JP2012513390A5

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Publication number: JP2012513390A5
Application number: JP2011542127A
Authority: JP
Filing date: 2009-12-15
Publication date: 2013-02-07
Anticipated expiration: 2029-12-15

Description

本発明は、血液学的悪性疾患の治療のための新規併用療法を提供する。特に、本発明は、血液学的悪性疾患を患う患者を治療する方法を提供し、本方法は、該患者に、抗ＣＤ２０抗体と同時に、または連続的に（例えば、前または後）治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤を投与することを含む。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
血液学的悪性疾患を患う患者を治療する方法であって、対象に、抗ＣＤ２０抗体と同時に、または連続的に治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤を投与することを含む、方法。
（項目２）
前記血液学的悪性疾患は、リンパ腫、白血病、および多発性骨髄腫から成る群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫から成る群から選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記患者は、以前に抗ＣＤ２０抗体で治療されたことがある、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記オーロラキナーゼ阻害剤は、オーロラＡキナーゼ特異的阻害剤である、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記オーロラＡキナーゼ特異的阻害剤は、式（Ｉ）：

を特徴とするか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換の５もしくは６員のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Ｂは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Ｃは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環式環であり、
Ｒ ^ｅは、Ｒ ^３またはＲ ^７と任意に置換される、水素、−ＯＲ ^５、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＳＲ ^５、またはＣ _１−３脂肪族であり、
Ｒ ^ｘおよびＲ ^ｙのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、または任意に置換されるＣ _１−６脂肪族であるか、あるいはＲ ^ｘおよびＲ ^ｙは、それらが結合する炭素原子と一緒に、任意に置換される３〜６員の脂環式環を形成し、
各Ｒ ^３は、独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ _１−３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１−３アルキル）、−ＣＯ _２Ｈ、−ＣＯ _２（Ｃ _１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ _１−３アルキル）から成る群から選択され、
各Ｒ ^４は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ ^４が、前記窒素原子と一緒に、前記窒素原子に加えてＮ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環、また
は４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ ^５は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ ^７は、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記オーロラＡキナーゼ特異的阻害剤は、式（ＩＩＩ）：

を特徴とするか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ ^ａは、Ｃ _１−３脂肪族、Ｃ _１−３フルオロ脂肪族、−Ｒ ^１、−Ｔ−Ｒ ^１、−Ｒ ^２、および−Ｔ−Ｒ ^２から成る群から選択され、
Ｔは、任意にフルオロと置換されるＣ _１−３アルキレン鎖であり、
Ｒ ^１は、任意に置換されるアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基であり、
Ｒ ^２は、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ ^３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ ^３、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、および−ＯＲ ^５から成る群から選択され、
Ｒ ^３は、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ ^４は、独立して、水素であるか、または任意に、置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ ^４が、前記窒素原子と一緒に、前記窒素原子に加えてＮ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環、または４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ ^５は、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基であり、
Ｒ ^ｂは、フルオロ、クロロ、−ＣＨ _３、−ＣＦ _３、−ＯＨ、−ＯＣＨ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＣＨ _２ＣＨ _３、および−ＯＣＨ _２ＣＦ _３から成る群から選択される、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記オーロラＡキナーゼ特異的阻害剤は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸である、項目６に記載の方法。

Claims

血液学的悪性疾患を患う患者を治療するための組成物であって、該組成物は、治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤を含み、該組成物は、抗ＣＤ２０抗体と同時に、または連続的に投与されるものであることを特徴とする、組成物。
前記血液学的悪性疾患は、リンパ腫、白血病、および多発性骨髄腫から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
前記リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫から成る群から選択される、請求項２に記載の組成物。
前記抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである、請求項１に記載の組成物。
前記患者は、以前に抗ＣＤ２０抗体で治療されたことがある、請求項４に記載の組成物。
前記オーロラキナーゼ阻害剤は、オーロラＡキナーゼ特異的阻害剤である、請求項１に記載の組成物。
前記オーロラＡキナーゼ特異的阻害剤は、式（Ｉ）：

を特徴とするか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換の５もしくは６員のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Ｂは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Ｃは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環式環であり、
Ｒ^ｅは、Ｒ^３またはＲ^７と任意に置換される、水素、−ＯＲ^５、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＳＲ^５、またはＣ_１−３脂肪族であり、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、または任意に置換されるＣ_１−６脂肪族であるか、あるいはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合する炭素原子と一緒に、任意に置換される３〜６員の脂環式環を形成し、
各Ｒ^３は、独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）から成る群から選択され、
各Ｒ^４は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、前記窒素原子と一緒に、前記窒素原子に加えてＮ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環、また
は４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ^５は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ^７は、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である、請求項６に記載の組成物。
前記オーロラＡキナーゼ特異的阻害剤は、式（ＩＩＩ）：

を特徴とするか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ^ａは、Ｃ_１−３脂肪族、Ｃ_１−３フルオロ脂肪族、−Ｒ^１、−Ｔ−Ｒ^１、−Ｒ^２、および−Ｔ−Ｒ^２から成る群から選択され、
Ｔは、任意にフルオロと置換されるＣ_１−３アルキレン鎖であり、
Ｒ^１は、任意に置換されるアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基であり、
Ｒ^２は、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^４）_２、および−ＯＲ^５から成る群から選択され、
Ｒ^３は、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ^４は、独立して、水素であるか、または任意に、置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、前記窒素原子と一緒に、前記窒素原子に加えてＮ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環、または４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^５は、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基であり、
Ｒ^ｂは、フルオロ、クロロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＯＣＨ_２ＣＦ_３から成る群から選択される、請求項６に記載の組成物。
前記オーロラＡキナーゼ特異的阻害剤は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸である、請求項６に記載の組成物。
血液学的悪性疾患を患う患者を治療するための組み合わせ物であって、該組み合わせ物は、治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤と抗ＣＤ２０抗体とを含み、該オーロラキナーゼ阻害剤は、該抗ＣＤ２０抗体と同時に、または連続的に投与されるものであることを特徴とする、組み合わせ物。