CN112739421A - 曲奥舒凡的晶型 - Google Patents

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Abstract

描述了曲奥舒凡的晶型及其制备方法。该曲奥舒凡的晶型在用于治疗癌症和用于骨髓或血液干细胞的移植之前的调理疗法的药物组合物中是有用的。

Description

曲奥舒凡的晶型
本发明涉及一种新的曲奥舒凡的晶型,称为曲奥舒凡的晶型B,其具有用作药物活性成分和用于制备相应药物组合物的有利特性。
化学名称(2S,3S)-(-)1,4-二(甲磺酰氧基)-2,3-丁二醇或L-苏糖醇-1,4-二(甲磺酸酯)的曲奥舒凡具有以下化学式:
Figure BDA0002988096530000011
在DE 1 188 583和DE 1 193 938中已经公开了曲奥舒凡的化学合成,其例如通过使L-1,4-二溴丁烷-2,3-二醇与甲磺酸的银盐反应来进行。
曲奥舒凡是白消安的二羟基衍生物,并且鉴于其烷基化DNA的能力,它可以用作抗肿瘤剂。它本身或与其他化学疗法例如美法仑和达卡巴嗪组合用于卵巢癌的治疗(Baynes等人,Blood 96(11):170a,摘要,No.731,2000)。对于卵巢癌的治疗,使用曲奥舒凡的单一疗法涉及向患者给予8g/m2体表面积的量,而使用曲奥舒凡和顺铂的联合疗法涉及以5g/m2的量给予曲奥舒凡。
曲奥舒凡也已用于治疗晚期不可切除的非小细胞肺癌(Pawel等人,Onkologie21:316-319;1998)。
此外,EP 1227808A1公开了在将骨髓或血液干细胞移植至患者之前,将曲奥舒凡用于调理疗法中。在这样的调理疗法中,可以将曲奥舒凡的给药与任意一种其他药剂,例如环磷酰胺、卡铂、噻替哌(thiotepa)、美法仑、氟达拉宾、免疫抑制抗体的给药或对人体的照射有效地组合。与使用白消安相比,可以主要或完全避免严重的副作用。甚至可以使用高剂量的曲奥舒凡,而不会引起严重的肝脏、肺、肾或中枢神经系统毒性。在骨髓或造血干细胞的同种异体移植之前,调理阶段包括2至7天的时间段,曲奥舒凡的总剂量为至少20g/m2体表面积。
曲奥舒凡作为用于口服的胶囊和由曲奥舒凡组成的用于制备输注溶液的无菌粉是可商购的。该溶液在约15至30分钟内静脉内给予。这些产品中的曲奥舒凡是表现出粉末X-射线衍射(XRPD)图的晶型,其在7.69±0.2、15.43±0.2、18.74±0.2、19.14±0.2、19.77±0.2、20.15±0.2、20.28±0.2、21.24±0.2、21.74±0.2、22.07±0.2、22.96±0.2、23.24±0.2、24.36±0.2、25.29±0.2、28.05±0.2、28.28±0.2、28.97±0.2、30.10±0.2和40.55±0.2度的2θ处具有特征峰。该晶型在下文中称为A型,并且其XRPD图在图3中示出。
为了制备用于输注的溶液,将商业无菌粉末溶解在例如水中至50mg/ml的浓度,并将所得溶液用例如等渗的NaCl溶液稀释。然而,用作溶剂的水必须温热至30℃用于重构步骤。此外,粉末必须从小瓶的壁上完全除去。该步骤对于避免形成粘附至壁上的粉末颗粒很重要。曲奥舒凡的A型的这种粘性颗粒难以溶解,并且它们延长完全溶解的时间。由无菌粉末制备输注溶液的整个过程,包括小瓶的准备、水的必要温热以及粉末的完全溶解,需要约10分钟。此外,使用温热的溶剂增加不期望的降解的风险。
WO 2015/107534涉及曲奥舒凡的两种据称新颖且独特的多晶型,称为I型和II型。该文献缺乏任何关于如何获得II型的说明,且因此缺乏II型的可实施的公开内容。仅以非常普通的方式描述了用于制备I型的方法,并且据说其仅涉及从有机溶剂或其混合物中重结晶,其中提及了一些优选的有机溶剂。没有提供制备I型的具体过程的公开内容。I型给出的x-射线粉末衍射图非常类似于可商购产品的晶型A的x-射线粉末衍射图,其在下面的图3中表示,表明这些晶型实际上是相同的。最后,WO 2015/107534也描述了冻干制剂,据称其通常包括I型的曲奥舒凡。
然而,曲奥舒凡的已知晶型还具有另外几个缺点。
特别地,已知晶型具有形成附聚物的趋势。这是非常不希望的,因为附聚物可导致不可预测的和高度可变的溶解行为。此外,附聚物导致难以在将被给予患者的最终药物组合物中获得曲奥舒凡的期望的均匀分布的问题。这可能严重影响药物组合物的含量均匀性,这又影响其功效和对患者的安全性。另外,在储存时一般形成附聚物的趋势可能导致其特别高的量,这是非常不希望的。形成附聚物的趋势还导致不均匀的粒度分布,这影响将已知晶型加工成期望的最终药物组合物。
如在WO 2015/107534中公开的已知晶型的冻干制剂也具有关于它们的重构需要长时间、以及存在大量的甲磺酸和水,特别是在储存时、以及因此它们的稳定性方面的缺点。甲磺酸是曲奥舒凡的降解产物。由于其强酸性,它加速了曲奥舒凡的酯基团的水解,且因此增强降解过程。因此,甲磺酸的量应尽可能低。
因此,本发明的目的是提供一种曲奥舒凡的晶型,其避免已知的曲奥舒凡晶型的缺点。
该目的通过根据权利要求1至4的曲奥舒凡的晶型B实现。
本发明还涉及根据权利要求5至8所述的曲奥舒凡、根据权利要求9至13所述的方法、根据权利要求14至15所述的药物组合物、根据权利要求16至18所述的用于药物的曲奥舒凡的晶型B和根据权利要求19的用途。
根据本发明的曲奥舒凡的晶型B表现出在20.87±0.20和23.47±0.20度的2θ处,特别是在20.87±0.20、23.47±0.20、26.20±0.20、29.65±0.20、30.81±0.20、34.54±0.20、35.30±0.20、36.87±0.20和46.24±0.20度的2θ处具有峰的X-射线粉末衍射图。
特别是,根据本发明的晶型B的特征在于表现出基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图。
在另一个优选的实施方案中,根据本发明的晶型B表现出X-射线粉末衍射图,该X-射线粉末衍射图在以度的2θ表示的以下区域a至f中的至少一个区域且优选所有区域中没有峰:
区域 度的2θ
a 19.00-19.50
b 20.00-20.65
c 21.50-23.21
d 23.75-24.95
e 27.40-28.35
f 30.00-30.60
优选地,根据本发明的晶型B特征还在于晶胞的空间群和参数a、b、c、α、β、γ以及通过单晶x-射线衍射(SCXRD)分析获得的晶胞的体积,其结构数据在下表中与特别是关于与商用A型的结构数据相比较的拟合质量的进一步的信息一起给出。
Figure BDA0002988096530000041
a、b和c=晶胞的边的长度
α,β和γ=晶胞的边之间的角度
V=晶胞的体积
Z/Z’=晶胞中的分子数
R1和wR2=置信度值
T=进行分析的温度
从这些数据可以看出,B型每个晶胞(空间群P21)具有两个分子并且体积为
Figure BDA0002988096530000042
而A型每个晶胞(空间群P212121)具有四个分子并且体积为
Figure BDA0002988096530000043
本发明还涉及曲奥舒凡,其包含相对于晶型B和晶型A的总量至少96重量%,特别是至少97重量%,优选至少98重量%,更优选至少99重量%的根据本发明的晶型B。
因此,根据本发明的曲奥舒凡包含仅非常少量的常规晶型A和非常大量的本发明的晶型B。高多晶型纯度特别有利于本发明的曲奥舒凡作为药物组合物的活性成分的用途。
本发明还涉及曲奥舒凡,其包含相对于曲奥舒凡的量至少75重量%,特别是至少80重量%,优选至少85重量%,更优选至少90重量%,甚至更优选至少95重量%的晶型B。
在一个优选的实施方案中,根据本发明的曲奥舒凡包含相对于曲奥舒凡的量少于20重量%,特别是少于15重量%,优选少于10重量%,更优选少于5重量%的非晶相。
少量的非晶相避免了与该相相关的几个明显的缺点。首先,非晶相倾向于导致不受控制的结晶。另外,它降解更快,具有更高的干燥后残留水分含量,表现出较差的流动性和润湿性,并且更容易带静电。所有这些性质对于药物活性成分都是不期望的。
在另一个优选的实施方案中,根据本发明的曲奥舒凡包含少于0.2重量%,优选少于0.1重量%,更优选少于0.05重量%的甲磺酸。特别少量的甲磺酸是对本发明的曲奥舒凡的高储存稳定性的一种合理的解释,因为该酸加速曲奥舒凡的酯基团的水解并因此促进其降解。
令人惊讶地发现,根据本发明的晶型B和根据本发明的曲奥舒凡除了具有上述优点外,还显示出用作药物活性成分和用于制备相应药物组合物的其他有利特性。
特别地,已经发现晶型B具有有利的粒度分布。与商用A型相反,根据本发明的B型具有小得多的形成颗粒附聚物的趋势。这已经通过使用光学显微镜的研究得到证明,并且B型和A型的相应显微照片分别显示在图2和图4中。它们显示出B型的粒度分布显著更窄,这特别导致活性成分曲奥舒凡的含量在相应的药物组合物中高度均匀。
此外,如可从显微照片看出的,B型的晶体是长而细的刀片状微晶,而A型的晶体是长的柱状晶体。与A型的长柱状晶体相比,B型的刀片状晶体具有高得多的表面体积比。
本发明还涉及用于制备根据本发明的曲奥舒凡的晶型B和曲奥舒凡的方法。该方法包括
(A)从任选地包含水的有机溶剂中重结晶曲奥舒凡,或
(B)将曲奥舒凡溶解在任选地包含水的有机溶剂中,并且特别是在室温下,使溶剂和任选的水蒸发至干,或
(C)将曲奥舒凡溶解在任选地包含水的有机溶剂中,并加入抗溶剂。
在根据本发明的方法中使用的曲奥舒凡可以是任何晶型,特别是可商购的曲奥舒凡A型。
变型(A)、变型(B)和变型(C)中的有机溶剂特别选自醚、酮、酯和醇或其混合物,优选二噁烷、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和异丙醇或其混合物。
在变型(A)中,通常通过将其溶解在选择的可包含水的有机溶剂中,过滤所获得的溶液,通过将溶液在例如约0℃的降低的温度下保持一段时间引起结晶,并通过过滤分离形成的晶体进行曲奥舒凡的重结晶。
在变型(B)中,室温通常为20至25℃。在一个优选的实施方案中,蒸发在室温和约1巴的环境压力下进行。这通常是通过将溶液留在敞开的容器中,从而使溶剂和任选的水发生蒸发直到获得干燥的产物进行的。
在变型(B)的另一个优选实施方案中,使用水和异丙醇的混合物,并使水和异丙醇在室温下蒸发至干。该混合物具有优选约65℃的温度。还特别优选的是,该混合物包含约80重量%的水和约20重量%的异丙醇。
通常,变型(B)的该优选实施方案涉及将曲奥舒凡放在第一容器如小瓶中,添加水和异丙醇的混合物,并将获得的溶液通过过滤器转移到另一个容器如小瓶中,所述另一个容器在室温下保持敞开状态,以使水和异丙醇蒸发。优选的是,混合物、用于转移和过滤溶液的任何设备以及第二容器已被加热至约65℃的温度。
在变型(C)的一个优选实施方案中,该抗溶剂选自甲基叔丁基醚、甲苯、己烷、戊烷、氯仿和二氯甲烷。
变型(C)通常是通过将曲奥舒凡溶解于选择的可包含水的有机溶剂中,过滤获得的溶液,将溶液加入抗溶剂中以引起结晶并通过过滤分离形成的晶体实现的。
本发明还涉及药物组合物,其包含根据本发明的晶型B或根据本发明的曲奥舒凡和任选地至少一种药学上可接受的添加剂。
药学上可接受的添加剂包括例如填充剂、粘结剂、载体、稀释剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、防腐剂和润湿剂。
根据给药方式,根据本发明的药物组合物可包含0.01至100重量%,1至90重量%,25至80重量%,30至70重量%,40至60重量%,或约50重量%的根据本发明的晶型B或曲奥舒凡。
药物组合物可以用于全身给药,例如以片剂、微片剂、颗粒、粉末、胶囊、糖浆或多单位丸剂(pellet)、丸剂(pill)、锭剂、小袋或溶液的形式口服给药,或用于肠胃外给药,例如以可由粉末或冻干物形成的溶液、悬浮液或乳液形式用于静脉内、皮下或关节内给药,或者以栓剂、泡沫等形式用于直肠给药。
片剂的添加剂优选选自填充剂、粘结剂、崩解剂和润滑剂。填充剂的实例是多元醇或糖,优选的填充剂选自甘露醇、蔗糖、山梨糖醇、淀粉、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、右旋糖、木糖醇和纤维素衍生物。润滑剂的实例是硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉或聚乙二醇。用于片剂的其他合适的添加剂选自淀粉、树胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、糖或纤维素衍生物。用于片剂的添加剂的其他实例是作为稳定剂或pH控制剂的缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和/或琥珀酸盐缓冲剂,以及促进颗粒形成的添加剂。
根据本发明的药物组合物可以采取压制片剂的形式,其任选地包被一种或多种成膜剂。特别地,片剂包衣可包含至少一种选自以下的组分:纤维素衍生物如预糊化淀粉、纤维素醚(例如乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素,特别是交联的羧甲基纤维素钠)、纤维素酯(例如乙酸邻苯二甲酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、丙烯酸聚合物或共聚物,优选甲基丙烯酸氨基酯共聚物(例如Eudragit RS或Eudragit RL)或甲基丙烯酸乙酯丙烯酸酯共聚物(例如甲基丙烯酸乙酯丙烯酸酯共聚物1:1)、蜡质材料(例如巴西棕榈蜡)、聚乙二醇(例如Macrogol 6,000,Macrogol20,000),(交联的)聚乙烯基吡咯烷酮(例如Povidon K30,Povidon K25,Crospovidon)、聚乙烯醇或其衍生物(例如聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)、颜料(例如二氧化钛)、硬脂酸、硬脂酸镁、甘油单硬脂酸酯和滑石粉。
根据本发明的药物组合物也可以采取用于口服给药的液体制剂,例如糖浆或悬浮液的形式。在这种液体制剂中包含的添加剂的实例是糖和/或乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物,优选缓冲至合适的pH值。液体制剂优选还可以包含选自着色剂、调味剂、糖精和/或羧甲基纤维素的至少一种添加剂作为增稠剂。
此外,根据本发明的药物组合物也可以采取硬胶囊或软胶囊的形式,其中可以将根据本发明的晶型B或曲奥舒凡与植物油或聚乙二醇混合。硬胶囊也可以填充有包含根据本发明的晶型B或曲奥舒凡的液体或半固体组合物。
用于肠胃外使用的根据本发明的药物组合物是无菌的水性或非水性组合物。它们通常包含至少一种水性和/或非水性溶剂。通常,肠胃外组合物是等渗的,或用等渗稀释手段如等渗的氯化钠溶液稀释的。
可以由可存在于单位剂量或多剂量容器如密封的安瓿瓶和小瓶中的无菌粉末、冻干物、颗粒和/或片剂制备用于注射或输注的溶液或悬浮液形式的根据本发明的药物组合物。该组合物可包含抗氧化剂、缓冲剂或表面活性剂。水性和非水性悬浮液可包含悬浮剂和增稠剂。
优选地,根据本发明的药物组合物为粉末、片剂、颗粒或胶囊的形式,特别是冻干物的形式。
令人惊讶地发现,包含晶型B的根据本发明的冻干物或根据本发明的曲奥舒凡显示出非常有利的特性,并且特别是即使在储存之后也包含仅非常少量的甲磺酸。另外,这种冻干物还表现出优异的重构行为,因为其完全溶解必需的时间通常为仅90秒或甚至更少。与常规产品相比,当由冻干物制备即用型溶液,例如用于输注或注射的溶液时,这是一个显著的优点。
本发明还涉及用作药物的根据本发明的晶型B、曲奥舒凡或药物组合物。在另一个实施方案中,本发明还涉及用于治疗癌症并且特别是卵巢癌的根据本发明的晶型B、曲奥舒凡或药物组合物。在又一个实施方案中,本发明还涉及用于骨髓或血液干细胞的移植之前的调理疗法的根据本发明的晶型B、曲奥舒凡或药物组合物。
在另一方面,本发明还涉及根据本发明的晶型B、曲奥舒凡或药物组合物用于癌症治疗或在骨髓或血液干细胞的移植之前的调理疗法中的用途。
在另一方面,本发明还涉及治疗患有癌症的患者的方法或在骨髓或血液干细胞的移植之前对患者进行调理的方法,该方法包括向患者给予根据本发明的晶型B、曲奥舒凡或药物组合物。
最后,本发明还涉及根据本发明的晶型B、曲奥舒凡或药物组合物用于制备药物溶液,特别是用于注射或输注的溶液的用途。这种溶液通常通过将晶型B、曲奥舒凡或药物组合物溶解在溶剂如通常用于重构的溶剂中制备。
下面参考非限制性实施例更详细地解释本发明,所述非限制性实施例还包括特别适合用于测定根据本发明的晶型B和曲奥舒凡的上述性质的方法。
实施例
方法
已使用以下方法用于获得X-射线粉末衍射(XRPD)图,用于通过单晶X-射线衍射(SCXRD)和光学显微镜进行研究,以测定晶型B和晶型A的量和非晶相的量,以及用于测定曲奥舒凡、甲磺酸和水的量。
X-射线粉末衍射(XRPD)
在研钵中用研杵仔细地手动研磨后,将各样品引入标准的玻璃毛细管
Figure BDA0002988096530000091
中。在室温下,使用Bruker D8高级衍射仪(
Figure BDA0002988096530000092
Johansson主光束单色仪,位置敏感检测器)在透射模式下随样品的旋转记录X-射线粉末衍射图。在3至50度的2θ的范围收集数据。管电压和电流分别设置为40kV和40mA。
单晶X-射线衍射(SCXRD)
使用配备有包含钼阳极(Mo-Kα=
Figure BDA0002988096530000093
)的X-射线发生器的“RigakuXcalibur,Sapphire2,大Be窗”衍射仪记录单晶X-射线衍射数据。
通过XRPD和Rietveld分析法测定B型和A型的量
为了测定曲奥舒凡的晶型B和晶型A的量,在研钵中用研杵仔细地手动研磨后,将各样品引入标准玻璃毛细管
Figure BDA0002988096530000094
中。在室温下,使用Bruker D8高级衍射仪(Cu-Kα1=
Figure BDA0002988096530000095
Johansson主光束单色仪,位置敏感检测器)在透射模式下随样品的旋转记录x-射线粉末衍射图。在4h的时间段内,在4至50度的2θ的范围收集数据。管电压和电流分别设置为40kV和40mA。借助于TOPAS软件使获得的数据经受定量的Rietveld分析。
通过XRPD和使用内标的Rietveld分析测定非晶相的量
为了测定非晶相的量,将各个样品与作为内标的25重量%的CaF2(AldrichChemistry,Lot#MKBP1959V,无水氟化钙,99.99%)混合。在研钵中用研杵仔细手动研磨后,将混合物引入标准玻璃毛细管
Figure BDA0002988096530000096
Figure BDA0002988096530000097
中。在室温下,使用Bruker D8高级衍射仪(
Figure BDA0002988096530000098
Johansson主光束单色仪,位置敏感检测器)在透射模式下随样品的旋转记录x-射线粉末衍射图。在12小时的时间段内,在4至50度的2θ的范围收集数据。管电压和电流分别设置为30kV和30mA。借助于TOPAS软件使获得的数据经受定量的Rietveld分析。
晶型A和晶型B是仅有的可以鉴定的晶相。
光学显微镜
使用配备有来自Kappa,ZELOS型的相机系统的Leica DMRB显微镜进行研究。在纯化的托盘上检查纯化硅油中的样品,并使用偏振光和λ滑移获取更高色彩对比度的图像。
通过RP-HPLC测定曲奥舒凡的量
使用反相高压液相色谱(RP-HPLC)测定各样品中的曲奥舒凡的量,如下所示:
Figure BDA0002988096530000101
通过HILIC测定甲磺酸的量
甲磺酸(MSA)的量使用亲水相互作用液相色谱法(HILIC)测定,如下所示:
Figure BDA0002988096530000111
通过“卡尔·费歇尔滴定法”测定水的量
将约100mg的各个样品称量到玻璃小瓶中,该玻璃小瓶用压接盖密封。将样品转移到被加热至90℃的万通公司(德国费尔德施塔特)的756型卡尔·费歇尔库仑计的炉,炉样品处理器774中。盖的隔膜被注射针穿透,并且产生的水蒸气通过干燥的氮气直接转移到卡尔·费歇尔库仑计的滴定腔中。重复测量一次。使用空的玻璃小瓶用于空白校正。
实施例1-使用水/异丙醇制备B型
在配备有PTFE(聚四氟乙烯)密封件和搅拌器的小瓶(容量4.0ml)中称量99.8mg的曲奥舒凡。然后加入1.5ml被预热至65℃的80重量%的水和20重量%的异丙醇的混合物。将所得溶液用注射器(体积5ml)完全吸取,并使用0.2μm过滤器过滤到第二小瓶(体积4.0ml)中。在使用前,将注射器、第二小瓶和过滤器在65℃下回火。使溶剂在室温下从敞开的小瓶中蒸发至干,这导致形成晶体。
在图1中示出了根据本发明获得的B型的晶体的XRPD图。
实施例2-使用1,4-二噁烷制备B型
在配备有PTFE(聚四氟乙烯)密封件和搅拌器的小瓶(容量4.0ml)中称量20.1mg的曲奥舒凡。在室温下加入185μl的1,4-二噁烷。固体完全溶解后,除去密封件,并在室温下使溶剂蒸发至干。
通过XRPD分析获得的晶体,其显示它们为根据本发明的晶型B。
实施例3-使用甲基异丁基酮制备B型
在配备有PTFE(聚四氟乙烯)密封件和搅拌器的小瓶(容量4.0ml)中称量19.7mg的曲奥舒凡。在室温下加入2.5ml甲基异丁基酮(MIBK)。固体完全溶解后,将溶液用注射器(容量5ml)完全吸取,并使用0.2μm过滤器过滤到第二小瓶(容量4.0ml)中。然后在室温下使溶剂从敞开的小瓶蒸发至干。
通过XRPD分析获得的晶体,其显示它们为根据本发明的晶型B。
实施例4-使用乙酸乙酯制备B型
在配备有PTFE(聚四氟乙烯)密封件和搅拌器的小瓶(容量4.0ml)中称量20.0mg的曲奥舒凡。在室温下加入2.0ml乙酸乙酯。固体完全溶解后,将溶液用注射器(容量5ml)完全吸取,并使用0.2μm过滤器过滤到第二小瓶(容量4.0ml)中。然后在室温下使溶剂从敞开的小瓶蒸发至干。
通过XRPD分析获得的晶体,其显示它们为根据本发明的晶型B。
实施例5-使用四氢呋喃制备B型
在配备有PTFE(聚四氟乙烯)密封件和搅拌器的小瓶(容量4.0ml)中称量50.0mg的曲奥舒凡。在室温下加入0.85ml四氢呋喃(THF)。固体完全溶解后,将溶液用注射器(容量5ml)完全吸取,并使用0.2μm过滤器过滤到包含2.85ml甲基叔丁基醚(MTBE)的第二小瓶(容量5.0ml)中。然后小心地摇动第二小瓶,这迅速导致形成晶体,通过过滤分离晶体。
通过XRPD分析获得的晶体,其显示它们为根据本发明的晶型B。
实施例6-使用甲乙酮制备B型
在配备有PTFE(聚四氟乙烯)密封件和搅拌器的小瓶(容量4.0ml)中称量50.1mg的曲奥舒凡。在室温下加入1.1ml甲乙酮(MEK)。固体完全溶解后,将溶液用注射器(容量5ml)完全吸取,并使用0.2μm过滤器过滤到包含3.3ml甲基叔丁基醚(MTBE)的第二小瓶(容量5.0ml)中,同时搅拌。这导致立即形成晶体,通过过滤分离晶体。
通过XRPD分析获得的晶体,其显示它们为根据本发明的晶型B。
此外,通过光学显微镜对晶体进行研究,相应的显微照片如图2所示。
实施例7–B型的SCXRD分析
在显微镜下,从根据实施例3获得的晶体中选择合适的B型的单晶,并借助单晶X-射线衍射(SCXRD)进行分析。所获得的数据在上面实施例之前的部分中进行了说明。
实施例8-晶型A(参照)的制备
在65℃下在搅拌下将约5g的曲奥舒凡溶解在约80g的2-丙醇中。然后将所得溶液用0.2μm过滤器过滤并冷却至15℃,这导致晶体的沉淀。收集晶体并在约40℃下干燥。
干燥的晶体的XRPD图显示在图3中,并证实它是曲奥舒凡的晶型A。晶型A表现出在7.69±0.20、15.43±0.20、18.74±0.20、19.14±0.20、19.77±0.20、20.15±0.20、20.28±0.20、21.24±0.20、21.74±0.20、22.07±0.20、22.96±0.20、23.24±0.20、24.36±0.20、25.29±0.20、28.05±0.20、28.28±0.20、28.97±0.20、30.10±0.20和40.55±0.20度的2θ处具有特征峰的XRPD图。
此外,通过光学显微镜研究了干燥的晶体,相应的显微照片如图4所示。
另外,在显微镜下选择合适的A型的单晶,并借助单晶X-射线衍射(SCXRD)对其进行分析。所获得的数据在上面实施例之前的部分中进行了说明。
实施例9-晶型B的冻干物的制备
通过将水称入玻璃烧杯中并使用水浴将其温度调节至30℃制备下表中给出的组合物的预冻干溶液。加入相应量的曲奥舒凡,并将混合物在30℃下搅拌30分钟。将获得的溶液过滤,并且将过滤的溶液立即填充到清洁和去热原(depyrogenized)的玻璃小瓶中,将其在30℃下回火。
预冻干溶液的组成,每小瓶约5000mg的曲奥舒凡目标剂量
曲奥舒凡的浓度 溶剂 每小瓶填充
80mg/g 注射用水 62.5g
在冻干位置将小瓶塞住,并密封在冻干袋中。将样品装载到包括用于差压测量的装置的具有0.4m2搁板面积和8kg冰冷凝器容量的冷冻干燥机GT 2(制造商:HofSonderanlagenbau(Lohra,德国))中,并根据以下冻干循环将样品冻干。
冻干循环
Figure BDA0002988096530000141
所获得的冻干物饼是均匀的,没有任何缺陷。为了进行重构测试,将小瓶排气,打开,并加入100ml的0.45重量%的NaCl水溶液(室温),以使曲奥舒凡的最终浓度为50mg/ml。冻干物饼在仅30秒内重构。溶剂的预热不是必须的。去除粘附至小瓶的壁上的粘性颗粒也不是必须的。
所有冻干物显示出非常少量的残留水和非常少量的甲磺酸。后者甚至低于0.01重量%的检出限(LOD)。
冻干物的性质
Figure BDA0002988096530000151
使获得的冻干物还经受使用Rietveld精修的XRPD分析,以测定它们的结晶度以及它们的A型、B型和非晶相的量。晶型A和晶型B是仅有的可以检测到的晶相。下表中给出了结果。
XRPD分析的结果
Figure BDA0002988096530000152
冻干物的XRPD图在图5中示出。

Claims (19)

1.曲奥舒凡的晶型B,其表现出在20.87±0.20和23.47±0.20度的2θ处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
2.根据权利要求1的晶型B,其表现出在20.87±0.20、23.47±0.20、26.20±0.20、29.65±0.20、30.81±0.20、34.54±0.20、35.30±0.20、36.87±0.20和46.24±0.20度的2θ处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
3.根据权利要求1或2的晶型B,其表现出基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图。
4.根据权利要求1至3中任一项的晶型B,其表现出X-射线粉末衍射图,所述X-射线粉末衍射图在以度的2θ表示的以下区域a至f中的至少一个区域且优选全部区域中没有峰:
Figure FDA0002988096520000011
5.曲奥舒凡,其包含相对于晶型B和晶型A的总量至少96重量%,特别是至少97重量%,优选至少98重量%,更优选至少99重量%的根据权利要求1至4中任一项所述的晶型B。
6.曲奥舒凡,其包含相对于曲奥舒凡的量至少75重量%,特别是至少80重量%,优选至少85重量%,更优选至少90重量%,甚至更优选至少95重量%的根据权利要求1至5中任一项所述的晶型B。
7.根据权利要求5和6中任一项或两项的曲奥舒凡,其包含少于20重量%,特别是少于15重量%,优选少于10重量%,更优选少于5重量%的非晶相。
8.根据权利要求5至7中任一项的曲奥舒凡,其包含少于0.2重量%,优选少于0.1重量%,更优选少于0.05重量%的甲磺酸。
9.用于制备根据权利要求1至4中任一项所述的晶型B和根据权利要求5至8中任一项所述的曲奥舒凡的方法,所述方法包括
(A)从任选地包含水的有机溶剂中重结晶曲奥舒凡,或
(B)将曲奥舒凡溶解在任选地包含水的有机溶剂中,并使溶剂和任选的水蒸发至干,或
(C)将曲奥舒凡溶解在任选地包含水的有机溶剂中,并加入抗溶剂。
10.根据权利要求9的方法,其中变型(A)、变型(B)和变型(C)中的有机溶剂选自醚、酮、酯和醇或其混合物,优选二噁烷、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和异丙醇或其混合物。
11.根据权利要求9或10的方法,其中在变型(B)中,使用水和异丙醇的混合物,并使水和异丙醇在室温下蒸发至干。
12.根据权利要求11的方法,其中所述混合物包含约80重量%的水和约20重量%的异丙醇。
13.根据权利要求9或10的方法,其中在变型(C)中,所述抗溶剂选自甲基叔丁基醚、甲苯、己烷、戊烷、氯仿和二氯甲烷。
14.药物组合物,其包含根据权利要求1至4中任一项所述的晶型B或根据权利要求5至8中任一项所述的曲奥舒凡和任选地至少一种药学上可接受的添加剂。
15.根据权利要求14的药物组合物,其为粉末、片剂、颗粒或胶囊的形式,并且特别是冻干物的形式。
16.根据权利要求1至4中任一项的晶型B、根据权利要求5至8中任一项的曲奥舒凡或根据权利要求14或15的药物组合物,其用作药物。
17.根据权利要求1至4中任一项的晶型B、根据权利要求5至8中任一项的曲奥舒凡或根据权利要求14或15的药物组合物,其用于治疗癌症,特别是卵巢癌。
18.根据权利要求1至4中任一项的晶型B、根据权利要求5至8中任一项的曲奥舒凡或根据权利要求14或15的药物组合物,其用于在骨髓或血液干细胞的移植之前的调理疗法中。
19.根据权利要求1至4中任一项所述的晶型B、根据权利要求5至8中任一项所述的曲奥舒凡或根据权利要求14或15所述的药物组合物用于制备药物溶液,特别是用于制备用于注射或输注的药物溶液的用途。
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