RU2527258C1 - 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АЗОЛИЛИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ - Google Patents
6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АЗОЛИЛИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2527258C1 RU2527258C1 RU2013107122/04A RU2013107122A RU2527258C1 RU 2527258 C1 RU2527258 C1 RU 2527258C1 RU 2013107122/04 A RU2013107122/04 A RU 2013107122/04A RU 2013107122 A RU2013107122 A RU 2013107122A RU 2527258 C1 RU2527258 C1 RU 2527258C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tetrazines
- azolylimidazo
- substituted
- het
- anticancer activity
- Prior art date
Links
- LWAZOUFGYVCDEB-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1)c[n]1C1=NCc(cccn2)c2N=N1 Chemical compound Cc(nc1)c[n]1C1=NCc(cccn2)c2N=N1 LWAZOUFGYVCDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической химии и касается производных имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов, содержащих в тетразиновом цикле 4-метилимидазолильный или 3,5-диметилпиразолильный заместитель и водород и пропилтиогруппу в азольном фрагменте. Указанные соединения могут быть использованы в качестве противоопухолевых агентов в первую очередь для лечения онкологических больных.
Соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, являются новыми, не описанными ранее, производными азоло[1,2,4,5]тетразинов. Способ получения представленных соединений описан [Изв. АН. Сер. хим., 2011. 961-967]. Противоопухолевая активность азоло[1,2,4,5]тетразинов неизвестна и неописана.
Аналогами вышеуказанных веществ по строению и действию являются темозоломид формулы А [Патент US 0286088 от 10.11.2010], 3,6-дизамещенный 1.2,4,5-тстразин формулы В [Патент CN 102267983А от 07.12.2011], использующиеся для лечения онкологических заболеваний, и 3-(имидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1.2,4.5]тетразин формулы С, ингибитор протеинкиназ Mycobacterium tuberculosis, который можно использовать для лечения больных туберкулезом [Патент РФ 2462466 С1 от 27.09.2012 J.
Заявлено новое соединение
1. Имидазо[1.2-6][1,2,4,5]тетразины общей формулы I:
где: Het=4-метилимидазол-1-ил, R=Н;
Het=3,5-диметилпиразол-1-ил. R=пропилтио
Новые соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, отличаются от известного и близкого по структуре соединения C тем, что заместитель имидазол-1-ил в 3-м положении азолотетразина заменен на 4-метилимидазол-1-ил- или 3,5-диметилпиразол-1-ил, а в положении 6 заместителями являются атом водорода или пропилтио.
Вещества, представленные в настоящем изобретении, могут быть получены с использованием известных методов синтеза 3-азолил-6-(алкилтио)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов [Изв. АН. Сер. хим., 2011, 5]. Структуры представленных в изобретении новых соединений подтверждаются данными спектроскопии ЯМР 1Н (спектрометр Avance DRX-400 (Bruker) с рабочей частотой 400 МГц) и элементного анализа (автоматический анализатор CHN РЕ 2400 сер. II (Perkin Elmer)).
Примеры конкретного выполнения
Пример 1
3-(4-Метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-А][1,2,4,5]тетразин
В колбу с 10 мл ледяной уксусной кислоты помещают 265 мг (1 ммоль) 3-(4-метилимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметоксиэтиламино)-1,2,4,5-тетразина и реакционный раствор кипятят в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 135 мг (66%). Т.пл. 211-212°C.
Найдено (%): C 47.81; H 3.39; N 48.77. C8H7N7. Вычислено (%): C 47.76, Н 3.51, N 48.73. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д.): 7.23 (с, 3H, CH3 в 4-метилимидазол-1-иле); 8.78, 7.74 (оба с, по 1 H, H(2) и H(5) в 4-метилимидазол-1-иле); 8.64 (м, 2 Н, в имидазолильном цикле).
Пример 2
3-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-6-(пропилтио)имидазо [1,2-b] [1,2,4,5] тетразин
К раствору 215 мг (1.0 ммоль) 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)имидазо[1,2-6][1,2,4,5]тетразина в 7 мл ацетонитрила добавляют 91.2 мг (1.2 ммоль) пропилмеркаптана и 101 мг (1 ммоль) триэтиламина. Перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривают, вещество экстрагируют бензолом, остаток после испарения бензола перекристаллизовывают из гексана. Выход 205 мг (71%). Т.пл. 95-97°C. Найдено (%): C 49.87; H 5.28; N 34.09. C12H15N7S. Вычислено (%): С 49.81; Н 5.23; N 33.88. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д.): 2.40, 2.71 (оба с, по 3 Н, 2 СН3 в 3,5-диметилпиразол-1-иле); 3.11 (т, 2 Н, -CH 2CH2CH3, J=7.3 Гц); 1.75-1.66 (м, 2 Н, -CH2 CH 2CH3; 1.06 (т, 3 Н, -CH2CH2 CH 3, J=7.3 Гц); 6.17 (с, 1 Н, Н(4) в 3,5-диметилпиразол-1-иле); 8.39 (с, 1 H, CH в имидазолильном цикле).
Пример 3. Противоопухолевая активность
В экспериментах использовали линии клеток НСТ116 (аденокарцинома толстой кишки человека) и лейкоза К562, полученные из международного банка American Туре Culture Collection, США. Реагенты приобретали в компании ПанЭко, кроме отдельно оговоренных случаев. Клетки культивировали в среде, модифицированной Дульбекко среде. Игла с добавлением 5% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 мМ L-глутамина, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина при 37°C, 5% CO2 в увлажненной атмосфере. В экспериментах использовали культуру в логарифмической фазе роста.
Клетки рассевали на 96-луночные планшеты (Costar, США) в концентрации 5-10×103 клеток в 190 мкл культуральной среды. В лунки вносили исследуемые соединения до конечных концентраций от 100 нМ до 50 мкМ или соответствующие количества растворителя (вода+диметилсульфоксид; контроль). Объем вносимых веществ не превышал 5% объема среды в лунках. Каждую концентрацию препарата изучали в 3 повторностях. Культуры инкубировали при 37°C в атмосфере с 5% содержанием CO2 в течение 72 часов. По окончании инкубации в лунки вносили 20 мкл водного раствора МТТ (Sigma, США), и планшеты помещали в CO2-инкубатор на 2 часа. О жизнеспособности клеток судили по цветной реакции, развивающейся при восстановлении МТТ в формазан дегидрогеназами митохондрий (МТТ-тест). Окраску регистрировали на спектрофотометре при длине волны возбуждения 540 нм. Оптическую плотность в лунках, где клетки инкубировались только с растворителем (контроль), принимали за 100%. Показатели оптической плотности в лунках с каждой концентрацией испытуемых препаратов усредняли и вычисляли процент выживших клеток при той или иной концентрации исследуемого вещества.
Результаты измерений приведены в таблице 1.
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013107122/04A RU2527258C1 (ru) | 2013-02-19 | 2013-02-19 | 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АЗОЛИЛИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013107122/04A RU2527258C1 (ru) | 2013-02-19 | 2013-02-19 | 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АЗОЛИЛИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2527258C1 true RU2527258C1 (ru) | 2014-08-27 |
RU2013107122A RU2013107122A (ru) | 2014-08-27 |
Family
ID=51455945
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013107122/04A RU2527258C1 (ru) | 2013-02-19 | 2013-02-19 | 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АЗОЛИЛИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2527258C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2614234C2 (ru) * | 2015-03-31 | 2017-03-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук (ИОГЕН РАН) | Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-Метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства |
RU2668971C1 (ru) * | 2017-10-16 | 2018-10-05 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | 3-гуанидиноазоло[1,2,4,5]тетразины, обладающие антигликирующей активностью и способ их получения |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007114948A (ru) * | 2004-09-22 | 2008-10-27 | Тян Джин Тасли Груп Ко. | Фармацевтическая композиция, содержащая эфир темзоломида |
RU2462466C1 (ru) * | 2011-06-24 | 2012-09-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ |
-
2013
- 2013-02-19 RU RU2013107122/04A patent/RU2527258C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007114948A (ru) * | 2004-09-22 | 2008-10-27 | Тян Джин Тасли Груп Ко. | Фармацевтическая композиция, содержащая эфир темзоломида |
RU2462466C1 (ru) * | 2011-06-24 | 2012-09-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
RN 1231691-29-4 entered STN 13.07.2010 RN 1399261-15-4 entered STN 04.10.2012 Pellegatti Laurent et.al. Journal of Combinatorial Chemistry 12(4), p.604-608,31.08.2010 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2614234C2 (ru) * | 2015-03-31 | 2017-03-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук (ИОГЕН РАН) | Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-Метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства |
RU2668971C1 (ru) * | 2017-10-16 | 2018-10-05 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | 3-гуанидиноазоло[1,2,4,5]тетразины, обладающие антигликирующей активностью и способ их получения |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2013107122A (ru) | 2014-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Rao et al. | Synthesis and anti-HIV activity of 1-(2, 6-difluorophenyl)-1H, 3H-thiazolo [3, 4-a] benzimidazole structurally-related 1, 2-substituted benzimidazoles | |
Puttaraju et al. | Microwave assisted synthesis of dihydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyrimidin-4-ones; synthesis, in vitro antimicrobial and anticancer activities of novel coumarin substituted dihydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyrimidin-4-ones | |
Bayomi et al. | Synthesis and biological evaluation of new curcumin analogues as antioxidant and antitumor agents: molecular modeling study | |
Sarkar et al. | Significant photocytotoxic effect of an iron (iii) complex of a Schiff base ligand derived from vitamin B 6 and thiosemicarbazide in visible light | |
Shen et al. | Chemodynamic therapy agents Cu (II) complexes of quinoline derivatives induced ER stress and mitochondria-mediated apoptosis in SK-OV-3 cells | |
Hu et al. | Synthesis and biological evaluation of 1-(2-(adamantane-1-yl)-1 H-indol-5-yl)-3-substituted urea/thiourea derivatives as anticancer agents | |
Bernal et al. | Synthesis and anticancer activity of new tetrahydroquinoline hybrid derivatives tethered to isoxazoline moiety | |
Zhang et al. | Synthesis and evaluation of novel aza-caged Garcinia xanthones | |
Rakesh et al. | Xanthone conjugated amino acids as potential anticancer and DNA binding agents: Molecular docking, cytotoxicity and sar studies | |
Babu et al. | Ligand/PTC-free intramolecular Heck reaction: synthesis of pyrroloquinoxalines and their evaluation against PDE4/luciferase/oral cancer cell growth in vitro and zebrafish in vivo | |
Nesi et al. | Nature-based molecules combined with rivastigmine: A symbiotic approach for the synthesis of new agents against Alzheimer's disease | |
CN114195814B (zh) | 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途 | |
Marković et al. | Synthesis, antitumor activity and QSAR studies of some 4-aminomethylidene derivatives of edaravone | |
RU2527258C1 (ru) | 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АЗОЛИЛИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ | |
Nagaraju et al. | Synthesis, antiproliferative activity and molecular docking studies of novel benzo [a] pyrano-[2, 3-c] phenazine derivatives | |
Guimaraes et al. | Naphthoquinone-based hydrazone hybrids: synthesis and potent activity against cancer cell lines | |
Perrone et al. | Synthesis and in vitro cytotoxicity of deoxyadenosine–bile acid conjugates linked with 1, 2, 3-triazole | |
Schmidlehner et al. | Organometallic complexes of (thio) allomaltol-based Mannich-products: Synthesis, stability and preliminary biological investigations | |
Bresciani et al. | N-Indolyl diiron vinyliminium complexes exhibit antiproliferative effects in cancer cells associated with disruption of mitochondrial homeostasis, ROS scavenging, and antioxidant activity | |
Kumar et al. | Quaternary Ru (II) complexes of terpyridines, saccharin and 1, 2-azoles: effect of substituents on molecular structure, speciation, photoactivity, and photocytotoxicity | |
Chen et al. | Synthesis and evaluation of new sterol derivatives as potential antitumor agents | |
Gao et al. | Effect of carbon chain length on biological activity of novel palladium (II) complexes | |
US11786520B2 (en) | Method for producing benzazoloquinolium (BQs) salts and using the biological activity of the composition | |
EP3064489A1 (en) | Aryloyl(oxy or amino)pentafluorosulfanylbenzene compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and prodrugs thereof | |
Lee et al. | Synthesis, preferentially hypoxic apoptosis and anti-angiogenic activity of 3-amino-1, 2, 4-benzotriazine-1, 4-dioxide bearing alkyl linkers with a 3-amino-1, 2, 4-benzotriazine-1-oxide moiety |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210220 |