JP2019013254A - 細胞媒介免疫応答アッセイ - Google Patents
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Abstract
Description
対応する細胞媒介免疫応答アッセイの他の使い方には、ワクチン又は免疫療法(例えば癌免疫療法)に対する細胞免疫応答の分析又は追跡監視が含まれる。
本発明の目的は、従来技術における方法の少なくとも1つの欠点を克服することを目的とする。特に、細胞媒介免疫応答性を測定する鋭敏で信頼できる方法と同様に貯蔵安定性を有するキット及びキット成分を提供することが本発明の目的である。
(a)抗原による刺激後に免疫エフェクター分子を生成することができる免疫細胞を含むサンプルを少なくとも1つの抗原及び少なくとも1つの非還元糖と接触させることによってインキュベーション組成物を提供する工程、及び
(b)免疫エフェクター分子の存在又はそのレベルを検出する工程。
前記方法は、例えば対象動物(例えば患者)で細胞媒介免疫応答活性を測定するために用いることができる。検出された免疫エフェクター分子の有無又はレベルは、対象動物のレベル又は被検抗原に対して細胞媒介免疫応答を上昇させる許容能力の指標である。
第二の特徴にしたがえば、細胞媒介免疫応答を誘発する組成物が提供され、前記組成物は以下を含む:
a)少なくとも1つの抗原、
b)少なくとも1つの非還元糖、及び
c)場合によって少なくとも1つの抗凝固剤。
対応する組成物は、便利には本発明の第一の方法で用いられ、免疫細胞を含むサンプルを前記組成物と接触させることによってインキュベーション組成物を調製することができる。
第四の特徴にしたがえば、対象動物で細胞媒介免疫応答活性を測定するキットが提供され、前記キットは、少なくとも1つの抗原、少なくとも1つの非還元糖、好ましくは血液収集チューブである少なくとも1つのサンプル収集容器、及び少なくとも1つの免疫エフェクター分子のための少なくとも1つの検出手段を含む。対応するキットは、本発明の第一の特徴の方法を実施するために用いることができる。
第五の特徴にしたがえば、本発明は、細胞媒介応答活性を測定する免疫学的アッセイでの非還元糖の使用に関し、ここで、該非還元糖の添加は、前記アッセイの被検抗原に応答する免疫細胞から少なくとも1つの免疫エフェクター分子(好ましくはIFN-ガンマ)の放出を増加させる。
本出願の他の目的、特色、利点及び特徴は、以下の説明及び添付の請求の範囲から当業者には明白となろう。しかしながら、以下の説明、添付の特許請求の範囲及び具体的な実施例は、本出願の好ましい実施態様を示すが、単に例示手段として提供されることは理解されるべきである。本開示の趣旨及び範囲内の多様な変更及び改変が以下を読み取ることにより当業者には容易に明らかになるであろう。
本明細書で用いられるように、単数形“a”、“an”及び“the”は、文脈が明瞭にそうでないことを示していない場合には複数の局面を含む。したがって、例えば“a T-cell”と言えば、ただ1つのT細胞と同様に2つ以上のT細胞を含み、“an antigen”と言えば、ただ1つの抗原と同様に2つ以上の抗原を含む。同様に、a“agent(因子)”、“reagent(試薬)”、“molecule(分子)”及び“compound(化合物)”と言えば、単一の実体及び2つ以上のそのような実体の結合物を含む。“the disclosure(開示)”と言えば、本開示によって教示されるただ1つ又は多数の局面を含む、等である。本明細書で教示される局面は“発明”という用語によって包含される。本発明の全ての局面が特許請求の範囲の請求項の範囲の中で可能になる。
前記方法の有利な実施態様及び使い方は本明細書に記載されている。第一の特徴のある実施態様にしたがえば、対象動物で細胞媒介免疫応答活性を測定する方法が提供され、前記方法は、(a)抗原による刺激後に免疫エフェクター分子を生成することができる免疫細胞を含むサンプルを少なくとも1つの抗原及び少なくとも1つの非還元糖と接触させることによってインキュベーション組成物を提供する工程、及び(b)免疫エフェクター分子の存在又はレベルの上昇を検出する工程を含む。
<工程(a)>
工程(a)では、抗原による刺激後に免疫エフェクター分子を生成できる免疫細胞を含むサンプルが、少なくとも1つの抗原及び少なくとも1つの非還元糖と接触される。免疫細胞及び/又は全サンプルは、例えばその細胞媒介免疫応答性を決定しようとする対象動物から入手し得る。
“対象動物”と言えば、例えばヒト又は非ヒト種(霊長類、家畜動物(例えばヒツジ、乳牛、ブタ、ウマ、ロバ、ヤギ)、実験動物(例えばマウス、ウサギ、モルモット、ハムスター)、愛玩動物(例えばイヌ、ネコ)、鳥類種(例えば家禽類、飼鳥園の飼育鳥)、爬虫類動物及び両生類動物を含む)を含む。本明細書に開示する方法は、研究、人間の医療における適用性を有するとともに、家畜、獣医及び野生生物にも同様に適用される。好ましくは、対象動物はヒトであり、本明細書に記載する細胞媒介免疫応答に関する方法は、病原性微生物、ウイルス及び寄生動物に対する応答性、症状、進展の可能性のスクリーニングのため、又は自己免疫症状の追跡監視、腫瘍学的チャレンジ又は免疫療法に対する対象動物の追跡監視、疾患に対する細胞媒介免疫の追跡監視、及び何らかの免疫不全若しくは免疫抑制の存在を決定するために用いられる。後者は、例えばある種の医薬(多様な化学療法剤を含む)のために生じ得る。また別に、環境中のタンパク質性有害物質及び汚染物質への曝露は本発明の方法を用いて決定できる。
分析しようとするサンプルを少なくとも1つの抗原及び少なくとも1つの非還元糖と接触させてインキュベーション組成物を提供する。
抗原、特に疾患特異的抗原のさらに別の例もまた引き続いて記載される。
ある実施態様にしたがえば、サンプルは、抗原及び非還元糖を含む組成物と接触される。この実施態様は、使用者が非還元糖を別個にインキュベーション組成物に添加する必要がないので特に有益である。そのような準備不要組成物を提供することは、操作過誤を回避し適切に手間を省く。場合によって、抗原及び非還元糖を含む組成物に希釈剤又は溶媒が含まれる。さらにまた、1つ以上の添加物が、それらをインキュベーション組成物に加えようとする場合には前記組成物に加えられ得る。該添加物は細胞媒介応答に干渉すべきではない。ある実施態様にしたがえば、組成物はさらにまた抗凝固剤(好ましくはヘパリン)を含む。ある実施態様にしたがえば、組成物は単純糖を含まない。ある実施態様にしたがえば、組成物は還元糖を含まず、特に還元単糖類を含まない。
適切な組成物の形態の例には、液状組成物、半液状組成物、ゲル様組成物、及び固体状組成物(特に乾燥組成物)が含まれる。ある実施態様にしたがえば、抗原、非還元糖、及び場合によってさらに別の添加物を含む組成物は、サンプル収集容器、好ましくはサンプル収集チューブ(例えば血液収集チューブ)に含まれる。これは、収集時にサンプルが直接組成物と接触するので特に便利である。ある実施態様にしたがえば、抗原、非還元糖、及び場合によってさらに別の添加物を含む組成物は、サンプル収集容器の内部に噴霧乾燥される。噴霧乾燥方法は当業界で周知であり、したがってここに詳細に記載することを全く要しない。
実施例によって示されるように、工程a)の非還元糖の添加は驚くべきことに免疫エフェクター分子(例えば特にインターフェロンガンマ)の放出を増加させ、それによってアッセイ感度を増進させる。この作用は単純糖(したがって還元単糖類)によってのみ達成され得るとこれまで考えられていたので、前記作用は非常に驚くべきことであった。さらにまた、抗原及び非還元糖を含む組成物は、上昇温度でさえも貯蔵安定性の改善を示すことが見出された。時間の経過でアッセイ感度及び品質は低下することがあるという還元糖に関して観察された作用は非還元糖に関しては観察されない。したがって、本発明は、延長された貯蔵期間にわたってもまたアッセイ性能を維持する鋭敏で貯蔵安定性を有するアッセイを提供することによって、従来技術に対して大きく貢献する。便利には、本発明の教示は、貯蔵安定性を有する組成物の形態で抗原及び非還元糖を提供することを可能にする。本発明では、非還元糖は抗原の安定化剤として用いられない。抗原(特にペプチド抗原)は非常に貯蔵安定性を有することが実験で示された。したがって、抗原が糖の非存在下で保存されてもアッセイ性能の低下は観察されない。したがって、非還元糖は、特に免疫エフェクター分子(特にサイトカイン、例えばインターフェロンガンマ)の生成及び/又は放出を強化することによってアッセイ感度を強化するために用いられる。
工程(b)では、免疫エフェクター分子の存在又はそのレベルの上昇が検出される。上記に記載したように、免疫エフェクター分子の存在(存在しないことも含む)又はそのレベルは、被検抗原に対する対象動物の細胞媒介免疫応答性のレベル又は許容能力の指標である。特に、前記方法は、前記対象動物が、被検抗原又は被検抗原と交差反応性を示す抗原(例えば検出しようとしている病原体)と以前に遭遇したことがあるか否か決定することを可能にする。したがって、対象動物が、前記抗原に対して(特に言えば、被検抗原が表象する抗原、病原体又は疾患)細胞媒介免疫応答を誘引できるか否かを決定できる。
免疫エフェクター分子の検出は、ペプチド若しくはタンパク質レベルで、又は核酸レベルで(特に免疫エフェクター分子mRNA発現レベルで)実施し得る。したがって、免疫エフェクター分子の“存在又はレベル”と言えば直接的及び間接的データを含む。例えば、免疫エフェクター分子の存在又は量は、適切な検出方法(例えばELISA又はELISpot)を用いて直接的に決定できる。しかしながら、ある実施態様では、免疫エフェクター分子の存在又はレベルはそのRNA発現レベルに基づいて測定される。高レベルの免疫エフェクター分子mRNAは、免疫エフェクター分子のレベル増進を示す間接的データである。標的遺伝子のmRNA発現レベルを決定する適切な方法は従来技術で周知であり、したがって詳細な記載を全く必要としない。したがっていくつかの実施態様では、免疫エフェクター分子は、リガンド又は結合分子(例えば該エフェクター分子に特異的な抗体)を用いて、又は免疫エフェクター分子をコードする遺伝子の発現レベルを測定することによって検出され得る。
免疫エフェクター分子の組み合わせもまた工程(b)で検出できる。したがって、工程(b)は、特に抗原による刺激に応答して放出されさらに分析される疾患又は症状に特徴的な免疫エフェクター分子又は免疫エフェクター分子の組み合わせ(特にサイトカイン)を検出する工程を含む。さらにまた、1つ以上の免疫エフェクター分子のレベルをそれだけスクリーニングするか、又は他のバイオマーカー又は疾患の指標と一緒にスクリーニングすることができる。
好ましくは、工程(b)の免疫エフェクター分子の検出は定量的検出である。
本発明の方法の具体的かつ好ましい実施態様及び前記で用いられる成分が以下に記載されるであろう。
上記で述べたように、工程(a)では、1つ以上の追加の添加物がインキュベーション組成物に含まれ得る。ある実施態様にしたがえば、調節性T細胞(T-reg細胞)の活性を調節するために因子が添加される。該活性は、T-reg細胞のサプレッサー機能の阻害を包含する。本明細書に包含されるT-reg細胞を調節する因子には、CD25リガンド、JAK1又はTYK2をコードする遺伝物質に対するセンス又はアンチセンスオリゴヌクレオチド、中和抗体、CpG含有オリゴヌクレオチド、Toll様受容体(TLR)調節因子として作用するオリゴヌクレオチド、及び他のTLR調節因子が含まれるが、ただしこれらに限定されない。個々の実施態様では、T-reg細胞は、その活性が該調節因子によって阻害される免疫応答サプレッサー細胞である。“CpG分子”はCpG配列又はモチーフを含むオリゴヌクレオチドを意味する。T-reg機能の阻害因子又は調節因子の例にはCD25リガンドが含まれ、前記にはCD25のポリクローナル若しくはモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント、CD25に対するヒト化若しくは脱免疫化ポリクローナル若しくはモノクローナル抗体、又は該ポリクローナル若しくはモノクローナル抗体の組換え体又は合成形が含まれるが、ただしこれらに限定されない。他の因子の例には、ジャヌス(Janus)チロシンキナーゼ1(JAK1)又はチロシンキナーゼ2(TYK2)をコードするmRNA若しくはDNAに対するセンス又はアンチセンス核酸分子、又はJAK1若しくはTYK2タンパク質の小分子阻害因子が含まれる。“小分子”と言えば、国際特許出願公開WO2005/118629に記載された免疫グロブリン新抗原受容体(IgNAR)が含まれる。さらにまた別の適切な因子の例は、刺激因子、例えばToll様受容体及び/又は他のメカニズムを介して作用するCpG分子である。したがって、CpG含有オリゴヌクレオチド及びTLR調節因子として作用するオリゴヌクレオチドはまた本開示の部分を形成する。T-reg細胞の調節のために、単一タイプの因子を用いることができ、或いは2つ以上のタイプの因子を用いることもできる。例えば、アッセイは、CD25リガンド及びJAK1/TYK2センス又はアンチセンスオリゴヌクレオチド;CD25リガンド及びTLR調節因子;JAK1/TYK2センス又はアンチセンスオリゴヌクレオチド及びTLR調節因子;又はCD25リガンド、JAK1/TYK2センス又はアンチセンスオリゴヌクレオチド及びTLR調節因子を用いて実施できる。また別には、1タイプだけの因子が用いられる。別の選択肢では、CpG含有オリゴヌクレオチド及びTLR調節因子が用いられる。それぞれのT-reg調節因子はサンプル及び/又はインキュベーション組成物に別個に添加されるか、又は抗原及び非還元糖を含む組成物に含まれ得る。
好ましくは、ペプチド抗原は疾患又は病原体に特異的な抗原である。病原体の非限定的な例は本明細書に記載される。ある実施態様にしたがえば、病原体はウイルスであり、該方法は、ヒト対象動物が抗ウイルス細胞媒介免疫応答を惹起する許容能力を有するか否かを決定することを可能にする。
ある実施態様にしたがえば、該方法は、(c)検出された免疫エフェクター分子レベル又は前記から誘導される値を参照レベルと比較する工程を追加的に含む。
工程(c)は、決定された免疫エフェクター分子レベル又は前記から誘導される値を参照レベルと比較する工程を含む。この実施態様は、該抗原が表象する病原体感染の診断に特に有用である。前記対象動物が該病原体に感染していれば、決定された免疫エフェクター分子レベル又は前記から誘導された値は参照レベルより高く、前記対象動物が該病原体に感染していなければ、決定された免疫エフェクター分子レベル又は前記から誘導された値は参照レベルより低い。該抗原が表象する病原体に対して前記対象動物が細胞媒介免疫応答を惹起することができるか否かの決定に、同じ原理が当てはまる。
陽性コントロールとして本発明で用いることができるマイトジェンは当業者に公知の全てのマイトジェンを包含し、フィトヘマグルチニン(PHA)、コンカナバリンA(conA)、リポ多糖類(LPS)、及びヤマゴボウマイトジェン(PWM)が含まれるが、ただしこれらに限定されない。陽性コントロールを提供するために用いることができるマイトジェン以外の免疫刺激物質の他の例には化学的化合物(例えばR848)が含まれるが、ただし前記に限定されない。
ESAT-6は6kDaのヒト型結核菌の初期分泌抗原標的である。ESAT-6タンパク質(early secreted antigenic target 6)は、ヒト型結核菌の短期培養ろ液から精製された主要な分泌抗原である。本明細書で言及するように、ESAT-6、CFP-10(培養ろ液タンパク質10:culture filtrate protein 10)及び85Bは、細胞溶解物及び精製から入手されるか、組換え体技術によって又は合成ペプチドとして生成され得る。例えば、ESAT6はスタテンス・シーラム・インスチチュート(Statens Serum Institute)(SSI, Copenhagen Denmark)から組換えタンパク質として入手できる。ヒト型結核菌の他の適切な標的抗原にはTB7.7及びTB37.6が含まれる。CFP10はまたESAT-6様タンパク質eesxB及び分泌抗原タンパク質MTSA-10としても知られている。
好ましくは、抗原はヒト型結核菌由来のCFP10、ESAT-6、TB7.7及びTB37.6から選択される。ある実施態様にしたがえば、抗原は、これらのタンパク質抗原に一致するか及び/又はそれらに対して交差反応性を示すペプチドによって提供される。
ある実施態様では、サンプルはCD4+及びCD8+ペプチドの混合物と接触される。前記ペプチドは上記で詳細に記載した。上記開示を参照できる。
非限定的な適用(用い方を含む)、疾患及び症状が以下に記載されるであろう。それらから明らかなように、本発明の方法並びに本明細書に記載の組成物及びキットは医療及び診断分野で広く用いることができ、例えば患者の細胞媒介応答性の分析に適切なin vitroアッセイで用いることができる。さらにまた、本発明の方法並びに本明細書に記載の組成物及びキットは、薬剤(例えば癌免疫療法薬)の細胞媒介免疫の刺激(したがって強化)の許容能力の試験のための貴重な分析ツールである。
本明細書で教示する方法は、対象動物における疾患又は症状(例えば病原性因子による感染、自己免疫疾患、癌、炎症性因子への曝露、医薬への曝露、有害なタンパク質性因子への曝露、及び免疫不全又は免疫抑制状態(例えば病態によって誘発又は薬剤によって誘発される))の有無又はレベル又は病期の検出を可能にする。細胞媒介免疫を高い信頼性でかつ鋭敏に測定する能力は、例えば病原性因子(例えば微生物、ウイルス又は寄生生物)による感染への応答、自己免疫応答の惹起、ワクチン若しくは免疫療法薬への応答、癌若しくは他の腫瘍学的症状への防御に対する対象動物の能力の判定、炎症症状の検出、又は有害因子(例えばベリリウム又は環境性因子)への対象動物の曝露若しくは過敏性の検出のために重要である。本明細書に記載するアッセイは、免疫応答性の早期及び/又はより鋭敏な検出を可能にする。本明細書に記載するアッセイはまた、免疫抑制に至る病態の検出又は医薬により誘発される免疫抑制の検出を可能にするか又は補助する。結果として、本明細書で教示する“対象動物における細胞媒介免疫応答の測定”は医療分野で多くの有用な適用を有し、非限定的な使い方及び適用が続いて記載されるであろう。
細胞系の機能的免疫応答アッセイはまた、免疫応答に影響を与えるワクチン、免疫療法薬及び生物製剤の開発で有効性の代用マーカーとして受け入れられた。該アッセイは、学術環境で、調剤環境で、並びにワクチン及び生物製剤の研究開発で用いることができる。免疫細胞の機能的許容能力の評価は、いくつかの病態及びそれらに向けられる治療戦術の有効性の理解のために決定的に重要である。免疫細胞は、例えば感染症(例えばHIV)では予防又は治療に対応能力を有するか、又は症状そのもの(例えば自己免疫の病態)に対応能力を有する。自己抗原特異的反応性は、自己免疫疾患(例えば多発性硬化症)を罹患している患者で本発明の方法を用いて測定できる。本発明はこれらの目的に有用なアッセイを提供する。
さらにまた、本発明の方法を用いて、ある因子又は病態が対象動物の免疫抑制を誘発するか又は前記と一体であるか否かを決定でき、ここで、本発明の方法を用いて検出される免疫エフェクター分子の存在又はレベルは、当該因子により誘発されるか又は当該病態によって誘発され若しくは前記と一体である当該免疫抑制の程度の指標である。
本発明のある特徴は対象動物の細胞媒介免疫応答性を提示する方法を含み、前記方法は本発明の方法を用いて特定の抗原に対する応答性を測定する工程を含む。ある実施態様では、サンプル(例えば全血、濃縮白血球分画又は気管支肺胞洗浄液)は特定の疾患(例えば自己免疫疾患、病原性因子による感染によって引き起こされる疾患、又は有害因子への曝露)を進行させているか又はそのように疑われる対象動物から入手でき、免疫応答性は本発明の第一の特徴の方法を用いて、例えば該抗原による刺激に応答するエフェクターT細胞(例えばCD4+T細胞及び/又はCD8+細胞傷害性T細胞)から放出される免疫エフェクター分子を検出することによって測定される。
被検抗原に応答して生成される免疫エフェクター分子の存在又はレベルは対象動物の細胞媒介応答性のレベルの指標である。特に、応答性のレベルは、病原性因子による感染、自己免疫疾患、癌、炎症症状、及び有害因子への曝露を含むリストから選択される疾患又は症状の有無又はレベル又は病期の指標である。特に、免疫エフェクター分子の存在又はレベルは、被検抗原が表象する疾患又は症状の有無、レベル又は病期の指標である。
該方法はまた、対象動物の疾患又は症状のための治療プロトコールに対する応答の追跡監視に用いることができる。生成される免疫エフェクター分子の存在、レベル又はパターンは該治療プロトコールの有効性の指標であり得る。
本発明の方法はまた“アッセイ”と称することができる。該方法はex vivoの方法である。本明細書に記載するアッセイは対象動物の一般的免疫応答性の評価でとりわけ有用であるか、又は特異的な病態(例えば自己免疫疾患、セリアック病、癌、又は病原性生物若しくは因子による感染、有害因子若しくは医薬への曝露、及び免疫不全若しくは免疫抑制症状(例えば病態又は治療薬剤によって誘発される))に対する応答性の検出に有用である。
ある実施態様では、本明細書に記載する方法は、結核が疑われる(例えば活動性、潜伏性又は最近のTB感染)対象動物、特に潜伏性から活動性結核へ進行するリスクが高まっている患者、例えば免疫抑制医薬(すなわちモノクローナル抗体治療(抗CD20抗体(例えばリツキシマブ(Rituximab))又はTNF-アルファ封鎖治療(例えばレミケード(Remicade)、エンブレル(Enbrel)、ヒミラ(Humira))又はステロイド若しくは癌化学療法を与えられている患者、又は免疫抑制症状(例えばHIV感染、癌、IDDM又は非インスリン依存真性糖尿病(NIDDM)、自己免疫症状、栄養失調、高齢、静脈薬剤使用(IVDU)又は遺伝性免疫異常)に罹患している患者、及び最近感染した個体の診断又は追跡監視のために又はその補助として用いることができる。
ある実施態様にしたがえば、該方法は、対象動物が感染するか否か、及び/又は該抗原が表象する病原体に対して対象動物が細胞媒介免疫応答を惹起できるか否かを決定できる。
病原性又は感染性因子には、細菌、寄生生物及びウイルスが含まれる。細菌の例にはグラム陽性及びグラム陰性微生物、例えば、とりわけマイコバクテリウム(Mycobacterium)種、スタフィロコッカス(Staphylococcus)種、ストレプトコッカス種(Streptococcus)、大腸菌(Escherichia coli)、サルモネラ(Salmonella)種、クロストリジウム(Clostridium)種、シゲラ(Shigella)種、プロテウス(Proteus)種、バシルス(Bacillus)種、ヘモフィルス(Hemophilus)種、ボレリア(Borrelia)種が含まれる。ヒト型結核菌は、前記菌による感染から生じる病態(例えば結核症(TB))と同様に特に有用な標的である。ウイルスの例には、肝炎ウイルス(B型肝炎ウイルス及びC型肝炎ウイルス)、ヘルペスウイルス、及びCMVウイルス及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)がそれらから生じる疾患とともに含まれる。寄生生物には、プラスモジウム(Plasmodium)種、白癬、肝臓寄生生物などが含まれる。他の病原性因子には、真核細胞、例えば酵母菌及びカビが含まれる。これらの感染性実体に曝露された対象動物の潜在的な又は実際の細胞媒介応答性を判定することは一般的に重要である。本開示の方法はまた、これら感染症の有無とともに該疾患経過のレベル又は病期の検出に用いることができる。
また別に対象動物をタンパク質性有害物質に曝露するか、タンパク質性有害物質への曝露について試験することができる。
上記の特徴では、抗原は病原性因子から誘導されるか、該病態若しくは癌に付随するか、又は有害物質であり得る。また別には、感染症、病態、癌又は有害物質が細胞媒介免疫を抑制することがあり、そのような事例では、該対象動物が以前に曝露された任意の抗原を利用することができよう。
ある実施態様にしたがえば、該非還元糖は非還元二糖類であり、好ましくはトレハロース及びシュクロースから選択される。インキュベーション組成物中の非還元糖の濃度は、ある実施態様にしたがえば少なくとも1.5mg/mL、好ましくは少なくとも2mg/mLである。インキュベーション組成物中の非還元糖の濃度の適切な範囲はまた上記に記載されてあり、上記開示を参照できる。
ある実施態様にしたがえば、非還元糖は、トレハロース、マンニトール、シュクロース及びラフィノースから選択される。実施例で示されるように、これら非還元糖は応答レベルを増進させる。トレハロースは、ここで応答レベルの最大増進が観察されたので特に好ましい。さらにまた、該強化作用は貯蔵中にも保たれ得る。
ある実施態様にしたがえば、サンプルは以下の特徴の1つ以上を有する:
i)サンプルはヒト対象動物から入手された;
ii)サンプルは免疫抑制又は免疫不全のヒト対象動物から入手された;
iii)サンプルは、NK細胞、T細胞、B細胞、樹状細胞、マクロファージ及び単球から成る群から選択される免疫細胞を含む;及び/又は
iv)サンプルは全血である。
ある実施態様にしたがえば、2つ以上の異なる抗原が工程(a)で用いられ、及び/又は2つ以上の異なるエフェクター分子が工程(b)で検出される。
ある実施態様にしたがえば、5から100アミノ酸又は7から50アミノ酸から選択される長さを有する1つ以上のペプチドが抗原として用いられる。ある有益な実施態様にしたがえば、抗原は、CD8+細胞傷害性T細胞によって認識される1つ以上のペプチドによって提供される。好ましくはこの実施態様では、抗原は、15アミノ酸未満の長さを有する、好ましくは7−14アミノ酸から選択される長さを有する1つ以上のペプチドによって提供される。対応するペプチドの詳細は上記に記載されてあり、上記の開示を参照できる。
ある実施態様にしたがえば、抗原は少なくとも2つのペプチドセットによって提供され、第一のセットは長さが約7から14アミノ酸残基の少なくとも1つのペプチドを含み、第二のセットは15アミノ酸残基以上の少なくとも1つのペプチドを含み、前記ペプチドはタンパク質抗原の全部又は部分を包含する。対応するペプチドセットの詳細は上記に記載されてあり、上記の開示を参照できる。
有益な実施態様にしたがえば、抗原は1つ以上の合成ペプチドによって提供される。該ペプチドの詳細は上記に記載されてあり、対応する開示を参照できる。
ある実施態様にしたがえば、該抗原は、ウイルス(好ましくはサイトメガロウイルス(CMV))に由来するか又は前記に特異的である。好ましくは、前記抗原は、7から14アミノ酸残基、7から13アミノ酸残基、又は8から12アミノ酸残基の長さを有する1つ以上のペプチドによって提供される。上記に記載したように、該1つ以上のペプチドは合成ペプチドでもよい。
i)サイトカインである;
ii)ケモカインである:
iii)抗原による細胞の活性化、刺激又は再刺激に応答して生成される;
iv)インターロイキン、腫瘍壊死因子アルファ(TMF-α)、軽質転換増殖因子ベータ(TGF-β)、コロニー刺激因子(CSF)、例えば顆粒球(G)-CSF又は顆粒球マクロファージ(GM)-CSF、補体成分5a(C5a)、Groα(CXCL1)、sICAM-1(CD54)、IP-10(CXCL10)、I-TAC(CXCL11)、MCP-1(CCL2)、MIF(GIF)、MIP-1α(CCL3)、MIP-1β(CCL4)、セルピンE1(PAI-1)、RANTES(CCL5)又はMIG(CXCL9)から成る群から選択される;及び/又は
v)免疫エフェクター分子はIFN-ガンマである。
該方法のある実施態様にしたがえば、免疫エフェクター分子の存在又はレベルは、当該免疫エフェクター分子を基準にして決定されるか、又は当該免疫エフェクター分子のRNA発現レベルを基準にして決定される。適切な実施態様は上記に記載した。
ある実施態様にしたがえば、前述の実施態様のいずれかの方法は、(a)ヒト対象動物から入手した全血サンプルを少なくとも1つのペプチド抗原及び少なくとも1つの非還元二糖類(好ましくはトレハロース又はシュクロース)を含む組成物と接触させることによりインキュベーション組成物を提供し、さらに該インキュベーション組成物を少なくとも2時間インキュベートする工程;及び(b)該抗原による刺激のために放出されるIFN-ガンマの存在又はレベルを測定する工程を含み、ここで、検出されるIFN-ガンマの存在又は量は該ヒト対象動物の細胞媒介免疫応答性のレベルの指標である。
ある実施態様にしたがえば、前述の実施態様のいずれかの方法は、(c)決定された免疫エフェクター分子レベル又は前記から誘導された値を参照レベルと比較する工程を含む。
第二の特徴にしたがえば、本発明はサンプルで細胞媒介免疫応答を誘発する組成物を提供し、前記組成物は、a)少なくとも1つの単離抗原;b)少なくとも1つの非還元糖;c)場合によって少なくとも1つの抗凝固剤を含む。
該組成物、組成物の形態、適切な抗原、非還元糖及び抗凝固剤に関する詳細は、本発明の方法と一緒に上記に記載されてあり、上記開示を参照できる。そのような組成物は、例えば第一の特徴の方法で用いることができる。適切な適用(使用/目的を含む)、そのような組成物を用いて分析できる疾患及び症状、したがって前記組成物の適切な使用は上記に詳細に記載されてあり、上記開示を参照できる。第二の特徴の組成物は、上記記載の方法、適用及び使用で用いるために特に適切である。ある実施態様にしたがえば、該組成物は単純糖を含まない。ある実施態様にしたがえば、該組成物は還元糖を含まない。好ましくは、該組成物は、半液状、ゲル様又は固体状組成物である。好ましくは、前記は乾燥組成物である。ある実施態様にしたがえば、該組成物は噴霧乾燥組成物である。
非還元糖は、第一の特徴の方法と一緒に上記に記載した特徴を有し、対応する開示を参照できる(前記開示はここでも当てはまる)。上記に記載したように、非還元糖は抗原の安定化剤としては用いられないが、応答レベルの増進に用いられる。実施例に示すように、非還元糖(例えばトレハロース、マンニトール、シュクロース及びラフィノース)は応答レベルを増進させる。ある実施態様にしたがえば、非還元糖は非還元二糖類である。還元二糖類はトレハロース及びシュクロースから選択できる。第二の特徴の組成物中の非還元糖の濃度は、ある実施態様にしたがえば、前記組成物を目的の量のサンプルと接触させたときに、得られたインキュベーション組成物が少なくとも1.5mg/mL、好ましくは少なくとも2mg/mLの濃度の非還元糖を含むものである。インキュベーション組成物中の非還元糖の適切な濃度範囲もまた、第一の特徴の方法と一緒に上記に記載されてあり、上記開示を参照できる。適切で好ましいサンプル材料もまた第一の特徴の方法と一緒に上記に記載され、上記開示を参照できる。ある実施態様にしたがえば、サンプルは以下の特徴の1つ以上を有する:
i)サンプルはヒト対象動物から入手された;
ii)サンプルは免疫抑制又は免疫不全のヒト対象動物から入手された;
iii)サンプルは、NK細胞、T細胞、B細胞、樹状細胞、マクロファージ及び単球から成る群から選択される免疫細胞を含む;及び/又は
iv)サンプルは全血である。
ある実施態様にしたがえば、組成物は2つ以上の異なる抗原を含む。
ある実施態様にしたがえば、組成物は1つ以上のペプチドを抗原として含み、該1つ以上のペプチドは5から100アミノ酸又は7から50アミノ酸から選択される長さを有する。ある有益な実施態様にしたがえば、組成物は抗原として1つ以上のペプチドを含み、該ペプチドはCD8+細胞傷害性T細胞によって認識される。好ましくはこの実施態様では、抗原は、15アミノ酸未満の長さを有する、好ましくは7−14アミノ酸から選択される長さを有する1つ以上のペプチドによって提供される。対応するペプチドの詳細は、第一の特徴の方法と一緒に上記に記載されてあり、上記の開示を参照できる。
ある実施態様にしたがえば、組成物は、少なくとも2つのペプチドセットによって提供される抗原を含み、第一のセットは長さが約7から14アミノ酸残基の少なくとも1つのペプチドを含み、第二のセットは15アミノ酸残基以上の少なくとも1つのペプチドを含み、前記ペプチドはタンパク質抗原の全部又は部分を包含する。対応するペプチドセットの詳細は第一の特徴の方法と一緒に上記に記載されてあり、上記の開示を参照できる。
ある実施態様にしたがえば、組成物は、細胞媒介免疫応答を試験しようとする疾患又は症状に付随するか、又は前記を表象する抗原を含む。
有益な実施態様にしたがえば、組成物に含まれる抗原は疾患特異的抗原、特に病原体特異的抗原である。例えば、該抗原は、ある病態に付随する病原体に由来する抗原から誘導され、したがって前記と交差反応し得るか、又は癌に付随する腫瘍関連抗原である。上記に記載したように、該病原体は細菌、ウイルス、寄生生物、酵母又はカビであり得る。非限定的な例が以下に記載されるであろう。例えば、細菌は、グラム陽性及びグラム陰性微生物、特にマイコバクテリウム種(例えばヒト型結核菌)、スタフィロコッカス種、ストレプトコッカス種、大腸菌、サルモネラ種、クロストリジウム種、シゲラ種、プロテウス種、バシルス種、ヘモフィルス種、及びボレリア種から選択できる。ウイルスは、肝炎ウイルス(例えばB型肝炎ウイルス及びC型肝炎ウイルス)、ヘルペスウイルス、CMVウイルス及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)から選択できる。寄生生物は、プラスモジウム種、白癬、及び肝臓寄生生物から選択できる。
組成物はサンプル収集容器に含まれ得る。そのような容器の適切で有益な実施態様(例えば真空血液収集容器)は本明細書に記載され、対応する開示を参照できる。
本発明で提供されるものはまたインキュベーション組成物であり、前記は、少なくとも1つの単離抗原、少なくとも1つの非還元糖、抗原による刺激後に免疫エフェクター分子を生成できる免疫細胞(好ましくはTリンパ球)、及び場合によって少なくとも1つの抗凝固剤を含む。好ましくは、インキュベーション組成物は全血サンプルから調製されたので、全血サンプルを含む。ある実施態様にしたがえば、インキュベーション組成物は、第二の特徴の組成物をサンプルと接触させることによって調製された。適切で好ましいサンプル材料は、第一の特徴の方法と一緒に上記に記載されてあり、上記開示を参照できる。ある実施態様にしたがえば、サンプルは以下の特徴の1つ以上を有する:
i)サンプルはヒト対象動物から入手された;
ii)サンプルは免疫抑制又は免疫不全のヒト対象動物から入手された;
iii)サンプルは、NK細胞、T細胞、B細胞、樹状細胞、マクロファージ及び単球から成る群から選択される免疫細胞を含む;及び/又は
iv)サンプルは全血である。
提供されるものはまたサンプル収集容器、特にサンプル収集チューブであり、前記は以下を含む対応する組成物を含む:
a)少なくとも1つの単離抗原、
b)少なくとも1つの非還元糖、
c)場合によって少なくとも1つの抗凝固剤。
非還元糖、好ましい濃度、免疫学的アッセイ及び医療分野におけるその適用、適切で好ましい抗原、免疫エフェクター分子並びに免疫細胞に関する詳細は、本発明の方法と一緒に上記に記載されてあり、上記の開示を参照できる。非還元糖は下記特徴の1つ以上を有することができる:
i)非還元糖は二糖類である、
ii)非還元糖はトレハロース及びシュクロースから選択される、
iii)非還元糖は、試験されるべきサンプル及び抗原を含むインキュベーション組成物中で少なくとも1mg/mL、好ましくは2mg/mLの濃度で用いられる、及び/又は
iv)非還元糖は、試験されるべき抗原及び場合によって抗凝固剤を追加されて含む組成物の形態で提供される。
ある実施態様にしたがえば、非還元糖はトレハロース、マンニトール、シュクロース及びラフィノースから選択される。
本発明は、本明細書に開示された例示的な方法及び材料に限定されない。本明細書に記載する数字で表された範囲は当該範囲を規定する一切の数を含む。本明細書で提供する題目は本発明の多様な特徴又は実施態様を制限せず、前記は本明細書を全体として参照することによって直ちに有用であり得る。ある実施態様にしたがえば、方法の場合にある種の工程を含むと、又は例えば組成物、溶液及び/又は混合物の場合にある種の成分を含むと本明細書に記載される要旨や主題は、対応する工程又は成分から成る要旨や主題に関連する。本明細書に記載される好ましい実施態様を選択しそれらを組み合わせることが所望され、好ましい実施態様のそれぞれの組み合わせから生じる具体的な要旨や主題もまた本開示に属する。
本発明をこれから下記の非限定的な実施例によってさらに詳細に例示する。
エプスタイン-バーウイルスのモデル抗原EBNA-1に対する応答を測定するQuantiFERON技術を用いる調査を実施して、インキュベーション混合物への非還元糖の添加により誘発されるアッセイ感度の増進を評価した。簡単に記せば、増/減3濃度のトレハロース溶液(0.5、1.0又は2.0mg/mLトレハロース)の血液収集チューブにEBNA-1ペプチドを添加した。抗EBV細胞性免疫応答を測定するQuantiFERONアッセイを製造業者の指示にしたがって実施した。IFN-ガンマ応答をトレハロース濃度に応じて決定及び比較した。IFN-ガンマ応答の増進がトレハロースの濃度増加とともに観察された。このアッセイでは2mg/mLのトレハロース濃度が最良の結果を提供した。
これらの実験は、非還元糖(例えばトレハロース)の全血アッセイへの添加は、細胞媒介免疫応答アッセイにおけるIFN-ガンマ応答の顕著な増進をもたらすことを示している。
非還元糖の添加によって誘発されるIFN-ガンマ応答の増進により、アッセイの感度が強化される。
本実施例では、CMVに対する細胞媒介免疫応答試験を実施し、アッセイ成分の貯蔵安定性を分析した。抗原として、サイトメガロ関連抗原由来の合成ペプチド(長さが8−12アミノ酸)を用いた。CMV関連合成ペプチドを単純糖(グルコース)含有溶液中で処方し、血液収集チューブの内側に噴霧して乾燥させた。したがって、抗原及び単純糖は一組成物中に含まれていた。血液収集チューブ中に含まれる前記組成物の安定性試験は、アッセイ活性は室温で貯蔵される時間とともに低下することを示した。さらにまた、抗原及びグルコースを含む噴霧乾燥組成物を含む血液収集装置を、3週間(21日)を超える期間55℃で貯蔵したとき、CMV装置のアッセイ活性は失われた。したがって、対応する組成物(したがって対応する組成物を含む血液収集チューブ)は、貯蔵安定性を欠くために準備不要キット成分として使用するには不適切であった。組成物からグルコースを除去することによって該アッセイの安定性及び機能は回復した。したがって、組成物中に抗原と一緒に単純糖を含むことは適切ではなかった。それどころか、アッセイ感度を増進させるためには、単純糖は、インキュベーション組成物の調製時にサンプルとは別個に添加されねばならなかった。
対照的に、抗原及び本明細書に教示した非還元糖を含む組成物は、延長させた貯蔵期間でもまた増進したアッセイ感度を維持することができる。
これらの結果はまたさらに別の実験によって確認された。グルコースを含む、又は含まないCMVチューブを、4℃、22℃、37℃及び55℃で3週間貯蔵し、続いて4人の反応性ドナー及び1人の非反応性ドナー由来の血液サンプルを用いて試験した。表1は反応性ドナーを用いて得られた平均結果を示す。表示の温度で、グルコースを含むCMVチューブは、4℃又は22℃で保存されたチューブよりも低い反応性を示し、さらに、CMVチューブの調製に用いた液状処方物(参照標準物)と比較して応答の顕著な低下を示す。対照的に、グルコースを欠くチューブは対応する反応の低下を示さなかった。
QuantiFERON(QFN)CMVは、サイトメガロウイルス由来抗原に対するT細胞免疫記憶を追跡監視するCEの登録アッセイである。QFN-CMV血液チューブは、CD8+T細胞を特異的に活性化してインターフェロンガンマ(IFN-ガンマ)を生成するように設計されたペプチドを含む。これらのチューブはペプチド及びヘパリンのみを含み、糖分子は全く添加されていない。
本実験は、非還元糖(トレハロース)をQFN-CMVチューブに添加したときのIFN-ガンマ応答に対する影響を調査することを目的とした。
0、1、5又は10mg/mLのトレハロース水溶液をQFN-CMV血液収集チューブに添加した。続いて、既知の抗CMV T細胞応答を有する17人の健康なドナーから1mLの血液を4つのチューブの各々に添加し、さらにその他にゼロチューブ及びマイトジェンチューブをコントロールとして用いた。QFNアッセイをパッケージ挿入物にしたがって実施した。全ての値からゼロチューブの値を差し引いたIFN-ガンマレベル(IU/mL)を対応するQFN-CMV+0mg/mLトレハロース(未処理コントロール)に対して標準化して、‘倍数変化’単位を創出し、応答の規模におけるドナー間の多様性を管理した。検出可能な抗CMV免疫応答をもたない
健康なドナーはトレハロースによる非特異的IFN-ガンマ誘発に対するコントロールに含めた。
トレハロースの添加は、IFN-ガンマの平均レベルの濃度依存増加をもたらした(適合する未処理コントロールに対するIFN-ガンマ倍数変化として表現)。5及び10mg/mLのトレハロースの添加により顕著な作用の増進が観察された(Dunns多重比較検定によるFriedmans検定)。結果は図1に示されている。CMV陰性コントロールドナーにおけるIFN-ガンマのバックグラウンドレベルには有意な増加は観察されなかった(データは示されていない)。
QFNアッセイへのトレハロースの添加は、バックグラウンドのIFN-ガンマレベルを非特異的に増加させることなく、血液収集チューブに含まれる特異的抗原に応答して生成されるIFN-ガンマレベルを顕著に増加させる。
ペプチド特異的細胞性免疫を評価するアッセイ(例えばQuantiFERON(QFN)アッセイ)への非還元糖トレハロースの添加は当該試験の定量的な結果を強化するという観察を確認するために、非還元糖が添加されたQFNチューブを製造した。QFN血液収集チューブは、任意の糖無しに又は非還元糖トレハロースとともにヒト型結核菌(MTB)抗原ESAT-6及びCFP-10由来合成ペプチドを含むように製造された。
MTB感染の証拠がある20人の対象者(QuantiFERONゴールドインチューブアッセイを用いて確認した)の全血を確立されたQuantiFERONプラットフォーム技術を用いて試験したが、ただし上記に記載したQFN TB抗原チューブを用いた(前記QFN TBチューブは非還元糖を含まずに(無糖)又は非還元糖(トレハロース)を含むように製造された)。アッセイは、QFTゴールドパッケージ挿入物にしたがって実施した(前記は確立されたアッセイである)。この一対の臨床的分析では、TB抗原チューブへの非還元糖(トレハロース)の添加は、図2に示すようにアッセイの定量的応答を有意に強化した(P=0.0005)。チューブの値(y軸)はLog変換IFN-ガンマIU/mL値(ゼロチューブの値が差し引かれている)として示されている。対応のある片側t検定を実施して、2群間の統計的有意を示した。TB感染対象者で示されたように、当該結果は、トレハロースの添加がインターフェロンガンマ応答を増進することを明瞭に示している。
観察された強化作用はまたさらに別の非還元糖を用いて示された。この実験のために、4つの異なる非還元糖をQFN CMV抗原チューブ及び対応するゼロチューブに添加した。2mg/mLの最終血液濃度を達成するように、シュクロース、トレハロース、マンニトール及びラフィノースの対応するPBS溶液を、5人のドナーから入手した全血に添加した。したがって、QFNアッセイは5人のドナーの血液で非還元糖(シュクロース、トレハロース、マンニトール又はラフィノース)を添加しない(N/S)又は添加したQFN CMVチューブを用いて実施された。アッセイは、QFNパッケージ挿入物にしたがって実施された(前記は確立されたアッセイである)。結果は図3に示されている。x軸は試験条件を示す(図3参照)。バックグラウンド(対応する糖を添加された又は添加されないゼロチューブの値)を対応するCMVチューブから差し引き、非添加チューブに対するIFN-ガンマ値(IU/mL)のパーセンテージ増加(y軸)を計算した。結果は、定量的IFN-ガンマ(IU/mL)値によって測定されるように、CMV抗原に対する応答の増進は4つの非還元糖の全てで観察されることを示している。したがって、試験した非還元糖の全てがIFN-ガンマ応答に対して有益な影響を有した。トレハロースにより最高の増進が観察され、マンニトール、シュクロース及びラフィノースがその後に続いた。
Claims (19)
- 細胞媒介免疫応答活性を測定する方法であって、前記方法が、(a)抗原による刺激後に免疫エフェクター分子を生成することができる免疫細胞を含むサンプルを少なくとも1つの抗原及び少なくとも1つの非還元糖と接触させることによってインキュベーション組成物を提供する工程、及び(b)少なくとも1つの免疫エフェクター分子の存在又はレベルを検出する工程を含む、前記方法。
- 該非還元糖が、非還元二糖類であり、好ましくはトレハロース及びシュクロースから選択される、請求項1に記載の方法。
- 該インキュベーション組成物中の非還元糖の濃度が少なくとも1.5mg/mL、好ましくは少なくとも2mg/mLである、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程(a)で、該サンプルが抗原及び非還元糖を含む組成物と接触され、かつ好ましくは前記組成物がサンプル収集容器に含まれる、請求項1から3のいずれか1項記載の方法。
- 該組成物が、さらに抗凝固剤、好ましくはヘパリンを含み、該サンプルが全血サンプルである、請求項4に記載の方法。
- 該サンプルが以下の特徴の1つ以上を有する、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法:
i)サンプルはヒト対象動物から入手された;
ii)サンプルは免疫抑制又は免疫不全のヒト対象動物から入手された;
iii)サンプルは、NK細胞、T細胞、B細胞、樹状細胞、マクロファージ及び単球から成る群から選択される免疫細胞を含む;及び/又は
iv)サンプルは全血である。 - 該抗原が以下の特徴の1つ以上を有する、請求項1から6のいずれか1項に記載の方法:
i)1つ以上のペプチドが抗原として用いられ、該1つ以上のペプチドは5から100アミノ酸又は7から50アミノ酸から選択される長さを有する;
ii)抗原は1つ以上の合成ペプチドによって提供される;
iii)抗原は少なくとも2セットのペプチドによって提供され、第一のセットは長さが約7から14アミノ酸残基の少なくとも1つのペプチドを含み、第二のセットは15アミノ酸残基以上の少なくとも1つのペプチドを含み、ペプチドはタンパク質抗原の全部又は部分を包含する;
iv)抗原は、CD8+細胞傷害性T細胞によって認識される1つ以上のペプチドによって提供される;及び/又は
v)抗原は、CD8+細胞傷害性T細胞によって認識される1つ以上のペプチドによって提供され、該1つ以上のペプチドは15アミノ酸未満の長さ、好ましくは7−14アミノ酸から選択される長さを有する。 - 工程(a)で2つ以上の異なる抗原が用いられるか、及び/又は工程(b)で2つ以上の異なるエフェクター分子が検出される、請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。
- 該抗原が疾患特異的抗原、特に病原体特異的抗原である、請求項1から8のいずれか1項に記載の方法。
- 該抗原が以下の特徴の1つ以上を有する、請求項1から9のいずれか1項に記載の方法:i)抗原は、ある疾患又は症状について細胞媒介免疫応答が試験されようとしている当該疾患又は症状に付随しているか又は当該疾患又は症状を表象する;
ii)抗原は、ある病態に付随する病原体由来抗原から誘導されて、その結果当該病原体由来抗原と交差反応するか、又は、ある腫瘍に付随する腫瘍関連抗原である;
iii)抗原は、病原体特異的抗原であり、該病原体は細菌、ウイルス、寄生生物、酵母又はカビである;
iv)抗原は、病原体特異的抗原、すなわち細菌特異的抗原であり、該細菌は、グラム陽性及びグラム陰性微生物、特にマイコバクテリウム(Mycobacterium)種、例えばヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、スタフィロコッカス(Staphylococcus)種、ストレプトコッカス(Streptococcus)種、大腸菌(Escherichia coli)、サルモネラ(Salmonella)種、クロストリジウム(Clostridium)種、シゲラ(Shigella)種、プロテウス(Proteus)種、バシルス(Bacillus)種、ヘモフィルス(Hemophilus)種、及びボレリア(Borrelia)種から選択される;
v)抗原は、病原体特異的抗原、すなわちウイルス特異的抗原であり、該ウイルスは、肝炎ウイルス(例えばB型肝炎ウイルス及びC型肝炎ウイルス)、ヘルペスウイルス、CMVウイルス及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)から選択される;及び/又は
vi)抗原は、ウイルス(好ましくはサイトメガロウイルス(CMV))由来であるか又は当該ウイルスに特異的であり、7から14アミノ酸残基、7から13アミノ酸残基、又は8から12アミノ酸残基の長さを有する1つ以上のペプチドによって提供される。 - 病原性因子による感染、自己免疫疾患、癌、炎症症状、有害因子への曝露、治療薬剤への応答、免疫不全及び免疫抑制から成る群から選択される疾患又は症状の有無、レベル又は病期を追跡監視又は決定する、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- (a)ヒト対象動物から入手した全血サンプルを少なくとも1つのペプチド抗原及び少なくとも1つの非還元二糖類(好ましくはトレハロース又はシュクロース)を含む組成物と接触させることによりインキュベーション組成物を提供し、該インキュベーション組成物を少なくとも2時間インキュベートする工程;及び(b)該抗原による刺激のために放出されるIFN-ガンマの存在又はレベルを測定する工程を含み、検出されるIFN-ガンマの存在又は量が該ヒト対象動物の細胞媒介免疫応答性のレベルの指標である、請求項1から11のいずれか1項に記載の方法。
- 該非還元糖が、トレハロース、マンニトール、シュクロース及びラフィノースから選択され、好ましくは該非還元糖がトレハロースである、請求項1から12のいずれか1項に記載の方法。
- 以下を含む、細胞媒介免疫応答を誘発する組成物:
a)少なくとも1つの抗原であって、該抗原が疾患特異的抗原である前記抗原;
b)少なくとも1つの非還元糖、及び
c)場合によって少なくとも1つの抗凝固剤。 - 以下の特徴の1つ以上を有する、請求項14に記載の組成物:
i)非還元糖は非還元二糖類であり、好ましくはトレハロース及びシュクロースから選択される;
ii)非還元糖は該抗原の安定化剤としては用いられない;
iii)非還元糖は、トレハロース、マンニトール、シュクロース及びラフィノースから選択される;
iv)非還元糖はトレハロースである;
v)抗原は、請求項7から10のいずれか1項で規定される特徴の1つ以上を有する;
vi)抗原は1つ以上のペプチド(好ましくは合成ペプチド)によって提供され、15アミノ酸未満の長さ、好ましくは7から14アミノ酸から選択される長さを有する;
vii)抗凝固剤はヘパリンであり;及び/又は
viii)組成物は噴霧乾燥組成物である。 - 請求項14又は15に記載の組成物を含む、サンプル収集容器。
- 対象動物で細胞媒介免疫応答活性を測定するキットであって、少なくとも1つの抗原、少なくとも1つの非還元糖、少なくとも1つのサンプル収集容器、及び少なくとも1つの免疫エフェクター分子のための少なくとも1つの検出手段を含む、前記キット。
- 該サンプル収集容器が請求項16に記載のサンプル収集容器の特徴を有する、請求項17に記載のキット。
- 細胞媒介応答活性を測定する免疫学的アッセイにおける非還元糖の使用であって、サンプルと抗原とのインキュベーション中の非還元糖の添加が、前記アッセイで被検抗原に応答する免疫細胞の免疫エフェクター分子の放出を増進し、好ましくは該非還元糖が以下の特徴の1つ以上を有する、前記使用:
i)非還元糖は二糖類である;
ii)非還元糖はトレハロース及びシュクロースから選択される;
iii)非還元糖は、トレハロース、マンニトール、シュクロース及びラフィノースから選択される;
iv)非還元糖はトレハロースである;
v)非還元糖は、被検サンプル及び抗原を含むインキュベーション組成物中で少なくとも1mg/mL、好ましくは2mg/mLの濃度で用いられる;
vi)非還元糖は、被検抗原及び場合によって抗凝固剤をさらに含む組成物の形態で提供される。
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