JP2009520771A - コンジュゲートワクチン - Google Patents
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Abstract
本発明はNeisseria meningitidis、肺炎球菌およびDTPa/wに対するワクチンを提供する。特に、本発明は、複数の髄膜炎菌および／または肺炎球菌血清群からのコンジュゲート化莢膜糖に基づくワクチンを提供する。本発明は更に、これらのワクチンの2以上を用いてヒト患者を免疫するためのワクチン投与方法を提供する。
Description
本明細書中で引用されている全ての文書の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
技術分野
本発明は、Neisseria meningitidis（ナイセリア・メニンジティディス）および肺炎球菌に対するワクチンに関する。特に、本発明は、複数の髄膜炎菌および／または肺炎球菌血清群に由来するコンジュゲート化莢膜糖に基づくワクチンに関する。
本発明は、Neisseria meningitidis（ナイセリア・メニンジティディス）および肺炎球菌に対するワクチンに関する。特に、本発明は、複数の髄膜炎菌および／または肺炎球菌血清群に由来するコンジュゲート化莢膜糖に基づくワクチンに関する。
背景技術
この生物の莢膜多糖に基づいて、12種のN. meningitidis（ナイセリア・メニンジティディス）血清群が同定されている（A、B、C、H、I、K、L、29E、W135、X、YおよびZ）。群Aは、サハラ以南のアフリカにおいて、流行性疾患に最も頻繁に関与している病原体である。血清群BおよびCは米国およびほとんどの先進国における大多数の症例の原因となっている。血清群W135およびYは米国および先進国における残りの症例の原因となっている。
この生物の莢膜多糖に基づいて、12種のN. meningitidis（ナイセリア・メニンジティディス）血清群が同定されている（A、B、C、H、I、K、L、29E、W135、X、YおよびZ）。群Aは、サハラ以南のアフリカにおいて、流行性疾患に最も頻繁に関与している病原体である。血清群BおよびCは米国およびほとんどの先進国における大多数の症例の原因となっている。血清群W135およびYは米国および先進国における残りの症例の原因となっている。
血清群A、C、YおよびW135からの莢膜多糖の4価ワクチンが古くから公知である [1,2]。それは、青年および成人においては有効であるものの、乏しい免疫応答および短い防御持続を誘導するに過ぎず、また乳児においては使用できない [例えば、参考文献3]。なぜなら、多糖は、増強不可能な弱い免疫応答を誘導するT細胞非依存性抗原だからである [4]。
血清群Cに対するコンジュゲートワクチンがヒトに対する使用に関して承認されており、これらにはMenjugate（商標）[5]、Meningitec（商標）およびNeisVac-C（商標）が含まれる。血清群A+C由来のコンジュゲートの混合物が公知であり [6-8]、血清群A+C+W135+Y由来のコンジュゲートの混合物が報告されている [9-13]。
髄膜炎菌コンジュゲートはよく知られているが、先進国での典型的には出生時のB型肝炎ワクチンならびに2ヶ月の時点で開始するジフテリア／破傷風／百日咳（D-T-P）、H. influenzae b型（Hib）コンジュゲート、不活化ポリオウイルスおよび肺炎球菌コンジュゲート（2ヶ月の時点）の全てを含む既存の小児免疫計画に、髄膜炎菌コンジュゲートは未だ適合化されていない。
しかし、既存の免疫計画にコンジュゲート化ワクチンを加える場合には、担体誘発性エピトープ抑制（または一般的に公知のとおりの「担体抑制（carrier suppression）」）、特に、担体感作により生じる抑制について検討する必要がある。「担体抑制」は、担体タンパク質での動物の事前免疫が、その担体上に提示される新たな抗原エピトープに対する免疫応答を後にそれが惹起するのを妨げる現象である [14]。
参考文献15に報告されているとおり、いくつかのワクチン抗原が同一タンパク質成分（免疫原として及び／またはコンジュゲートにおける担体タンパク質として使用されているもの）を含有する場合、それらの抗原の間の干渉の可能性が存在する。参考文献15においては、破傷風トキソイド（Tt）担体にコンジュゲート化された抗原に対する免疫応答はTtに対する既存免疫により抑制された。
参考文献16は、Hibコンジュゲートの担体がD-T-Pワクチンからの破傷風抗原と同じである場合には、担体HibコンジュゲートワクチンとのD-T-Pワクチンの組合せが悪影響を受けたことを報告している。該著者らは、複数のコンジュゲートを含むワクチンを導入する場合には、共通のタンパク質担体による干渉により生じるこの「担体抑制」現象を考慮すべきであると結論づけている。
参考文献15および16とは対照的に、破傷風トキソイドでの感作は、後に投与されたHib-Ttコンジュゲートに対する免疫応答に負の影響を及ぼさなかったが、母系獲得抗Tt抗体を有する患者において抑制が認められたことを、参考文献17は報告している。しかし、参考文献18においては、破傷風ワクチン接種により生じる既存の抗Tt抗体を有する患者において、Ttに基づくペプチドコンジュゲートに関する「エピトープ抑制」効果が報告された。
参考文献19においては、ワクチンの一部（例えば、D-T-PまたはD-Tワクチンの一部）としてジフテリア毒素の投与を予め受けていない小児では、担体としてCRM197（ジフテリア毒素の無毒化突然変異体）を含有するコンジュゲートが無効でありうることが示唆された。この研究は参考文献20において更に進められた。この参考文献においては、D-T免疫による担体感作効果はHibコンジュゲートでの後続の免疫の間、持続することが認められた。参考文献21においては、その著者は、ジフテリアまたは破傷風トキソイド担体タンパク質での事前免疫が、それらの担体にコンジュゲート化されたHib莢膜糖での後続の免疫の後の抗Hib抗体レベルの増加を少なくし、IgG1およびIgG2に同等に影響することを見出した。
該コンジュゲートの担体部分に対する応答も抑制された。さらに、1つのコンジュゲートでの事前免疫が、4週間後に投与されたもう1つのコンジュゲートの担体および糖部分の両方に対する免疫応答に影響を及ぼすことが認められたため、より一般的な非エピトープ特異的抑制が認められた。
単一の多価肺炎球菌コンジュゲートワクチンにおける異なる担体タンパク質の使用が参考文献22に報告されており、担体抑制を避けるために複数の担体が使用されている。その著者は、負の干渉を引き起こすことなく多価コンジュゲートワクチンにおいて許容されうる担体タンパク質の最大量が存在することを予想している。参考文献23においては、混合担体タンパク質を含む肺炎球菌コンジュゲートワクチンが、抗肺炎球菌応答と共に、該担体に対する意図しない追加免疫応答を惹起したことが報告されている。
ジフテリアおよび破傷風ブースターが1価髄膜炎菌血清群Cコンジュゲートと共に投与されうるかどうかについての研究に関する参考文献24において、担体が破傷風トキソイド担体であり、患者が破傷風含有ワクチンでの事前免疫を受けている場合、髄膜炎菌コンジュゲートに対する力価が減少することが判明した。
最後に、参考文献25は、「担体タンパク質に対する予めの曝露は、糖-タンパク質コンジュゲートにおいて投与された多糖に対する抗体応答を増強または抑制しうる」と報告している。参考文献25で使用されたコンジュゲートは、破傷風トキソイドまたはCRM197突然変異体を担体タンパク質として使用していた。
このように、担体感作および／または抑制に関する状況は複雑であり、何らかの特定のコンジュゲートが担体抑制を受けるのか、あるいは担体感作増強から利益を受けるのかどうかは、依然として不明である。この問題が検討されるまでは、髄膜炎菌コンジュゲートワクチンが既存の小児用免疫計画に組込まれたり加えられたりすることはないであろう。さらに、いくつかの髄膜炎菌コンジュゲートを4価混合物（すなわち、4つの異なるコンジュゲート）として投与しようという場合には、担体抑制の可能性がより一層大きなリスクとなる。
糖コンジュゲートに対する免疫応答に負の影響を及ぼす担体での感作の問題に加えて、その逆も生じうる。すなわち、コンジュゲートでの免疫は担体に対する免疫応答に負の影響を及ぼしうる [26]。
・発明の第1の態様
髄膜炎菌コンジュゲート（破傷風トキソイド担体上のもの）は、従来の免疫原（例えば、D-T-PまたはD-T免疫化におけるもの）の形態でまたは従来の担体タンパク質（例えば、Hibコンジュゲートまたは肺炎球菌コンジュゲートワクチン中のもの）として患者が該担体タンパク質の投与を既に受けている場合であっても、該患者に投与されうることが、本発明において見出された。
髄膜炎菌コンジュゲート（破傷風トキソイド担体上のもの）は、従来の免疫原（例えば、D-T-PまたはD-T免疫化におけるもの）の形態でまたは従来の担体タンパク質（例えば、Hibコンジュゲートまたは肺炎球菌コンジュゲートワクチン中のもの）として患者が該担体タンパク質の投与を既に受けている場合であっても、該患者に投与されうることが、本発明において見出された。
したがって、本発明は、（a）（i）血清群AのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、（b）（i）血清群CのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、（c）（i）血清群W135のN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、および（d）（i）血清群YのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、のうち少なくとも2つを含む組成物を、（a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）N. meningitidis以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者に投与する工程を含んでなる、Neisseria meningitidisにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法を提供する。
本発明はまた、（a）（i）血清群AのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、（b）（i）血清群CのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、（c）（i）血清群W135のN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、および（d）（i）血清群YのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、のうち少なくとも2つを含む組成物を、（a）破傷風トキソイドおよび／または（b）（i）N. meningitidis以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者に投与する工程を含んでなる、Neisseria meningitidisにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法を提供する。
さらに、（a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）N. meningitidis以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者を、Neisseria meningitidisにより引き起こされる疾患に対して免疫するための医薬の製造における、（a）（i）血清群AのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、（b）（i）血清群CのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、（c）（i）血清群W135のN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、および（d）（i）血清群YのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、のうち少なくとも2つの使用を提供する。
また、（a）破傷風トキソイドおよび／または（b）（i）N. meningitidis以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者を、Neisseria meningitidisにより引き起こされる疾患に対して免疫するための医薬の製造における、（a）（i）血清群AのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、（b）（i）血清群CのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、（c）（i）血清群W135のN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、および（d）（i）血清群YのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、のうち少なくとも2つの使用も提供する。
髄膜炎菌疾患は、好ましくは髄膜炎、より好ましくは細菌性髄膜炎、最も好ましくは髄膜炎菌性髄膜炎である。したがって、本発明は、髄膜炎を引き起こす髄膜炎菌感染に対して防御するために使用されうる。
事前免疫抗原が破傷風トキソイド（TT）の誘導体である場合、その誘導体は、好ましくは、依然としてTTと免疫学的に交差反応性であり、好ましくは断片Cである。
事前免疫された患者
免疫される患者は、（a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）Neisseria meningitidis以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されている。典型的な事前免疫は、破傷風トキソイド抗原、破傷風トキソイド担体を使用するHib莢膜糖コンジュゲート、および／または破傷風トキソイド担体を使用する肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートを含む。
免疫される患者は、（a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）Neisseria meningitidis以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されている。典型的な事前免疫は、破傷風トキソイド抗原、破傷風トキソイド担体を使用するHib莢膜糖コンジュゲート、および／または破傷風トキソイド担体を使用する肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートを含む。
該患者は該事前免疫抗原の少なくとも1回（例えば、1、2、3またはそれ以上）の投与を受けており、その投与（または複数の投与のうち一番初めのもの）は、本発明の髄膜炎菌コンジュゲートでの免疫よりも少なくとも0.5、1、2、4または少なくとも6ヵ月前（例えば、6、9、12、15、18、21、24、36、48、60、120、180、240、300ヵ月またはそれ以上前）に該患者に投与されている。好ましい患者群においては、その事前免疫は生後3年以内、例えば生後2年以内、生後1年以内、生後6ヵ月以内または更には生後3ヶ月、2ヶ月もしくは1ヶ月以内に行われた。
本発明に従い免疫される患者は典型的にはヒトである。該ヒトは一般には少なくとも1月齢、例えば少なくとも2月齢、少なくとも3月齢、少なくとも4月齢、少なくとも6月齢、少なくとも2歳、少なくとも5歳、少なくとも11歳、少なくとも17歳、少なくとも40歳、少なくとも55歳などである。好ましい患者群は少なくとも6月齢である。もう1つの好ましい患者群は2〜55歳の年齢群のものであり、もう1つの好ましい患者群は11〜55歳の年齢群のものである。さらに好ましい患者群は11歳未満、例えば2〜11歳のものである。しかし、年齢にかかわらずすべての場合において、患者は、本明細書に記載されているように事前免疫されている。
事前免疫抗原が破傷風トキソイドである場合、患者は典型的には、D-T-PまたはD-T事前免疫における「T」抗原としての該トキソイドの投与を受けている。そのような免疫化は典型的には2、3および4月齢の新生児に対して行われる。該免疫化が百日咳ワクチンを含む場合、そのワクチンは全細胞または細胞性百日咳ワクチン（「Pw」）でありうるが、好ましくは無細胞性百日咳ワクチン（「Pa」）である。事前免疫Paワクチンは一般には、以下のよく知られており十分に特徴づけされているB.pertussis 抗原の1つ、2つまたは3つを含む：（1）化学的手段または部位特異的突然変異誘発（例えば、「9K/129G」突然変異体[30]の場合）により無毒化された百日咳トキソイド（「PT」）、（2）線維状赤血球凝集素（「FHA」）、（3）ペルタクチン（pertactin）（「69キロダルトン外膜タンパク質」としても知られている）。無細胞性百日咳ワクチンは凝集原2および／または凝集原3をも含みうる。D-T-P事前免疫における「D」抗原は典型的にはジフテリアトキソイドである。
事前免疫抗原が破傷風トキソイドである場合、患者は、追加的または代替的に、タンパク質-糖コンジュゲートの担体タンパク質として該トキソイドの投与を受けていてもよい。そのようなコンジュゲートには、「PRP-T」Hibコンジュゲートが含まれる。
事前免疫抗原が破傷風トキソイドである場合、患者は典型的には、Hibコンジュゲートおよび／または多価肺炎球菌コンジュゲートで事前免疫されている。そのような免疫化は典型的には2、3および4月齢の新生児に対して行われる。Hibコンジュゲートはよく知られている（参考文献32）。肺炎球菌コンジュゲートにおいては、該糖の1以上に対して破傷風トキソイド担体も使用されうる。また、患者は、血清群Cの髄膜炎菌（「MenC」）コンジュゲートで事前免疫されていてもよい。MenCコンジュゲートでは、担体として破傷風トキソイドを使用する。しかし、好ましくは、患者は、Hibおよび／または肺炎球菌コンジュゲートでは事前免疫されているが、MenCコンジュゲートでは事前免疫されていない。患者がMenCコンジュゲートで事前免疫されている場合、本発明に従い投与されるワクチンは血清群Cコンジュゲートを含んでいても含んでいなくてもよい。
破傷風トキソイドは、不活化化学物質、例えばホルマリンまたはホルムアルデヒドで該毒素を処理することにより入手可能である、良く知られており十分に特徴づけられているタンパク質である。
事前免疫の結果として、患者の免疫系は事前免疫抗原に曝露されている。破傷風トキソイド（Tt）での事前免疫の場合、これは一般には、患者が抗Tt抗体応答を上昇させており（その結果、典型的には、0.01 IU/mlを超える抗Tt力価を示す）、Ttに特異的な記憶Bおよび／またはTリンパ球を有することを意味し、すなわち、Ttでの事前免疫は通常は、患者における既往の抗Tt免疫応答を惹起するのに適している。Tt（またはその誘導体）がコンジュゲート中の糖のための担体であるような事前免疫化の場合には、該事前免疫化は抗糖応答を引き起こし、患者は、該糖に特異的な記憶Bおよび／またはTリンパ球を有し、すなわち、該事前免疫は通常は、患者における既往の抗糖免疫応答を惹起するのに適している。事前免疫は、好ましくは、患者において、例えば破傷風疾患に対する、防御免疫を惹起するのに適したものである。
したがって、本発明に従い免疫される患者は一般患者からは区別される。なぜなら、本発明に従い免疫される患者は、事前免疫抗原に対する免疫応答を既に開始している、一般集団中の亜集団のメンバーだからである。その開始により、破傷風トキソイド（またはその誘導体）担体を含む髄膜炎菌コンジュゲートを用いた本発明に係る免疫化は、その亜集団において、事前免疫抗原に対する免疫応答を未だ開始していない患者とは異なる免疫応答を惹起することとなる。コンジュゲート（特にHibコンジュゲート）の担体としてのTt（またはその誘導体）で事前免疫されている患者が好ましい。特に好ましい患者はコンジュゲートの担体としてのTt（または誘導体）を用いて、そしてまた、コンジュゲート化されていない免疫原としてのTtを用いて事前免疫されている。
患者は、コンジュゲート化または非コンジュゲート化形態の破傷風トキソイド（または誘導体）で事前免疫されていることに加えて、他の抗原で事前免疫されていてもよい。そのような抗原には、百日咳抗原（前記を参照されたい）、ジフテリアトキソイド（前記を参照されたい）、Haemophilus influenzae B型（前記を参照されたい）、B型肝炎表面抗原（HBsAg）、ポリオウイルス、例えば不活化ポリオウイルスワクチン（IPV）、Streptococcus pneumoniae（前記を参照されたい）、インフルエンザウイルス、BCG、A型肝炎ウイルス抗原、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、水痘ウイルスなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。患者は1以上の髄膜炎菌莢膜糖コンジュゲートで事前免疫されていてもされていなくてもよい。
いくつかの好ましい実施形態においては、患者が髄膜炎菌コンジュゲートの投与を最初に受けた時点で、彼らはTt（または誘導体）で既に事前免疫されている。他の実施形態においては、（i）Ttまたは誘導体および（ii）髄膜炎菌コンジュゲートの両方で既に事前免疫されている患者に髄膜炎菌コンジュゲートを投与する。
コンジュゲート
本発明はコンジュゲート化糖で患者を免疫する。コンジュゲート化は糖の免疫原性を増強するために用いられる。なぜなら、それは糖をT非依存性抗原からT依存性抗原へ変換して、免疫学的記憶のための感作を可能にするからである。コンジュゲート化は小児用ワクチンに特に有用であり[例えば、参考文献37]、よく知られた技術である[例えば、参考文献38〜46に概説されている]。
本発明はコンジュゲート化糖で患者を免疫する。コンジュゲート化は糖の免疫原性を増強するために用いられる。なぜなら、それは糖をT非依存性抗原からT依存性抗原へ変換して、免疫学的記憶のための感作を可能にするからである。コンジュゲート化は小児用ワクチンに特に有用であり[例えば、参考文献37]、よく知られた技術である[例えば、参考文献38〜46に概説されている]。
本発明の組成物は少なくとも2つの髄膜炎菌コンジュゲートを含み、ここで、各コンジュゲートは破傷風トキソイド（またはその誘導体）莢膜タンパク質および莢膜糖を含む。該莢膜糖は髄膜炎菌血清群A、C、W135およびYから選択され、該組成物がこれらの4つの血清群の2、3または全4種由来の糖を含むようにする。特定の組成物は、血清群AおよびC、血清群AおよびW、血清群AおよびY、血清群CおよびW135、血清群CおよびY、血清群W135およびY、血清群AおよびCおよびW135、血清群AおよびCおよびY、血清群AおよびW135およびY、血清群CおよびW135およびY、血清群AおよびCおよびW135およびY由来の糖を含む。4つ全ての血清群由来の糖を含む組成物が最も好ましい。
これらの4つの血清群のそれぞれの莢膜糖は十分に特徴づけられている。血清群Aの髄膜炎菌の莢膜糖は、C3およびC4位に部分O-アセチル化を有する(α1→6)結合N-アセチル-D-マンノサミン-1-ホスファートのホモ重合体である。該アセチル基は、加水分解を防ぐための保護基で置換することが可能であり[47]、そのような修飾糖は尚も本発明の意味においては血清群Aの糖である。血清群Cの莢膜糖は(α2→9)結合シアル酸（N-アセチルノイラミン酸、すなわち「NeuNAc」）のホモ重合体である。多くの血清群C株は該シアル酸残基のC-7および／またはC-8にO-アセチル基を有するが、臨床分離株の約15％はこれらのO-アセチル基を欠く[48, 49]。該糖構造は→9)-Neu p NAc 7/8 OA(α2→として記載される。血清群W135の糖はシアル酸ガラクトース二糖単位の重合体である。血清群Cの糖と同様に、それは可変性O-アセチル化を有するが、これはシアル酸の7および9位に位置する[50]。該構造は→4)-D-Neu p5Ac(7/9OAc)-α-(2→6)D-Gal-α-(1→として記載される。血清群Yの糖は血清群W135の糖に類似しているが、該二糖反復単位は、ガラクトースではなくグルコースを含む。血清群W135と同様に、それはシアル酸の7および9位に可変性O-アセチル化を有する[50]。血清群Yについての構造は→4)-D-Neu p5Ac(7/9OAc)-α-(2→6)D-Gal-α-(1→として記載される。
本発明に従い使用される糖は、前記のとおり、（例えば、天然莢膜糖で見られるのと同じO-アセチル化パターンで）O-アセチル化されていてもよく、あるいはそれらは該糖環の1以上の位置で部分的または完全に脱O-アセチル化されていてもよく、あるいはそれらは天然莢膜糖と比べて高O-アセチル化（hyper-O-acetylated）されていてもよい。
本発明に従い使用される糖は、細菌において見られる天然莢膜糖より短くてもよい。例えば、該糖は、精製後であるがコンジュゲート化前に生じる解重合により解重合されうる。解重合は該糖の鎖長を減少させる。ある解重合法は過酸化水素の使用を含む[9]。過酸化水素を（例えば、1％の最終H2O2濃度となるよう）糖に加え、ついで、所望の鎖長減少が達成されるまで、該混合物を（例えば約55℃で）インキュベートする。別の解重合法は酸加水分解を含む[10]。他の解重合法は当業者に公知である。本発明で使用するコンジュゲートを製造するために使用する糖は、これらの解重合法のいずれかにより入手可能であろう。解重合は、免疫原性のために最適な鎖長を得るために、および／または該糖の物理的操作性のために鎖長を減少させるために用いられうる。
コンジュゲートにおいて使用する典型的な担体タンパク質は、細菌毒素またはトキソイド、例えばジフテリア毒素（またはそのCRM97突然変異体）および破傷風毒素である。他の公知の担体タンパク質には、N.meningitidis外膜タンパク質、合成ペプチド、熱ショックタンパク質、百日咳タンパク質、サイトカイン、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、種々の病原体由来抗原からの複数のヒトCD4+ T細胞エピトープを含む人工タンパク質、不定型H.influenzae由来のプロテインD、肺炎球菌表面タンパク質PspA、鉄取り込みタンパク質、C.difficileの毒素AまたはBなどが含まれる。しかし、本発明においては、髄膜炎菌コンジュゲートは破傷風トキソイド（またはその誘導体、例えば断片C）担体タンパク質を含む。共有結合によるコンジュゲート化が好ましい。
該組成物中で2以上の担体タンパク質を使用することが可能である。したがって、異なる血清群について異なる担体タンパク質を使用することができる。例えば、血清群Aの糖を破傷風トキソイドにコンジュゲート化され、一方、血清群Cの糖をジフテリアトキソイドにコンジュゲート化されるであろう。また、ある特定の糖抗原について2以上の担体タンパク質を使用することも可能である。例えば、血清群Aの糖を、破傷風トキソイドにコンジュゲート化させたものと、ジフテリアトキソイドにコンジュゲート化させたものとの2つの群としてもよい。しかし、一般には、該組成物中の全ての髄膜炎菌糖について、そしてより好ましくは全ての糖（すなわち、存在しうる任意の非髄膜炎菌コンジュゲートを含む）について、同じ担体タンパク質を使用することが好ましい。本発明のこの態様の組成物／医薬はいずれのジフテリア破傷風トキソイドもCRM197担体タンパク質も含まないことが好ましい。
単一の担体タンパク質は2以上の糖抗原を担持しうるであろう[51]。例えば、単一の担体タンパク質は血清群AおよびC由来の糖にコンジュゲート化されうるであろう。この目的を達成するため、糖はコンジュゲート化反応の前に混合されうる。しかし、一般には、各血清群ごとに別々のコンジュゲートを有することが好ましい。コンジュゲートは、好ましくは、実質的に1:1:1:1の比（糖の質量として測定された場合）となるよう混合される。たとえば、各血清群の糖の質量は互いの+10％以内である。組成物中の血清群当たりの髄膜炎菌抗原の典型的な量は血清群当たり1μg〜20μg、例えば、2〜10μg、あるいは4または5μgである。1:1:1:1の比の代わりに、2倍の血清群Aの用量が使用されうる（2:1:1:1）。
糖:タンパク質の比（w/w）が1:15（すなわち、タンパク質過剰）〜15:１（すなわち、糖過剰）、好ましくは1:10〜10:1、より好ましくは1:5〜5:1であるコンジュゲートが好ましい。過剰の担体タンパク質（例えば、1:3）が使用されうる。
コンジュゲートは遊離の担体タンパク質と組み合わせて使用されうる[52]。しかし、ある担体タンパク質が本発明の組成物中で遊離形態およびコンジュゲート化形態の両方で存在する場合、非コンジュゲート化形態は、好ましくは、該組成物全体中の担体タンパク質の総量の5％以下であり、より好ましくは、2重量％未満で存在する。同様に、非コンジュゲート化糖は、好ましくは、糖の総量の15重量％以下である。
必要に応じて任意の適当なリンカーを用いて、任意の適当なコンジュゲート化反応が用いられうる。
該糖は典型的には、コンジュゲート化の前に活性化または官能基化される。活性化には、例えばシアニル化（cyanylating）試薬、例えばCDAP（例えば、1-シアノ-4-ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボラート[53, 54など]）が使用されうる。他の適当な技術においては、カルボジイミド、ヒドラジド、活性エステル、ノルボラン、p-ニトロ安息香酸、N-ヒドロキシスクシンイミド、S-NHS、EDC、TSTUが使用される。参考文献44の緒言も参照されたい。
リンカー基を介した連結は、任意の公知方法、例えば参考文献55および56に記載されている方法を用いて行われうる。1つのタイプの連結は、多糖の還元的アミノ化、生じたアミノ基の、アジピン酸リンカー基の一方の末端とのカップリング、およびそれに続く、該アジピン酸リンカー基の他方の末端との、タンパク質のカップリングを含む [42, 57, 58]。他のリンカーには、B-プロピオンアミド [59]、ニトロフェニル-エチルアミン [60]、ハロアシルハリド [61]、グリコシド結合 [62]、6-アミノカプロン酸 [63]、ADH [64]、C4〜C12部分 [65]などが含まれる。リンカーを使用する代わりに、直接的連結も用いられうる。タンパク質への直接的連結は、例えば参考文献66および67に記載されているとおり、多糖の酸化、およびそれに続く、該タンパク質との還元的アミノ化を含みうる。
糖内へのアミノ基の導入（例えば、末端=O基を-NH2で置換することによるもの）、およびそれに続く、アジピン酸ジエステル（例えば、アジピン酸N-ヒドロキシスクシンイミドジエステル）での誘導体化、および担体タンパク質との反応を含む方法が実施されうる。
1つのコンジュゲート化方法においては、糖をアジピン酸ジヒドラジドと反応させる。血清群Aの場合には、この段階でカルボジイミドを加えることも可能である。反応時間の後、ナトリウムシアノボロヒドリドを加える。ついで、誘導体化された糖を、例えば限外濾過により調製することが可能である。ついで該誘導体化糖を担体タンパク質（例えば、破傷風トキソイド）と混合し、カルボジイミドを加える。反応時間の後、該コンジュゲートを回収することが可能である。このコンジュゲート化方法の更なる詳細は参考文献10において見出されうる。この方法により入手可能なコンジュゲート、例えば破傷風トキソイド担体とアジピン酸リンカーとを含むコンジュゲートが、本発明において使用されうる。コンジュゲートは、好ましくは、別々に調製し、ついで混合する。混合後、該混合コンジュゲートの濃度を、例えば発熱物質非含有無菌リン酸緩衝食塩水で調節することが可能である。各コンジュゲートは、混合前に、好ましくは、15μg以下の担体を含有する。
本発明の髄膜炎菌コンジュゲートの投与の結果として、好ましくは、各投与血清群に関して、患者は血清殺菌性抗体（SBA）応答を生じ、SBA力価の増加（該混合髄膜炎菌コンジュゲートの投与の前の事前免疫患者との比較で）は少なくとも4倍、好ましくは少なくとも8倍である。SBA試験は髄膜炎菌防御に関する標準的な相関試験である。髄膜炎菌ワクチンに関する血清学的相関の更なる詳細は参考文献68に記載されている。
本発明で使用する組成物の他の抗原成分
髄膜炎菌コンジュゲートに加えて、本発明で使用する組成物は、所望により、以下の他の抗原の1つ、2つまたは3つを含みうる。
髄膜炎菌コンジュゲートに加えて、本発明で使用する組成物は、所望により、以下の他の抗原の1つ、2つまたは3つを含みうる。
1．S. pneumoniae由来のコンジュゲート化莢膜糖 [例えば、参考文献32の第23章; 参考文献69〜71]
S. pneumoniaeの2以上の血清型由来の糖を含めることが好ましい。例えば、23種の異なる血清型由来の多糖の混合物、例えば、5〜11種の異なる血清型由来の多糖を含有するコンジュゲートワクチンが公知である [72]。例えば、PrevNar（商標）[31]は7種の血清型（4, 6B, 9V, 14, 18C, 19Fおよび23F）由来の抗原を含有し、各糖は還元的アミノ化により0.5mlの用量当たり各糖2μg（血清型6Bは4μg）でCRM197に個別にコンジュゲート化されており、そのコンジュゲートはリン酸アルミニウムアジュバント上に吸着されている。本発明で使用する組成物中に肺炎球菌コンジュゲートを含有させる場合、該組成物は、好ましくは、少なくとも、血清型6B、14、19Fおよび23Fを含む。1以上の血清型が破傷風トキソイドにコンジュゲート化されうる。
S. pneumoniaeの2以上の血清型由来の糖を含めることが好ましい。例えば、23種の異なる血清型由来の多糖の混合物、例えば、5〜11種の異なる血清型由来の多糖を含有するコンジュゲートワクチンが公知である [72]。例えば、PrevNar（商標）[31]は7種の血清型（4, 6B, 9V, 14, 18C, 19Fおよび23F）由来の抗原を含有し、各糖は還元的アミノ化により0.5mlの用量当たり各糖2μg（血清型6Bは4μg）でCRM197に個別にコンジュゲート化されており、そのコンジュゲートはリン酸アルミニウムアジュバント上に吸着されている。本発明で使用する組成物中に肺炎球菌コンジュゲートを含有させる場合、該組成物は、好ましくは、少なくとも、血清型6B、14、19Fおよび23Fを含む。1以上の血清型が破傷風トキソイドにコンジュゲート化されうる。
2．H.influenzae B由来のコンジュゲート化莢膜糖 [例えば、参考文献32の第14章]
該コンジュゲート用の担体タンパク質はCRM197、Dt、破傷風トキソイドまたはN.meningitidisの外膜複合体でありうる。該コンジュゲートの糖部分は多糖（例えば、完全長ポリリボシルリビトールホスファート（PRP））でありうるが、莢膜多糖の解重合を受けてオリゴ糖（例えば、分子量1〜5kDa）を形成していることがありうる。1つのHibは、アジピン酸リンカーを介してCRM197に共有結合したオリゴ糖を含む [73, 74]。別のものは、その代わりに、破傷風トキソイドを使用する。Hib抗原の投与は、好ましくは0.15μg/mlを超える、より好ましくは1μg/mlを超える抗PRP抗体濃度をもたらす。組成物がHib糖抗原を含む場合、それは、好ましくは、水酸化アルミニウムアジュバントを共には含まない。該組成物がリン酸アルミニウムアジュバントを含む場合、Hib抗原は該アジュバント上に吸着される可能性があるが[75]、あるいはそれは吸着されないかもしれない[27]。吸着の回避は、抗原／アジュバント混合中の適切なpH、適当なゼロ電荷点を有するアジュバント、および組成物中の種々の異なる抗原の混合の適切な順序を選択することにより、達成されうる。
該コンジュゲート用の担体タンパク質はCRM197、Dt、破傷風トキソイドまたはN.meningitidisの外膜複合体でありうる。該コンジュゲートの糖部分は多糖（例えば、完全長ポリリボシルリビトールホスファート（PRP））でありうるが、莢膜多糖の解重合を受けてオリゴ糖（例えば、分子量1〜5kDa）を形成していることがありうる。1つのHibは、アジピン酸リンカーを介してCRM197に共有結合したオリゴ糖を含む [73, 74]。別のものは、その代わりに、破傷風トキソイドを使用する。Hib抗原の投与は、好ましくは0.15μg/mlを超える、より好ましくは1μg/mlを超える抗PRP抗体濃度をもたらす。組成物がHib糖抗原を含む場合、それは、好ましくは、水酸化アルミニウムアジュバントを共には含まない。該組成物がリン酸アルミニウムアジュバントを含む場合、Hib抗原は該アジュバント上に吸着される可能性があるが[75]、あるいはそれは吸着されないかもしれない[27]。吸着の回避は、抗原／アジュバント混合中の適切なpH、適当なゼロ電荷点を有するアジュバント、および組成物中の種々の異なる抗原の混合の適切な順序を選択することにより、達成されうる。
3．Neisseria meningitidis血清群B由来のタンパク質抗原 [例えば、参考文献77]
該組成物はこれらのさらなる抗原の1以上を含みうる。それは外膜小胞調製物でありうる。
そのような抗原はアルミニウム塩に吸着されていてもされていなくてもよい。
髄膜炎菌コンジュゲートが一連の用量で投与されている場合、それらの用量の幾つかまたは全てがこれらの追加的抗原を含んでもよく、あるいはそれら用量のいずれも含まなくてもよい。
該組成物はこれらのさらなる抗原の1以上を含みうる。それは外膜小胞調製物でありうる。
そのような抗原はアルミニウム塩に吸着されていてもされていなくてもよい。
髄膜炎菌コンジュゲートが一連の用量で投与されている場合、それらの用量の幾つかまたは全てがこれらの追加的抗原を含んでもよく、あるいはそれら用量のいずれも含まなくてもよい。
該髄膜炎菌コンジュゲートを含有する組成物は、好ましくは、ジフテリアトキソイドもCRM197も含まない。
それらは、好ましくは、百日咳抗原を含まない。それらは、好ましくは、B型肝炎ウイルス表面抗原を含まない。それらは、好ましくは、ポリオウイルスを含まない。組成物は、好ましくは、髄膜炎菌コンジュゲート当たり50μg以下の破傷風トキソイドを含有し、より好ましくは、組み合わせたすべての髄膜炎菌コンジュゲートについて50μg以下の破傷風トキソイドを含有する。
それらは、好ましくは、百日咳抗原を含まない。それらは、好ましくは、B型肝炎ウイルス表面抗原を含まない。それらは、好ましくは、ポリオウイルスを含まない。組成物は、好ましくは、髄膜炎菌コンジュゲート当たり50μg以下の破傷風トキソイドを含有し、より好ましくは、組み合わせたすべての髄膜炎菌コンジュゲートについて50μg以下の破傷風トキソイドを含有する。
・発明の第2の態様
前記のとおり、現在では、肺炎球菌ワクチン接種は最初の初回免疫ワクチン接種と同時（約2月齢）に行われる傾向にある。本発明者らは、肺炎球菌コンジュゲートワクチンに使用される1以上の担体を用いた事前免疫が有用であろうと考えている。
前記のとおり、現在では、肺炎球菌ワクチン接種は最初の初回免疫ワクチン接種と同時（約2月齢）に行われる傾向にある。本発明者らは、肺炎球菌コンジュゲートワクチンに使用される1以上の担体を用いた事前免疫が有用であろうと考えている。
ここで本発明のもう1つの態様において、その少なくとも1つがジフテリアトキソイドまたはCRM197またはその誘導体にコンジュゲート化されている異なる肺炎球菌莢膜糖血清型の少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲートを含む組成物を、（a）ジフテリアトキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）ジフテリアトキソイドもしくはCRM197もしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者に投与する工程を含んでなる、Streptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法を提供する。
また、その少なくとも1つが破傷風トキソイドまたはその誘導体にコンジュゲート化されている異なる肺炎球菌莢膜糖血清型の少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲートを含む組成物を、（a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者に投与する工程を含んでなる、Streptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法も提供する。
本発明の1つの実施形態においては、その少なくとも1つが破傷風トキソイドまたはその誘導体にコンジュゲート化されており、またその少なくとも1つがジフテリアトキソイドまたはCRM197またはその誘導体にコンジュゲート化されている異なる肺炎球菌莢膜糖血清型の少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲートを含む組成物を、（a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲートおよび（c）ジフテリアトキソイドもしくはその誘導体および／または（d）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）ジフテリアトキソイドもしくはCRM197もしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者に投与する工程を含んでなる、Streptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法を提供する。
以下の対応使用も提供する：（a）ジフテリアトキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）ジフテリアトキソイドもしくはCRM197もしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者を、肺炎球菌により引き起こされる疾患に対して免疫するための医薬の製造における、その少なくとも1つがジフテリアトキソイドまたはCRM197またはその誘導体にコンジュゲート化されている異なる肺炎球菌莢膜糖血清型の少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲートの使用；（a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者を、肺炎球菌により引き起こされる疾患に対して免疫するための医薬の製造における、その少なくとも1つが破傷風トキソイドまたはその誘導体にコンジュゲート化されている異なる肺炎球菌莢膜糖血清型の少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲートの使用；ならびに（a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲートおよび（c）ジフテリアトキソイドもしくはその誘導体および／または（d）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）ジフテリアトキソイドもしくはCRM197もしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者を、肺炎球菌により引き起こされる疾患に対して免疫するための医薬の製造における、その少なくとも1つが破傷風トキソイドまたはその誘導体にコンジュゲート化されており、またその少なくとも1つがジフテリアトキソイドまたはCRM197またはその誘導体にコンジュゲート化されている異なる肺炎球菌莢膜糖血清型の少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲートの使用。
事前免疫抗原がジフテリアトキソイドの誘導体である場合、その誘導体は、好ましくは、依然としてDtと免疫学的に交差反応性であり、好ましくはCRM197である。事前免疫抗原が破傷風トキソイドの誘導体である場合、その誘導体は、好ましくは、依然として、Ttと免疫学的に交差反応性であり、好ましくは断片Cである。
事前免疫された患者
免疫される患者は、（a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体、および／または（b）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲート、および／または（c）破傷風トキソイドもしくはその誘導体、および／または（d）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲート、で事前免疫されている。典型的な事前免疫は、ジフテリアトキソイド抗原、破傷風トキソイド抗原、ジフテリアトキソイドもしくはCRM197担体もしくは破傷風トキソイド担体を使用するHib莢膜糖コンジュゲート、および／またはジフテリアトキソイドもしくはCRM197担体もしくは破傷風トキソイドを使用する髄膜炎菌莢膜糖コンジュゲートを含む。
免疫される患者は、（a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体、および／または（b）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲート、および／または（c）破傷風トキソイドもしくはその誘導体、および／または（d）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲート、で事前免疫されている。典型的な事前免疫は、ジフテリアトキソイド抗原、破傷風トキソイド抗原、ジフテリアトキソイドもしくはCRM197担体もしくは破傷風トキソイド担体を使用するHib莢膜糖コンジュゲート、および／またはジフテリアトキソイドもしくはCRM197担体もしくは破傷風トキソイドを使用する髄膜炎菌莢膜糖コンジュゲートを含む。
該患者は該事前免疫抗原の少なくとも1回（例えば、1、2、3またはそれ以上）の投与を受けており、その投与（または複数の投与のうち一番初めのもの）は、本発明の髄膜炎菌コンジュゲートでの免疫よりも少なくとも0.5、1、2、4または少なくとも6ヵ月前（例えば、6、9、12、15、18、21、24、36、48、60、120、180、240、300ヵ月またはそれ以上前）に該患者に投与されている。好ましい患者群においては、その事前免疫は生後3年以内、例えば生後2年以内、生後1年以内、生後6ヵ月以内または更には生後3ヶ月、2ヶ月もしくは1ヶ月以内に行われた。
本発明に従い免疫される患者は典型的にはヒトである。該ヒトは一般には少なくとも1月齢、例えば少なくとも2月齢、少なくとも3月齢、少なくとも4月齢、少なくとも6月齢、少なくとも2歳、少なくとも5歳、少なくとも11歳、少なくとも17歳、少なくとも40歳、少なくとも55歳などである。好ましい患者群は少なくとも6月齢である。もう1つの好ましい患者群は2〜55歳の年齢群のものであり、もう1つの好ましい患者群は11〜55歳の年齢群のものである。さらに好ましい患者群は11歳未満、例えば2〜11歳のものである。しかし、年齢にかかわらずすべての場合において、患者は、本明細書に記載されているように事前免疫されている。
事前免疫抗原がジフテリアトキソイドまたは破傷風トキソイドである場合、患者は典型的には、D-T-PまたはD-T事前免疫におけるそれぞれ「D」または「T」抗原としての該トキソイドの投与を受けている。そのような免疫化は典型的には2、3および4月齢の新生児に対して行われる。該免疫化が百日咳ワクチンを含む場合、そのワクチンは全細胞または細胞性百日咳ワクチン（「Pw」）でありうるが、好ましくは無細胞性百日咳ワクチン（「Pa」）である。事前免疫Paワクチンは一般には、以下のよく知られており十分に特徴づけされているB.pertussis 抗原の1つ、2つまたは3つを含む：（1）化学的手段または部位特異的突然変異誘発（例えば、「9K/129G」突然変異体[30]の場合）により無毒化された百日咳トキソイド（「PT」）、（2）線維状赤血球凝集素（「FHA」）、（3）ペルタクチン（pertactin）（「69キロダルトン外膜タンパク質」としても知られている）。無細胞性百日咳ワクチンは凝集原2および／または凝集原3をも含みうる。
事前免疫抗原がジフテリアトキソイドまたは破傷風トキソイドである場合、患者は、追加的または代替的に、タンパク質-糖コンジュゲートの担体タンパク質としての該トキソイドの投与を受けていてもよい。そのようなコンジュゲートには、「PRP-D」または「PRP-T」Hibコンジュゲート [参考文献32の表14-7を参照されたい]、例えばProHIBIT（商標）製品が含まれる。
事前免疫抗原がCM197である場合、患者は典型的には、Hibコンジュゲートおよび／または多価肺炎球菌コンジュゲートで事前免疫されている。そのような免疫化は典型的には2、3および4月齢の新生児に対して行われる。CRM197担体を使用するHibコンジュゲートには、「HbOC」コンジュゲート [参考文献32の表14-7]、例えばHibTITER（商標）製品が含まれる。CRM197担体を使用する肺炎球菌コンジュゲートには、7価PCV7混合物、例えばPrevNar（商標）ワクチン [31]が含まれる。また、患者は、血清群Cの髄膜炎菌（「MenC」）コンジュゲートで事前免疫されていてもよい。CRM197担体を使用するMenCコンジュゲートには、Meninvact（商標）/Menjugate（商標）[5]およびMeningitec（商標）が含まれる。しかし、好ましくは、患者は、Hibおよび／または肺炎球菌コンジュゲートでは事前免疫されているが、MenCコンジュゲートでは事前免疫されていない。患者がMenCコンジュゲートで事前免疫されている場合、本発明に従い投与されるワクチンは血清群Cコンジュゲートを含んでいても含んでいなくてもよい。
ジフテリアおよび破傷風トキソイドは、不活化化学物質、例えばホルマリンまたはホルムアルデヒドで該毒素を処理することにより入手可能である、良く知られており十分に特徴づけられているタンパク質である [例えば、参考文献32の第13章を参照されたい]。CRM197も良く知られており、十分に特徴づけられており [33〜36]、コンジュゲート化糖ワクチンにおける担体として広く使用されている。
CRM197およびDtは、多数の担体エピトープを共有する。
事前免疫の結果として、患者の免疫系は事前免疫抗原に曝露されている。ジフテリアトキソイド（Dt）または破傷風トキソイドでの事前免疫の場合、これは一般には、患者が抗Dtまたは抗Tt抗体応答を上昇させており（その結果、典型的には、0.01 IU/mlを超える抗Dt力価を示す）、DtまたはTtに特異的な記憶Bおよび／またはTリンパ球を有することを意味し、すなわち、DtまたはTtでの事前免疫は通常は、患者における既往の抗Dtまたは抗Tt免疫応答を惹起するのに適している。DtまたはTt（またはその誘導体）がコンジュゲート中の糖のための担体であるような事前免疫化の場合には、該事前免疫は抗糖応答を引き起こし、患者は、該糖に特異的な記憶Bおよび／またはTリンパ球を有し、すなわち、該事前免疫は通常は、患者における既往の抗糖免疫応答を惹起するのに適している。事前免疫は、好ましくは、例えばジフテリアまたは破傷風疾患に対して、患者において防御免疫を惹起するのに適したものである。
したがって、本発明に従い免疫される患者は一般患者からは区別される。なぜなら、本発明に従い免疫される患者は、事前免疫抗原に対する免疫応答を既に開始している、一般集団中の亜集団のメンバーだからである。その開始により、ジフテリアトキソイドおよび／または破傷風トキソイド（またはその誘導体）担体を含む肺炎球菌コンジュゲートを用いた本発明に係る免疫化は、その亜集団において、事前免疫抗原に対する免疫応答を未だ開始していない患者とは異なる免疫応答を惹起することとなる。コンジュゲート（特にHibコンジュゲート）の担体としてのDtおよび／またはTt（または誘導体）で事前免疫されている患者が好ましい。特に好ましい患者はコンジュゲートの担体としてのDtおよび／またはTt（または誘導体）を用いて、そしてまた、コンジュゲート化されていない免疫原としてのDtおよび／またはTtを用いて事前免疫されている。
患者は、コンジュゲート化または非コンジュゲート化形態のジフテリアトキソイドおよび／または破傷風トキソイド（または誘導体）で事前免疫されていることに加えて、他の抗原で事前免疫されていてもよい。そのような抗原には、百日咳抗原（前記を参照されたい）、Haemophilus influenzae B型（前記を参照されたい）、B型肝炎表面抗原（HBsAg）、ポリオウイルス、例えば不活化ポリオウイルスワクチン（IPV）、髄膜炎菌莢膜糖コンジュゲート（前記を参照されたい）、インフルエンザウイルス、BCG、A型肝炎ウイルス抗原、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、水痘ウイルスなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。患者は1以上の肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートで事前免疫されていてもされていなくてもよい。
いくつかの好ましい実施形態においては、患者が肺炎球菌コンジュゲートの投与を最初に受けた時点で、彼らはDtおよび／またはTt（または誘導体）で既に事前免疫されている。他の実施形態においては、（i）Dtおよび／またはTtまたは誘導体ならびに（ii）肺炎球菌コンジュゲートの両方で既に事前免疫されている患者に肺炎球菌コンジュゲートを投与する。
コンジュゲート
本発明はコンジュゲート化糖で患者を免疫する。コンジュゲート化は糖の免疫原性を増強するために用いられる。なぜなら、それは糖をT非依存性抗原からT依存性抗原へ変換して、免疫学的記憶のための感作を可能にするからである。コンジュゲート化は小児用ワクチンに特に有用であり[例えば、参考文献37]、よく知られた技術である[例えば、参考文献38〜46に概説されている]。
本発明はコンジュゲート化糖で患者を免疫する。コンジュゲート化は糖の免疫原性を増強するために用いられる。なぜなら、それは糖をT非依存性抗原からT依存性抗原へ変換して、免疫学的記憶のための感作を可能にするからである。コンジュゲート化は小児用ワクチンに特に有用であり[例えば、参考文献37]、よく知られた技術である[例えば、参考文献38〜46に概説されている]。
典型的には、本発明のStreptococcus pneumoniae組成物／医薬（または本明細書に記載の本発明の免疫原性組成物のいずれかに含まれるもの）は、コンジュゲート化糖抗原を含み、ここで、該糖は、1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33Fよりなる群から選ばれる少なくとも4つの肺炎球菌血清型に由来する。好ましくは、それらの4つの血清型は6B、14、19Fおよび23Fを含む。より好ましくは、該組成物中には少なくとも7つの血清型、例えば、血清型4、6B、9V、14、18C、19Fおよび23F由来のものが含まれる。より好ましくは、該組成物中には更には、8種以上の血清型、例えば少なくとも10、11、12、13または14種の血清型が含まれる。例えば、1つの実施形態において該組成物は、血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19Fおよび23F、さらに場合によっては3、に由来する10または11種の莢膜糖（すべてコンジュゲート化されている）を含む。本発明の好ましい実施形態においては、少なくとも13種の糖抗原（好ましくは、すべてコンジュゲート化されている）が含まれるが、他の糖抗原、例えば23価（例えば、血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33F）のものも本発明において想定される。例えば、5〜11種の異なる血清型由来の多糖を含有するコンジュゲートワクチンと同様に、23種の異なる血清型由来の多糖の混合物が広く使用されている [72]。例えば、PrevNar（商標）[31]は7つの血清型（4、6B、9V、14、18C、19Fおよび23F）由来の抗原を含有し、各糖は還元的アミノ化により0.5mlの用量当たり各糖2μg（血清型6Bは4μg）でCRM197に個別にコンジュゲート化されており、そのコンジュゲートはリン酸アルミニウムアジュバント上に吸着されている。該組成物は、好ましくは、少なくとも、血清型6B、14、19Fおよび23Fを含む。
これらの血清型のそれぞれの莢膜糖はよく知られている。髄膜炎菌糖もよく知られている（該糖の説明、および本発明の血清群糖の予想される組合せは、前記を参照されたい）。
本発明に従い使用される糖は、前記のとおり、（例えば、天然莢膜糖で見られるのと同じO-アセチル化パターンで）O-アセチル化されていてもよく、あるいはそれらは該糖環の1以上の位置で部分的または完全に脱O-アセチル化されていてもよく、あるいはそれらは天然莢膜糖と比べて高O-アセチル化されていてもよい。
本発明に従い使用される糖は、細菌において見られる天然莢膜糖より短くてもよい。例えば、該糖は、精製後であるがコンジュゲート化前に生じる解重合により解重合されうる。解重合は該糖の鎖長を減少させる。ありうる解重合法は過酸化水素の使用を含む[9]。過酸化水素を（例えば、1％の最終H2O2濃度となるよう）糖に加え、ついで、所望の鎖長減少が達成されるまで、該混合物を（例えば約55℃で）インキュベートする。別の解重合法は酸加水分解を含む[10]。他の解重合法は当業者に公知である。本発明で使用するコンジュゲートを製造するために使用する糖はこれらの解重合法のいずれかにより入手可能であろう。解重合は、免疫原性のために最適な鎖長を得るために、および／または該糖の物理的操作性のために鎖長を減少させるために用いられうる。
コンジュゲートにおいて使用する典型的な担体タンパク質は細菌毒素またはトキソイド、例えばジフテリア毒素（またはそのCRM97突然変異体）および破傷風毒素である。他の公知の担体タンパク質には、N.meningitidis外膜タンパク質、合成ペプチド、熱ショックタンパク質、百日咳タンパク質、サイトカイン、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、種々の病原体由来抗原からの複数のヒトCD4+ T細胞エピトープを含む人工タンパク質、不定型H.influenzaeからのプロテインD、肺炎球菌表面タンパク質PspA、鉄取り込みタンパク質、C.difficileの毒素AまたはBなどが含まれる。しかし、本発明においては、肺炎球菌コンジュゲートはジフテリアトキソイドおよび／または破傷風トキソイド（またはその誘導体、例えばCRM197）担体タンパク質を含む。共有結合によるコンジュゲート化が好ましい。
該組成物中で2以上の担体タンパク質を使用することが可能である。したがって、異なる血清群について異なる担体タンパク質を使用することが可能である。例えば、血清型7FはプロテインDにコンジュゲート化され、一方、血清型18Cの糖は破傷風トキソイドにコンジュゲート化されることが可能であろう。また、ある特定の糖抗原について2以上の担体タンパク質を使用することも可能である。例えば、血清型7Fの糖は、CRM197にコンジュゲート化させたものと、プロテインDにコンジュゲート化させたものとの2つの群としてもよい。しかし、一般には、該組成物中の肺炎球菌の全てまたは大部分について、同じ担体タンパク質を使用することが好ましい。該糖組成物は、DtおよびTt、DtおよびCrm197、CRM197およびTt、ならびにDt、CRM197およびTtにコンジュゲート化されうる。プロテインDは、該糖の（大多数）をコンジュゲート化するためにこれらの担体の一覧のいずれかに追加されうる。1つの実施形態においては、ただ1つの血清型がDtもしくはCRM197にコンジュゲート化され、および／またはただ1つの血清型がTtにコンジュゲート化される。
単一の担体タンパク質は2以上の糖抗原を担持しうるであろう[51]。例えば、単一の担体タンパク質は血清型7Fおよび18C由来の莢膜糖にコンジュゲート化されうるであろう。この目的を達成するため、糖はコンジュゲート化反応の前に混合されうる。しかし、一般には、各血清型ごとに別々のコンジュゲートを有することが好ましい。コンジュゲートは、好ましくは、実質的に1:1:1:1の比（糖の質量として測定された場合）となるよう混合されうる。たとえば、各血清群の糖の質量は互いの+10％以内である。組成物中の血清群当たりの髄膜炎菌抗原の典型的な量は血清型当たり1μg〜20μg、例えば、2〜10μgである。
糖:タンパク質の比（w/w）が1:15（すなわち、タンパク質過剰）〜15:１（すなわち、糖過剰）、好ましくは1:10〜10:1、より好ましくは1:5〜5:1であるコンジュゲートが使用されうる。
コンジュゲートは遊離の担体タンパク質と組み合わせて使用されうる[52]。しかし、ある担体タンパク質が本発明の組成物中で遊離形態およびコンジュゲート化形態の両方で存在する場合、非コンジュゲート化形態は、好ましくは、該組成物全体中の担体タンパク質の総量の5％以下であり、より好ましくは、2重量％未満で存在する。同様に、非コンジュゲート化糖は、好ましくは、糖の総量の15重量％以下である。
必要に応じて任意の適当なリンカーを用いて、任意の適当なコンジュゲート化反応が用いられうる（本発明のこの態様で用いられうる典型的なコンジュゲート化反応に関しては、前記および参考文献を参照されたい）。リンカーを使用する場合、1つの実施形態においては、それはADH（アジピン酸ジヒドラジド）である。そのような方法により入手可能なコンジュゲート、例えば、ジフテリアトキソイドおよび／または破傷風トキソイド担体（および場合によってはアジピン酸リンカー）を含むコンジュゲートは、本発明の使用のための好ましいコンジュゲートである。コンジュゲートは、好ましくは、別々に調製し、ついで混合する。混合後、該混合コンジュゲートの濃度を、例えば発熱物質非含有無菌リン酸緩衝食塩水で調節することが可能である。各コンジュゲートは、混合前に、好ましくは、15μg以下の担体を含有する。
本発明で使用する組成物の他の抗原成分
肺炎球菌コンジュゲートに加えて、本発明で使用する組成物は、所望により、以下の他の抗原の1つ、2つまたは3つを含みうる。
肺炎球菌コンジュゲートに加えて、本発明で使用する組成物は、所望により、以下の他の抗原の1つ、2つまたは3つを含みうる。
1．N. meningitidis由来のコンジュゲート化莢膜糖 [参考文献69〜71; 前記を参照されたい]。
1つの実施形態においては、本発明の組成物／医薬は、いずれの髄膜炎菌糖コンジュゲートをも含まない。好ましくは、破傷風トキソイドが担体として存在する。
2．H.influenzae B由来のコンジュゲート化莢膜糖 [例えば、参考文献32の第14章]。
該コンジュゲート用の担体タンパク質はCRM197、Dt、破傷風トキソイドまたはN.meningitidisの外膜複合体でありうる。該コンジュゲートの糖部分は多糖（例えば、完全長ポリリボシルリビトールホスファート（PRP））でありうるが、莢膜多糖を解重合してオリゴ糖（例えば、分子量1〜5kDa）を形成させることが好ましい。好ましいHibは、アジピン酸リンカーを介してCRM197または破傷風トキソイドに共有結合したオリゴ糖を含む [73, 74]。Hib抗原の投与は、好ましくは0.15μg/mlを超える、より好ましくは1μg/mlを超える抗PRP抗体濃度をもたらす。組成物がHib糖抗原を含む場合、それは、好ましくは、水酸化アルミニウムアジュバントを共には含まない。該組成物がリン酸アルミニウムアジュバントを含む場合、Hib抗原は該アジュバントに吸着される可能性があるが[75]、あるいはそれは吸着されないかもしれない[27]。吸着の回避は、抗原／アジュバント混合中の適切なpH、適当なゼロ電荷点を有するアジュバント、および組成物中の種々の異なる抗原の混合の適切な順序を選択することにより達成されうる。
3．Neisseria meningitidis血清群B由来のタンパク質抗原 [例えば、参考文献77]。
該組成物はこれらのさらなる抗原の1以上を含みうる。これらは、単離された外膜タンパク質の形態またはサブユニット抗原調製物の形態でありうる。
そのような抗原はアルミニウム塩に吸着されていてもされていなくてもよい。
肺炎球菌コンジュゲートが一連の用量で投与されている場合、それらの用量の幾つかまたは全てがこれらの追加的抗原を含んでもよく、あるいはそれらの用量のいずれも含まなくてもよい。
1つの実施形態における肺炎球菌コンジュゲートを含有する組成物は髄膜炎菌莢膜糖コンジュゲートを含まない。
1つの実施形態においては、それらは百日咳抗原を含まない。1つの実施形態においては、それらはB型肝炎ウイルス表面抗原を含まない。1つの実施形態においては、それらはポリオウイルスを含まない。組成物は、好ましくは、肺炎球菌コンジュゲート当たり50μg以下のジフテリアトキソイド／CRM197を含有し、より好ましくは、組み合わせたすべての肺炎球菌コンジュゲートについて50μg以下の破傷風トキソイドを含有する。
・本発明の第3の態様
本発明の第3の態様において、本発明者らは、破傷風トキソイドおよび／またはDT（および／またはCRM197）を使用する種々のワクチンを投与するための方法を案出した。前記の本発明の第1および第2の態様ならびに請求項45以降の記載も関連しており、それらを参照により本発明のこの第3の態様に組み入れることとする。
本発明の第3の態様において、本発明者らは、破傷風トキソイドおよび／またはDT（および／またはCRM197）を使用する種々のワクチンを投与するための方法を案出した。前記の本発明の第1および第2の態様ならびに請求項45以降の記載も関連しており、それらを参照により本発明のこの第3の態様に組み入れることとする。
以下のワクチンを以下の投与計画：
（表中、開業医への訪問は全て、生後8ヶ月のうちに行われる；
それぞれの連続的な訪問の間に少なくとも2週間の間隔が存在する；
DTPはDT、TTおよび全細胞（Pw）または無細胞性（Pa）百日咳抗原を含む；
Strepは、少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲート化血清型を含む多価肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートワクチンである；
MenCはコンジュゲート化N. meningitidis血清群C莢膜糖を含む；
StrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はDTまたはCRM197にコンジュゲート化されているか、またはStrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はTTにコンジュゲート化されている）
でヒト患者に投与する工程を含んでなる、Neisseria meningitidis、Bordetella pertussis、Clostridium tetani、Corynebacterium diphtheriaeおよびStreptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法を更に提供する。
それぞれの連続的な訪問の間に少なくとも2週間の間隔が存在する；
DTPはDT、TTおよび全細胞（Pw）または無細胞性（Pa）百日咳抗原を含む；
Strepは、少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲート化血清型を含む多価肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートワクチンである；
MenCはコンジュゲート化N. meningitidis血清群C莢膜糖を含む；
StrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はDTまたはCRM197にコンジュゲート化されているか、またはStrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はTTにコンジュゲート化されている）
でヒト患者に投与する工程を含んでなる、Neisseria meningitidis、Bordetella pertussis、Clostridium tetani、Corynebacterium diphtheriaeおよびStreptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法を更に提供する。
もう1つの態様においては、以下のワクチンを以下の投与計画：
（表中、開業医への訪問は全て、生後8ヶ月のうちに行われる；
それぞれの連続的な訪問の間に少なくとも2週間の間隔が存在する；
DTPはDT、TTおよび全細胞（Pw）または無細胞性（Pa）百日咳抗原を含む；
Strepは、少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲート化血清型を含む多価肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートワクチンである；
MenCはコンジュゲート化N. meningitidis血清群C莢膜糖を含む；
StrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はDTまたはCRM197にコンジュゲート化されているか、またはStrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はTTにコンジュゲート化されている）
でヒト患者に投与する工程を含んでなる、Neisseria meningitidis、Bordetella pertussis、Clostridium tetani、Corynebacterium diphtheriaeおよびStreptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法を提供する。
それぞれの連続的な訪問の間に少なくとも2週間の間隔が存在する；
DTPはDT、TTおよび全細胞（Pw）または無細胞性（Pa）百日咳抗原を含む；
Strepは、少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲート化血清型を含む多価肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートワクチンである；
MenCはコンジュゲート化N. meningitidis血清群C莢膜糖を含む；
StrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はDTまたはCRM197にコンジュゲート化されているか、またはStrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はTTにコンジュゲート化されている）
でヒト患者に投与する工程を含んでなる、Neisseria meningitidis、Bordetella pertussis、Clostridium tetani、Corynebacterium diphtheriaeおよびStreptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法を提供する。
もう1つの態様においては、以下のワクチンを以下の投与計画：
（表中、開業医への訪問は全て、生後8ヶ月のうちに行われる；
それぞれの連続的な訪問の間に少なくとも2週間の間隔が存在する；
DTPはDT、TTおよび全細胞（Pw）または無細胞性（Pa）百日咳抗原を含む；
Strepは、少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲート化血清型を含む多価肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートワクチンである；
MenCはコンジュゲート化N. meningitidis血清群C莢膜糖を含む；
StrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はDTまたはCRM197にコンジュゲート化されているか、またはStrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はTTにコンジュゲート化されている）
でヒト患者に投与する工程を含んでなる、Neisseria meningitidis、Bordetella pertussis、Clostridium tetani、Corynebacterium diphtheriaeおよびStreptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法を提供する。
それぞれの連続的な訪問の間に少なくとも2週間の間隔が存在する；
DTPはDT、TTおよび全細胞（Pw）または無細胞性（Pa）百日咳抗原を含む；
Strepは、少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲート化血清型を含む多価肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートワクチンである；
MenCはコンジュゲート化N. meningitidis血清群C莢膜糖を含む；
StrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はDTまたはCRM197にコンジュゲート化されているか、またはStrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はTTにコンジュゲート化されている）
でヒト患者に投与する工程を含んでなる、Neisseria meningitidis、Bordetella pertussis、Clostridium tetani、Corynebacterium diphtheriaeおよびStreptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法を提供する。
本発明の態様の全般的考慮事項
ワクチン組成物
本発明に従い使用する組成物は、典型的には、製薬上許容される担体を含む。そのような担体には、該組成物の投与を受ける個体にとって有害な抗体の産生をそれ自体は誘導しない任意の担体が含まれる。適当な担体は、典型的には、大きなゆっくりと代謝される巨大分子、例えばタンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、高分子アミノ酸、アミノ酸共重合体、スクロース、トレハロース、ラクトースおよび脂質凝集物（例えば、油滴またはリポソーム）である。そのような担体は当業者によく知られている。
ワクチン組成物
本発明に従い使用する組成物は、典型的には、製薬上許容される担体を含む。そのような担体には、該組成物の投与を受ける個体にとって有害な抗体の産生をそれ自体は誘導しない任意の担体が含まれる。適当な担体は、典型的には、大きなゆっくりと代謝される巨大分子、例えばタンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、高分子アミノ酸、アミノ酸共重合体、スクロース、トレハロース、ラクトースおよび脂質凝集物（例えば、油滴またはリポソーム）である。そのような担体は当業者によく知られている。
該ワクチンは、希釈剤、例えば水、生理食塩水、グリセロールなどをも含有しうる。また、補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝化物質なども存在しうる。発熱物質非含有無菌リン酸緩衝生理食塩水は典型的な担体である。製薬上許容される担体および賦形剤の詳細な考察は参考文献78に記載されている。
本発明に従い使用する組成物は、複数回用量形式でパッケージングされる場合には特に、抗微生物物質を含みうる。
本発明に従い使用する組成物は、界面活性剤、例えばTween（ポリソルベート）、例えばTween 80を含みうる。界面活性剤は一般には低レベル、例えば0.01％未満で存在する。
本発明に従い使用する組成物はナトリウム塩（例えば、塩化ナトリウムおよび／またはリン酸ナトリウム）を含みうる。これらは等張化のために使用されうる。10±2mg/ml NaClの濃度が典型的であり、例えば約8.8mg/mlが用いられる。濃度1.2mg/mlのリン酸ナトリウムが典型的である。
本発明に従い使用する組成物は、一般には、バッファー、例えばリン酸バッファーを含む。
本発明に従い使用する組成物は、それを凍結乾燥させる場合、またはそれが凍結乾燥物質から再構成された物質を含む場合には特に、糖アルコール（例えば、マンニトール）または二糖（例えば、スクロースまたはトレハロース）を例えば約15〜30mg/ml（例えば25mg/ml）で含みうる。しかし、ある種の組成物は凍結乾燥できない。すなわち、髄膜炎菌または肺炎球菌コンジュゲートは、パッケージング段階から投与段階まで、水性形態で存在しうるであろう。組成物は一般には患者に直接的に投与される。直接送達は、非経口注射（例えば、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内または組織の間質腔への注射）または直腸、経口、膣、局所、経皮、鼻腔内、眼、耳、肺もしくは他の粘膜投与により達成されうる。筋肉内投与（例えば、大腿または上腕）が好ましい。注射は針（例えば、皮下注射針）を介したものでありうるが、代替的に無針注射が用いられうる。典型的な筋肉内用量は0.5mlである。
複数の血清群／血清型由来の髄膜炎菌または肺炎球菌コンジュゲートは単一の組成物とした混合物として投与される。該組成物は単回用量として投与してもよく、あるいは複数回用量の投与計画で2回以上投与してもよい。複数回用量は一次免疫計画および／または追加免疫計画において使用されうる。一次免疫投与計画の後、髄膜炎菌または肺炎球菌コンジュゲートの追加免疫投与計画が実施されうる。初回免疫投与間の適当な時期（例えば、4〜16週）および初回免疫投与と追加免疫投与との間の適当な時期は通常の方法により決定されうる。該コンジュゲートは他のワクチンと同時に、例えばD-T-Pワクチンと同時に、あるいは肺炎球菌または髄膜炎菌コンジュゲートワクチンと同時に、あるいはインフルエンザワクチンと同時に、あるいはMMRまたはMMRVワクチンと同時に、簡便に投与されうる。これらのワクチンは一般には別々に投与されるが、医師への同一の訪問の際に投与される。
細菌感染は身体の種々の領域を冒しうるため、組成物は種々の形態で調製されうる。例えば、該組成物は液体溶液または懸濁液としての注射剤として製造されうる。注射前に液体ビヒクルに溶解しまたは懸濁するのに適した固体形態（例えば、凍結乾燥組成物）も製造されうる。該組成物は局所投与用に、例えば軟膏剤、クリーム剤または散剤として製造されうる。該組成物は経口投与用に、例えば錠剤またはカプセル剤として、あるいはシロップ剤（場合によっては香味付けされたもの）として製造されうる。該組成物は肺投与用に、例えば微粉末またはスプレーを使用する吸入剤として調製されうる。該組成物は坐剤または膣坐剤として製造されうる。該組成物は鼻、耳または眼への投与用に、例えば噴霧剤、滴剤、ゲル剤または散剤として製造されうる[例えば、参考文献79および80]。しかし、一般には、該髄膜炎菌または肺炎球菌コンジュゲートは筋肉内注射用に製剤化される。
本発明に従い使用する組成物はワクチンアジュバントを含んでいても含んでいなくてもよい。本発明の組成物中で使用されうるアジュバントには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない。
A．無機質含有組成物
本発明におけるアジュバントとしての使用に適した無機質含有組成物には、無機塩、例えばアルミニウム塩およびカルシウム塩が含まれる。本発明は、無機塩、例えば水酸化物（例えば、オキシヒドロキシド）、リン酸塩、硫酸塩など[例えば、参考文献81の第8および9章を参照されたい]または異なる無機化合物の混合物を含み、該化合物は任意の適当な形態（例えば、ゲル、結晶、非晶質など）をとり、吸着が好ましい。該無機質含有組成物は金属塩の粒子としても製剤化されうる[82]。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適した無機質含有組成物には、無機塩、例えばアルミニウム塩およびカルシウム塩が含まれる。本発明は、無機塩、例えば水酸化物（例えば、オキシヒドロキシド）、リン酸塩、硫酸塩など[例えば、参考文献81の第8および9章を参照されたい]または異なる無機化合物の混合物を含み、該化合物は任意の適当な形態（例えば、ゲル、結晶、非晶質など）をとり、吸着が好ましい。該無機質含有組成物は金属塩の粒子としても製剤化されうる[82]。
本発明の組成物においてはリン酸アルミニウムが使用可能であり、典型的なアジュバントは、約0.6mg Al3+/mlで含まれる0.82〜0.92のPO4/Alモル比を有する非晶質アルミニウムヒドロキシホスファートである。
1用量当たりのコンジュゲート当たり例えば50〜100μgのAl3+の低用量のリン酸アルミニウムでの吸着が用いられうる。組成物が複数の細菌種由来のコンジュゲートを含む場合、すべてのコンジュゲートが吸着される必要はない。
B．油エマルション
本発明におけるアジュバントとしての使用に適した油エマルション組成物には、スクアレン-水エマルション、例えばMF59[参考文献81の第10章; 参考文献83も参照されたい]（ミクロフルイダイザーを使用してサブミクロン粒子に製剤化された5％ スクアレン、0.5％ Tween 80および0.5％ Span 85）が含まれる。完全フロイント（CFA）および不完全フロイントアジュバント（IFA）も使用されうる。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適した油エマルション組成物には、スクアレン-水エマルション、例えばMF59[参考文献81の第10章; 参考文献83も参照されたい]（ミクロフルイダイザーを使用してサブミクロン粒子に製剤化された5％ スクアレン、0.5％ Tween 80および0.5％ Span 85）が含まれる。完全フロイント（CFA）および不完全フロイントアジュバント（IFA）も使用されうる。
C．サポニン製剤 [参考文献81の第22章]
本発明におけるアジュバントとして、サポニン製剤も使用されうる。サポニンは、多種多様な植物種の樹皮、葉、茎、根および更には花において見出されるステロール配糖体およびトリテルペノイド配糖体の雑多な群である。Quillaia saponaria Molina樹木の樹皮からのサポニンがアジュバントとして広範に研究されている。サポニンはSmilax ornata（sarsaprilla）、Gypsophilla paniculata（brides veil)およびSaponaria off cianalis（石鹸; 根）からも商業的に入手可能である。サポニンアジュバント製剤には、精製製剤、例えばQS21、および脂質製剤、例えばISCOMが含まれる。QS21はStimulon（商標）として販売されている。
本発明におけるアジュバントとして、サポニン製剤も使用されうる。サポニンは、多種多様な植物種の樹皮、葉、茎、根および更には花において見出されるステロール配糖体およびトリテルペノイド配糖体の雑多な群である。Quillaia saponaria Molina樹木の樹皮からのサポニンがアジュバントとして広範に研究されている。サポニンはSmilax ornata（sarsaprilla）、Gypsophilla paniculata（brides veil)およびSaponaria off cianalis（石鹸; 根）からも商業的に入手可能である。サポニンアジュバント製剤には、精製製剤、例えばQS21、および脂質製剤、例えばISCOMが含まれる。QS21はStimulon（商標）として販売されている。
サポニン組成物は、HPLCおよびRP-HPLCを使用して精製されている。これらの技術を用いて、QS7、QS17、QS18、QS21、QH-A、QH-BおよびQH-Cを含む特定の精製画分が同定されている。好ましくは、該サポニンはQS21である。QS21の製造方法は参考文献84に開示されている。
サポニン製剤はステロール、例えばコレステロールをも含みうる[85]。サポニンとコレステロールとの組合せを用いて、免疫刺激複合体（ISCOM）と呼ばれる特有の粒子を形成させることが可能である [参考文献81の第23章]。ISCOMは、典型的には、リン脂質、例えばホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリンをも含む。任意の公知サポニンがISCOMにおいて使用されうる。好ましくは、ISCOMはQuilA、QHAおよびQHCのうち1以上を含む。ISCOMは参考文献85〜87に更に詳細に記載されている。場合によっては、ISCOMは追加的な界面活性剤を含んでいないことが可能である [88]。
サポニンに基づくアジュバントの開発の概説は参考文献89および90に見出されうる。
D．ビロソームおよびウイルス様粒子
ビロソームおよびウイルス様粒子（VLP）も本発明におけるアジュバントとして使用されうる。これらの構造体は一般には、ウイルス由来の1以上のタンパク質を、場合によってはリン脂質と組み合わせてまたはそれと共に製剤化して、含有する。それらは一般には非病原性で非複製性であり、一般には天然ウイルスゲノムを全く含有しない。該ウイルスタンパク質は組換え生産することができるし、あるいはウイルス全体から単離することもできる。ビロソームまたはVLPにおける使用に適したこれらのウイルスタンパク質には、インフルエンザウイルス（例えば、HAまたはNA）、B型肝炎ウイルス（例えば、コアまたはカプシドタンパク質）、E型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトパピローマウイルス、HIV、RNA-ファージ、QJ3-ファージ（例えば、コートタンパク質）、GA-1ファージ、fr-ファージ、AP205ファージおよびTy（例えば、レトロトランスポゾンTyタンパク質pi）に由来するタンパク質が含まれる。VLPは参考文献91〜96に詳細に記載されている。ビロソームは例えば参考文献97に詳細に記載されている。
ビロソームおよびウイルス様粒子（VLP）も本発明におけるアジュバントとして使用されうる。これらの構造体は一般には、ウイルス由来の1以上のタンパク質を、場合によってはリン脂質と組み合わせてまたはそれと共に製剤化して、含有する。それらは一般には非病原性で非複製性であり、一般には天然ウイルスゲノムを全く含有しない。該ウイルスタンパク質は組換え生産することができるし、あるいはウイルス全体から単離することもできる。ビロソームまたはVLPにおける使用に適したこれらのウイルスタンパク質には、インフルエンザウイルス（例えば、HAまたはNA）、B型肝炎ウイルス（例えば、コアまたはカプシドタンパク質）、E型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトパピローマウイルス、HIV、RNA-ファージ、QJ3-ファージ（例えば、コートタンパク質）、GA-1ファージ、fr-ファージ、AP205ファージおよびTy（例えば、レトロトランスポゾンTyタンパク質pi）に由来するタンパク質が含まれる。VLPは参考文献91〜96に詳細に記載されている。ビロソームは例えば参考文献97に詳細に記載されている。
E．細菌または微生物誘導体
本発明における使用に適したアジュバントには、細菌または微生物誘導体、例えば腸内細菌リポ多糖（LPS）の無毒性誘導体、リピド（Lipid）A誘導体、免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよびADP-リボシル化毒素ならびにそれらの無毒性誘導体が含まれる。
本発明における使用に適したアジュバントには、細菌または微生物誘導体、例えば腸内細菌リポ多糖（LPS）の無毒性誘導体、リピド（Lipid）A誘導体、免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよびADP-リボシル化毒素ならびにそれらの無毒性誘導体が含まれる。
LPSの無毒性誘導体には、モノホスホリルリピドA（MPL）および3-O-デアシル化MPL（3dMPL）が含まれる。3dMPLは、4、5または6アシル化鎖を有する3 デ-O-アシル化モノホスホリルリピドAの混合物である。3 デ-O-アシル化モノホスホリルリピドAの好ましい「小粒子」形態が参考文献98に開示されている。3dMPLのそのような「小粒子」は、0.22μm膜を通して滅菌濾過されるのに十分な程度に小さい[98]。
他のLPSの無毒性誘導体には、モノホスホリルリピドA模倣体、例えばアミノアルキルグルコサミドホスファート誘導体、例えばRC-529 [99, 100]が含まれる。
リピドA誘導体には、Escherichia cold由来のリピドAの誘導体、例えばOM-174が含まれる。OM-174は例えば参考文献101および102に記載されている。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適した免疫刺激性オリゴヌクレオチドには、CpGモチーフ（グアノシンへのリン酸結合により連結された非メチル化シトシンを含有するジヌクレオチド配列）を含有するヌクレオチド配列が含まれる。パリンドローム配列またはポリ(dG)配列を含有するオリゴヌクレオチドおよび二本鎖RNAも免疫刺激性であることが示されている。
CpGはヌクレオチド修飾／類似体、例えばホスホロチオエート修飾を含んでもよく、磨た二本鎖であっても一本鎖であってもよい。参考文献103、104および105は、可能な類似体置換、例えば、2'-デオキシ-7-デアザグアノシンでのグアノシンの置換を開示している。CpGオリゴヌクレオチドのアジュバント効果は参考文献106〜111にさらに記載されている。
CpG配列はTLR9、例えば、モチーフGTCGTTまたはTTCGTTに向けられたものでありうる [112]。CpG配列はTh1免疫応答の誘導に特異的でありうる（例えば、CpG-A ODN）。あるいはそれはB細胞応答の誘導に、より特異的でありうる（例えば、CpG-B ODN）。CpG-AおよびCpG-B ODNは参考文献113〜115において考察されている。好ましくは、CpGはCpG-A ODNである。
好ましくは、CpGオリゴヌクレオチドは、受容体認識のために5'末端が利用可能となるように構築される。場合によっては、2つのCpGオリゴヌクレオチド配列がそれらの3'末端に結合して「イムノマー（immunomer）」を形成することがありうる。例えば、参考文献112および116〜118を参照されたい。
本発明におけるアジュバントとして、細菌性ADP-リボシル化毒素およびその無毒化誘導体が使用されうる。好ましくは、該タンパク質は大腸菌（E. coli）（E. coli易熱性エンテロトキシン「LT」）、コレラ（「CT」）または百日咳（「PT」）に由来する。粘膜アジュバントとしての無毒化ADP-リボシル化毒素の使用は参考文献119に記載されており、非経口アジュバントとしてのその使用は参考文献120に記載されている。該毒素またはトキソイドは、好ましくは、AサブユニットおよびBサブユニットの両方を含むホロトキシンの形態である。好ましくは、該Aサブユニットは無毒化突然変異を含有し、好ましくは、Bサブユニットは突然変異していない。好ましくは、該アジュバントは無毒化LT突然変異体、例えばLT-K63、LT-R72およびLT-G192である。ADP-リボシル化毒素およびその無毒化誘導体、特にLT-K63およびLT-R72の、アジュバントとしての使用は、参考文献121〜128に見出されうる。アミノ酸置換に関する番号の言及は、好ましくは、参考文献129（その全体を参照により明示的に本明細書に組み入れることとする）に記載のADP-リボシル化毒素のAおよびBサブユニットのアライメントに基づく。
F．ヒト免疫モジュレーター
本発明におけるアジュバントとしての使用に適したヒト免疫モジュレーターには、サイトカイン、例えばインターロイキン（例えば、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12 [130]など）[131]、インターフェロン（例えば、インターフェロンγ）、マクロファージコロニー刺激因子および腫瘍壊死因子が含まれる。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適したヒト免疫モジュレーターには、サイトカイン、例えばインターロイキン（例えば、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12 [130]など）[131]、インターフェロン（例えば、インターフェロンγ）、マクロファージコロニー刺激因子および腫瘍壊死因子が含まれる。
G．生物接着物質および粘膜接着物質
生物接着物質（bioadhesive）および粘膜接着物質（mucoadhesive）も本発明におけるアジュバントとして使用されうる。適当な生物接着物質には、エステル化ヒアルロン酸ミクロスフェア [132]、または粘膜接着物質、例えばポリアクリル酸の架橋誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。キトサンおよびその誘導体も本発明におけるアジュバントとして使用されうる [133]。
生物接着物質（bioadhesive）および粘膜接着物質（mucoadhesive）も本発明におけるアジュバントとして使用されうる。適当な生物接着物質には、エステル化ヒアルロン酸ミクロスフェア [132]、または粘膜接着物質、例えばポリアクリル酸の架橋誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。キトサンおよびその誘導体も本発明におけるアジュバントとして使用されうる [133]。
H．微粒子
本発明におけるアジュバントとして、微粒子も使用されうる。微粒子（すなわち、直径100nm〜150nm、より好ましくは直径200nm〜30μm、最も好ましくは直径500nm〜10μmの粒子）は、場合によっては負荷電表面（例えば、SDSで処理したもの）または正荷電表面（例えば陽イオン界面活性剤、例えばCATBで処理したもの）を有するように処理された、生分解性かつ無毒性の物質（例えば、ポリ(a-ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど）から形成され、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)が好ましい。
本発明におけるアジュバントとして、微粒子も使用されうる。微粒子（すなわち、直径100nm〜150nm、より好ましくは直径200nm〜30μm、最も好ましくは直径500nm〜10μmの粒子）は、場合によっては負荷電表面（例えば、SDSで処理したもの）または正荷電表面（例えば陽イオン界面活性剤、例えばCATBで処理したもの）を有するように処理された、生分解性かつ無毒性の物質（例えば、ポリ(a-ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど）から形成され、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)が好ましい。
I．リポソーム（参考文献81の第13および14章）
アジュバントとしての使用に適したリポソーム製剤の具体例は参考文献134〜136に記載されている。
アジュバントとしての使用に適したリポソーム製剤の具体例は参考文献134〜136に記載されている。
J．ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル製剤
本発明における使用に適したアジュバントには、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルが含まれる [137]。そのような製剤には更に、オクトキシノールと組み合わされたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤[138]および少なくとも1つの追加的な非イオン界面活性剤、例えばオクトキシノールと組み合わされたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤[139]が含まれる。好ましいポリオキシエチレンエーテルは以下の群から選ばれる：ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル（laureth 9）、ポリオキシエチレン-9-ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン-8-ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン-4-ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン-35-ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン-23-ラウリルエーテル。
本発明における使用に適したアジュバントには、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルが含まれる [137]。そのような製剤には更に、オクトキシノールと組み合わされたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤[138]および少なくとも1つの追加的な非イオン界面活性剤、例えばオクトキシノールと組み合わされたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤[139]が含まれる。好ましいポリオキシエチレンエーテルは以下の群から選ばれる：ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル（laureth 9）、ポリオキシエチレン-9-ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン-8-ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン-4-ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン-35-ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン-23-ラウリルエーテル。
L．ムラミルペプチド
本発明におけるアジュバントとしての使用に適したムラミルペプチドの具体例には、N-アセチルムラミル-L-トレオニル-D-イソグルタミン（thr-MDP）、N-アセチル-ノルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン（nor-MDP）およびN-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミニル-L-アラニン-2-(1'-2'-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ヒドロキシホスホリルオキシ)-エチルアミンMTP-PE）が含まれる。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適したムラミルペプチドの具体例には、N-アセチルムラミル-L-トレオニル-D-イソグルタミン（thr-MDP）、N-アセチル-ノルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン（nor-MDP）およびN-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミニル-L-アラニン-2-(1'-2'-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ヒドロキシホスホリルオキシ)-エチルアミンMTP-PE）が含まれる。
K．ポリホスファゼン（PCPP）
PCPP製剤は例えば参考文献140および141に記載されている。
PCPP製剤は例えば参考文献140および141に記載されている。
M．イミダゾキノロン化合物
本発明におけるアジュバントとしての使用に適したイミダゾキノロン化合物の具体例には、参考文献142および143に詳細に記載されているイミクアモド（Imiquamod）およびその相同体（例えば、「Resiquimod 3M」）が含まれる。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適したイミダゾキノロン化合物の具体例には、参考文献142および143に詳細に記載されているイミクアモド（Imiquamod）およびその相同体（例えば、「Resiquimod 3M」）が含まれる。
N．チオセミカルバゾン化合物
チオセミカルバゾン化合物ならびに該化合物の製剤化、製造およびスクリーニングのための方法の具体例（すべて、本発明におけるアジュバントとしての使用に適したものである）には、参考文献144に記載されているものが含まれる。該チオセミカルバゾンは、TNF-αのようなサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核細胞の刺激に特に有効である。
チオセミカルバゾン化合物ならびに該化合物の製剤化、製造およびスクリーニングのための方法の具体例（すべて、本発明におけるアジュバントとしての使用に適したものである）には、参考文献144に記載されているものが含まれる。該チオセミカルバゾンは、TNF-αのようなサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核細胞の刺激に特に有効である。
O．トリプタントリン化合物
トリプタントリン（tryptanthrin）化合物ならびに該化合物の製剤化、製造およびスクリーニングのための方法の具体例（すべて、本発明におけるアジュバントとしての使用に適したものである）には、参考文献145に記載されているものが含まれる。該トリプタントリン化合物は、TNF-αのようなサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核細胞の刺激に特に有効である。
トリプタントリン（tryptanthrin）化合物ならびに該化合物の製剤化、製造およびスクリーニングのための方法の具体例（すべて、本発明におけるアジュバントとしての使用に適したものである）には、参考文献145に記載されているものが含まれる。該トリプタントリン化合物は、TNF-αのようなサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核細胞の刺激に特に有効である。
本発明は、前記で示したアジュバントの1以上の態様の組合せをも含みうる。例えば、以下のアジュバント組成物が本発明において使用されうる：（1）サポニンおよび水中油型エマルション [146]、（2）サポニン（例えば、QS21）+ 無毒性LPS誘導体（例えば、3dMPL）[147]、（3）サポニン（例えば、QS21）+ 無毒性LPS誘導体（例えば、3dMPL）+ コレステロール、（4）サポニン（例えば、QS21）+ 3dMPL + IL-12（場合によっては+ ステロール）[148]、（5）3dMPLと例えばQS21および／または水中油型エマルションとの組合せ [149]、（6）10％スクアレン、0.4％Tween 80（商標）、5％プルロニック-ブロックポリマーL121およびthr-MDPを含有するSAF（サブミクロンエマルション中にマイクロ流動化されたもの、またはより大きな粒径のエマルションを得るためにボルテックスされたもの）、（7）2％スクアレン、2％Tween 80、ならびに、モノホスホリルリピドA（MPL）、トレハロースジミコラート（TDM）および細胞壁骨格（CWS）、好ましくはMPL + CWS（Detox（商標））よりなる群からの1以上の細菌細胞壁成分、を含有するRibi（商標）アジュバント系（RAS）（Ribi Immunochem）、（8）1以上の無機塩（例えば、アルミニウム塩）+ LPSの無毒性誘導体（例えば、3dMPL）、および（9）1以上の無機塩（例えば、アルミニウム塩）+ 免疫刺激性オリゴヌクレオチド（例えば、CpGモチーフを含むヌクレオチド配列）。
免疫刺激性物質として作用する他の物質は参考文献81の第7章に開示されている。
水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムアジュバントの使用が好ましく、コンジュゲートは一般にはこれらの塩に吸着される [例えば、参考文献の実施例7および8; 参考文献10の実施例J]。吸着を伴わないアルミニウム塩との混合も可能である [27, 76]。リン酸カルシウムはもう1つの好ましいアジュバントである。コンジュゲートを別々にアジュバントと混合（場合によっては吸着）し、ついで該コンジュゲートを一緒に混合してもよく、あるいは該コンジュゲートを一緒に混合し、ついでアジュバントと混合してもよい。
本発明に従い使用する組成物のpHは、好ましくは6〜8、好ましくは約7である。安定なpHはバッファーの使用により維持されうる。組成物が水酸化アルミニウム塩を含む場合、ヒスチジンバッファーを使用することが好ましい [150]。該組成物は無菌および／または発熱物質非含有でありうる。組成物はヒトに対して等張性でありうる。
組成物は保存剤（例えば、チオメルサール、2-フェノキシエタノール）を含んでもよく、あるいは保存剤を含まなくてもよい。本発明の好ましい組成物はいずれの水銀物質をも含まず、例えば、それはチオメルサールを含まない。
抗原間、特にコンジュゲート抗原間の干渉を防ぐために、ポリアニオン重合体、例えばポリ-L-グルタミン酸を含めることが可能である [151]。
組成物はバイアル中に提供されうる。あるいはそれは、予め充填されたシリンジ中に提供されうる。該シリンジは、針を伴ってまたは伴わずに供給されうる。シリンジは該組成物の単回用量を含み、一方、バイアルは単回用量または複数回用量を含みうる。注射可能な組成物は通常、液体溶液または懸濁液である。あるいはそれらは、注射前に液体ビヒクルに溶解または懸濁させるための固体形態（例えば、凍結乾燥させたもの）で提供されうる。
組成物は単位用量形態または複数回用量形態でパッケージングされうる。複数回用量形態の場合、予め充填されたシリンジよりもバイアルが好ましい。有効投与体積は通常の方法により確定されうるが、ヒトに対する注射用組成物の典型的な用量は0.5mlの体積を有する。
組成物が使用前に即席調製され（例えば、組成物が凍結乾燥形態で提供される場合）、キットとして提供される場合には、該キットは2個のバイアルを含んでよく、あるいはそれは1個の予め充填されたシリンジおよび1個のバイアルを含んでもよく、該シリンジの内容物は、注射前のバイアルの内容物を再活性化するために使用されうる。血清群Aの莢膜糖を含む組成物については、その血清群Aの糖は凍結乾燥されてもよく、他の血清群由来の糖が液体形態で存在してもよい。
組成物は免疫学的有効量の髄膜炎菌コンジュゲートおよび必要に応じて任意の他の成分を含む。「免疫学的有効量」とは、個体へのその量（単回用量または一連の用量の一部）の投与が患者において防御的抗髄膜炎菌または抗肺炎球菌免疫応答を惹起することを意味する。この量は、治療される患者の健康状態および身体状態、年齢、治療される個体（例えば、非ヒト霊長類、霊長類など）の分類群、個体の免疫系の抗体合成能、所望の防御の度合、ワクチンの処方、医学的状況に関する治療担当医の評価および他の関連要因に左右される。該量は、通常の試験により決定されうる比較的広い範囲内に含まれ、用量当たりの各髄膜炎菌抗原の典型的な量は血清群／血清型当たり1μg〜20μg（糖に関して測定した場合）、例えば、血清群／血清型当たり2〜10μgである。血清群／血清型当たり約4μgの用量（すなわち、4価MenACWY混合物において合計16μg）が用いられうる。
組成物中の担体タンパク質の合計量は、好ましくは100μg/用量以下である。例えば、それは90μg/用量以下、80μg/用量以下、70μg/用量以下、60μg/用量以下、50μg/用量以下などである。組成物中の担体タンパク質の合計量は一般には少なくとも10μg/用量である。
一般に、「含んでなる（含む）」なる語は「含む」および「からなる」を包含する。例えば、Xを含んでなる組成物は専らXからなるものでもよいし、あるいは何らかの追加物を含む（例えば、X+Y）ものでもよい。数値xに関する「約」なる語は例えばx±10％を意味する。
「実質的に」なる語は「完全に」を除外するものではない。例えば、Yを「実質的に」含有しない組成物はYを完全に含有しなくてもよい。必要に応じて、「実質的に」なる語は本発明の定義から省略されうる。
本明細書の全体における「糖」なる語は多糖またはオリゴ糖を意味し、それらの両方を含みうる。多糖は細菌から単離され、あるいは細菌から単離され、公知方法（例えば、EP497524およびEP497525）、好ましくはマイクロ流動化により、或る程度までサイズ調節される。多糖は、多糖サンプルにおける粘度を減少させるために、および／またはコンジュゲート化産物の濾過能を改善するためにサイズ調節されうる。オリゴ糖は少数の反復単位（典型的には5〜30個の反復単位）を有し、典型的には、加水分解された多糖である。
発明の実施の態様
研究番号: 217744/085 (DTPa-Hep B-IPV-085)
タイトル: Infanrix（登録商標） + Engerix-B（登録商標） + IPOL（登録商標） + HibTITER + Prevnarの別個投与と比較した場合、およびHibTITERと共投与されるGlaxoSmithKline Biologicals（GSK Biologicals）のDTaP-HepB-IPV候補ワクチンと比較した場合の、HibTITER（登録商標）およびPrevnar（登録商標）と共に2、4および6月齢の健常な乳児に共投与されるGSK BiologicalsのDTaP-HepB-IPV候補ワクチンの一次シリーズの安全性および免疫原性の第III相オープンラベル化無作為化多施設臨床研究
研究番号: 217744/085 (DTPa-Hep B-IPV-085)
タイトル: Infanrix（登録商標） + Engerix-B（登録商標） + IPOL（登録商標） + HibTITER + Prevnarの別個投与と比較した場合、およびHibTITERと共投与されるGlaxoSmithKline Biologicals（GSK Biologicals）のDTaP-HepB-IPV候補ワクチンと比較した場合の、HibTITER（登録商標）およびPrevnar（登録商標）と共に2、4および6月齢の健常な乳児に共投与されるGSK BiologicalsのDTaP-HepB-IPV候補ワクチンの一次シリーズの安全性および免疫原性の第III相オープンラベル化無作為化多施設臨床研究
原理: この初回ワクチン接種研究は、Haemophilus influenzae b型コンジュゲートワクチン(Hib)および肺炎球菌7価コンジュゲートワクチン(PnC)と共に共投与されるGSK BiologicalsのDTaP-HepB-IPV混合ワクチン（DTaP-HBV-IPV）の安全性および免疫原性を、DTaPワクチン(DTaP)、B型肝炎組換えワクチン(HBV)、不活化ポリオウイルスワクチン(IPV)、HibおよびPnCの別個投与、ならびにDTaP-HBV-IPVがHibと共に共投与され、さらにDTaP-HBV-IPVの各投与の2週間後にPnCが投与される場合と比較して、評価するものであった。
相: 第III相
研究期間: 2002年2月8日〜2003年8月4日
研究計画: 3つの並行群でのオープン多施設初回ワクチン接種研究。2月齢の健常な乳児を、均衡割付け（1:1:1）で、それらの3つの群の1つに無作為化した。
研究期間: 2002年2月8日〜2003年8月4日
研究計画: 3つの並行群でのオープン多施設初回ワクチン接種研究。2月齢の健常な乳児を、均衡割付け（1:1:1）で、それらの3つの群の1つに無作為化した。
施設: 米国内の12施設
適応: DTaP、HBV、IPV、HibおよびPnCワクチンは、ジフテリア、破傷風、百日咳、B型肝炎、ポリオ、Haemophilus influenzae b型ならびにStreptococcus pneumoniae血清型4、6B、9V、14、18C、19Fおよび23Fの疾患に対する生後1年目の乳児の能動免疫化に適応となる。
適応: DTaP、HBV、IPV、HibおよびPnCワクチンは、ジフテリア、破傷風、百日咳、B型肝炎、ポリオ、Haemophilus influenzae b型ならびにStreptococcus pneumoniae血清型4、6B、9V、14、18C、19Fおよび23Fの疾患に対する生後1年目の乳児の能動免疫化に適応となる。
治療: 研究群は以下のとおりであった:
- 混合ワクチン群: 2、4、6月齢においてDTaP-HBV-IPV + Hib + PnCのそれぞれ1用量の投与を受けた。
- 別個ワクチン群: 2、4、6月齢においてDTaP + HBV + IPV + Hib + PnCのそれぞれ1用量の投与を受けた。この研究への登録前にB型肝炎ワクチンの投与を受けた被験者には、4月齢でHBVを投与しないこととした。
- 混合ワクチン群: 2、4、6月齢においてDTaP-HBV-IPV + Hib + PnCのそれぞれ1用量の投与を受けた。
- 別個ワクチン群: 2、4、6月齢においてDTaP + HBV + IPV + Hib + PnCのそれぞれ1用量の投与を受けた。この研究への登録前にB型肝炎ワクチンの投与を受けた被験者には、4月齢でHBVを投与しないこととした。
- 時差(staggered)ワクチン群: 2、4、6月齢においてDTaP-HBV-IPV + Hibのそれぞれ1用量の投与を受けた（DTaP-HBV-IPV + Hibの各投与の2週間後にPnCが投与される）。
すべてのワクチンは、IPV以外は深部筋肉内注射により投与することとされた。IPVは左三角筋への皮下注射により投与された。DTaP-HBV-IPVまたはDTaPの注射は右上前外側大腿に投与し、HBV注射は右下前外側大腿に投与することとされた。PnCおよびHib注射はそれぞれ左上および左下の前外側大腿に投与することとされた。
目的: 主要目的は、3用量の初回ワクチン接種コースとしてHibおよびPnCと共に共投与されるGSK BiologicalsのDTaP-HBV-IPV混合ワクチンの免疫原性が、ジフテリア、破傷風、百日咳およびポリオウイルスに関して、別個に投与されるDTaP、HBV、IPV、HibおよびPnCの免疫原性に劣らない（非劣性）ことを実証することであった。
一次結果/効力変数:
この目的を満たす基準 (第3投与の1ヶ月後):
・各百日咳抗原について1.5未満の幾何平均濃度（GMC）比（別個ワクチン群 対 混合ワクチン群）に関する両側90％CIの上限。
・DおよびT抗原に関して10％未満の血清防御率についての絶対差（別個ワクチン群から混合ワクチン群を差し引いたもの）に関する両側95％CIの上限:
- 0.1 IU/ml以上の抗Dおよび抗T抗体濃度に関する血清防御状態
・3つのポリオ抗原に関して5％未満の血清防御率についての絶対差（別個ワクチン群から混合ワクチン群を差し引いたもの）に関する両側95％CIの上限:
- 1:8以上の抗ポリオウイルス1、2および3型抗体価に関する血清防御状態
二次結果/効力変数:
・一次シリーズのワクチン接種の第3投与の1ヶ月後の免疫原性:
- 初めは血清反応陰性（すなわち、カットオフ値未満の濃度を有する）であった被験者における抗体の出現、または初めは血清反応陽性（すなわち、カットオフ値以上の濃度を有する）であった被験者における事前ワクチン接種抗体濃度の少なくとも維持として定義される、PT、FHAおよびPRNに対するワクチン応答。
- 抗PT、抗FHA、抗PRNに関する血清反応陽性状態（5 EL.U/ml以上の抗体濃度として定義される）。
- B型肝炎に対する血清防御（10mIU/ml以上の抗HBs抗体濃度として定義される）。
- 抗PRPに関する血清防御状態（0.15μg/ml以上および1.0μg/ml以上の抗体濃度として定義される）。
- 7つのPnC血清型に対する抗肺炎球菌抗体濃度に関する血清反応陽性状態（0.05μg/ml以上の抗体濃度として定義される）。
- 抗ジフテリア、抗破傷風、抗HBsおよび抗PRP抗体濃度ならびに抗ポリオウイルス1、2および3型抗体価。
この目的を満たす基準 (第3投与の1ヶ月後):
・各百日咳抗原について1.5未満の幾何平均濃度（GMC）比（別個ワクチン群 対 混合ワクチン群）に関する両側90％CIの上限。
・DおよびT抗原に関して10％未満の血清防御率についての絶対差（別個ワクチン群から混合ワクチン群を差し引いたもの）に関する両側95％CIの上限:
- 0.1 IU/ml以上の抗Dおよび抗T抗体濃度に関する血清防御状態
・3つのポリオ抗原に関して5％未満の血清防御率についての絶対差（別個ワクチン群から混合ワクチン群を差し引いたもの）に関する両側95％CIの上限:
- 1:8以上の抗ポリオウイルス1、2および3型抗体価に関する血清防御状態
二次結果/効力変数:
・一次シリーズのワクチン接種の第3投与の1ヶ月後の免疫原性:
- 初めは血清反応陰性（すなわち、カットオフ値未満の濃度を有する）であった被験者における抗体の出現、または初めは血清反応陽性（すなわち、カットオフ値以上の濃度を有する）であった被験者における事前ワクチン接種抗体濃度の少なくとも維持として定義される、PT、FHAおよびPRNに対するワクチン応答。
- 抗PT、抗FHA、抗PRNに関する血清反応陽性状態（5 EL.U/ml以上の抗体濃度として定義される）。
- B型肝炎に対する血清防御（10mIU/ml以上の抗HBs抗体濃度として定義される）。
- 抗PRPに関する血清防御状態（0.15μg/ml以上および1.0μg/ml以上の抗体濃度として定義される）。
- 7つのPnC血清型に対する抗肺炎球菌抗体濃度に関する血清反応陽性状態（0.05μg/ml以上の抗体濃度として定義される）。
- 抗ジフテリア、抗破傷風、抗HBsおよび抗PRP抗体濃度ならびに抗ポリオウイルス1、2および3型抗体価。
・安全性:
- 各ワクチン投与後4日以内（第0日〜第3日）に生じた任意の強度の発熱の発症率（38.0℃以上/100.4°F以上の直腸温度）
- 各ワクチン投与後4日以内に生じた等級2または等級3の発熱（38.5℃超/101.3°F超）の発症率
- 各ワクチン投与後4日以内に生じた等級3の発熱（39.5℃超/103.1°F超）の発症率
- 各ワクチン投与後4日以内に生じた39.0℃超（102.2°F超）の発熱の発症率
- 各ワクチン投与後4日以内に生じた、他の有訴全身症状（任意の強度、等級2または等級3および等級3）
- 各ワクチン投与後4日以内に生じた、有訴局所症状（任意の強度、等級2または等級3および等級3）
- 各ワクチン投与後4日以内の解熱薬の使用の頻度
- 各ワクチン投与後4日以内の抗生物質の使用の頻度
- 該研究の全活動段階（DTaP/DTaP-HBV-IPVの最終投与後31日間の追跡期間を含む）における非有訴有害事象（AE）の頻度
- DTaP/DTaP-HBV-IPVの最終投与後6ヶ月（182日）の追跡期間を含む全研究期間を通じたSAEの頻度
・研究ワクチンの最終投与の6ヵ月後までの延長安全性追跡期間（活動段階完了後5ヶ月間）
- 各ワクチン投与後4日以内（第0日〜第3日）に生じた任意の強度の発熱の発症率（38.0℃以上/100.4°F以上の直腸温度）
- 各ワクチン投与後4日以内に生じた等級2または等級3の発熱（38.5℃超/101.3°F超）の発症率
- 各ワクチン投与後4日以内に生じた等級3の発熱（39.5℃超/103.1°F超）の発症率
- 各ワクチン投与後4日以内に生じた39.0℃超（102.2°F超）の発熱の発症率
- 各ワクチン投与後4日以内に生じた、他の有訴全身症状（任意の強度、等級2または等級3および等級3）
- 各ワクチン投与後4日以内に生じた、有訴局所症状（任意の強度、等級2または等級3および等級3）
- 各ワクチン投与後4日以内の解熱薬の使用の頻度
- 各ワクチン投与後4日以内の抗生物質の使用の頻度
- 該研究の全活動段階（DTaP/DTaP-HBV-IPVの最終投与後31日間の追跡期間を含む）における非有訴有害事象（AE）の頻度
- DTaP/DTaP-HBV-IPVの最終投与後6ヶ月（182日）の追跡期間を含む全研究期間を通じたSAEの頻度
・研究ワクチンの最終投与の6ヵ月後までの延長安全性追跡期間（活動段階完了後5ヶ月間）
統計的方法:
解析は、全ワクチン接種コホート、プロトコール遵守（According-To-Protocol）(ATP)コホートおよび延長安全性追跡（ESFU）コホートに関して行った。
解析は、全ワクチン接種コホート、プロトコール遵守（According-To-Protocol）(ATP)コホートおよび延長安全性追跡（ESFU）コホートに関して行った。
- 全ワクチン接種コホートは、少なくとも1つのワクチン用量の投与を受けエンドポイント測定値のデータが入手可能であった全被験者を含む。全ワクチン接種コホートにおいては、実際に投与されたワクチンに応じて被験者を解析した。
- 免疫原性に関するATPコホートは、3回投与初回ワクチン接種の1ヶ月後に少なくとも1つの研究ワクチン抗原に対する抗体に関してアッセイ結果が入手可能であった被験者を含む。
- ESFUコホートは、ワクチンの最終投与後の31日間（第0日〜第30日）の後（最終投与後の第31日から最終研究接触まで）にも追跡データが入手可能であった全被験者を含み、研究完了時（研究ワクチンの最終投与の6ヵ月後）となる予定されていた5ヶ月間の追跡接触の前に脱落した被験者を含む。
免疫原性の解析:
免疫原性の解析はATPコホートに基づくものであった。
各採血時点に、GMC/GMTおよび血清反応陽性/血清防御率を、各群に関してそれらの95％CIで計算した。
第3投与の1ヵ月後の百日咳ワクチン応答率における並びにD、T、ポリオウイルス1、2および3型の血清防御率における差（別個ワクチン群から混合ワクチン群を差し引いたもの）に関する標準化漸近95％信頼区間（CI）を計算した。各百日咳抗原に関して、第3ワクチン投与の1ヵ月後、GMC/GMT比（別個ワクチン群を混合ワクチン群で割り算したもの）の90％CIを、該濃度/力価の対数10変換に関するANCOVAモデルを用いて計算した。該ANCOVAモデルは、固定効果としてのワクチン群（全3群）および回帰変数（regressor）としての事前ワクチン接種濃度/力価を含むものであった。
免疫原性の解析はATPコホートに基づくものであった。
各採血時点に、GMC/GMTおよび血清反応陽性/血清防御率を、各群に関してそれらの95％CIで計算した。
第3投与の1ヵ月後の百日咳ワクチン応答率における並びにD、T、ポリオウイルス1、2および3型の血清防御率における差（別個ワクチン群から混合ワクチン群を差し引いたもの）に関する標準化漸近95％信頼区間（CI）を計算した。各百日咳抗原に関して、第3ワクチン投与の1ヵ月後、GMC/GMT比（別個ワクチン群を混合ワクチン群で割り算したもの）の90％CIを、該濃度/力価の対数10変換に関するANCOVAモデルを用いて計算した。該ANCOVAモデルは、固定効果としてのワクチン群（全3群）および回帰変数（regressor）としての事前ワクチン接種濃度/力価を含むものであった。
全主要エンドポイントについてのGMC/GMT比に関する90％CIの上限および血清防御率における差に関する漸近95％CIの上限が全て、非劣性を規定する臨床限界未満であった場合、主要目的は達成されたものとした。
安全性の解析:
有訴症状に関して、全ワクチン接種コホートについて解析を行った。それぞれの有訴症状に関して、該症状を有する被験者の割合およびその厳密な95％信頼区間（CI）を、ワクチン群ごと、投与ごと及び投与全体についてまとめた。
有訴症状に関して、全ワクチン接種コホートについて解析を行った。それぞれの有訴症状に関して、該症状を有する被験者の割合およびその厳密な95％信頼区間（CI）を、ワクチン群ごと、投与ごと及び投与全体についてまとめた。
ワクチン接種後4日以内に抗生物質および解熱薬を使用した被験者の割合をそれらの95％CIでまとめた。
活動段階（第1投与から最終ワクチン投与後第30日まで）中に非有訴症状を報告した被験者の割合を、WHOが推奨する項目に従いワクチン群ごとにまとめ、全ワクチン接種コホートに報告した。
延長安全性追跡期間中の非有訴症状（最終ワクチン投与後の第31日から最終研究接触までに生じたもの）を報告した被験者の割合を、WHOが推奨する項目に従いワクチン群ごとにまとめ、ESFUコホートに報告した。
延長安全性追跡期間（ESFU）を含む全研究の間に報告されたSAEも記載され、全ワクチン接種コホートに報告された。
研究集団: 36〜42週の正常妊娠期間後に出生した健常な男性または女性乳児。彼らは、最初の初回ワクチン接種の時点で6〜12週齢であり、この研究への参加前に、病歴および臨床検査により確認された明白な健康上の問題を有していなかった。該被験者は、ジフテリア、破傷風、百日咳、ポリオ、Haemophilus influenzae b型および／またはStreptococcus pneumoniae疾患に対して未だワクチン接種されておらず、登録の少なくとも30日前に2回以上のB型肝炎ワクチンをこれまでに投与されていないか、または、これらの疾患の病歴を有さない者とされた。被験者の両親/保護者は文書でのインフォームド・コンセントを提出した。
結論:
HibおよびPnCと共に投与された3回目のDTaP-HepB-IPVワクチンの投与の1ヵ月後、百日咳抗原のそれぞれに関する幾何平均抗体濃度およびジフテリア、破傷風およびポリオウイルスに関する血清防御率は、別個に投与したワクチンで得られたものに劣らない（非劣性である）ことを示した。非有訴（unsolicited）有害事象は別個ワクチン群の154名（81.9％）、時差ワクチン群の164名（87.7％）および混合ワクチン群の165名（83.3％）において報告され、各群において最も頻繁に報告されたものは上気道感染および中耳炎であった。非致死的な重篤な有害事象は別個ワクチン群の9名（4.8％）、時差ワクチン群の6名（3.2％）および混合ワクチン群の9名（4.5）において報告された。肺炎、気管支痙攣、発熱および胃腸炎のみが、別個ワクチン群の2名以上の被験者において報告された非致死的な重篤な有害事象であった。非致死的な重篤な有害事象は時差ワクチン群の2名以上の被験者においては1つも報告されず、肺炎および胃腸炎のみが、混合ワクチン群の2名以上の被験者において報告された事象であった。死亡は全く報告されなかった。
HibおよびPnCと共に投与された3回目のDTaP-HepB-IPVワクチンの投与の1ヵ月後、百日咳抗原のそれぞれに関する幾何平均抗体濃度およびジフテリア、破傷風およびポリオウイルスに関する血清防御率は、別個に投与したワクチンで得られたものに劣らない（非劣性である）ことを示した。非有訴（unsolicited）有害事象は別個ワクチン群の154名（81.9％）、時差ワクチン群の164名（87.7％）および混合ワクチン群の165名（83.3％）において報告され、各群において最も頻繁に報告されたものは上気道感染および中耳炎であった。非致死的な重篤な有害事象は別個ワクチン群の9名（4.8％）、時差ワクチン群の6名（3.2％）および混合ワクチン群の9名（4.5）において報告された。肺炎、気管支痙攣、発熱および胃腸炎のみが、別個ワクチン群の2名以上の被験者において報告された非致死的な重篤な有害事象であった。非致死的な重篤な有害事象は時差ワクチン群の2名以上の被験者においては1つも報告されず、肺炎および胃腸炎のみが、混合ワクチン群の2名以上の被験者において報告された事象であった。死亡は全く報告されなかった。
参考文献（これらの内容は参照により本明細書に組み入れられる）
[1] Armand et al. (1982) J. Biol. Stand. 10:335-339.
[2] Cadoz et al. (1985) Vaccine 3:340-342.
[3] MMWR (1997) 46(RR-5) 1-10.
[4] Baklaic et al. (1983) Infect. I7nmun. 42:599-604.
[5] Jones (2001) Curr Odin Investig Drugs 2:47-49.
[6] Costantino et al. (1992) Vaccine 10:691-8.
[7] Lieberman et al. (1996) JAMS 275:1499-503.
[8] W02005/000345.
[9] W002/058737.
[10] W003/007985.
[11] Rennels et al. (2002) Pediatr Infect Dis J21:978-979.
[12] WO2004/013400.
[13] Campbell et al. (2002) J Infect Dis 186:1848-1851.
[14] Herzenberg et al. (1980) Nature 285: 664-667.
[15] Schutze et al. (1985) J Immunol 135:2319-2322.
[16] Dagan et al. (1998)Infect Immun 66:2093-2098.
[17] Barington et al. (1994) InfectImmun 62:9-14.
[18] Di John et al. (1989) lances 2(8677):1415-8.
[19] Granoff etal. (1993) Vaccine Suppll: S46-51.
[20] Granoff et al. (1994)JAMA 272:1116-1121.
[21] Barington et al. (1993) Infect Immun 61:432-438.
[22] Australian patent 748716 (granted from WO98/51339).
[23] Olander et al. (2001) Vaccine 20:336-341.
[24] Burrage et al. (2002) Infect Immun 70:4946-4954.
[25] Peeters et al. (1999)InfectImmun 59:3504-3510.
[26] Hoppenbrouwers et al. (1999) Vaccine 17:2588-98.
[27] W002/00249.
[28] WO00/56360.
[29] Reddin et al. (2001) FEMS Immunol Med Microbiol 31:153-162.
[30] Podda et al. (1991) Vaccine 9:741-745.
[31] Darkes & Plosker (2002) Paediatr Drugs 4:609-630.
[32] Vaccines. (eds. Plotkin & Orenstein). 4th edition, 2004, ISBN: 0- 7216-9688-0.
[33] Del Guidice et al. (1998) Molecular Aspects of Medicine 19:1-70.
[34] Anonymous (Jan 2002) Research Disclosure, 453077.
[35] Anderson (1983) Infect Immun 39(1):233-238.
[36] Anderson et al. (1985) J Clin Invest 76(1):52-59.
[37] Ramsay et al. (2001) Lances 357(9251):195-196.
[38] Lindberg (1999) Vaccine 17 Suppl 2:S28-36.
[39] Buttery & Moxon (2000) JR Coll Physicians Lond 34:163-168.
[40] Ahmad & Chapnick (1999) Infect Dis Clin North Am 13:113-33, vii.
[41] Goldblatt (1998) J. Med. Microbiol. 47:563-567.
[42] European patent 0477508.
[43] US patent 5,306,492.
[44] WO98/42721.
[45] Dick et al. in Conjugate Vaccines (eds. Cruse et al.) Karger, Basel, 1989, 10:48-114.
[46] Hermanson Bioconjugate Techniques, Academic Press, San Diego (1996) ISBN: 0123423368.
[47] W003/080678.
[48] Glode et al. (1979) JInfect Dis 139:52-56
[49] W094/05325; US patent 5,425,946.
[50] United Kingdom patent application 0323103.2.
[1] Armand et al. (1982) J. Biol. Stand. 10:335-339.
[2] Cadoz et al. (1985) Vaccine 3:340-342.
[3] MMWR (1997) 46(RR-5) 1-10.
[4] Baklaic et al. (1983) Infect. I7nmun. 42:599-604.
[5] Jones (2001) Curr Odin Investig Drugs 2:47-49.
[6] Costantino et al. (1992) Vaccine 10:691-8.
[7] Lieberman et al. (1996) JAMS 275:1499-503.
[8] W02005/000345.
[9] W002/058737.
[10] W003/007985.
[11] Rennels et al. (2002) Pediatr Infect Dis J21:978-979.
[12] WO2004/013400.
[13] Campbell et al. (2002) J Infect Dis 186:1848-1851.
[14] Herzenberg et al. (1980) Nature 285: 664-667.
[15] Schutze et al. (1985) J Immunol 135:2319-2322.
[16] Dagan et al. (1998)Infect Immun 66:2093-2098.
[17] Barington et al. (1994) InfectImmun 62:9-14.
[18] Di John et al. (1989) lances 2(8677):1415-8.
[19] Granoff etal. (1993) Vaccine Suppll: S46-51.
[20] Granoff et al. (1994)JAMA 272:1116-1121.
[21] Barington et al. (1993) Infect Immun 61:432-438.
[22] Australian patent 748716 (granted from WO98/51339).
[23] Olander et al. (2001) Vaccine 20:336-341.
[24] Burrage et al. (2002) Infect Immun 70:4946-4954.
[25] Peeters et al. (1999)InfectImmun 59:3504-3510.
[26] Hoppenbrouwers et al. (1999) Vaccine 17:2588-98.
[27] W002/00249.
[28] WO00/56360.
[29] Reddin et al. (2001) FEMS Immunol Med Microbiol 31:153-162.
[30] Podda et al. (1991) Vaccine 9:741-745.
[31] Darkes & Plosker (2002) Paediatr Drugs 4:609-630.
[32] Vaccines. (eds. Plotkin & Orenstein). 4th edition, 2004, ISBN: 0- 7216-9688-0.
[33] Del Guidice et al. (1998) Molecular Aspects of Medicine 19:1-70.
[34] Anonymous (Jan 2002) Research Disclosure, 453077.
[35] Anderson (1983) Infect Immun 39(1):233-238.
[36] Anderson et al. (1985) J Clin Invest 76(1):52-59.
[37] Ramsay et al. (2001) Lances 357(9251):195-196.
[38] Lindberg (1999) Vaccine 17 Suppl 2:S28-36.
[39] Buttery & Moxon (2000) JR Coll Physicians Lond 34:163-168.
[40] Ahmad & Chapnick (1999) Infect Dis Clin North Am 13:113-33, vii.
[41] Goldblatt (1998) J. Med. Microbiol. 47:563-567.
[42] European patent 0477508.
[43] US patent 5,306,492.
[44] WO98/42721.
[45] Dick et al. in Conjugate Vaccines (eds. Cruse et al.) Karger, Basel, 1989, 10:48-114.
[46] Hermanson Bioconjugate Techniques, Academic Press, San Diego (1996) ISBN: 0123423368.
[47] W003/080678.
[48] Glode et al. (1979) JInfect Dis 139:52-56
[49] W094/05325; US patent 5,425,946.
[50] United Kingdom patent application 0323103.2.
[51] WO99/42130
[52] W096/40242
[53] Lees et al. (1996) Vaccine 14:190- 198.
[54] W095/08348.
[55] US patent 4,882,317
[56] US patent 4,695,624
[57] Porro et al. (1985) Mol Immunol 22:907-919.
[58] EP-A-0208375
[59] WO00/10599
[60] Gever et al. Med. Microbiol. Immunol, 165: 171-288 (1979).
[61] US patent 4,057,685.
[62] US patents 4,673,574; 4,761,283; 4,808,700.
[63] US patent 4,459,286.
[64] US patent 4,965,338
[65] US patent 4,663,160.
[66] US patent 4,761,283
[67] US patent 4,356,170
[68] Balmer & Borrow (2004) Expert Rev Vaccines 3:77-87.
[69] Watson (2000) Pediatr infect Dis J 19:331 -332.
[70] Rubin (2000) Pediatr Clin North Am 47:269-285, v.
[71] Jedrzejas (2001) Alicrobiol Mol Biol Rev 65:187-207.
[72] Zielen et al. (2000) infect. lmmun. 68:1435-1440.
[73] Kanra et al. (1999) The Turkish Journal of Paediatrics 42:421-427.
[74] Ravenscroft et al. (2000) Dev Biol (Basel) 103: 35-47.
[75] W097/00697.
[76] W096/37222; US patent 6,333,036.
[77] W02004/032958
[78] Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th ed. ISBN: 0683306472.
[79] Almeida & Alpar (1996) J. Drug Targeting 3:455-467.
[80] Agarwal & Mishra (1999) Indian JExp Biol 37:6-16.
[81] Vaccine Design(1995) eds. Powell & Newman. ISBN: 030644867X. Plenum.
[82] WO00/23105.
[83] WO90/14837.
[84] US patent 5,057,540.
[85] W096/33739.
[86] EP-A-0109942.
[87] WO96/11711.
[88] WO00/07621.
[89] Barr et al. (1998) ldvanced Drug Delivey Reviews 32:247-271.
[90] Sjolanderet et al. (1998) Advanced Drug Delivery Reviews 32:321-338.
[91] Nilkura et al. (2002) Virology 293:273-280.
[92] Lenz et al. (2001) J Immunol 166:5346-5355.
[93] Pinto et al. (2003) J Infect Dis 188:327-338.
[94] Gerber et al. (2001) Virol 75:4752-4760.
[95] W003/024480
[96] WO03/024481
[97] Glucketal. (2002) Vaccine20:B10- B16.
[98] EP-A-0689454.
[99] Johnson et al. (1999) BioorgMed Chem Lett 9:2273-2278.
[100] Evans et al. (2003) Expert Rev vaccines 2:219-229.
[52] W096/40242
[53] Lees et al. (1996) Vaccine 14:190- 198.
[54] W095/08348.
[55] US patent 4,882,317
[56] US patent 4,695,624
[57] Porro et al. (1985) Mol Immunol 22:907-919.
[58] EP-A-0208375
[59] WO00/10599
[60] Gever et al. Med. Microbiol. Immunol, 165: 171-288 (1979).
[61] US patent 4,057,685.
[62] US patents 4,673,574; 4,761,283; 4,808,700.
[63] US patent 4,459,286.
[64] US patent 4,965,338
[65] US patent 4,663,160.
[66] US patent 4,761,283
[67] US patent 4,356,170
[68] Balmer & Borrow (2004) Expert Rev Vaccines 3:77-87.
[69] Watson (2000) Pediatr infect Dis J 19:331 -332.
[70] Rubin (2000) Pediatr Clin North Am 47:269-285, v.
[71] Jedrzejas (2001) Alicrobiol Mol Biol Rev 65:187-207.
[72] Zielen et al. (2000) infect. lmmun. 68:1435-1440.
[73] Kanra et al. (1999) The Turkish Journal of Paediatrics 42:421-427.
[74] Ravenscroft et al. (2000) Dev Biol (Basel) 103: 35-47.
[75] W097/00697.
[76] W096/37222; US patent 6,333,036.
[77] W02004/032958
[78] Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th ed. ISBN: 0683306472.
[79] Almeida & Alpar (1996) J. Drug Targeting 3:455-467.
[80] Agarwal & Mishra (1999) Indian JExp Biol 37:6-16.
[81] Vaccine Design(1995) eds. Powell & Newman. ISBN: 030644867X. Plenum.
[82] WO00/23105.
[83] WO90/14837.
[84] US patent 5,057,540.
[85] W096/33739.
[86] EP-A-0109942.
[87] WO96/11711.
[88] WO00/07621.
[89] Barr et al. (1998) ldvanced Drug Delivey Reviews 32:247-271.
[90] Sjolanderet et al. (1998) Advanced Drug Delivery Reviews 32:321-338.
[91] Nilkura et al. (2002) Virology 293:273-280.
[92] Lenz et al. (2001) J Immunol 166:5346-5355.
[93] Pinto et al. (2003) J Infect Dis 188:327-338.
[94] Gerber et al. (2001) Virol 75:4752-4760.
[95] W003/024480
[96] WO03/024481
[97] Glucketal. (2002) Vaccine20:B10- B16.
[98] EP-A-0689454.
[99] Johnson et al. (1999) BioorgMed Chem Lett 9:2273-2278.
[100] Evans et al. (2003) Expert Rev vaccines 2:219-229.
[101] Meraldi et al. (2003) Vaccine 21:2485-2491.
[102] Pajak et al. (2003) Vaccine 21:836-842.
[103] Kandimalla et al. (2003) Nucleic Acids Research 31:2393-2400.
[104] W002/26757.
[105] WO99/62923.
[106] Krieg (2003) Nature Medicine 9:831-835.
[107] McCluskie et al. (2002) FEMS Immunology and Medical Microbiology 32:179- 185.
[108] WO98/40100.
[109] US patent 6,207,646.
[110| US patent 6,239,116.
[111] US patent 6,429,199.
[112] Kandimalla et al. (2003) Biochemical Society Transactions 31 (part 3):654-658.
[113] Blackwell et al. (2003) J Immunol 170:4061-4068.
[114] Krieg (2002) Trends Immunol 23:64-65.
[115] WO01/95935.
[116] Kandimalla et al. (2003) BBRC 306:948-953.
[117] Bhagat et al. (2003) BBRC 300:853-861.
[118] W003/035836.
[119] WO95/17211.
[120] W098/42375.
[121] Beignon et al. (2002) Infect Immun 70:3012-3019.
[122] Pizza et al. (2001) Vaccine 19:2534-2541.
[123] Pizza et al. (2000) Int J Med Microbiol 290:455-461.
[124] Scharton-Kersten et al. (2000) Infect Immun 68:5306-5313.
[125] Ryan et al. (1999) Infect Immun 67:6270-6280.
[126] Partidos et al. (1999) Immunol Lett 67:209-216.
[127] Peppoloni et al. (2003) Expert Rev Vaccines 2:285-293.
[128] Pine et al. (2002) J Control Release 85:263-270.
[129] Domenighini et al. (1995) Mol Microbiol 15:1165-1167.
[130] WO99/40936.
[131] WO99/44636.
[132] Singh et al (2001) J Cont Release 70:267-276.
[133] WO99/27960.
[134] US patent 6,090,406
[135] US patent 5,916,588
[136] EP-A- 0626169.
[137] WO99/52549.
[138] WO01/21207
[139] WO01/21152.
[140] Andrianov et al. (1998) Biomaterials 19:109-115.
[141] Payne et al. (1998)Adv Drug Delivery Review 31:185-196.
[142] Stanley (2002) Clin Exp Dermatol 27:571-577.
[143] Jones (2003) Curr Opin Investig Drugs 4:214-218.
[144] W004/60308
[145] W004/64759.
[146] WO99/11241.
[147] W094/00153.
[148] W098/57659.
[149] European patent applications 0835318, 0735898 and 0761231.
[150] WO03/009869.
[151] WO2004/110480.
[152] Olander et al. (2002) Vaccine 20:336-41.
[153] McVernon et al. (2003) Vaccine 21:2573-9.
[154] Chippaux et al. (2004) Vaccine 22:3303-11.
[102] Pajak et al. (2003) Vaccine 21:836-842.
[103] Kandimalla et al. (2003) Nucleic Acids Research 31:2393-2400.
[104] W002/26757.
[105] WO99/62923.
[106] Krieg (2003) Nature Medicine 9:831-835.
[107] McCluskie et al. (2002) FEMS Immunology and Medical Microbiology 32:179- 185.
[108] WO98/40100.
[109] US patent 6,207,646.
[110| US patent 6,239,116.
[111] US patent 6,429,199.
[112] Kandimalla et al. (2003) Biochemical Society Transactions 31 (part 3):654-658.
[113] Blackwell et al. (2003) J Immunol 170:4061-4068.
[114] Krieg (2002) Trends Immunol 23:64-65.
[115] WO01/95935.
[116] Kandimalla et al. (2003) BBRC 306:948-953.
[117] Bhagat et al. (2003) BBRC 300:853-861.
[118] W003/035836.
[119] WO95/17211.
[120] W098/42375.
[121] Beignon et al. (2002) Infect Immun 70:3012-3019.
[122] Pizza et al. (2001) Vaccine 19:2534-2541.
[123] Pizza et al. (2000) Int J Med Microbiol 290:455-461.
[124] Scharton-Kersten et al. (2000) Infect Immun 68:5306-5313.
[125] Ryan et al. (1999) Infect Immun 67:6270-6280.
[126] Partidos et al. (1999) Immunol Lett 67:209-216.
[127] Peppoloni et al. (2003) Expert Rev Vaccines 2:285-293.
[128] Pine et al. (2002) J Control Release 85:263-270.
[129] Domenighini et al. (1995) Mol Microbiol 15:1165-1167.
[130] WO99/40936.
[131] WO99/44636.
[132] Singh et al (2001) J Cont Release 70:267-276.
[133] WO99/27960.
[134] US patent 6,090,406
[135] US patent 5,916,588
[136] EP-A- 0626169.
[137] WO99/52549.
[138] WO01/21207
[139] WO01/21152.
[140] Andrianov et al. (1998) Biomaterials 19:109-115.
[141] Payne et al. (1998)Adv Drug Delivery Review 31:185-196.
[142] Stanley (2002) Clin Exp Dermatol 27:571-577.
[143] Jones (2003) Curr Opin Investig Drugs 4:214-218.
[144] W004/60308
[145] W004/64759.
[146] WO99/11241.
[147] W094/00153.
[148] W098/57659.
[149] European patent applications 0835318, 0735898 and 0761231.
[150] WO03/009869.
[151] WO2004/110480.
[152] Olander et al. (2002) Vaccine 20:336-41.
[153] McVernon et al. (2003) Vaccine 21:2573-9.
[154] Chippaux et al. (2004) Vaccine 22:3303-11.
Claims (70)
- （a）（i）血清群AのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、（b）（i）血清群CのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、（c）（i）血清群W135のN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、および（d）（i）血清群YのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、のうち少なくとも2つを含む組成物を、（a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）N. meningitidis以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者に投与する工程を含んでなる、Neisseria meningitidisにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法。
- （a）（i）血清群AのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、（b）（i）血清群CのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、（c）（i）血清群W135のN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、および（d）（i）血清群YのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、のうち少なくとも2つを含む組成物を、（a）破傷風トキソイドおよび／または（b）（i）N. meningitidis以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者に投与する工程を含んでなる、Neisseria meningitidisにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法。
- （a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）N. meningitidis以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者を、Neisseria meningitidisにより引き起こされる疾患に対して免疫するための医薬の製造における、（a）（i）血清群AのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、（b）（i）血清群CのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、（c）（i）血清群W135のN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、および（d）（i）血清群YのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドまたはその誘導体とのコンジュゲート、のうち少なくとも2つの使用。
- （a）破傷風トキソイドおよび／または（b）（i）N. meningitidis以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者を、Neisseria meningitidisにより引き起こされる疾患に対して免疫するための医薬の製造における、（a）（i）血清群AのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、（b）（i）血清群CのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、（c）（i）血清群W135のN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、および（d）（i）血清群YのN.meningitidisの莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドとのコンジュゲート、のうち少なくとも2つの使用。
- 該組成物が（a）および（b）、（b）および（d）、または（a）、（b）、（c）および（d）の4つ全てを含む、請求項1または2記載の方法。
- 該使用が（a）および（b）、（b）および（d）、または（a）、（b）、（c）および（d）の4つ全ての使用である、請求項3または4記載の使用。
- 該患者が、破傷風トキソイドを含むワクチンで事前免疫されている、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該患者が、Hibコンジュゲートを含むワクチンで事前免疫されている、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該患者が、少なくとも1つの肺炎球菌コンジュゲートを含むワクチンで事前免疫されている、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該患者が該方法または使用の少なくとも0.5、1、2、4または6ヵ月前に事前免疫された、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該患者が該方法または使用の少なくとも8年前に事前免疫された、請求項10記載の方法または使用。
- 該事前免疫が該患者の生後1年以内に行われた、請求項1〜11のいずれか1項記載の方法または使用。
- 髄膜炎菌コンジュゲート（a）〜（d）における糖が、髄膜炎菌において見られる天然莢膜糖より短い、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該髄膜炎菌コンジュゲートが破傷風トキソイド担体およびアジピン酸リンカーを含む、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法または使用。
- 50μg以下の破傷風トキソイド担体を含む、請求項14記載の方法または使用。
- 該組成物または医薬が、Streptococcus pneumoniae由来のコンジュゲート化莢膜糖を更に含む、請求項1〜15のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該組成物または医薬が、Haemophilus influenzae B型由来のコンジュゲート化莢膜糖を更に含む、請求項1〜16のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該組成物または医薬が、Neisseria meningitidisの血清群B由来のタンパク質抗原を更に含む、請求項1〜17のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該組成物または医薬が水酸化アルミニウムアジュバントおよび／またはリン酸アルミニウムアジュバントを含む、請求項1〜19のいずれか1項記載の方法または使用。
- Neisseria meningitidisにより引き起こされる疾患が髄膜炎菌性髄膜炎である、請求項1〜19のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該患者が、破傷風トキソイドを含むワクチンで、該方法または使用の少なくとも5年前に事前免疫されており、該髄膜炎菌コンジュゲートが破傷風トキソイド担体および場合によってはアジピン酸リンカーを含み、該髄膜炎菌コンジュゲートが血清群当たり2〜15μg/ml（髄膜炎菌糖として測定された場合）で存在し、少なくとも1つのコンジュゲートについての糖:担体の重量比が約1:3であり、該医薬が20〜50μg/mlの破傷風トキソイドを含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法または使用。
- その少なくとも1つがジフテリアトキソイドまたはCRM197またはその誘導体にコンジュゲート化されている異なる肺炎球菌莢膜糖血清型の少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲートを含む組成物を、（a）ジフテリアトキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）ジフテリアトキソイドもしくはCRM197もしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者に投与する工程を含んでなる、Streptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法。
- その少なくとも1つが破傷風トキソイドまたはその誘導体にコンジュゲート化されている異なる肺炎球菌莢膜糖血清型の少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲートを含む組成物を、（a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者に投与する工程を含んでなる、Streptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法。
- その少なくとも1つが破傷風トキソイドまたはその誘導体にコンジュゲート化されており、またその少なくとも1つがジフテリアトキソイドまたはCRM197またはその誘導体にコンジュゲート化されている異なる肺炎球菌莢膜糖血清型の少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲートを含む組成物を、（a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲートおよび（c）ジフテリアトキソイドもしくはその誘導体および／または（d）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）ジフテリアトキソイドもしくはCRM197もしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者に投与する工程を含んでなる、Streptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法。
- （a）ジフテリアトキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）ジフテリアトキソイドもしくはCRM197もしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者を、肺炎球菌により引き起こされる疾患に対して免疫するための医薬の製造における、その少なくとも1つがジフテリアトキソイドまたはCRM197またはその誘導体にコンジュゲート化されている異なる肺炎球菌莢膜糖血清型の少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲートの使用。
- （a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者を、肺炎球菌により引き起こされる疾患に対して免疫するための医薬の製造における、少なくとも1つが破傷風トキソイドまたはその誘導体にコンジュゲート化されている、異なる肺炎球菌莢膜糖血清型の、少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲートの使用。
- （a）破傷風トキソイドもしくはその誘導体および／または（b）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）破傷風トキソイドもしくはその誘導体とのコンジュゲートおよび（c）ジフテリアトキソイドもしくはその誘導体および／または（d）（i）肺炎球菌以外の生物の莢膜糖と（ii）ジフテリアトキソイドもしくはCRM197もしくはその誘導体とのコンジュゲートで事前免疫されているヒト患者を、肺炎球菌により引き起こされる疾患に対して免疫するための医薬の製造における、その少なくとも1つが破傷風トキソイドまたはその誘導体にコンジュゲート化されており、またその少なくとも1つがジフテリアトキソイドまたはCRM197またはその誘導体にコンジュゲート化されている、異なる肺炎球菌莢膜糖血清型の少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲートの使用。
- 該組成物または医薬中に髄膜炎菌莢膜糖コンジュゲートが存在しない、請求項22〜27のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該患者が、ジフテリアトキソイドを含むワクチンで事前免疫されている、請求項22〜28のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該患者が、破傷風トキソイドを含むワクチンで事前免疫されている、請求項22〜29のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該患者が、Hibコンジュゲートを含むワクチンで事前免疫されている、請求項22〜30のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該患者が、少なくとも1つの髄膜炎菌莢膜糖コンジュゲートを含むワクチンで事前免疫されている、請求項22〜31のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該患者が該方法または使用の少なくとも0.5、1、2、4または6ヵ月前に事前免疫された、請求項22〜32のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該患者が該方法または使用の少なくとも8年前に事前免疫された、請求項33記載の方法または使用。
- 該事前免疫が患者の生後1年以内に行われた、請求項22〜34のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該肺炎球菌コンジュゲート中の糖の少なくとも1つが、肺炎球菌において見られる天然莢膜糖より短い、請求項22〜35のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該肺炎球菌コンジュゲートの少なくとも1つがジフテリアトキソイド担体および場合によってはアジピン酸リンカーを含む、請求項22〜36のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該肺炎球菌コンジュゲートの少なくとも1つがCRM197担体および場合によってはアジピン酸リンカーを含む、請求項22〜37のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該肺炎球菌コンジュゲートの少なくとも1つが破傷風トキソイド担体および場合によってはアジピン酸リンカーを含む、請求項22〜38のいずれか1項記載の方法または使用。
- 60μg以下のジフテリアトキソイドまたはCRM197担体を含む、請求項37または38記載の方法または使用。
- 50μg以下の破傷風トキソイド担体を含む、請求項39記載の方法または使用。
- 該組成物または医薬が、Haemophilus influenzae B型由来のコンジュゲート化莢膜糖を更に含む、請求項22〜41のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該組成物または医薬が、Neisseria meningitidisの血清群B由来のタンパク質抗原を更に含む、請求項22〜42のいずれか1項記載の方法または使用。
- 該組成物または医薬が水酸化アルミニウムアジュバントおよび／またはリン酸アルミニウムアジュバントを含む、請求項22〜43のいずれか1項記載の方法または使用。
- 以下のワクチンを以下の投与計画：
それぞれの連続的な訪問の間に少なくとも2週間の間隔が存在する；
DTPはDT、TTおよび全細胞（Pw）または無細胞性（Pa）百日咳抗原を含む；
Strepは、少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲート化血清型を含む多価肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートワクチンである；
MenCはコンジュゲート化N. meningitidis血清群C莢膜糖を含む；
StrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はDTまたはCRM197にコンジュゲート化されているか、またはStrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はTTにコンジュゲート化されている）
でヒト患者に投与する工程を含んでなる、Neisseria meningitidis、Bordetella pertussis、Clostridium tetani、Corynebacterium diphtheriaeおよびStreptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法。 - 以下のワクチンを以下の投与計画：
それぞれの連続的な訪問の間に少なくとも2週間の間隔が存在する；
DTPはDT、TTおよび全細胞（Pw）または無細胞性（Pa）百日咳抗原を含む；
Strepは、少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲート化血清型を含む多価肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートワクチンである；
MenCはコンジュゲート化N. meningitidis血清群C莢膜糖を含む；
StrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はDTまたはCRM197にコンジュゲート化されているか、またはStrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はTTにコンジュゲート化されている）
でヒト患者に投与する工程を含んでなる、Neisseria meningitidis、Bordetella pertussis、Clostridium tetani、Corynebacterium diphtheriaeおよびStreptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法。 - 以下のワクチンを以下の投与計画：
それぞれの連続的な訪問の間に少なくとも2週間の間隔が存在する；
DTPはDT、TTおよび全細胞（Pw）または無細胞性（Pa）百日咳抗原を含む；
Strepは、少なくとも7、10、11、13または14種のコンジュゲート化血清型を含む多価肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートワクチンである；
MenCはコンジュゲート化N. meningitidis血清群C莢膜糖を含む；
StrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はDTまたはCRM197にコンジュゲート化されているか、あるいはStrepおよびMenCワクチンのそれぞれにおける少なくとも1つのコンジュゲート化糖はTTにコンジュゲート化されている）
でヒト患者に投与する工程を含んでなる、Neisseria meningitidis、Bordetella pertussis、Clostridium tetani、Corynebacterium diphtheriaeおよびStreptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法。 - 訪問1、2および3が、2、3、4月齢；3、4、5月齢；2、4、6月齢；または6、10、14週齢において行われる、請求項45〜47のいずれか1項記載の方法。
- 訪問4が5月齢において行われる、請求項45〜48のいずれか1項記載の方法。
- DTP、MenCおよびStrepを、任意の1回の訪問時に別々の注射として投与する、請求項45〜49のいずれか1項記載の方法。
- DTP、MenCおよびStrepを、任意の1回の訪問時に混合ワクチンとして投与する、請求項45〜49のいずれか1項記載の方法。
- MenB、N. meningitidisサブユニットタンパク質ワクチンまたはN. meningitidis外膜小胞ワクチン（好ましくは、血清群B株から単離されたもの）を訪問1および訪問3において投与する、請求項45〜51のいずれか1項記載の方法。
- 11〜15月齢におけるさらなる訪問時に、MenBをブースター用量として投与する、請求項52記載の方法。
- 11〜15月齢におけるさらなる訪問時に、DTPをブースター用量として投与する、請求項45〜53のいずれか1項記載の方法。
- 11〜15月齢におけるさらなる訪問時に、MenCをブースター用量として投与する、請求項45〜54のいずれか1項記載の方法。
- 11〜15月齢におけるさらなる訪問時に、Strepをブースター用量として投与する、請求項45〜55のいずれか1項記載の方法。
- DTPがHepB表面抗原（場合によってはリン酸アルミニウム上に吸着されているもの）を更に含む、請求項45〜56のいずれか1項記載の方法。
- DTPが不活化ポリオウイルスを更に含む、請求項45〜57のいずれか1項記載の方法。
- MenCが、MenCと同じタンパク質担体にコンジュゲート化されていてもよいコンジュゲート化N. meningitidis血清群A莢膜糖を更に含む、請求項45〜58のいずれか1項記載の方法。
- MenCが、MenCと同じタンパク質担体にコンジュゲート化されていてもよいコンジュゲート化N. meningitidis血清群Y莢膜糖を更に含む、請求項45〜59のいずれか1項記載の方法。
- MenCが、MenCと同じタンパク質担体にコンジュゲート化されていてもよいコンジュゲート化N. meningitidis血清群W135莢膜糖を更に含む、請求項45〜60のいずれか1項記載の方法。
- MenCが、MenCと同じタンパク質担体にコンジュゲート化されていてもよいコンジュゲート化H. influenzae B型莢膜糖を更に含む、請求項45〜61のいずれか1項記載の方法。
- DTPが、MenCと同じタンパク質担体にコンジュゲート化されていてもよいコンジュゲート化H. influenzae B型莢膜糖を更に含む、請求項45〜61のいずれか1項記載の方法。
- 少なくとも1つの莢膜糖が、MenCおよびStrepワクチンにおいて、TTにコンジュゲート化されている、請求項45〜63のいずれか1項記載の方法。
- 少なくとも1つの莢膜糖が、MenCおよびStrepワクチンにおいて、DTにコンジュゲート化されている、請求項45〜64のいずれか1項記載の方法。
- 少なくとも1つの莢膜糖が、MenCおよびStrepワクチンにおいて、CRM197にコンジュゲート化されている、請求項45〜65のいずれか1項記載の方法。
- 請求項45〜67のいずれか1項記載のワクチン接種計画に従いワクチンがヒト患者に投与される、Neisseria meningitidis、Bordetella pertussis、Clostridium tetani、Corynebacterium diphtheriaeおよびStreptococcus pneumoniaeにより引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための医薬の製造における、請求項45〜66のいずれか1項記載のワクチンの使用。
- 請求項45〜67のいずれか1項記載の訪問1のワクチン投与に必要な全てのワクチンおよびその使用説明書を含んでなるキット。
- 請求項45〜67のいずれか1項記載の訪問2のワクチン投与に必要な全てのワクチンおよびその使用説明書を含んでなるキット。
- 請求項45〜67のいずれか1項記載の訪問3のワクチン投与に必要な全てのワクチンおよびその使用説明書を含んでなるキット。
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016539315A (ja) * | 2011-12-12 | 2016-12-15 | ノバルティス アーゲー | 試料内の抗体の存在を検出する方法 |
| JP2015533148A (ja) * | 2012-10-12 | 2015-11-19 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 混合ワクチン用の架橋されていない無細胞百日咳抗原 |
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