JP2007512333A5

JP2007512333A5 -

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Publication number: JP2007512333A5
Application number: JP2006541280A
Authority: JP
Filing date: 2004-11-12
Publication date: 2007-12-13

Claims

式：

［式中、
Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＳＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨＣ_６Ｈ_５、ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＣ_６Ｈ_５、ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ＝ＮＮＨ、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２およびＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、Ｒ^７は、Ｈおよびアルキルから選択され、そしてＲ^１５およびＲ^１６は、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、アルコキシおよびＣＯ_２アルキルから選択される］
で表される縮合ピロロカルバゾールまたはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態物を含有し、ステアリン酸ポリオキシルを少なくとも２０％（重量／重量）含有しかつ少なくとも１種のポリエチレングリコールを含有して成る組成物。
前記縮合ピロロカルバゾールが約１から約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する請求項１記載の組成物。
前記縮合ピロロカルバゾールが約１から約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する請求項２記載の組成物。
前記縮合ピロロカルバゾールが式：

で表される請求項１記載の組成物。
前記縮合ピロロカルバゾールが式：

で表される請求項４記載の組成物。
前記ポリエチレングリコールが約３００から８０００ダルトンの分子量を有する請求項１記載の組成物。
前記ポリエチレングリコールが約４００から３３５０ダルトンの分子量を有する請求項６記載の組成物。
前記ポリエチレングリコールが約４００から１５００ダルトンの分子量を有する請求項７記載の組成物。
前記ポリエチレングリコールがＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１０００およびＰＥＧ−１４５０から選択される請求項５記載の組成物。
前記ステアリン酸ポリオキシルがＭｙｒｊ（商標）５２である請求項９記載の組成物。
前記ポリエチレングリコール：ステアリン酸ポリオキシルの比率が５０：５０から８０：２０の範囲である請求項１０記載の組成物。
前記ポリエチレングリコール：ステアリン酸ポリオキシルの比率が５０：５０である請求項１１記載の組成物。
前記ポリエチレングリコール：ステアリン酸ポリオキシルの比率が８０：２０である請求項１１記載の組成物。
ＰＥＧ−４００／ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−４００／ＰＥＧ−１４５０、ＰＥＧ−６００／ＰＥＧ−１０００およびＰＥＧ−６００／ＰＥＧ−１４５０から選択されるポリ
チレングリコール混合物を含有して成る請求項１記載の組成物。
前記ポリエチレングリコール混合物：ステアリン酸ポリオキシルの比率が５０：５０から８０：２０の範囲である請求項１４記載の組成物。
前記ポリエチレングリコール混合物：ステアリン酸ポリオキシルの比率が５０：５０である請求項１５記載の組成物。
前記ポリエチレングリコール混合物：ステアリン酸ポリオキシルの比率が８０：２０である請求項１５記載の組成物。
ＰＥＧ−４００：ＰＥＧ−１０００：ステアリン酸ポリオキシルを２５：２５：５０の比率で含有して成る請求項１６記載の組成物。
ＰＥＧ−４００：ＰＥＧ−１４５０：ステアリン酸ポリオキシルを２５：２５：５０の比率で含有して成る請求項１６記載の組成物。
ＰＥＧ−４００：ＰＥＧ−１０００：ステアリン酸ポリオキシルを４０：４０：２０の比率で含有して成る請求項１７記載の組成物。
ＰＥＧ−４００：ＰＥＧ−１４５０：ステアリン酸ポリオキシルを４０：４０：２０の比率で含有して成る請求項１７記載の組成物。
哺乳動物における病気および疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に請求項１、１２または１９記載の組成物を投与することを含んで成る方法。
前記疾患が神経疾患である請求項２２記載の方法。
前記疾患が癌である請求項２２記載の方法。
前記癌が前立腺癌である請求項２４記載の方法。
前記癌が急性骨髄性白血病である請求項２４記載の方法。
縮合ピロロカルバゾール、少なくとも１種の有機溶媒、少なくとも１種の界面活性剤および場合により抗酸化剤を含んで成っていて粒子を形成する非水性組成物を製造する方法であって、
（ａ）前記有機溶媒および場合により前記抗酸化剤を約５０−９０℃に加熱することで加熱された混合物を生じさせ、
（ｂ）高せん断のホモジナイザーを用いて前記加熱しておいた混合物に前記縮合ピロロカルバゾールを混合することで均一な混合物を生じさせ、そして
（ｃ）その均一な混合物に前記界面活性剤を混合する、
ことを含んで成る方法。
前記組成物に少なくとも１種の抗酸化剤を含有させる請求項２７記載の方法。
前記温度を約５０−８０℃にする請求項２７記載の方法。
前記温度を約５０−７０℃にする請求項２９記載の方法。
前記縮合ピロロカルバゾールが式：

［式中、
環Ｂおよび環Ｆは、独立して、
ａ）１から３個の炭素原子が窒素原子に置き換わっていてもよい６員の不飽和炭素環状芳香環、
ｂ）５員の不飽和炭素環状芳香環、および
ｃ）１）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄に置き換わっているか、
２）２個の炭素原子が硫黄および窒素にか、酸素および窒素にか、或は２個の窒素に置き換わっているか、或は
３）３個の炭素原子が３個の窒素に置き換わっている、
５員の不飽和炭素環状芳香環、
から選択され、
Ｇ−Ｘ−Ｗは、
ａ）−（Ｚ^１Ｚ^２）Ｃ−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｚ^１Ｚ^２）−；
ｂ）−ＣＨ（Ｒ^１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１）−；および
ｃ）−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^１）−；
から選択され、
Ｚ^１およびＺ^２は、各場合とも独立して、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＲ；Ｈ、ＳＲ；Ｈ、Ｎ（Ｒ）_２、およびＺ^１とＺ^２が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲから選択される部分を形成
ている基から選択されるが、但しＺ^１とＺ^２の対の中の少なくとも１対が＝Ｏを形成していることを条件とし、
Ｒは、Ｈ、炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキル、ＯＨ、炭素数が１から４のアルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１ｂ、炭素数が６から１０の置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^１は、独立して、
ａ）Ｈ、炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、
ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１ａ；
ｃ）ＯＲ^１ｂ；
ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１ｂ、ＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１ｂおよびＯ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１ｃＲ^１ｄ；
から選択され、
Ｒ^１ａは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１ｂは、Ｈおよび炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキルから選択され、
Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、各々独立して、Ｈ、炭素数が１から４の置換もしくは非置換アルキルおよび式
−（ＣＨ_２）_２−Ｘ^１−（ＣＨ_２）_２−
で表される連結基から選択され、
Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ_２−から選択され、
Ｒ^２は、Ｈ、ＳＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２ｃＲ^２
^ｄおよび炭素数が１−８のアルキル、炭素数が２−８のアルケニル、炭素数が２−８のアルキニルから選択され、ここで、
１）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、或は
２）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは１−３個のＲ^５で置換されており、
Ｒ^２ａは、炭素数が１から６のアルキル、アリール、ＯＲ^２ｂ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^２ｃＲ
^２ｄ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^２ｃＲ^２ｄおよびＯ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^２ｃＲ^２ｄから選択され、
Ｒ^２ｂは、Ｈおよび炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキルから選択され、
Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄは、各々独立して、Ｈ、炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキルおよび式
−（ＣＨ_２）_２−Ｘ^１−（ＣＨ_２）_２−
で表される連結基から選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、各場合とも独立して、
ａ）Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^９、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１０、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^９およびＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９；
ｂ）ＣＨ_２ＯＲ^１４；
ｃ）ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＣＨ＝ＮＯＲ^１０、ＣＨ＝ＮＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ^１４およびＣＨ＝ＮＮＲ^１１Ｒ^１２；
ｄ）Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^９、（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｙＲ^９、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^１４；
ｅ）炭素数が１から８のアルキル、炭素数が２から８のアルケニルおよび炭素数が２から８のアルキニル（ここで、
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は置換されていないか、或は
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は１−３個のＲ^５で置換されている）、
から選択され、
Ｒ^５は、炭素数が６から１０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^９、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^９、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｙＲ^９、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、Ｏ−テトラヒドロピラニル、ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^９、ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^９、ＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＣＨ＝ＮＮＲ^１１Ｒ^１２、ＣＨ＝ＮＯＲ^１０、ＣＨ＝ＮＲ^９、ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ_２、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１０）_２、ＯＲ^１４および炭素数が５から７の単糖（この単糖の各ヒドロキシル基は独立して置換されていないか或はＨ、炭素数が１から４のアルキル、炭素数が２から５のアルキルカルボニルオキシまたは炭素数が１から４のアルコキシに置き換わっている）から選択され、
Ｘ^２は、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１０であり、
Ｑは、
１）ＮＲ^６、
２）炭素数が１−３の非置換アルキレン、
３）炭素数が１−３の置換アルキレン、
４）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）、Ｃ（ＯＲ^１１）（Ｒ^１１）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ^１３）、ＣＨ（Ｒ^１３）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ^１０）_２、Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）ＣＨ（Ｒ^１３）、ＣＨ（Ｒ^１３）Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）、ＣＨ_２Ｚ、Ｚ−ＣＨ_２、ＣＨ_２ＺＣＨ_２；
から選択され、
Ｚは、Ｃ（Ｒ^１１）（ＯＲ^１１）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）およびＮＲ^１１から選択され、
Ｒ^６は、Ｈ、ＳＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１ｃＲ^１ｄおよび炭素数が１−８のアルキル、炭素数が２−８のアルケニル、炭素数が２−８のアルキニル（ここで、
１）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、
２）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは１−３個のＲ^５で置換されている）、
から選択されるか、或は
別法として、ＱがＮＲ^６またはＣ（Ｒ^１０）_２の時にはＲ^６または１個のＲ^１０がＲ^２と一緒になって

を形成しており、
ここで、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、炭素数が１から６のアルキル、炭素数が１から６のアルコキシ、炭素数が６から１０の置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２および（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２から選択されるか、或は
Ｒ^７とＲ^８が一緒になって式
ＣＨ_２−Ｘ^３−ＣＨ_２
で表される連結基を形成しており、
Ｘ^３は、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１０であり、
Ｒ^９は、炭素数が１から６のアルキル、（ＣＨ_２）_ｒアリールおよび（ＣＨ_２）_ｒヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１０は、Ｈ、炭素数が１から６のアルキル、（ＣＨ_２）_ｒアリールおよび（ＣＨ_２）_ｒヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、各場合とも独立して、
１）Ｈおよび炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキル、
から選択されるか、或は
２）Ｒ^１１とＲ^１２が一緒になって−（ＣＨ_２）_２−Ｘ^１−（ＣＨ_２）_２−を形成しており、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ^１０）、Ｎ^＋（Ｏ⁻）（Ｒ^１０）、Ｎ（ＯＲ^１０）およびＣＨ_２から選択され、
Ｊは、結合、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ^１０）、Ｎ（Ｒ^１０）、Ｎ（ＯＲ^１０）、ＣＨ（ＮＲ^１１Ｒ^１２）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１７）、Ｎ（Ｒ^１７）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^９）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^１１Ｒ^１２）、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１７）、Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）、Ｎ^＋（Ｏ⁻）（Ｒ^１０）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）およびＣＨ（Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９）ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９）から成る群から選択され、
Ｒ^１３は、炭素数が１から４のアルキル、アリールおよび炭素数が７から１４のアリールアルキルから選択され、
Ｒ^１４は、カルボキシル基のヒドロキシル基が取り除かれた後のアミノ酸残基であり、
Ｒ^１５およびＲ^１６は、各場合とも、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９、ａｌｋｙｌ−ＯＨおよびＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、
Ｒ^１７は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
ｍおよびｎは、独立して、０、１および２から選択され、
ｐは、独立して、１、２、３および４から選択され、
ｒは、独立して、０、１および２から選択され、そして
ｙは、独立して、０、１および２から選択される］
を有するかまたはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態物である請求項２７記載の方法。
前記縮合ピロロカルバゾールの環Ｂおよび環Ｆがフェニルであり、Ｇ−Ｘ−ＷがＣＨ_２ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１ＣＨ_２およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）から選択されそしてＱがＮＲ^６である請求項３１記載の方法。
前記縮合ピロロカルバゾールが式：

で表される請求項３２記載の方法。
前記縮合ピロロカルバゾールのＲ^３およびＲ^４がＨ、アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＳＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨＣ_６Ｈ_５、ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＣ_６Ｈ_５、ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ＝ＮＮＨ、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２およびＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、Ｒ^７がＨおよびアルキルから選択され、そしてＲ^１５およびＲ^１６が独立してＨ、アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、アルコキシおよびＣＯ_２アルキルから選択される請求項３３記載の方法。
前記縮合ピロロカルバゾールが式：

で表される請求項３４記載の方法。
前記有機溶媒が約３００から８０００ダルトンの分子量を有する少なくとも１種のポリエチレングリコールである請求項２７記載の方法。
前記ポリエチレングリコールが約４００から１５００ダルトンの分子量を有する請求項３６記載の方法。
前記ポリエチレングリコールをＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１０００およびＰＥＧ−１４５０から選択する請求項３７記載の方法。
前記界面活性剤をポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ヒドロキシル化レシチン、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン／プロピレングリコール共重合体、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシルヒマシ油およびポリエチレングリコールヒドロキシステアレートから選択する請求項２７記載の方法。
前記界面活性剤をポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ヒドロキシル化レシチン、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン／プロピレングリコール共重合体、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシルヒマシ油およびポリエチレングリコールヒドロキシステアレートから選択する請求項３９記載の方法。
前記界面活性剤がステアリン酸ポリオキシルである請求項４０記載の方法。
前記抗酸化剤をアスコルビン酸、アスコルビン酸の脂肪酸エステル、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルおよびブチル化ヒドロキシアニソールから選択する請求項２８記載の方法。
前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシアニソールと没食子酸プロピルとクエン酸の混合物である請求項４２記載の方法。
前記有機溶媒が約４００から１５００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールでありそして前記界面活性剤がステアリン酸ポリオキシルである請求項２７記載の方法。
前記ポリエチレングリコールがＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１０００またはＰＥＧ−１４５０でありそして前記ステアリン酸ポリオキシルがＭｙｒｊ（商標）５２である請求項４４記載の方法。
前記有機溶媒がＰＥＧ−４００／ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−４００／ＰＥＧ−１４５０、ＰＥＧ−６００／ＰＥＧ−１０００またはＰＥＧ−６００／ＰＥＧ−１４５０から選択したポリエチレングリコール混合物でありそして前記ステアリン酸ポリオキシルがＭｙｒｊ（商標）５２である請求項２７記載の方法。