MX2007003366A

MX2007003366A - Composicion farmaceutica que comprende un ester de temozolomida.

Info

Publication number: MX2007003366A
Application number: MX2007003366A
Authority: MX
Inventors: Yongfeng Wang
Original assignee: Tian Jin Tasly Group Co Ltd
Priority date: 2004-09-22
Filing date: 2005-09-15
Publication date: 2008-03-05
Also published as: EP1798234A1; JP5620046B2; IL182027A0; US7579336B2; RU2007114948A; IL182027A; KR101065984B1; RU2393160C2; WO2006032190A1; DK1798234T3; AR050947A1; ZA200702801B; CA2580910A1; KR20070062569A; JP2013028630A; AU2005287799B2; EP1798234B1; HK1100440A1; JP2008513523A; NZ554609A

Abstract

La presente invencion describe compuestos Temozolomida-8-carboxila to de la formula general I, el proceso para preparacion, composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos y el uso de los compuestos y composiciones farmaceuticas para la fabricacion de un medicamento antitumor. Dicha composicion farmaceutica comprende uno o mas compuestos Temozolomida-8-carboxi lato de la formula general I como ingrediente activo, junto con portadores farmaceuticos convencionales. La composicion tambien comprende uno o mas materiales acidos farmaceuticamente aceptables, opcionalmente derivados de alcoholes secundarios o terciarios o ester o eter de los mismos. Dicha composicion farmaceutica puede ser preparada como diversas formulaciones comunes, particularmente formulaciones orales asi como parches topicamente transdermicos. La presente invencion tambien describe la aplicacion de los compuestos y las composiciones para tratar un tumor.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN ESTER DE TEMOZOLOMIDA Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de la medicina. Más específicamente, la presente invención se refiere a derivados de temozolomida-8-carboxilato, método para prepararlos, composiciones que los comprenden y al uso de los derivados y composiciones en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor, en particular al uso del compuesto y composición en preparaciones orales y transdérmicas para el tratamiento de tumores tales como carcinoma de piel, carcinoma de cerebro y linfoma. Arte previo Temozolomida (de aquí en adelante, referida como "TMZ"), un agente alquilante para el tratamiento de carcinoma, tiene una bioactividad de anti-tumor de amplio espectro [L.H. Tsang, y col. Cáncer Chemother Pharmacol. 27 (1991) : 342-346] , el cual en particular tiene bioactividad para el tratamiento de neuroglioma (carcinoma de cerebro) y melanoma maligno (carcinoma de piel) . En algunos países occidentales, la cápsula de TMZ ha sido aprobada para ser utilizada para el tratamiento de neuroglioma maligno. WO 0057867 describe un método para utilizar TMZ en un programa cíclico. Asimismo, la cápsula TMZ ha sido aprobada para ser utilizada clínicamente en China. Ensayos clínicos en fase II mostraron que TMZ tenía actividad para curar melanoma maligno [N.M. Bleehen, y col. J. Clin. Oncol. 13 (1995) : 910-913] , y recientes ensayos clínicos en fase III revelaron que TMZ tiene la misma actividad que la dacarbazina para curar melanoma maligno [M.R. Middleton, y col. J. Clin. Oncol. 18 (2000): 158-166] incluso con los mismos efectos laterales entre ellos tales como leucocitopenia, náusea, vómitos, pérdida de cabello, erupción roja y constipación. Además, la administración oral de TMZ presentó mielotoxicidad limitada por dosis [A.M. Heimberger, y col. Clin. Can. Res. 6 (2000): 4148- 4153] . Estudios previos sobre cambios en la formulación exhibieron que la administración por inyección intratecal de una solución de TMZ podía disminuir los efectos laterales [J.H. Sampson, y col. Clin. Can. Res. 5 (1999): 1183-1188] . Por lo tanto, debería inferirse que la preparación transdérmica es la ideal para TMZ a fin de curar carcinoma de piel, especialmente durante el período temprano. Algunos estudios han probado que la administración local de toremifene en sitios de carcinoma podrían resultar en una elevada concentración local, a la vez que se disminuye la concentración sistémica [L.'Soe, y col. Cáncer Chemother. Pharmacol., 39 (1997): 513-520], lo cual trajo una menor toxicidad sistémica. Generalmente, la administración percutánea está condicionada por tanto la barrera dérmica y las propiedades fisicoquímicas de la droga. La inestabilidad y la insolubilidad de dicha droga evitan que la misma sea utilizada en preparaciones. Estudios, tal como publicados en WO 0057867, mostraron que su incapacidad de permear piel artificial (membrana de silicio) , piel de rata y piel humana la volvían imposible de preparar en preparaciones transdérmicas. En vista de esto, la aplicación de TMZ estará limitada en una gran extensión.

Previamente, apuntando a la modificación de estructura, muchos derivados han sido sintetizados, muchos de los cuales fueron dirigidos al reemplazo de grupos sustituyentes en el átomo de nitrógeno N° 3 y la modificación del grupo sustituyente en el átomo de nitrógeno del grupo amida de posición N° 8. La fórmula general, tal como se describe en EP 0252682 (1987), reivindicaba temozolomida-8-carboxilatos de metilo, etilo, propilo y butilo, pero no divulgaba sus acciones farmacológicas y las actividades para el tratamiento de carcinomas . Por otro lado, los compuestos de imidazo [5 , 1 -d] -1 , 2 , 3 , 5-tetrazin-4-ona, típicamente representados como TMZ, comparten una característica común de muy mala solubilidad, es decir, pueden difícilmente ser disueltos en cualquier solvente comúnmente utilizado tal como acetato de etilo, diclorometano y agua. Los mismos exhiben una baja solubilidad de aproximadamente 1~5% en una mezcla de solvente orgánico y agua, por ejemplo la solución acuosa de ácido acético, acetonitrilo, acetona, metanol o etanol con la concentración de 1-10%. Incluso en el solvente polar no protónico-DMSO, su solubilidad es de aproximadamente 5%. Adicionalmente, otro rasgo de estos compuestos es su inestabilidad, la cual no ,• está incorporada simplemente a su sensibilidad a la luz, lo que es más, por su sensibilidad a medios alcalinos con valor de pH superior a 7 y aquellos medios con grupos nucleofílicos tales como los compuestos que contienen grupos a idógeno, hidroxilo y mercapto. Por ejemplo, el ambiente con el valor de pH superior a 7 hará que estos compuestos se descompongan rápidamente y cambien de color (rojo); lo mismo puede ocurrir en metanol y etanol. Está por lo tanto limitado a metanol y etanol ser utilizados como mejoradores de la solubilidad en la fabricación de preparaciones. Por lo tanto, parece ser muy deseado desarrollar un compuesto bioactivo novedoso y buscar los métodos para mejorar su estabilidad y solubilidad en la aplicación en la industria farmacéutica. Descripción detallada de la invención Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proveer derivados de 3 , 4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo [5, 1-d] -1, 2 , 3 , 5-tetrazina-8-carboxilato de la fórmula general (I) y los métodos para producir los mismos, y las composiciones que comprenden dichos derivados y métodos para preparar dichas composiciones. Los inventores de la presente invención han encontrado que los derivados de 3 , 4 -dihidro-3-metil-4 -oxoimidazo [5 , 1-d] -1 , 2 , 3 , 5-tetrazina-8-carboxilato de la formula general (I) y las composiciones que' los comprenden tienen la bioactividad para el tratamiento de tumores, y serán utilizados para el tratamiento de carcinomas, especialmente para el carcinoma de piel, carcinoma de cerebro y carcinoma linfático etc. Por lo tanto, otro objeto de la presente invención es proveer el uso de los derivados de 3 , 4-dihidro-3-metil-4 -oxoimidazo [5 , 1-d] -1 , 2 , 3 , 5-tetrazina-8-carboxilato dé la fórmula general (I) y las composiciones que los comprenden, en la fabricación de drogas para el tratamiento de carcinomas, en donde dichos carcinomas incluyen carcinoma de piel, carcinoma de cerebro y carcinoma linfático etc. Otro objeto de la invención es proveer todo tipo de preparaciones que tienen la bioactividad de anti-tumor y comprenden los derivados de temozolomida-8 -carboxilato de la fórmula general (I) como los ingredientes activos, especialmente, las preparaciones orales y parches transdérmicos tópicos (parche de penetración dérmica) . Dichos parches transdérmicos tópicos incluyen parche de liberación controlada del tipo difusión por matriz, parche de liberación controlada del tipo reservorio sólido, o parche de liberación controlada del tipo reservorio líquido. La estructura de dicho 3 , 4 -dihidro-3 -metil-4 -oxoimidazo [5 , 1-d] -1 , 2 , 3 , 5-tetrazina-8-carboxilato en la presente invención está representado por la fórmula general (I) como sigue: En donde X es O ó S; R es un alquilo de cadena lineal o ramificada C3-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10, alquenilo lineal o ramificado C3-C10 o alquinilo C3-C10 de cadena lineal o ramificada; Adicionalmente, si R tiene un grupo sustituyente, dicho grupo sustituyente puede ser alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, grupo alquiltio C1-C6, grupo alquil amino C1-C6, fenilo o fenilo sustituido con halógeno. Preferiblemente, X es 0. En la anterior definición, el término alquilo C3-C10 de cadena lineal o ramificada utilizado en la presente, es un hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada saturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, por ejemplo propilo, butilo, amilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo etc., y todos sus isómeros tales como isopropilo, isobutilo, tert-butilo, iso-hexilo o isoheptilo etc. El R preferido es seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo, amilo, 1-metil-butilo , 2 -metil-butilo, 3 -metil-butilo, hexilo, 1-metil-amilo, 2-metil-amilo, 3 -metil-amilo, 4-metil-amilo, heptilo, 1-metil -hexilo, 2-metil-hexilo, 3 -metil-hexilo, 4-metil-hexilo, 5-metil-hexilo, octilo, 1-metil-heptilo, 2-metil-heptilo, 3-metil-heptilo, 4 -metil-heptilo, 5-metil-heptilo, 6-metil-heptilo, 1-etil-propilo, 1-etil-butilo, 1-etil-amilo, 2-etil-amilo o 3 -etil-amilo . El R más preferido es n-hexilo, iso-hexilo y ciciohexilo. El R más preferido es n-hexilo. De acuerdo con los grupos descriptos anteriormente, los derivados de TMZ-8-carboxilo incluyen: 3 , 4 -dihidro- 3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de metilo; 3 , 4 -dihidro- -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de etilo; 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de propilo; 3 , 4 -dihidro- 3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de butilo; 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-metil-butilo; 3 , 4 -dihidro-3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-etil-butilo; 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-etil-propilo; 3,4 -dihidro-3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2, 3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-etil-amilo; 3 , 4 -dihidro-3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2, 3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-metil-hexilo; 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3, 5-tetrazina-8-carboxilato de 2 -metil-hexilo; 3 , 4 -dihidro-3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2, 3,5-tetrazina-8-carboxilato de 3 -metil-hexilo; 3 , 4 -dihidro-3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5 tetrazina-8-carboxilato de 4-metil-hexilo; 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5- tetrazina-8-carboxilato de 5-metil-hexilo; 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3, 5-tetrazina-8-carboxilato de 1-metil-heptilo ; 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 2-metil-heptilo; 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 3 -metil-heptilo; 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 4-metil-heptilo; 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 5 -metil -heptilo; 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 6-metil -heptilo; 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de amilo; 3 , 4 -dihidro- 3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2, 3,5-tetrazina-8-carboxilato de n-hexilo; 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2, 3,5-tetrazina-8-carboxilato de ciciohexilo; 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2, 3,5-tetrazina-8-carboxilato de iso-hexilo; 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2, 3,5-tetrazina-8-carboxilato de heptilo; 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2, 3, 5 tetrazina-8-carboxilato de octilo; los más preferidos son 3 , 4-dihidro-3 -metil-4-oxoimidazo [5 , 1-d] -1, 2 , 3 , 5-tetrazina-8-carboxilato de n-hexilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de iso-hexilo y 3 , 4-dihidro-3-metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3, 5 -tetrazina- 8 -carboxilato de ciciohexilo; el más preferido es 3 , 4 -dihidro-3 -metil-4-oxoimidazo [5 , 1-d] -1 , 2 , 3 , 5-tetrazina-8-carboxilato de n-hexilo . En la definición anterior, el término cicloalquilo C3-C10 utilizado en la presente es un hidrocarbilo cíclico saturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, cicloamilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo etc. En la definición anterior, el término alquenilo C3-C10 se refiere a alquilo que contiene 1,2 o 3 dobles enlaces no saturados y 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono tales como propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y heptadienilo, etc. En la definición anterior, el término alquinilo C3-C10 se refiere a alquilo que contiene 1, 2 ó 3 triples enlaces no saturados y 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono tales como propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y heptinilo etc. En la definición anterior, el término alquilo C1-C6, tal como se define anteriormente, se refiere a cadena de alquilo lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, amilo, hexilo etc. y todos sus isómeros. En la definición anterior, el término alcoxi C1-C6 corresponde a alquilo mencionado anteriormente, el cual contiene un átomo de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexiloxi y todos sus isómeros.

En la definición anterior, el término alquiltio C1-C6 corresponde a alcoxilo mencionado anteriormente, en el cual el átomo de oxígeno es reemplazado por un átomo de azufre, tal como metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, amiltio, hexiltio etc. y todos sus isómeros. En la definición anterior, el término grupos alquil amino C1-C6 se refiere a amidógeno que contiene uno o dos alquilos tal como definidos anteriormente, tal como metilamino, etilamino, dimetilamino, butilamino, amilamino, hexilamino etc. y todos sus isómeros. En la definición anterior, el término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, compuestos de la fórmula general (I) son preparados mediante las etapas a continuación: TMZ se mezcla con ácido sulfúrico concentrado con agitación. Se disuelve nitrito de sodio en agua y luego es agregado de a gotas dentro de la mezcla en un baño de hielo a una temperatura por debajo de 15°C para agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega hielo a la mezcla resultante y se enfría en un baño de hielo durante 1 hora. El producto sólido de ácido TMZ se colecta por filtración y se seca en vacío. La mezcla de DMF anhidro y THF anhidro se inyecta en un matraz llenado con ácido TMZ y Pybrop agitando a fin de disolver el sólido completamente en ella, a la cual, en baño de hielo, se agrega DMAP. Luego, una cantidad apropiada de alcohol hidrocarbonato o mercapto alquilo anhidro se inyecta dentro de la mezcla resultante y se continúa la reacción durante media hora, y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Luego de que la reacción se completa, la suspensión se filtra por un embudo Buchner. El licor madre obtenido se destila. y se agrega hielo al residuo y el producto se obtiene mediante extracción con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se combina y se seca con sulfato de magnesio anhidro. El acetato de etilo se elimina mediante evaporación rotatoria para obtener los residuos. Los residuos son secuencialmente purificados con columna de gel de sílice y el producto final se obtiene mediante evaporación de solventes. El producto fue identificado mediante espectro de IR, 1H-NMR, 13C-NMR y MS . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proveen las composiciones que contienen dichos derivados de 3 , 4-Dihidro-3 -metil-4-oxoimidazo [5 , 1-d] -1 , 2 , 3 , 5- tetrazina-8-carboxilato y los métodos para producirlas. Las composiciones farmacéuticas de la invención tienen actividad de anti-tumor, en donde dichas composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la fórmula general (I) como los ingredientes activos junto con los portadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Dichos portadores son los conocidos en el arte previo tales como excipientes líquidos o sólidos, diluyentes, agentes humectantes, preservantes, agentes enmascaradores del sabor y agentes colorantes, etc. Las composiciones de la invención comprenden uno o más compuestos de dicha fórmula general (I) co o los ingredientes activos. Los compuestos preferidos de la formula general (I) son seleccionados de un grupo que consiste en: 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de metilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de etilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5- tetrazina-8-carboxilato de propilo, 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de butilo, 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-metil-butilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-etil -butilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-etil-propilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-etil-amilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-metil-hexilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 2 -metil-hexilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 3 -metil-hexilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 4-metil-hexilo, 3,4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 5-metil-hexilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-metil-heptilo, 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 2-metil-heptilo, 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 3 -metil -heptilo, 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 4-metil-heptilo, 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 5-metil-heptilo, 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 6-metil-heptilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de amilo, 3, 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de n-hexilo, 3 , 4-dihidro- 3-metil-4-oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8 -carboxilato de iso-hexilo, 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de ciciohexilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de heptilo y 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de octilo; los compuestos más preferidos son 3 , 4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo [5 , 1-d] -1 , 2 , 3 , 5-tetrazina-8-carboxilato de n-hexilo, 3,4-dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -l,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de iso-hexilo y 3 , 4 -dihidro-3 -metil-4 -oxoimidazo [5 , 1-d] -1, 2 , 3 , 5-tetrazina-8-carboxilato de ciciohexilo. El compuesto más preferido es 3 , 4-dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3, 5 -tetrazina- 8 -carboxilato de n-hexilo. Adicionalmente, las composiciones de la invención pueden aún comprender componentes ácidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los excipientes o portadores ácidos utilizados en la industria farmacéutica tales como ácido oleico, ácido esteárico, ácido linolénico, ácido fumárico, ácido bencencarboxílico, ácido tartárico, ácido sórbico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, EDTA etc. Aquellos componentes ácidos juegan un rol estabilizante de los compuestos de la fórmula general (I) . Asimismo, los inventores de la invención encontraron que la solubilidad y la cantidad transportada de TMZ-8-carboxilato, los ingredientes activos de las composiciones, serán mejorados en el medio mediante la adición de 0.5%-20%, preferiblemente 1%-10%, de •- un alcohol terciario o alcohol secundario farmacéuticamente aceptable, calculado por el peso total de la composición.-En donde, el alcohol preferido es un alcohol terciario o secundario C3-C8, por ejemplo isopropanol, alcohol isobutílico, alcohol isoamílico, alcohol tert-butílico, o sus derivados esteres o éteres tales como triglicéridos y poliglicol éter. Consecuentemente, dichas sustancias pueden ser utilizadas como mejoradores de solubilidad en la composición y diversos tipos de formulaciones que comprenden derivados de TMZ- 8 -carboxilato u otros imidazo [5, 1-d] -1,2,3, 5-tetrazin-4 -onas . La composición de la invención puede ser preparada como cualquier preparación farmacéutica convencional. Concretamente, las preparaciones están diseñadas sobre las base de los factores a continuación: el efecto deseado, propiedades de los ingredientes activos, dosis, edad de los pacientes, sexo y estado de la enfermedad. Estas preparaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, inyección, rectal, administración tópica, por ejemplo, tableta, pildora, polvo dispersado, cápsula, granulo, emulsión, solución, suspensión, jarabe, supositorio sólido vaginal o rectal y parche de uso tópico. La preparación preferida es una preparación transdérmica administrada tópicamente o una preparación administrada oralmente. La preparación más preferida es la preparación transdérmica administrada tópicamente. La composición y todas sus preparaciones de la invención pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia. De acuerdo con la invención, una de las preparaciones adecuadas para los derivados de 3,4-dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -l,2,3,5-tetrazina-8- carboxilato es la preparación oral, que incluye preparaciones sólidas y líquidas, de las cuales las preparaciones sólidas adecuadas administradas oralmente incluyen tabletas, pildoras, polvos dispersados, cápsulas y granulos, etc. Durante el proceso de preparar las formulaciones sólidas, los bioagentes, derivados de TMZ-8-carboxilato pueden ser tanto mezclados con ningún diluyente inerte, como mezclados con al menos un tipo de diluyentes inertes que incluyen carbonato de calcio, almidón, ácido algínico o lactosa, etc., a los cuales los componentes ácidos pueden ser agregados tales como ácido fumárico, ácido tartárico, ácido sórbico y ácido cítrico, etc. Además de los componentes descriptos anteriormente, otros componentes pueden incluirse en la formulación tales como lubricante estearato de magnesio. Además, os derivados de TMZ-8-carboxilato pueden ser preparados en preparaciones líquidas administradas oralmente, que incluyen emulsión, solución, suspensión y jarabe, etc. En las preparaciones anteriores, el líquido acuoso que comprende surfactante o parafina líquida siempre actúa como los diluyentes inertes, aparte de los diluyentes inertes, otros aditivos también pueden ser incluidos, por ejemplo agentes humectantes, suspensiones tales como polivinilpirrolidona (PVP), agentes endulzantes, agentes enmascaradores del sabor, saborizantes y preservantes..

Otra preparación farmacéutica adecuada para los derivados de 3 , 4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo [5 , 1-d] -1 , 2 , 3 , 5-tetrazina-8-carboxilato es el supositorio, que incluye supositorio sólido para administración vaginal o rectal. Aparte de aquellos excipientes convencionales, a fin de alcanzar el objetivo de liberación sostenida o controlada, dicho supositorio generalmente incluye un polímero biodegradable tal como ácido poliláctico (PLGA) , polianhídrido y poli (anhídrido mixto) de CPP y SA. En vista de las buenas propiedades de los derivados de 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3, 5-tetrazina-8-carboxilato capaces de penetrar la piel, las preparaciones más preferidas para ellos son < las preparaciones transdérmicas administradas tópicamente, que incluyen tintura, suspensión, emulsión, ungüento, gel, supositorio, película y parche, etc. Como regla, las preparaciones transdérmicas administradas tópicamente comprenden excipientes tales como medio oleoso y surfactante . Dicho medio oleoso utilizado en las preparaciones transdérmicas administradas tópicamente es seleccionado de un grupo que consiste en ácido oleico, miristato : de isopropilo (IPM) , ácido láurico, cera de abejas, alcohol cetílico, alcohol estearílico, parafina líquida, vaselina, lanolina anhidra, ácido esteárico, aceite de semilla de algodón, aceite de castor, ácido linolénico y triglicérido, etc. Dicho surfactante comúnmente utilizado es seleccionado de un grupo que consiste en fosfolípido, tipo Myrj , tipo Brij, tipo Tween, acacia, tragacanto, gluten y vitamina E TPGS (VE TPGS) etc. Los parches transdérmicos preferidos administrados tópicamente para el TMZ-8 -carboxilato están divididos en dos grupos: tipo matriz y tipo reservorio. Los de tipo matriz pueden ser divididos en matriz simple (AM) y poli matriz (PM) , y los de tipo reservorio incluyen sistema de reservorio líquido (LRS) y sistema de reservorio sólido (SRS) , el cual está compuesto de adhesivos multi-capa (MLA) y matriz de polímero multi-capa (MLM) . Básicamente, ambos tipos matriz y reservorio de preparaciones transdérmicas administradas tópicamente, comprenden sustancialmente: matriz, materiales poliméricos, reservorio de droga (propiamente solución o suspensión de droga), membrana de tasa moderada, adhesivos sensibles a la presión (PSAs) y capas de liberación para proteger PSAs. Una discusión adicional se provee a continuación-: Parche del tipo reservorio sólido: la matriz es la microemulsión transparente y estable y sus preparaciones, formadas por fase acuosa, fase oleosa y surfactantés en diferentes proporciones, la cual está dividida en parche de reservorio líquido y sólido. En dicho parche de reservorio sólido se puede seleccionar tanto ácido oleico o miristato de isopropilo (IPM) como la fase oleosa, o ácido láurico, cera de abejas, alcohol cetílico, alcohol estearílico, parafina líquida, vaselina, lanolina anhidra, ácido esteárico, aceite de semilla de algodón, aceite de castor y ácido linolénico, etc. como la fase oleosa . La fase oleosa preferida del parche de reservorio sólido de 3 , 4-dihidro-3 -metil-4 -oxoimidazo [5 , 1-d] -1 , 2 , 3 , 5-tetrazina-8-carboxilato de la invención es el miristato de isopropilo (IPM) o ácido oleico, la fase acuosa preferida es agua y el surfactante preferido es VE TPGS y ácido cítrico. El parche de liberación controlada de tipo reservorio líquido se prepara fundiendo por calor una matriz no permeable (o matriz), droga líquida, membrana de tasa moderada, PSAs y capa de liberación. En donde la estructura de cada parte del parche de tipo reservorio líquido de la invención está dada como sigue: Matriz, la matriz no permeable, generalmente se refiere a polímeros sintetizados que tienen permeabilidad o no permeabilidad tal como el poliéster, politeno, cloruro de polivinilo (PVC), poli (cloruro de vinilideno) (PVDC) y poliuretano, etc. También puede ser de polímeros naturales tales como algodón y lana, etc. La matriz de la invención puede ser seleccionada de un grupo que consiste en PVC, nitroglicerina (Transdermal®) , polidimetilsiloxano (Nitrodisc®) , PVP, polivinil alcohol (Nitro-Dur® I), complejo de óxido de polieteno, PEG, todos los derivados de PEG tales como polietilenglicol monometil éter o polietilenglicol dimetil éter, polietilenglicol succinato (TPGS) y VE TPGS, etc. El preferido es politeno, cloruro de polivinilo, PVDC, poliuretano o algodón. Preferiblemente, la membrana de tasa moderada es la membrana formada por copolímero de etileno y acetato de vinilo, o las membranas homogéneas tales como membrana de poliuretano y membrana de diacetato de glicol. El PSAs es un bioadhesivo único, preferiblemente la goma sensible a la presión polisiloxano o goma sensible a la presión poliacrilato . Los parches de liberación controlada de tipo reservorio de la invención pueden ser preparados mediante un proceso que comprende las siguientes etapas: pesar una cantidad apropiada de TMZ-8-carboxilato de n-hexilo y pulverizarla a polvo fino, agregar agua de forma que la fase acuosa tal como el agua, la fase oleosa tal como el ácido oleico, etc. y el surfactante tal como VE TPGS, etc. se mezclen bien, a la cual se agrega la droga pulverizada para moler hasta microemulsión, seguido del agregado de una membrana de tasa moderada tal como la membrana formada por el copolímero de etileno y acetato de vinilo y una cantidad apropiada de PSAs para agitar bien, desgasificando mediante preservación en calor utilizando un baño de agua y dispersando sobre una matriz de polietileno, secando y cortando en pequeñas porciones para obtener el producto final . Dichos parches de matriz de adhesivo único de la invención se preparan mediante un proceso que comprende las siguientes etapas: dispersar la droga en PSAs, con la cual se controla la liberación de la droga. Las características del sistema de liberación controlada son: el volumen pequeño, proceso técnico más simple y más fácil para la industrialización. En donde el excipiente de la matriz adhesiva de droga de la invención es seleccionado de un grupo que consiste en polímeros naturales o sintéticos, que incluyen cloruro de polivinilo, poliacrilato, polidimetilsiloxano y polímeros hidrofílicos tales como PVP, alcohol polivinílico, gel acuoso hecho de gel (Prostep®) , PVP, complejo de PVP y óxido de polieteno, PEG y sus derivados tales como polietilenglicol monometil éter o polietilenglicol dimetil éter, polietilenglicol succinato y VETPGS. El preferido es poliacrilato. Usualmente, dicho TMZ-8 -carboxilato es administrado a una dosis de 0,1-200 mg/día/kg de peso corporal, preferiblemente, 1-20 mg/día/kg de peso corporal. Estudio de solubilidad en lípido, estabilidad y solubilidad para el TMZ-8-carboxilato Los estudios mostraron que, comparado con el TMZ, los derivados de TMZ-8 -carboxilato han sido significativamente mejorados en la solubilidad en lípidos. Por ejemplo, tomando Log P como estándar, Log P para TMZ es -0,66, mientras que Log P para TMZ- 8-carboxilato de n-hexilo es 2,56. Esto significa que TMZ-8 -carboxilato de n-hexilo es una droga ideal para administración transdérmica tópica. (Para el método de medición de Log P, ver Leo and Hansch, Chemical Reviews 71 No .6 Diciembre de 1971 (Partition Coefficients and their uses, Leo A. Hansch C. Elkins D) . Los inventores de la invención encontraron que la estabilidad sería mejorada grandemente para los derivados de TMZ-8-carboxilato solos o junto con otras imidazo [5,1-d] -1, 2 , 3 , 5-tetrazin-4-onas bajo condiciones acidas (pH 1-6,5) mediante la adición de componentes ácidos farmacéuticamente aceptables. De esta forma, haciendo uso de esta propiedad, se mejorará ampliamente la estabilidad de ingredientes activos en las preparaciones l'íquidas tales como tintura, suspensión, emulsión e inyección, y las preparaciones sólidas tales como ungüento, supositorio y película. Dichos componentes ácidos incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido linolénico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido sórbico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético y EDTA, etc. Además, los inventores de la invención, encontraron que la solubilidad y la cantidad transportada de TMZ-8-carboxilato, el ingrediente activo de la composición, será mejorado en el medio mediante la adición de 0,5%~20% de un alcohol terciario o alcohol secundario farmacéuticamente aceptable, tal como isopropanol, alcohol isobutílico, alcohol isoamílico, alcohol tert-butílico, o sus derivados esteres o éteres tales como triglicéridos, poliglicol éter. Consecuentemente, un alcohol terciario o alcohol secundario tal como isopropanol, alcohol isobutílico, alcohol isoamílico, alcohol tert-butílico, etc. puede ser utilizado como el mejorador de solubilidad en la composición que comprende derivados de TMZ-8-carboxilato y otras imidazo [5 , 1-d] -1 , 2 , 3 , 5-tetrazin-4-onas . Basado en los resultados, tal como se describe anteriormente, se provee una composición anti-tumor, la cual comprende uno o más derivados de TMZ- 8 -carboxilato, componentes ácidos farmacéuticamente aceptables, opcionalmente un alcohol terciario o secundario farmacéuticamente aceptable y sus derivados, y excipientes y/o portadores farmacéuticamente aceptables. La invención también provee diversas preparaciones hechas por la composición de la invención. Los siguientes experimentos de acciones farmacéuticas in vi tro contra carcinoma para TMZ-8-carboxilato de metilo, TMZ-8-carboxilato de butilo y TMZ-8-carboxilato de n-hexilo estarán presentes para ilustrar su eficacia benéfica. Estudio in vi tro de TMZ-8-carboxilato sobre los efectos para matar células tumorales El experimento se llevó a cabo seleccionando la inyección de fluorouracilo (lO l : 0 , 25g) comprada de Xudong Pharmaceutical Co . Ltd, con el número de lote 000612 como la droga para el control positivo, TMZ-8-carboxilato de metilo, TMZ-8-carboxilato de butilo y TMZ-8 -carboxilato de n-hexilo y el ácido TMZ, el cual ha sido conocido como un compuesto activo contra carcinoma. Las cepas de células cancerosas incluyen HCT-8 (células de carcinoma de colon humano) , A549 (células de carcinoma de pulmón humano), MCF-7 (células de carcinoma de mama humano) , Bel7402 (células de carcinoma de hígado humano) , BGC-823 (células de carcinoma gástrico humano) y MV3 (células de melanoma humano) .

Drogas y Reactivos Ácido TMZ es un polvo blanco. TMZ-8-carboxilato de metilo, TMZ-8-carboxilato de butilo y TMZ-8-carboxilato de n-hexilo, cristales escamosos blancos, fueron fabricados mediante el método descripto en el ejemplo 2. Inyección de Fluorouracilo ( lOml : 0 , 25g) , seleccionada como droga para el control positivo, comprada de Xudong Pharmaceutical Co . Ltd, con número de lote 000612. RPMI fue producido por GIBCO. Suero bovino fue comprado de Sijiqing bio-engineer material Co. Ltd., Hangzhou. Y MTT fue producido por Bebco.

Cepas celulares . . Todas las cepas celulares cancerosas de HCT-8, A549, MCF-7, Bel-7402, BGC-828 y MV3 fueron crecidas y transferidas de cultivo de Beijing Institute of Materia Medica, Chínese Academy of Medical Sciences y Peking Union Medical College. Aparato: instrumento de marcación enzimática BIORAD 550. Método : Sal de tetranitrazol [bromuro de 3-4,5-dimetiltiazol-2-il-2 , 5-difenil-tetrazol , MTT] ensayo de reducción fue aplicado para recolectar aquellas células de carcinoma bien crecidas. La solución de cultivo RPMI 1640 que contiene 10% suero bovino fue utilizado para preparar una suspensión de células lxl04/ml e inoculado en una placa de cultivo de 96 pocilios con lOOuL por pocilio (que contiene 1000 células de carcinoma) . Luego de 24 horas de cultivo en un incubador térmico de 5% C02 a una temperatura de 37 °C, se agregaron las drogas. El grupo control blanco fue establecido y la droga para el control positivo fue Fluorouracilo. La droga ensayada fue dividida en cinco grupos a diferentes concentraciones, cada concentración agregada dentro de tres pocilios paralelos, y ubicadas en un incubador térmico de 5% C02 a una temperatura de 37 °C para cultivar durante cuatro días. La solución de cultivo se descartó y lOOuL de la solución MTT (0,4mg/ml, preparada con RPMI1640) fue agregada por pocilio para continuar con el cultivo durante cuatro horas a una temperatura de 37 °C. El sobrenadante fue descartado y 150uL de DMSO se agregaron para disolver los granulos de Fomazan. Luego de una suave agitación, el valor de OD fue medido con un instrumento de marcación enzimática Biorad 550 a una longitud de onda de medición de 540nm y la longitud de onda de referencia de 450nm.

Resultados Los datos de tasa de inhibición celular fueron luego graficados vs . la concentración de las drogas para obtener la curva de dosis-reacción, con la cual calcular la concentración inhibitoria 50% IC50. Ver tablas 1 y 2. El resultado (ver tabla 1) mostró que los rangos de IC50 de cuatro drogas (TMZ-8-carboxilato de metilo, TMZ- 8-carboxilato de butilo, TMZ-8-carboxilato de n-hexilo y ácido TMZ) fueron de 10-30 ug/ml, y no se observó 10 diferencia significativa entre ellos en su acción sobre las células. Tabla 1 resultados del método MTT para matar carcinomas 15 Influencia de la administración tópica de TMZ-8-carboxilato de hexilo sobre el crecimiento de melanoma humano xenotransplantado en ratones desnudos MV3. TMZ-8-carboxilato de hexilo fue seleccionado como representativo para investigar la influencia de los derivados de MTZ-8 -carboxilato sobre el crecimiento de melanoma humano xenotransplantado en ratones desnudos MV3.

TMZ-8-carboxilato de hexilo fue disuelto en DMSO para obtener una solución 50 mg/ml. El melanoma humano fue xenotransplantado a los ratones desnudos de BALB/c-nu para permitir su crecimiento. Hasta que el tumor se expandió a un volumen de 100-300 mm3, todos los animales fueron divididos en dos grupos de acuerdo con el tamaño del tumor, ocho por grupo . De estos dos grupos, uno fue el grupo tratamiento en tratamiento terapéutico dispersando la solución de TMZ- 8-carboxilato de hexilo; otro fue el grupo control donde el tumor creció naturalmente. En el grupo tratamiento, la droga fue administrada dispersando la droga en la posición del tumor y el . área circundante (2cmx2cm) dos veces por día (una vez en Sábado y Domingo) . Cada vez que la solución se secaban la administración se repetía por 1 o 2 veces. La dosis diaria promedio de TMZ-8-carboxilato de hexilo administrada en un ratón totalizó 20 mg. Se midió el volumen del tumor en el ratón dos veces por semana, de modo de observar y registrar su crecimiento dinámicamente. Cuando el tumor del grupo control creció hasta un volumen dado, se mataron los ratones y el tumor fue extraído, pesado para calcular tasa de inhibición de crecimiento, y utilizando volúmenes relativos del tumor en dos grupos para calcular la proliferación del tumor (T/C(%)) . El volumen de tumor (TV) fue calculado mediante la ecuación siguiente: Longitud x ancho2 -- 2 El volumen de tumor relativo (RTV) es calculado mediante la ecuación siguiente: Vt/Vo, en donde el Vo es el TV medido en el momento en que los animales fueron criados en jaulas separadas, y Vt es el TV medido en cada momento posterior. El ensayo t fue utilizado para comparar las diferencias estadísticas entre dos grupos en varios índices tales como peso de tumor, TV y RTV. La tasa de proliferación relativa (T/C(%)) fue utilizada como el índice para evaluar la bioactividad para el tratamiento de carcinomas, la cual fue evaluada como sigue: T /^?>/\ GrupoTrata miento (T) RTV 1?? 1 / C (%) = xlOO GrupoContr ol (C)RTV Criterios para evaluar efectos: El efecto fue evaluado mediante análisis estadístico. El efecto fue considerado como no válido cuando T/C(%) es más de 60, y como efectivo cuando T/C(%) es igual o menor de 60 y p<0, 05. Los resultados mostraron que TMZ-8 -carboxilato de n-hexilo tenía efectos inhibitorios significativos sobre el crecimiento de carcinomas en los ratones, y fuertes efectos de mortandad sobre carcinomas tales como melanoma humano MV3 , 20 mg del cual, administrado externamente, diariamente en un ratón, había manifestado acciones de inhibición sobre carcinomas injertados. Para el final del experimento, comparando con el grupo control, hubieron diferencias estadísticamente significativas para tanto el peso como el volumen del tumor. Los resultados pueden verse en las Figuras 1, 2 y tabla 2. La Figura 1 muestra la influencia sobre el crecimiento de los melanomas humanos mediante la dispersión de TMZ-8-carboxilato de hexilo, y puede verse que, comparado con el grupo control, el crecimiento de melanomas humanos en el grupo tratamiento ha sido marcadamente inhibido. La Figura 2 es la fotografía real de los ratones de dos grupos. La parte superior de la primera fotografía muestra los ratones del grupo control y la parte inferior muestra los ratones del grupo tratamiento. La parte superior de la segunda fotografía muestra la entidad del tumor en el grupo control y la parte inferior muestra la entidad del tumor en el grupo tratamiento. La Tabla 2 revela la influencia por dispersión de TMZ-8-carboxilato de hexilo sobre los ratones con MV3.

Tabla 2 Influencia por dispersión de TMZ-8-carboxilato de hexilo en los ratones con MV3 (20mg/día/ratón) Nota: * comparado con el grupo control, P<0,05. El peso corporal, peso del tumor y TV son expresados como XiSD.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es la curva de crecimiento de tumor, indicando los efectos inhibidores de TMZ-8-carboxilato de hexilo sobre el crecimiento de melanomas humanos. La Figura 2 es la fotografía corporal real de ratones de ambos grupos tratamiento y control. La Figura 3 muestra los resultados de estabilidad del TMZ-8-carboxilato de hexilo en los alcoholes comunes. La Figura 4 muestra la influencia del valor de pH del medio en la estabilidad del TMZ-8-carboxilato de hexilo. Mejor modo de llevar a cabo la invención Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin de ningún modo limitar su alcance. Ejemplo 1 Preparación del ácido TMZ (EP0252682) Se mezcló TMZ (2,577 mmol), 0,5 g) con ácido sulfúrico concentrado (4 ml) con agitación. Se disolvió nitrito de sodio (9,4 mmol, 0,65 g) en 2,6 ml de agua y luego se agregó de a gotas dentro de la mezcla anteriormente mencionada en un baño de hielo a temperatura por debajo de 15°C agitando a temperatura ambiente durante toda la noche.

La mezcla resultante continuó siendo agregada con 10 g de hielo y enfriada durante 1 hora en baño de hielo. El producto sólido fue recogido mediante filtración, y secado in vacuo para brindar 0,493 g de ácido TMZ. El rendimiento fue 98,6%. Ejemplo 2 Preparación de TMZ-8-carboxilato La mezcla de DMF (2 ml) y THF (3 ml) anhidros fue inyectada dentro de un matraz llenado con ácido TMZ (1 mmol, 0,195 g) preparado de acuerdo al ejemplo 1 y Pybrop (1 mmol, 0,466 g) agitando permitiendo que el sólido se disuelva totalmente en él, dentro del cual, bajo condiciones de baño de hielo, se agregó DMAP (2 mmol, 0,244 g) . Luego, se inyectó dentro de la mezcla resultante, una apropiada cantidad dé alcohol hidrocarbonado anhidro o alquil mercapto (2,2 mmol), para continuar la reacción durante media hora, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después que se completó la reacción, se filtró la suspensión con un embudo Buchner. El licor madre obtenido fue destilado y se le agregó al residuo 10 g de hielo para extraer el producto con acetato de etilo (10 ml x 3) . Las fases de acetato de etilo fueron combinadas y secadas mediante sulfato de magnesio anhidro. El acetato de etilo fue eliminado por evaporación rotatoria para obtener los residuos. Los residuos fueron purificados secuencialmente con columna de gel de sílice y se brindó el producto final mediante evaporación de los solventes. Se identificó el producto mediante espectro IR, 1H-NMR, 13C-NMR y MS . Los datos típicos se muestran a continuación: 1. TMZ-8-carboxilato de metilo **? MR (d6-DMSO/ppm) d 8,86 (s, 1, H-6) , 3,90 (s, 3,CH3-0), 3,87 (s, 3, CH3-N) 13C NMR (d6-DMSO/ppm) d 161 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 126 (C-8), 52,2 (0CH2) , 36,4 (NCH3) vmax (KBr) : 3489, 2961 (C-H) , 1752 (C=0) , 1727 (C=0) , 1214 (C-O) , 1062 (C-O) , 828, 556 cm"1 MS: + ES: m/z = 232 [M+H] p 214 [M+H-H20] + 2. TMZ-8-carboxilato de etilo 1H NMR (CDCl3/ppm) d 8,45 (s, 1, H-6) , 4,52 (q, 2, J= 7,1 Hz, CH2-0) , 4,04 (s, 3, CH3-N) , 1,45 (t, 3, J=7,l Hz, CH2-CH3) 13C NMR (d6-DMSO/ppm) d 161 (COO) , 139 (C-4) , 137 (C-6) , 129 (C-9) , 127 (C-8) , 60,9 (OCH2) , 36,4 (NCH3) , 14,3 (CH2CH3) vmax (KBr) : 3478, 2991 (C-H) , 1754 (C=0) , 1700 (C=0) , 1467 (C-O) , 1258 (C-O) , 1060 (C-O) , 844, 561 cm"1 MS:+ ES: m/z = 246 [M+H] P 228 [M+H-H20] + 3. TMZ- 8 -carboxilato de propilo 1H NMR (CDCl3/ppm) d 8,46 (s, 1, H-6) , 4,41 (t, 2, J= 6,7 Hz, CH2-0) , 4,03 (s, 3, CH3-N) , 1,83 (sexteto, 2, J= 7,1 Hz, C-CH2-C) , 1,03 (t, 3, J= 7,4 Hz, C-CH3) 13C NMR (CDCl3/ppm) d 160 (COO), 138 (C-4), 136 (C-6), 130 (C-9), 128 (C-8), 67,1 (OCH2) , 36,5 (NCH3) , 21,7 (CH2CH3) , 8,87 (CH2CH3) vmax (KBr) : 3122, 2960 (C-H) , 1729 (C=0) , 1700 (C=0) , 1457 (C-O) , 1200 (C-O) , 1174 (C-O) , 1052, 942 cm"1 MS:+ ES: m/z = 260 [M+H] p 242 [M+H-H20] + 4. TMZ- 8 -carboxilato de butilo 1H NMR (CDCl3/ppm) d 8,45 (s, 1 H-6) , 4,45 (t, 2, J= 7,1 Hz, CH2-0) , 4,03 (s, 3, CH3-N) , 1,79 (quinteto, 2, J= 7,4 Hz, C-CH2-C) , 1,46 (sexteto, 2, J= 7,3 Hz, C-CH2-CH3) , 0,95 (t, 3, J= 7,3 Hz, C-CH3) 13 C NMR (d6-DMS0/ppm) d 161 (COO) , 139 (C-4) , 137 (C-6) , 129 (C-9) , 127 (C-8) , 64,5 (OCH2) , 36,4 (NCH3) , 30,3 (0CH2CH2) , 18,7 (CH2CH3) , 13,6 (CH2CH3) vmax (KBr) : 3156, 2967 (C-H) , 1746 (C=0) , 1467 (C-O) , 1261 (C-O) , 1054 (C-O) , 823, 561 cm"1 MS:+ ES: m/z = 274 [M+H] p 256 [M+H-H20] + 5. TMZ- 8 -carboxilato de amilo 1H NMR (CDCl3/ppm) d 8,46 (s, 1, H-6) , 4,45 (t, 2, J= 7,0 Hz, CH2-0) , 4,03 (s, 3, CH3-N) , 1,79 (quinteto, 2, J= 7,1 Hz, C-CH2-C) , 1,29-1,40 (m, 4, C- (CH2) 2-CH3) , 0,96 (t, 3, J= 6,9 Hz, C-CH3) 13CMR (d6-DMSO/ppm) d 161 (COO) , 139 (C-4) , 137 (C-6) , 129 (C-9) , 127 (C-8) , 64,6 (OCH2) , 36,4 (NCH3) , 30,9 (OCH2CH2) , 28,2 (0(CH2)2CH2) , 22,8 (CH2CH3) , 14,0 (CH2CH3) vmax (KBr) : 3136, 2967 (C-H) , 1736 (C=0) , 1459 (C-O) , 1231 (C-O) , 1154 (C-O) , 923, 761 cm"1 MS:+ ES: m/z = 288 [M+H] p 270 [M+H-H20] + 6. TMZ-8-carboxilato de hexilo **? NMR (CDCl3/ppm) d 8,49 (s, 1, H-6) , 4,45 (t, 2, J= 6,9 Hz, CH2-O) , 4,04 (s, 3, CH3-N) , 1,79 (quinteto, 2, J= 7,1 Hz, C-CH2-C) , 1,29-1,40 (m, 6, C- (CH2) 3-CH3) , 0,87 (t, 3, J= 6,9 Hz, C-CH3) 13CMR (d6-DMS0/ppm) d 161 (COO) , 139 (C-4) , 137 (C-6) , 129 (C-9) , 127 (C-8) , 64,8 (0CH2) , 36,4 (NCH3) , 30,9 (OCH2CH2) , 28,2 (0(CH2)2CH2) , 25,1 (CH2CH2CH3) , 22,1 (CH2CH3) , 13,9 (CH2CH3) vmax (KBr) : 3156, 2967 (C-H), 1746 (C=0) , 1467 (C-O) , 1261 (C-O) , 1054 (C-O), 823, 561 cm"1 MS:+ ES: m/z = 302 [M+H] p 284 [M+H-H20] + 7. TMZ- 8 -carboxilato de heptilo ^ NMR (CDCl3/ppm) d 8,39 (s, 1, H-6) , 4,38 (s, 2, CH2-0) , 4,00 (s, 3, CH3-N) , 1,75 (s, 2, C-CH3-C) , 1,19 (s, 8, C-(CH2)4-C) , 0,83 (s, 3, C-CH3) 13C NMR (d6-DMSO/ppm) ( 161 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 127 (C-8), 64,8 (OCH2), 36,4 (NCH3), 31,1 (OCH2CH2), 2X28,4 (OCH2CH2(CH2)2), 25,3 (CH2CH2CH3), 22,1 (CH2CH3), 13,8 (CH2CH3) (max (KBr): 3146, 2927 (C-H), 2858 (C-H), 1748 (C=O), 1718 (C=O), 1457 (C-O), 1245 (C-O), 828, 566 cm-1 MS:+ ES: m/z = 316 [M+H] P 398 [M+H-H20] + 8. TMZ-8-carboxilato de octilo **? NMR (CDCl3/ppm) d 8,36 (s, 1, H-6) , 4,36 (s, 2, CH2-0) , 3,95 (s, 3, CH3-N) , 1,74 (s, 2, C-CH3-C) , 1,19 (s, 10, C-(CH2)5-C) , 0,78 (s, 3, C-CH3) 13C NMR (d6-DMSO/ppm) ( 160 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 127 (C-8), 64,8 (OCH2), 36,4 (NCH3), 31,2 (OCH2CH2), 2X28,6 (OCH2CH2(CH2)2), 28,2 (O(CH2)4CH2), 25,4 (CH2CH2CH3), 22,1 (CH2CH3), 13,9 (CH2CH3) (max (KBr):2925, 2853, 1758, 1720, 1467, 1255, 838, 556 cm"1 MS:+ ES: m/z = 330 [M+H] \ 312 [M+H-H20] + Ejemplo 3 Estudio de la estabilidad de derivados de TMZ-8-carboxilato en alcohol Se pesó con precisión TMZ-8-carboxilato de n-hexilo y se prepararon soluciones al 1% mediante dilución con metanol, etanol, isopropanol y alcohol ter-butílico, respectivamente. Se tomaron tres muestras de solución (20 ml) de cada una de las soluciones anteriores y se colocaron en botellas volumétricas de vidrio marrón de 50 ml, se sellaron y se permitió reposar a temperatura ambiente. En los tiempos 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32 meses después del comienzo, las soluciones fueron muestreadas y determinadas mediante HPLC para calcular el promedio de tres soluciones paralelas y se gráfico. Los resultados revelan que el TMZ-8-carboxilato de n-hexilo se descompondrá rápidamente en metanol y en etanol, mientras que se mantiene estable en alcohol isopropanol y en alcohol ter-butílico. Ver la Figura 3. Ejemplo 4 Estudio de la estabilidad del TMZ-8-carboxilato en medio ácido Se pesaron con precisión hidróxido de sodio y ácido cítrico y se diluyeron respectivamente con agua para formar soluciones con valores pH de 7,5, 7,0, 6,5, 6,0 y 5,5. Se pesó con precisión TMZ-8-carboxilato de n-hexilo, y se disolvió dentro de dichas soluciones acuosas con diferentes valores de pH para formar una serie de soluciones al 1% de TMZ-8-carboxilato de n-hexilo. Se tomaron tres muestras de soluciones (20 ml) de cada una de las soluciones anteriores y se colocaron dentro de botellas volumétricas de vidrio marrón de 50 ml , se sellaron y se dejaron en reposo a temperatura ambiente. A los 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32 meses después del comienzo, las soluciones fueron muestreadas y determinadas mediante HPLC para calcular el promedio de tres soluciones paralelas y se gráfico. Los resultados revelan que el TMZ-8-carboxilato de n-hexilo se descompone rápidamente bajo el medio débilmente alcalino (pH 7,5) o neutro (pH 7,0), mientras se mantiene relativamente estable en el medio ácido (pH<7,0). Ver la Figura 4. Ejemplo 5 Preparación de un sistema de tipo reservorio sólido del éster metílico del ácido TMZ-8-carboxílico Se pesaron 3 g de TMZ-8-carboxilato de metilo, se pulverizó a polvo fino, y se mezcló con 20 g de agua, 50 g de ácido oleico, 30 g de VE TPGS y una cantidad apropiada de ácido cítrico para formar la microemulsión mediante molienda. Se agregaron una cantidad apropiada de una membrana de tasa moderada (copolímero de etileno y acetato de vinilo) y PSAs (goma de polisiloxano sensible a la presión) , bien agitados, desgasificados mediante preservación del calor utilizando baño de agua, y se dispersó sobre una matriz de politeno. Se secó y cortó en 50 parches para obtener el producto. Ejemplo 6 Preparación de un sistema de tipo reservorio sólido de TMZ-8-carboxilato de propilo El método de preparación es el referido como Ejemplo 5 para preparar 50 piezas de parches, en donde se reemplazó el TMZ-8-carboxilato de metilo por TMZ-8-carboxilato de propilo como el ingrediente activo. Ejemplo 7 Preparación de un sistema de tipo reservorio sólido de TMZ-8-carboxilato de butilo El método de preparación es el referido como Ejemplo 5 para preparar 50 piezas de parches, en donde se reemplazó el TMZ-8-carboxilato de metilo por TMZ-8-carboxilato de butilo como el ingrediente activo. Ejemplo 8 Preparación de un sistema de tipo reservorio sólido de TMZ-8-carboxilato de heptilo El método de preparación es el referido como Ejemplo 5 para preparar 50 piezas de parches, en donde se reemplazó el TMZ-8-carboxilato de metilo por TMZ-8-carboxilato de heptilo como el ingrediente activo. Ejemplo 9 Preparación de un sistema de tipo reservorio sólido de TMZ-8-carboxilato de n-hexilo El método de preparación es el referido como Ejemplo 5 para preparar 50 piezas de parches, en donde se reemplazó el TMZ- 8-carboxilato de metilo por TMZ-8-carboxilato de n-hexilo como el ingrediente activo. Ejemplo 10 Preparación de un sistema de tipo reservorio sólido de TMZ-8-carboxilato de etilo El método de preparación es el referido como Ejemplo 5 para preparar 50 piezas de parches, en donde se reemplazó el TMZ-8-carboxilato de metilo por TMZ-8-carboxilato de etilo como el ingrediente activo. Ejemplo 11 Preparación de parche de TMZ-8-carboxilato de amilo El método de preparación es el referido como Ejemplo 5 para preparar 50 piezas de parches, en donde se reemplazó el TMZ-8-carboxilato de metilo por TMZ-8-carboxilato de amilo como el ingrediente activo. Ejemplo 12 Preparación de una cápsula de TMZ-8-carboxilato de butilo Se molió TMZ-8-carboxilato de butilo a polvo fino y se cargó en una cápsula de 5 mg para preparar en cápsula. Ejemplo 13 Preparación de una cápsula de TMZ-8-carboxilato de heptilo Se molió TMZ-8-carboxilato de heptilo a polvo fino y se cargó en una cápsula de 10 mg para preparar en cápsula.

Ejemplo 14 Preparación de una cápsula de TMZ-8-carboxilato de octilo Se molió TMZ-8-carboxilato de octilo a polvo fino y se cargó en una cápsula de 10 mg para preparar en cápsula. Ejemplo 15 Preparación de una cápsula de TMZ-8-carboxilato de n-hexilo Formulación cantidad TMZ-8-carboxilato de n-hexilo 10 mg Lactosa 65 mg Almidón pregelatinizado 25 mg Croscarmellosa de sodio 3 mg Dióxido de sílice coloidal 0,25 mg Estearato de magnesio 0,30 mg TMZ-8-carboxilato de n-hexilo, lactosa, almidón pregelatinizado y croscarmellosa de sodio fueron respectivamente pasados a través de un tamiz de malla 65 para uso ulterior. Se pesó el TMZ-8-carboxilato de n-hexilo de acuerdo a la cantidad descripta en la formulación y se mezcló con otros excipientes de modo de aumentar las cantidades proporcionalmente. La mezcla se pasó tres veces a través de un tamiz de malla 65. El ángulo de reposo fue medido como menos de 30°. Después de ensayar el contenido y determinar la capacidad, se prepararon cápsulas mediante la carga de la mezcla dentro de cápsulas N° 3. Ejemplo 16 Preparación de una cápsula de TMZ-8-carboxilato de octilo Formulación cantidad TMZ-8-carboxilato de octilo 10 mg Lactosa 65 mg Almidón pregelatinizado 25 mg Croscarmellosa de sodio 3 mg Dióxido de sílice coloidal 0,25 mg Estearato de magnesio 0,30 mg El método de preparación es el referido en el ejemplo 14, donde el TMZ-8-carboxilato de n-hexilo fue reemplazado por TMZ- 8-carboxilato de octilo como el ingrediente activo. Se obtuvo la cápsula deseada. Ejemplo 17 Preparación de una cápsula de TMZ-8-carboxilato de 3-metil-heptilo Formulación cantidad TMZ-8-carboxilato de 3-metil-heptilo 10 mg Lactosa 65 mg Almidón pregelatinizado 25 mg Croscarmellosa de sodio 3 mg Dióxido de sílice coloidal 0,25 mg Estearato de magnesio 0,30 mg El método de preparación es el referido en el ejemplo 14, donde el TMZ-8-carboxilato de n-hexilo fue reemplazado por TMZ-8-carboxilato de 3-metil-heptilo como el ingrediente activo. Se obtuvo la cápsula deseada. Ejemplo 18 Preparación de un parche de TMZ-8-carboxilato de 2-etil-amilo Formulación cantidad TMZ-8-carboxilato de 2-etil-amilo 3 g Agua 20 g Acido oleico 50 g VE TPGS 30 g Acido cítrico cantidad apropiada Las sustancias anteriores fueron bien mezcladas para prepararlas en una microemulsión, dentro de la cual se agregó una cantidad apropiada de una membrana de tasa moderada (copolímero de etileno y acetato de vinilo) y PSAs (goma de polisiloxano sensible a la presión) , se agitó bien, se desgasificó mediante preservación en calor utilizando un baño de agua, y dispersando sobre una matriz de politeno. Se secó y cortó en 50 parches para obtener el producto. Ejemplo 19 Preparación de una emulsión transdérmica administrada tópicamente de TMZ-8-carboxilato de n-hexilo Se pulverizaron 3 g de TMZ-8-carboxilato de n-hexilo hasta un polvo fino y se mezcló con 20 g de agua, 50 g de ácido oleico, 30 g de fosfolípido, una cantidad apropiada de ácido cítrico o ácido sórbico (pH 5,5), vitamina E e isopropanol para preparar una microemulsión. Podría ser utilizada directamente, o ser dividida en 50 partes para cortar 25 parches. Ejemplo 20 Preparación de una emulsión transdérmica administrada tópicamente de TMZ-8-carboxilato de n-hexilo Se pulverizaron 3 g de TMZ-8-carboxilato de n-hexilo hasta un polvo fino y se mezcló con 20 g de agua, 35 g de VE TPGS, 45 g de un triglicérido de cadena larga o moderada, una cantidad apropiada de ácido láctico o ácido benzoico (pH 5,0) e isopropanol para preparar una microemulsión. Podría ser utilizada directamente, o ser dividida en 50 partes para cortar 25 parches. Ejemplo 21 Preparación de un ungüento transdérmico administrado tópicamente de TMZ-8-carboxilato de n-hexilo Se pulverizaron 3 g de TMZ-8-carboxilato de n-hexilo hasta un polvo fino y se mezcló con 15 g de agua, 50 g de VE TPGS, 35 g de miristato de isopropilo, una cantidad apropiada de ácido málico o ácido fumárico (pH 6,0) y alcohol isobutílico para preparar un ungüento. Podría ser utilizada directamente, o podría ser preparada en una microemulsión y dividida en 50 partes para cortar 25 parches . Habiendo descrito la invención que antecede, se reclama como propiedad el contenido de las siguientes reivindicaciones :

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de 3 , 4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo [5, 1-d] -1, 2, 3 , 5-tetrazina-8-carboxilato de la fórmula general (I), caracterizado porque: X es O Ó S; R es un alquilo C3-C10 lineal o ramificado sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C3-C10 lineal o ramificado o una cadena alquinilo C3-C10 lineal o ramificada; y si R tiene un grupo sustituyente, dicho grupo sustituyente puede ser alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, grupo alquiltio C1-C6, grupo alquil amino C1-C6, fenilo o fenilo sustituido con halógeno.

2. - El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto está seleccionado del grupo que consiste de: 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de metilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -me il -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5- tetrazina-8-carboxilato de etilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de propilo, 3 , 4 -dihidro-3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de butilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-metil-butilo, 3 , 4 -dihidro-3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-etil-butilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina- 8-carboxilato 1-etil-propilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -me il -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-etil-amilo, 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-metil-hexilo, 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 2-metil-hexilo, 3 , 4 -dihidro-3 -me il -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 3-metil-hexilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 4-metil-hexilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 5-metil-hexilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 1-metil-heptilo, 3 , 4 -dihidro-3 -me il -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 2-metil-heptilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 3 -metil-heptilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -meti1-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 4-metil-heptilo, 3 , 4 -dihidro-3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 5-metil-heptilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de 6-metil-heptilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de amilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de n-hexilo, 3 , 4-dihidro-3 -me il -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de iso-hexilo, 3 , 4 -dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de ciciohexilo, 3 , 4 -dihidro- 3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de heptilo, y 3 , 4 -dihidro- 3 -metil-4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5-tetrazina-8-carboxilato de octilo.

3. - El compuesto de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizado porque dicho compuesto es el 3,4-dihidro-3 -metil -4 -oxoimidazo [5, 1-d] -1,2,3,5- tetrazina-8-carboxilato de n-hexilo.

4.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque tiene actividad anti-tumoral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como el ingrediente activo, junto con portadores convencionales farmacéuticamente aceptables.

5.- La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizada porque dicha composición comprende también uno o más componentes ácidos farmacéuticamente aceptables.

6.- La composición farmacéutica, caracterizada porque de acuerdo a la reivindicación 5, donde dicho componente ácido es seleccionado de un grupo que consiste de ácido oleico, ácido esteárico, ácido linolénico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido sórbico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético y EDTA.

7. - La composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada por que dicha composición comprende además uno o más alcoholes terciarios o alcoholes secundarios de C3-C8 farmacéuticamente aceptables o sus derivados éster o éter.

8.- La composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizada por que en donde dicho ingrediente activo es administrado a los pacientes en una dosificación de 0,1-200 mg/día/kg de peso corporal .

9. - La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizada porque dicho rango de dosificación del ingrediente activo es 1-20 mg/día/kg de peso corporal .

10.- La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizada porque dicha composición puede ser preparada en cualquiera de las preparaciones farmacéuticamente aceptables.

11.- La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizada por que dicha composición puede ser preparada en preparación transdérmica para ser administrada tópicamente ó preparación para ser administrada oralmente.

12.- La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 11, caracterizada por que dicha preparación transdérmica para ser administrada tópicamente es un parche transdérmico tópico.

13. - La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 12, caracterizada por que en donde dicho parche transdérmico tópico es un parche de liberación controlada del tipo matriz, un parche de liberación controlada del tipo reservorio sólido, o un parche de liberación controlada del tipo reservorio líquido.

14.- La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 13, caracterizada porque dicho parche transdérmico tópico es un parche de liberación controlada del tipo reservorio sólido, en el cual la fase acuosa es agua y la fase oleosa está seleccionada del grupo que consiste de una o más de las siguientes sustancias: ácido oleico, miristato de isopropilo, ácido láctico, cera de abejas, alcohol cetílico, alcohol estearílico, parafina líquida, vaselina, lanolina anhidra, ácido esteárico, aceite de semilla de algodón, aceite de castor y ácido linolénico .

15.- La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 14, caracterizada porque la fase oleosa es ácido oleico o miristato de isopropilo.

16.- La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 13, caracterizada porque en donde dicho parche transdérmico tópico es un parche de liberación controlada del tipo reservorio líquido que contiene una matriz no permeable, droga líquida, una membrana de tasa moderada, PSAs y capa de liberación, en donde: la matriz no permeable se selecciona del grupo que consiste de una o más de las siguientes sustancias: polietileno, PVC, nitroglicerina, polidimetilsiloxano, PVP, alcohol polivinílico, complejo de óxido de polietileno, polietilenglicol, polietilenglicol monometil éter o polietilenglicol dimetil éter, polietilenglicol succinato y vitamina E TPGS, lana y algodón; dicha membrana de tasa moderada está seleccionada de un grupo que consiste de membrana de copolímero de etileno y acetato de vinilo, membrana de poliuretano o membrana de diacetato de glicol; y dicho PSAs está seleccionado de un grupo que consiste de goma de polisiloxano sensible a la presión o goma de poliacrilato sensible a la presión.

17.- La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 16, caracterizada porque dicha matriz es polietileno o PVC.

18.- La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 13, caracterizada porque dicho parche transdérmico para administración tópica es el parche de liberación controlada de tipo matriz, el excipiente de matriz adhesiva de droga en el parche está seleccionado de un grupo que consiste de PVC, poliacrilato, polidimetilsiloxano, PVP, alcohol polivinílico, gel de agua hecho de gel, PVP, complejo de PVP y óxido de polietileno, polietilenglicol monometil éter o polietilenglicol dimetil éter, succinato de polietilenglicol y VETPGS .

19.- La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 18, caracterizada porque el excipiente de matriz de adhesión de droga es poliacrilato.

20.- La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizada porque dicha preparación es tableta, pildora, polvo dispersado, cápsula, granulo, emulsión, solución, suspensión, jarabe, supositorio sólido para administración vaginal o rectal.

21.- Un método para preparar la composición de la reivindicación 14, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: pesar una cantidad apropiada del compuesto de la reivindicación 1 como el ingrediente activo y pulverizar a polvo fino, agregarle una fase acuosa, fase oleosa, surfactante y portadores necesarios para buen mezclado; continuar agregando el polvo de droga pulverizada a la mezcla para preparar una microemulsión; agregar una cantidad apropiada de membrana de tasa moderada y un adhesivo sensible a la presión agitando bien; desgasificar mediante preservación de calor utilizando un baño de agua y dispersar sobre una matriz de polietileno; secar y cortar en pequeñas piezas para brindar dicho parche de liberación controlada del tipo reservorio sólido.