüminyum fosfat” olarak bilinen adjuvanlar, tipik bir sekilde alüminyum hidroksi fosfatlar olup, ayni zamanda ekseriyetle az miktarda sülfat da içerirler. Çöktürme yoluyla elde edilebilirler ve çöktürme sirasindaki reaksiyon kosullari ve konsantrasyonlar, tuzdaki hidroksil açisindan fosfat ikamesi derecesini etkiler. Hidroksifosfatlar genellikle 0.3 ve 0.99 arasinda bir PO4/Al molar oranina sahiptir.
Hidroskifosfatlar, hidroksil gruplarinin varligiyla kati AlPO4”ten ayirt edilebilir. Ornek olarak, 3164ciii`I'deki IR spektrumu bandi (ömegim 200°C,ye isitildigi zaman) yapisal hidroksillerin varligini isaret eder(referans 100°ün 9. bölümü).
Alüminyum fosfat adjuvanin PO4/Al3+ molar orani genellikle 0.3 ve 1.2 arasinda, tercih edildigi üzere 0.8 ve 1.2 arasinda ve daha fazla tercih edildigi üzere 0.95 ±().'1 olacaktir. Alüminyum fosfat, özellikle hidroksifosfat tuzlari için genellikle amorf olacaktir. Tipik bir adjuvan, 0.84 ve 0.92 arasindaki PO4/A1 molar orani olan ainorf alüminyum hidroksifosfat olup, 0.6mg Al3+/ml,de dahil edilir.
Alüminyum fosfat genellikle partikülat olacaktir. Partiküllerin tipik çaplari, herhangi bir anti jen adsorpsiyonundan önce 0.5-20 um araligi içindedir (örnegin; yaklasik olarak 5-10 um). Alüminyum fosfat adjuvanlari için pH 7.4”te her bir mg A1”+ için 07-15 mg arasinda proteinin adsorptif kapasiteleri rapor edilmistir.Alüminyum fosfatin PZC”si hidroksil için fosfatin ikame derecesi ile tersine iliskilidir ve bu ikame derecesi, çöktürme yoluyla tuzun hazirlanmasi için kullanilan reaktanlarin konsantrasyonu ve reaksiyon kosullarina bagli olarak degisiklik gösterebilir. PZC ayni zamanda, çözeltideki serbest fosfat iyonlarinin konsantrasyonunun degistirilinesiyle (daha fazla fosfat = daha fazla asidik PZC) veya histidin tamponu gibi bir tamponun ilave edilmesi yoluyla (PZC°yi daha bazik hale getirir) farklilik gösterebilir Bulusa göre kullanilan alüminyum fosfatlar genellikle 4.0 ve 7.0 arasinda, daha fazla tercih edildigi üzere 5.0 ve 6.5 arasinda, örnegin; yaklasik olarak 5.7 PZC7ye sahip olacaktir.Çözeltide hem alüminyum fosfat hem de hidroksit ad juvanlari, 1-10 um çapinda, stabil poröz agregatlar olusturmaya egilim gösterir [101].
Bilesim, hem alüminyum hidroksit hem de alüminyum fosfatin bir karisimini içerebilir ve bilesenler bu tuzlarin birine veya her ikisineadsorbe edilebilir.
Bulusun bir bilesiinini hazirlamak üzere kullanilan bir alüminyum fosfat çözeltisi, bir tamponu (örnegin; bir fosfat veya histidin ya da Tris tamponu) içerebilir fakat bu her zaman gerekli degildir.
Alüminyum fosfat çözeltisi tercih edildigi üzere steril ve pirojensizdir.
Alüminyum fosfat çözeltisi, örnegin; 10 ve 20 mM arasindaki, tercih edildigi üzere 5 ve 15 HM arasindaki ve daha fazla tercih edildigi üzere yaklasik olarak 10 mM konsantrasyonda mevcut olan, serbest sulu fosfat iyonlarini içerebilir. Alüminyum fosfat çözeltisi ayni zamanda sodyum klorür de içerebilir. Sodyum klorürün konsantrasyonu tercih edildigi üzere 0.1 ila 100 mg/ml (örnegin;0.5- 50 mg/ml, 1-20 mg/ml, 2-10 ing/m1) araligi içindedir ve daha fazla tercih edildigi üzere yaklasik olarak 3 ± 1 mg/ml'dir. NaC1°nin varligi, anti jenlerin adsorpsiyonundan önce dogru pH ölçümünü kolaylastirir.
Bulusun bilesimleri her bir ünite doz basina 10 ug7dan 0.2 mg7dan daha az Al+++ içerir, örnegin;<150 ug, <100 ug, <75 ug, <50 ug, <25 ug, vb.Bulusun bilesimleri, 20 ug/mkden 0.4mg/1n1°den daha az A1+++ konsantrasyonuna sahiptir, örnegin; <300 tig/ml, <250 ug/ml, <200 tig/ml, <150 tig/ml, <100 ug/ml, <75 ug/ml, <50 tig/ml, vb.Bulusun bilesiinleri, alüminyum bazli bir adjuvani içerdiginden, saklama sirasinda bilesenlerin çökmesi meydana gelebilir. Bu nedenle bilesim hastaya tatbik edilmeden önce çalkalanmalidir. Çalkalanan bilesim bulanik beyaz bir süspansiyon olacaktir.Toll benzeri reseptör agonistleriBilesimlerin alüminyum tuzu adjuvanini içerdigi durumlarda, TLR agonistini bu alüminyum tuzuna adsorbe etmek mümkündür, böylelikle ad juvanin immün güçlendirici etkisi iyilestirilir [102]. Buetkisini Sürdürürken, bilesimdeki alüminyumun miktarinda azalmaya izin verir.Bulusun bilesimleri bu nedenle, buna bir TLR7 agoiiistinin (daha fazla tercih edildigi üzere insan TLR7”sinin bir agonisti) adsorbe edildigi bir alüminyum tuzunu (tercih edildigi üzere alüminyum hidroksit) içerir. Agonist ve tuz, tuzun antijenleri adsorbe etme yetenegini sürdüren stabil bir ad juvan kompleksi olusturur.Adsorptif özellikleri olan TLR agonistleri tipik bir sekilde, alüminyum tuzu üzerindeki yüzey gruplariyla, örnegin; yüzey hidroksit gruplari ile ligant degisimine ugrayabilen fosfor içeren bir parçayi içine alir.
Bundan dolayi, kullanisli bir TLR agonisti bir fosfat, fosfonat, fosfinat, fosfonit, fosfinit, fosfat, Vb. içine alabilir. Bulusta kullanim için TLR7 agonistleri en az bir fosfat veya fosfonat grubunu içine alir
[102].Kullanisli adsorptif TLR2 ve TLR7 agonistleri referanslar 102 ila 106”da açiklanmaktadir. Ilgili spesifik adsorptif TLR7 agonistleri, referans 107”nin Tablo A°sinda sayfalar 79-84'teki bilesikler lA ila 27A°yi içine alir ancak bunlar ile sinirli degildir. Ornek olarsak, TLR7 agonist asagidakilerden biri olabilir: Bu bilesikler, basitçe karistirma yoluyla alüminyum tuzu ad juvanlarina adsorbe edilebilir.Örnek olarak, bilesik (l mg/mL) 10 mM NaOH içinde çözünd'ûr'ûlebilir ve 100 ug/doz nihai TLR agonist konsantrasyonu vermek üzere alüminyum hidroksit adjuvan (2 mg/mL) süspansiyonuna ilave edilebilir. Tercih edildigi üzere, 0.] mg/mL, daha fazla tercih edildigi üzere 0.01 mg/mL bilesik, 2 mg/mLalüminyum hidroksite ilave Alüminyum tuzunun TLR7 agonistine kütle orani 2:] ve 400:] arasindadir, tercih edildigi üzere 20:l°dir, daha fazla tercih edildigi üzere 200: 1 ”dir. 1 saat süreyle oda sicakliginda inkübasyon, genellikle >%90 adsorpsiyon için yeterli gelir. Adsorpsiyon örnegin; 6.5 ila 9 pH araliginda gerçeklesebilir. Tercih edilen bir uygulainada, alüminyum tuzu ve TLR7 agonist histidin tamponu içinde, örnegin; 5-20mM (lOinM gibi) histidin tamponu içinde, uygun sekilde pH 6.5”te hazirlanir. Alüminyum hidroksit üzerinde Optimal anti jen adsorpsiyonu için pH 6.0 ve 6.5 arasindaki bir aralikta olmalidir. pH ayni zamanda anti jenlerin bütünlügü ve stabilitesi ve protein anti jenleri duruinunda, nihai asi formülasyonuna uygun sekilde katlanmalari için de kritik önem tasir.Asagidaki örneklerde kullanilan, kullanisli bir TLR7 agonisti “T bilesigidir” (referans lO7'nin 80. Sayfasindaki Bilesik 6A). Su içinde yaklasik olarak 4mg/ml çözünürlüge sahiptir ve alüininyum hidroksiteiyi adsorbe olur :F i: OHo/\/°\/\o/\Xi':/OH iiOGenel olarak, TLR7 agonistinin Al_++°e agirlik orani 5:1”den daha az olacaktir, örnegin; 4:] ”den daha az, 3:1”den daha az, 2:1”den daha az veya 1:1”den daha az olacaktir. Bu nedenle, örnegin, 0.51ng/m1 All++ konsantrasyonuyla, TLR agonistinin maksimum konsantrasyonu2.5mg/ml olacaktir. Ancak daha yüksek ve daha düsük düzeyler dekullanilabilir. TLR agonistinin Al+++°ünkinden daha düsük kütlesi tipiktir, örnegin; doz basina, 0.2mg Al+++ ile100 ug TLR agonisti, vb.
Bir ünite doz içindeki TLR agonistinin miktari, rutin testler oluyla saptanabilen, göreceli olarak genis bir aralik içine girecektir. 1-1000 tig/doz arasindaki bir iniktar kullanilabilir, örnegin; doz basina 5-100 ug veya doz basina 10-100 ug ve ideal olarak doz basina 5 300 ug, örnegin; doz basina yaklasik olarak 5 ug, 10 ug, 20 ug, 25 ug, 50 ug veya 100 ug kullanilabilir. Bu nedenle, bulusun bilesimindeki TLR agonistinin konsantrasyonu 2-2000 tig/ml olabilir, örnegin; 10-200 tig/ml veya yaklasik olarak 5, 10, 20, 40, 50, 100 ya da 200 tig/ml olabilir ve ideal olarak 5600 tig/ml olabilir.Bilesimdeki agonistin en az %50'sinin (kütle olarak), ömegin; 2%60, 2%70, 2%80, 2%85, 2%90, 2%92, 2%94, 2%95, 2%96, 2%97, 2%98, 2%99 hatta %100”ünün inetal tuzuna adsorbe edilinesi tercih edilir.Bulusun bilesiminin bir tamponu da içerdigi durumda, fosfat iyonlarinin yüksek konsantrasyonu desorpsiyona neden olabildiginden, tampondaki herhangi bir fosfat iyonunun konsantrasyonunun 50 mM,den daha az olmasinin gerekmesi (ömegin;1-15 mM arasinda) tercih edilir. Histidin tamponunun kullanilmasi tercih edilir.Su içinde yag em'ûlsiyonu adjuvanlariSu içinde yag emülsiyonlarinin, kullanisli adjuvanlar oldugu bilinmektedir, örnegin; MF59 ve ASO3”nin her ikisi de Avrupa°da ruhsatli asilarda mevcuttur. Çesitli kullanisli emi'ilsiyon adjuvanlari bilinmektedir ve bunlar, yagin (yaglarin) ve sürfaktanin (sürfaktanlarin) biyolojik olarak parçalanabilir olmasi (metabolizeedilebilir) ve biyolojik açidan geçimli olmasiyla, tipik bir sekilde en az bir yag ve en az bir sürfaktani içine alir. Emülsiyondaki yag damlaciklari stabil emûlsiyonlar temin etmek üzere mikro akiskanlastiriciyla ulasilan bu küçük boyutlarla genellikle mikron alti çapa sahiptir. 220 nm”den daha az boyutlu damlaciklar, filtreli sterilizasyona tabi tutulabildiginden tercih edilirler.Bulus, hayvansal (balik gibi) veya bitkisel bir kaynaktan olanlar gibi yaglarla kullanilabilir. Bitkisel yaglar için kaynaklar sert kabuklu yemisler, tohumlar ve tahillari içine alir. Yerfistigi yagi, soya fasulyesi yagi, Hindistan cevizi yagi ve zeytinyagi en yaygin sekilde bulunanlardir, 'Örnek olarak sert kabuklu yemis yaglari. Örnegin; jojoba tanesinden elde edilen J 0 joba yagi kullanilabilir. Tohum yaglari ispir yagi, pamuk çekirdegi yagi, ayçiçegi tohumu yagi, susam yagi ve benzerlerini içine alir. Tahil grubunda, misir yagi en yaygin sekilde bulunandir fakat bugday, yulaf, çavdar, pirinç, tef, tritikale ve benzerleri gibi diger tahil taneciklerinin yagi da kullanilabilir. 1,2- Propanediol ve gliserolun 6-10 karbonlu yag asidi esterleri, tohum yaglarinda dogal sekilde meydana gelmezken, yemis ve tohum yaglariiidan baslayarak uygun maddenin hidrolizi, ayrilmasi ve esterlestirilmesi yoluyla hazirlanabilir. Memeli sütlerinden kati ve sivi yaglar inetabolize edilebilirdir ve bu nedenle, bu bulusun uygulanmasinda kullanilabilir. Hayvansal kaynaklardan saf yaglarin elde edilmesi için gereken ayirma, saflastirma, saponifikasyon ve diger araçlar için prosedürler bu alaiida iyi bilinmektedir. Baliklarin çogunlugu kolaylikla kazanilabilen, inetabolize edilebilen yaglar içerir. Örnek olarak, balik yagi, köpek baligi karacigeri yaglari ve ispermeçet gibi balina yaglari, burada kullanilabilen balik yaglarinin bazilarina örnektir. Dallanmis zincirli bir dizi yag 5-karbon izoprenünitelerinde biyokimyasal olarak seiitezlenir ve genellikle terpenoidler olarak ifade edilirler. Köpek baligi yagi, burada özellikle tercih edilen, skualen; 2,6,10,1 5,1 9,23 -heksainetil-2,6,10,14, l 8,22-tetrakozaheksan olarak bilinen dallanmis, doymamis terpenoidleri içerir. Skualenin doyinus analogu skualan da tercih edilen bir yagdir. Skualen ve skualan da dahil olmak üzere balik yaglari ticari kaynaklardan kolaylikla temin edilebilir veya bu alanda bilinen yöntemler yoluyla elde edilebilir. Tercih edilen diger yaglar tokoferollerdir (asagiya bakiniz). Yag karisiinlari da kullanilabilir.Sürfaktanlar “HLB” (hidrofil/ lipofil dengesi) ile siniflandirilabilir.
Bulusuii tercih edilen surfaktanlari en az 10, tercih edildigi üzere en az ve daha fazla tercih edildigi üzere 16 HLB”ye sahiptir. Bulus asagidakiler dahil olmak üzere ancak bunlarla sinirli olmaksizin sürfaktanlarla kullanilabilir: polioksietilen sorbitan esterlerin sürfaktanlari (yaygin sekilde Tweenler olarak ifade edilirler), `ozellikle polisorbat 20 ve polisorbat 80; etilen oksidin (EO) kopolimerleri, propilen oksit (PO) ve/ veya lineer EO/PO blok kopolimerler gibi DOWFAXTM ticari ismi altinda satilan butilen oksit (BO); oktoksinol- 9°un (Triton X-lOO veya t-oktilfenoksipolioksietanol) özel ilgi çektigi, tekrar eden etoksi (0ksi-1,2-etandi1) gruplarinin sayisinda degisiklik gösterebilen oktoksinoller; (oktilfenoksi) polietoksietanol (IGEPAL CA-630/NP-40); fosfatidilkolin (lesitin) gibi fosfolipidler; TergitolTM NP serileri gibi nonilfenol etoksilatlar; trietilenglikol monolauril eter (Brij 30) gibi lauril, setil, stearil ve oleil alkollerden türevlenen polioksietilen yag eterleri (Brij sürfaktanlari olarak bilinirler); ve sorbitan trioleat (Span 85) ve sorbitan monolaurat gibi sorbitan esterleri (yaygin sekilde SPANlar olarak bilinirler). Iyonik olmayaiisürfaktanlar tercih edilir. Emülsiyona dahil etmek için tercih edilen sürfaktanlar polisorbat 80 (polioksietilen sorbitan monooleat; Tween 80), Spam 85 (sorbitan trioleat), lesitin ve Triton X-100”dür.
Sürfaktanlarin karisimlari, örnegin; Tween 80/ Span 85 karisimlari kullanilabilir. Polioksietilen sorbitan monooleat (Tween 80) gibi polioksietilen sorbitan ester ve t-oktilfenoksipolietoksietano1 (Triton X-100) gibi oktoksinol kombinasyonu da uygundur. Kullanisli diger bir bilesiin lauret 9 arti polioksietileii sorbitan ester ve/ veya oktoksinolu kapsar.Sürfaktanlarin tercih edilen miktarlari (agirlik %,si olarak) söyledir: polioksietilen sorbitan esterleri (polisorbat 80 gibi) % 001 ila 1, bilhassa yaklasik olarak %01; oktil- veya nonilfenoksi polioksietanoller (Triton X-100 veya Triton serilerindeki diger deterjanlar gibi) % 0.001 ila 0.1, özellikle % 0.005 ila 002; polioksietilen eterler (lauret 9 gibi) % 0.1 ila 20, tercih edildigi üzere %01 ila 10 ve bilhassa % 0.1 ila 1 ya da yaklasik olarak %05.Bulus ile kullanisli spesifik su içinde yag emülsiyonu adjuvanlari sunlari içine alir ancak bunlar ile sinirli degildir:° Skualen, polisorbat 80 ve sorbitan trioleatin mikron alti bir emülsiyonu. Hacim olarak einülsiyonun bilesimi yaklasik olarak %5 skualen, yaklasik olarak %05 polisorbat 80 ve yaklasik olarak %05 sorbitan trioleat olabilir. Agirlik baglaminda, bu oranlar %43 skualen, %05 polisorbat 80 ve %048 sorbitan trioleat haline gelir. Bu ad juvan referans 100lün 10. Bölümünde ve referans llliin 12. Bölümünde daha ayrintili tarif edildigi gibi “MF59” olarak bilinmektedir [108- 110]. MF59 emülsiyonu avantajli bir sekilde sitrat iyonlarini, örnegin; HM sodyum sitrat tamponunu içine alir.0 Skualen, tokoferol ve polisorbat 807in bir emülsiyonu. Emülsiyoiifosfatla tainponlanmis tuzlu su içerebilir. Ayni zamanda sorbitan trioleat (örnegim %1°de) ve/ veya lesitin de içerebilir. Bu emülsiyonlar %2 ila 10 Skualen, %2 ila 10 tokoferol ve %03 ila 3 polisorbat 80°e sahip olabilir ve bu daha stabil bir emülsiyon temin ettiginden, skualen: tokoferol agirlik orani tercih edildigi üzere 51 ”dir (örnegim 0.90). Skualen ve polisorbat 80 yaklasik olarak 5:2 hacim oraninda veya yaklasik olarak 11:5 agirlik oraninda mevcut olabilir.
Bu nedenle üç bilesen (Skualen, tokoferol, polisorbat 80) 1068:]186z485 veya yaklasik olarak 55:61 :25 agirlik oraninda mevcut olabilir. Bu tip bir em'ûlsiyon (“ASOT), %2 çözelti vermek üzere polisorbat 80°in PBS içinde çözündür'ülmesi, sonra bu çözeltinin 90 mlssinin (Sg DL-a-tokoferol ve 5ml skualen) karisimi ile karistirilmasi, daha sonra karisimin mikro akiskanlastirilmasi yoluyla yapilabilir. Sonuçta meydana gelen emülsiyon, örnegin; 100 ve 250 nm arasinda, tercih edildigi üzere yaklasik olarak 180 nm ortalama çapi olan mikron alti yag damlaciklarina sahip olabilir. Emülsiyon ayni zamanda 3-de-O-açillenmis monofosforil lipid A (3d-MPL) da içerebilir. Bu tip diger bir kullanisli emülsiyon, her bir insan dozu basina, 0.5-10 mg Skualen, 0.5-11 mg tokoferol ve 0.1-4 mg polisorbat 80”i [112] örnegin; yukarida tartisilan miktarlarda kapsayabilir.° Skualen, tokoferol ve Triton deterjaninin (eg. Triton X-100) bir emülsiyonu. Eiriülsiyon ayni zamanda 3d-MPL de içerebilir (asagiya bakiniz). Emülsiyon bir fosfat tamponu içerebilir.° Polisorbat (örnegim polisorbat 80), bir Triton deterjani (örnegin, Triton X-lOO) ve tokoferolu (ömegin; a-tokoferol süksinat) kapsayan bir emülsiyon. Emülsiyon bu üç bileseni yaklasik olarak 75:11:10 (örnegin; 750ug/ml polisorbat 80, 110ug/ml Triton X-100 velOOug/ml a-tokoferol Süksinat) kütle oraninda içerebilir ve bu konsantrasyonlar, anti jenlerden bu bilesenlerin herhangi bir sekildeki katkisini içermelidir. Emülsiyon ayni zamanda skualen de içerebilir.
Emülsiyon ayni zamanda 3d-MPL (asagiya bakiniz) de içerebilir. Sulu faz fosfat tamponu da içerebilir.° Skualan, polisorbat 80 ve poloksainer 401,in ("PluronicTM L121") emülsiyonu. Emülsiyon fosfatla tamponlanmis tuzlu su, pH 7.4içinde formüle edilebilir. Bu emülsiyon, inuramil dipeptitler için kullanisli bir tasima aracidir ve “SAF-1” ad juvan [113] (%0.05-1 Thr-MDP, %5 skualan, %2.5 Pluronik L121 ve %0.2 polisorbat 80) içinde treonil- MDP ile kullanilmistir. “AF” adjuvaninda [114] (%5 skualan, %125 Pluronik L121 ve %02 polisorbat 80) oldugu gibi Thr-MDP olmaksizin da kullanilabilir. Mikroakiskanlastirma tercih edilir.0 Skualen, sulu bir çözücü, polioksietilen alkil eter hidrofilik iyonik olmayan bir Sürfaktan (örnegin; polioksietilen (12) setostearil eter) ve hidrofobik iyonik olmayan bir sürfaktani (örnegin; bir sorbitan esteri veya sorbitan monoleat veya “Span 80' gibi bir mannid esteri) kapsayan bir emülsiyon. Emülsiyon tercih edildigi üzere isil tersinirdir Ve/ veya 200 nm°den daha az boyutlu en az %90 (hacim olarak) yag damlaciklarina sahiptir [1 15]. Emülsiyon ayni zamanda asagidakilerin bir veya daha fazlasini da içerebilir: alditol; kriyoprotektif bir ajan (örnegin, dodesilmaltozid ve/ veya sukroz gibi bir seker); ve/ veya bir alkilpoliglilozit. Ayni zamanda kimyasal yapisi bir seker halkasini içermeyen biri gibi bir TLR4 agonisti de içerebilir [116]. Bu tip emülsiyonlar liyofilize edilebilir.° %0.5-50 bir yag, %0. 1-10 fosfolipid ve %0.05-5 iyonik olmayan bir sürfaktana sahip olan bir emülsiyon. Referans 117”de tarif edildigi gibi, tercih edilen fosfolipid bilesenleri fosfatidilkolin,fosfatidiletanolamin, fosfatidilserin, fosfatidilinositol, fosfatidilgliserol, fosfatidik asit, sfingomiyelin ve kardiyolipindir.
Mikron alti damlacik boyutlari avantajlidir.° Metabolize olmayan bir yag (hafif mineral yag gibi) ve en az bir sürfaktanin (lesitin, polisorbat 80 veya Span 80 gibi) mikron alti su içinde yag emülsiyonu. QuilA saponin, kolesterol, bir saponin - lipofil konjugati (GPI-OlOO gibi, referans 118°de tarif edilmistir, alifatik aminin, glukuronik asidin karboksil grubu yoluyla desasilsaponine ilave edilmesi yoluyla üretilmistir), dimetildioktadesilamonyum bromür ve/ veya N,N- dioktadesil -N,N-bis (2-hidroksietil) propan-di- amin gibi katki maddeleri ilave edilebilir.° Bir saponin (Örnegim QuilA veya QSZl) ve bir sterolun (örnegim kolesterol) sarmal miseller seklinde iliskili oldugu bir emülsiyon
[119].0 Bir mineral yag, iyonik olmayan lipofilik etoksillenmis bir yag alkolü ve iyonik olmayan hidrofilik bir sürfaktani (örnegin; etoksillenmis bir yag alkolü ve/ veya polioksietilen - polioksipropilen blok k0polimeri) kapsayan bir emülsiyon [120].- Bir mineral yag, iyonik olmayan hidrofilik etoksillenmis bir yag alkolü ve iyonik olmayan lipofilik bir sürfaktani (örnegin; etoksillenmis bir yag alkolü ve/ veya polioksietilen - polioksipropilen blok k0polimeri) kapsayan bir emülsiyon [120].Bulusla kullanilan tercih edilen su içinde yag emülsiyonlari skualen Ve/ veya polisorbati 80 kapsar.Emülsiyonlar üretim sirasinda antijenlerle karistirilabilir veya uygulama sirasinda aninda karistirilabilir. Bu nedenle adjuvan ve antijen, kullanim zamaninda nihai fomiülasyon için hazir olan, ambalajlanmis veya dagitimi yapilmis asida ayri ayri tutulabilir.Antijen genellikle sulu sekilde olacaktir, öyle ki asi sonunda iki sivinin karistirilniasi yoluyla hazirlanir. Karistirma için iki sivinin hacim orani degisiklik gösterebilir (Ömegim 5:l ve l:5 arasinda) fakat genellikle yaklasik olarak l:l°dir. Eger emülsiyon ve antijen çok dozlu bir kit (çok sayida ünite dozun içinden alinabildigi) içinde ayri ayri saklanirsa, bu duruinda ürün, adjuvanli sivi asiyi vermek üzere karistirmak için bir emülsiyon ve sulu antijeni içeren bir flakonu içeren bir flakon seklinde takdim edilebilir.Bir asiyi formüle ederken kullanildigi zaman, MF59 MF59 formülasyonlarinm uzun vadeli stabilitesiiii korumak üzere ve nihai asida ozmolarite degerleri ve fizyolojik pH°yi garanti etmek üzere tercih edildigi üzere fosfatla tainponlanmis tuzlu su içinde anti jenlerle karistirilir. Bu karistirma 1:] hacim oraninda olabilir. PBS pH 7.2 sahip olabilir.Bilesimin tokoferolu içerdigi durumda 0., [3, y, 8, 8 veya g tokoferollerin herhangi biri kullanilabilir fakat a-tokoferoller tercih edilir. Tokoferol çesitli sekilleri alabilir örnegin; farkli tuzlar ve/ veya izomerler seklini alabilir. Tuzlar süksinat, asetat, nikotinat, Vb. gibi organik tuzlari içine alir. D-oi-tokoferol ve DL-or-tokoferolün her ikisi de kullanilabilir. Tokoferoller, yasli hastalarda (Örnegin; 60 yas veya üzeri) kullaniin için asilara avantajli bir sekilde dahil edilebilir çünkü vitamin E°nin, bu hasta grubunda iinmün cevap üzerinde pozitif bir etkiye sahip oldugu rapor edilmistir. Bunlar ayiii zamanda einülsiyonlari stabilize etmeye yardimci olabilen antioksidan özelliklere de sahiptir [121]. Tercih edilen a-tokoferol DL-oi- tokoferoldur ve bu tokoferolün tercih edilen tuzu süksinattir. Süksinat tuzunun, in vivo olarak TNF ile iliskili ligantlarla birligi yaptigi bulunmustur.
Imm'i'inojenik bilesimlerBulusun bilesimleri sunlari içerebilir: (a) anti jenik bir bilesen; ve (b) antijenik olmayan bir bilesen. Antijenik bilesen yukarida tartisilan antijenleri kapsayabilir veya bunlardan meydana gelebilir. Anti jenik olmayan bilesen tasiyicilar, adjuvanlar, eksipiyanlar , tainponlar, Vb. içerebilir. Bu antijenik olmayan bilesenler çesitli kaynaklara sahip olabilir. Örnek olarak, bunlar üretim sirasinda kullanilan adjuvan maddeler veya anti jenin birinde mevcut olabilir veya bu bilesenlerden ayri ayri ilave edilebilir.Bulusun tercih edilen bilesimleri bir veya daha fazla farmasötik tasiyici (tasiyicilari) ve/ veya eksipiyani (eksipiyanlari) içine alir.
Tonikligi kontrol etmek üzere, sodyum tuzu gibi fizyolojik bir tuzun dahil edilmesi tercih edilir. 1 ve 20 mg/ml arasinda mevcut olabilen sodyum klorür (NaCl) tercih edilir.Bilesimler genellikle 200 mOsm/kg ve 400 mOsni/kg arasinda, tercih edildigi üzere 240-360 mOsm/kg arasinda ozinolariteye sahip olacaktir ve daha fazla tercih edildigi üzere 280-320 mOsm/kg araligi içine girecektir. Ozinolaritenin daha önce asilamanin neden oldugu agri üzerine bir etkiye sahip olmadigi bildirilmistir [122] fakat yine de ozmolaritenin bu. aralik içinde tutulmasi tercih edilmektedir.Bulusun bilesimleri bir veya daha fazla tamponu içerebilir. Tipik tamponlar sunlari içine alir: bir fosfat tamponu; bir Tris tampon; bir borat tamponu; bir süksinat tainponu; bir histidin tamponu; veya bir sitrat tamponu. Tamponlar tipik bir sekilde 5-20 mM araligi içine girecektir.Bulusun bir bilesimi önemli ölçüde sürfaktan içermeyebilir (herhangi bir emülsiyon adjuvani ile karistirmadan önce). Bilhassa, bulusunbilesimi önemli ölçüde polisorbat 80 içermeyebilir, örnegin; 0.1 ug/ml°den daha az polisorbat 80 içerir ve tercih edildigi üzere teshis edilebilir hiç polisorbat 80 içermez. Bununla birlikte bilesimin HBsAg içerdigi durumda örnegin; eger inaya parçalanmasi sirasinda kullanilmissa, genellikle polisorbat 20 içerecektir [29].Bulusun bir bilesiminin pH”si genellikle 6.0 ve 7.5 arasinda olacaktir.
Bu nedenle üretim prosesi, ambalajlamadan önce bilesimin pH°sinin ayarlanmasi asamasini içerebilir. Bir hastaya tatbik edilen sulu bilesimler 5.0 ve 7.5 arasinda ve daha tipik olarak 5.0 ve Optimum stabilite için 6.0 arasinda bir pH°ya sahip olabilir; difteri toksoid ve/ veya tetanos toksoidinin mevcut oldugu durumda, pH ideal olarak 6.0 ve 7.0 arasindadir.Bulusun bilesimleri tercih edildigi sterildir.Bulusun bilesiinleri tercih edildigi üzere non-pirojendir örnegin; her bir doz basina 0.2 ng FDA referans standardi Endotoksin EC-2 “RSE' esittir) ve tercih edildigi üzere doz basina görünümlü bir süspansiyon olabilir. Bu görünüm, mikrobiyal kontaininasyonun kolaylikla gözle görünür olinadigi anlainina gelir ve böylece asi tercih edildigi üzere antimikrobiyal bir ajan içerir. Bu, asi çok dozlu kaplar içinde ambalajlandigi zaman özellikle önemlidir.
Katilim için tercih edilen antimikrobiyaller 2-fenoksietanol ve timerosaldir. Bununla birlikte civali koruyucularin (örnegin; timerosal) kullanilmamasi tercih edilir. Bundan ötürü, bilesenlerin l°i veya hepsi önemli ölçüde civali koruyucu içermeyebilir. Bununla birlikte, eger bilesen, bulusta kullanilmadan önce bu tip bir koruyucuile muamele edilmisse eser miktarlarin varligindan kaçinilamayabilir.
Bununla birlikte, güvenirlik açisindan, nihai bilesimin yaklasik olarak ng/mliden daha az civa içermesi tercih edilir. Daha fazla tercih edildigi üzere, nihai asi ürünü teshis edilebilir hiç timerosal içermez.
Buna genellikle civali koruyucunun, bulusun prosesinde ilave edilmesinden önce anti jen preparasyonundan uzaklastirilmasi yoluyla veya bilesimi yapmak üzere kullanilan bilesenlerin hazirlanmasi irasinda timerosal kullanimindan kaçinilmasi yoluyla ulasilacaktir.
Civasiz bilesimler tercih edilir.Bulusun bilesimleri genellikle sulu sekilde olacaktir.Uretim sirasinda, arzu edilen nihai konsantrasyonlari vermek üzere bilesenlerin seyreltilmesi genellikle en jeksiyonluk su (WFI: water for in jecti0n=en jeksiyon için su) ile gerçeklestirilecektir.Bulus, hastalara uygulama için daha sonra dagitilabilen ayri ayri dozlar halinde ambalajlama için uygun olan bulk maddeyi temin edebilir. Yukarida tartisilan konsantrasyonlar tipik bir sekilde nihai ambalajlanmis dozdaki konsantrasyonlardir ve böylece bulk asidaki konsantrasyonlar daha yüksek olabilir (örnegim seyreltme yoluyla nihai konsantrasyonlara azaltilmak üzere).Bulusun bilesimleri tercih edildigi üzere hastalara 0.5 ml ünite dozlarda tatbik edilir. 0.5 ml dozlara referanslarin iiormal farki, örnegin; 0.5 ml + 0.05 ml içine aldigi anlasilacaktir. Çok dozlu durumlar için, çoklu doz miktarlari ekstre edilecektir ve tek bir kap içinde birlikte ambalajlanacaktir, örnegin; 10 dozluk çok dozlu kap için tek bir kap içinde 5ml (veya %10 fazla doldurma ile 5.5 ml).Ayri ayri antijenik bilesenlerden bakiye madde de bulusun prosesiyle üretilen nihai asi içinde eser miktarlarda mevcut olabilir. Ornek olarak, eger formaldehit difteri, tetanos ve boginaca toksoidleriiiihazirlamak üzere kullanilirsa, bu durumda nihai asi ürünü formaldehitin eser miktarlarini alikoyabilir (örnegin, 10 ug/mPden daha az, tercih edildigi üzere <5 tig/ml). Vasatlar veya stabilizanlar polyovirüs preparasyonu sirasinda kullanilabilir (örnegim Vasat 199) ve bu nihai asiya tasinabilir. Benzer sekilde, serbest amino asitler (örnegin; alanin, arjinin, aspartat, sistein ve/ veya sistin, glutamat, glutamin, glisin, histidin, prolin ve/ veya hidroksiprolin, izolösin, lösin, lizin, metiyonin, fenilalanin, serin, treonin, triptofan, tirozin ve/ veya valin), Vitaminler (örnegiiu kolin, askorbat, Vb.), disodyum fosfat, monopotasyum fosfat, kalsiyum, glukoz, adenin sülfat, fenol kirmizisi, sodyum asetat, potasyum klorür, Vbüiin her biri nihai asida 5100 ug/mFde, tercih edildigi üzere <10 ug/m19de tutulabilir.
Neomisin (ömegim neomisin sülfat, özellikle polyovirüs bileseninden) gibi antijen preparasyonlarindan diger bilesenler, Polimiksin B (Örnegin; polimiksin B sülfat, özellikle bir polyovirüs bileseninden), Vb. de her bir doz basina nanogram alti miktarlarda mevcut olabilir.
Antijen hazirlanmasinda ortaya çikan nihai asinin diger bir olasi bileseni, antijenlerin t0plam saflastirmasinin azindan dogar. Genoinik DNA ve/ veya B.pertussis, C.difterie, C.tetani ve Scerevisiae proteinlerinin küçük miktarlari bu nedenle mevcut olabilir. Bu bakiye bilesenlerin miktarlarini en aza indirmek üzere, anti jen preparasyonlari tercih edildigi üzere bunlari anti jenler bulus ile kullanilmadan önce uzaklastirmak üzere muamele edilir.Polyovirüs bileseninin kullanildigi durumda, genellikle Vero hücreleri üzerinde çogaltilacaktir. Nihai asi tercih edildigi üzere 10 ng/ml°den daha az, tercih edildigi üzere 51 ng/ml örnegin; 5500 pg/ml veya 550 pg/ml Vero hücresi DNA°si içerir, ömegin; 10 ng/ml”den daha azVero hücresi DNA°si içerir, ki bu 250 baz çifti uzunlugundadir.Bulusun bilesimleri kaplar içinde kullaniin için takdim edilmektedir.
Uygun kaplar flakonlari ve kullanilip atilan siringalari (tercih edildigi üzere steril olanlari) içine alir. Bulusun bilesimlerinin hazirlanma prosesleri asinin kullanim için kaplar içinde ambalajlanmasi asamasini kapsayabilir. Uygun kaplar flakonlar ve kullanilip atilan siringalari (tercih edildigi üzere steril olaiilari) içine alir.Bulusun bir bilesiininin flakon içinde takdim edildigi durumda, bu tercih edildigi üzere cain veya plastik maddeden yapilmaktadir.
Flakon tercih edildigi üzere bilesim buna ilave edilmeden önce sterilize edilir. Latekse hassas hastalarla sorunlardan kaçinmak üzere, flakonlar latekssiz bir tapa ile kapatilabilir. Flakon tek doz asi içerebilir veya bir dozdan daha fazla örnegin; 10 doz içerebilir (“çok dozlu” flakon). Çok dozlu flakon kullanildigi zaman, her bir doz, flakon içeriklerini kontamine etmekten kaçininaya dikkat ederek, steril bir igne ile çekilnielidir ve kati aseptik kosullar altinda siringa edilmelidir. Tercih edilen flakonlar renksiz camdan yapilir.Flakon, önceden doldurulmus siringanin kapak içine yerlestirilebilecegi, siringanin içeriginin flakon içine sürülebilecegi (örnegin;liyofilize edilmis maddenin burada yeniden hazirlanmasi için) ve flakonun içeriginin siriiiga içine geri çekilebilecegi sekilde adapte edilmis bir kapaga (örnegim Luer kilidi) sahip olabilir.
Siringanin flakondan uzaklastirilmasindan sonra, igne takilabilir ve bilesim hastaya tatbik edilebilir. Kapak tercih edildigi üzere tapa veya kilifin iç tarafinda yer alir, Öyle ki tapa veya kilifin, kapaga erisilebilmesinden önce uzaklastirilinasi gerekir.Bilesimin siringa içine ambalajlaiidigi durumda, ayri bir ignenin bir araya getirme ve kullaniin için siringa ile tedarik edilebilinesinekarsin, siringa normal olarak buna takili bir igneye sahip olmayacaktir. Emniyetli igneler tercih edilir. -inçlik 23-geyc, l-inç -geyc ve 5/8-inç 25- geyc igneler tipiktir. Sirmgalar, kayit tutmayi kolaylastirmak üzere üzerinde seri numarasi ve içeriginin son kullanma tarihinin basili oldugu soyularak çikarilabilen etiketlerle temin edilebilir. Siringadaki piston, pistonun kazaeii aspirasyon sirasiiida çikmasini engellemek üzere tercih edildigi üzere tapaya sahiptir. Siringalar lateks bir kapaga ve/ veya pistona sahip olabilir.
Kullanilip atilan siringalar tek doz asi içerir. Siringa, igneyi takmadan önce ucu kapatmak için genellikle bir uç kapagina sahip olacaktir ve uç kapagi tercih edildigi üzere butil kauçuktan yapilmistir. Eger siringa ve igne ayri ayri ambalajlanirsa, bu durumda igne tercih edildigi üzere butil kauçuk koruyucu ile takilir. Gri butil kauçuk tercih edilir. Tercih edilen siringalar “Tip-Lok”TM ticari ismi altinda pazarlananlardir.Cam bir kap (ömegim bir siringa veya flakon) kullanildigi durumlarda, kalsiyum oksit karisimi camdan ziyade borosilikat camdan yapilmis bir kap kullanilmasi tercih edilir.Bilesim kap içinde ambalajlandiktan sonra, kap dagitim için bir kutu içine konulabilir, örnegin; mukavva kutu içine konulabilir ve kutu asi ile ilgili ayrintilarla etiketlenir, örnegin; bunun ticari ismi, asidaki anti jenlerin listesi (örnegin; 'hepatit B rekombinant”, Vb.), takdim kabi (örnegim “Kullanilip atilan 'Önceden doldurulmus Tip-Lok Siringalar” veya c10 x 0.5 ml Tek Dozluk Flakonlara), bunun dozu (örnegin; “her bir kap 0.5 ml doz içerir”), uyarilar (örnegin; iSadece Yetiskin Kullanimi içindir” veya “Sadece Pediatrik Kullanim içindir°), son kullanma tarihi, endikasyon (kullanildigi durumlar), patent numarasi, Vb. Her bir kutu birden fazla ambalajlanmis asi, örnegin; bes veya onambalajli asi (özellikle flakonlar için) içerebilir.
Asi, asi ile ilgili ayrintilari örnegin; uygulaina talimatlari, asi içindeki anti jenlerin ayrintilari, Vb. içine alan prospekt'ûs ile birlikte (örnegin, ayni kutu içinde) ambalajlanabilir. Talimatlar ayni zamanda uyarilari da içerebilir, örnegin; asiyi takiben anafilaktik reaksiyon olusmasi durumunda adrenalin çözeltisinin hazir bulundurulinasinin gerektigi, Vb.Ambalajlanan asi tercih edildigi üzere 2°C ve 8°C arasinda saklanir.
Asi dondurulmamalidir.Asilar üretimden sonra tamamen sivi sekilde (diger bir deyisle, bütün anti jenik bilesenlerin sulu bir çözelti veya süspansiyon içinde oldugu) temin edilebilir veya asinin kullanim zamaninda/ noktasinda iki bilesenin birlikte karistirilmasi yoluyla aninda hazirlaiiabildigi sekilde hazirlanabilir. Bu tip iki bilesenli uygulamalar sivi/ sivi karistirmasi ve sivi/ kati karistirinasini, örnegin; sulu maddenin liyofilize madde ile karistirilmasini içine alir. Örnek olarak, bir uygulamada, asi asagidakilerin karistirilmasi yoluyla yapilabilir: (a) sulu anti jenler ve/ veya adjuvani kapsayan birinci bilesen; ve (b) liyofilize antijenleri kapsayan ikinci bilesen. Baska bir uygulamada, asi sunlarin karistirilinasi yoluyla hazirlanabilir: (a) sulu anti jenler ve/ veya adjuvani kapsayan birinci bilesen; ve (b) sulu antijenleri kapsayan ikinci bilesen. Baska bir uygulamada, asi sunlarin karistirilmasi yoluyla hazirlanabilir: (a) sulu anti jenleri kapsayan birinci bilesen; ve (b) sulu adjuvani kapsayan ikinci bilesen. Iki bilesen tercih edildigi üzere ayri kaplar (örnegim flakonlar ve/ veya siringalar) içindedir ve bulus, bilesenler (a) ve (b)°yi kapsayan bir kit temin eder.Bir diger kullanisli sivi/ liyofilize format sunlari kapsar: (a) su içinde yag emülsiyonu ad juvani ve (b) bir veya daha fazla anti jeni içine alanliyofilize bir bilesen. Hastaya uygulama için uygun bir asi bilesimi, bilesenler (a) ve (b)”nin karistirilmasi yoluyla elde edilir. Bazi uygulamalarda bilesen (a) antijensizdir, 'Öyle ki nihai asidaki bütün antijenik bilesenler bilesen (b)”den türevlenir; diger uygulamalarda, bilesen (a) bir veya daha fazla anti jeni (anti jenleri) içine alir, 'Öyle ki nihai asidaki antijenik bilesenler hem bilesen (a)'dan hem de (b)°den türevlenir.Diger bir kullanisli sivi/liyofilize format sunlari kapsar: (a) TLR7 agonisti ve alüminyum tuzunun sulu bir kompleksi ve (b) bir veya daha fazla antijeni içine alan liyofilize bilesen. Hastaya uygulama için uygun bir bilesim, bilesenler (a) ve (b)'nin karistirilmasi yoluyla elde edilir. Bazi uygulamalarda, bilesen (a) antijensizdir, Öyle ki nihai asidaki bütün antijenik bilesenler bilesen (b)”den türevlenir: diger uygulamalarda, bilesen (a) bir veya daha fazla antijeni (antijenleri) içine alir, 'Öyle ki nihai asidaki antijenik bilesenler, hem (a) hem de (b)”den türevlenir.Karina asi hazirlanmasi için bir kit, yukarida kaydedildigi gibi bilesenler (a) ve (b)”yi kapsayabilir. Kit bilesenleri tipik bir sekilde flakonlar veya siringalardir ve tek bir kit hem bir flakonu hem de bir siringayi içerebilir. Bulus, ayni zainanda bu sekildeki bir kitin hazirlanmasi için, asagidaki asamalari kapsayan bir prosesi de temin eder: (i) yukarida tarif edildigi gibi sulu bilesenli bir asinin hazirlanmasi; (ii) sözü edilen sulu karma asinin birinci kap içinde, örnegin; siringada ambalajlanmasi; (iii) antijen içeren bilesenin liyofilize sekilde hazirlanmasi; (iv) sözü edilen liyofilize antijenin ikinci kap içinde örnegin; flakon içinde ambalajlanmasi ve (v) birinci kap ve ikinci kabin birlikte kit içinde ambalajlanmasi. Kit daha sonrahekimlere dagitilabilir.
Sivi/ liyofilize format, bunlar liyofilize sekilde daha stabil olabildiginden, 'Özellikle konjugat bileseni, bilhassa Hib ve/ veya meningokoksal ve/ veya pnömokoksal konjugatlari içine alan asilar için kullanislidir. Bundan dolayi, kon jugatlar bulusla kullanimlarindan önce liyofilize edilebilir.Bilesenin liyofilize edildigi durumda, genellikle dondurularak kurutmadaii önce, örnegin; stabilizanlar seklinde ilave edilen aktif olmayan bilesenleri içine alir. Katilim için tercih edilen stabilizanlar laktoz, sukroz ve inannitol ve yani sira bunlarin karisimlaridir, laktoz/sukroz karisimlari, sukroz/mannitol karisimlari, Vb.°dir.
Liyofilize maddenin sulu sekilde hazirlanmasi yoluyla elde edilen nihai asi, bundan ötürü laktoz ve/ veya sukroz içerebilir. Liyofilize asilar hazirlanirken ainorf eksipiyanlarin ve/ veya amorf tamponlarin kullanilmasi tercih edilir [123]Tercih edilen bulusun bilesiinleri sunlari içine alir: (1) difteri, tetanos ve bogmaca toksoidleri, Tipler 1, 2 & 3 için inaktive edilmis polyovirüs, arti (2) hepatit B virüsü yüzey antijeni ve/ veya Hib konjugati. Bu bilesimler belirtilen antijenlerden meydana gelebilir veya ayrica ilave patojenlerden &örnegin; mening0k0k°tan) antijenleri içine alabilir. Bu nedenle bilesimlerin kendileri asilar seklinde veya diger asilarin bilesenleri seklinde kullanilabilir.Bilesiinin hem difteri hem de tetanos toksoidlerini içerigi durumda, bunlar çesitli oranlarda mevcut olabilir. Tercih edildigi üzere difteri toksoidinin asirisi (Lf ünitesi seklinde ölçülmüstür), örnegin; 25)( veya 3x daha fazla gibi tetanos toksoidinden 2-4x arasinda daha fazladifteri toksoidi mevcuttur, Tedavi yöntemleri ve Asinin uygulanmasiBulusun bilesimleri insan hastalara uygulama için uygundur ve bir hastada immün cevabin meydana getirilmesi için, bulusun bir bilesiininin hastaya tatbik edilmesi asamasini kapsayan bir yöntem temin edilmektedir.Bulusun bir bilesimi tipta kullanim için olabilir.(i) En az bir difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidi ve (ii) bir alüminyum tuzu adjuvaninin, her bir ünite doz basina 0.2 mg Al”+ içine alan bir karma asinin üretiminde kullainini da temin edilmektedir.(i) En az bir difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidi ve (ii) alüminyum tuzu adjuvanmm, difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidinin her birinin düsük dozunu içine alan bir karma asinin üretiininde kullanimi da temin edilmektedir.(i) En az bir difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidi ve (ii) bir alüminyum tuzu ad juvaninin, her bir ünite doz basina 0.2 mg Al+++”e sahip olan ve difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidinin her birinin düsük dozunu içine alan karma asi üretiminde kullanimi da temin edilmektedir.(i) Bir difteri toksoidi, tetanos toksoidi, boginaca toksoidi ve Hib kon jugati (ii) hepatit B Virüsü yüzey anti jeni ve/ veya inaktive edilmis polyovirüsü antijeni ve (iii) su içinde yag einülsiyonu adjuvaninin, karma bir asinin üretiminde kullanimi burada açiklanmaktadir.
Bulusun iinmünojenik bilesimleri tercih edildigi üzere, en aziiidan difteri, tetanos, bogmaca 'Öksürügünün 'önlenmesinde kullaniin için asilardir. Aiitijen içeriklerine bagli olarak, asilar ayni zamandabakteriyel menenjit, polyo, hepatit, Vb. karsi koruma da temin edebilir.
Tam etkinlige sahip olinak amaciyla, tipik bir primer iminüiiizasyon semasi (Özellikle çocuklar için) birden fazla dozun tatbik edilmesini içine alabilir. Örnek olarak, dozlar su zamanlarda olabilir: O & 6 aylarda (0 zamani ilk dozdur); 0, 1, 2 & 6 aylarda; 0 günde, 21 günde ve sonra, 6 & 12 aylar arasinda üçüncü doz; 2, 4 & 6 aylarda; 3, 4 & 5 aylarda; 6, 10 & 14 haftalarda; 2, 3 & 4 aylarda; veya 0, 1, 2, 6 & 12 aylarda.Bilesiinler ayni zainanda rapel dozlar seklinde de kullanilabilir, örnegin; çocuklar için, dogduktan sonraki ikinci yilda.Bulusun bilesimleri, intramusküler enjeksiyon yoluyla örnegin; kol veya bacaga tatbik edilebilir.Daha az dozla bebekler için immünizasyon semasiSadece bir veya iki DTP içeren bilesimlerin tatbik edildigi bir bebek (diger bir deyisle, dogum ve sonraki 1 yil arasindaki bir çocuk) için bir immünizasyon semasi da temin edilmektedir. Bu nedenle, immün koruyucu etkide kayip olinaksizin, mevcut norinal 3 dozluk semaya kiyasla daha az dozlarin kullanimi da açiklanmaktadir.Yine burada açiklananlar sunlardir:0 En azindan difteri, tetanos ve bogmacaya (boginaca öksürügü) karsi bir bebegin immünizasyonu için, bebege bir difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve boginaca toksoidini kapsayan karma asinin ikiden fazla olmayan dozunun tatbik edilmesini kapsayan bir yöntem.0 En azindan difteri, tetanos ve bogmacaya (bogmaca öksürügü) karsi bir bebegin iinmünizasyonu için, asinin her bir dozunun 0.2 mg”dan daha az Al+++ içerdigi, bebege bir difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidini ve bir alüminyum tuzu adjuvanini kapsayan karma asinin ikiden fazla olmayan dozunun tatbik edilmesini kapsayan bir yöntem. 0 En azindan difteri, tetanos ve bogmacaya (bogmaca öksürügü) karsi bir bebegin iminünizasyonu için, bebege alüminyum tuzu ad juvani ve difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidinin her birinin düsük dozunu kapsayan karma asinin ikiden fazla olinayan dozunun tatbik edilinesini kapsayan bir yöntem.0 En azindan difteri, tetanos ve boginacaya (bogmaca öksürügü) karsi bir bebegin iinmünizasyonu için, asinin her bir dozunun 0.2 mg°dan daha az Al+++ içerdigi, bebege (i) difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidinin her birinin düsük bir dozunu ve bir alüininyuin tuzu adjuvanini kapsayan karma asinin ikiden fazla olinayan dozunun tatbik edilinesini kapsayan bir yöntem.0 En aziiidan difteri, tetanos ve bogmacaya (bogmaca öksürügü) karsi bir bebegin iminünizasyonu için, difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidini ve su içinde yag einülsiyonu ad juvanini kapsayan, alüminyumsuz karma asinin ikiden fazla olmayan dozunun tatbik edilmesini kapsayan bir yöntem. Asi difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidinin her birinin düsük dozuna sahip olabilir.o Ez bir difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidinin, bir bebegin en azindan difteri, tetanos ve bogmacaya karsi immünize edilmesi için karma asinin üretiminde kullaniini olup, buradaki asi bebege ikiden fazla olmayan dozla uygulama için hazirlanir. Asi (i) alüminyum tuzu ad juvanmi içerebilir, bu durumda her bir ünite doz basina 0.2 mg,dan daha az Al+H içerir ve/ veya (ii) difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidinin her birinin düsük bir dozuna sahip olabilir.0 En az bir difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidinin, en azindan difteri, tetanos ve bogmacaya karsi bir bebegin immünizeedilmesi için alüininyumsuz karma asinin üretiminde kullaniini olup, burada asi bebege ikiden fazla olinayan dozla tatbik edilmek için hazirlanir. Asi, ya üretim sirasinda ya da kullanim aninda, bir su içinde yag adjuvanini kapsayabilir. Asi difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidinin her birinin düsük dozuna sahip olabilir.0 Bir bebegin en azindan difteri, tetanos ve bogmacaya (bogmaca öksürügü) karsi, karma asinin ikiden fazla olmayan dozla bebege tatbik edilinesi yoluyla immünize edilmesi için bir yöntemde kullanim için en az bir difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidini kapsayan bir karma asi. Asi: (i) alüininyum tuzu adjuvani içerebilir, bu durumda her bir ünite doz basina 0.2 mg”dan daha az Al+++ içerir; ve/ veya (ii) difteri toksoidi, tetanos toksoidi veya bogmaca toksoidinin her birinin düsük bir dozuna sahip olabilir.0 Bir bebegin en azindan difteri, tetanos ve boginacaya (boginaca öksürügü) karsi, bebege ikiden fazla olmayan karma asi dozunun tatbik edilmesi yoluyla immünize edilmesi için yöntemde kullaniin için, en az bir su içinde yag emülsiyonu adjuvani, difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidini kapsayan alüininyumsuz bir karma asi. Asi difteri toksoidi, tetanos toksoidi ve bogmaca toksoidinin her birinin düsük bir dozuna sahip olabilir.Karma asi bir bogmaca toksoidi içerir. Bu, asiya selüler bogmaca antijeni içinde protein seklinde dahil edilebilir fakat yukarida daha ayrintili tartisildigi gibi aselüler bogmaca antijeninin kullanilmasi tercih edilir.Burada açiklanan immünizasyon semasinda, asinin ikiden fazla olmayan dozu bebege verilir, diger bir deyisle, bebek asinin tek bir dozunu veya iki dozunu alir fakat üç (veya daha fazla) doz almaz.Buna karsin, bebek yasaminda daha sonra, diger bir deyisle, birinci dogum gününden sonra veya ikinci dogum gününden sonra, üçüncü (ve daha fazla olabilir) dozu alabilir.Bir veya iki doz (lar) tercih edildigi üzere bebege (i) yasaminin 1 ve 5 aylari arasinda, (ii) yasaminin 2 ve 4 aylari arasinda, (iii) yasaminin 3 ve 5 aylari arasinda, (iV) yasaminin 6 ve 16 haftasi arasinda veya (V) yasamin 0 ve 3 aylari arasinda verilir. Örnek olarak, iki doz (i) yasamin l & 2 aylarinda, (ii) yasamin 2 & 4 aylarinda, (iii) yasamin 3 & 4 aylarinda, (iv) yasamin 2 & 3 aylarinda, (V) yasamin 0 ve 1 aylarinda Vb.Veri1ebilir.Genel“Kapsamaktadir” terimi, “meydana gelir” teriminin yani sira “içermektedir” terimini de içine alir, örnegin, X”i “kapsayan” bir bilesim, sadece X”ten meydana gelebilir veya ilave bir seyi de içerebilir, örnegin; X + Y.“Onemli ölçüde” terimi, “tamamen” terimini disarida birakmamaktadir, Örnegin; Yiyi “öneinli ölçüde içermeyen” bir bilesim, Y”den tamamen arinmis olabilir. Gereken durumlarda, “önemli ölçüde” terimi bulusun tarifinden çikartilabilir.Sayisal deger x ile ilgili olarak “yaklasik olarak” terimi, örnegin; x ± %10 anlamina gelmektedir.Spesifik olarak belirtilmedigi takdirde, iki veya daha fazla bilesenin karistirilmasi asamasini kapsayan bir proses herhangi bir spesifik karistirma sirasini gerektirmez. Bu nedenle, bilesenler herhangi bir sirayla karistirilabilir. Uç bilesenin oldugu durumda, iki bilesen birbiri ile kombine edilebilir ve sonra, bilesim üçüncü, Vb. ile birlestirilebilir.Anti jenin bir adjuvana “adsorbe edildigi” seklinde tarif edildigi durumda, 0 antijenin en az %50'sinin (agirlik olarak) örnegin; %50,%60, %70, %80, %90, %95, %98 veya daha fazlasinin adsorbe edilmesi tercih edilir. Difteri toksoidi ve tetanos toksoidinin her ikisinin de tamamen adsorbe ed,ilmesi tercih edilir, diger bir deyisle, hiçbiri yüzer tabakada teshis edilemez. Toplam HBsAg adsorpsiyonu kullanilabilir.Konjugatlariii miktarlari, tasiyici seçimine bagli olarak farkliliktan kaçinmak ainaciyla, genellikle sakkaritin kütlesi baglaminda verilinektedir (diger bir deyisle, bütün olarak konjugatin (tasiyici + sakkarit) dozu belirtileii dozdan daha yüksektir).Bilesiinin bir alüminyum tuzu adjuvanini içerdigi durumda, tercih edildigi üzere bir su içinde yag emülsiyonu adjuvanim da içermez.
Tersine, bilesimin su içinde yag emülsiyonu adjuvanini içerdigi durumda, tercih edildigi üzere alüminyum tuzu adjuvanmi da içermez.
Bulus ile kullanilaii fosfor içeren gruplar, etrafini çevreleyen ortamin pH”sina, örnegin; içinde çözündürüldükleri çözücünün pH°sina bagli olarak bir dizi protonlanmis ve protonlanmamis sekilde mevcut olabilir. Bu nedenle, 'Özel bir seklin burada açiklanabilinesine karsin, aksi sekilde söz edilmedigi takdirde, bu açiklamalarin sadece teinsile yönelik olmasi ve spesifik bir protonlaiimis veya protonlanmamis sekille siiiirlayici olmamasi tasarlamlmistir. Örnek olarak, fosfat grubu durumunda, -OP(O)(OH)2 seklinde açiklanmistir fakat tanim, asidik kosullarda ortaya çikabilen protonlanmis sekilleri - [OPP(O)(OH2)(OH)]+ ve -[OP(O)(OH2)2]2+ ve bazik kosullarda ortaya çikabilen protonlanmamis sekilleri -[OP(O)(OH)(O)]` ve [OP(O)(O)2]2` içine almaktadir. Bulus bütün sekilleri içine almaktadir.
TLR agonistleri farmas'otik açidan kabul edilebilir tuzlar seklinde mevcut olabilir. Bu nedenle, bilesikler bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari, diger bir deyisle, fizyolojik açidan veyatoksikolojik olarak tolere edilebilir tuz (uygun oldugu zaman, farmasötik açidan kabul edilebilir baz ilave tuzlari ve farmasötik açidan kabul edilebilir asit ilave tuzlari içine alir) seklinde kullanilabilirTotomerik sekillerde ortaya çikabilen (diger bir deyisle, keto veya enol sekillerinde) burada gösterilen TLR agonistleri durumunda, bilesik bütün bu tip totomerik sekillerde kullanilabilir.Bilesigin bilesimin bir parçasi seklinde Vücuda tatbik edildigi durumda, bu bilesik alternatif olarak uygun bir 'on ilaç ile degistirilebilir.Hayvan (ve özellikle sigir) materyallerinin hücre kültürlerinde kullanildigi durumda, bulasici süngerimsi ensefalopatilerden (TSEler) ari ve özellikle sigir süngerimsi ensefalopatisinden (BSE) ari kaynaklardan elde edilmelidir.ÇIZIMLERIN OZET TARIFIHiçbir çizim yoktur.BULUSUN GERÇEKLESTIRILMESI IÇIN YOLLAR Antijenlere adjuvan adsorpsiyonu3-degerli (DTaP) veya 6-degerli (DTaP-HBsAg-IPV-Hib) asilar tek basina alüminyum hidroksit, önceden adsorbe edilmis “bilesik T°li alüminyum hidroksit, poli(laktid-ko-glikolid) mikro partikülleri (“PLG°) ve MF59 su içinde yag emülsiyonu ile adjuve edilmistir. Önceden adsorbe edilmis “bilesik T”li alüminyum hidroksit ve alüminyum hidroksit ve alüminyum histidin tamponu içinde pH 6.5 hazirlandi. pH 6.5”te, alüminyum hidroksit pozitif net yüke sahiptir, diger yandan proteinlerin çogunlugu negatif net yüke sahiptir. pH degeri test edilen anti jenlerin çogunlugunun iyi adsorpsiyonunu temin etmek üzere seçilmistir. Alüminyum hidroksitle veya `onceden “bilesikT” adsorbe edilmis alüminyum hidroksitle adjuve edilen bütün formülasyonlar optimal pH (6.5 - 6.8 ± 0.1) ve ozmolarite degerleri (0.300 ± 50 mO) göstermistir. Ozmolarite NaCl ile ayarlanmistir.
MF59 ad juve formülasyonlar için anti jenler PBS içinde hazirlanmistir.
Sonuçta meydana gelen preparatlar 6.2 ve 7.3 arasinda pH degerlerine ve 0.300 ± 50 m0 civarinda ozmolarite degerlerine sahipti. PLG mikro partikülleri içeren formülasyonlar su içinde hazirlandi. PLG formülasyonlari optimal alti ozmolarite degerleri gösterdi. PLG formülasyonlarinin pH”si 5.8 ila 6.5 + 0.1 arasinda degisiyordu. PLG mikro partikülleri, mikro partiküllere negatif net yük kazandiran dioktilsülfosüksinat (DSS) ile hazirlandi. Bu nedenle mikro partiküllerin anti jen ile etkilesimine, anti jen yüzeyindeki pozitif yükler aracilik etmektedir.Tek basina alüminyum hidroksit, önceden “T bilesigi” adsorbe edilmis alüminyum hidroksit ve PLG için adsorpsiyon, adjuvan 7 antijen komplekslerinin, adsorbe edilmemis antijenlerden santrifüjasyon yoluyla ayrilmasi yoluyla teshis edilmistir. %04 DOC adsorbe edilmemis anti jenleri içeren yüzer tabakaya ilave edilmistir. Anti jenler %60 TCA ilavesi ile çöktürülmüs ve santrifujasyon yoluyla toplanmistir. TCA çöktürülmüs antijenleri içeren pellet, yükleme tamponu içinde yeiiiden süspande edilmis ve SDS-PAGE jeli üzerine yüklenmistir. Adjuvan - antijen komplekslerini içeren pellet desorpsiyon tainponu (4X konsantrasyon: 0.5 M NazHPO4 pH, 8 g SDS, 25 g gliserol, 6.16 g DTT ve bromofenol mavisi) içinde yeniden süspande edilmistir, alüminyum hidroksit santritüjasyon yoluyla ayrilmistir ve yüzer tabaka SDS-PAGE jeli üzerine tatbik edilmistir.
Antijenleri içeren MF59 su içinde yag emülsiyonu, santrifüjasyonyoluyla yagli faz ve sulu faza ayrilmistir. Hem absorbe edilmemis anti jenleri içeren sulu faz hem de muhtemelen MF59 iliskili anti jenleri içeren yagli faz yükleine tamponu ile karistirilinistir ve SDS-PAGE jeli üzerine tatbik edilmistir. Omeklerin elektroforetik ayirmasindan sonra, jeller ya Coomassie mavisi boyamasi yoluyla ya da Western lekeleme yoluyla analiz edilmistir.2 mg/ml konsantrasyonda tek basina alüminyum hidroksit kullanilarak, Cooinassie mavisi boyamasiyla teshis edilen DT, TT, PT, FHA ve 69K için adsorpsiyon profilleri hem 3-degerli formülasyon hein de 6-degerli forinülasyon için tainainlanmisti. DOC- TCA muamele edilmis yüzer tabakalarda hiçbir bant teshis edilmemistir. Western lekeleme analizi, için DT, TT, PT, FHA ve 69K hem 3-degerli formülasyon hem de 6-degerli formülasyon için tamamiyla alüminyum hidroksit adsorpsiyonunu teyit etmistir. Benzer sekilde, alüininyum hidroksit adsorbe edilmis formülasyonlarin diger bes antijen - IPVl, IPV2, IPV3, HBsAg ve Hib-CRM - DOC-TCA muainele edilmis yüzer tabakalarinda teshis edilebilir hiçbir bant göstermemistir. Bu nedenle, 6-degerli formülasyonda mevcut olan on anti jenin hepsi tamamen alüminyum hidroksite adsorbe olmustur. Önceden adsorbe edilmis “T bilesigi” olan alüininyuin hidroksit için, anti jen adsorpsiyonu 3-degerli forinülasyon ve 6-degerli forinülasyon arasinda farklilik göstermistir. Dört farkli “bilesik T” konsantrasyonu test edilmistir (0.1, 0.025, 0.01, 0.005 mg/ml). Alüininyuin hidroksit konsantrasyonu 2 mg/ml°de sabit tutulmustur. 0.1 mg/ml ”bilesik T°de, 3-degerli formülasyondaki bütün anti jenler tamamen adsorbe edilmistir. Aksine, 6-degerli forinülasyondaki 69K ve PT, Cooinassie mavisi boyaniasi yoluyla saptandigi üzere tamamen adsorbe edilmemistir. 0.01 mg/ml ”bilesik T7de, Western lekeleine analizi, 6-degerli formülasyonda on antijenin hepsinin adsorpsiyonunu teyit etmistir. Sadece küçük bir miktar TT, yüzer tabakada Western lekeleme kullanilarak teshis edilebilir sekildeydi. TT”nin yüzer tabakada Western lekeleine yoluyla teshis edilebilmesi ancak SDS- PAGE yoluyla teshis edilememesi gerçegi, muhtemelen önceki yöntemin daha fazla hassasiyetine baglidir. Bu nedenle, daha yüksek konsantrasyonlarda, “bilesik T”, adjuvana baglanmak için antijenlerle yarisir gibi görünmektedir. Bu, etkinin neden sadece daha fazla sayida antijenin varliginda, diger bir deyisle; antijen basina daha az alüminyum hidroksit mevcut oldugunda açik hale geçtigini açiklayabilir.PLG mikro partikülleri kullanilarak, DT, IPVl, IPV2 ve FHA”nin sadece çok küçük miktarlari, anti jen « adjuvan komplekslerini içeren pellette Western lekeleme yoluyla teshis edilirken, Hib-CRM konjugatin DT, TT, IPVl, IPV2, IPV3, FHA ve CRM°si en çok yüzer tabakalar üzerinde mevcut olmustur. 69K ve PT, yüzer tabakada ve pellette benzer miktarlarda mevcut gibi görünmüstür. HBsAg PLG fomiülasyonlarinin ne yüzer tabakasinda ne de pelletinde teshis edilememistir. Alüminyum hidroksit veya önceden “bilesik T” adsorbe edilmis alüminyum hidroksit içeren preparatlara kiyasla, PLG önemli ölçüde daha az anti jen absorbe etmistir. Dahasi, PLG kullanilarak elde edilen antijen adsorpsiyon profilleri, muhtemelen alüminyum hidroksit veya önceden `bilesik T” adsorbe edilmis alüminyum hidroksitin pozitif net yüküne karsi PLG”nin negatif net yükünü yansitan diger iki ad juvanin varliginda görülenlerin tersine bir egilim göstermistir.MF59, enjeksiyon bölgesinde antijen depozisyonunun eksikligi ve bagimsiz MF59 ve antijenlerin kleransi ile gösterildigi üzeregenellikle anti jenlerle fiziksel olarak etkilesmeye muktedir olmadigi kabul edilen bir tasima sisteinidir (bakiniz referanslar 124 ve 125). 121, 1:3 ve 1:10 oranlari (MF59”un bütün antijen formülasyonuna hacim: hacim orani) test edilmistir. Test edilen üç oranin hepsi için, SDS-PAGE ve Western lekeleme analizi, test edilen on antijenin hepsiniii, MF59-adjuve formülasyonlarin sulu fazinda mevcut oldugunu göstermistir. Bu nedenle, MF59-adjuve formülasyonlarin antijen profilleri, adjuve olmayan formülasyonlarin profillerine tekabül etinektedir. Sonuçlar, MF59°un test edilen antijenlerin herhangi biri ile etkilesmedigiiii teyit etmistir.Alüminyum tuzu adjuvanlarinin replasmani veya redüksiyonu Glaxo Smith Klineadan INFANRIX HEXA ürünü 230 IU difteri toksoidi, 240 IU tetanos toksoidi, aselüler boginaca bileseni (25/25/8 pg PT/FHA/pertaktin), lOug HBsAg, üç degerli IPV bileseni (40/8/32 DU 1/2/3 tipleri) ve lûug Hib konjugati içerir. Asi, 0.95 mg alüminyum hidroksit ve 1.45mg alüminyuni fosfat içeren, insan bebekleri için 0.5 ml ünite doz vermek üzere liyofilize seklinden Hib konjugatini hazirlamak üzere kullanilan 5-degerli sulu bir asi seklinde takdim edilmektedir.Alternatif adjuvanlari (yukariya bakiniz) arastirmak üzere 6-degerli karisim, tek basina alüminyum hidroksitle (histidin tamponu içinde 2 mg/ml), önceden 'bilesik T” adsorbe edilmis alüminyum hidroksitle (yukariya bakiniz; 1 mg/ml) poli(laktid - ko - glikolid) mikro partiküllerle (40 mg/ml kullanilan “PLG°) veya MF59 su içinde yag emülsiyonu (fosfatla tamponlanmis tuzlu su içinde antijenlerle esit hacimde karistirilmistir) ile adjuve edilmistir. Ayni seyrelticiler , asagida tarif edilen bütün fare deneylerinde kullanilmistir.Formülasyonlarin ozmolaritesi gerekli olan durumlarda NaCl ile ayarlaninistir. Adjuvansiz kontrol da hazirlanmistir. Antijenkonsantrasyonlari asagidaki gibiydi (ml basina): DT TT PT FHA Pertaktin 36.9 Lf 14.8 Lf 36.9 ug 36.9 ug 11.8 ug IPV Tipl IPV Tip 2 IPV Tip 3 HBsAg Hib59.1 DU 11.8 DU 47.3 DU 14.8 pg 14.8 .Lig Ayni adjuvanlar ayni zamanda 3-degerli D-T-Pa karisimi (ayni konsantrasyonlar) ile de kullanilmistir.Ozmolarite ve pH, fizyolojik kabul edilebilirligi temin etinek amaciyla bilesenler birlestirildikten sonra ölçülmüstür (ve eger gerekli ise ayarlanmistir). 3-Degerli bütün bilesimler için pH 5.9 ve 7.1 arasindaydi ve ozmolarite 290 - 320 mOsnUkg arasindaydi (>400mOsm/kg,daki biri disinda). Bütün 6-degerli bilesiinler için, pH .5 ve 6.8 arasindaydi ve ozmolarite 260-320 mOsm/kg arasindaydi (>500mOsm/kg°daki biri disinda). Kontrol tamponu pH 7.3 ve 276 mOsm/kg sahipti.Birlestirilen anti jenlerin bütünlügü ve immünojenisitesi de test edildi.
Anti jenlerin hiçbiri kombinasyonlar seklinde formüle edildikten sonra degisen analitik profil göstermedi, diger bir deyisle, antijenler ve ad juvanlar fiziksel açidan geçimlidir.Tek basina alüminyum hidroksit ile bütün antijenler adjuvana iyi adsorbe olinustur. Alüminyum hidroksit ve bilesik ”T” (diger bir deyisle, stabil bir adjuvan koinpleksinin olusuinu için adsorpsiyona izin vermek üzere, önceden “bilesik T' ile karistirilmis olan alüminyum hidroksit; burada bundan sonra “Al-T”) ile TT, pertaktin ve PT'nin kismen desorbe olmasi disinda, bütün anti jenler iyi adsorbe olmustur.
PLG adjuvaniyla, difteri ve tetanos toksoidleri adsorbe olmamistirfakat bogmaca toksoidi adsorbe edilmistir.Fareler (disi Balb/c, 4 haftalik) her bir bilesimden lOOul ile (diger birdeyisle, 1/5 insan dozu) intramusküler olarak 0 ve 28. günlerdeimmünize edilmistir. Serumlar her bir enjeksiyondan 14 gün sonratoplanmistir. Ikinci immünizasyondan sonra, lgG antikor titreleri asagidaki gibiydi: Adjuvan Al MF59 PLG Al-T Infanrix- yok hidroksit 6 3-degerli asilar DT 750 21626 15693 9430 23395 - TT 13120 17868 22458 15917 23131 - Pertaktin 639 7209 10258 3946 12857 - PT 2501 8270 7212 3679 9938 - FHA 3982 12057 14098 14139 23008 - 6-degerli asi DT 1751 18914 13982 7658 23102 21581 TT 12729 16756 22229 13744 23267 15998 Pertaktin 333 6299 9363 2912 5153 10809 PT 3069 3384 4823 3906 6484 6052 FHA 4558 7206 16201 15206 19383 11051 Hib 177 813 1266 654 2153 1269 HBsAg 1058 1598 2288 1053 4501 1113 Bundan dolayi bu anti jenlerin hepsi için adjuvan dahil edilmesi lgGantikor titrelerini arttirmistir. En iyi titreler, Al-T kullanildigi zaman görülmüst'ûr. Takip eden en iyiler, tek basina alüminyum hidroksitten daha iyi sonuçlar veren MF59 ileydi. Al-T kullanilarak elde edilen titreler, pertaktin içiii olan disinda, bütün anti jenler için InfanriX Hexa ile görülenlerden daha iyiydi.Ayrica, veriler 3-degerli asi ile ulasilan iyi sonuçlarin IPV, Hib ve HBsAg ilave edildikten sonra bile sürdürüldügünü göstermektedir.
IgG cevaplari da alt sinif yoluyla arastirildi. 6-degerli asilardaki antijenlerin çogunlugu için, adjuvanlar IgGl titreleri üzerinde çok küçük etkiye sahipti fakat IgG2a ve IgG2b titreleriiii arttirmadilar. En iyi IgG2a ve IgG2b titreleri Al-T ile ve sonra MF59 ile elde edildi.
Tek basina alüminyum hidroksite kiyasla Al-T ile veya Infanrix Hexa”da alüminyum tuzlarinin karisimi ile görülen yükselen titreler, immün cevaplarin iyilestirilmesi sürdürülürken, doz basina alüminyumun toplam miktarinin azaltilabilecegi anlamina gelmektedir.Antijen dozlarinin azaltilmasiDeneyler, gelistirilen adjuvanlarin doz basina antijen miktarini azaltmak 'uzere kullanilip kullanilamayacagini arastirmak üzere tasarlandi. Adjuvan konsantrasyonu idame edilirken, 6-degerli anti jen bilesimlerinin 10 misli, 50 misli ve 100 inisli seyreltmeleri (insan dozlamasina göre, diger bir deyisle; lug, 0.2ug veya 0.1ug HBsAg°yi her 100 ul doz için her bir fareye vermek üzere) yapildi.Ozmolarite ve pH seyreltmeden sonra ölçüldü (eve eger gerekli ise ayarlandi). Bütün 6-degerli bilesimler için pH 6.1 ve 7.0 arasindaydi ve ozmolarite 275-320 mOsm/kg arasindaydi. Kontrol tamponu pH 7.3 ve 285 mOsm/kg sahipti.Fareler yukarida tartisildigi gibi ayni sekilde immünize edildi. 2immünizasyondan sonraki toplam serum lgG titreleri su sekildeydi: 64 AdjuvanyokAthrmßüßdF59.ALT 1/101/501/1001/101/501/1001/101/501/1001/101/501/100 DI`4592043137183571310675411743160038736219131680713724 TT`7602792917001759596645531227911206213015235701223713183Pertaktin827215434110880813541811715910591728817098107488952PT361256452129528732661068720036595493905142032717F11A2305416110189974471144219197517944922215182933252 lnb17135210913807962513147573241530561 4401815 H BsAg525412129103468522648851103198352701526 Bundan ötürü, ad juvanlarin varligi, adjuvansiz anti jeiilerle inukayese edilebilir veya bunlardan daha yüksek olan IgG titrelerini sürdürürken, misli veya 10 inisli doz azalmasina izin vermistir. Ozellikle MF59 ve Al-T bu anlamda anti jenlerin dozunu az kullanmak için kullanislidir.Adjuvan dozlamasi100-misli antijen seyreltmesiyle, adjuvanin miktari da azaltilmistir.
MF59 emülsiyonu anti jenlerle 121 hacim oraninda ve 1:3 oraninda ve 1:10 oraninda karistirilmistir (diger bir deyisle, t0plam hacmi sürdürmek üzere 2 ml tamponla her 3 m1 aiitijen için 1 n11 emülsiyon).
Al-T kompleksi, doz basina 5 ag, 25 ug veya 100 ug “bilesik T' ile 2 mg/ml alüminyum hidroksite sahip olan 3 kuvvette hazirlanmistir.
Mukayese için, 1:100 anti jen dozu adjuvansiz sekilde ve tek basina alüminyum hidroksit ile test edilmistir. Infanrix Hexa°nin 1:100 seyreltmesi de mukayese içiii kullanilmistir.Ozmolarite ve pH karistirildiktan sonra (Infanrix Hexa hariç) ölçüldü (eve eger gerekli ise ayarlandi). Bütün 6-degerli bilesimler için pH 6.2 ve 7.3 arasindaydi ve ozmolarite 270-320 mOsni/kg arasindaydi.Kontrol tamponu pH 7.3 ve 280 mOsm/kg sahipti. 65Fareler önceki gibi immünize edildi. 2 immünizasyondan sonrakitoplam serum IgG titreleri su sekildeydi: Adjuvan Infanrx Al MF59 (h/h) Al-T (tig “T,) yok Hexa hidroksit 1:] 1:3 1:10 100 25 5DT 584 6282 10849 7786 4094 8442 21571 20865 1 1788 TT 3426 5415 6857 11506 9197 11422 16041 15124 6236 Pertaktin 48 3017 6053 8838 2970 2876 6158 6697 3815 PT 3351 1751 2699 4406 5072 6020 2476 2696 3079 FHA 262 7886 5626 14700 1 1340 10205 7369 8634 6120 Hib 126 109 310 518 517 550 936 792 390 HBsAg 88 240 369 2645 1784 1670 4062 2308 1154Bundan dolayi, daha düsük MF59 ve Al-T miktarlari halen iyiadjuvanlik sürdürmektedir ve immünolojik etkinligi sürdürürken,adjuvansiz 6-degerli anti jen formülasyonlari tarafindan indüklenendendaha yüksek IgG antikor titrelerini indükleyebilmektedir, asininpediatrik düzenlemelerde özellikle önemli olan güvenirlik profiliiyilestirilebilir.Bulusun sadece örnekleme yoluyla tarif edilmis oldugu ve ekliistemlerin kapsami içinde kalirken, modifikasyonlarin yapilabilecegianlasilacaktir.
Tablo A: Pazarlanmakta olan çesitli asilarin antijen ve Al66içerigi (her bir 'ünite doz basina)+++ D T Pam Hiba) IPVÜ) HBsAg Hacim A1+++Pediacel 15 Lf 5 Lf 20/20/3 10 40/8/32 - 0.5ml 0.33ingPediarix 25 Lf 10 Lf 25/25/8 - 40/8/32 IOng 0.5ml 50.85mgPentacel 15 LI` 5 LI` 20/20/3 10 40/8/32 - 0.5ml 0.33mgTritanx HB 230 260 -(4) - - long 0.5ml 0.63mg IU IUQuinvaxem 230 260 -(4) 10 - lOng 0.5ml 0.3mg lU IUHexavac 30 Lt` 10 Lt` 25/25/- 12 40/8/32 Sng 0.5ml 0.3mgBoostrix 2.5 Lf 5 Lf 8/8/2.5 - - - 0.5ml 50.39mgAdacel 5 Lf 2Lf 2.5/5/3 - - - 0.5ml 0.33mgDaptacel 15 Lf 5 Lf 10/5/3 - - - 0.5ml 0.33mgPentavac 230 240 25/25/- 10 40/8/32 - 0.5ml 0.301ng lU IUSII QVac 20-30 5-25 -(4) - - 210ng 0.5ml 51.25mg Lf LfTripVacHB 230 260 -(4) - - lOng 0.5ml 51.25mg IU IUNotlar:(1) Pa dozu bogmaca toksoidinin, sonra FHAinin, daha sonra pertaktinin miktarlarini(ng) göstermektedir. Pediacel”in, Daptaceliin ve Adacel”in Pa bilesenleri de finibria tip 2ve 3 içerir.(2) Hib dozu PRP kapsüler sakkarit miktarini (ng) göstermektedir.(3) IPV dozu tip 1, sonra tip 2, daha sonra tip 3 miktarlarini göstermektedir (DU olarakölçüldü).(4) TritanriX-HepB, Quinvaxem, TripVac HB ve 811 Q-Vac bütün hücreli bogmaca anti jenlerini içerir.
REFERANSLAR[1] Vaccines. (editörler Plotkin & Orenstein). 4üncü baski, 2004, ISBN: 0-7216-9688-0.[2] François ve ark., (2005) Pediatr Infect Dis J 24: 953-61.[3] Baylor ve ark., (2001) Vaccine 20 (Ek 3): 818-823[4] Tamm ve ark., (2005) Vaccine 23: 1715-19.[5] WO 2008/028956.[6] National Institute for Biological Standards and Control; Potters Bar, UK. WWW.nibsc.ac.uk[7] Sesardic ve ark., (2001) Biologicals 29: 107-22.[8] NIBSC kodu: 98/560.[9] DSO”nün (WHO) l. Modülü The immunological basis for immunization series (Galazka).[10] NIBSC kodu: 69/017.[11] NIBSC kodu: DIFT.[12] Sesardic ve ark., (2002) Biologicals 30: 49-68.[13] NIBSC kodu: 98/552.[14] NIBSC kodu: TEFT.[15] Rappuoli ve ark., (1991) TIBTECH 9: 232-238.[16] Nencioni ve ark., (1991) Infect linmun. 59(2): 625-30.[17] Ramsay ve ark., (2001) Lancet 357(9251): 195-196.[18] Lindberg (1999) Vaccine 17 Ek 2: 828-36.[19] Buttery & Moxon (2000) JR Coll Physicians Lond 34: 163-168.
[20] Ahmad & Chapnick (1999) Infect Dis Clin North Am 13: 113- 133, Vii.[21] Goldblatt (1998) J. Med. Microbiol. 47: 563-567.[22] Avrupa patenti 0477508.[23] ABD patenti 5,306,492.
[24] WO 98/42721.[25] Con jugate Vaccines (editörler Cruse ve ark.,) ISBN 3805549326, 'Özellikle cilt 10: 48-114.[26] Herinanson (1996) Bioconjugate Techniques ISBN: 0123423368 veya 012342335X.[27] WO 96/40242.[28] Vanlandschoot ve ark., (2005) J Gen Virol 86: 323-31.[29] WO 2007/054820.[30] WO 03/066094.[31] Liao ve ark., (2012) J lnfect Dis. 205: 237-43.[32] Verdi jk ve ark., (2011) Expert ReV Vaccines. 10: 635-44.[33] W.H.O.”nun 6. Modülü The immunologica] basis for immunization series (Robertson)[34] W.H.O. Tech. Rep. Ser. 594: 51, 1976.[35] WO 03/080678.[36] Glode ve ark., (1979) J Infect Dis 139:52-56[37] WO 94/05325; US patent 5,425,946.[38] Arakere & Frasch (1991) Infect. Immun. 59: 4349-4356.[39] Michon ve ark., (2000) Dev. Biol. !032151-160.[40] Rubinstein & Stein (1998) J. Immunol. 141 :4357-4362.[41] WO 2005/033148[42] WO 2005/000347.[43] WO 02/058737.[44] WO 03/007985.[45] WO 2007/000314.[46] WO 2007/000322.[47] Giuliani ve ark., (2006) Proc Natl Acad Sci ABD 103(29): 10834-9.[48] WO 99/57280.[49] Masignani ve ark., (2003) J Exp Med 197: 789-799.
[50] Welsch ve ark., (2004) J Immunol 172: 5605-15.
[51] Hou ve ark., (2005) J Infect Dis 192(4): 580-90.[52] WO 03/063766.[53] Fletcher ve ark., (2004) Infect Immun 72: 2088-2100.
[54] Zhu ve ark., (2005) Infect Immun 73(10): 6838-45.
[55] WO 2004/048404[56] Serruto ve ark., (2010) PNAS ABD107: 3770-5.[57] Tettelin ve ark., (2000) Science 287: 1809-15.[58] WHO Technical Report Series No. 927, 2005. Sayfa 64-98.
[59] US-2008/0102498.[60] US-2006/0228381.[61] US-2007/0231340.[62] US-2007/0184072.[63] US-2006/0228380.[64] W02008/143709.[65] Arastirma Tarifnamesi, 453077 (Jan 2002)[66] EP-A-O378881.[67] EP-A-0427347.[68] WO 93/17712[69] WO 94/03208.[70] WO 98/58668.[71] EP-A-0471177.[72] WO 91/01146[73] Falugi ve ark., (2001) Eur J Immunol 31: 3816-3824.
[74] Baraldo ve ark., (2004) Infect Immun 72(8): 4884-7.
[75] EP-A-0594610.70[76] Ruan ve ark., (1990) .l lmmunol 145: 3379-3384.[77] WO 00/56360.[78] Kuo ve ark., (1995) lnfect Immun 63: 2706-13.[79] Michon ve ark., (1998) Vaccine. 16: 1732-41.[80] WO 02/091998.[81] WO 01/72337[82] WO 00/61761.[83] WO 00/33882[84] WO 2007/071707[85] Bethell G.S. ve ark.,, .1. Biol. Chem., 1979, 254, 2572-4
[86] Hearn M.T.W., J. Chromatogr., 1981, 218, 509-18[87] WO 2007/000343.[88] Mol. Immunol., 1985, 22, 907-919[89] EP-A-0208375[90] WO 00/10599[91] Gever ve ark.,, Med. Microbiol. Immunol, 165: 171-288 (1979).
[92] ABD patenti 4,057,685.[93] ABD patentleri 4,673,574; 4,761,283; 4,808,700.[94] ABD patenti 4,459,286.[95] ABD patenti 5,204,098[96] ABD patenti 4,965,338[97] ABD patenti 4,663,160.[98] US-2007/0184071.[99] Jodar ve ark., (2003) Vaccine 21: 3265-72.[100] Vaccine Design: The Subunit and Ad juvant Approach (editörler Powell & Newman) Plenum Press 1995 (ISBN 0-306-44867-X).
[101] Clausi ve ark., (2008) J Pharm Sci DOI lO.1002/jps.21390.
[102] Uluslar arasi patent basvurusu PCT/USZO] 1/050231.71[103] ABD patent basvurusu 61/316,551.[104] ABD patent basvurusu 61/379,126.[105] WO 2011/027222.[106] WO 2011/024072.[107] WO 2010/144734.[108] WO 90/14837.[109] Podda & Del Giudice (2003) Expert Rev Vaccines 2: 197-203.
[110] Podda (2001) Vaccine 19: 2673-2680.[111] Vaccine Ad juvants: Preparation Methods and Research Protocols (Volume 42 of Methods in Molecular Medicine series).
ISBN: 1-59259-083-7. Ed. O°Hagan.[1 12] WO 2008/043774.[113] Allison & Byars (1992) Res Immunol 143: 519-25.[114] Hariharan ve ark., (1995) Cancer Res 55: 3486-9.[115] US-2007/014805.[116] WO 2007/080308.[117] WO 95/11700.[118] ABD patenti 6,080,725.[119] WO 2005/097181.[120] WO 2006/113373.[121] US-6630161.[122] Nony ve ark., (2001) Vaccine 27:3645-51.[123] WO 01/41800.[124] Dupuis ve ark., (1999) Vaccine 18:434-9.[125] Iinmunopotentiators in Modern Vaccines (2006) Schijns and O'Hagan (editörler) ISBN: 0-12-088403-8.
TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste,yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin birkismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyükönem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:. WO 2007109813 A [0006] . wo 2009111337 A [0006] . WO 2008028956 A [0202] - EP 0477508 A [0202]. US 5306492 A [0202]. WO 9842721 A [0202]. wo 9640242 A [0202]. WO 2007054820 A [0202] - wo 03066094 A [0202]. wo 03080678 A [0202]. WO 9405325 A [0202]. 118 5425946 A [0202]. WO 2005033148 A [0202] - wo 2005000347 A [0202] . WO 02058737 A [0202]. WO 03007985 A [0202]. wo 2007000314 A [0202] . WO 2007000322 A [0202] - wo 9957280 A [0202]. WO 03063766 A [0202]. WO 2004048404 A [0202] . US 20080102498 A [0202] . US 20060228381 A [0202] - us 20070231340 A [0202] . US 20070184072 A [0202] . US 20060228380 A [0202] . wo 2008143709 A [0202] . EP 0378881 A [0202]- EP 0427347 A [0202]. WO 9317712 A [0202]. wo 9403208 A [0202]. WO 9858668 A [0202]. EP 0471177 A [0202]. WO 9101146 A [0202]- EP 0594610 A [0202]. WO 0056360 A [0202] . wo 02091998 A [0202]- WO 0172337 A [0202]. wo 0061761 A [0202]- wo 0033882 A [0202]- wo 2007071707 A [0202] . wo 2007000343 A [0202] - EP 0208375 A [0202]. wo 0010599 A [0202]- US 4057685 A [0202]. US 4673574 A [0202]- us 4761283 A [0202]- US 4808700 A [0202]. us 4459286 A [0202]- US 5204098 A [0202]. Us 4965338 A [0202]. us 4663160 A [0202]- US 20070184071 A [0202] . us 2011050231 w [0202] - US 61316551 B [0202]. Us 61379126 B [0202]. wo 2011027222 A [0202] - WO 2011024072 A [0202] . wo 2010144734 A [0202] - wo 9014837 A [0202]. WO 2008043774 A [0202] . us 2007014805 A [0202] - WO 2007080308 A [0202] . wo 9511700 A [0202]- US 6080725 A [0202]- WO 2005097181 A [0202] . wo 2006113373 A [0202] . US 6630161 B [0202]- wo 0141800 A [0202] Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür:° SCHEIFELE et al. Immunology & Infectious Diseases, 1995, vol. 5 (1), 73-77 [0006]o Vaccines. 2004 [0202]o FRANÇOIS et al. Pediatr Infect Dis J, 2005, vol. 24, 953-61 [0202]0 BAYLOR et al. Vaccine, 2001, vol. (3), 818-823 [0202]° TAMM et al. Vaccine, 2005, vol. 23, 1715-19 [0202]° POTTERS BAR. National Institute for Biological Standards and Control, WWW.nibsc.ac.uk [0202]0 LINDBERG. Vaccine, 1999, vol. 17 (2), 28-36 [0202]° BUTTERY ; MOXON. JR Coll Physicians Lond, 2000, vol. 34, 163- 168 [0202]° AHMAD ; CHAPNICK. Infect Dis Clin North Am, 1999, vol. 13, 113-133
[0202]° GOLDBLATT. J. Med. Microbiol., 1998, vol. 47, 563-567 [0202]° Conjugate Vaccines. vol. 10, 48-114
[0202]° HERMANSON. Bioconjugate Techniques, 1996, ISBN 0123423368
[0202]° VANLANDSCHOOT et al. J Gen Virol, 2005, vol. 86, 323-31 [0202]° LIAO et al. J Infect Dis., 2012, vol. 205, 237-43 [0202]- VERDIJK et al. Expert Rev Vaccines, 2011, vol. 10, 635-44 [0202] ° W.H.O. Tech. Rep. Ser., 1976, vol. 594, 51 [0202]. GLODE et al. J Infect Dis, 1979, vol.139, 52-56 [0202]0 ARAKERE ; FRASCH. Infect. lmmun., 1991, vol. 59, 4349-4356
[0202]0 MICHON et al. Dev. Biol., 2000, vol. 103, 151-160 [0202]o RUBINSTEIN ; STEIN. J . lmmunol., 1998, vol. 141, 4357-4362
[0202]- SESARDIC et al. Biologicals, 2001, vol. 29, 107-22 [0202]o SESARDIC et al. Biologicals, 2002, vol. 30, 49-68 [0202]. RAPPUOLI et al. TIBTECl-l, 1991, vol. 9, 232-238 [0202]° NENCIONI et al. Infect lmmun., 1991, vol. 59 (2), 625-30 [0202]- RAMSAY et al. Lancet, 2001, vol. 357 (9251), 195-196 [0202]- WHO Technical Report Series, 2005, (927). 64-98 [0202]o Research Disclosure, January 2002, 453077 [0202]° FALUGI et al. EurJ lmmunol, 2001, vol. 31, 3816-3824 [0202]° BARALDO et al. Infect Immun, 2004, vol. 72 (8), 4884-7 [0202]° RUAN et al. J Immunol, 1990, vol. 145, 3379-3384 [0202]° KUO et al. Infect Iminun, 1995, vol. 63, 2706-13 [0202]o MICHON et al. Vaccine, 1998, vol. 16, 1732-41 [0202]o BETHELL G.S. et al. J. Biol. Chem., 1979, vol. 254, 2572-4 [0202]° HEARN M.T.W. J. Chromatogr., 1981, vol. 218, 509-18 [0202]. Mol. Immunol., 1985, vol. 22, 907- 919 [0202]° GEVER et al. Med. Microbiol.
Immunol, 1979, vol. 165, 171-288
[0202]. JODAR et al. Vaccine, 2003, vol. 21, 3265-72 [0202]o Vaccine Design: The Subunit and Ad juvant Approach. Plenum Press, 1995 [0202]o CLAUSI et al. J Pharm Sci, 2008
[0202]' PODDA ; DEL GIUDICE. Expert Rev Vaccines,2003, vol. 2, 197-203
[0202]. PODDA. Vaccine, 2001, vol. 19, 2673-2680 [0202]° Vaccine Ad juvants: Preparationo GIULIANI et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, vol. 103 (29), 10834-9
[0202]o MASIGNANI et al. J Exp Med, 2003, vol. 197, 789-799 [0202]° WELSCH et al. J Immunol, 2004, vol. 172, 5605-15 [0202]- HOU et al. J Infect Dis, 2005, vol. 192 (4), 580-90 [0202]0 FLETCHER et al. lnfect lmmun, 2004, vol. 72, 2088-2100 [0202]° ZHU et al. Infect Immun, 2005, vol. 73 (10), 6838-45 [0202]° SERRUTO et al. PNAS USA, 2010, vol. 107, 3770-5 [0202]o TETTELIN et al. Science, 2000, vol.287, 1809-15 [0202] Methods and Research Protocols.
Methods in Molecular Medicine series. vol. 42 [0202]o ALLISON; BYARS. Res Iininunol, 1992, vol. 143, 519-25 [0202]° HARIHARAN et al. Cancer Res, 1995, vol. 55, 3486-9 [0202]- NONY et al. Vaccine, 2001, vol. 27, 3645-51 [0202]0 DUPUIS et al. Vaccine, 1999, vol. 18, 434-9 [0202]° Immunopotentiators in Modern Vaccines. 2006 [0202]

Claims (19)

ISTEMLER
1. Bir hastaya tatbik etmek için ünite doz içinde bir immünojenik bilesim olup, (i) bir difteri toksoidini, tetanos toksoidini ve bogmaca toksoidi içeren aselüler bogmaca antijenini, (ii) ünite dozdaki Al“+ miktarinin IOug ila 0.2 mg”dan az oldugu bir alüminyum tuzu adjuvanini ve (iii) TLR7 agonistinin, en az bir fosfat veya fosfonat grubunu içerdigi ve alüminyum tuzu adjuvani ve TLR7 agonistinin, alüminyum tuzu ad juvaninin antijenleri adsorbe etme yetenegini sürdüren stabil bir adjuvan kompleksi olusturdugu, alüminyum tuzu adjuvanina adsorbe edilen TLR7 agonistini içerir.
2. Immünojenik bir bilesim olup, (i) bir difteri toksoidini, tetanos toksoidini ve bogmaca toksoidini, (ii) Al”+ konsantrasyonunun 20 tig/ml ila 0.4 mg/ml'den daha az oldugu bir alüminyum tuzu adjuvanini ve (iii) TLR7 agonistinin en az bir fosfat veya fosfonat grubunu içerdigi ve alüminyum tuzu adjuvani ve TLR7 agonistinin, alüminyum tuzu adjuvaninin anti jenleri adsorbe etme yetenegini sürdüren stabil bir adjuvan kompleksi olusturdugu, alüminyum tuzu ad juvanina adsorbe edilen bir TLR7 agonistini içerir.
3. Istem l,in veya istem 2”nin bilesimi olup, burada bilesim (i) bir Hib konjugatimn, (ii) bir hepatit B Virüsü yüzey anti jeninin ve/ veya (iii) inaktive edilmis polyovirüs anti jeninin bir veya daha fazlasini içerir.
4. Önceki istemlerin herhangi birinin bilesimi olup, burada alüminyum tuzu, alüminyum hidroksit veya alüminyum hidroksifosfattir.
5. Onceki istemlerin herhangi birinin bilesimi olup, burada TLR7 agonistinin Al ”e agirlik oraninin 5: 1 ”den azdir.
6. Istem 5°in bilesimi olup, burada TLR7 agonistinin Al+++'e agirlik oraninin 3: 1 'den azdir.
7. Onceki istemlerin herhangi birinin bilesimi olup, difteri toksoidinin, tetanos toksoidinin ve bogmaca toksoidinin her birinin düsük bir dozunu içerir.
8. Istem 7”nin bilesimi olup, burada bilesim 58 Lf/ml difteri toksoidine sahiptir.
9. Istem 7°nin veya 8°in bilesimi olup, burada bilesim S35 Lf/ml tetanos toksoidine sahiptir.
10. Istemler 7 ila 9'un herhangi birinin bilesimi olup, burada aselüler bogmaca anti jeni 55 ;Lg/m1 bogmaca toksoidine sahiptir.
11. Istemler 7 ila 10°un herhangi birinin bilesimi olup, burada bilesim, Hib kon jugatinin düsük bir dozunu içerir.
12. Istem ll'in bilesimi olup, burada bilesim <5 ug/ml Hib sakkarite sahiptir.
13. Istemler 7 ila 12”nin herhangi birinin bilesimi olup, burada bilesim HBsAg°nin düsük bir dozunu içerir.
14. Istem l3°ün bilesimi olup, burada bilesim <5 ug/ml HBsAg°ye sahiptir.
15. Istemler 7 ila 14,ün herhangi birinin bilesimi olup, burada bilesim inaktive edilmis polyovirüsün düsük bir dozunu içerir, istege bagli olarak buradaki bilesim (i) <20 DU/ml tip 1 polyovirüse ve/ veya (ii) <4 DU/ml tip 2 polyovirüse ve/ veya (iii) <16 DU/ml tip 3 polyovirüse sahiptir.
16. Önceki herhangi bir istemin bilesimi olup, burada TLR7 agonisti asagidaki gibidir:
17. Önceki herhangi bir istemin bilesimi olup, meningokoksal serogruplar A, C, Wl35 ve/ veya Y°nin bir veya daha fazlasindan konjuge kapsüler sakkariti içerir.
18. Önceki herhangi bir istemin bilesimi olup, pnömokoksal fazlasindan kon juge kapsüler sakkariti içerir.
19. Önceki herhangi bir istemin bilesimi olup, (i) meningokoksa] faktör H baglayici protein antijeni ve/ veya (ii) Neisseria”ya ait Heparin Baglayici Antijeni ve/ veya (iii) meningokoksal NhhA anti jeni ve/ veya (iv) meningokoksal dis membran vezikülün'ü içerir.
TR2018/11280T 2011-03-02 2012-03-02 Düşük antijen ve/ veya adjuvan dozları olan karma aşılar. TR201811280T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161448226P 2011-03-02 2011-03-02
US201161565980P 2011-12-01 2011-12-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201811280T4 true TR201811280T4 (tr) 2018-08-27

Family

ID=45852630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/11280T TR201811280T4 (tr) 2011-03-02 2012-03-02 Düşük antijen ve/ veya adjuvan dozları olan karma aşılar.

Country Status (12)

Country Link
US (3) US20140112950A1 (tr)
EP (1) EP2680885B8 (tr)
JP (2) JP6191082B2 (tr)
KR (1) KR20140026392A (tr)
CN (1) CN103533954B (tr)
AU (1) AU2012222883A1 (tr)
BR (1) BR112013022397A2 (tr)
CA (1) CA2828844C (tr)
ES (1) ES2681698T3 (tr)
RU (1) RU2013144207A (tr)
TR (1) TR201811280T4 (tr)
WO (1) WO2012117377A1 (tr)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
ES2443952T3 (es) 2009-09-02 2014-02-21 Novartis Ag Composiciones inmunógenas que incluyen moduladores de la actividad de TLR
EP3578205A1 (en) 2010-08-06 2019-12-11 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
EP2719395A1 (en) 2010-09-01 2014-04-16 Novartis AG Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts
ES2864635T3 (es) 2010-09-10 2021-10-14 Wyeth Llc Variantes no lipidadas de antígenos ORF2086 de Neisseria meningitidis
WO2012045082A2 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Jason Schrum Engineered nucleic acids and methods of use thereof
JP6191082B2 (ja) 2011-03-02 2017-09-06 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム より低用量の抗原および／またはアジュバントを有する混合ワクチン
AU2012236099A1 (en) 2011-03-31 2013-10-03 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
BR112014004782A2 (pt) * 2011-09-01 2017-03-21 Novartis Ag formulações adjuvantes de antígenos de staphylococcus aureus
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP3682905B1 (en) 2011-10-03 2021-12-01 ModernaTX, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
DK2791160T3 (da) 2011-12-16 2022-05-30 Modernatx Inc Modificerede mrna-sammensætninger
US20150132339A1 (en) * 2012-03-07 2015-05-14 Novartis Ag Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens
US20150125486A1 (en) * 2012-03-08 2015-05-07 Novartis Ag Adjuvanted formulations of pediatric antigens
RU2014140521A (ru) 2012-03-08 2016-04-27 Новартис Аг Адъювантные составы бустерных вакцин
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
DE18200782T1 (de) 2012-04-02 2021-10-21 Modernatx, Inc. Modifizierte polynukleotide zur herstellung von proteinen im zusammenhang mit erkrankungen beim menschen
AU2013311702A1 (en) 2012-09-06 2015-02-19 Novartis Ag Combination vaccines with serogroup B meningococcus and D/T/P
RU2662970C2 (ru) * 2012-09-18 2018-07-31 Новартис Аг Везикулы наружной мембраны
HRP20220607T1 (hr) 2012-11-26 2022-06-24 Modernatx, Inc. Terminalno modificirana rna
US9968673B2 (en) 2013-02-26 2018-05-15 Commissariat á l'ènergie atomique et aux ènergies alternatives Immunogenic composition in emulsion form comprising two dispersed phases, one comprising an antigen and the other comprising an immunostimulating agent
FR3002454B1 (fr) 2013-02-26 2015-04-10 Commissariat Energie Atomique Composition immunogene sous forme d'emulsion
SG11201506858SA (en) 2013-03-08 2015-09-29 Crucell Holland Bv Acellular pertussis vaccine
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
WO2015033251A2 (en) 2013-09-08 2015-03-12 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
US10872313B2 (en) 2015-06-02 2020-12-22 ROCA Medical Ltd. Method for repurposing NDC codes in a pharmaceutical database for venom derived allergens involved in venom immunotherapy
RU2746406C2 (ru) 2014-04-23 2021-04-13 МОДЕРНАТиЭкс, ИНК. Вакцины на основе нуклеиновых кислот
CN104013955B (zh) * 2014-06-18 2016-02-24 中国科学院过程工程研究所 一种不含表面活性剂的水包油乳液及其用途
PL3204494T3 (pl) * 2014-10-07 2020-09-21 Serum Institute Of India Private Limited Ulepszone metody inaktywacji wirusa polio i adsorpcji na adiuwancie
KR20190049940A (ko) 2015-02-19 2019-05-09 화이자 인코포레이티드 나이세리아 메닌지티디스 조성물 및 그의 방법
US10548974B2 (en) * 2015-06-02 2020-02-04 ROCA Medical Ltd. Therapeutic treatment kit for allergies based on DNA profiles
CN106075428A (zh) * 2015-07-01 2016-11-09 北京科兴中维生物技术有限公司 一种免疫原性组合物及其制备方法
EA037283B1 (ru) * 2015-09-16 2021-03-04 ЭлДжи КЕМ, ЛТД. Комбинированная вакцинная композиция для многократного дозирования
FR3043558B1 (fr) * 2015-11-18 2017-12-29 Commissariat Energie Atomique Composition immunogene sous forme d'emulsion comprenant deux phases dispersees, l'une comprenant un antigene et l'autre comprenant un agent immunostimulant
WO2017085248A1 (fr) * 2015-11-18 2017-05-26 Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives Composition immunogène sous forme d'émulsion comprenant deux phases dispersées, l'une comprenant un antigène et l'autre comprenant un agent immunostimulant
ES2929054T3 (es) * 2016-05-16 2022-11-24 Access To Advanced Health Inst Formulación que contiene un agonista de TLR y métodos de uso
CN106039301A (zh) * 2016-06-30 2016-10-26 武汉博沃生物科技有限公司 肺炎球菌‑b型流感嗜血杆菌‑百白破联合疫苗的制备方法
CN110691611A (zh) * 2016-08-26 2020-01-14 印度血清研究所私人有限公司 多价疫苗组合物
CA3033364A1 (en) * 2016-09-02 2018-03-08 Sanofi Pasteur, Inc. Neisseria meningitidis vaccine
AU2018215585B2 (en) 2017-01-31 2022-03-17 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
GB201807303D0 (en) 2018-05-03 2018-06-20 London School Of Hygeine & Tropical Medicine Glyconjugate vaccines
CN111643661A (zh) * 2020-06-08 2020-09-11 王竹林 新型免疫佐剂、化合物及其应用
CN114917331A (zh) * 2022-06-02 2022-08-19 金宇保灵生物药品有限公司 一种牛多杀性巴氏杆菌荚膜a型荚膜多糖疫苗及其制备方法

Family Cites Families (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057685A (en) 1972-02-02 1977-11-08 Abbott Laboratories Chemically modified endotoxin immunizing agent
US4673574A (en) 1981-08-31 1987-06-16 Anderson Porter W Immunogenic conjugates
ATE67769T1 (de) 1983-01-25 1991-10-15 Ciba Geigy Ag Neue peptidderivate.
US4459286A (en) 1983-01-31 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Coupled H. influenzae type B vaccine
US4663160A (en) 1983-03-14 1987-05-05 Miles Laboratories, Inc. Vaccines for gram-negative bacteria
US4761283A (en) 1983-07-05 1988-08-02 The University Of Rochester Immunogenic conjugates
US4808700A (en) 1984-07-09 1989-02-28 Praxis Biologics, Inc. Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers
IT1187753B (it) 1985-07-05 1987-12-23 Sclavo Spa Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente
US5204098A (en) 1988-02-16 1993-04-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-protein conjugates
NL8802046A (nl) 1988-08-18 1990-03-16 Gen Electric Polymeermengsel met polyester en alkaansulfonaat, daaruit gevormde voorwerpen.
DE68907045T2 (de) 1989-01-17 1993-12-02 Eniricerche Spa Synthetische Peptide und deren Verwendung als allgemeine Träger für die Herstellung von immunogenischen Konjugaten, die für die Entwicklung von synthetischen Impfstoffen geeignet sind.
HU212924B (en) 1989-05-25 1996-12-30 Chiron Corp Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
AU651949B2 (en) 1989-07-14 1994-08-11 American Cyanamid Company Cytokine and hormone carriers for conjugate vaccines
US5059258A (en) 1989-08-23 1991-10-22 Aluminum Company Of America Phosphonic/phosphinic acid bonded to aluminum hydroxide layer
IT1237764B (it) 1989-11-10 1993-06-17 Eniricerche Spa Peptidi sintetici utili come carriers universali per la preparazione di coniugati immunogenici e loro impiego per lo sviluppo di vaccini sintetici.
SE466259B (sv) 1990-05-31 1992-01-20 Arne Forsgren Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal
DE69113564T2 (de) 1990-08-13 1996-05-30 American Cyanamid Co Faser-Hemagglutinin von Bordetella pertussis als Träger für konjugierten Impfstoff.
US6699474B1 (en) 1990-08-20 2004-03-02 Erich Hugo Cerny Vaccine and immunserum against drugs of abuse
US5153312A (en) 1990-09-28 1992-10-06 American Cyanamid Company Oligosaccharide conjugate vaccines
US5936076A (en) 1991-08-29 1999-08-10 Kirin Beer Kabushiki Kaisha αgalactosylceramide derivatives
EP0967279B1 (en) 1992-03-02 2008-01-02 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Helicobacter pylori cytotoxin useful for vaccines and diagnostics
IT1262896B (it) 1992-03-06 1996-07-22 Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini.
IL102687A (en) 1992-07-30 1997-06-10 Yeda Res & Dev Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them
AU4841693A (en) 1992-08-31 1994-03-29 North American Vaccine, Inc. Vaccines against group c neisseria meningitidis
US5425946A (en) 1992-08-31 1995-06-20 North American Vaccine, Inc. Vaccines against group C Neisseria meningitidis
AU5543294A (en) 1993-10-29 1995-05-22 Pharmos Corp. Submicron emulsions as vaccine adjuvants
FR2718452B1 (fr) 1994-04-06 1996-06-28 Pf Medicament Elément d'immunogène, agent immunogène, composition pharmaceutique et procédé de préparation.
ATE229978T1 (de) 1994-07-01 2003-01-15 Chiron Corp Helicobacter proteine und impstoffe
PT793656E (pt) 1994-11-24 2003-07-31 Basilea Pharmaceutica Ag Novas benzil-pirimidinas
TR199701547T1 (tr) 1995-06-07 1998-03-21 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Polisakarit antijen protein eslenigi içeren asi.
AU1463097A (en) 1996-01-04 1997-08-01 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
GB9623233D0 (en) 1996-11-07 1997-01-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
US6406705B1 (en) * 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US6299881B1 (en) 1997-03-24 2001-10-09 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts
US6080725A (en) 1997-05-20 2000-06-27 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Immunostimulating and vaccine compositions employing saponin analog adjuvants and uses thereof
GB9713156D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Microbiological Res Authority Vaccines
CN101293920B (zh) 1998-05-01 2012-07-18 诺华疫苗和诊断公司 脑膜炎奈瑟球菌抗原和组合物
US6630161B1 (en) 1998-05-07 2003-10-07 Ribi Immunochem Research, Inc. Adjuvant composition and methods for its use
NZ509986A (en) 1998-08-19 2003-10-31 Baxter Healthcare S Immunogenic beta-propionamido-linked polysaccharide and oligosaccharide protein conjugates as vaccines
AU1626199A (en) 1998-12-04 2000-06-26 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The A vi-repa conjugate vaccine for immunization against salmonella typhi
GB9828000D0 (en) 1998-12-18 1999-02-10 Chiron Spa Antigens
WO2000056360A2 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccine against antigens from bacteriae
WO2000061761A2 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Techlab, Inc. Recombinant clostridium toxin a protein carrier for polysaccharide conjugate vaccines
ATE400296T1 (de) 1999-12-02 2008-07-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Zusammensetzungen und methoden zur stabilisierung von biologischen molekülen nach lyophilisierung
DE10012370A1 (de) 2000-03-14 2001-09-27 Chiron Behring Gmbh & Co Adjuvans für Vakzinen
GB0007432D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Microbiological Res Authority Proteins for use as carriers in conjugate vaccines
GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
EP1297005B1 (en) 2000-07-03 2009-08-26 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Immunisation against chlamydia pneumoniae
PL226184B1 (pl) 2001-01-23 2017-06-30 Aventis Pasteur Poliwalentna sprzezona szczepionka meningokokowa polisacharyd- bialko
AU2002309706A1 (en) 2001-05-11 2002-11-25 Aventis Pasteur, Inc. Novel meningitis conjugate vaccine
CA2449593A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Powderject Vaccines, Inc. Spray freeze-dried compositions
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
FR2827605B1 (fr) 2001-07-20 2004-07-16 Pf Medicament Nouveaux peptides derives de la proteine g du vrs et leur utilisation dans un vaccin
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
JP4413617B2 (ja) 2001-12-12 2010-02-10 カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ Ｃｈｌａｍｙｄｉａｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓに対する免疫化
GB0202901D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel vaccine
EP1777236B8 (en) 2002-03-26 2017-02-22 GlaxoSmithKline Biologicals SA Modified saccharides having improved stability in water for use as a medicament
GB0211118D0 (en) 2002-05-15 2002-06-26 Polonelli Luciano Vaccines
AU2003251518B2 (en) 2002-06-13 2009-07-02 New York University Synthetic C-glycolipid and its use for treating cancer infectious diseases and autoimmune diseases
DE60335477D1 (de) 2002-10-11 2011-02-03 Novartis Vaccines & Diagnostic Polypeptidimpstoffe zum breiten schutz gegen hypervirulente meningokokken-linien
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
US7818252B2 (en) 2003-02-20 2010-10-19 Gilat Satellite Networks, Ltd Enforcement of network service level agreements
EA011948B1 (ru) 2003-06-16 2009-06-30 Инститьют Оф Оргэник Кемистри Энд Байокемистри, Экэдеми Оф Сайэнс Оф Зе Чек Рипаблик Фосфонатзамещенные пиримидиновые соединения (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения вирусной инфекции
BRPI0411815A (pt) 2003-06-23 2006-08-08 Baxter Int vacinas contra neisseria meningitidis do tipo y e suas combinações meningocócicas
BRPI0411857A (pt) 2003-06-26 2006-05-23 Chiron Corp composições imunogênicas para chlamydia trachomatis
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
US7771726B2 (en) 2003-10-08 2010-08-10 New York University Use of synthetic glycolipids as universal adjuvants for vaccines against cancer and infectious diseases
RU2006134631A (ru) 2004-03-02 2008-04-10 Чирон Корпорейшн (Us) Иммуногенные композиции против chlamidia pneumoniae
GB0405787D0 (en) 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
JP2007531768A (ja) 2004-03-31 2007-11-08 ニューヨーク・ユニバーシティ 感染症、癌および自己免疫疾患を治療するための新規な合成ｃ−糖脂質、その合成および使用
KR20110132416A (ko) 2004-04-05 2011-12-07 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 미세유체화된 수중유 유화액 및 백신 조성물
ES2385045T3 (es) 2005-02-18 2012-07-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inmunógenos de Escherichia coli uropatogénica
SI2351772T1 (sl) 2005-02-18 2016-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteini in nukleinske kisline iz Escherichia coli povezane z meningitisom/sepso
CN101189249B (zh) 2005-04-01 2013-04-17 加利福尼亚大学董事会 膦酰基-戊-2-烯-1-基核苷和类似物
US7709001B2 (en) 2005-04-08 2010-05-04 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
US20070184072A1 (en) 2005-04-08 2007-08-09 Wyeth Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
CN101155833B (zh) 2005-04-08 2011-04-20 惠氏公司 通过pH操作将污染物与肺炎链球菌多糖分离
IL308456A (en) 2005-04-08 2024-01-01 Wyeth Llc A multivalent pneumomuroral protein-polysaccharide conjugate preparation
US7955605B2 (en) 2005-04-08 2011-06-07 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
US7691368B2 (en) 2005-04-15 2010-04-06 Merial Limited Vaccine formulations
CA2608278A1 (en) 2005-05-12 2006-12-28 Guido Grandi Immunogenic compositions for chlamydia trachomatis
KR20130122810A (ko) 2005-06-27 2013-11-08 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신 제조 방법
US8703095B2 (en) 2005-07-07 2014-04-22 Sanofi Pasteur S.A. Immuno-adjuvant emulsion
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
TW200801003A (en) 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
WO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なアデニン化合物
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
TW200745114A (en) 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20110180430A1 (en) 2005-11-04 2011-07-28 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
GB0522765D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
EP3020411A1 (en) 2005-12-22 2016-05-18 GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Vaccine
US8481057B2 (en) 2005-12-22 2013-07-09 Novartis Vaccines & Diagnostics Srl Chlamydial antigens
FR2896162B1 (fr) 2006-01-13 2008-02-15 Sanofi Pasteur Sa Emulsion huile dans eau thermoreversible
EP1987030B1 (en) 2006-02-17 2011-11-09 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
EP2007765B1 (en) 2006-03-23 2012-06-27 Novartis AG Immunopotentiating compounds
EP2357184B1 (en) * 2006-03-23 2015-02-25 Novartis AG Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
WO2007144316A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccine
JP5566687B2 (ja) * 2006-06-15 2014-08-06 ノバルティス アーゲー アジュバントを使用しない複数回投与ワクチン接種レジメン
WO2008004948A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7
TWI399377B (zh) 2006-07-07 2013-06-21 Gilead Sciences Inc 類鐸受體７之調節劑
AU2007285484B2 (en) 2006-08-16 2013-05-02 Novartis Ag Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
GB0616306D0 (en) 2006-08-16 2006-09-27 Novartis Ag Vaccines
PL2066344T3 (pl) 2006-09-07 2011-10-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Skojarzona szczepionka zawierająca inaktywowany wirus polio
JP5260531B2 (ja) 2006-10-10 2013-08-14 ワイス・エルエルシー 肺炎連鎖球菌３型多糖体の精製
US20100183667A1 (en) 2006-10-12 2010-07-22 Glaxo Smithkline Biologicals S.A. Vaccine Comprising an Oil in Water Emulsion Adjuvant
WO2008047174A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Centre National De La Recherche Scientifique Alpha-galactosylceramide analogs, their methods of manufacture, intermediate compounds useful in these methods, and pharmaceutical compositions containing them
DE602008003764D1 (de) 2007-02-19 2011-01-13 Glaxosmithkline Llc Purinderivate als immunmodulatoren
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
BRPI0811125A2 (pt) 2007-05-08 2017-05-09 Astrazeneca Ab imidazoquinolinas com propriedades imunomoduladoras
CA2707030A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Pfizer Limited Imidazopyridinones
EP2200642B1 (en) 2007-10-19 2012-04-18 Novartis AG Meningococcal vaccine formulations
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
WO2009081172A1 (en) 2007-12-24 2009-07-02 Novartis Ag Assays for adsorbed influenza vaccines
MY150481A (en) 2008-03-03 2014-01-30 Irm Llc Compounds and compositions as tlr activity modulators
MX344330B (es) 2008-03-24 2016-12-13 4Sc Ag Imidazoquinolinas substituidas novedosas.
CA2729775A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Emory University Synergistic induction of humoral and cellular immunity by combinatorial activation of toll-like receptors
WO2010006447A1 (en) * 2008-07-18 2010-01-21 Id Biomedical Corporation Of Quebec Chimeric respiratory syncytial virus polypeptide antigens
AU2009276403B2 (en) 2008-08-01 2016-03-10 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
TWM352127U (en) 2008-08-29 2009-03-01 Bestac Advanced Material Co Ltd Polishing pad
TW201639852A (zh) 2008-12-09 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 用於製備可用作類鐸受體調節劑之化合物的中間體化合物
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
PE20110992A1 (es) * 2009-02-17 2012-02-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicion inmunogenica que comprende un antigeno del virus del dengue
CN109248313B (zh) 2009-04-14 2023-01-17 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 用于免疫接种以抵御金黄色葡萄球菌的组合物
WO2010125480A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pneumococcal vaccine and uses thereof
AU2010242352B2 (en) * 2009-05-01 2016-01-07 Osaka University Novel malaria vaccine
RU2011154363A (ru) 2009-06-01 2013-07-20 Новартис Аг Комбинации клад rrgb пневмококков
US9517263B2 (en) * 2009-06-10 2016-12-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Benzonaphthyridine-containing vaccines
AU2010288240B2 (en) 2009-08-27 2014-03-27 Novartis Ag Hybrid polypeptides including meningococcal fHBP sequences
ES2443952T3 (es) 2009-09-02 2014-02-21 Novartis Ag Composiciones inmunógenas que incluyen moduladores de la actividad de TLR
TWI445708B (zh) 2009-09-02 2014-07-21 Irm Llc 作為ｔｌｒ活性調節劑之化合物及組合物
AU2010314861A1 (en) 2009-11-09 2012-07-05 National Jewish Health Vaccine composition
CA2792938C (en) 2010-03-23 2018-07-31 Irm Llc Compounds (cystein based lipopeptides) and compositions as tlr2 agonists used for treating infections, inflammations, respiratory diseases etc.
EP2558069A1 (en) 2010-04-13 2013-02-20 Novartis AG Benzonapthyridine compositions and uses thereof
EP2719395A1 (en) * 2010-09-01 2014-04-16 Novartis AG Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts
WO2012082914A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 Novartis Ag Flow cytometry analysis of materials adsorbed to metal salts
JP6191082B2 (ja) 2011-03-02 2017-09-06 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム より低用量の抗原および／またはアジュバントを有する混合ワクチン
BR112014004782A2 (pt) 2011-09-01 2017-03-21 Novartis Ag formulações adjuvantes de antígenos de staphylococcus aureus
US20150030630A1 (en) 2012-03-07 2015-01-29 Novartis Ag Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens
CA2865759C (en) 2012-03-07 2020-07-21 Novartis Ag Immunologically useful arginine salts
US20150132339A1 (en) 2012-03-07 2015-05-14 Novartis Ag Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens
RU2014140521A (ru) * 2012-03-08 2016-04-27 Новартис Аг Адъювантные составы бустерных вакцин
AU2013311702A1 (en) 2012-09-06 2015-02-19 Novartis Ag Combination vaccines with serogroup B meningococcus and D/T/P
CA2888721A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nicotinamide as adjuvant

Also Published As

Publication number Publication date
RU2013144207A (ru) 2015-04-10
ES2681698T3 (es) 2018-09-14
JP2014506916A (ja) 2014-03-20
AU2012222883A1 (en) 2013-10-17
CA2828844A1 (en) 2012-09-07
JP2017197546A (ja) 2017-11-02
EP2680885B8 (en) 2018-07-25
US10603369B2 (en) 2020-03-31
US20140112950A1 (en) 2014-04-24
EP2680885A1 (en) 2014-01-08
CA2828844C (en) 2020-07-14
US20180256695A1 (en) 2018-09-13
EP2680885B1 (en) 2018-05-30
CN103533954B (zh) 2015-09-09
US20180169204A1 (en) 2018-06-21
BR112013022397A2 (pt) 2017-09-26
CN103533954A (zh) 2014-01-22
KR20140026392A (ko) 2014-03-05
JP6191082B2 (ja) 2017-09-06
WO2012117377A1 (en) 2012-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10603369B2 (en) Combination vaccines with lower doses of antigen and/or adjuvant
AU2014204425B2 (en) Formulation of meningitis vaccines
JP5925736B2 (ja) 髄膜炎菌ワクチン処方物
US20180318410A1 (en) Combination vaccines with serogroup b meningococcus and d/t/p
JP2010529103A5 (tr)
US20200138927A1 (en) Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines
CA2746579C (en) Mixing lyophilised meningococcal vaccines with d-t-pa vaccines
US20150125486A1 (en) Adjuvanted formulations of pediatric antigens
CA2894260A1 (en) Conjugates for protecting against diphtheria and/or tetanus