JP2024095561A - 6-[(3S,4S)-4-メチル-l-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[l,5-A]ピラジン-8-オンの一水和物および結晶形態 - Google Patents
6-[(3S,4S)-4-メチル-l-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[l,5-A]ピラジン-8-オンの一水和物および結晶形態 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】cGMP特異的ホスホジエステラーゼ9阻害作用を有し、鎌状赤血球症等の治療に有用な、特定のイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン誘導体において、増強された溶解性、経口バイオアベイラビリティ及び/又は物理的安定性を示す新規結晶多形を提供する。
【解決手段】下記式で表される化合物の一水和物結晶形態を提供する。
【選択図】図1
【解決手段】下記式で表される化合物の一水和物結晶形態を提供する。
【選択図】図1
Description
<関連出願>
本出願は、2018年5月25日に出願された「6-[(3S,4S)-4-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[1,5-A]ピラジン-8-オンの一水和物および結晶形態」と題する米国仮出願第62/676,381号、および2019年1月4日に出願された「6-[(3S,4S)-4-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[1,5-A]ピラジン-8-オンの一水和物および結晶形態」と題する米国仮出願第62/788,323号に対する利益および優先権を主張し、そのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2018年5月25日に出願された「6-[(3S,4S)-4-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[1,5-A]ピラジン-8-オンの一水和物および結晶形態」と題する米国仮出願第62/676,381号、および2019年1月4日に出願された「6-[(3S,4S)-4-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[1,5-A]ピラジン-8-オンの一水和物および結晶形態」と題する米国仮出願第62/788,323号に対する利益および優先権を主張し、そのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
<発明の分野>
本開示は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)特異的ホスホジエステラーゼ9型阻害剤(以下、PDE9阻害剤と呼ぶ)の多形形態に関連する。
本開示は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)特異的ホスホジエステラーゼ9型阻害剤(以下、PDE9阻害剤と呼ぶ)の多形形態に関連する。
固形物は、非晶質形態または結晶形態のいずれかで存在する。多形は、化学物質のさまざまな結晶形態に関連する。これらの結晶形態は、XRPDスペクトル、IRスペクトル、および融点などの、構造および物理的特性において、異なる特性を有する。特定の多形形態は、他の形態よりも利点があり、製剤原料の製造および使用により適している場合がある。
6-[(3S,4S)-4-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン(化合物1)は、鎌状赤血球症などのさまざまな疾患を治療するためのWO2017/005786に開示されているPDE9阻害剤である。化合物1の改善された形態は、特に、増強された溶解性、経口バイオアベイラビリティ、および/または物理的安定性に関して求められる。
本開示は、PDE9阻害剤の多形形態:6-[(3S,4S)-4-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン(化合物1)、本明細書では形態MH1および形態MH2と呼ばれる、を提供する。本開示はまた、多形形態を作製する方法、多形形態の特性評価、多形形態を含む医薬組成物、および多形形態および組成物を使用する方法を提供する。
本明細書で提供される本開示の一態様は、6-[(3S,4S)-4-メチル-l-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[l,5-a]ピラジン-8-オンの一水和物結晶形態を含む。
いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、約9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9、19.8、22.6、および26.4゜2θの2θ角度、それぞれ±0.2゜2θのピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、実質的に図2Aに示されるようなXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにおいて、約40-100℃に脱水吸熱ピークを有し、および約184.4℃に融解吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、実質的に図5に一致するDSCサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、熱重量分析(TGA)において約4.4%の重量損失を伴う周囲温度と約90℃との間での脱水を示す。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、実質的に図5に一致するTGAを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、約782cm-1、1123cm-1、1562cm-1、および1655cm-1の特性吸収を赤外(IR)スペクトルにおいて有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、実質的に図3に一致する赤外スペクトルを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH2であり、約9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4、または20.6゜2θの2θ角度、それぞれ±0.2゜2θのピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH2であり、実質的に図7に示されるようなXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH2であり、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにおいて、約59.1℃(±5℃)および約184.7℃(±5℃)に吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH2であり、実質的に図9に一致するDSCサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH2であり、熱重量分析(TGA)において約4.4%の重量損失を伴う約25℃-約100℃で脱水を示す。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH2であり、実質的に図9に一致するTGAを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態は、少なくとも95、96、97、98、または99%精製されている。
本明細書に記載の別の態様は、本明細書に記載のいずれか1つ実施形態の治療上有効な量の一水和物結晶形態を含む医薬組成物、および薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態は、少なくとも約90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、または99重量%の量で存在する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態は少なくとも約91重量%の量で存在する。
本明細書に記載の別の態様は、本明細書に記載のいずれか1つの実施形態の一水和物結晶形態から本質的になる医薬組成物を含む。
本明細書に記載の別の態様は、本明細書に記載のいずれか1つの実施形態の一水和物結晶形態MH1から本質的になる医薬組成物を含む。
本明細書に記載の別の態様は、本明細書に記載のいずれか1つの実施形態の一水和物結晶形態MH2から本質的になる医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は錠剤またはカプセルの形態である。
本明細書に記載の別の態様は、化合物1と、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、アニソール、メチルイソブチルケトン、クメン、イソプロパノール、2-メチルテトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒を含む溶液から、一水和物結晶形態を沈殿させる工程を含む、化合物1の一水和物結晶形態を調製するためのプロセスを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は酢酸n-プロピルである。いくつかの実施形態において、前記プロセスは溶液を冷却する工程をさらに含む。
本明細書に記載の別の態様は、本明細書に記載のいずれか1つの実施形態のプロセスによって調製された化合物1の一水和物結晶形態を含む。
本明細書に記載の別の態様は、本明細書に記載のいずれか1つの実施形態の一水和物結晶形態を患者に投与する工程を含む、患者のPDE9活性を阻害する方法を含む。
本明細書に記載の別の態様は、本明細書に記載のいずれか1つの実施形態の治療上有効な量の一水和物結晶形態を患者に投与する工程を含む、治療の必要がある患者の鎌状赤血球症を治療する方法を含む。
本明細書に記載の別の態様は、化合物1の一水和物形態1(MH1)を調製するためのプロセスであって、(i)溶液を得るために、化合物1を第1の溶媒に溶解する工程、(ii)混合物を得るために、第2の溶媒を加える工程、および(iii)固形物を得るために、混合物を濾過する工程を含み、ここで、第1および第2の溶媒はそれぞれ、酢酸イソプロピル、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジクロロメタン、アセトニトリル、アニソール、メチルイソブチルケトン、ニトロメタン、1,2-ジメトキシエタン、メチルエチルケトン、n-ヘプタン、1,4-ジオキサン、n-酢酸プロピル、2-プロパノール、アセトン、クメン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせから選択されるものから、個別に選択される。いくつかの実施形態において、この方法は、約35、40、45、50、55、60、65、70、75、または80℃で、室温を超える温度まで、溶液を加熱する工程をさらに含む。
いくつかの実施形態において、第1の溶媒は2-プロパノールを含む。いくつかの実施形態において、第2の溶媒はn-ヘプタンを含む。いくつかの実施形態において、工程(i)の第1の溶媒は、水および2-プロパノールを含む。いくつかの実施形態において、工程(i)で得られた溶液の含水量は、約0.5%、1%、または1.5%である。いくつかの実施形態において、工程(i)で得られた溶液の含水量は約1%である。いくつかの実施形態において、工程(ii)で得られた固形物が、任意で、n-ヘプタンを用いて1回以上洗浄される。いくつかの実施形態において、プロセスは、工程(iii)の後に、固形物を乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、固形物が加湿された状態で乾燥される。
本明細書に記載の別の態様は、化合物1の一水和物形態2(MH2)を調製するためのプロセスであって、a)懸濁液を得るために、第1の溶媒系を用いて化合物1またはMH1を処理する工程、b)固形物を得るために、懸濁液を濾過する工程、c)ヘプタンを用いて固形物を洗浄する工程、およびd)MH2を得るために、乾燥して溶媒を除去する工程を含み、ここで、溶媒は、水と、酢酸エチル(EtOAc)または酢酸メチル(MeOAc)の混合物であって、2%(v/v)EtOAc/水、2.7%(v/v)EtOAc/水、および7.5%(v/v)MeOAc/水から選択される。
I.化合物1の多形体
化合物1のラセミ体形態および化合物1の無水形態は、WO2013/053690およびWO2017/005786に記載されている。化合物1の無水形態は以下の構造を有する。
化合物1のラセミ体形態および化合物1の無水形態は、WO2013/053690およびWO2017/005786に記載されている。化合物1の無水形態は以下の構造を有する。
化合物1の2つの異なる一水和物多形形態、一水和物形態1(MH1)と一水和物形態2(MH2)が発見されている。2つの一水和物形態と無水形態(AH)は、単結晶X線粉末回折(XRPD)によって決定されるように、それらの結晶構造において異なる。MH1およびMH2の主なピークは、30°2θ以下で特定され、それらの相対的な強度は表1に記載されている。当業者には明らかなように、表1におけるピークの相対的な強度は、例えば、分析される材料の純度、X線ビームにおける結晶の配向効果、試料の結晶化度などの様々な要素に起因して変化し得る。ピーク位置は、サンプル高さの変動によってシフトし得るが、ピーク位置は、本質的には表1において定義されるようにとどまる。当業者は、異なる波長を使用した測定はブラッグの式(nλ=2dsinθ)によって異なるシフトをもたらすこともまた理解するであろう。代替的な波長の使用によって生成されるそのようなさらなるXRPDパターンは、結晶材料のXRPDパターンの代替的な表示である。
i.結晶形態MH1
形態MH1は、表1におけるそのピークのいずれかによって特性付けられ得る。例えば、MH1は以下のピーク、とりわけ、9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9、および19.8°2θ、それぞれ±0.2°2θのいずれかによって特性付けられ得る。
形態MH1は、表1におけるそのピークのいずれかによって特性付けられ得る。例えば、MH1は以下のピーク、とりわけ、9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9、および19.8°2θ、それぞれ±0.2°2θのいずれかによって特性付けられ得る。
いくつかの実施形態において、化合物1の一水和物結晶形態はMH1であり、9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9、および19.8°2θ、それぞれ±0.2°2θのいずれか1以上のピークを含む、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する。
いくつかの実施形態において、化合物1の一水和物結晶形態はMH1であり、9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9、および19.8°2θ、それぞれ±0.2°2θのピークを含む、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する。
いくつかの実施形態において、赤外線(IR)分光学によって分析されるMH1は、図3に示されるように、約782cm-1、1123cm-1、1562cm-1、および1655cm-1(±0.5cm-1)の特性吸収を示す。
いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって分析されるMH1は、図5に示されるように、約40-100℃(±10℃)の脱水吸熱ピークと約184.4℃(±5℃)の融解吸熱ピークを示す。
いくつかの実施形態において、熱重量分析(TGA)によって分析されるMH1は、図5において示されるように、約3.8%の重量損失を伴う、周囲温度から約90℃での脱水を示す。
ii. 結晶形態MH2
形態MH2は、表1におけるそのピークのいずれかによって特性付けられ得る。例えば、MH1は以下のピーク、とりわけ、9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4、および20.6°2θ、それぞれ±0.2°2θのいずれかによって特性付けられ得る。
形態MH2は、表1におけるそのピークのいずれかによって特性付けられ得る。例えば、MH1は以下のピーク、とりわけ、9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4、および20.6°2θ、それぞれ±0.2°2θのいずれかによって特性付けられ得る。
いくつかの実施形態において、化合物1の一水和物結晶形態はMH2であり、9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4、および20.6°2θ、それぞれ±0.2°2θのいずれか1以上のピークを含む、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する。
いくつかの実施形態において、化合物1の一水和物結晶形態はMH2であり、9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4、および20.6°2θ、それぞれ±0.2°2θのピークを含む、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する。
いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって分析されるMH2は、図9に示されるように、約59.1℃(±5℃)と約184.7℃(±5℃)の吸熱ピークを示す。
いくつかの実施形態において、熱重量分析(TGA)によって分析されるMH2は、図9において示されるように、約4.4%の重量損失を伴う、約25℃-約100℃での脱水を示す。
いくつかの実施形態において、化合物1の結晶形態(例えば、MH1またはMH2)は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態において、結晶形態MH1またはMH2は、少なくとも80%、85%、90%、または95%の純度である。いくつかの実施形態において、結晶形態MH1またはMH2は、少なくとも95%、96%、97%、98%、または99%の純度である。いくつかの実施形態において、結晶形態MH1またはMH2は、10%、5%、3%、または1%未満の不純物を含む。
II.医薬組成物
本開示は、治療上有効な量の化合物1の多形形態のいずれか(例えば、一水和物結晶形態MH1またはMH2など)および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与用である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤の形態またはカプセルの形態である。
本開示は、治療上有効な量の化合物1の多形形態のいずれか(例えば、一水和物結晶形態MH1またはMH2など)および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与用である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤の形態またはカプセルの形態である。
化合物1の多形形態(例えば、一水和物結晶形態MH1またはMH2など)は、単独または薬学的に許容可能な担体、希釈剤、もしくは賦形剤との組み合わせにより、単回投与あるいは複数回投与のいずれかで投与され得る。本開示による医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013において開示されているような従来技術にしたがって、薬学的に許容可能な担体または希釈剤、同様にその他の既知のアジュバントおよび賦形剤によって製剤化され得る。
経口投与のための医薬組成物は、カプセル、錠剤、糖衣錠、丸薬、トローチ、粉末、および顆粒を含む。必要に応じて、医薬組成物は、例えば腸溶コーティングなどのコーティングにより調製されてもよく、または医薬組成物は、例えば、当技術分野で周知の方法にしたがって、持続したもしくは長期の放出などの活性成分の制御放出を提供するように製剤化されてもよい。経口投与のための液体剤形は、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含む。
非経口投与のための医薬組成物は、滅菌水性溶液および非水の注入溶液、分散体、懸濁液、またはエマルジョン、同様に、使用前に滅菌注入溶液もしくは分散体に再構成される滅菌粉末を含む。他の適切な投与形態は、坐薬、スプレー、軟膏、クリーム、ジェル、吸入剤、皮膚パッチ、およびインプラントを含むが、これらに限定されない。
典型的な経口投与量は、1日当たり約0.001-約100mg/kg体重の範囲である。また、典型的な経口投与量は、1日当たり約0.01-約50mg/kg体重の範囲である。さらに、典型的な経口投与量は、1日当たり約0.05-約10mg/kg体重の範囲である。経口投与量は、通常1以上の投与量、典型的には1日当たり1-3回分の投与量で投与される。正確な投与量は、頻度および投与方法、処置される被験体の性別、重さ、および相対的な健康、処置される疾患の性質ならびに重症度、および処置される合併症、および当業者には明らかである他の要素に依存する。
製剤は、当業者に知られている方法により、単位剤形で提供されてもよい。例示を目的として、経口投与のための典型的な単位剤形は、約0.01-約1000mg、約0.05-約500mg、または約0.5mg-約200mgを含み得る。
静脈内、髄腔内、筋肉内、および同様の投与などの非経口経路において、典型的な投与量は、経口投与に用いられる、約半分の投与量である。
本開示は、治療上有効な量の化合物1の多形形態のいずれか(例えば、一水和物結晶形態MH1またはMH2など)および薬学的に許容可能な担体または希釈剤の少なくとも1つを混合する工程を含む、医薬組成物を作製するプロセスもまた提供する。
適切な医薬担体は、不活性固体希釈剤もしくはフィラー、滅菌水性溶液、および様々な有機溶媒を含む。固形物担体の例としては、ラクトース、白土(terra alba)、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルを含む。液体担体の例としては、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、および水を含むが、これらに限定されない。同様に、担体または希釈剤は、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルの単体あるいはワックスと混合したものなどの、従来技術において知られている、任意の持続放出材料を含んでもよい。本開示の化合物と薬学的に許容可能な担体を混合することで形成される医薬組成物は、その後、開示された投与経路のために適している様々な剤形で容易に投与される。製剤は、調剤技術において知られている方法によって、単位剤形で便利に提供され得る。
経口投与のために適している本開示の製剤は、例えば、所定の量の活性成分と任意に適する賦形剤をそれぞれ含む、カプセルまたは錠剤などの別々の単位として提供され得る。さらに、経口投与可能な製剤は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油型または油中水型液体エマルジョンの形態でもあり得る。
固形物担体が経口投与のために使用される場合、その調製物(preparation)は、粉末中の硬ゼラチンカプセルに入れられる錠剤形態あるいはペレット形態であってもよく、またはその製剤はトローチ(troche)もしくはトローチ(lozenge)の形態であってもよい。固形物担体の量は広く変動し得るが、投与単位当たり約25mg-約1gの範囲である。液体担体が使用される場合、その調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の懸濁液または溶液などの滅菌注入液体の形態であり得る。
本開示の医薬組成物は、当技術における従来の方法によって調製され得る。例えば、錠剤は、活性成分を通常のアジュバントおよび/または希釈剤と混合し、続いて、錠剤を調製する従来の打錠機でその混合物を圧縮することにより調製され得る。アジュバントまたは希釈剤の例としては、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴム(gums)などを含む。任意の他のアジュバントまたは添加剤は、例えば着色料、香味料、防腐剤などの目的のために通常に使用されてもよく、それらは活性成分と適合するという条件で使用され得る。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、または90重量%の化合物1の多形形態(例えば、一水和物結晶形態MH1またはMH2など)を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、または99重量%の化合物1の多形形態(例えば、一水和物結晶形態MH1またはMH2など)を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は本開示の化合物を含み、ヒドロキシウレア(「HU」)などの1以上の追加の活性剤と組み合わせて使用される。
III.化合物1の多形形態の作製方法
結晶体は、化合物および溶媒を含む溶液から沈殿することができる。例えば、結晶体は、低い温度の澄明な溶液から得ることができる。大部分の材料の溶解性は温度とともに減少するため、冷却は過飽和を引き起こすために使用することができる。結晶体は速い蒸発によって得ることもできる。
結晶体は、化合物および溶媒を含む溶液から沈殿することができる。例えば、結晶体は、低い温度の澄明な溶液から得ることができる。大部分の材料の溶解性は温度とともに減少するため、冷却は過飽和を引き起こすために使用することができる。結晶体は速い蒸発によって得ることもできる。
いくつかの実施形態において、MH1結晶は、結晶化プロセスにおいて作製される。いくつかの実施形態において、MH2結晶は、結晶化プロセスにおいて作製される。
化合物1の結晶は、化合物1の飽和溶液を得るために溶媒に化合物1を溶解し、その後、結晶を沈殿させるために飽和溶液を冷却することによって調製することができる。
一水和物形態MH1またはMH2の結晶は、化合物1と溶媒を含む溶液から結晶を沈殿することによって調製することができる。溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジクロロメタン、アセトニトリル、ニトロメタン、1,2-ジメトキシエタン、メチルエチルケトン、1,4-ジオキサン、2-プロパノール、アセトン、クメン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、n-酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、アニソール、メチルイソブチルケトン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、化合物1は、懸濁液を得るために、例えばn-酢酸プロピルなどの溶媒に懸濁させることができ、溶液(例えば、母液)を得るために懸濁液を濾過することができ、およびその後に結晶を沈殿させるために、溶液(例えば、母液)を冷却することができる。
いくつかの実施形態において、MH1またはMH2結晶を調整する工程であって、
(i)懸濁液を生成するために、室温(RT)で第1の溶媒に化合物1を懸濁化する工程、
(ii)工程(i)で得られる懸濁液を、室温を超える温度(例えば約40℃-約60℃)に加熱する工程、
(iii)混合物を生成するために、工程(ii)で得られる懸濁液に第2の溶媒を添加し、混合物を、室温を超える温度(例えば約40℃-約60℃)に加熱する工程、
(iv)溶液(例えば、母液)を得るために、工程(iii)で得られる混合物を任意に濾過する工程、および
(v)MH1またはMH2結晶を沈殿させるために、工程(iii)で得られる混合物または工程(iv)で得られる溶液を、室温以下(例えば、約4℃)に冷却する工程を含み、
ここで、第1および第2の溶媒は、それぞれ独立して、n-ヘプタン、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジクロロメタン、アセトニトリル、ニトロメタン、1,2-ジメトキシエタン、メチルエチルケトン、1,4-ジオキサン、2-プロパノール、アセトン、クメン、N、N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、n-酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、アニソール、メチルイソブチルケトン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される工程。
(i)懸濁液を生成するために、室温(RT)で第1の溶媒に化合物1を懸濁化する工程、
(ii)工程(i)で得られる懸濁液を、室温を超える温度(例えば約40℃-約60℃)に加熱する工程、
(iii)混合物を生成するために、工程(ii)で得られる懸濁液に第2の溶媒を添加し、混合物を、室温を超える温度(例えば約40℃-約60℃)に加熱する工程、
(iv)溶液(例えば、母液)を得るために、工程(iii)で得られる混合物を任意に濾過する工程、および
(v)MH1またはMH2結晶を沈殿させるために、工程(iii)で得られる混合物または工程(iv)で得られる溶液を、室温以下(例えば、約4℃)に冷却する工程を含み、
ここで、第1および第2の溶媒は、それぞれ独立して、n-ヘプタン、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジクロロメタン、アセトニトリル、ニトロメタン、1,2-ジメトキシエタン、メチルエチルケトン、1,4-ジオキサン、2-プロパノール、アセトン、クメン、N、N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、n-酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、アニソール、メチルイソブチルケトン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される工程。
いくつかの実施形態において、第1および第2の溶媒は、それぞれ独立して、メチルエチルケトン、1,4-ジオキサン、2-プロパノール、アセトン、n-酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、アニソール、メチルイソブチルケトン、クメン、n-ヘプタン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、第1および第2の溶媒は、それぞれ独立して、n-酢酸プロピルまたはn-ヘプタンから選択される。
いくつかの実施形態において、第1および第2の溶媒は同じである。いくつかの実施形態において、第1および第2の溶媒は異なる。
MH1のいくつかの実施形態において、第1の溶媒はn-酢酸プロピルから選択され、第2の溶媒はn-ヘプタンから選択される。
いくつかの実施形態において、工程(i)で使用される第1の溶媒の容量は、工程(iii)で使用される第2の溶媒の容量未満である。例えば、工程(i)で使用される第1の溶媒の容量と工程(iii)で使用される第2の溶媒の容量の比は、おおよそ1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、または1:5である。1つの例としては、工程(i)で使用される第1の溶媒の容量と工程(iii)で使用される第2の溶媒の容量の比は、おおよそ1:2である。
いくつかの実施形態において、工程(ii)および(iii)における室温を超える温度は、約30℃-約100℃である。いくつかの実施形態において、室温を超える温度は、約40℃-約60℃である。いくつかの実施形態において、室温を超える温度は、約35、40、45、50、55、60、65、70、75、または80℃である。
いくつかの実施形態において、MH1結晶は、以下の、
(i)溶液を得るために第1の溶媒に化合物1を溶解させる工程と、
(ii)混合物を得るために第2の溶媒を添加する工程、および
(iii)結晶固形物MH1を得るために混合物を濾過する工程と、
を含む工程により調製することができる。
(i)溶液を得るために第1の溶媒に化合物1を溶解させる工程と、
(ii)混合物を得るために第2の溶媒を添加する工程、および
(iii)結晶固形物MH1を得るために混合物を濾過する工程と、
を含む工程により調製することができる。
いくつかの実施形態において、第1の溶媒は、メチルエチルケトン、2-プロパノール、クメン、n-酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、アニソール、メチルイソブチルケトン、n-ヘプタン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、第2の溶媒は、メチルエチルケトン、2-プロパノール、n-酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、アニソール、メチルイソブチルケトン、クメン、n-ヘプタン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、第1の溶媒は2-プロパノールである。いくつかの実施形態において、第2の溶媒はn-ヘプタンである。
いくつかの実施形態において、工程(i)の第1の溶媒は水をさらに含む。いくつかの実施形態において、工程(i)の第1の溶媒は、2-プロパノールと水を含む。いくつかの実施形態において、工程(i)で得られる溶液の水の含有量は、約1%、2%、または3%である。いくつかの実施形態において、工程(i)で得られる溶液の水の含有量は約1%である。いくつかの実施形態において、水と2-プロパノールの比(重量/重量)は約1:70である。
いくつかの実施形態において、工程(i)のプロセスは、窒素ガスによって保護される。
いくつかの実施形態において、工程(i)は約25℃-約40℃の温度で実行される。いくつかの実施形態において、工程(i)は約27℃-約35℃の温度で実行される。
いくつかの実施形態において、MH1の結晶化を誘導するために、工程(i)の後に種晶が添加される。いくつかの実施形態において、種晶が加えられる前に、混合物の温度が約20℃-約30℃に調整される。いくつかの実施形態において、種晶が加えられる前に、混合物の温度が約22℃-約28℃に調整される。種晶の重量は、工程(i)で添加された化合物1の重量の約0.05%-約2%である。いくつかの実施形態において、種晶の重量は、工程(i)における化合物1の約0.05、1%、または2%である。
いくつかの実施形態において、工程(ii)および(iii)は、約20℃-約30℃、例えば、約22℃-約28℃の温度で、それぞれ独立して実施される。いくつかの実施形態において、工程(ii)および(iii)は、約22℃-約28℃の温度で、それぞれ独立して実施される。
いくつかの実施形態において、工程(iii)で得られた固形物は、メチルエチルケトン、1,4-ジオキサン、2-プロパノール、アセトン、クメン、n-酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、アニソール、メチルイソブチルケトン、n-ヘプタン、および2-メチルテトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせから選択される溶媒を用いて、任意に1回以上洗浄される。いくつかの実施形態において、工程(iii)で得られた固形物は、任意でn-ヘプタンを用いて洗浄される。いくつかの実施形態において、工程(iii)で、またはn-ヘプタンで洗浄した後に得られた固形物は、乾燥するまでプレスされる。いくつかの実施形態において、得られた乾燥固形物は、任意で、その後、窒素ガスの流れの下で乾燥される。いくつかの実施形態において、固形物は加湿環境中、任意で窒素ガスの流れの下で、さらに乾燥される。塩化ナトリウムの飽和溶液などの種々の塩溶液は、種々の相対湿度(RH)の加湿環境を提供できる。調整可能なRHおよび温度を備えた市販のガス供給機器も使用することができる。
いくつかの実施形態において、化合物1の無水物(AH)形態は、通常の実験室の空気(いくらかの水分を含む)に曝された場合に、MH1に変換され得る。いくつかの実施形態において、化合物1の無水形態は、周囲条件下(例えば、25℃)下で、少なくとも約12時間、約24時間、約36時間、または約48時間放置される。
いくつかの実施形態において、無水物(AH)またはMH2は、結晶化プロセスで作製される。次に、無水物(AH)またはMH2の乾燥および加湿乾燥は、MH1結晶を生じさせる。
一水和物結晶形態MH2が調製される工程であって、
(i)懸濁液を得るために、第1の溶媒系を用いて、乾燥化合物1またはMH1を処理する工程、
(ii)固形物を得るために、懸濁液を濾過する工程、
(iii)固形物を第2の溶媒を用いて1回以上洗浄する工程、および
(iv)結晶MH2を得るために、固形物を風乾する工程を含み、
ここで、第1の溶媒系は、水、酢酸エチル(EtOAc)、および酢酸メチル(MeOAc)、およびそれらの組み合わせから選択され、および第2の溶媒は、アセトン、n-ヘプタン、および2-メチルテトラヒドロフランから選択される工程。
(i)懸濁液を得るために、第1の溶媒系を用いて、乾燥化合物1またはMH1を処理する工程、
(ii)固形物を得るために、懸濁液を濾過する工程、
(iii)固形物を第2の溶媒を用いて1回以上洗浄する工程、および
(iv)結晶MH2を得るために、固形物を風乾する工程を含み、
ここで、第1の溶媒系は、水、酢酸エチル(EtOAc)、および酢酸メチル(MeOAc)、およびそれらの組み合わせから選択され、および第2の溶媒は、アセトン、n-ヘプタン、および2-メチルテトラヒドロフランから選択される工程。
いくつかの実施形態において、第1の溶媒系は、水と酢酸エチル(EtOAc)または酢酸メチル(MeOAc)との混合物である。いくつかの実施形態において、第1の溶媒系は、2%(v/v)EtOAc/水、2.7%(v/v)EtOAc/水、または7.5%(v/v)MeOAc/水から選択される。いくつかの実施形態において、懸濁液は、約5℃または約25℃で約4日間保持される。
いくつかの実施形態において、第2の溶媒はヘプタンである。
いくつかの実施形態において、工程(i)の化合物1またはMH1は、真空オーブン内で乾燥される。いくつかの実施形態において、工程(i)の化合物1またはMH1は、風乾される。
一実施形態において、結晶MH2は、化合物1またはMH1を約5℃で7.5%(v/v)MeOAc/水を含む第1の溶媒系で処理し、固形物を濾過し、次いで固形物を空気乾燥することによって調製される。
一実施形態において、結晶性MH2は、
(i)懸濁液を得るために、化合物1またはMH1を第1の溶媒系を用いて処理する工程、
(ii)固形物を得るために、懸濁液を濾過する工程、
(iii)固形物をヘプタンを用いて洗浄する工程、および
(iv)MH2を得るために、空気乾燥して溶媒を除去する工程によって調整され、
ここで、溶媒は、水と酢酸エチル(EtOAc)または酢酸メチル(MeOAc)との混合物であり、2%(v/v)EtOAc/水、2.7%(v/v)EtOAc/水、および7.5%(v/v)MeOAc/水から選択される。
(i)懸濁液を得るために、化合物1またはMH1を第1の溶媒系を用いて処理する工程、
(ii)固形物を得るために、懸濁液を濾過する工程、
(iii)固形物をヘプタンを用いて洗浄する工程、および
(iv)MH2を得るために、空気乾燥して溶媒を除去する工程によって調整され、
ここで、溶媒は、水と酢酸エチル(EtOAc)または酢酸メチル(MeOAc)との混合物であり、2%(v/v)EtOAc/水、2.7%(v/v)EtOAc/水、および7.5%(v/v)MeOAc/水から選択される。
IV.化合物1の多形形態を使用する方法
PDE9は、好中球、網状赤血球赤芽球および赤白血病細胞を含むヒト造血系で特異的に発現される。その上、鎌状赤血球症(SCD)患者は、健康な個人と比較して、網状赤血球および好中球におけるPDE9発現の顕著および有意な上昇を示す(Almeida et al.、Br J Haematol. 2008 Sep; l42(5):836-44)。薬理学的PDE9阻害がSCD好中球の接着特性の増加をさせて以降、証拠は、加えてPDE9と細胞接着との関連性を示す(Miguel et al.、Inflamm Res. 2011 Jul; 60(7):633-42)。PDE9阻害による細胞接着の減少メカニズムは、cGMPの増加と内皮接着分子の発現の減少によって媒介されることが示されている。重要なのは、SCDの動物モデルでは、PDE9阻害剤に媒介された細胞接着の減少が、細胞生存率の増加という機能的効果を有することである。ヒドロキシウレア(HU)に匹敵する細胞接着の減少を示すことに加えて、PDE9阻害は、赤血球(RBC)内で、異常なヘモグロビン(HbS)の細胞濃度を低下させた、胎児の非鎌状ヘモグロビン(HbF)産生の増加をもたらし、異常なヘモグロビンおよびその関連する後遺症の重合がより少なくなるようにする。SCDの治療におけるHbFの増加の重要性は、鎌状赤血球症の共同研究などの大規模な研究の結果、ならびにHbFがこの疾患の最も重要な修飾因子の1つであることを示している米国以外のさまざまな患者コホートでの研究(Alsultan et al.、Am J Hematol.、88(6):531-2(2013))、ならびにHbFの修飾因子が他の血液学的パラメーターを改善することを示すデータ(Akinsheye、Blood、118(1):19-27(2011))によって証明されている。最後に、Almeidaらは、加えて、SCDのマウスモデルにおいてPDE9阻害と組み合わせたHUによる治療が、HUのcGMP上昇効果の追加の有益な増幅につながることを実証した(Almeida et al.、Blood.2012 Oct 4;l20(l4):2879-88)。結論として、PDE9阻害は、胎児ヘモグロビン産生の発現を調節するだけでなく、細胞接着を減少させることができ、両方のメカニズムがSCDの治療の鍵となる。
PDE9は、好中球、網状赤血球赤芽球および赤白血病細胞を含むヒト造血系で特異的に発現される。その上、鎌状赤血球症(SCD)患者は、健康な個人と比較して、網状赤血球および好中球におけるPDE9発現の顕著および有意な上昇を示す(Almeida et al.、Br J Haematol. 2008 Sep; l42(5):836-44)。薬理学的PDE9阻害がSCD好中球の接着特性の増加をさせて以降、証拠は、加えてPDE9と細胞接着との関連性を示す(Miguel et al.、Inflamm Res. 2011 Jul; 60(7):633-42)。PDE9阻害による細胞接着の減少メカニズムは、cGMPの増加と内皮接着分子の発現の減少によって媒介されることが示されている。重要なのは、SCDの動物モデルでは、PDE9阻害剤に媒介された細胞接着の減少が、細胞生存率の増加という機能的効果を有することである。ヒドロキシウレア(HU)に匹敵する細胞接着の減少を示すことに加えて、PDE9阻害は、赤血球(RBC)内で、異常なヘモグロビン(HbS)の細胞濃度を低下させた、胎児の非鎌状ヘモグロビン(HbF)産生の増加をもたらし、異常なヘモグロビンおよびその関連する後遺症の重合がより少なくなるようにする。SCDの治療におけるHbFの増加の重要性は、鎌状赤血球症の共同研究などの大規模な研究の結果、ならびにHbFがこの疾患の最も重要な修飾因子の1つであることを示している米国以外のさまざまな患者コホートでの研究(Alsultan et al.、Am J Hematol.、88(6):531-2(2013))、ならびにHbFの修飾因子が他の血液学的パラメーターを改善することを示すデータ(Akinsheye、Blood、118(1):19-27(2011))によって証明されている。最後に、Almeidaらは、加えて、SCDのマウスモデルにおいてPDE9阻害と組み合わせたHUによる治療が、HUのcGMP上昇効果の追加の有益な増幅につながることを実証した(Almeida et al.、Blood.2012 Oct 4;l20(l4):2879-88)。結論として、PDE9阻害は、胎児ヘモグロビン産生の発現を調節するだけでなく、細胞接着を減少させることができ、両方のメカニズムがSCDの治療の鍵となる。
本開示の一態様は、化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)のいずれか、および化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)のいずれかを含む医薬組成物を使用する方法を提供する。
化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)は、鎌状赤血球症、または貧血、鎌状ヘモグロビン C症(SC)、ベータサラセミア(ベータプラスサラセミアおよびベータゼロサラセミア)、血管閉塞症、痛みの発作(鎌状赤血球症)、脾臓血球貯留症、急性胸部症候群、無形成発作、溶血発作、長期疼痛、細菌感染症、および脳卒中などの鎌状赤血球症に関連するいずれかの疾患および/または症状を治療するために使用され得る。
一実施形態において、化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)は、対象のベータサラセミアを治療するために、および/または対象のヘモグロビンレベルを増加させるために使用される。
別の実施形態において、化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)は、鎌状赤血球症を有する対象の細胞または血漿中のcGMPレベルを増加させるために使用される。細胞は、赤血球および/または白血球(white blood cell)であり得るが、これらに限定されない。cGMPレベルは、少なくとも50%、100%、または150%増加し得る。いくつかの実施形態において、cGMPレベルは、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、または25倍に増加する。
別の実施形態において、化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)は、鎌状赤血球症を有する対象において、胎児ヘモグロビン(HbF)陽性赤血球数を増加させるために使用される。HbF陽性赤血球数は、少なくとも50%、100%、または150%増加する。いくつかの実施形態において、HbF陽性赤血球数は、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、または25倍に増加する。
別の実施形態において、化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)は、鎌状赤血球症を有する対象において、鎌状赤血球の割合(%鎌状赤血球RBC)、うっ血率(%うっ血)、総ビリルビン、または総白血球(leucocyte)数を減らすために使用される。%鎌状赤血球RBC、%うっ血、総ビリルビン、総白血球(leucocyte)数、または脾臓重量は、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、または70%減少する。
cGMPレベルは、酵素イムノアッセイなどの当技術分野のいずれかの適切な方法を用いて測定することができる。
本明細書で使用される場合、HbF陽性細胞は、HbFを伴う赤血球を意味する。HbF陽性細胞は、電気泳動および/または比色法などの当技術分野のいずれかの適切な方法を用いて血液サンプルから測定することができる。
本明細書で使用される場合、鎌状赤血球、鎌状赤血球は、三日月形または鎌状の赤血球を意味する。%鎌状赤血球は、当技術分野のいずれかの適切な方法を用いて血液サンプルから測定することができる。
本明細書で使用される場合、うっ血または微小血管性うっ血は、血管を通る血液またはリンパの流れの深刻な減速または完全な停止である。%うっ血は、静的(流れなし)細静脈の数を流れる細静脈の数の100倍で割ったものである。%うっ血は、当技術分野のいずれかの適切な方法を用いて測定することができる。
本明細書で使用される場合、総ビリルビンは、非抱合型ビリルビンおよび抱合型ビリルビンの両方を意味する。総ビリルビンレベルは、当技術分野のいずれかの適切な方法を用いて血液サンプルから測定することができる。
本明細書で使用される場合、総白血球(leucocyte)数または総白血球(white blood cell)数は、体内の白血球(white blood cell)数を測定する血液検査である。それは、当技術分野のいずれかの適切な方法を用いて血液サンプルから測定することができる。
本開示の別の態様は、化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)を少なくとも他の1つの活性薬剤と組み合わせて使用する方法を提供する。それらは同時にまたは連続して投与することができる。それらは、同時投与のための混合物として存在し得るか、または連続投与のためにそれぞれ別々の容器に存在し得る。
本明細書で使用される場合、「同時投与」という用語は、特に限定されず、化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)および少なくとも1つの他の活性剤が、例えば、混合物としてまたは直後に連続して、実質的に同時に投与されることを意味する。
本明細書で使用される場合、「連続投与」という用語は、特に限定されず、化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)および少なくとも他の1つの活性薬剤が、同時に投与されず、次々に、またはグループで、投与間の特定の時間間隔で、投与されることを意味する。時間間隔は、化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)のそれぞれの投与と少なくとも他の1つの活性薬剤との間で同じまたは異なっていてもよく、例えば、2分-96時間、1-7日、または1、2、3週間の範囲から選択され得る。一般に、投与間の時間間隔は、2分-72時間、30分-24時間、または1-12時間の範囲など、数分から数時間の範囲であり得る。さらなる例には、24-96時間、12-36時間、8-24時間、および6-12時間の範囲の時間間隔が含まれる。
化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)および少なくとも他の1つの活性薬剤のモル比は、特に制限されない。例えば、多形形態の化合物1(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)および他の1つの活性薬剤が組成物中で組み合わされる場合、それらのモル比は、1:500から500:1、または1:100-100:1、または1:50-50:1、または1:20-20:1、または1:5-5:1、または1:1の範囲であり得る。多形形態の化合物1(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)および2つ以上の他の活性薬剤が組成物中で組み合わされる場合、同様のモル比が適用される。化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)は、組成物の約1%-10%、または約10%-約20%、または約20%-約30%、または約30%-40%、または約40%-50%、または約50%-60%、または約60%-70%、または約70%-80%、または約80%-90%、または約90%-99%の所定のモル重量パーセントを含み得る。
他の活性薬剤は、本開示の異なるPDE9阻害剤またはHUであり得る。他の活性薬剤はまた、ペニシリンなどの抗生物質、ジクロフェナクまたはナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、オピオイドなどの鎮痛薬、または葉酸であり得る。
本開示のさらに別の態様は、輸血、骨髄移植、または遺伝子治療などであるが、これらに限定されない少なくとも1つの他の治療と組み合わせて、化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)を使用する方法を提供する。
V.キットとデバイス
本開示は、本開示の方法を便利におよび/または効果的に実施するための、様々なキットおよびデバイスを提供する。典型的には、使用者が対象の複数の治療を行うこと、および/または複数の実験を行うことを可能にするのに、キットは十分な量および/または数の構成要素を含むであろう。
本開示は、本開示の方法を便利におよび/または効果的に実施するための、様々なキットおよびデバイスを提供する。典型的には、使用者が対象の複数の治療を行うこと、および/または複数の実験を行うことを可能にするのに、キットは十分な量および/または数の構成要素を含むであろう。
一実施形態において、本開示は、化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)または化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1およびMH2など)の組み合わせを含み、任意で、HUなどの他の活性薬剤、ペニシリンなどの抗生物質、ジクロフェナクまたはナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、オピオイドなどの鎮痛薬、または葉酸と組み合わせて使用する鎌状赤血球症を治療するためのキットを提供する。
キットは、製剤組成物を形成するための包装および説明書および/または送達剤をさらに含み得る。送達剤は、生理食塩水、緩衝液、または本明細書に開示されるいずれかの送達剤を含み得る。各構成要素の量は、一貫性があり再現性のある、高濃度の生理食塩水または単純な緩衝液の処方を可能にするために変えることができる。ある期間にわたっておよび/または様々な条件下で、緩衝液中のPDE9阻害剤化合物の安定性を高めるために、構成要素を変えることもできる。
本開示は、化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)を組み込むことができるデバイスを提供する。これらのデバイスは、鎌状赤血球症またはベータサラセミアのヒト患者などの、製剤を必要とする対象に、直ちに送達することができる安定した製剤を包含する。
デバイスの非限定的な例には、ポンプ、カテーテル、針、経皮パッチ、加圧嗅覚送達デバイス、イオントフォレーシスデバイス(iontophoresis devices)、多層マイクロ流体デバイスを含む。デバイスは、単回、複数回、または分割投薬レジメンに従って、化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)を送達するために用いられ得る。デバイスは、生体組織、皮内、皮下、または筋肉内のいたるところに、化合物1の多形形態(一水和物結晶形態MH1またはMH2など)を送達するために用いられ得る。多形形態の化合物を送達するために適したデバイスのより多くの例には、国際公開WO2014036555に開示された膀胱内薬物送達のための医療デバイス、米国公開番号20080108697に開示されたI型ガラス製のガラスボトル、米国公開番号第20140308336に開示されているような、分解性ポリマーおよび活性薬剤製のフィルムを含む薬剤溶出デバイス、米国特許第5716988号に開示されているような、注射マイクロポンプを有する注入デバイスまたは活性薬剤の薬学的に安定な調製物を含むコンテナ、国際公開WO2015023557に開示されているような、リザーバーおよびリザーバーと流体連結しているチャネル化部材を含む埋め込み型デバイス、米国公開番号20090220612に開示されているような、1つまたは複数の層を備えた中空糸ベースの生体適合性薬物送達デバイス、国際公開WO2013170069に開示されるような、固形物または半固形物の形態の薬物を含むリザーバーを定義する筐体を有する細長いフレキシブルなデバイスを含む、薬物送達のための埋め込み型デバイス、米国特許第7326421号に開示される生体吸収性埋め込みデバイス、が含まれるが、これらに限定されず、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
VI.定義
本明細書で使用される冠詞「a」および「an」は、反対のことが明確に示されない限り、「少なくとも1つ」を意味すると理解されるべきである。
本明細書で使用される冠詞「a」および「an」は、反対のことが明確に示されない限り、「少なくとも1つ」を意味すると理解されるべきである。
本明細書で使用される「および/または」という句は、そのように結合された要素、すなわち、ある場合には結合的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されるべきである。「および/または」節によって具体的に識別される要素以外の他の要素は、反対に明確に示されない限り、具体的に識別される要素に関連するか関連しないかにかかわらず、任意選択で存在し得る。したがって、非限定的な例として、「Aおよび/またはB」への言及は、「含む」などのオープンエンドの文言と組み合わせて使用される場合、一実施形態において、Bを伴わないA(任意にB以外の要素を含む)を指すことができ、別の実施形態において、Aを伴わないB(任意にA以外の要素を含む)を指すことができ、さらに別の実施形態において、AおよびBの両方(任意選択で他の要素を含む)を指すことができる。
本明細書で使用される場合、「または」は、上記で定義された「および/または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を区切る場合、「または」または「および/または」は包括的であると解釈されるべきであり、すなわち、要素の数またはリストの少なくとも1つを含むが、要素の数またはリストの1つよりも多く、および任意に、追加のリストされていない項目もまた含むと解釈されるべきである。「1つのみの」または「正確に1つの」などの反対に明確に示される用語のみ、または特許請求の範囲で使用される場合、「からなる」は、要素の数またはリストの正確に1つの要素を含むことを指す。
全体として、本明細書で使用される「または」という用語は、「いずれかの」、「一方の」、「1つのみの」、または「正確に1つの」などの排他性の用語が先行する場合にのみ、排他的な代替(すなわち、「一方または他方」であるが両方ではない)を示すものと解釈されるべきである。特許請求の範囲で使用される場合、「から本質的になる」は、特許法の分野で使用される通常の意味を有するべきである。
本明細書で使用される場合、1つ以上の要素のリストに関する「少なくとも1つ」という句は、要素のリスト内の任意の1つ以上の要素から選択される少なくとも1つの要素を意味すると理解されるべきであるが、要素のリスト内に具体的に列挙されている各々およびすべての要素の少なくとも1つを必ずしも含まず、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外しない。この定義はまた、「少なくとも1つ」という句が言及する要素のリスト内で具体的に識別される要素以外の要素が、具体的に識別される要素に関連するか関連しないかにかかわらず、任意に存在し得ることを可能にする。
したがって、非限定的な例として、「AおよびBの少なくとも1つ」(または、同等に、「AまたはBの少なくとも1つ」、または同等に、「Aおよび/またはBの少なくとも1つ」)は、一実施形態において、少なくとも1つ、任意に1つより多くのAを含み、Bが存在しない(および任意にB以外の要素を含む)ことを指すことができ、別の実施形態において、少なくとも1つ、任意に1つより多くのBを含み、Aが存在しない(および任意にA以外の要素を含む)こと、さらに別の実施形態において、少なくとも1つ、任意に1つより多くのAを含み、少なくとも1つ、任意に1つより多くのBを含む(および任意に他の要素を含む)こと、等を指すことができる。
本明細書で使用される場合、「含む」、「備える」、「保有する」、「有する」、「含有する」、「包含する」、「保有する」などのすべての移行句は、オープンエンド、すなわち、含むがこれに限定されないことを意味すると理解されるべきである。
米国特許庁の特許審査手続マニュアルに記載されているように、「からなる」および「から本質的になる」という移行句のみが、それぞれ、クローズドまたは半クローズドの移行句であるべきでなければならない。
本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」は、疾患または障害、例えば腫瘍形成または癌に感受性があり得る哺乳動物などの任意の哺乳動物(例えば、ヒト)を指す。例としては、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、またはマウス、ラット、ハムスター、もしくはモルモットなどのげっ歯類が含まれる。様々な実施形態において、対象は、治療、観察、または実験の対象であった、または対象となる対象を指す。例えば、対象は、癌と診断されたか、もしくは他のやり方で癌を有することが知られている対象、または対象の既知の癌に基づいて治療、観察、もしくは実験のために選択された対象であり得る。
本明細書で使用される場合、「プロセス」および「方法」は交換可能に使用することができる。
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」は、疾患または障害、あるいはその少なくとも1つの徴候または症状の改善を指す。「治療」または「治療すること」は、例えば、少なくとも1つの徴候または症状の安定化によって決定されるような疾患または障害の進行の減少、あるいは少なくとも1つの徴候または症状の進行速度の減少によって決定されるような進行速度の減少を指すことができる。別の実施形態において、「治療」または「治療すること」は、疾患または障害の発症を遅らせることを指す。
本明細書で使用される場合、「予防」または「予防すること」は、所与の疾患または障害の徴候または症状を獲得するか有するリスクの低減、すなわち予防的処置を指す。
本明細書で使用される「治療有効量」という句は、所望の治療効果を生み出すために有効である、本教示の化合物、材料、または化合物を含む組成物の量を意味する。したがって、治療有効量は、疾患または障害を治療または予防し、例えば、障害の少なくとも1つの徴候または症状を改善する。様々な実施形態において、疾患または障害は癌である。
2つの文字または記号の間にないダッシュ(“-”)は、置換基の結合点を示すために使用されます。例えば、-CONH2は炭素原子(C)を介して結合する。
「任意」または「任意に」とは、後で説明するイベントまたは状況が発生する可能性があるかまたは発生しない可能性があり、説明には、そのイベントまたは状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、本明細書で定義される「アリール」および「置換アリール」の両方を包含する。1つ以上の置換基を含む任意の基に関して、当業者は、そのような基が、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、および/または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことを理解する。
本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、アクション、特性、プロパティ、状態、構造、アイテム、または結果の完全またはほぼ完全な範囲または程度を指す。例えば、第2のオブジェクトが「実質的に同じ」または「実質的に一致する」オブジェクトは、そのオブジェクトが第2のオブジェクトと完全に同じかまたはほぼ完全に同じかのいずれかであることを意味する。絶対的な完全性からの正確な許容可能な逸脱の程度は、特定の状況に依存する場合があります。しかし、一般的に言えば、完全性に近いことは、あたかも絶対的および完全な完全性が得られたのと同じ全体的な結果を有するようになる。
「実質的に」の使用は、アクション、特性、プロパティ、状態、構造、アイテム、または結果の完全なまたはほぼ完全な欠如を指すために否定的な意味合いで使用される場合にも同様に適用可能である。例えば、不純物を「実質的に含まない」組成物は、不純物を完全に欠いているか、または不純物をほぼ完全に欠いているため、その効果は、あたかも不純物を完全に欠いているようなものと同じである。言い換えれば、成分または元素を「実質的に含まない」組成物は、その測定可能な効果がない限り、実際にそのようなアイテムを依然として含み得る。
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分、反応条件、および他の特性またはパラメーターの量を表すすべての数値は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。したがって、他に明記しない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメーターは近似値であることが理解されるべきである。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限するための試みとしてではなく、報告された有効数字および通常の丸め手法の適用に照らして数値パラメーターを読み取るべきである。例えば、「約」という用語は、「約」という用語が修飾する数字の±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%、または±0.1%の変動の数値を含むことができる。様々な実施形態において、「約」という用語は、数字の数値の±5%、±2%、±1%、または±0.5%の変動を包含する。いくつかの実施形態において、「約」という用語は、数字の数値の±5%、±2%、または±1%の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、数字の数値の±5%の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、数字の数値の±2%の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、数字の数値の±1%の変動を包含する。
本明細書のすべての数値範囲は、記載された数値の範囲内のすべての数値およびすべての数値の範囲を含む。非限定的な例として、(C1-C6)アルキルはまた、C1、C2、C3、C4、C5、C6、(C1-C2)、(C1-C3)、(C1-C4)、(C1-C5)、(C2-C3)、(C2-C4)、(C2-C5)、(C2-C6)、(C3-C4)、(C3-C5)、(C3-C6)、(C4-C5)、(C4-C6)、および(C5-C6)アルキルのいずれか1つを含む。
さらに、本開示の広い範囲を示す数値範囲およびパラメーターは、上記で論じた近似値であるが、実施例のセクションに記載された数値は、可能な限り正確に報告される。しかし、そのような数値は、本質的に、測定機器および/または測定技術に起因する特定の誤差を含むことが理解されるべきである。
以下の実施例は、本開示を説明することを意図しているが、本開示を限定することを意図するものではないことを理解されたい。前述の説明および例のさまざまな他の例および修正は、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、本開示を読んだ後、当業者には明らかであり、およびそのような全ての例または修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。本明細書で参照されるすべての刊行物および特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
略語のリスト:
1H-NMR プロトン核磁気共鳴
ATR 減衰全反射法
ca. おおよそ
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
DVS 動的水蒸気収着
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBRM 集束ビーム反射率測定
GVS 重量蒸気収着
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HSM ホットステージ顕微鏡法
ID 同定
IPA プロパン-2-オール
IPrOAc 酢酸イソプロピル
KF カールフィッシャー
MeOH メタノール
MeOAc 酢酸メチル
N/A 該当なし
PLM 偏光顕微鏡法
RH 相対湿度
RT 室温
SCXRD 単結晶X線回折
TFA トリフルオロ酢酸
TGA 熱重量分析
THF テトラヒドロフラン
Vol 体積
VT-XRPD 温度可変粉末X線回折
XRPD 粉末X線回折
略語のリスト:
1H-NMR プロトン核磁気共鳴
ATR 減衰全反射法
ca. おおよそ
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
DVS 動的水蒸気収着
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBRM 集束ビーム反射率測定
GVS 重量蒸気収着
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HSM ホットステージ顕微鏡法
ID 同定
IPA プロパン-2-オール
IPrOAc 酢酸イソプロピル
KF カールフィッシャー
MeOH メタノール
MeOAc 酢酸メチル
N/A 該当なし
PLM 偏光顕微鏡法
RH 相対湿度
RT 室温
SCXRD 単結晶X線回折
TFA トリフルオロ酢酸
TGA 熱重量分析
THF テトラヒドロフラン
Vol 体積
VT-XRPD 温度可変粉末X線回折
XRPD 粉末X線回折
機器と方法論の詳細
粉末X線回折(XRPD)
XRPD回折図は、Cu Kα放射線(40kV、40mA)およびGeモノクロメータを取り付けられたθ-2θゴニオメータを使用して、ブルカー(Bruker)D8回折計で収集された。入射ビームは2.0mmの発散スリットを通過し、続いて0.2mmの散乱防止スリットとナイフエッジを通過する。回折ビームは、2.5゜のソラースリット(Soller slit)を備えた8.0mmの受光スリットを通過し、続いてリンクスアイ(Lynxeye)検出器を通過する。データ収集および分析に使用されたソフトウェアは、それぞれDiffrac Plus XRD Commander、およびDiffrac Plus EVAであった。
粉末X線回折(XRPD)
XRPD回折図は、Cu Kα放射線(40kV、40mA)およびGeモノクロメータを取り付けられたθ-2θゴニオメータを使用して、ブルカー(Bruker)D8回折計で収集された。入射ビームは2.0mmの発散スリットを通過し、続いて0.2mmの散乱防止スリットとナイフエッジを通過する。回折ビームは、2.5゜のソラースリット(Soller slit)を備えた8.0mmの受光スリットを通過し、続いてリンクスアイ(Lynxeye)検出器を通過する。データ収集および分析に使用されたソフトウェアは、それぞれDiffrac Plus XRD Commander、およびDiffrac Plus EVAであった。
サンプルは、受け取ったままの粉末を使用し、平板標本として、周囲条件下で実行された。サンプルは、研磨されたゼロバックグラウンド(510)シリコンウェーハ上で、平らな表面を軽く押すか、カットキャビティに詰めることによって調整された。サンプルは、それ自体の平面内で回転させた。
標準的なPharmormixデータ収集方法の詳細は、角度範囲:2-42゜2θ、ステップサイズ:0.05゜2θ、収集時間:0.5秒/ステップ(合計収集時間:6.40分)である。
パナリティカル エンピリアン(PANalytical Empyrean)
XRPD回折図は、透過型で、Cu Kα放射線(45kV、40mA)を使用して、パナリティカル エンピリアン(PANalytical Empyrean)回折計で収集された。0.5゜スリット、4mmマスク、および集束ミラーを備えた0.04radソラースリット(Soller slit)が、入射ビーム上で使用された。回折ビーム上に配置されたPIXcel30検出器は、受光スリットおよび0.04radソラースリット(Soller slit)が取り付けられた。データ収集に使用されたソフトウェアは、X’Pert Operator Interfaceを使用したX’Pert Data Collectorであった。データは、Diffrac Plus EVAまたはHighScore Plusを使用して、分析および提示された。
XRPD回折図は、透過型で、Cu Kα放射線(45kV、40mA)を使用して、パナリティカル エンピリアン(PANalytical Empyrean)回折計で収集された。0.5゜スリット、4mmマスク、および集束ミラーを備えた0.04radソラースリット(Soller slit)が、入射ビーム上で使用された。回折ビーム上に配置されたPIXcel30検出器は、受光スリットおよび0.04radソラースリット(Soller slit)が取り付けられた。データ収集に使用されたソフトウェアは、X’Pert Operator Interfaceを使用したX’Pert Data Collectorであった。データは、Diffrac Plus EVAまたはHighScore Plusを使用して、分析および提示された。
サンプルは調整され、および金属またはミリポア(Millipore)96ウェルプレートのいずれかで、透過モードで分析された。金属ウェルプレート上の金属シートの間にX線透明フィルムが使用され、および粉末(約1-2mg)が受け取ったまま使用された。軽い真空(light vacuum)下でろ過する前に、少量の懸濁液をプレートに直接加えることにより、懸濁液から固形物を分離および分析するために、ミリポア(Millipore)プレートが使用された。
金属プレートのスキャンモードは、ゴニオスキャン軸を使用し、一方で、2θスキャンが、ミリポア(Millipore)プレートに用いられた。
標準的なスクリーニングデータ収集方法の詳細は、角度範囲:2.5-32.0゜2θ、ステップサイズ:0.0130゜2θ、収集時間:12.75秒/ステップ(合計収集時間2.07分)である。
非周囲条件
XRPD回折図は、反射型で、Cu Kα放射線(45kV、40mA)を使用して、パナリティカル エンピリアン(PANalytical Empyrean)回折計で収集された。機器には、グラファイト/カプトン窓が取り付けられたアントンパール(Anton Paar)CHC plus+ステージが取り付けられており、空冷およびエドワーズ(Edwards)RV3ポンプを使用した低真空ポンプシステムが装備されている。10mmの固定入射ビームマスクを備えたプログラム制御可能な発散スリット(自動モードにおいて)、ニッケルフィルター、0.04radソラースリット(Soller slit)が入射ビーム上で使用された。回折ビーム上に配置されたPIXcel3D検出器には、プログラム制御可能な(自動モードにおいて)散乱防止スリット、および0.04radソラースリット(Soller slit)が取り付けられた。
XRPD回折図は、反射型で、Cu Kα放射線(45kV、40mA)を使用して、パナリティカル エンピリアン(PANalytical Empyrean)回折計で収集された。機器には、グラファイト/カプトン窓が取り付けられたアントンパール(Anton Paar)CHC plus+ステージが取り付けられており、空冷およびエドワーズ(Edwards)RV3ポンプを使用した低真空ポンプシステムが装備されている。10mmの固定入射ビームマスクを備えたプログラム制御可能な発散スリット(自動モードにおいて)、ニッケルフィルター、0.04radソラースリット(Soller slit)が入射ビーム上で使用された。回折ビーム上に配置されたPIXcel3D検出器には、プログラム制御可能な(自動モードにおいて)散乱防止スリット、および0.04radソラースリット(Soller slit)が取り付けられた。
データ収集に使用されたソフトウェアは、X’Pert Data Collectorであり、データは、Diffrac Plus EVAまたはHighscore Plusを使用して、分析および提示された。
温度可変(VT)実験のために、サンプルは、アントンパール(Anton Paar)クロムめっきサンプルホルダーにおいて調製および分析された。測定を開始する前に、10°C/分の加熱/冷却速度が、2分間の等温保持で使用された。測定パラメーターは、標準的なスクリーニングデータ収集方法(上記で詳述)によるものである。測定は、25、50、75、100、160、および25°Cの温度で行われた。次に、完全な再水和を確認するために、サンプルは1時間後にXRPDで再分析された。
真空実験のために、サンプルは、アントンパール(Anton Paar)クロムめっきサンプルホルダーにおいて調製および分析された。測定パラメーターは、真空なし25°C(I2)で、標準的なスクリーニングデータ収集方法(上記で詳述)によるものである。次に、おおよそ50mbarで真空を適用し、および3回の連続測定のために、無水物パターンが得られるまで5分ごとにサンプルが測定された(完全な脱水を確認するために、サンプルI8まで)。次に、真空を解除し、サンプルは5分ごとに6回の測定で分析された(サンプルI22まで)。次に、完全な再水和を確認するために、サンプルは1時間後にXRPDで再分析された。
プロトン核磁気共鳴(1H-NMR)
1H NMRスペクトルは、オートサンプラーが装備され、およびDRX400コンソールによって制御されるブルカー(Bruker)400MHz機器で収集された。特に明記されない限り、サンプルはDMSO-d6溶媒中で調製された。自動化された実験は、標準的なブルカー(Bruker)ロード実験(1H)を使用した、Topspinソフトウェア内のICON-NMR構成を使用して得られた。オフライン分析は、ACD Spectrus Processorを使用して行われた。
1H NMRスペクトルは、オートサンプラーが装備され、およびDRX400コンソールによって制御されるブルカー(Bruker)400MHz機器で収集された。特に明記されない限り、サンプルはDMSO-d6溶媒中で調製された。自動化された実験は、標準的なブルカー(Bruker)ロード実験(1H)を使用した、Topspinソフトウェア内のICON-NMR構成を使用して得られた。オフライン分析は、ACD Spectrus Processorを使用して行われた。
示差走査熱量測定(DSC)
DSCデータは、50ポジションオートサンプラーが装備されたTA Instruments Discovery DSCで収集された。典型的には、ピンホール付きアルミニウムパン中の各サンプルの0.5-3mgは、25°C-300°Cまで10°C/分で加熱された。50ml/分の乾燥窒素のパージは、サンプル上で維持された。
DSCデータは、50ポジションオートサンプラーが装備されたTA Instruments Discovery DSCで収集された。典型的には、ピンホール付きアルミニウムパン中の各サンプルの0.5-3mgは、25°C-300°Cまで10°C/分で加熱された。50ml/分の乾燥窒素のパージは、サンプル上で維持された。
機器制御ソフトウェアはTRIOSであり、データはTRIOSまたはUniversal Analysisを使用して分析された。
熱重量分析(TGA)
TGAデータは、25ポジションオートサンプラーを装備したTA Instruments Discovery TGAで収集された。典型的には、5-10mgの各サンプルは、事前に風袋引きしたアルミニウムDSCパンに乗せられ、および周囲温度から350°Cまで10°C/分で加熱された。25ml/分の窒素パージは、サンプル上で維持された。
TGAデータは、25ポジションオートサンプラーを装備したTA Instruments Discovery TGAで収集された。典型的には、5-10mgの各サンプルは、事前に風袋引きしたアルミニウムDSCパンに乗せられ、および周囲温度から350°Cまで10°C/分で加熱された。25ml/分の窒素パージは、サンプル上で維持された。
機器制御ソフトウェアはTRIOSであり、データはTRIOSまたはUniversal Analysisを使用して分析された。
偏光顕微鏡法(PLM)
サンプルは、画像キャプチャのためにDSカメラ制御ユニットDS-L2に接続されたデジタルビデオカメラを備えたニコンSMZ1500偏光顕微鏡で研究された。サンプルは、適切な倍率、および部分的に偏光された光で、λ偽色フィルターと組み合わせて観察された。
サンプルは、画像キャプチャのためにDSカメラ制御ユニットDS-L2に接続されたデジタルビデオカメラを備えたニコンSMZ1500偏光顕微鏡で研究された。サンプルは、適切な倍率、および部分的に偏光された光で、λ偽色フィルターと組み合わせて観察された。
ホットステージ顕微鏡法(HSM)
ホットステージ顕微鏡法は、ライカLM/DM偏光顕微鏡を、メトラートレド(Mettler-Toledo)FP82HTホットステージ、および画像キャプチャ用のデジタルビデオカメラと組み合わせて使用して実施された。少量の各サンプルは、個々の粒子を可能な限り離してスライドガラス上に配置された。サンプルは、周囲温度下で、典型的には10-20°C/分で加熱されながら、適切な倍率および部分的に偏光された光で、λ偽色フィルターと組み合わせて観察された。データは、StudioCaptureを使用して収集された。
ホットステージ顕微鏡法は、ライカLM/DM偏光顕微鏡を、メトラートレド(Mettler-Toledo)FP82HTホットステージ、および画像キャプチャ用のデジタルビデオカメラと組み合わせて使用して実施された。少量の各サンプルは、個々の粒子を可能な限り離してスライドガラス上に配置された。サンプルは、周囲温度下で、典型的には10-20°C/分で加熱されながら、適切な倍率および部分的に偏光された光で、λ偽色フィルターと組み合わせて観察された。データは、StudioCaptureを使用して収集された。
重量蒸気収着(GVS)
収着等温線は、DVS Intrinsic制御ソフトウェアによって制御されるSMS DVS Intrinsic吸湿分析器を使用して得られた。サンプルの温度は、機器の制御によって25°Cに維持された。湿度は、総流量200ml/分の乾燥窒素と湿潤窒素の流れを混合することによって制御された。相対湿度は、サンプルの近くに位置した校正済みのRotronicプローブ(1.0-100%RHのダイナミックレンジ)によって測定された。%RHの関数としてのサンプルの重量変化(質量緩和)は、微量天秤(精度±0.005mg)によって常にモニターされていた。
収着等温線は、DVS Intrinsic制御ソフトウェアによって制御されるSMS DVS Intrinsic吸湿分析器を使用して得られた。サンプルの温度は、機器の制御によって25°Cに維持された。湿度は、総流量200ml/分の乾燥窒素と湿潤窒素の流れを混合することによって制御された。相対湿度は、サンプルの近くに位置した校正済みのRotronicプローブ(1.0-100%RHのダイナミックレンジ)によって測定された。%RHの関数としてのサンプルの重量変化(質量緩和)は、微量天秤(精度±0.005mg)によって常にモニターされていた。
典型的には、5-30mgのサンプルは、周囲条件下で風袋を計量された網状ステンレススチールの籠に置かれた。サンプルは、40%RHおよび25°C(典型的な室内条件)で乗せるおよび取り外された。以下に概説するように、吸湿等温線は行われた。(全サイクルごとに2回のスキャン)。標準等温線は、0-90%RHの範囲で10%RH間隔、25°Cで行われた。典型的には、ダブルサイクル(4回スキャン)が実行された。データ分析は、DVS Analysis Suiteを使用して、マイクロソフト エクセル内で実行された。
等温線の完成後にサンプルを回収し、XRPDによって再分析した。
HPLCによる化学的純度の決定
純度分析は、ダイオードアレイ検出器が装備され、およびChemStationソフトウェアを使用して、アジレント(Agilent)HP1100シリーズシステムで行われた。完全な方法の詳細は、以下の表3に規定される
純度分析は、ダイオードアレイ検出器が装備され、およびChemStationソフトウェアを使用して、アジレント(Agilent)HP1100シリーズシステムで行われた。完全な方法の詳細は、以下の表3に規定される
カールフィッシャー滴定(KF)による水分の決定
各サンプルの含水量は、Hydranal Coulomat AGオーブン試薬および窒素パージを使用した851 Titranoクーロメータを用いて、Metrohm874オーブンサンプルプロセッサーで、1.50℃で、測定された。秤量した固形物サンプルは、密封したサンプルバイアルに導入された。ほぼ10mgのサンプルが滴定ごとに使用され、および重複して測定が行われた。特に明記されない限り、これらの結果の平均が示される。データの収集と分析は、Tiamoソフトウェアを使用して行われた。
各サンプルの含水量は、Hydranal Coulomat AGオーブン試薬および窒素パージを使用した851 Titranoクーロメータを用いて、Metrohm874オーブンサンプルプロセッサーで、1.50℃で、測定された。秤量した固形物サンプルは、密封したサンプルバイアルに導入された。ほぼ10mgのサンプルが滴定ごとに使用され、および重複して測定が行われた。特に明記されない限り、これらの結果の平均が示される。データの収集と分析は、Tiamoソフトウェアを使用して行われた。
熱力学的水溶解度
水溶解度は、化合物の親フリーフォームの最大最終濃度≧200mg/mlを与えるために十分な化合物を関連する培地に懸濁することによって、決定された。懸濁液を25℃で、750rpmに設定したHeidolphプレートシェーカーで24時間平衡化された。次に、飽和溶液のpHが測定され、懸濁液がグラスファイバーCフィルター(粒子保持能1.2μm)でろ過され、および適切に希釈された。定量は、DMSO中のほぼ0.15mg/mlの標準溶液に準拠したHPLCによるものであった。異なる体積の標準、希釈および未希釈のサンプル溶液が注入された。
水溶解度は、化合物の親フリーフォームの最大最終濃度≧200mg/mlを与えるために十分な化合物を関連する培地に懸濁することによって、決定された。懸濁液を25℃で、750rpmに設定したHeidolphプレートシェーカーで24時間平衡化された。次に、飽和溶液のpHが測定され、懸濁液がグラスファイバーCフィルター(粒子保持能1.2μm)でろ過され、および適切に希釈された。定量は、DMSO中のほぼ0.15mg/mlの標準溶液に準拠したHPLCによるものであった。異なる体積の標準、希釈および未希釈のサンプル溶液が注入された。
溶解度は、標準的な注入における主要なピークと同じ保持時間に見出されたピークの積分によって決定されたピーク面積を使用して計算された。
分析は、ダイオードアレイ検出器が装備され、およびChemStationソフトウェアを使用して、アジレント(Agilent)HP1100シリーズシステムで行われた。
ラマン分光法
データは、レニショー(Renishaw)inVia Qontorで収集された。機器制御、データ分析、およびプレゼンテーションソフトウェアはWiREであった。
データは、レニショー(Renishaw)inVia Qontorで収集された。機器制御、データ分析、およびプレゼンテーションソフトウェアはWiREであった。
方法:励起源、λex=633nmまたは785nmレーザー、サンプルの劣化を回避するために適切に減衰させた。ラマンシフト範囲:100-5000cm-1。露光時間:0.02-10秒。積算:1-3。あるいは、ラマンシフト範囲:180-1700cm-1。露光時間:30秒。積算:3。
Crystal 16
温度の関数としての材料の溶解度および準安定領域を決定するために、Crytl 16結晶化システム(Technobis、NL)が使用された。
温度の関数としての材料の溶解度および準安定領域を決定するために、Crytl 16結晶化システム(Technobis、NL)が使用された。
異なる全体的な濃度におけるAPIのスラリーは、既知の量の固形物を既知の量の冷却溶媒(0.5-1.5mlの間)に添加することによって調整され、および磁気バーを使用して400rpmで攪拌調製された。飽和温度は、0.5°C/分で-8から70°Cまでの加熱と冷却のサイクルを通して測定された。
温度を上昇させると、固形物は完全に溶解し、および懸濁液は、光透過率が最大値に達するような透明の溶液になった。この温度は、飽和温度と一致すると想定されたクリアポイント、として割り当てられる。次に、0.5°C/分の速度で溶液を冷却することにより、粒子が最初に形成された温度が、光透過率の低下によって検出された。これは曇り点として割り当てられる。前記点は、ファントホッフの式で近似され、および曇り点とクリアポイントの差は、システムの準安定領域幅(MSZW)を定義した。機器制御ソフトウェアは、Crystallization Systemsであり、データはCrystal Clearおよびマイクロソフト エクセルを使用して分析された。
集束ビーム反射率測定(FBRM)
粒子サイズ分布は、10秒ごとにデータを収集することによって、FBRMプローブG400を使用して収集された。データは、iC FBRM SP1ソフトウェアで処理された。
粒子サイズ分布は、10秒ごとにデータを収集することによって、FBRMプローブG400を使用して収集された。データは、iC FBRM SP1ソフトウェアで処理された。
単結晶X線回折(SCXRD)
データは、Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source、Cu at Zero、Oxford Cryosystems Cobra冷却機が装備されたAtlas CCD回折計で収集された。データは、実験表に提示されているように、Cu KαまたはMo Kα放射線を使用して収集された。構造は、ブルカー(Bruker)AXS SHELXTLスイートまたはOLEX2結晶学ソフトウェアを使用して、解かれおよび精緻化された。全詳細は、CIFにおいて見出すことができる。特に明記しない限り、炭素に取り付けられた水素原子は、何学的に配置され、およびライディング等方性置換パラメーターを用いて精緻化することが可能にされた。ヘテロ原子に取り付けられた水素原子は、差フーリエ合成に配置され、および等方性置換パラメーターを用いて自由に精緻化することが可能にされた。結晶構造の参照回折図は、Mercuryを使用して生成された。
データは、Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source、Cu at Zero、Oxford Cryosystems Cobra冷却機が装備されたAtlas CCD回折計で収集された。データは、実験表に提示されているように、Cu KαまたはMo Kα放射線を使用して収集された。構造は、ブルカー(Bruker)AXS SHELXTLスイートまたはOLEX2結晶学ソフトウェアを使用して、解かれおよび精緻化された。全詳細は、CIFにおいて見出すことができる。特に明記しない限り、炭素に取り付けられた水素原子は、何学的に配置され、およびライディング等方性置換パラメーターを用いて精緻化することが可能にされた。ヘテロ原子に取り付けられた水素原子は、差フーリエ合成に配置され、および等方性置換パラメーターを用いて自由に精緻化することが可能にされた。結晶構造の参照回折図は、Mercuryを使用して生成された。
実施例1.化合物1の合成
化合物1は、WO2013/053690に開示されている「6-[4-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン」の光学異性体である。化合物1は、WO2013/053690に開示された方法に従って調製された「6-[4-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン」からのキラル選択的精製から調製することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。化合物1はまた、WO2017/005786に開示された方法で調製することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
化合物1は、WO2013/053690に開示されている「6-[4-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン」の光学異性体である。化合物1は、WO2013/053690に開示された方法に従って調製された「6-[4-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン」からのキラル選択的精製から調製することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。化合物1はまた、WO2017/005786に開示された方法で調製することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
実施例2.MH1の結晶構造決定および特性評価
単結晶成長実験
結晶化は、透明な溶液の温度を下げることによって得ることができる。ほとんどの物質の溶解度は温度とともに低下するため、過飽和を引き起こすために冷却を使用することができる。この研究において使用された溶媒は、酢酸イソプロピル、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジクロロメタン、アセトニトリル、アニソール、メチルイソブチルケトン、ニトロメタン、1,2-ジメトキシエタン、メチルエチルケトン、1,4-ジオキサン、n-酢酸プロピル、2-プロパノール、アセトン、クメン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、2-メチルテトラヒドロフラン、MeCN/5%水、IPA/5%水、EtOH/水 1:1、およびTHF/10%水であった。
単結晶成長実験
結晶化は、透明な溶液の温度を下げることによって得ることができる。ほとんどの物質の溶解度は温度とともに低下するため、過飽和を引き起こすために冷却を使用することができる。この研究において使用された溶媒は、酢酸イソプロピル、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジクロロメタン、アセトニトリル、アニソール、メチルイソブチルケトン、ニトロメタン、1,2-ジメトキシエタン、メチルエチルケトン、1,4-ジオキサン、n-酢酸プロピル、2-プロパノール、アセトン、クメン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、2-メチルテトラヒドロフラン、MeCN/5%水、IPA/5%水、EtOH/水 1:1、およびTHF/10%水であった。
5.0mgのMH1(オフホワイトの粉末)は、24個のHPLCバイアルに量り入れ、および室温(RT)で様々な溶媒(50μl)を用いて処理された。次に、サンプルは50°Cで5分間置かれた。RTまたは50°Cで得られた全ての溶液は、4°Cの冷蔵庫に置かれた。溶媒のさらなるアリコート(100μl)は任意の懸濁液に加えられ、次にこれらは(50°C)に1時間置かれた。次に、残っている全ての懸濁液はシリンジでろ過され、母液は4°Cの冷蔵庫に置かれた。1時間後に溶媒を加えた後に得られた溶液もすべて冷蔵庫に置かれた。
分析に適した結晶は、酢酸イソプロピル、アニソール、メチルイソブチルケトン、酢酸n-プロピル、クメンおよび2-メチルTHFからの冷却時にのみ最初に得られた。単結晶X線回折による分析に十分なサイズと質の結晶が単離され、酢酸n-プロピル中の化合物の飽和溶液から母液を冷却することによっておよその寸法0.40×0.15×0.08mmの結晶が得られた。
MH1の結晶構造は、293および100Kで決定された。結晶は、斜方晶系であり、それぞれ最終R1=[I>2σ(I)]=4.25および3.46%の空間群P212121であり、それぞれ293Kおよび100KでFlackパラメーター=0.02(8)および-0.05(7)であった。化合物の絶対立体化学は(S,S)として決定されている。化合物は、図1に描かれるように同定された。非対称ユニットには化合物1の1分子および水の1分子があり、両方とも完全に秩序化されている。XRPDパターンは、結晶構造から計算され、および室温で受け取った物質の実験回折図と比較された。室温での実験回折図(図2B)と293Kおよび100KでのMH1のシミュレートされたXRPDパターンのオーバーレイは、それらは矛盾がないことを示す。いかなるわずかな違いも、温度および優先配向性を伴う格子の変化に起因する。
MH1の特性評価データの要約は表5にある。
実施例3.化合物1のMH2の結晶構造決定
単結晶成長実験
供給されたMH1(1.6g)は、50℃の真空オーブンに3時間置かれた。次に、サンプルは、5°Cで7.5%水/MeOAc(10vol、16ml)で処理された。5°Cで12時間後、懸濁液はろ過され、ヘプタンを用いて洗浄され、風乾された。
単結晶成長実験
供給されたMH1(1.6g)は、50℃の真空オーブンに3時間置かれた。次に、サンプルは、5°Cで7.5%水/MeOAc(10vol、16ml)で処理された。5°Cで12時間後、懸濁液はろ過され、ヘプタンを用いて洗浄され、風乾された。
濾過手順中にバイアルをn-ヘプタンで洗浄した後、分析に適した結晶が得られた。100Kでの単結晶構造を決定するために、これらの結晶が使用された。
MH2の結晶構造
MH2の結晶は、ヘプタンを用いて洗浄する際の高速蒸発によって得られた。単結晶X線回折による分析に十分なサイズと質の結晶が、およそ0.65×0.26×0.18mmの寸法で単離された。MH2の結晶構造は100Kで決定された。結晶は斜方晶系であり、最終R1=[I>2σ(I)]=3.07%の空間群P212121である。化合物は、図6に描かれるように同定された。非対称ユニットは、化合物1の1分子および水の1分子を含み、両方とも完全に秩序化されている。MH2の絶対配置は、(S,S)配置のC7およびC9で、Flackパラメーター=-0.01(8)で決定されている。
MH2の結晶は、ヘプタンを用いて洗浄する際の高速蒸発によって得られた。単結晶X線回折による分析に十分なサイズと質の結晶が、およそ0.65×0.26×0.18mmの寸法で単離された。MH2の結晶構造は100Kで決定された。結晶は斜方晶系であり、最終R1=[I>2σ(I)]=3.07%の空間群P212121である。化合物は、図6に描かれるように同定された。非対称ユニットは、化合物1の1分子および水の1分子を含み、両方とも完全に秩序化されている。MH2の絶対配置は、(S,S)配置のC7およびC9で、Flackパラメーター=-0.01(8)で決定されている。
XRPDパターンは、結晶構造から計算され、および室温でのMH2物質の実験回折図と比較された(図7)。シミュレートされた回折図は、概してバルク物質と矛盾がなかった。いかなるわずかな違いも、ほとんどの場合、温度および優先配向性を伴う格子の変化に起因する。
実施例4.無水(AH)形態および水和形態(MH1およびMH2)の間の転換
MH1の脱水調査
MH1は、最初に、50℃の真空オーブンに一晩置かれた。次に、サンプルは、真空オーブンに戻され、50°Cで5日間、次に90°Cで4時間保管された。次に、アリコートは90°Cの保管場所から取り出され、周囲条件で2時間保持された。各時点で、TGAによる分析が行われた。
MH1の脱水調査
MH1は、最初に、50℃の真空オーブンに一晩置かれた。次に、サンプルは、真空オーブンに戻され、50°Cで5日間、次に90°Cで4時間保管された。次に、アリコートは90°Cの保管場所から取り出され、周囲条件で2時間保持された。各時点で、TGAによる分析が行われた。
水に起因する重量減少が、乾燥後のすべてのサンプルで観察された。これは、サンプルが調査した温度で水を完全に失わないか、または周囲条件で水を再吸収するためである。結晶形態に対する真空および加熱の影響を決定するために、さらなるXRPD調査が行われた。
VT XRPD
MH1は、エンピリアン(Empyrean)で25、50、75、100、160、および25℃(10℃/分の加熱速度および測定開始前に2分間待機)で分析された。次に、サンプルは10分および20分後にXRPDで再分析され、再水和が確認された。
MH1は、エンピリアン(Empyrean)で25、50、75、100、160、および25℃(10℃/分の加熱速度および測定開始前に2分間待機)で分析された。次に、サンプルは10分および20分後にXRPDで再分析され、再水和が確認された。
最初にサンプルはMH1である。温度が上昇するにつれて、サンプルは無水物形態に変換し、75℃まではXRPDによって完全に無水である。25℃に再冷却すると、MH1に対応するピークが存在する。さらに25℃で放置すると、無水物に対応するピークがより強烈でなくなるにつれて、これらのMH1に対応するピークがより強烈になる。このことは、周囲条件下で、無水物が容易にMH1に変換することを示している。VT XRPD後のTGAは、3.2%の質量損失をもたらし、水の再取り込みが確認される。
真空下でのXRPD
MH1は真空なしで25℃にて分析された。次に、約50mbarの真空を適用し、3回の連続測定で無水物パターンが得られるまで、サンプルを5分ごとに測定した(完全な脱水を確実にするために)。次に、真空を解除し、サンプルステージの前面を取り外す前に、サンプルを5分ごとに6回測定して分析した。
MH1は真空なしで25℃にて分析された。次に、約50mbarの真空を適用し、3回の連続測定で無水物パターンが得られるまで、サンプルを5分ごとに測定した(完全な脱水を確実にするために)。次に、真空を解除し、サンプルステージの前面を取り外す前に、サンプルを5分ごとに6回測定して分析した。
最初にサンプルはMH1である。サンプルが真空下で保管されるにつれて、サンプルは無水物形態に変換される(10分後にXRPDによってこれは完全に無水になる)。真空を解除すると、最初は30分間変化が見られない。次に、サンプルステージの前面を取り外して、周囲の空気がサンプルステージに浸透できるようにさせる。MH1に対応するピークがすぐに出現し、サンプルは15分後にXRPDによって完全に水和される。このことは、周囲条件下で、無水物が容易にMH1に変換することを示している。TGA真空後XRPDは3.4%の質量損失をもたらす。
乾燥調査の結果は、無水形態を得ることが可能であるが、この材料が一水和物、MH1に迅速に再度変換することを確認している。MH1の圧縮研究は、XRPDによる無水物への変換は示されなかった。
MH1の水分活性実験
MH1(30.0mg)をHPLCバイアルに量り取り、真空オーブンに入れて週末にかけて乾燥させた。次に、すべてのサンプルを使用前にデシケーターに入れて、乾燥を確保した。溶媒(300μl)を加え、25℃または5℃のいずれかでスラリーを攪拌した。形成されたいずれかの溶液にもさらにMH1を加えてスラリーに戻した。酢酸エチルおよび酢酸メチルは両方とも使用前に乾燥させた。4日後、サンプルは周囲条件への曝露を最小限に抑えてXRPDによって分析した。
MH1(30.0mg)をHPLCバイアルに量り取り、真空オーブンに入れて週末にかけて乾燥させた。次に、すべてのサンプルを使用前にデシケーターに入れて、乾燥を確保した。溶媒(300μl)を加え、25℃または5℃のいずれかでスラリーを攪拌した。形成されたいずれかの溶液にもさらにMH1を加えてスラリーに戻した。酢酸エチルおよび酢酸メチルは両方とも使用前に乾燥させた。4日後、サンプルは周囲条件への曝露を最小限に抑えてXRPDによって分析した。
選択したサンプルは、XRPD、1H NMR、TGA、DSCによって周囲環境に2日間放置した後にもまた特性評価した。
水分活性実験から得られた結果は、aw≦0.4の水分活性で一水和物MH1が得られたことを示す。25℃におけるaw=0.5および0.6で、一水和物MH1もまた得られた。しかし、5℃で新しい形態が観察された。次に、この形態は、aw=0.7-0.9で5℃と25℃の両方において観察された。周囲条件で2日後にこの形態の選択されたサンプルの再分析により、同じ形態のままであることを確認した。新しい形態も一水和物形態であり、MH2として同定した。
MH2のスケールアップ
MH1(1.6g)を50℃の真空オーブンに3時間入れた。次に、サンプルを5℃で7.5%水/MeOAc(10体積、16ml)で処理した。5℃で12時間後、サンプルのアリコートをXRPDで分析した。次に、懸濁液を濾過し、ヘプタンで洗浄し、風乾し、そしてXRPDおよび適切な技術によって分析した。バイアルをヘプタンで洗浄すると、バイアルの壁に結晶が形成され、これをSCXRDで分析した。特性評価結果の要約を表9に示す。
MH1(1.6g)を50℃の真空オーブンに3時間入れた。次に、サンプルを5℃で7.5%水/MeOAc(10体積、16ml)で処理した。5℃で12時間後、サンプルのアリコートをXRPDで分析した。次に、懸濁液を濾過し、ヘプタンで洗浄し、風乾し、そしてXRPDおよび適切な技術によって分析した。バイアルをヘプタンで洗浄すると、バイアルの壁に結晶が形成され、これをSCXRDで分析した。特性評価結果の要約を表9に示す。
結果および考察:MH2を調製する試みは成功した。MH2のスケールアップのXRPDオーバーレイを図8に示す。TGAデータは、1当量(eq)の水に対応する25-100℃で4.4%の質量損失を示し、サンプルが一水和物であることを示す。これは、サンプルで4.5%の水が検出されたKF測定によって確認された。水分損失はDSCデータでもまた認められ、59.1℃での幅広い吸熱とそれに続く184.7℃での融解を示す吸熱が見られた。この吸熱はAHの融解に対応し、MH1から開始したときに得られる融点(185.6℃)に非常に近い値である。1H-NMRスペクトルは、MH1の構造および参照スペクトルと一致している。GVSデータは、40-90%RHの最初の収着サイクルでの取り込みの欠如を示した。これに続いて、脱着サイクルで4.8%の重量損失が発生した。2回目の収着サイクルにおいて4.5%の取り込みが観察された。これは、MH2が脱着サイクル中にAHに変換され、続いて収着サイクル中に一水和物に変換されることを示唆した。変換イオンは、GVS後XRPD分析によって確認され、MH1として再水和したことが示された。MH1およびMH2のラマンスペクトルには、1350と1650cm-1に主な違いを伴う同様の特性が含まれている。多形間のラマンスペクトルの違いはしばしば小さいので、このことは予想されることである。MH2の立体化学は、SCXRDによってS、S-エナンチオマー(MH1と同じ)として決定された。PLMは、サンプルの形態が不規則な形状と混合された結晶板であることを示している。25℃におけるMH2の水中での熱力学的溶解度は36.5mg/mlである。
MH1とMH2のさらなる分析
実施例5.MH2のXRPD検査
手順:同じ手順を使用して、MH2材料の第2のバッチを調製した。次に、このサンプルをVTXRPDおよび真空下のXRPDによって分析した。
実施例5.MH2のXRPD検査
手順:同じ手順を使用して、MH2材料の第2のバッチを調製した。次に、このサンプルをVTXRPDおよび真空下のXRPDによって分析した。
結果および考察:MH2は加熱するとAH(無水物)に変換される。MH2およびAHの混合物が50℃で形成され、続いて75℃でAHに完全に変換された。25℃に冷却した後、AHは完全にMH1に変換された。MH1の形成は、周囲条件で1時間保管した後、XRPDによって確認した。
MH2サンプルは、真空への5分間曝露の後、脱水してAHになった。15分後、真空を解放した。XRPDデータは55分間収集され、収集された最終パターンはAHおよびMH1の混合物であった。サンプルを1時間後に再分析し、MH1への完全な再水和を観察した。
実施例6.2つの水和物(MH1およびMH2)の乾燥検査
手順:MH1およびMH2を50℃、RTの真空オーブンに24時間入れた。次に、サンプルを、取り出した直後と、周囲条件下で4時間放置した後に、TGAおよびXRPDを用いて分析した。
手順:MH1およびMH2を50℃、RTの真空オーブンに24時間入れた。次に、サンプルを、取り出した直後と、周囲条件下で4時間放置した後に、TGAおよびXRPDを用いて分析した。
結果および考察:サンプルをオーブンから取り出した直後(T=0)にXRPDとTGAを用いて分析し、次に4時間後に再測定した(T=4時間)。T=0で、MH1とMH2(RTおよび50℃で乾燥)の両方がXRPDによってMH1とAHの混合物に変換された。両方のサンプルについて、TGAによって少量の水分損失が記録された。これは、真空オーブン乾燥中に両方の水和物がAHに変換されたことを示す。周囲条件で4時間後、XRPDデータは両方のサンプルがMH1に完全に変換されたことを示す。しかし、TGAデータによれば、水分が完全に失われることはなく、水分が約1.8-2.7%失われるだけである。これらの結果に基づくと、MH2は乾燥中にAHに変換され、続いて周囲貯蔵でMH1に変換されるようである。
実施例7.2つの水和物(MH1およびMH2)の競合スラリーを用いる安定性研究
手順:供給されたMH1(J08343)の飽和溶液を、さまざまな溶媒/系(1ml)で調製しました。次に、飽和溶液をろ過し、競合スラリー実験に使用した。
手順:供給されたMH1(J08343)の飽和溶液を、さまざまな溶媒/系(1ml)で調製しました。次に、飽和溶液をろ過し、競合スラリー実験に使用した。
MH1とMH2(それぞれ約15mg)は、ろ過した飽和溶液(300μL)で処理する前に物理的に混合した。サンプルを25℃で24時間撹拌し、ろ過し、風乾し、XRPDによって分析した。
これが現在の結晶化溶媒であるため、追加のIPA/ヘプタン混合物を用いる水分活性実験におけるサンプルと同じ溶媒を使用した。この手順は、IPA/ヘプタンについても5および50℃で続けて行った(3日間のスラリー化)。
結果および考察:MH2は、主に25℃での競合スラリーの間に得られた(表11)。MH2を生成した溶媒は、水分活性についてさまざまな値を有していた。溶媒系に水が含まれていなくても、MH1とMH2の混合物が得られた(つまり、AHへの変換は見られなかった)。MH2は、5℃において、IPAおよびIPAとヘプタンの混合物中で、優勢である。しかし、MH1とMH2の混合物、または純粋なMH1は、より高い温度(50℃)を利用した場合に生成された(表12)。
したがって、競合スラリーは、MH2がより低い単離温度ならびにより高い水分活性において優勢であることを示している。一方、MH1は、より高い分離温度ならびにより低い水分活性において優勢である。
得られた形態に対する水分活性の影響を検討しながら、研究された溶媒/系の多様性を高めるために、さらなる実験を設計した。これは、フェーズ3(溶媒選択)の溶媒リストを規定するという見解を伴っていた。供給されたMH1を使用して、手順のセクションで説明したように、さらに飽和溶液を調製した。
あるサンプルは競合するスラリーの間に溶解し、これは、完全な飽和が発生しなかったことが原因である可能性がある。MH2は、再度、高い水活性を伴う低温で優勢である(表13)。MH1とMH2の混合物は、5℃のヘプタン、50℃のIPAまたはIPA:ヘプタンの混合物から得られた。IPrOAc:0.5%の水混合物(aw=0.35)は、50℃ではMH1の形成が優勢であったが、5℃ではMH2の形成が優勢であった。純粋なMH1は、THF溶媒を50℃で使用した場合にもまた得られた。
MH2は低温および高awで優勢であったが、MH2は(AHを介して)MH1に変換され、より高い温度およびより低い水活性を使用して取得できるため、MH1をさらなる開発のために選択した。
MH1およびMH2の構造比較
MH1およびMH2の単位格子および非対称単位を比較した(表14、100Kで測定)。2つの水和構造は同じ空間群を有し、同じサイズの単位格子を有する。しかし、非対称単位は顕著に異なる。
MH1およびMH2の単位格子および非対称単位を比較した(表14、100Kで測定)。2つの水和構造は同じ空間群を有し、同じサイズの単位格子を有する。しかし、非対称単位は顕著に異なる。
MH1においては、非対称単位における水およびAPI(化合物1)が1つのO-H---O分子間水素結合に関与している。さらに、イミダゾピラジン環の窒素原子と、ピリミジン環およびピロリジン環の窒素原子との間には、分子内の分岐した非対称水素結合が存在する。
MH2においては、水分子はイミダゾピラジン環とピリミジン環の間に位置しているため、MH1に存在する分子内水素結合は、水とAPIの間の分子間相互作用によって置き換えられる。
結果と考察:この研究で行われた実験は、MH1が周囲条件で最も安定した形態であることを示した。水を有し(高い水活性)より低い温度(5℃)における溶媒混合物はMH2を生成するため、回避するべきである。MH1は結晶化プロセスの最後にのみ生成されたが、AHまたはMH2の形成を回避するように注意が払われるべきである。
実施例8.MH1の溶解度評価
手順:MH1が優勢である競合スラリー実験に基づき、ならびに多様性のために、4つの溶媒を選択した。これらの溶媒と水(aw=0.35)との組み合わせもまた、どの水和物が優勢であるかを確認するために利用した。溶媒とヘプタン(1:1)の混合物を使用して、優れた貧溶媒を伴う結晶形態についてチェックした。
手順:MH1が優勢である競合スラリー実験に基づき、ならびに多様性のために、4つの溶媒を選択した。これらの溶媒と水(aw=0.35)との組み合わせもまた、どの水和物が優勢であるかを確認するために利用した。溶媒とヘプタン(1:1)の混合物を使用して、優れた貧溶媒を伴う結晶形態についてチェックした。
MH1(22×104mg)をさまざまな溶媒(11×0.5ml)に懸濁し、5または50℃で24時間、750rpmにて撹拌した。固形物を濾過および遠心分離によって単離し、液をHPLCによって分析して、それらの溶解度を決定した(作製された標準と比較して)。固形物もまたXRPDによって調べた。この手順はまた、5または50℃のいずれかでTHF:ヘプタンおよびIPA:ヘプタンの異なる比率の追加の5つの溶媒系についても続けて実行した。単離された固形物は、XRPD、HPLCおよび1HNMRによって調べた。
結果および考察:透明な溶液を形成したサンプルは、溶解度が200mg/mlを超えるものと見なされる(表15)。これは、THF、エタノール、IPA、ならびに水またはヘプタンと組み合わせたこれらの溶媒のいくつかなどの、50℃における6つのサンプルに当てはまる。5℃では、エタノールおよびエタノールと水との混合物で200mg/mlを超える溶解度を達成した。エタノール:ヘプタン(1:1)(170mg/ml)を5℃で使用して、大きな溶解度もまた測定した。
サンプルは、5℃と50℃の両方で、MH1とMH2のバリエーション、およびMH1とAHの混合物を生成した。IPAおよびTHFは50℃(>200mg/ml)で高い溶解度を与え、THF:ヘプタン(1:1)は両方の温度でMH1を示したため、IPA:ヘプタン(1:1、1:2、1:3)およびTHF:ヘプタン(2:1、1:2)の混合物を使用してさらなる溶解度評価を実行した(表16)。
5℃では溶解度が低く、MH2が観察されなかったため、溶解度の観察に基づいて、貧溶媒の結晶化のためにIPA/ヘプタン(1:3)系を用いて進めることを決定した。この溶媒/系は、MH1の溶解度に対する温度依存性を探求するために、溶解度およびMSZW実験用に選択した。
実施例9.MH1およびMH2の溶解度研究。
手順:MH1およびMH2に対してpHプロファイリング溶解度実験を実施した。溶解度は、表17に示すように、最大最終濃度が得られるように、関連する媒体(1.00ml)に十分な化合物を懸濁することによって単独で決定した。
手順:MH1およびMH2に対してpHプロファイリング溶解度実験を実施した。溶解度は、表17に示すように、最大最終濃度が得られるように、関連する媒体(1.00ml)に十分な化合物を懸濁することによって単独で決定した。
懸濁液を、25℃で、750rpmに設定したHeidolphプレートシェーカー上で24時間平衡化した。サンプルは、必要に応じて0.5M/1MHClおよび0.2MNaOHを使用して、目的のpH単位の0.1以内にpH調整した(可能な場合)。飽和溶液のpHを測定し(適用可能な場合)、外観を記録した。懸濁液はグラスファイバーCフィルター(粒子保持1.2μm)を通してろ過し、適切に希釈した。定量は、DMSO中の約0.15mg/mlの標準溶液を参照してHPLCで行った。異なる量の標準、希釈および未希釈のサンプル溶液を注入した。溶解度は、標準注入における主要ピークと同じ保持時間で検出されたピークの積分によって決定されたピーク面積を使用して計算した。
結果および考察:MH1-AおよびMH2-Aへの媒体の添加の際に、媒体が吸収されたことを示す濃いペーストが観察されたので、サンプルバイアルに追加の媒体を加え、懸濁液を観察した。
約1時間後、MH1-B、CおよびD、ならびにMH2-CおよびDは透明な溶液であったので、サンプルバイアルに追加の材料を加えた。
MH1-Aの最初のpH調整の間、0.5M HClを使用したときに、pHの変化はほとんど観察されなかったので、次に調整溶液として1M HClを使用することを決定した。サンプルのpHが5.02のときに、バイアルの容量に達した。測定されたpHが6.63のMH1-Aでもまた、バイアル内の容量に達した。
Aサンプル(最初はpH1.2の媒体中)の溶解度は>275mg/mlと決定されたが、しかし、バイアルの限度容量に達したので、pHをpH1.2に維持できなかったことは注目に値する。したがって、得られた溶解度の値は最終pHについてのものです。これらの実験は、逆加算アプローチを使用して繰り返した。
溶解度の繰り返し
手順:pH1.2の緩衝媒体(0.4ml)を2つの別々の7mlバイアルに加えた。各化合物について、材料を少しずつpH1.2媒体に加えた。各化合物の添加後に、バイアルをボルテックス混合し、pHおよび外観を記録した。サンプルは、1M HClでpH 1.2に調整し、所望のpH単位の0.05以内にした。これは、さらなる材料が利用できなくなるまで繰り返した(各形態について約400mg、調整が不要な場合は約1000mg/mlの最大濃度になる)。
手順:pH1.2の緩衝媒体(0.4ml)を2つの別々の7mlバイアルに加えた。各化合物について、材料を少しずつpH1.2媒体に加えた。各化合物の添加後に、バイアルをボルテックス混合し、pHおよび外観を記録した。サンプルは、1M HClでpH 1.2に調整し、所望のpH単位の0.05以内にした。これは、さらなる材料が利用できなくなるまで繰り返した(各形態について約400mg、調整が不要な場合は約1000mg/mlの最大濃度になる)。
結果および考察:必要とされる調整溶液の量に起因して、両方のサンプルについて透明な溶液が観察された。しかし、両方の溶液のpHは全体を通してpH1.2に維持された。
実施例10.MH1の調製のための結晶化プロセス。
乾燥した(KF≦0.1%)2-プロパノール(67kg)をN2下で反応器に投入し、続いて粗固形物化合物1(20.4kg)を投入した。続いて、精製水(1kg)および乾燥2-プロパノール(3kg)を添加し、反応器の温度制御を27-35℃に調整した。得られた反応混合物を、すべての固体物質が溶解するまで、N2保護下で撹拌した。任意に、インプロセスコントロール(IPC)サンプル(KF)を実行して反応混合物の水分含有量を測定し、十分な乾燥2-プロパノールを添加して水分含有量を1.0%にした(KFで検証済み)。
乾燥した(KF≦0.1%)2-プロパノール(67kg)をN2下で反応器に投入し、続いて粗固形物化合物1(20.4kg)を投入した。続いて、精製水(1kg)および乾燥2-プロパノール(3kg)を添加し、反応器の温度制御を27-35℃に調整した。得られた反応混合物を、すべての固体物質が溶解するまで、N2保護下で撹拌した。任意に、インプロセスコントロール(IPC)サンプル(KF)を実行して反応混合物の水分含有量を測定し、十分な乾燥2-プロパノールを添加して水分含有量を1.0%にした(KFで検証済み)。
反応混合物の温度を22-28℃に調整し、種結晶(0.24kg)を加えた。得られた反応混合物を22-28℃で0.5-2.0時間撹拌した。ダイアフラムポンプなどのポンプを使用して、n-ヘプタン(246kg)を22-28℃で反応器にゆっくりと投入し、得られた反応混合物を22-28℃で撹拌した。完全な過飽和除去を達成し、収率を最大化するために、得られた反応混合物を8-12時間撹拌するしてもよい。任意に、この時点でIPCサンプルを採取して、水分、上澄み中の残留化合物1、沈殿した固形物の純度と結晶化度を測定した。
反応混合物を22-28℃で濾過し、得られた固形物をn-ヘプタン(27.8kg)で洗浄した。フィルターケーキを乾燥するまでプレスし、続いてN2流の下で1-2時間乾燥させた。任意に、この時点で、IPCサンプルは分離された固形物の純度と結晶化度を確認した。
固形物を、20-27℃の乾燥チャンバー内の塩化ナトリウムの飽和溶液上で、一定の窒素流の下で10-18時間乾燥させた。固形物を乾燥機から取り出し、ふるいにかけ、LDPEバッグで裏打ちされたドラムに詰めた。放出サンプルにより、水分(KF=4.2%)および結晶化度(XRPD:MH1)が、他の純度関連の放出方法とともに確認された。収量:17.46kgMH1。
Claims (40)
- 6-[(3S,4S)-4-メチル-l-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[l,5-a]ピラジン-8-オンの一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、約9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9、19.8、22.6、および26.4゜2θの2θ角度、それぞれ±0.2゜2θのピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、実質的に図2Aに示されるようなXRPDパターンを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにおいて、約40-100℃に脱水吸熱ピークを有し、および約184.4℃に融解吸熱ピークを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、実質的に図5に一致するDSCサーモグラムを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、熱重量分析(TGA)において約3.8%の重量損失を伴う周囲温度と約90℃との間での脱水を示す、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、実質的に図5に一致するTGAを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、約782cm-1、1123cm-1、1562cm-1、および1655cm-1の特性吸収を赤外(IR)スペクトルにおいて有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、実質的に図3に一致する赤外スペクトルを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH2であり、約9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4、または20.6゜2θの2θ角度、それぞれ±0.2゜2θのピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH2であり、実質的に図7に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH2であり、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにおいて、約59.1℃(±5℃)および約184.7℃(±5℃)に吸熱ピークを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH2であり、実質的に図9に一致するDSCサーモグラムを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH2であり、熱重量分析(TGA)において約4.4%の重量損失を伴う約25℃から約100℃で脱水を示す、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH2であり、実質的に図9に一致するTGAを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 少なくとも95、96、97、98、または99%精製されている、請求項1-15のいずれか1項に記載の一水和物結晶形態。
- 請求項1-16のいずれか1項に記載の治療上有効な量の一水和物結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記一水和物結晶形態が、少なくとも約90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、または99重量%の量で存在する、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記一水和物結晶形態が少なくとも約91重量%の量で存在する、請求項16または17に記載の医薬組成物。
- 請求項1-16のいずれか1項に記載の一水和物結晶形態のうちの1つ以上から本質的になる医薬組成物。
- 請求項1-9または16のいずれか1項に記載の一水和物結晶形態MH1から本質的になる医薬組成物。
- 請求項10-16のいずれか1項に記載の一水和物結晶形態MH2から本質的になる医薬組成物。
- 組成物が錠剤またはカプセルの形態である、請求項17-22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物1と、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、アニソール、メチルイソブチルケトン、クメン、イソプロパノール、2-メチルテトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される溶媒を含む溶液から、一水和物結晶形態を沈殿させる工程を含む、化合物1の一水和物結晶形態を調製するためのプロセス。
- 前記溶媒が酢酸n-プロピルである、請求項24に記載のプロセス。
- 溶液を冷却する工程をさらに含む、請求項24に記載のプロセス。
- 請求項24-26のいずれか1項に記載のプロセスによって調製された化合物1の一水和物結晶形態。
- 請求項1-16のいずれか1項に記載の一水和物結晶形態を患者に投与する工程を含む、患者のPDE9活性を阻害する方法。
- 請求項1-16のいずれか1項に記載の治療上有効な量の一水和物結晶形態を患者に投与する工程を含む、治療の必要がある患者の鎌状赤血球症を治療する方法。
- 化合物1の一水和物形態1(MH1)を調製するためのプロセスであって、
(i)溶液を得るために、化合物1を第1の溶媒に溶解する工程、
(ii)混合物を得るために、第2の溶媒を加える工程、および
(iii)固形物を得るために、混合物を濾過する工程を含み、
ここで、第1および第2の溶媒はそれぞれ、酢酸イソプロピル、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジクロロメタン、アセトニトリル、アニソール、メチルイソブチルケトン、ニトロメタン、1,2-ジメトキシエタン、メチルエチルケトン、n-ヘプタン、1,4-ジオキサン、n-酢酸プロピル、2-プロパノール、アセトン、クメン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせから選択されるものから、個別に選択されるプロセス。 - 工程(i)が、約35、40、45、50、55、60、65、70、75、または80℃で、室温を超える温度まで、溶液を加熱する工程をさらに含む、請求項30に記載のプロセス。
- 前記第1の溶媒が2-プロパノールを含む、請求項30に記載のプロセス。
- 前記第2の溶媒がn-ヘプタンを含む、請求項30に記載のプロセス。
- 工程(i)の第1の溶媒が水および2-プロパノールを含む、請求項30-33のいずれか1項に記載のプロセス。
- 工程(i)で得られた溶液の含水量が約0.5%、1%、または1.5%である、請求項34に記載のプロセス。
- 工程(i)で得られた溶液の含水量が約1%である、請求項35に記載のプロセス。
- 工程(ii)で得られた固形物を、任意で、n-ヘプタンを用いて1回以上洗浄する、請求項30に記載のプロセス。
- 工程(iii)の後に、前記固形物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項30に記載のプロセス。
- 前記固形物が加湿環境で乾燥される、請求項38に記載のプロセス。
- 化合物1の一水和物形態2(MH2)を調製するためのプロセスであって、
a.懸濁液を得るために、第1の溶媒系を用いて化合物1またはMH1を処理する工程、
b.固形物を得るために、懸濁液を濾過する工程、
c.ヘプタンを用いて固形物を洗浄する工程、および
d.MH2を得るために、乾燥して溶媒を除去する工程を含み、
ここで、前記溶媒は、水と、酢酸エチル(EtOAc)または酢酸メチル(MeOAc)の混合物であって、2%(v/v)EtOAc/水、2.7%(v/v)EtOAc/水、および7.5%(v/v)MeOAc/水から選択されるプロセス。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US62/676,381 | 2018-05-25 | ||
US62/788,323 | 2019-01-04 |
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JP2020564326A Division JP2021526134A (ja) | 2018-05-25 | 2019-05-23 | 6−[(3S,4S)−4−メチル−l−(ピリミジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−3−テトラヒドロピラン−4−イル−7H−イミダゾ[l,5−A]ピラジン−8−オンの一水和物および結晶形態 |
Publications (1)
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JP2024095561A true JP2024095561A (ja) | 2024-07-10 |
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