KR20070006674A - 융합된 피롤로카르바졸을 함유하는 입자-형성 조성물 - Google Patents

융합된 피롤로카르바졸을 함유하는 입자-형성 조성물 Download PDF

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데이브 딕카슨
브래들리 티. 맥인타이어
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세파론, 인코포레이티드
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Abstract

비수성의 입자-형성 융합된 피롤로카르바졸-함유 조성물을 기술한다. 수성 매질과 접촉시, 입자-형성 조성물은 자발적으로 현탁된 입자로 분산되어, 경구 투여된 융합된 피롤로카르바졸 화합물의 생체이용율을 현저히 개선시키는 안정한 현탁제를 제조한다.
피롤로카르바졸, 생체이용율, 입자-형성 조성물

Description

융합된 피롤로카르바졸을 함유하는 입자-형성 조성물{PARTICLE-FORMING COMPOSITIONS CONTAINING FUSED PYRROLOCARBAZOLES}
본 발명은 융합된 피롤로카르바졸 또는 그의 유도체를 함유하는 비수성(non-aqueous)의 입자-형성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 입자-형성 조성물과 수성 매질의 접촉시 형성되는 안정한 액제에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 조성물 또는 액제를 사용하여 대상을 치료하는 것을 포함하는 의학적 치료 방법에 관한 것이다.
융합된 피롤로카르바졸은 다양한 약물학적 활성을 나타낸다. 예를 들면, 융합된 피롤로카르바졸은 신경계 질환 또는 장애 치료에 유용하고, 일부는 항진균, 항미생물, 또는 항암 활성을 나타낸다. 일부 경우에는, 단백질 키나제 활성에 대한 효과를 통해 향신경성 반응을 조절하므로써 달성된다(Berg et al. J. Biol . Chem . 267:13-16 (1992)). 융합된 카르바졸 및 그의 유도체는 S. 스타우로스포레우스(S. staurosporeus), N. 아에로콜리게네스(N. aerocoligenes), 악티노마두라(Actinomadura ) 및 노카르디옵시스 spp.(Nocardiopsis spp .)를 포함하는 다양한 미생물로부터 분리되었다(Kase et al., Biochem . Biophys . Res . Commun . 142: 436-440, (1987)).
예로서, 인돌로카르바졸과 같이 특징화된 특정의 융합된 피롤로카르바졸은 하기의 스타우로스포린 및 레베카마이신(Moody et al., 상기와 동일); K-252a, K-252b (Kase et al., 상기와 동일); K-252c(스타우로스포린 아글리콘으로도 공지됨)(Moody et al., 상기와 동일), K-252d 및 그의 유도체(공개된 일본 특허 출원 60-257652, 60-295172, 62-327858, 62-327859, 및 60-295173)을 포함한다. K-252a, K-252b, K-252c, 및 K-252d는 불수용성이다(Nakanishi et al., J. Antibodies, 34:1066, (1986)).
일반적으로, 융합된 피롤로카르바졸은 매우 낮은 수용성을 나타낸다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있는 스타우로스포린 유도체의 건식 약제학적 제제(당의정, 정제 및 캡슐제)가 U. S. 특허 번호 5,093,330에 기술되어 있다. 인돌로카르바졸을 포함하는 통상의 약제학적 제제는 U. S. 특허 번호 5,043, 335 및 PCT 공개 번호 WO 93/00909에 기술되어 있다. 수성 인돌로카르바졸 조성물 은 U. S. 특허 번호 5,599,808에 기술되어 있다.
매우 낮은 수용성을 갖지만 오일에 대해서는 우수한 용해도를 나타내는 약물을 위해 자가-유화 약물 전달 시스템("SEDDS")이 개발되었다. 참조, 예: [Shah et al., International Journal of Pharmaceutics ( Netherlands ) 106:15-23, (1994)]. 융합 카르바졸은 그의 낮은 수용성에도 불구하고 일반적으로 오일에 대해서도 용해도가 낮기 때문에 SEDDS에 대해서는 적절하지 않다.
본 발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 융합된 피롤로카르바졸 또는 그의 유도체를 함유하는 입자-형성 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 조성물은 비수성이고, 융합된 피롤로카르바졸 또는 그의 유도체를 입자-형성시키기에 충분한 양으로 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은 경구 투여시 생체이용율을 현저하게 개선시키는 현탁된 융합된 피롤로카르바졸-함유 입자를 포함하는 안정한 현탁제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 입자-형성 조성물을 수성 매질과 접촉시키는 것을 포함하는, 융합된 피롤로카르바졸-함유 입자를 포함하는 안정한 현탁제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 치료학적 유효량의 본 발명의 입자-형성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
융합된 피롤로카르바졸 및 그의 유도체를 적절한 농도의 하나 이상의 계면활성제와 함께 제형화하여 비수성의 입자-형성 조성물을 제조할 수 있고, 상기 조성물은 수성 매질과 접촉할 때 자발적으로 현탁된 입자로 분산된다는 발명자의 발견에 의해 하기 발명의 상세한 설명을 통해 자명하게 되는 상기 및 다른 목적들은 달성되었다.
본 발명의 상세한 설명
따라서, 제 1면에서, 본 발명은 융합된 피롤로카르바졸 및 계면활성제를 함유하는 비수성의 입자-형성 조성물을 제공한다. 바람직한 일면에서, 융합된 피롤로카르바졸은 하기 화학식 I, 또는 그의 입체이성체 또는 제약학상 허용가능한 염 형태를 갖는다:
Figure 112006035064503-PCT00001
상기 식에서,
환 B 및 환 F는
a) 1 내지 3개의 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체될 수 있는 불포화 6-원 카르보시클릭 방향족 환;
b) 불포화 5-원 카르보시클릭 방향족 환; 및
c) 1) 1개의 탄소 원자가 산소, 질소, 또는 황으로 대체되거나;
2) 2개의 탄소 원자가 황 및 질소, 산소 및 질소, 또는 2개의 질소로 대체되거나;
3) 3개의 탄소 원자가 3개의 질소로 대체된 불포화 5-원 카르보시클릭 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고;
G-X-W는
a) -(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)-;
b) -CH(R1)-C(=O)-N(R1)-; 및
c) -N(R1)-C(=0)-CH(R1)-로부터 선택되고;
Z1 및 Z2는 각각의 경우에 독립적으로 H, H; H, OR; H, SR; H, N(R)2; 및 Z1 및 Z2가 함께 =O, =S, 및 =NR로부터 선택되는 부위를 형성하는 그룹으로부터 선택되되; 단, 적어도 하나의 쌍 Z1 및 Z2는 =O을 형성하고;
R은 H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, OC(=O)R1a, OC(=O)NR1cR1d, O(CH2)pNR1cR1d, 0(CH2)pOR1b, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R1은
a) H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬;
b) C(=O)R1a;
c) OR1b;
d) C(=O)NHR1b, NR1cR1d, (CH2)pNR1cR1d, (CH2)pOR1b, O(CH2)pOR1b 및 O(CH2)pNR1cR1d로부터 독립적으로 선택되고;
R1a는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1b는 H 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택되고;
R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 H, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 식 -(CH2)2-X1-(CH2)2-의 결합 그룹으로부터 선택되고;
X1는 -0-, -S-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
R2는 H, SO2R2a, CO2R2a, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, 및 1-8개 탄소의 알킬, 2-8개 탄소의 알케닐, 2-8개 탄소의 알키닐로부터 선택되고
(여기에서, 1) 각 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 치환되지 않거나;
2) 각 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 1-3개의 R5로 치환된다);
R2a는 1-6개 탄소의 알킬, 아릴, OR2b, CONH2, NR2cR2d, (CH2)pNR2cR2d, 및 0(CH2)pNR2cR2d로부터 선택되고;
R2b는 H 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택되고;
R2C 및 R2d는 각각 독립적으로 H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 식 -(CH2)2-X1-(CH2)2-의 결합 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각의 경우에 독립적으로
a) H, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, OH, OR9, O(CH2)pNR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NR11R12, 0(CH2)pOR10, CH2OR10, NR11R12, NR10S(=O)2R9, 및 NR10C(=O)R9;
b) CH2OR14;
c) NR10C(=O)NR11R12, CO2R10, C(=O)R9, C(=O)NR11R12, CH=NOR10, CH=NR10, (CH2)pNR11R12, (CH2)pNHR14, 및 CH=NNR11R12;
d) S(O)yR9, (CH2)pS(O)yR9, CH2S(O)yR14;
e) 1-8개의 탄소를 갖는 알킬, 2-8개의 탄소를 갖는 알케닐, 및 2-8개의 탄소를 갖는 알키닐로부터 선택되고
(여기에서, 1) 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 치환되지 않거나;
2) 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 1-3개의 R5로 치환된다);
R5는 6 내지 10개의 탄소를 갖는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시, 헤테로시클로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬옥시-알콕시, 히드록시알킬티오, 알콕시-알킬티오, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, OR9, X2(CH2)pNR11R12, X2(CH2)pC(=O)NR11R12, X2(CH2)pOC(=O)NR11R12, X2(CH2)pCO2R9, X2(CH2)pS(0)yR9, X2(CH2)pNR10C(=O)NR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NHR10, O-테트라히드로피라닐, NR11R12, NR10C(=O)R9, NR10CO2R9, NR10C(=O)NR11R12, NHC(=NH)NH2, NR10S(0)2R9, S(O)yR9, CO2R10, C(=O)NR11R12, C(=O)R9, CH2OR10, CH=NNR11R12, CH=NOR10, CH=NR9, CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=O)2NR11R12, P (=O)(OR10)2, OR14, 및 5 내지 7개의 탄소를 갖는 모노사카라이드(여기에서, 모노사카라이드의 각각의 히드록실기는 독립적으로 치환되지 않거나, H, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬, 2 내지 5개의 탄소를 갖는 알킬카르보닐옥시, 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시에 의해 대체된다)로부터 선택되고;
X2는 O, S, 또는 NR10으로부터 선택되고;
Q는
1) NR6;
2) 1-3개 탄소의 치환되지 않은 알킬렌;
3) 1-3개 탄소의 치환된 알킬렌;
4) CH=CH, CH(OH)CH(OH), O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O), C(=NOR11), C(OR11)(R11), C(=O)CH(R13), CH(R13)C(=O), C(R10)2, C(=NOR11)CH(R13), CH(R13)C(=NOR11), CH2Z, Z-CH2, CH2ZCH2로부터 선택되고;
Z는 C(R11)(OR11), O, S, C(=O), C(=NOR11), 및 NR11로부터 선택되고;
R6은 H, SO2R2a, CO2R2a, C(=O)R2a, C(=O)NR1cR1d, 및 1-8개 탄소의 알킬, 2-8개 탄소의 알케닐, 2-8개 탄소의 알키닐로부터 선택되고
(여기에서, 1) 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 치환되지 않거나;
2)각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 1-3개의 R5로 치환된다);
다르게는, Q가 NR6 또는 C(R10)2일 때, R6 또는 R10은 R2와 결합하여 하기 식
Figure 112006035064503-PCT00002
을 형성하고;
여기에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OH, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 , 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, (CH2)pOR10, (CH2)pOC(=0)NR11R12, 및 (CH2)pNR11R12로부터 선택되거나; R7 및 R8은 함께 식 CH2-X3-CH2의 연결 그룹을 형성하고;
X3은 결합, O, S, 또는 NR10이고;
R9는 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬, (CH2)r아릴 및 (CH2)r헤테로아릴로부터 선택되고;
R10은 H, 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬, (CH2)r아릴 및 (CH2)r헤테로아릴로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각의 경우에 독립적으로
1) H 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택되거나;
2) R11 및 R12는 함께 -(CH2)2-X1-(CH2)2-를 형성하고;
Y는 0, S, N(R10), N+(O-)(R10), N(OR10), 및 CH2로부터 선택되고;
J는 결합, 0, CH=CH, S, C(=O), CH(OR10), N(R10), N(OR10), CH(NR11R12), C(=0)N(R17), N(R17)C(=O), N(S(O)yR9), N(S(0)yNR11R12), N(C(=O)R17), C(R15R16), N+(O-)(R10), CH(OH)CH(OH), 및 CH(0(C=O)R9)CH(OC(=0)R9)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬; 아릴, 및 7 내지 14개의 탄소를 갖는 아릴알킬로부터 선택되고;
R14는 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후 아미노산의 잔기이고;
R15 및 R16은 각각의 경우에 H, OH, C(=O)R10, O(C=O)R9, 알킬-OH, 및 CO2R10로부터 선택되고;
R17은 H, 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
p는 독립적으로 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
y는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
특정의 바람직한 일면으로, 환 B 및 F는 페닐이다. 다른 바람직한 일면에서, G-X-W는 CH2NR1C(=O), C(=O)NR1CH2, 및 C(=O)NR1C(=0)로부터 선택된다. 다른 바람직한 일면에서, Q는 NR6이다.
다른 바람직한 일면에서, 융합된 피롤로카르바졸은 하기 화학식 II-a을 갖는다:
Figure 112006035064503-PCT00003
특정의 더욱 바람직한 일면에서, Z1 및 Z2는 H이고, R3 및 R4는 H, 알킬, Cl, Br, CH20H, CH2SOCH2CH3, CH2SO2CH2CH3, NHCONHC6H5, CH2SCH2CH3, CH2SC6H5, NHC02CH3, CH20C(=O)NHCH2CH3, N(CH3)2, CH=NNH, CH2N(CH3)2, CH20CH2CH3으로부터 선택되고, R7은 H 및 알킬로부터 선택되고, R15 및 R16은 독립적으로 H, 알킬, OH, CH20H, 알콕시, 및 CO2알킬로부터 선택된다. 특정의 더욱더 바람직한 일면에서, 융합 카르바졸은 표 1-A 및 1-B에 기술된 인돌로카르바졸이다.
특정의 바람직한 일면으로, 입자-형성 조성물은 추가로 하나 이상의 유기 용매, 리피드, 또는 항산화제를 포함한다. 특정의 바람직한 일면으로, 계면활성제의 양은 적어도 약 20%(w/w)이다. 특정의 더욱 바람직한 일면에서, 계면활성제의 양은 적어도 약 40%(w/w)이다. 특정의 더욱 바람직한 일면에서, 계면활성제의 양은 적어도 약 50%(w/w)이다.
특정의 바람직한 일면으로, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴로옥실 스테아레이트, 폴로옥실 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 포화된 폴리글리콜화된 글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 히드록실화된 레시틴, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 지방산 에스테르, 및 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 코폴리머로부터 선택된다. 다른 바람직한 일면에서, 리피드는 프로필렌 글리콜 및 코코넛 지방산의 디에스테르이다. 다른 바람직한 일면에서, 유기 용매는 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 이소소르비드, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 로부터 선택된다. 다른 바람직한 일면에서, 항산화제는 아스 코르브산, 아스코르브산의 지방산 에스테르, 및 부틸화된 히드록시아니솔로부터 선택된다.
특정의 바람직한 일면으로, 융합된 피롤로카르바졸은 약 1 내지 약 300mg/ml의 농도로 존재한다. 특정의 더욱 바람직한 일면에서, 융합된 피롤로카르바졸은 약 1 내지 약 100mg/ml의 농도로 존재한다. 특정의 추가의 더욱더 바람직한 일면에서, 농도는 약 1 내지 약 50mg/ml이다.
특정의 바람직한 일면에서, 조성물은 실온에서 반-고체 또는 고체이다. 특정의 더욱 바람직한 일면에서, 반-고체 또는 고체는 캡슐제 또는 정제 형태이다.
또다른 일면으로, 본 발명은 수성 현탁액 매질중 융합된 피롤로카르바졸-함유 입자의 안정한 현탁제를 제공한다. 특정의 바람직한 일면으로, 입자의 지름은 약 400nm 미만이다. 특정의 더욱 바람직한 일면에서, 입자의 지름은 약 100nm 미만이다.
또다른 일면으로, 본 발명은 약 20% 내지 99% 초과의 양으로 계면활성제를 함유하는 비수성 액체중 융합된 피롤로카르바졸을 수성 매질과 접촉시키는 것을 포함하는, 융합된 피롤로카르바졸-함유의 현탁된 입자의 안정한 현탁제를 제조하는 방법을 제공한다. 바람직한 방법으로, 입자-형성 조성물을 시험관내에서 수성 매질과 접촉시킨다. 또다른 바람직한 방법으로, 입자-형성 조성물을 생체내에서 수성 매질과 접촉시킨다.
또다른 일면으로, 본 발명은
(a) 약 20% 내지 99% 초과의 양으로 계면활성제를 함유하는 비수성 액체중 융합된 피롤로카르바졸을 용해시켜 입자-형성 조성물을 제조하고:
(b) 입자-형성 조성물을 수성 매질과 접촉시켜 안정한 현탁제를 제조하는 것을 포함하는, 융합된 피롤로카르바졸-함유의 현탁된 입자의 안정한 현탁제를 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 일면으로, 본 발명은 적어도 20%(w/w)의 양으로 계면활성제를 포함하는 비수성의 입자-형성 조성물중 치료학적 유효량의 융합된 피롤로카르바졸을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 일면으로, 본 발명은
(a) 적어도 20%(w/w)의 양으로 계면활성제를 포함하는 비수성의 입자-형성 조성물 중 융합된 피롤로카르바졸을 수성 매질과 접촉시켜 현탁된 입자를 포함하는 안정한 현탁제를 제조하고;
(b) 치료학적 유효량의 안정한 현탁제를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
특정의 바람직한 일면으로, 계면활성제는 적어도 40%(w/w)으로 존재한다. 다른 바람직한 일면에서, 질환 또는 장애는 신경계 장애, 또는 암, 예로서, 전립선암이다. 다른 바람직한 일면에서, 대상은 포유 동물이다.
본원에서 제시한 물질, 방법, 및 일례는 설명하기 위함이고 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 모든 공개 문헌, 특허 출원, 특허, 및 본원에서 언급하는 다른 참고 문헌은 참고 문헌으로서 인용된다. 달리 정의되지 않는 한, 모든 기술 및 과학적 용어는 본 분야에서 이해되고 있는 의미를 갖는다.
본 발명은 융합된 피롤로카르바졸, 및 계면활성제를 함유하는 비수성의 입자-형성 조성물에 관한 것이다. 수성 매질과의 접촉시, 입자-형성 조성물은 현탁된 입자내로 자발적으로 분산되어 경구 투여된 융합된 피롤로카르바졸 화합물의 생체이용율을 현저하게 개선시키는 안정한 현탁제를 형성한다.
본 발명의 입자-형성 조성물은 실온에서 액체, 반-고체, 또는 고체일 수 있다. 액체일 경우, 조성물은 캡슐제내 함유될 수 있다. 반-고체 또는 고체일 경우, 조성물은 캡슐제 또는 정제의 형태일 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "비수성" 조성물은 0중량% 내지 약 10중량%의 물을 함유하는 조성물을 의미하고자 한다. 본원에서 사용되는 바, "입자-형성 조성물"은 수성 매질 내로의 도입시 현탁된 입자내로 자발적으로 분산되는 조성물을 의미하고자 한다. 본원에서 사용되는 바, "현탁된 입자"는 실질적인 상 분리는 없는, 미셀, 마이크로스피어, 드로플렛, 수성 매질중 현탁된 상태로 남아 있는 실질적으로 비결정질인 다른 물리적인 구조물을 의미하고자 한다. 본원에서 사용되는 바, "수성 매질"은 10% 초과의 물을 포함하고, 그 중 본 발명의 조성물이 입자-형성하는 매질을 의미하고자 한다.
처음에 융합된 피롤로카르바졸을 비수성의 입자-형성 조성물에 용해시킨다. 이어서, 입자-형성 조성물을 수성 매질과 접촉시켜 수성 현탁제를 제조한다. 수성 매질과의 접촉시, 융합된 피롤로카르바졸-함유의 비수성의 입자-형성 조성물은 적절한 크기의 입자를 자발적으로, 즉 에너지 입력없이 형성한다. 따라서, 처음에 융합된 피롤로카르바졸을 비수성의 입자-형성 조성물에 용해시켰을 때 비수성의 입자-형성 조성물은 미리 형성된 입자를 포함하는 필적하는 수성 현탁제에 직접 위치할 때와 비교하여 더욱 고도한 용해도를 가질 수 있다.
입자-형성 조성물을 시험관내에서 수성 매질과 접촉시킬 수 있고, 즉, 포유 동물이 섭취하기 전에 미리 희석시킬 수 있다. 다르게는, 수성 매질과의 초기 접촉, 예를 들면, 포유 동물의 위장관 조성물의 수성 내용물과의 접촉은 생체내에서 수행될 수 있다.
입자-형성 조성물을 미리 희석시킬 때, 희석비는 바람직하게 약 1:1000(999부의 수성 매질에 대한 1부의 제법)내지 약 1: 2(1부의 수성 매질에 대한 1부의 제법)이다. 더욱 바람직하게, 희석비는 약 1:500 (499부의 수성 매질에 대한 1부의 제법)내지 약 1: 3(2부의 수성 매질에 대한 1부의 제법)이다. 일반 가이던스로서 인간에게 투여하는 용이한 비는 약 1:250으로, 이는 8-온스 글래스의 수성 액체중 분산된, 대략 1ml 단위 투여량에 상응하는 것이다.
융합된 피롤로카르바졸-함유 입자가 현탁된 생성된 용액이 안정한 현탁제라는 것 또한 발견하게 되었다. 바람직하게, 상기 매질에 포함된 입자의 지름은 400nm 미만이다. 더욱 바람직하게, 입자의 지름은 100nm 미만이다.
지정량의 제형을 함유하는 지정 용량의 물의 광학 투명도가 입자의 크기를 유용하게 나타낸다. 이는 입자가 가시광선을 산란시키고, 거대 입자는 더욱더 산란시키기 때문이다. 일반적으로 광학 투명도가 클수록 입자의 크기는 작다. 광학 투명도가 크다는 것, 즉, 푸른빛의 연무성으로 보이지 않거나 거의 보이지 않는다 는 것은 일반적으로 입자의 크기가 100nm 미만임을 나타낸다. 뚜렷한 푸른빛의 연무는 입자의 크기가 약 100nm 내지 약 400nm임을 나타낸다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 입자의 크기는 희석비와 상관없이 지정 제형에 대하여 본질적으로 일정하여야 한다는 것에 주의하여야 한다. 입자가 형성되지 못할 경우, 희석비를 증가시켜 입자 형성을 증진시킬 수 있다.
본 발명에 따른 제형이 실온에서 액체, 반-고체, 또는 고체인지는 성분의 선택, 또는 상업상의 실현가능성, 투여 등과 같은 다른 관심사에 달라 달라질 수 있다. 예를 들면, 반-고체 또는 고체 제형은 경질 젤라틴 및 연질 젤라틴 캡슐제 둘 모두를 포함하는 캡슐제, 및 정제 형태의 융합된 피롤로카르바졸의 투여 단위를 제조함에 용이하다. 액체 또는 고체 제형이 수성 매질, 예를 들면, 위장관액과 접촉할 때, 제형은 융합된 피롤로카르바졸이 생물학적으로 이용가능한 현탁된 입자로 분산된다.
불활성 성분(즉, 융합된 피롤로카르바졸 이외의 성분)이 실온에서 모두 액체인 조성물은 가열하지 않고 성분을 간단히 혼합하여 제조할 수 있다. 원하는 양의 융합된 피롤로카르바졸을 측량하고 가열하지 않고 불활성 성분의 혼합물에 용해시킬 수 있다. 불활성 성분의 완전한 혼합을 가속화시키기 위하여, 융합된 피롤로카르바졸의 용해를 가속화시키기 위하여, 또는 둘 모두를 위해 중간 정도에서의 가열, 바람직하게는 60℃ 미만에서의 가열을 적용시킬 수 있다.
실온에서 고체인 하나 이상의 성분을 함유하는 조성물의 제조는 중간 정도의 승온, 바람직하게는 60℃ 미만에서 수행된다. 중간 정도에서의 가열이 유용할 수 있지만, 과도한 가열은 하나 이상의 성분의 제형을 분해시킬 수 있다. 예를 들면, 폴리소르베이트 80은 60℃ 초과의 온도에서 분해될 수 있다. 특정의 융합된 피롤로카르바졸의 불안정성은 단쇄 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, PEG 400의 존재하에 약 60℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 관찰되었다.
폴리소르베이트 80은 1시간 이상동안 90℃에서 유지될 경우 분해될 수 있다. 본 분야의 기술자가 이해하고 있는 바와 같이 가열의 유해성은 시간에 따라 축적된다. 따라서, 가열시 시간 및 온도는 전형적으로 서로에 대하여 균형이 이루어져야 한다.
본 발명의 모든 입자-형성 조성물 제형은 광범위하게 존재하다. 바람직하게, 입자-형성 조성물중 모든 비융합된 피롤로카르바졸 성분은 식품 등급의 물질 또는 GRAS(Generally Recognized As Safe) 물질이다. GRAS 물질에 대한 정보는 미국 연방 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 출판된 [Inactive Ingredient Guide](이는 본원에서 전체적으로 참고 문헌으로서 인용된다)에서 찾아볼 수 있다. [Inactive Ingredient Guide]는 인간용으로 현재 시판되고 있는 승인받은 약물 제품 또는 조건부로 승인받은 약물 제품에 존재하는 모든 불활성 성분의 목록을 제공한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 계면활성제를 함유한다. 계면활성제는 입자-형성 조성물을 형성시키는 양으로 존재할 수 있지만. 전형적인 조성물은 약 20% 내지 99% 초과의 계면활성제를 함유한다. 바람직하게, 계면활성제의 양은 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%로서, 이는 조성물의 추가의 성분에 따라 달라진 다.
계면활성제는 제한하는 것은 아니지만, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(소르비탄), 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 포화된 폴리글리콜화된 글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 히드록실화된 레시틴, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴로옥실 스테아레이트(예를 들면, Myrj® 52) 및 폴로옥실 캐스터 오일을 포함한다.
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(폴리소르베이트)는 지방산의 혼합물로 구성될 수 있는 비이온성 계면활성제(세제)이다. 상업적으로 이용가능한 일례로서 Tween® 20(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), Tweens® 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 및 Tweens® 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트)이다.
바람직한 폴리에틸렌 글리콜 에테르는 비이온성 계면활성제인 PEG-4-이소옥틸페닐 에테르이다. 상업적으로 이용가능한 폴리에틸렌 글리콜 에테르 계면활성제의 예는 트리톤 (Tritons®) X-100, 트리톤 (Tritons®) X-114, 트리톤 (Tritons®) X-405, 및 트리톤 (Tritons®) N-101이다. 비이온성 계면활성제가 바람직하다.
다른 유용한 계면활성제의 예는 모노-, 디-, 또는 트리글리세리드로 구성된 포화된 폴리글리콜화된 글리세리드; 폴리에틸렌 글리콜의 디-지방산 에스테르, 예를 들면, 겔루시어 (Gelucire®) 44/14; 히드록실화된 레시틴, 예를 들면, 센트롤렌 (Centrolene®) A; 중쇄 모노글리세리드, 예를 들면, 글리세릴 모노카프릴레이트(임위터 (Imwitor®) 308, 캄풀 (Capmul®) MCM C-8); 중쇄 모노글리세리드 및 디글리세리드, 예를 들면, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Capmul® MCM); 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 코폴리머; 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머(예를 들면, 폴록사머 (Poloxamer) 188, 플루로닉 (Pluronic®) F-68); 에톡실화된 캐스터 오일 (예를 들면, 크로모포르 (Cremophor®) EL); 및 에톡실화된 히드록시스테아르산(예를 들면, 솔부톨 (Solutol®) HS15)이다. 몇몇 계면활성제는 실온에서 고체 또는 반고체이고, 예를 들면, 폴록사머 (Poloxamer) 188, 글리세릴 모노카프릴레이트, 및 겔루시어 (Gelucire®) 44/14이다. 추가의 계면활성제는 일반 텍스트인, 문헌[Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association(1994)]에 의해 출판된 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients(2nd Ed.)](본원에서 전체적으로 참고 문헌으로서 인용됨)에서 찾아볼 수 있는 것이다.
입자-형성 조성물은 유기 용매, 리피드, 항산화제, 또는 상기 성분들의 배합물 또한 포함할 수 있다. 상기 성분은 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 찾아볼 수 있는 것을 포함하고, 본 분야에서 약제학적 제형으로서 유용성이 허용된 것으로 공지된 것을 포함한다. 적절한 성분의 선별은 본 분야의 기술내 존재한다.
본 발명의 몇몇 일면에서, 유기 용매를 포함하는 것이 입자-형성 조성물중 융합된 피롤로카르바졸의 용해도를 개선시킨다. 특정의 유용한 유기 용매, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 1450이 실온에서 고체(또는 반-고체)를 형성한다. 유기 용매의 효능은 부분적으로 입자-형성 조성물에 포함된 특정의 융합된 피롤로카르바졸에 따라 달라질 수 있다. 일반 가이던스로서, 유기 용매는 제한하고자 하는 것은 아니지만, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 이소소르비드, 벤질 알코올 및 글리콜, 예로서, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "폴리에틸렌 글리콜" 또는 "PEG"는 일반식 H(OCH2CH2)nOH(여기에서, n은 적어도 4이다)의 액체 또는 고체 폴리머를 의미한다.
본 발명의 몇몇 일면에서, 적절한 항산화제는 입자-형성 조성물의 성분으로서 포함된다. 본원에서 사용되는 바, "항산화제"는 산화에 의한 악화를 지연시키거나 산소 또는 과산화물에 의해 증진되는 반응을 저해시키는데 유용한 물질을 나타내고자 한다. 항산화제는 제한하고자 하는 것은 아니지만, 아스코르브산; 아스코르브산의 지방산 에스테르, 예를 들면, 아스코르빌 팔미테이트; 부틸화된 히드록시톨루엔("BHT"); 프로필 갈레이트; 및 부틸화된 히드록시아니솔("BHA")을 포함한다. 적절한 항산화제는 또한 항산화제의 혼합물, 예로서, BHA, 프로필 갈레이트 및 시트르산의 혼합물을 포함한다. 융합된 피롤로카르바졸이 산화되기 쉬운 작용기, 예를 들면, 티올 또는 티오에테르를 포함할 때 항산화제는 특히 유용하다. 상기 융합된 피롤로카르바졸의 특정의 예는 2개의 티오에테르 작용기를 포함하는 인돌로카르바졸 화합물 IIa-51이다. 항산화제는 산화 화합물을 제거하거나 산화 반응을 저해하여 작용할 수 있다.
본 발명의 몇몇 일면에서, 적절한 리피드는 입자-형성 조성물의 성분으로서 포함된다. 본원에서 사용되는 바, "리피드"는 지방, 오일, 왁스, 스테롤, 글리세롤 에테르, 트리글리세리드, 또는 그의 배합물을 나타내고자 한다. 리피드를 포함함으로써 입자의 특징, 예로서 입자 크기를 변화시킬 수 있다. 리피드가 입자의 특징을 변화시킬 수 있는 방법은 미셀보다는 미세유제를 형성시키는 것이다. 입자 특징에서 리피드-유도성 변화는 또한 생체이용율에 영향을 줄 수 있다.
본원에 기술된 조성물은 판단컨대 수용성이 낮은 특징을 갖는 치료적 물질을 사용할 수 있지만, 입자-형성 조성물 바람직하게, 융합된 피롤로카르바졸을 함유한다. 바람직하게, 융합된 피롤로카르바졸은 입자-형성 조성물중 1 내지 300mg/ml의 농도로 존재한다. 더욱 바람직하게, 융합된 피롤로카르바졸은 1 내지 100mg/ml의 농도로 존재한다. 더욱더 바람직하게, 융합된 피롤로카르바졸은 약 1 내지 50mg/ml의 농도로 존재한다.
본원에서 사용되는 바, "융합된 피롤로카르바졸"은 하기의 융합된 피롤로카르바졸 코어 구조를 갖는 화합물을 의미하고자 한다:
Figure 112006035064503-PCT00004
상기 식에서, G, X, 또는 W중 적어도 하나는 질소이고, B는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, *는 추가의 융합 환 시스템의 결합 지점을 나타낸다.
본원에서 제공되는 코어 구조는 일반 가이던스로서 제시되고, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 예를 들면, 특정 코어는 설명 목적으로 제시되는 특정 원자를 나타낸다. 상기 원자는 추가의 그룹에 결합할 수 있거나, 본 발명의 정신을 벗어나지 않으면서 추가로 치환될 수 있다고 이해될 것이다.
따라서, 피롤로카르바졸 코어 구조는 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하기 화학식 Ia의 구조를 포함한다:
Figure 112006035064503-PCT00005
상기 식에서, Q는 하나 이상의 질소 또는 탄소를 포함하는 부위일 수 있다. 상기 구조는 제한하고자 하는 것은 아니지만, 인돌로카르바졸, 인데노카르바졸, 및 브릿지된 인데노카르바졸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "인돌로카르바졸"은 화학식 Ia의 화합물을 나타내고자 한다:
Figure 112006035064503-PCT00006
상기 식에서, Q는 질소이고 Y는 결합이다.
상기 화합물은 제한하고자 하는 것은 아니지만, 카르바졸의 질소 및 인돌이 시클릭 브릿지된 부위를 형성하는 구조를 나타내고자 한다:
Figure 112006035064503-PCT00007
브릿지된 구조는 제한하고자 하는 것은 아니지만, K-252a로서 언급되는 미생물-유도성 물질의 유도체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "인데노카르바졸"은 Q가 질소가 아닌 화학식 Ia의 화합물을 나타내고자 한다. 상기 화합물은 제한하고자 하는 것은 아니지만, Q가 하나 이상의 탄소인 화합물을 포함한다. 예를 들면, 특정의 인데노카르바졸에서, Q는 단일 탄소이다:
Figure 112006035064503-PCT00008
본원에서 사용되는 바, "브릿지된 인데노피롤로카르바졸"은 Q가 카르바졸 유도체의 질소와 결합하여 하기의 브릿지된 부위를 형성하는 적어도 하나의 탄소를 포함하는 부위인 화학식 Ia의 화합물을 나타내고자 한다:
Figure 112006035064503-PCT00009
본 발명의 입자-형성 조성물에 적절한 융합된 피롤로카르바졸은 안정한 화합물이다. 본원에서 사용되는 바, "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조물"은 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리될 수 있을 만큼 충분히 강하고, 바람직하게, 유효한 치료제로 제형화될 수 있는 화합물을 나타내고자 한다.
융합된 피롤로카르바졸은 추가로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "치환된"은 지정 원자상의 하나 이상의 수소 원자가 "치환체"로서 본원에서 언급된 선택된 그룹으로 대체되며, 단 치환된 원자가는 그를 초과하지 않고, 치환을 통해 안정환 화합물이 형성되는 것을 나타내고자 한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 시클릭, 또는 분지형 알킬 그룹을 의미하고, 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소아밀, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 옥틸, 시클로프로필, 및 시클로펜틸이다. 알킬-포함 그룹, 예로서, 알콕시, 알콕시카르보닐, 및 알킬아미노카르보닐 그룹의 알킬 부위는 상기 정의된 알킬과 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 저급 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다.
치환체 그룹, 예로서, 아르알킬, 알콕시, 아릴알콕시, 히드록시알콕시, 알콕시-알콕시, 히드록시-알킬티오, 알콕시-알킬티오, 알킬카르보닐옥시, 히드록시알킬 및 아실옥시 그룹내 포함된 알킬 그룹 및 알킬 부위는 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 알킬 그룹은 1 내지 3개의 독립적으로 선택되는 치환체, 바람직하게는 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알콕시-저급 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알콕시-저급 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알콕시, 할로겐, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 디티온, 푸란, 락톤, 또는 락탐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄, 시클릭, 또는 분지형 탄화수소 쇄를 포함하고자 한다. 알케닐 그룹의 예는 에테닐, 프로페틸, 3-메틸부테닐, 및 시클로헥세닐 그룹을 포함한다. 본 원에서 사용되는 바, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄, 시클릭, 또는 분지형 탄화수소 쇄를 포함하고자 한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 프로피닐, 3-메틸부티닐, 및 시클로헥시닐 그룹을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 아실-포함 그룹, 예로서, 아실옥시 그룹의 "아실" 부위는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 알카노일 그룹을 포함하고자 하며, 예로서, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 발레릴, 피발로일 또는 헥사노일이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "카르보시클릭"은 환 부위가 탄소 원자만으로 구성된 시클릭 그룹을 언급한다. 이는 제한하고자 하는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 포함한다. 용어 "카르보시클릭 방향족 환"은 아릴 환이기도 한 카르보시클릭 환을 포함하고자 한다. 용어 "헤테로시클로" 및 "헤테로시클릭"은 환 부위가 적어도 하나의 헤테로원자, 예로서, O, N, 또는 S를 포함하는 시클릭 그룹을 언급한다. 헤테로사이클릴 그룹은 헤테로아릴 및 헤테로알킬 그룹을 포함한다.
본원에서 사용되는 바 용어 "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 방향족 환, 예로서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸을 의미한다. 바람직한 아릴 그룹은 치환되지 않거나 치환된 페닐 및 나프틸 그룹을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "헤테로아릴"은 하나 이상의 환 탄소 원자가 헤테로(즉, 탄소이외의) 원자, 예로서, 0, N 또는 S로 대체된 아릴 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀 릴, 이소퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 벤조티아졸릴 그룹을 포함한다. 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 환 탄소 원자가 헤테로원자, 예로서, 0, N 또는 S로 대체된 시클로알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "아르알킬"(또는 "아릴알킬")은 아릴 그룹을 수반하는 알킬 그룹으로 구성된, 7 내지 15개의 탄소를 갖는 그룹을 의미하고자 한다. 아르알킬 그룹의 예로서, 제한하고자 하는 것은 아니지만, 벤질, 페네틸, 벤즈하이드릴 및 나프틸메틸 그룹을 포함한다. 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭 및 치환된 아르알킬 그룹은 각각 바람직하게, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 카복시, 저급 알콕시카르보닐, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 및 할로겐인 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환체를 갖는다.
질소 원자로 형성된 바람직한 헤테로시클릭 그룹은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-메틸피페라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이미다졸, 이미다졸린, 옥사졸린, 옥사졸, 트리아졸, 티아졸린, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아진, 이속사졸, 옥신돌, 인독실, 피라졸, 피라졸론, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 테트라졸 그룹을 포함한다. 산소로 형성된 바람직한 헤테로시클릭 그룹은 푸란, 테트라히드로푸란, 피란, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 및 테트라히드로피란 그룹을 포함한다. 황으로 형성된 바람직한 헤테로시클릭 그룹은 티오펜, 티아나프텐, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티아피란, 및 벤조티오펜을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "히드록시알킬" 그룹은 그에 부착된 히드록실기를 갖 는 알킬 그룹을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, "히드록시알콕시"그룹은 그에 부착된 히드록실기를 갖는 알콕시 그룹을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "헤테로아릴알킬"은 아릴 부위에 헤테로원자를 포함하는 아릴알킬 그룹을 의미한다. 용어 "옥시"는 산소 원자의 존재를 의미한다. 따라서, "알콕시" 그룹은 산소 원자를 통해 결합된 알킬 그룹이고, "카르보닐옥시" 그룹은 산소 원자를 통해 결합된 카르보닐 그룹이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로시클로알콕시"는 그의 알킬 부위에 결합된 헤테로시클로 그룹을 갖는 알킬 또는 알콕시 그룹을 의미하고, 용어 "아릴알콕시"는 그의 알킬 부위에 결합된 아릴 그룹을 갖는 알콕시 그룹을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "알킬카르보닐옥시"는 식 -0-C(=0)-알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "알킬옥시-알콕시"는 그의 알킬 부위에 결합된 알킬옥시 치환체를 갖는 알콕시 그룹을 의미한다. 용어 "알콕시-알킬티오"는 그의 알킬 부위에 결합된 알콕시 치환체를 포함하는 알킬티오 그룹(즉, 식 -S-알킬 그룹)을 의미한다. 용어 "히드록시-알킬티오"는 그의 알킬 부위에 결합된 히드록시 치환체를 갖는 알킬티오 그룹(즉, 식 -S-알킬 그룹)을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "모노사카라이드"는 단당으로서 그의 통상의 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "아미노산"은 아미노 그룹 및 카르복실기 둘 모두를 포함하는 분자를 의미한다. 아미노산의 일례로 a-아미노산; 즉, 일 반식 HOOC-CH(NH2)-(측쇄)의 카르복실산을 포함한다. 아미노산의 측쇄는 자연적으로 발생 및 비자연적으로 발생된 부위를 포함한다. 비자연적으로 발생된 (즉, 비자연적) 아미노산 측쇄는 예를 들면, 아미노산 유사체에서 자연적으로 발생된 아미노산 측쇄를 대신하여 사용되는 부위이다. 참조, 예를 들면, [Lehninger, Biochemistry, Second Edition, Worth Publishers, Inc, 1975, pages 73-75](본원에서 참고 문헌으로서 인용됨). 특정의 더욱더 바람직한 일면에서, 본원에서 기술된 화합물에 대한 치환체 그룹은 그의 카르복실기의 하이드록실 부위의 제거 후의 아미노산 잔기; 즉, 식 -C(=0)CH(NH2)-(측쇄) 그룹을 포함한다.
융합된 피롤로카르바졸은 바람직하게, 본원에 기술된 조성물에 치료학적 유효량으로 존재한다. 본원에서 사용되는 바, "치료학적 유효량"은 특정 장애의 증상을 예방하거나 치료하기에 유효한 화합물의 양을 언급한다. 상기 장애는 제한하고자 하는 것은 아니지만, 표적 수용체의 비정상적인 활성과 관련된 병적 및 신경계 장애를 포함하고, 치료 또는 예방은 수용체를 활성 약물 물질과 접촉시켜 그의 활성을 저해하거나, 유도하거나, 증진시키는 것을 포함한다. 용이하게 이해되는 바와 같이, 융합된 피롤로카르바졸의 농도 및 투여량은 인자, 예로서, 투여하고자 하는 약물의 총 투여량, 사용하는 화합물의 화학적 특징, 투여 경로, 환자 연령, 체중 및 증상 등에 따라 달라질 것이다. 일반적 지침으로서, 인간에서의 투여량의 범위는 1일당 약 0.1mg 내지 약 1000mg일 수 있다. 바람직하게, 투여량은 1일 2회로 약 1 내지 약 500mg이다. 더욱더 바람직하게, 투여량은 1일 2회로 약 10mg 내 지 약 300mg이다.
융합된 피롤로카르바졸은 본 분야의 기술자에게 이해되는 바와 같은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 상기 형태는 제한하고자 하는 것은 아니지만, 제약학상 허용가능한 염, 프로드럭, 다형체, 입체이성체 등을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "제약학상 허용가능한"은 유효한 의료학적 판단 범주내에서 적당한 이점/위험의 할당에 있어서 적절하게, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 다른 문제성 합병증 없이 인간 및 동물 조직과 접촉하기에 적절한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 언급한다.
본원에서 사용되는 바, "제약학상 허용가능한 염"은 모 화합물이 그의 산성 또는 염기성 염을 제조하여 변형된 기술된 화합물의 유도체를 언급한다. 제약학상 허용가능한 염은 제한하고자 하는 것은 아니지만, 염기성 잔기, 예로서 아민의 무기산 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예로서, 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 제약학상 허용가능한 염은 예를 들면, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 4급 암모늄 염 또는 통상의 비독성 염을 포함한다. 예를 들면, 상기 통상의 비독성 염은 무기산, 예로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기산, 예로서, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약학상 허용가능한 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부위를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 물중 또는 유기 용매중, 또는 상기 둘의 혼합물 중 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 상기 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 반응시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로파놀, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적절한 염에 대한 리스트는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418](상기에 기재된 사항은 참고 문헌으로서 인용된다)에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 융합된 피롤로카르바졸은 프로드럭 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "프로드럭"은 상기 프로드럭이 포유 동물의 대상에게 투여되었을 때 생체내에서 본 발명의 화학식 I 또는 다른 화학식 또는 화합물에 따른 활성 모 약물을 유리시키는 공유 결합된 캐리어를 포함하고자 한다. 프로드럭은 다수의 바람직한 약제의 성질(예: 용해도, 생체이용율, 제조법 등)을 증진시키는 것으로 공지되어 있는 바, 본 발명의 화합물은 프로드럭 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 청구하는 화합물의 프로드럭, 상기를 포함하는 조성물, 및 상기 전달 방법에 주시하고 있다. 본 발명의 화합물, 화학식 I의 화합물의 프로드럭은 루틴한 조작법으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로, 화합물에 존재하는 작용기를 변형시켜 제조할 수 있다.
따라서, 프로드럭은 예를 들면, 프로드럭이 포유 동물의 대상에게 투여되었을 때 히드록시, 아미노, 또는 카르복시기가 절단되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노, 또는 카르복실산을 형성하는 그룹과 결합하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 일례로, 제한하고자 하는 것은 아니지만, 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체; 및 알킬, 카르보시클릭, 아릴, 및 알킬아릴 에스테르, 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 페닐, 벤질, 및 페네틸 에스테르 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 화합물은 하기 기술되는 방법, 또는 본 분야의 기술자에 의해 이해되는 바와 같은 그에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 본 발명과 관련하여 기술된 모든 방법은 밀리그램, 그램, 멀티그램, 킬로그램, 멀티킬로그램 또는 상업상의 산업적 규모를 포함하는 모든 스케일로 실시된다는 것에 주시하고 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭의 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있고, 광학적 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 따라서, 구체적인 입체화학물질 또는 이성체 형태를 구체적으로 언급하지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 디아스테레오머, 라세미 형태 및 모든 기하 이성체 형태를 의도하고자 한다. 상기 광학적 활성 형태를 제조하고 분리하는 방법은 본 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 입체이성체의 혼합물은 제한하고자 하는 것은 아니지만, 라세미 형태의 분할, 정상, 역상, 및 키랄 크로마토그래피, 선택적 염 형성, 재결정 등을 포함하는 표준 기술, 또는 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성, 또는 표적 키랄 중심의 계획적인 합성에 의해 분리할 수 있다.
용이하게 이해되는 바와 같이 존재하는 작용기는 합성 과정시 보호 그룹을 포함할 수 있다. 예를 들면, 화학식 Ia의 화합물의 아미노산 측쇄 치환체는 보호 그룹, 예로서, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 그룹으로 치환될 수 있다. 보호 그룹은 그 자체로서, 선택적으로 부착될 수 있고 작용기로부터 제거될 수 있는 화학적 작용기, 예로서 히드록실기 및 카르복실기으로서 공지되어 있다. 작용기가 화합물이 노출되는 화학적 반응 조건에 대하여 불활성이 되도록 하기 위하여 화학적 화합물에 상기 그룹이 존재한다. 다양한 보호 그룹이 본 발명에 사용될 수 있다. 바람직한 보호 그룹은 벤질옥시카르보닐(Cbz; Z) 그룹 및 t-부틸옥시카르보닐(Boc) 그룹을 포함한다. 본 발명에 따른 다른 바람직한 보호 그룹은 문헌[Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991]에서 찾아볼 수 있다.
융합된 피롤로카르바졸, 예로서, 인돌로카르바졸은 예로서, U. S. 특허 번호 4,923,986; 4,877,776; 5,093,330; 5,461,146; 5,468,872; 5,621,100; 5,621,101; 5,516,771; 및 5,599,808; 및 PCT 공개 번호 WO 93/08809 및 WO 97/46565(그의 기재 사항은 본원에서 전체적으로 참고 문헌으로서 인용된다)에 교시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 추가의 제조 방법은 [Moody et al., J. Org . Chem . 57: 2105-2114 (1992)](본원에서 참고 문헌으로 인용된다)에 기술되어 있다.
융합된 피롤로카르바졸, 예로서, 인데노카르바졸, 및 Q가 단일 질소가 아닌 추가의 화합물은 예를 들면, U. S. 특허 번호 5,475,110; 5,591,855; 5,594,009; 5,705,511; 5,616,724; 및 5,801,190(그의 기재 사항은 본원에서 전체적으로 참고 문헌으로서 인용된다)에 교시된 방법에 의해 합성될 수 있다.
융합된 피롤로카르바졸, 예로서, 브릿지된 인데노카르바졸은 예를 들면, U. S. 특허 출원 시리얼 번호 09/325,140(그의 기재 사항은 본원에서 전체적으로 참고 문헌으로서 인용된다)에 교시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기의 모든 참고 문헌에 기술된 융합된 피롤로카르바졸은 본 발명의 입자-형성 조성물에서의 사용을 위해 주시되고 있다. 다른 예시적 융합된 피롤로카르바졸은 표 I-A 및 I-B(여기에서, 각 표제어는 첨부하는 구조에 상응한다)에 기술된 인돌로카르바졸이다.
Figure 112006035064503-PCT00010
Figure 112006035064503-PCT00011
Figure 112006035064503-PCT00012
Figure 112006035064503-PCT00013
1IVa-l 및 IVa-4는 성분의 1.5 내지 1.0 혼합물이다.
특정의 바람직한 인돌로카르바졸은 하기 구조식을 갖는 화학식 IIa-4, IIa-12, 및 IIa-51의 화합물이다.
Figure 112006035064503-PCT00014
본 발명의 비수성의 입자-형성 조성물은 현저히 개선된 융합된 피롤로카르바졸의 생체이용율을 제공한다. 예를 들면, 물중 화합물 IIa-12는 본질적으로 용해되지 않는다. 순수한 Tween 80에서는 28.43mg/ml의 용해도를 갖는다. 2% Tween 80 수용액에 직접 위치할 때 화합물 IIa-12는 0.18mg/ml의 용해도를 갖는다. 초기에 Tween 80에 용해시킨 후(입자-형성 조성물), 연속하여 물을 사용하여 50배 희석시켰을 때(2% Tween 80의 수용액을 제조하기 위하여) 최종 용해도는 0.57mg/ml이다.
따라서, 초기 상기 특정의 입자-형성 조성물중 융합된 피롤로카르바졸을 용해시키는 것이 최종 용액중 융합된 피롤로카르바졸의 농도를 3.2-배 증가시킨다. 시험관내 또는 생체내에서 초기에 수성 매질과 접촉하기 때문에, 포유 동물로의 융합된 피롤로카르바졸의 치료적 투여에 융합된 피롤로카르바졸이 유용한다.
본 발명은 또한 융합된 피롤로카르바졸-함유 입자의 안정한 현탁제를 제조하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 전형적으로 (a) 약 20% 내지 99% 초과의 양으로 계면 활성제를 함유하는 비수성 액체에 융합된 피롤로카르바졸을 용해시켜 융합된 피롤로카르바졸-함유의 입자-형성 조성물을 제조하고; (b) 입자-형성 조성물을 수성 매질과 접촉시키는 것을 포함한다. 시험관내 또는 생체내에서 입자-형성 조성물을 수성 매질과 접촉시킬 수 있다. 바람직하게, 계면활성제의 양은 적어도 30%이고, 더욱 바람직하게, 적어도 40%이고, 특히 바람직하게는 50%이다. 입자-형성 조성물은 임의로 유기 용매, 리피드, 항산화제, 또는 상기 성분의 배합물을 포함한다.
본 발명은 추가로 본원에 기술된 입자-형성 조성물을 제조하는 방법을 특징으로 한다. 일면에서, 제 1단계는 적어도 하나의 유기 용매를 가열하는 것을 포함한다. 바람직하게, 실온에서 고체 또는 반-고체인 상기 용매를 액화시키거나, 활성제의 가용화를 최대화시키는 온도, 그러나, 혼합물을 분해시키거나 불안정화시키는 온도 미만인 온도에서 용매를 가열시킨다. 일부의 조성물은 조성물의 분해를 최소화하기 위해 적어도 하나의 항산화제를 첨가할 것을 요할 수 있다. 제 2단계는 활성제를 가열시킨 용매 또는 가열시킨 용매 혼합물로 혼합시키는 것을 포함한다. 활성제는 본원에 기술된 융합된 피롤로카르바졸을 포함한다. 바람직하게, 전체 혼합 시간을 최소화하고 활성제를 완전하게 분산시키기 위하여 고전단 혼합 장치 또는 균질기를 사용하여 고속으로 혼합을 수행한다. 바람직하게, 생성된 혼합물은 균질화된 혼합물이다. 제 3단계는 계면활성제 및 추가의 부형제를 균질화된 혼합물에 첨가하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 추가의 부형제를 균질화된 혼합물내로 교반시키거나, 저속으로 혼합시킨다. 생성된 조성물을 가온 용액으로서 젤라틴 또는 HPMC 캡슐제내로 분산시키고 고형화시킬 수 있다. 다르게는, 용액을 슬래브(slab) 냉각시키거나 분무 응결시킬 수 있고, 추가로 분쇄시키고, 과립화하고 혼화시키고 젤라틴 또는 HPMC 캡슐제내로 건조-분말 충진시켜 공정처리할 수 있다.
추가의 일면으로, 본 발명의 조성물을 제조하는 방법은 적어도 하나의 유기 용매 및 임의로 하나 이상의 항산화제를 가열시킨 후, 융합된 피롤로카르바졸을 첨가하고 고전단 균질기와 혼합한 후, 하나 이상의 계면활성제를 첨가하는 것을 포함한다. 특히, 본 발명은
(a) 유기 용매 및 임의로 항산화제를 약 50-90℃로 가열하여 가열된 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 고전단 균질기를 사용하여 가열된 혼합물중 융합된 피롤로카르바졸을 혼합시켜 균질화된 혼합물을 제조하는 단계; 및
(c) 계면활성제를 균질화된 혼합물로 혼합시키는 단계
를 포함하는, 융합된 피롤로카르바졸, 적어도 하나의 유기 용매, 적어도 하나의 계면활성제, 및 임의로 적어도 하나의 항산화제를 포함하는 비수성의 입자-형성 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
바람직하게, 적어도 하나의 항산화제를 유기 용매와 함께 가열한다. 바람직하게, 온도 범위는 50-70℃, 더욱 바람직하게, 60-70℃이다.
본 발명은 또한 포유 동물, 예를 들면, 인간에서 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 적어도 20%(w/w)의 양으로 계면활성제를 함유하는 비수성의 융합된 피롤로카르바졸-함유의 입자-형성 조성물중 융합된 피롤로카르바졸을 제조하고, 치료학적 유효량의 입자-형성 조성물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법의 일면에서, 시험관내에서 입자-형성 조성물을 수성 매질과 접촉시켜 안정한 현탁제를 제조한다. 이어서, 치료학적 유효량의 안정한 현탁제를 포유 동물에게 투여한다. 다른 일면에서, 치료학적 유효량의 입자-형성 조성물을 포유 동물에게 직접 투여하고, 이 경우, 생체내에서 수성 매질과 접촉하게 된다.
본 발명은 또한 포유 동물, 예를 들면, 인간에서 전립선암을 포함하는 암을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 적어도 20%(w/w)의 양으로 계면활성제를 함유하는 비수성의 융합된 피롤로카르바졸-함유의 입자-형성 조성물중 융합된 피롤로카르바졸을 제조하고, 치료학적 유효량의 입자-형성 조성물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법의 일면에서, 시험관내에서 입자-형성 조성물을 수성 매질과 접촉시켜 안정한 현탁제를 제조한다. 이어서, 치료학적 유효량의 안정한 현탁제를 포유 동물에게 투여한다. 다른 일면에서, 치료학적 유효량의 입자-형성 조성물을 포유 동물에게 직접 투여하고, 이 경우, 생체내에서 수성 매질과 접촉하게 된다.
추가로 하기 실시예를 통해 본 발명을 설명한다. 단지 설명 목적으로만 실시예를 제공하며, 본 발명의 범주 또는 내용을 제한하고자 하는 것은 아니다.
제법
서로에 대하여 상대적인 다양한 양으로 다양한 성분을 사용하여 본 발명에 따른 다수의 입자-형성 조성물을 제조하였다. 수개의 입자-형성 조성물의 제법을 하기 표 2에 제시한다.
제법의 일례
제형 번호 성분 (카테고리) 성분 (구체적인 일례) 양 고체/액체 (실온)
1 인돌로카르바졸 유기 용매 계면활성제 화합물 IIa-51 PEG 1450 폴로옥사머 188 100mg/ml 70% 30% 고체
2 인돌로카르바졸 유기 용매 계면활성제 화합물 IIa-51 PEG 400 폴리소르베이트 80 100mg/ml 70% 30% 액체
3 인돌로카르바졸 유기 용매 유기 용매 계면활성제 화합물 IIa-51 PEG 1450 프로필렌 글리콜 폴로옥사머 188 100mg/ml 60% 20% 20% 고체
4 인돌로카르바졸 유기 용매 유기 용매 계면활성제 화합물 IIa-51 PEG 400 프로필렌 글리콜 폴리소르베이트 80 25mg/ml 25% 25% 50% 액체
5 인돌로카르바졸 유기 용매 유기 용매 계면활성제 화합물 IIa-51 PEG 400 프로필렌 카보네이트 폴리소르베이트 80 5mg/ml 25% 25% 50% 액체
6 인돌로카르바졸 유기 용매 계면활성제 계면활성제 화합물 IIa-51 프로필렌 글리콜 글리세릴 모노카프릴레이트 폴로옥사머 188 5mg/ml 47.5% 47.5% 5% 액체
7 인돌로카르바졸 유기 용매 계면활성제 계면활성제 화합물 IIa-51 프로필렌 글리콜 글리세릴 모노카프릴레이트 폴리소르베이트 80 25mg/ml 25% 25% 50% 액체
8 인돌로카르바졸 유기 용매 계면활성제 계면활성제 화합물 IIa-51 프로필렌 글리콜 글리세릴 모노카프릴레이트 글리세릴 카프릴레이트- 카프레이트 1mg/ml 40% 30% 30% 액체
9 인돌로카르바졸 유기 용매 유기 용매 계면활성제 화합물 IIa-51 프로필렌 글리콜 프로필렌 카보네이트 폴리소르베이트 80 50mg/ml 50% 25% 25% 액체
10 인돌로카르바졸 계면활성제 화합물 IIa-51 글리세릴 모노카프릴레이트 100mg/ml 100% 고체
11 인돌로카르바졸 계면활성제 계면활성제 화합물 IIa-51 글리세릴 모노카프릴레이트 폴로옥사머 188 100mg/ml 70% 30% 고체
14 인돌로카르바졸 유기 용매 리피드 계면활성제 계면활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 Captex® 200 Centrolene® A 폴리소르베이트 80 25mg/ml 30% 14% 11% 45% 액체
15 인돌로카르바졸 유기 용매 리피드 계면활성제 계면활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 Captex® 200 Imwitor® 308 폴리소르베이트 80 25mg/ml 30% 14% 11% 45% 액체
16 인돌로카르바졸 유기 용매 계면활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 폴리소르베이트 80 25mg/ml 50% 50% 액체
17 인돌로카르바졸 유기 용매 계면활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 Gelucire® 44/14 16.7mg/ml 10% 90% 고체
18 인돌로카르바졸 유기 용매 유기 용매 계면활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 프로필렌 카보네이트 폴리소르베이트 80 25mg/ml 10% 40% 50% 액체
19 인돌로카르바졸 유기 용매 유기 용매 계면활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 디메틸-이소소르베이트 폴리소르베이트 80 25mg/ml 10% 40% 50% 액체
20 인돌로카르바졸 계면활성제 화합물 IIa-12 Gelucire® 44/14 15mg/ml 100% 고체
21 인돌로카르바졸 유기 용매 계면활성제 화합물 IIa-51 프로필렌 글리콜 Gelucire® 44/14 1mg/ml 25% 75% 고체
22 인돌로카르바졸 계면활성제 화합물 IIa-51 Gelucire® 44/14 100mg/ml 100% 고체
23 인돌로카르바졸 계면활성제 계면활성제 화합물 IIa-51 폴로옥사머 184 Capmul® MCM 12m/g 90% 10% 액체
다른 일례의 제법은 융합된 피롤로카르바졸, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리옥실 스테아레이트를 포함하는 조성물을 포함한다. 특정의 더욱더 바람직한 일면에서, 융합된 피롤로카르바졸은 화합물 IIa-4, IIa-12, 또는 IIa-51이다. 다른 일면에서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 약 300 내지 8000 달톤, 또는 바람직하게, 400-3350 달톤, 또는 더욱 바람직하게, 400-1500 달톤이다. 다른 일면에서, 폴리옥실 스테아레이트는 Myrj® 52이다.
추가의 일례의 제법에서, 융합된 피롤로카르바졸은 화합물 IIa-12이고, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-400, PEG-600, PEG-1000, 또는 PEG-1450이고, 계면활성제는 폴리옥실 스테아레이트, Myrj® 52이다. 폴리에틸렌 글리콜:폴리옥실 스테아레이트의 비는 50:50 내지 80:20 범위이고, 바람직하게, 비는 50:50 또는 80:20이다.
다른 일례의 제법에서, 유기 용매는 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물일 수 있다. 일례로, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-400, PEG-600, PEG-1000 및 PEG-1450으로부터 선택된다. 다른 일면에서, 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물은 PEG-400/PEG-1000, PEG-400/PEG-1450, PEG-600/PEG-1000, PEG-600/PEG-1450일 수 있다. 추가의 일면에서, 계면활성제는 폴리옥실 스테아레이트, 바람직하게, Myrj® 52이다. 폴리에틸렌 글리콜 혼합물:폴리옥실 스테아레이트의 비는 50:50 내지 80:20 범위이고, 바람직하게, 비는 50:50 또는 80:20이다. 특정의 더욱더 바람직한 일면에서, 조성물은 25:25:50의 비로 PEG-400:PEG-1000:폴리옥실 스테아레이트, 또는 25:25:50의 비로 PEG-400:PEG-1450:폴리옥실 스테아레이트, 또는 25:25:50의 비로 PEG-600:PEG-1000:폴리옥실 스테아레이트, 25:25:50의 비로 PEG-600:PEG-1450:폴리옥실 스테아레이트를 포함한다. 다른 일면에서, 조성물은 40:40:20의 비로 PEG-400:PEG-1000:폴리옥실 스테아레이트, 또는 40:40:20의 비로 PEG-400:PEG-1450:폴리옥실 스테아레이트, 또는 40:40:20의 비로 PEG-600:PEG-1000:폴리옥실 스테아레이트, 40:40:20의 비로 PEG-600:PEG-1450:폴리옥실 스테아레이트를 포함한다.
래트에서의 생체이용율
화합물 IIa-12는 전립선암을 앓는 래트 종양 모델에서 항암 활성을 나타내었다. 래트를 사용하여 비수성의 입자-형성 조성물중 제형화된 화합물 IIa-12를 포함하는 생체이용율 연구를 수행하였다. 래트에 정맥(i.v.) 투여 및 경구(p.o.) 투여한 후 약물동력학적 파라미터를 측정하였다. 추가로, 3개의 상이한 제형을 단일 투여한 후, 화합물 IIa-12의 절대 경구적 생체이용율(F)를 연구하였다.
Sprague-Dawley 수컷 래트에 3개의 제형중 하나를 위관 영양법에 의해 p.o. 투여하거나 꼬리 정맥내로 i.v. 투여되는 볼루스를 제공하였다. 제법은 하기 표 2A에 기술된 바와 같다. 제형(a)은 입자-형성 조성물이 아니다.
래트 연구에서의 제법
제형 번호 성분 (카테고리) 성분 (구체적인 일례) 양 고체/액체 (실온)
(a) 인돌로카르바졸 유기 용매 유기 용매 유기 용매 물 화합물 IIa-12 PEG 1000 PVP C30 벤질 알코올 물 5mg/ml 40% 10% 2% 48% 액체
(b) 인돌로카르바졸 유기 용매 계면활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 Gelucire® 44/14 5mg/ml 25% 75% 고체
(c) 인돌로카르바졸 유기 용매 계면활성제 계면활성제 계면활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 Capmul® MCM-8 Captex® 폴리소르베이트 80 5mg/ml 30% 11% 14% 45% 액체
미리 지정된 시점에 혈액 샘플을 채혈하였다. HPLC에 의해 화합물 IIa-12의 혈장 수준을 측정하였다. 약물동력학적 파라미터에 대한 평균치를 하기 표 3에 요약하였다. 표 3에서 Cmax는 피크 혈장 농도이고; Tmax는 피크 혈장 농도에 대한 시간이고; Tt /2는 겉보기 제거 반감기이고; AUC0 -4는 곡선하 면적이고(혈청 농도 대 시간); F%는 절대 생체이용율이다(전체 투여량/AUC).
약동학적 데이타 요약
경로/제형 투여량 mg/kg Cmax ng/mL Tmax Hr Tt /2 hr AUC0 -4 ng·hr/mL F%
i.v. (a) 4.0 NA NA 0.9 2541 NA
p.o. (a) 8.0 26.43 2.0 1.6 123 2.4
p.o. (b) 10.6 102.57 2.8 3.3 442 6.6
p.o. (c) 10.6 108.39 3.5 1.4 520 7.7
경구 생체이용율은 입자-형성 조성물 (b) 및 (c)보다 친수성 제형 (a)에서 더욱 낮았다. 이 데이타는 래트에서의 생체이용성은 본 발명의 입자-형성 조성물을 사용하여 현저히 개선될 수 있다는 것, 즉, 300% 이상으로 현저히 개선될 수 있다는 것을 제시한다.
개에서의 생체이용성
절식시킨 비이글 개에서 2개의 액체 화합물 IIa-12 제형의 생체이용성을 측정하였다. 교차 연구 디자인을 사용하여 2개의 별개의 제형, 표 1의 제형 16 및 18을 6마리의 개 그룹에 투여하였다. 교차 연구 디자인에서 세번째 제형은 정맥 투여하였다. 각각의 개는 10mg 투여량의 화합물 IIa-12를 투여받았다. 형광 검출과 함께 HPLC에 의해 측정되는 혈장 농도는 1mg/kg 용량으로 표준화하였다. 피크 혈장 농도(Cmax), 시간 대 피크 혈장 농도 (Tmax), 겉보기 제거 반감기(Tt /2), 곡선하 면적(AUC0 -4) 및 절대 생체이용율(F%)을 포함하는 약물동력학적 파라미터를 측정하였다.
1mg/kg을 정맥 투여한 후 화합물 IIa-12의 혈장 농도 시간 프로파일을 각각 Vc 및 Vβ에 대하여 0.96L/kg(범위 0.70-1.43L/kg) 내지 1.35L/kg(범위 0.69-202 L/kg)의 분포치의 겉보기 용적을 갖는 2개의 구획 개방 모델로 피팅하였다. 혈장 농도는 1.16(범위 0.89-1.38 시간)의 최종 제거 반감기로 감소하였다. 개에서 1mg/kg 볼루스를 정맥 투여한 후 화합물 IIa-12의 혈장제거율은 0.79L/hr·kg (범위 0.40-1.08L/hr·kg)이었다.
화합물 IIa-12는 2시간의 투여내 기록된 피크 농도로 둘 모두의 액체의 제형으로부터 신속하게 흡수되었다. Tween/프로필렌 카보네이트/PG 및 Tween/PG 제형에 대한 피크 혈장 농도의 평균은 각각 269±175ng/ml (범위 94-469ng/ml) 및 219±143n/ml(범위 96-458ng/ml)이었다. 2개의 제형에 대한 절대 생체이용율은 매우 유사하였고, 그의 평균은 각각 41.6±8.4 및 39.3±11.3%였다.
개를 사용하여 비수성의 입자 형성 조성물중 제형화된 화합물 IIa-12를 포함하는 별개의 생체이용성 연구를 수행하였다. 8개의 별개의 제형을 경구 투여한 후 약물동력학적 파라미터를 측정하였다. 개 1마리당 화합물 IIa-12를 50mg/일로 투여하였다. 병렬 연구 디자인을 사용하여 3마리의 개 그룹에서 각 제형을 평가하였다.
체중이 7.9-14.2kg인 비이글 개를 본 연구에 사용하였다. 투여전 밤새도록 개를 금식시키고, 단, 임의로 식수는 허용하였다. 연구 종결시 동물에게 음식물을 다시 제공하였다.
각 제형(캡슐제 또는 액제)을 50mg 용량으로 3마리의 개에게 투여하였다. 하기 표 4에 제형을 기술하였다. 제형 C 및 D는 입자-형성 조성물이 아니다.
개 연구에서의 제형
제형 성분 (카테고리) 성분 (구체적인 일례) 양 고체/액체 (실온)
A 인돌로카르바졸 유기 용매 계면 활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 Gelucire® 25mg/ml 40% 60% 반-고체 w/외부는 캡슐제
B 인돌로카르바졸 유기 용매 계면 활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 Gelucire® 25mg/ml 40% 60% 캡슐제중 반-고체
C 인돌로카르바졸 다른 것 계면 활성제 화합물 IIa-12 크로스카르멜로스 SDS 50mg/ml 5% 5% 캡슐제중 고체
D 인돌로카르바졸 유기 용매 유기 용매 물 화합물 IIa-12 PEG 1000 소르비톨 물 50mg/ml 70% 21% 9% 캡슐제중 고체
E 인돌로카르바졸 유기 용매 계면 활성제 계면 활성제 계면 활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 Captex® 200 Capmul® MCM 폴리소르베이트 80 25mg/ml 30% 14% 11% 45% 액체
F 인돌로카르바졸 유기 용매 리피드 계면 활성제 계면 활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 Captex® 200 Centrolene A 폴리소르베이트 80 25mg/ml 30% 14% 11% 45% 액체
G 인돌로카르바졸 유기 용매 계면 활성제 계면 활성제 계면 활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 Captex® 200 Imwitor 308 폴리소르베이트 80 25mg/ml 30% 14% 11% 45% 액체
H 인돌로카르바졸 유기 용매 계면 활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 폴리소르베이트 80 25mg/ml 50% 50% 액체
I 인돌로카르바졸 유기 용매 계면 활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 폴리옥실 40 스테아레이트 25mg/ml 10% 90% 고체
J 인돌로카르바졸 유기 용매 계면 활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 폴리옥실 35 캐스터 오일 25mg/ml 10% 90% 액체
K 인돌로카르바졸 유기 용매 계면 활성제 화합물 IIa-12 폴리에틸렌 글리콜 1450 Poloxamer 188 25mg/ml 70% 30% 고체
L 인돌로카르바졸 유기 용매 계면 활성제 화합물 IIa-12 폴리에틸렌 글리콜 400 폴리옥실 40 스테아레이트 25mg/ml 50% 50% 고체
M 인돌로카르바졸 유기 용매 계면 활성제 화합물 IIa-12 프로필렌 글리콜 폴리소르베이트 80 25mg/ml 50% 50% 액체
연구 첫주동안 참조 제형 및 제형 A-C를 투여하였다. 제형 D-G는 1주간의 세척 기간 후 투여하였다. 투여 전에 액체 제형 A, E, F, 및 G를 완전하게 혼합하였다. 투여량(2ml)으로 각각의 액체를 시린지에 놓고 각각의 개 목 뒷부분에 주사하고 약 10ml의 물을 주사하였다. 캡슐제를 투여받은 각각의 개에게 동량의 물을 투여하였다.
투여 전 및 각 제형의 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 및 15시간째 각각의 개의 목정맥으로부터 순차적 헤파린첨가 혈액 샘플을 채취하였다. 혈액 샘플을 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 수거 2시간내에 샘플을 원심분리하고(2500rpm, 10분동안), 혈장을 폴리프로필렌 튜브로 옮기고 추후 분석을 위해 -20℃에서 냉각시켰다.
하기 기술하는 바와 같이 HPLC에 의해 혈장내 화합물 IIa-12 수준을 측정하였다. 스파이크된(spiked) 개의 혈장 표준 대 농도의 피크 면적 비(모/내표준)의 선형 최소 회귀분석(squares linear regression analysis)(비측량)에 의해 각 샘플중 혈장 농도를 산출하였다. 혈장 농도는 5mg/kg 용량으로 표준화하였다.
약물동력학적 파라미터에 대한 평균치(±SD, N=3)를 하기 표 5에 요약하였다. 표 5에서, Cmax는 피크 혈장 농도이고; Tmax는 피크 혈장 농도에 대한 시간이고; Tt /2는 겉보기 제거 반감기이고; AUC0 -4는 곡선하 면적이고(혈청 농도 대 시간); F%는 상대 생체이용율이다.
Figure 112006035064503-PCT00015
혈장-시간 프로파일에 대한 선형 사다리꼴 법칙을 사용하여 투여 후 0 내지 t시간(혈장 농도를 측정할 수 있는 최종 시점)의 곡선하면적을 산출하였다. 최종 제거율 상수로 나눈 최종적으로 측정된 혈장 농도(Ct)로서 결정된, 무한대까지 외삽처리된 나머지 면적을 AUC0 -4에 가하여 전체 곡선하면적(AUC0-4)을 수득하였다. 각 제형의 AUC0 -4을 제형 REF에 대해 수득한 것으로 나누어 제형 REF에 대해 상대적인 생체이용율을 산출하였다.
형광 검출과 함께 역상 HPLC한 후, 중성 pH에서 에틸 아세테이트:헥산(1:1(vol.))을 사용하여 샘플을 액체-액체 추출하여 화합물 IIa-12의 혈장 농도를 측정하였다. 유기 용매를 증발시킨 후, 샘플을 물중 순차적 분취량의 메탈올 및 0.1% 트리플루오로아세트산(최종비 1:1(vol.))으로 재구성하였다. 25 cm x 4.6 cm 5㎛ Prodigy 칼럼상에서 모 화합물 및 내표준(화합물 IIa-4)을 공-추출된 혈장 오염물로부터 분리시켰다. 이동상은 0.1% 수성 트리플루오로아세트산중 아세토니트릴:메탄올:0.01 테트라메틸암모늄 퍼클로레이트(45:5:55)로 구성되었다. 유속은 1.0ml/분이었다. 분석물의 측량을 위해 형광 검출(λem=288nm, λex=390nm)을 사용하였다. 인돌로카르바졸에 대한 HPLC 분석은 0-5000ng/ml 농도 범위에 대하여 선형이었다. 이 데이타를 통해 개에서의 생체이용성은 본 발명의 입자-형성 조성물을 사용하여 현저히 개선될 수 있다는 것, 즉, 300% 초과까지 현저히 개선될 수 있다는 것을 제시하였다.
원숭이에서의 생체이용성
원숭이를 사용하여 비수성의 입자-형성 조성물중 제형화된 화합물 IIa-51을 포함하는 생체이용성 연구를 수행하였다. 정맥내(i.v.) 투여 및 경구(p.o.) 투여 후 약물동력학적 파라미터를 측정하였다. 시험 조성은 4마리의 수컷 사이노몰거스 원숭이로 구성되었다. 3mg/kg의 투여량으로 i.v. 투여량을 볼루스로서 투여하였다. 경구 투여량은 10mg/kg의 투여량으로 연질 젤라틴 캡슐제로서 투여하였다(2개의 캡슐제/원숭이/용량). 경구용 제형을 하기 표 6에 기술하였다.
원숭이 연구에서의 제형
제형 성분 (카테고리) 성분 (구체적인 일례) 양 고체/액체 (실온)
A 인돌로카르바졸 계면활성제 화합물 IIa-51 Imwitor® 308 20mg/ml 100% 고체
B 인돌로카르바졸 계면활성제 계면활성제 화합물 IIa-51 Imwitor® 308 Pluronic® F68 20mg/ml 70% 30% 고체
C 인돌로카르바졸 계면활성제 계면활성제 유기 용매 화합물 IIa-51 Imwitor® 308 Pluronic® F68 프로필렌 글리콜 100mg/ml 70% 20% 10% 고체
D 인돌로카르바졸 유기 용매 계면활성제 화합물 IIa-51 PEG 1450 Pluronic® F68 20mg/ml 70% 30% 고체
i.v. 제형은 PEG 1450:Pluronic® F68:히드록시프로필-β-시클로덱스트린:물이었다.
미리 지정된 시점에 혈액 샘플을 채혈하였다. 역상 HPLC에 의해 화합물 IIa-51의 혈장 수준을 측정하였다. 비구획적 방법에 의해 약물동력학적 파라미터를 예측하였다. 약물동력학적 파라미터에 대한 평균치를 하기 표 7에 요약하였다. 표 7에서, Cmax는 피크 혈장 농도이고; Tmax는 피크 혈장 농도에 대한 시간이고; Tt /2는 겉보기 제거 반감기이고; AUC0 -4는 곡선하 면적이고(혈청 농도 대 시간); F%는 절대 생체이용율이다.
Figure 112006035064503-PCT00016
i.v. 투여 후, 평균 제거율값은 1.1±0.1L/hr/kg이고, 평균 분포값은 4.9±0.7L/kg이었다. i.v. 투여 후 화합물 IIa-51은 대량의 분포, 신속한 제거, 및 보통의 Tt /2를 갖는다는 것이 본 결과를 통해 입증되었다. 경구 투여에 기초하여 제형 D는 본 실험에서 조사된 다른 제형에 비하여 우수한 생체이용성을 가졌다. 화합물 IIa-51는 친유성 입자보다 친수성 입자로부터 더욱더 잘 흡수되었고, 이는 제형-의존적 흡착을 나타낸다.
본 분야의 기술자가 이해하는 바와 같이, 상기 교시와 관련하여 본 발명은 다수 수정 및 변형될 수 있다. 따라서, 첨부하는 청구 범위 범주내에서 본 발명은 본원에서 구체적으로 기술되는 것외의 것으로 실시될 수 있고, 본 발명의 범주는 상기 변형을 포함하고자 한다.

Claims (46)

  1. 하기 화학식의 융합된 피롤로카르바졸 또는 그의 입체이성체 또는 제약학상 허용가능한 염 형태; 20%(w/w) 이상의 폴로옥실 스테아레이트; 및 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 조성물:
    Figure 112006035064503-PCT00017
    상기 식에서,
    R3 및 R4는 H, 알킬, Cl, Br, CH2OH, CH2SOCH2CH3, CH2SO2CH2CH3, NHCONHC6H5, CH2SCH2CH3, CH2SC6H5, NHCO2CH3, CH2OC(=O)NHCH2CH3, N(CH3)2, CH=NNH, CH2N(CH3)2, 및 CH2OCH2CH3으로부터 선택되고; R7은 H 및 알킬로부터 선택되고; R15 및 R16은 독립적으로 H, 알킬, OH, CH2OH, 알콕시, 및 C02알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 융합된 피롤로카르바졸이 약 1 내지 약 100mg/ml의 농도로 존재하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 융합된 피롤로카르바졸이 약 1 내지 약 50mg/ml의 농도로 존재하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 융합된 피롤로카르바졸이 하기 화학식을 갖는 것인 조성물:
    Figure 112006035064503-PCT00018
    또는
    Figure 112006035064503-PCT00019
  5. 제4항에 있어서, 융합된 피롤로카르바졸이 하기 화학식을 갖는 것인 조성물.
    Figure 112006035064503-PCT00020
  6. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 300 내지 8000 달톤의 분자량을 갖는 것인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 400 내지 3350 달톤의 분자량을 갖는 것인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 400 내지 1500 달톤의 분자량을 갖는 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 PEG-400, PEG-600, PEG-1000 및 PEG-1450으로부터 선택되는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 폴리옥실 스테아레이트가 Myrj® 52인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜:폴리옥실 스테아레이트의 비가 50:50 내지 80:20 범위인 조성물.
  12. 제11항 있어서, 폴리에틸렌 글리콜:폴리옥실 스테아레이트의 비가 50:50인 조성물.
  13. 제11항 있어서, 폴리에틸렌 글리콜:폴리옥실 스테아레이트의 비가 80:20인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, PEG-400/PEG-1000, PEG-400/PEG-1450, PEG-600/PEG-1000 및 PEG-600/PEG-1450으로부터 선택되는 폴리에틸렌 글리콜 혼합물을 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 혼합물:폴리옥실 스테아레이트의 비가 50:50 내지 80:20인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 혼합물:폴리옥실 스테아레이트의 비가 50:50인 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 혼합물:폴리옥실 스테아레이트의 비가 80:20인 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 25:25:50의 비로 PEG-400:PEG-1000:폴리옥실 스테아레이트를 포함하는 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 25:25:50의 비로 PEG-400:PEG-1450:폴리옥실 스테아레이트를 포함하는 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 40:40:20의 비로 PEG-400:PEG-1000:폴리옥실 스테아레이트를 포함하는 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 40:40:20의 비로 PEG-400:PEG-1450:폴리옥실 스테아레이트를 포함하는 조성물.
  22. 제1항, 제12항 및 제19항 중 어느 한 항의 조성물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 장애가 신경계 장애인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 장애가 암인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 장애가 전립선암인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 암이 급성 골수성 백혈병인 방법.
  27. (a) 유기 용매 및 임의로 항산화제를 약 50-90℃로 가열하여 가열된 혼합물을 형성하는 단계;
    (b) 고전단 균질기를 사용하여 가열된 혼합물중 융합된 피롤로카르바졸을 혼합시켜 균질화된 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 계면활성제를 균질화된 혼합물로 혼합시키는 단계
    를 포함하는, 융합된 피롤로카르바졸, 적어도 하나의 유기 용매, 하나 이상의 계면활성제, 및 임의로 하나 이상의 항산화제를 포함하는 비수성의 입자-형성 조성물을 제조하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 항산화제를 포함하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 온도가 약 50-80℃인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 온도가 약 50-70℃인 방법.
  31. 제27항에 있어서, 융합된 피롤로카르바졸이 하기 화학식, 또는 그의 입체이성체 또는 제약학상 허용가능한 염 형태를 갖는 방법:
    Figure 112006035064503-PCT00021
    상기 식에서,
    환 B 및 환 F는
    a) 1 내지 3개의 탄소 원자가 질소 자에 의해 대체될 수 있는 불포화 6-원 카르보시클릭 방향족 환;
    b) 불포화 5-원 카르보시클릭 방향족 환; 및
    c) 1) 1개의 탄소 원자가 산소, 질소, 또는 황으로 대체되거나;
    2) 2개의 탄소 원자가 황 및 질소, 산소 및 질소, 또는 2개의 질소로 대체되거나;
    3) 3개의 탄소 원자가 3개의 질소로 대체된 불포화 5-원 카르보시클릭 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고;
    G-X-W는
    a) -(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)-;
    b) -CH(R1)-C(=O)-N(R1)-; 및
    c) -N(R1)-C(=0)-CH(R1)-로부터 선택되고;
    Z1 및 Z2는 각각의 경우에 독립적으로 H, H; H, OR; H, SR; H, N(R)2; 및 Z1 및 Z2가 함께 =O, =S, 및 =NR로부터 선택되는 잔기를 형성하는 군으로부터 선택되되; 단, 하나 이상의 쌍 Z1 및 Z2는 =O을 형성하고;
    R은 H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, OC(=O)R1a, OC(=O)NR1cR1d, O(CH2)pNR1cR1d, 0(CH2)pOR1b, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    R1은
    a) H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬;
    b) C(=O)R1a;
    c) OR1b;
    d) C(=O)NHR1b, NR1cR1d, (CH2)pNR1cR1d, (CH2)pOR1b, O(CH2)pOR1b 및 O(CH2)pNR1cR1d로부터 독립적으로 선택되고;
    R1a는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1b는 H 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택되고;
    R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 H, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 식 -(CH2)2-X1-(CH2)2-의 결합 그룹으로부터 선택되고;
    X1는 -0-, -S-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
    R2는 H, SO2R2a, CO2R2a, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, 및 1-8개 탄소의 알킬, 2-8개 탄소의 알케닐, 2-8개 탄소의 알키닐로부터 선택되고
    (여기에서, 1) 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 치환되지 않거나;
    2) 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 1-3개의 R5로 치환된다);
    R2a는 1-6개 탄소의 알킬, 아릴, OR2b, CONH2, NR2cR2d, (CH2)pNR2cR2d, 및 0(CH2)pNR2cR2d로부터 선택되고;
    R2b는 H 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택되고;
    R2C 및 R2d는 각각 독립적으로 H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 식 -(CH2)2-X1-(CH2)2-의 결합 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각의 경우에 독립적으로
    a) H, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, OH, OR9, O(CH2)pNR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NR11R12, 0(CH2)pOR10, CH2OR10, NR11R12, NR10S(=O)2R9, 및 NR10C(=O)R9;
    b) CH2OR14;
    c) NR10C(=O)NR11R12, CO2R10, C(=O)R9, C(=O)NR11R12, CH=NOR10, CH=NR10, (CH2)pNR11R12, (CH2)pNHR14, 및 CH=NNR11R12;
    d) S(O)yR9, (CH2)pS(O)yR9, CH2S(O)yR14;
    e) 1-8개의 탄소를 갖는 알킬, 2-8개의 탄소를 갖는 알케닐, 및 2-8개의 탄소를 갖는 알키닐로부터 선택되고
    (여기에서, 1) 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 치환되지 않거나;
    2) 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 1-3개의 R5로 치환된다);
    R5는 6 내지 10개의 탄소를 갖는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시, 헤테로시클로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬옥시-알콕시, 히드록시알킬티오, 알콕시-알킬티오, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, OR9, X2(CH2)pNR11R12, X2(CH2)pC(=O)NR11R12, X2(CH2)pOC(=O)NR11R12, X2(CH2)pCO2R9, X2(CH2)pS(0)yR9, X2(CH2)pNR10C(=O)NR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NHR10, O-테트라히드로피라닐, NR11R12, NR10C(=O)R9, NR10CO2R9, NR10C(=O)NR11R12, NHC(=NH)NH2, NR10S(0)2R9, S(O)yR9, CO2R10, C(=O)NR11R12, C(=O)R9, CH2OR10, CH=NNR11R12, CH=NOR10, CH=NR9, CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=O)2NR11R12, P (=O)(OR10)2, OR14, 및 5 내지 7개의 탄소를 갖는 모노사카라이드(여기에서, 모노사카라이드의 각각의 히드록실기은 독립적으로 치환되지 않거나, H, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬, 2 내지 5개의 탄소를 갖는 알킬카르보닐옥시, 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시에 의해 대체된다)로부터 선택되고;
    X2는 O, S, 또는 NR10으로부터 선택되고;
    Q는
    1) NR6;
    2) 1-3개 탄소의 치환되지 않은 알킬렌;
    3) 1-3개 탄소의 치환된 알킬렌;
    4) CH=CH, CH(OH)CH(OH), O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O), C(=NOR11), C(OR11)(R11), C(=O)CH(R13), CH(R13)C(=O), C(R10)2, C(=NOR11)CH(R13), CH(R13)C(=NOR11), CH2Z, Z-CH2, CH2ZCH2로부터 선택되고;
    Z는 C(R11)(OR11), O, S, C(=O), C(=NOR11), 및 NR11로부터 선택되고;
    R6은 H, SO2R2a, CO2R2a, C(=O)R2a, C(=O)NR1cR1d, 및 1-8개 탄소의 알킬, 2-8개 탄소의 알케닐, 2-8개 탄소의 알키닐로부터 선택되고
    (여기에서, 1) 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 치환되지 않거나;
    2) 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 1-3개의 R5로 치환된다);
    다르게는, Q가 NR6 또는 C(R10)2일 때, R6 또는 R10은 R2와 결합하여 하기 식
    Figure 112006035064503-PCT00022
    을 형성하고;
    여기에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OH, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 , 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, (CH2)pOR10, (CH2)pOC(=0)NR11R12, 및 (CH2)pNR11R12로부터 선택되거나; R7 및 R8은 함께 식 CH2-X3-CH2의 연결 그룹을 형성하고;
    X3은 결합, O, S, 또는 NR10이고;
    R9는 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬, (CH2)r아릴 및 (CH2)r헤테로아릴로부터 선택되고;
    R10은 H, 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬, (CH2)r아릴 및 (CH2)r헤테로아릴로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각의 경우에 독립적으로
    1) H 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택되거나;
    2) R11 및 R12는 함께 -(CH2)2-X1-(CH2)2-를 형성하고;
    Y는 0, S, N(R10), N+(O-)(R10), N(OR10), 및 CH2로부터 선택되고;
    J는 결합, 0, CH=CH, S, C(=O), CH(OR10), N(R10), N(OR10), CH(NR11R12), C(=0)N(R17), N(R17)C(=O), N(S(O)yR9), N(S(0)yNR11R12), N(C(=O)R17), C(R15R16), N+(O-)(R10), CH(OH)CH(OH), 및 CH(0(C=O)R9)CH(OC(=0)R9)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬; 아릴, 및 7 내지 14개의 탄소를 갖는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R14는 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후 아미노산의 잔기이고;
    R15 및 R16은 각각의 경우에 H, OH, C(=O)R10, O(C=O)R9, 알킬-OH, 및 CO2R10로부터 선택되고;
    R17은 H, 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    p는 독립적으로 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    y는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  32. 제31항에 있어서, 융합된 피롤로카르바졸의 환 B 및 F는 페닐이고, G-X-W는 CH2NR1C(=O), C(=O)NR1CH2, 및 C(=O)NR1C(=0)로부터 선택되고, Q는 NR6인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 융합된 피롤로카르바졸이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
    Figure 112006035064503-PCT00023
  34. 제33항에 있어서, 융합된 피롤로카르바졸의 R3 및 R4는 H, 알킬, Cl, Br, CH20H, CH2SOCH2CH3, CH2SO2CH2CH3, NHCONHC6H5, CH2SCH2CH3, CH2SC6H5, NHC02CH3, CH20C(=O)NHCH2CH3, N(CH3)2, CH=NNH, CH2N(CH3)2, 및 CH20CH2CH3으로부터 선택되고, R7은 H 및 알킬로부터 선택되고, R15 및 R16은 독립적으로 H, 알킬, OH, CH20H, 알콕시 및 CO2알킬로부터 선택되는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 융합된 피롤로카르바졸이 하기 화학식을 갖는 방법:
    Figure 112006035064503-PCT00024
    또는
    Figure 112006035064503-PCT00025
  36. 제27항에 있어서, 유기 용매가 약 300 내지 8000 달톤의 분자량을 갖는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜인 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 400 내지 1500 달톤의 분자량을 갖는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 PEG-400, PEG-600, PEG-1000, 및 PEG-1450으로부터 선택되는 것인 방법.
  39. 제27항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 포화된 폴리글리콜화된 글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 히드록실화된 레시틴, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 지방산 에스테르, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 코폴리머, 폴로옥실 스테아레이트, 폴로옥실 캐스터 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜 히드록시 스테아레이트로부터 선택되는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 계면활성제가 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 포화된 폴리글리콜화된 글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 글리콜, 히드록실화된 레시틴, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 (medium chain) 지방산 에스테르, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 코폴리머, 폴로옥실 스테아레이트, 폴로옥실 캐스터 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜 히드록시 스테아레 이트로부터 선택되는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥실 스테아레이트인 방법.
  42. 제28항에 있어서, 항산화제가 아스코르브산, 아스코르브산의 지방산 에스테르, 부틸화된 히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 및 부틸화된 히드록시아니솔로부터 선택되는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 항산화제가 부틸화된 히드록시아니솔, 프로필 갈레이트 및 시트르산의 혼합물인 방법.
  44. 제27항에 있어서, 유기 용매가 분자량이 약 400 내지 1500 달톤인 폴리에틸렌 글리콜이고, 계면활성제가 폴리옥실 스테아레이트인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 PEG-400, PEG-600, PEG-1000 또는 PEG-1450이고, 폴리옥실 스테아레이트가 Myrj® 52인 방법.
  46. 제27항에 있어서, 유기 용매가 PEG-400/PEG-1000, PEG-400/PEG-1450, PEG-600/PEG-1000, 또는 PEG-600/PEG-1450으로부터 선택되는 폴리에틸렌 글리콜 혼합물 이고, 폴리옥실 스테아레이트가 Myrj® 52인 방법.
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