DE69925250T2

DE69925250T2 - Aktivatoren der kalium-kanäle

Info

Publication number: DE69925250T2
Application number: DE69925250T
Authority: DE
Inventors: Mitsushi Kouga-gun TANAKA; Masami Joyo-shi TSUDA; Ayatsugu Nara-shi NAKAMURA
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1998-01-14
Filing date: 1999-01-13
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2019-01-14
Also published as: CN1162151C; KR20010034114A; CN1288377A; AU1890299A; RU2204390C2; ATE295166T1; US6353016B1; EP1057485B1; EP1057485A1; CA2316853A1; WO1999036068A1; EP1057485A4; DE69925250D1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Aktivators des Kalium-Kanals (K⁺-Kanal) umfassend ein Pyrrol-Derivat oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz als Wirkstoff. Ein Aktivator des Kalium-Kanals ist nützlich zur Prophylaxe oder Therapie von K⁺-Kanal-assoziierten physiologischen Störungen.
STAND DER TECHNIK
Der Kalium-Kanal liegt in ganz verschiedenen Zellen wie zum Beispiel Nervenzellen und glatten Muskelzellen vor und ist an verschiedenen physiologischen Prozessen und der Kontrolle des Gleichgewichts der normalen Zellionen beteiligt. Allgemein regulieren Kalium-Ionen das Ruhemembranpotential von Zellen und der Einstrom von Kalium-Ionen als Folge der Depolarisation von Zellmembranen führt zur Repolarisation der Membran. Der Aktivator des Kalium-Kanals bewirkt eine Hyperpolarisaton der Zellen. Dadurch wird in Nervenzellen die Zellaktivitität zur Reduktion der Transmitterfreisetzung aus den Nervenenden und in glatten Muskelzellen die Kontraktilität unterdrückt.
Deshalb wird dem Aktivator des Kalium-Kanals ein Wert bei der Therapie von spasmodische oder ischämische Reaktionen induzierenden Störungen des Nervensystems durch seine Wirkung auf Nervenzellen zugeschrieben. Weiterhin wird von dem Aktivator des Kaliums-Kanals angenommen, dass er durch seine Wirkung auf glatte Muskelzellen nützlich bei der Therapie verschiedener Erkrankung wie Bluthochdruck, Angina pectoris, Asthma und dem Reizdarmsyndrom (Colon irritablile) ist.
Als Kalium-Kanal aktivierende Verbindungen bekannt sind bereits u.a. Benzopyran-Derivate (japanische Offenlegung S58-67683, japanische Offenlegung N6-25233, WO 94/13297 etc.), Thienopyran-Derivate (WO 94/13297 etc.), Benzoxazin-Derivate (japanische Offenlegung H5-70464, WO 94/13297 etc.), Benzoxepin-Derivate (WO 94/13297 etc.), Chinolin-Derivate (WO 94/13297 etc.), Indol-Derivate (WO 94/13297 etc.), Benzocycloheptan-Derivate (WO 94/13297 etc.) und Pyridin-Derivate (Merck-Index, 11te Ausgabe, 7407).
Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung (nachfolgend als erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet) ist ein Pyrrol-Derivat, das sich strukturell von allen oben erwähnten Verbindungen mit Kalium-Kanal-Aktivität unterscheidet. Es war bisher nicht bekannt, dass ein Pyrrol-Derivat jemals Kalium-Kanal-Aktivität hatte.
Aus WO 99/61016 sind medizinische Verbindungen bekannt, die als Wirkstoff Pyrrol-Derivate ähnlich den hier beanspruchten enthalten. Die festgestellte medizinische Wirkung geht auf die Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Aktivität zurück.
WO 96/40634 entsprechend EP-A-0842923 offenbart Pyrrol-Derivate, die die Erhöhung der Harnblasenkapazität bewirken und nützlich zur Behandlung von Pollakisurie und Harninkontinenz sind.
Patent Abstracts of Japan, Vol. 1995, Nr. 08, 29. September 1995 beschreibt neue Verbindungen vom Pyrrol-Typ, die als Haarwachstums-fördernde Mittel eingesetzt werden können.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Es ist Aufgabe der Erfindung, eine neuartige Verwendung eines Aktivators des Kaliums-Kanals bereitzustellen.
Bei der intensiven Erforschung verschiedener Verbindungen, wurde überraschenderweise gefunden, dass ein Pyrrol-Derivat der folgenden allgemeinen Formel [1] aktivierende Aktivität auf den Kalium-Kanal hat und es wurde diese Erfindung vervollständigt.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb die Verwendung einer Zusammensetzung als Aktivator des Kaliums-Kanals umfassend ein Pyrrol-Derivat der folgenden allgemeinen Formel [1]
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Bluthochdruck,
worin
R¹ Wasserstoff oder Alkoxycarbonylamino bedeutet;
R² (i) Alkyl, (ii) Aryl, das substituiert sein kann, (iii) aromatisches Heterocyclyl, das substituiert sein kann, (iv) eine Gruppe der folgenden Formel [2]
[worin R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils (1) Wasserstoff oder (2) Alkyl (wobei das Alkyl mit (1) Aryl, das mit Alkoxy substituiert sein kann, oder (2) aromatischem Heterocyclyl oder (3) Hydroxy substituiert sein kann) bedeuten] oder (v) eine Gruppe der folgenden Formel [3]
bedeutet;
Z¹ und Z² gleich oder verschieden sein können und jeweils -CH₂ oder >C=O bedeuten, unter der Bedingung, dass Z¹ und Z² nicht gleichzeitig >C=O bedeuten;
Y -CH₂-, -O-, -S- oder >NR⁹ bedeutet;
R⁹ Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aryl oder aromatisches Heterocyclyl bedeutet;
m eine ganze Zahl von 1 bis 3; n eine ganze Zahl von 0 bis 2; p 0 oder 1 bedeuten;
für den Fall, dass R² Aryl, das substituiert ist, oder aromatisches Heterocyclyl, das substituiert ist, bedeutet, kann das spezielle Aryl oder aromatische Heterocyclyl mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen, aus der Gruppe bestehend aus (1) Halogen, (2) Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, (3) Cyano, (4) Nitro, (5) Alkoxycarbonyl, (6) Hydroxy, (7) Alkoxy (wobei das Alkoxy mit (1) Halogen, (2) Aryl, das mit Alkoxy substituiert sein kann, oder (3) Alkoxy substituiert sein kann), (8) -NHSO₂R⁸² und (9) -NR⁸³R⁸⁴ ausgewählten Mitgliedern substituiert sein; oder zwei benachbarte Substituenten-Gruppen können gemeinsam -O-(CH₂)_t-O- bedeuten (t bedeutet 1 oder 2);
R⁸² (1) Alkyl oder (2) Aryl, das mit Alkyl substituiert sein kann, bedeutet;
R⁸³ und R⁸⁴ gleich oder verschieden sein können und jeweils (1) Wasserstoff, (2) Alkyl oder (3) Acyl bedeuten; oder R⁸³ und R⁸⁴ gemeinsam oder zusammengenommen mit dem benachbarten N-Atom 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino bedeuten;
R³ Cyano oder Carbamoyl bedeutet;
R⁴ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
E Alkylen bedeutet, q 0 oder 1 bedeutet;
A (1) Methyl, (2) Aryl, das substituiert sein kann, oder (3) aromatisches Heterocyclyl, das substituiert sein kann, bedeutet;
für den Fall, dass A Aryl, das substituiert ist, oder aromatisches Heterocyclyl, das substituiert ist, bedeutet, kann das spezielle Aryl oder aromatische Heterocyclyl mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen, aus der Gruppe bestehend aus (1) Halogen, (2) Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, (3) Cyano, (4) Nitro, (5) Alkoxycarbonyl, (6) Hydroxy, (7) Alkoxy (wobei das Alkoxy mit (1) Halogen, (2) Aryl, das mit Alkoxy substituiert sein kann, oder (3) Alkoxy substituiert sein kann), (8) -NHSO₂R⁹² und (9)-NR⁹³R⁹⁴ ausgewählten Mitgliedern substituiert sein; oder zwei benachbarte Substituenten-Gruppen können gemeinsam -O-(CH₂)_u-O- bedeuten (u bedeutet 1 oder 2);
R⁹² (1) Alkyl oder (2) Aryl, das mit Alkyl substituiert sein kann, bedeutet;
R⁹³ und R⁹⁴ gleich oder verschieden sein können und jeweils (1) Wasserstoff, (2) Alkyl oder (3) Acyl bedeuten; oder R⁹³ und R⁹⁴ gemeinsam oder zusammengenommen mit dem benachbarten N-Atom 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino bedeuten;
A-(E)q, R⁴ und die Doppelbindung des Pyrrolrings gemeinsam, d.h.
als
bedeuten können;
X -O-, -S- oder >NR⁹⁰ bedeutet, wobei R⁹⁰ Alkyl bedeutet;
R⁹⁵, R⁹⁶ und R⁹⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils aus der Gruppe bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, (4) Cyano, (5) Nitro, (6) Alkoxycarbonyl, (7) Hydroxy, (8) Alkoxy (wobei das Alkoxy mit Halogen oder Alkoxy substituiert sein kann), (9) -NHSO₂R⁹² (wobei R⁹² wie oben definiert ist) und (10) -NR⁹³R⁹⁴ (wobei R⁹³ und R⁹⁴ wie oben definiert sind) ausgewählt sind; und zwei benachbarte Substituenten-Gruppen von R⁹⁵, R⁹⁶ und R⁹⁷ gemeinsam -O-(CH₂)_u-O- bedeuten können (wobei u wie oben definiert ist).
Im erfindungsgemäßen Zusammenhang beinhaltet „Alkyl" geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoffatome wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
„Aryl" beinhaltet Arylgruppen von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 3-Biphenyl und 4-Biphenyl.
„Aromatisches Heterocyclyl" beinhaltet Gruppen von aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Ringen enthaltend 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder und das entsprechende Benzol-fusionierte Ringsystem (2-Pyrrolyl und 3-Pyrrolyl sind jedoch ausgeschlossen), somit sind unter anderem beinhaltet: 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 1-Tetrazolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Benzofuranyl, 3-Benzofuranyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl.
„Alkylen" beinhaltet geradkettige oder verzweigte Gruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffen wie zum Beispiel die folgenden:
Der Alkyl-Anteil von „Alkoxy", „Alkoxycarbonyl" oder „Alkoxycarbonylamino" beinhaltet die oben erwähnten Alkylgruppen.
„Halogen" beinhaltet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
„Acyl" beinhaltet Gruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Isohexanoyl und Benzoyl.
Durch NR⁸³R⁸⁴ oder NR⁹³R⁹⁴ dargestelltes 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino beinhaltet 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl und 1-Hexamethylenimino ohne darauf beschränkt zu sein.
Die bevorzugte Art der erfindungsgemäßen Verbindung [1] beinhaltet die Verbindung, in der R¹ Wasserstoff, R² NH₂, Pyrrolidino oder Methyl, R³ Cyano, R⁴ Wasserstoff oder Methyl, q 0 und A Aryl ist, das substituiert sein kann, oder ein aromatisches Heterocyclyl, das substituiert sein kann.
Besonders bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindung [1 ] beinhalten die folgenden Verbindungen:

(1) 2-Amino-3-cyano-5-(2-fluorphenyl)-4-methylpyrrol, (nachfolgend als Verbindung 1 bezeichnet)
(2) 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-phenylpyrrol, (nachfolgend als Verbindung 2 bezeichnet)
(3) 2-Amino-5-(3-chlorphenyl)-3-cyano-4-methylpyrrol, (nachfolgend als Verbindung 3 bezeichnet)
(4) 2-Amino-3-cyano-5-(2-furyl)-4-methylpyrrol, (nachfolgend als Verbindung 4 bezeichnet)
(5) 2-Amino-3-cyano-5-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrrol, (nachfolgend als Verbindung 5 bezeichnet)
(6) 2-Amino-3-cyano-5-(2,4-difluorphenyl)pyrrol, (nachfolgend als Verbindung 6 bezeichnet)
(7) 5-(3-Chlorphenyl)-3-cyano-2-methylpyrrol, (nachfolgend als Verbindung 7 bezeichnet)
(8) 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(3-nitrophenyl)pyrrol, (nachfolgend als Verbindung 8 bezeichnet)
(9) 3-Cyano-2,4-dimethyl-5-phenylpyrrol, (nachfolgend als Verbindung 9 bezeichnet)
(10) 3-Cyano-5-(3-ethoxyphenyl)-2-pyrrolidinopyrrol, (nachfolgend als Verbindung 10 bezeichnet)
(11) 3-Cyano-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-pyrrolidinopyrrol (nachfolgend als Verbindung 11 bezeichnet).

Die erfindungsgemäß verwendete, durch die obige allgemeine Formel [1] dargestellte Verbindung kann durch jedes der in WO 96/40634 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Unter den erfindungsgemäß verwendeten Arten der Verbindung kann jede basische Verbindung als Medikament in Form der freien Base verabreicht werden, kann aber ggf. durch bekannte Verfahren zu einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon umgewandelt und verabreicht werden. Das Salz beinhaltet Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salze mit organischen Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Furmarsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure.
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung hat stark aktivierende Aktivität auf den Kalium-Kanal und ist dennoch, wie in den nachfolgend erscheinenden experimentellen Beispielen gezeigt, nur gering toxisch und als prophylaktisches und therapeutisches Arzneimittel bei kardiovaskulären Erkrankungen wie zum Beispiel Bluthochdruck, ischämischen Erkrankungen (wie Angina pectoris und Herzinfarkt), Arteriosklerose, Hyperlipidämie, hydropische Herzdekompensation, Arrhythmie und peripheren Gefäßstörungen nützlich.
Zusätzlich ist die Verbindung als therapeutisches Arzneimittel bei verschiedenen mit der Kontraktion glatter Muskeln assoziierter Erkrankungen, wie cerebrovaskulären Störungen (z.B. cerebrovaskulären Spasmen), peripheren vaskulären Störungen (z.B. ungenügendes Wachstum der Haare, Psilosis, Gliederkälte), Störungen der Atemwege (reversible Obstruktion der Luftröhre, hypersensitive Obstruktion der Luftröhre, Asthma), gastrointestinalen Störungen (Geschwür, Reizdarmsydrom, Obliteration des Gallengangs etc.), audiovisuellen Störungen (z.B. Glaukom, Erhöhung des Augendrucks, etc.), Harnwegsstörungen (Nierenversagen, die Passage von Nierensteinen begleitende Störungen etc.) und Störungen der Geschlechtsorgane (erektile Dysfunktion, vorzeitige Wehentätigkeit etc.) nützlich.
Weiterhin ist die Verbindung nützlich als therapeutisches Arzneimittel bei Blutzuckeranomalien (Hypoglykämie etc.) und als prophylaktisches oder therapeutisches Arzneimittel bei Störungen aufgrund von Abstinenz bei Missbrauchsfällen von Substanzen wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepin, bei Störungen, die durch ein Antikonvulsionsmittel verhindert oder geheilt werden können, wie Epilepsie, bei aus cerebrovaskulären Störungen entstehenden Neuropathien und bei verschiedenen Störungen des Nervensystems wie zum Beispiel Schizophrenie.
Bei der Verwendung der Verbindung als Arzneimittel kann die Verbindung entweder so wie sie ist oder in Form einer, diese in einer Konzentration von zum Beispiel 0,1 bis 99,5%, vorzugsweise 0,5 bis 90% enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung in einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen und inerten Träger einem Säuger einschließlich des Menschen verabreicht werden.
Als Träger wird mindesten einer aus der Gruppe fester, halbfester und flüssiger Verdünnungsmittel, Füllstoffe und anderer Zubereitungshilfsstoffe eingesetzt. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in einer Dosiseinheitsform verabreicht. Die erfindungsgemäß verwendete pharmazeutische Zusammensetzung kann intravenös, oral, in das Zielgewebe, lokal (z.B. transdermal) oder rektal verabreicht werden. Geeignete Darreichungsformen für den entsprechenden Verabreichungsweg sollten ausgewählt werden. Insbesondere bevorzugt ist die orale Verabreichung.
Orale Verabreichung kann unter Verwendung von festen oder flüssigen Dosiseinheiten erfolgen, wie zum Beispiel in Form von unvermischten Pulvern, Pulvern, Tabletten, zuckerbeschichteten Tabletten, Kapseln, Körnchen, Suspensionen, Lösungen, Sirupe, Tropfen, Sublingualtabletten und so weiter.
Unvermischtes Pulver kann durch Zerkleinern des Wirkstoffs auf eine geeignete Teilchengröße hergestellt werden. Pulver können durch Zerkleinern des Wirkstoffs auf eine geeignete Teilchengröße und Vermischen der resultierenden Teilchen mit einem ähnlich zerkleinerten pharmazeutischen Träger, wie feine Partikel von zum Beispiel essbaren Kohlenhydraten wie Stärke oder Mannit hergestellt werden. Falls erforderlich, können Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Dispergiermittel, Farbstoffe, Duftstoffe etc. zugegeben und eingemischt werden.
Kapseln können durch Befüllen von Kapselhüllen, z.B. Gelatinekapselhüllen, mit einem solchen zerkleinerten unvermischten Pulver oder Pulver oder daraus, wie unten für die Tablettenherstellung beschrieben, hergestellten Körnchen hergestellt werden. Vor dem Befüllen kann ein Gleitmittel oder Strömungsmittel wie kolloidales Siliciumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, festes Polyethylenglycol etc. zu dem pulverförmigen Material gegeben werden. Weiterhin kann die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels nach der Einnahme durch Zugabe eines Zerfallsstoffs oder eines Verflüssigungsmittels wie Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, Natriumcroscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat und so weiter verbessert werden.
Das oben erwähnte fein verteilte Pulver kann in Pflanzenöl, Polyethylenglycol, Glycerin oder einem Tensid dispergiert und die resultierende Suspension in Gelatinefolien verpackt werden, um weiche Kapseln bereitzustellen. Tabletten können durch Herstellung einer pulverförmigen Mischung unter Verwendung eines Hilfstoffs, Granulation oder Trockengranulation (slugging), Zugabe eines Disintegrationsmittels oder eines Gleitmittels und Pressen der Mischung hergestellt werden. Die pulverförmige Mischung kann durch Mischen eines geeignet zerkleinerten Pulver des Wirkstoffes mit dem Verdünnungsmittel oder der Base und wenn nötig unter Zugabe eines Bindemittels (Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol etc.), einem Auflösungsverzögerungsmittel (z.B. Paraffin), einem Reabsorptionsmittel (z.B. einem quatären Salz) und einem Adsorptionsmittel (z.B. Bentonit, Kaolin, Dicalcium- Phosphat) hergestellt werden. Die pulverförmige Mischung kann durch Befeuchten mit einem Bindemittel, z.B. Sirup, Stärkepaste, Gummi arabicum, einer Celluloselösung oder einer Polymerlösung zuerst durch Rühren der Mischung, Trocknen und Pulverisieren zu Körnchen weiterverarbeitet werden. Anstelle der Granulierung des Pulvers kann es in einer Tablettenmaschine zuerst gepresst und dann die grob geformten Trockengranulate (slugs) zu Körnchen zerkleinert werden.
Die so erhaltenen Körnchen können durch Zugabe eines Gleitmittels wie Sterarinsäure, einem Stearat, Talkum, Mineralöl oder dergleichen vor Interadhäsion geschützt werden. Die mit Gleitmittel versetzte Mischung wird dann gepresst. Die so erhaltenen Tablettenrohlinge können dann mit Zucker oder einem Film beschichtet werden.
Das Arzneimittel kann mit einem schüttfähigen inerten Trägerstoff vermischt und dann sofort ohne Granulierung oder Trockengranulation (slugging) zu Tabletten gepresst werden. Ein durchsichtiger oder durchscheinender Schutzfilm umfassend eine hermetische Schellackumhüllung, einen Zucker- oder Polymerbeschichtungsfilm oder eine polierte Wachsaußenumhüllung kann ebenfalls verwendet werden.
Weitere orale Dosisformen wie eine Lösung, ein Sirup und ein Elixier können ebenfalls als eine, eine zuvor festgelegte Menge des Arzneimittels in einer bestimmten Menge enthaltende Dosiseinheitsform bereitgestellt werden. Sirupe können durch Auflösen der Verbindung in geeignet aromatisierten wässrigen Lösungen hergestellt werden, während Elixiere unter Verwendung nicht-toxischer alkoholischer Träger hergestellt werden können. Suspensionen können durch Dispergieren der Verbindung in nicht-toxischen Trägern zubereitet werden. Wenn erforderlich, können u.a. Lösungsverstärker und Emulgatoren (z.B. ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbitester), Konservierungstoffe und Geschmacksstoffe (z.B. Pfefferminzöl, Saccharin) ebenfalls zugegeben werden.
Falls erforderlich, kann die Dosiseinheit zur oralen Verabreichung in Mikrokapseln gefüllt werden. Solche Zubereitungen können zur Verlängerung der Wirkungsdauer oder zur Sicherstellung einer verzögerten Freisetzung in ein höheres Polymer oder ein Wachs eingebettet oder damit beschichtet sein.
Die Verabreichung in das Zielgewebe kann unter Verwendung einer zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung geeigneten flüssigen Dosiseinheit, zum Beispiel einer Lösung oder Suspension, erfolgen. Solche Dosisformen können durch Suspendieren oder Auflösen einer vorbestimmten Menge der Verbindung in einem nicht-toxischen zu Injektionszwecken geeigneten Vehikel, wie einem wässrigen oder einem öligen Medium, hergestellt und die Suspension oder Lösung anschließend sterilisiert werden. Zur isotonischen Einstellung solcher parenteralen Produkte können nicht-toxische Salze oder Salzlösungen zugegeben werden. Ein Stabilisator, ein Konservierungsstoff und/oder ein Emulgator können ebenfalls eingebracht werden.
Die rektale Verabreichung kann durch Suppositorien erfolgen, die durch Auflösen oder Suspendieren der Verbindung in einem wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Feststoff mit niedrigem Siedepunkt, wie z.B. Polyethylenglycol, Kakaobutter, einem halbsynthetischen Öl (z.B. Witepsol^®), einem höheren Ester (z.B. Myristylpalmitat) oder einer Mischung davon, hergestellt werden.
Die Dosierung für die Anwendung als Aktivator des Kaliums-Kanals wird vorzugsweise in Hinblick auf die Art und Schwere der Erkrankung, Patientenfaktoren wie Alter und Körpergewicht, den Verabreichungsweg etc. festgelegt, aber die übliche Tagesdosis ist 0,1 bis 1000 mg/Erwachsenem, vorzugsweise 1 bis 500 mg/Erwachsenem.
Dosisreduktion kann in einigen Fällen gerechtfertigt sein, während starke Dosiserhöhungen in anderen Fällen erforderlich sein können. Darüber hinaus kann die obige Dosierung in 2 bis 3 über den Tag verteilten Dosen verabreicht werden.
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
Die folgenden experimentellen und Zubereitungsbeispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung in weiteren Einzelheiten ohne den Schutzumfang der Erfindung festzulegen.
Experimentelles Beispiel 1
Wirkung auf KCl-induzierte Kontraktion bei isolierter Rattenaorta-Probe
Es ist allgemein gezeigt worden, dass die relaxierende Wirkung eines Aktivators des Kaliums-Kanals auf eine KCl-induzierte Kontraktion in isolierten Präparationen bei Erhöhung der KCl-Konzentration abgeschwächt wird (Br. J. Pharmacol., 88, 103–111 (1986)). In dem vorliegenden Experiment wurde die aktivierende Aktivität auf den Kalium-Kanal durch Vergleich der die relaxierenden Wirkungen des Testarzneimittels auf die durch 20 mM KCl-induzierte Kontraktion und die durch 100 mM KCl-induzierte Kontraktion darstellenden pIC₅₀-Werte beurteilt. Gemäß dem oben zitierten Artikel aus Br. J. Pharmocol, 88, 103–111 (1986) haben Aktivatoren des Kaliums-Kanals eine stärker relaxierende Wirkung auf die durch 20 mM KCl-induzierte Kontraktion als auf die durch 100 mM KCl-induzierte.
Männliche, 7 bis 13 Wochen alte SD-Ratten (Körpergewicht 240–480 g) wurden in Gruppen von 4 bis 6 eingesetzt. Nachdem man das Versuchstier unter Ethernarkose zu Tode hatte ausbluten lassen, wurde die Aorta thoracica isoliert und zu spiralförmigen Proben von etwa 2 mm Breite und etwa 20 mm Länge zerschnitten. Jede Probe wurde in einem Krebs-Henseleit-Lösung (KH-Lösung) enthaltenden, mit 95% O₂ und 5% CO₂ bei 37°C belüfteten 10 ml Magnus-Bad aufgehängt. Eine Zugspannung von 1 g wurde angelegt und die Probe unter Austausch der KH-Lösung alle 20 Minuten während etwa 90 min equilibriert. Dann wurde mit dem Experiment begonnen. Der Zugspannungswechsel bei der Probe wurde auf einem Recticorder über einen isometrischen Spannungsumwandler aufgezeichnet. Die Probe wurde durch Austausch der KH-Lösung in dem Magnus-Bad gegen 20 mM oder 100 mM KCl-enthaltende KH-Lösung (NaCl in der KH-Lösung wurde durch eine equimolore Menge KCl ersetzt) zur Kontraktion veranlasst und wenn die kontraktile Reaktion ein Plateau erreicht hatte, wurde das Testarzneimittel in steigenden Dosen zugegeben, um die relaxierende Wirkung zu bewerten.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Jedes Ergebnis wurde als Durchschnitt des in Gegenwart des Testarzneimittels erhaltenen Relaxationsquotienten ausgedrückt, wobei die maximale Relaxation mit Papaverin (100 μM) als 100%ige Relaxationsreaktion der Probe gesetzt wurde.
Tabelle 1 Wirkung auf die KCl-induzierte Kontraktion einer isolierten Rattenaorta-Probe
Bei der isolierten Rattenaorta-Probe zeigt die erfindungsgemäße Verbindung bei der durch 20 mM KCl-induzierten Kontraktion eine größere Relaxationswirkung als bei der durch 100 mM KCl-induzierten Kontraktion. Es ist daher klar, dass die erfindungsgemäße Verbindung eine starke Aktivierungsaktivität auf den Kalium-Kanal hat.
Experimentelles Beispiel 2
Wirkung auf die KCl-induzierte Kontraktion bei einer isolierten Meerschweinchentrachea-Probe
Wie im experimentellen Beispiel 1 wurde die aktivierende Aktivität auf den Kalium-Kanal durch Vergleich der Relaxationswirkung des Testarzneimittels auf durch 20 mM KCl-induzierte Kontraktion und durch 100 mM KCl-induzierte Kontraktion bewertet.
Männliche, 5 bis 13 Wochen alte Hartley-Meerschweinchen (Körpergewichte 400–730 g) wurden in Gruppen von 2 bis 4 eingesetzt. Nachdem man das Versuchstier unter Ethernarkose zu Tode hatte ausbluten lassen, wurde die Trachea isoliert und vier Trachea-Streifen miteinander verbunden, um eine Probe nach dem Verfahren von Takagi et al. (Chem. Pharm. Bull., 6, 716–720 (1958)) herzustellen. Das Experiment wurde in der gleichen Weise wie für das experimentelle Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2 Wirkung auf die KCl-induzierte Kontraktion bei isolierter Meerschweinchentrachea-Probe
Bei der isolierten Meerschweinchentrachea zeigte die erfindungsgemäße Verbindung auf die durch 20 mM KCl-induzierte Kontraktion eine stärker relaxierende Wirkung als auf die durch 100 mM KCl-induzierte Kontraktion. Es ist daher klar, dass die erfindungsgemäße Verbindung eine starke Aktivierungsaktivität auf den Kalium-Kanal hat.
Experimentelles Beispiel 3
Wirkung auf den Blutdruck bei anästhesierten Ratten
Seit dem Vortag nüchterne, weibliche, 10 bis 13 Wochen alte SD-Ratten (Körpergewichte 180–300 g) wurden in Gruppen von 2 bis 4 eingesetzt. Das Versuchstier wurde unter Urethan-Narkose in Rückenlage platziert und eine Kanüle zur Blutdruckmessung in die Femoralarterie eingeführt. Der Blutdruck wurde über die Kanüle und einen Druckwandler über ein Aufzeichnungsgerät aufgezeichnet. Nach Stabilisieren des Blutdrucks wurde das Testarzneimittel intraduodenal verabreicht und die Wirkung auf den Blutdruck bis zu 3 h nach Verabreichung überwacht.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Jeder Wert wurde als Durchschnittswert der prozentualen Veränderung gegenüber dem Zeitpunkt der maximalen Wirkung ausgedrückt.
Tabelle 3 Wirkung auf den Blutdruck bei anästhesierten Ratten
Bei intraduodenaler Verabreichung zeigt die erfindungsgemäße Verbindung blutdrucksenkende Wirkung, die offensichtlich ihrer aktivierenden Aktivität auf den Kalium-Kanal zugeschrieben werden kann.
Experimentelles Beispiel 4
Akuter Toxizitäts-Test

Männliche, 6 bis 7 Wochen alte ddY-Mäuse (Körpergewichte 20–40 g) wurden in Gruppen von 4 eingesetzt. Das Versuchstier war seit dem Vortag nüchtern (während 16–18 h ohne Nahrung) und unter Verwendung einer Magensonde wurde das Testarzneimittel in einer Dosis von 1000 mg/kg oral verabreicht. Die Sterblichkeit der Tiere wurde anschließend während 2 Wochen überwacht. Als Testarzneimittel wurden Verbindung 1, Verbindung 2 bzw. Verbindung 4 verabreicht. Als Ergebnis trat in keiner der Gruppen mit den entsprechenden Verbindungen ein Todesfall auf. Zubereitungsbeispiel 1 Tabletten (orale Tabletten)

Rezeptur in 200 mg pro Tablette
Verbindung 1	20 mg
Maisstärke	88 mg
kristalline Cellulose	80 mg
Carboxymethylcellulose-Ca	10 mg
leichtes Kieselsäureanhydrid	1 mg
Magnesiumstearat	1 mg

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Wie zuvor ausgeführt, hat die erfindungsgemäße Verbindung starke aktivierende Aktivität auf den Kalium-Kanal und ein geringes toxisches Potential und deshalb ist eine die Verbindung als Wirkstoff umfassende Zusammensetzung als Aktivator des Kaliums-Kanals bei Säugern einschließlich des Menschen nützlich.

Claims

Verwendung eines Pyrrol-Derivats der folgenden allgemeinen Formel [1]
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Bluthochdruck, worin R¹ Wasserstoff oder Alkoxycarbonylamino bedeutet; R² (i) Alkyl, (ii) Aryl, das substituiert sein kann, (iii) aromatisches Heterocyclyl, das substituiert sein kann, (iv) eine Gruppe der folgenden Formel [2]
[worin R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils (1) Wasserstoff oder (2) Alkyl (wobei das Alkyl mit (1) Aryl, das mit Alkoxy substituiert sein kann, oder (2) aromatischem Heterocyclyl oder (3) Hydroxy substituiert sein kann) bedeuten] oder (v) eine Gruppe der folgenden Formel [3]
bedeutet; Z¹ und Z² gleich oder verschieden sein können und jeweils -CH₂ oder >C=O bedeuten, unter der Bedingung, dass Z¹ und Z² nicht gleichzeitig >C=O bedeuten; Y -CH₂-, -O-, -S- oder >NR⁹ bedeutet; R⁹ Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aryl oder aromatisches Heterocyclyl bedeutet; m eine ganze Zahl von 1 bis 3; n eine ganze Zahl von 0 bis 2; p 0 oder 1 bedeuten; für den Fall, dass R² Aryl, das substituiert ist, oder aromatisches Heterocyclyl, das substituiert ist, bedeutet, kann das spezielle Aryl oder aromatische Heterocyclyl mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen, aus der Gruppe bestehend aus (1) Halogen, (2) Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, (3) Cyano, (4) Nitro, (5) Alkoxycarbonyl, (6) Hydroxy, (7) Alkoxy (wobei das Alkoxy mit (1) Halogen, (2) Aryl, das mit Alkoxy substituiert sein kann, oder (3) Alkoxy substituiert sein kann), (8) -NHSO₂R⁸² und (9) -NR⁸³R⁸⁴ ausgewählten Mitgliedern substituiert sein; oder zwei benachbarte Substituenten-Gruppen können gemeinsam -O-(CH₂)_t-O- bedeuten (t bedeutet 1 oder 2); R⁸² (1) Alkyl oder (2) Aryl, das mit Alkyl substituiert sein kann, bedeutet; R⁸³ und R⁸⁴ gleich oder verschieden sein können und jeweils (1) Wasserstoff, (2) Alkyl oder (3) Acyl bedeuten; oder R⁸³ und R⁸⁴ gemeinsam oder zusammengenommen mit dem benachbarten N-Atom 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino bedeuten; R³ Cyano oder Carbamoyl bedeutet; R⁴ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; E Alkylen bedeutet, q 0 oder 1 bedeutet; A (1) Methyl, (2) Aryl, das substituiert sein kann, oder (3) aromatisches Heterocyclyl, das substituiert sein kann, bedeutet; für den Fall, dass A Aryl, das substituiert ist, oder aromatisches Heterocyclyl, das substituiert ist, bedeutet, kann das spezielle Aryl oder aromatische Heterocyclyl mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen, aus der Gruppe bestehend aus (1) Halogen, (2) Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, (3) Cyano, (4) Nitro, (5) Alkoxycarbonyl, (6) Hydroxy, (7) Alkoxy (wobei das Alkoxy mit (1) Halogen, (2) Aryl, das mit Alkoxy substituiert sein kann, oder (3) Alkoxy substituiert sein kann), (8) -NHSO₂R⁹² und (9) -NR⁹³R⁹⁴ ausgewählten Mitgliedern substituiert sein; oder zwei benachbarte Substituenten-Gruppen können gemeinsam -O-(CH₂)_u-O- bedeuten (u bedeutet 1 oder 2); R⁹² (1) Alkyl oder (2) Aryl, das mit Alkyl substituiert sein kann, bedeutet; R⁹³ und R⁹⁴ gleich oder verschieden sein können und jeweils (1) Wasserstoff, (2) Alkyl oder (3) Acyl bedeuten; oder R⁹³ und R⁹⁴ gemeinsam oder zusammengenommen mit dem benachbarten N-Atom 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino bedeuten; A-(E)q, R⁴ und die Doppelbindung des Pyrrolrings gemeinsam, d.h. als
bedeuten können; X -O-, -S- oder >NR⁹⁰ bedeutet, wobei R⁹⁰ Alkyl bedeutet; R⁹⁵, R⁹⁶ und R⁹⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils aus der Gruppe bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, (4) Cyano, (5) Nitro, (6) Alkoxycarbonyl, (7) Hydroxy, (8) Alkoxy (wobei das Alkoxy mit Halogen oder Alkoxy substituiert sein kann), (9) -NHSO₂R⁹² (wobei R⁹² wie oben definiert ist) und (10) -NR⁹³R⁹⁴ (wobei R⁹³ und R⁹⁴ wie oben definiert sind) ausgewählt sind; und zwei benachbarte Substituenten-Gruppen von R⁹⁵, R⁹⁶ und R⁹⁷ können gemeinsam -O-(CH₂)_u-O- bedeuten (wobei u wie oben definiert ist).
Verwendung nach Anspruch 1, worin in der folgenden allgemeinen Formel [1]
R¹ Wasserstoff, R² NH₂, R³ Cyano, R⁴ Wasserstoff oder Methyl bedeuten; „q" 0 ist und A substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Pyrrol-Derivat aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist: (1) 2-Amino-3-cyano-5-(2-fluorphenyl)-4-methylpyrrol, (2) 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-phenylpyrrol, (3) 2-Amino-5-(3-chlorphenyl)-3-cyano-4-methylpyrrol, (4) 2-Amino-3-cyano-5-(2-furyl)-4-methylpyrrol, (5) 2-Amino-3-cyano-5-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrrol, (6) 2-Amino-3-cyano-5-(2,4-difluorphenyl)pyrrol, (7) 5-(3-Chlorphenyl)-3-cyano-2-methylpyrrol, (8) 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(3-nitrophenyl)pyrrol, (9) 3-Cyano-2,4-dimethyl-5-phenylpyrrol, (10) 3-Cyano-5-(3-ethoxyphenyl)-2-pyrrolidinopyrrol, (11) 3-Cyano-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-pyrrolidinopyrrol.
Verwendung eines Pyrrol-Derivats der folgenden allgemeinen Formel [1]
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Asthma, worin R¹ Wasserstoff oder Alkoxycarbonylamino bedeutet; R² (i) Alkyl, (ii) Aryl, das substituiert sein kann, (iii) aromatisches Heterocyclyl, das substituiert sein kann, (iv) eine Gruppe der folgenden Formel [2]
[worin R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils (1) Wasserstoff oder (2) Alkyl (wobei das Alkyl mit (1) Aryl, das mit Alkoxy substituiert sein kann, oder (2) aromatischem Heterocyclyl oder (3) Hydroxy substituiert sein kann) bedeuten] oder (v) eine Gruppe der folgenden Formel [3]
bedeutet; Z¹ und Z² gleich oder verschieden sein können und jeweils -CH₂- oder >C=O bedeuten, unter der Bedingung, dass Z¹ und Z² nicht gleichzeitig >C=O bedeuten; Y-CH₂-, -O-, -S- oder >NR⁹ bedeutet; R⁹ Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aryl oder aromatisches Heterocyclyl bedeutet; m eine ganze Zahl von 1 bis 3; n eine ganze Zahl von 0 bis 2; p 0 oder 1 bedeuten; für den Fall, dass R² Aryl, das substituiert ist, oder aromatisches Heterocyclyl, das substituiert ist, bedeutet, kann das spezielle Aryl oder aromatische Heterocyclyl mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen, aus der Gruppe bestehend aus (1) Halogen, (2) Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, (3) Cyano, (4) Nitro, (5) Alkoxycarbonyl, (6) Hydroxy, (7) Alkoxy (wobei das Alkoxy mit (1) Halogen, (2) Aryl, das mit Alkoxy substituiert ist, oder (3) Alkoxy substituiert sein kann), (8) -NHSO₂R⁸² und (9) -NR⁸³R⁸⁴ ausgewählten Mitgliedern substituiert sein; oder zwei benachbarte Substituenten-Gruppen können gemeinsam -O-(CH₂)_t-O- bedeuten (t bedeutet 1 oder 2 ); R⁸² (1) Alkyl oder (2) Aryl, das mit Alkyl substituiert sein kann, bedeutet; R⁸³ und R⁸⁴ gleich oder verschieden sein können und jeweils (1) Wasserstoff, (2) Alkyl oder (3) Acyl bedeuten; oder R⁸³ und R⁸⁴ gemeinsam oder zusammengenommen mit dem benachbarten N-Atom 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino bedeuten; R³ Cyano oder Carbamoyl bedeutet; R⁴ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; E Alkylen bedeutet; q 0 oder 1 bedeutet; A (1) Methyl, (2) Aryl, das substituiert sein kann oder (3) aromatisches Heterocyclyl, das substituiert sein kann, bedeutet; für den Fall, dass A Aryl, das substituiert ist, oder aromatisches Heterocyclyl, das substituiert ist, bedeutet, kann das spezielle Aryl oder aromatische Heterocyclyl mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen, aus der Gruppe bestehend aus (1) Halogen, (2) Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, (3) Cyano, (4) Nitro, (5) Alkoxycarbonyl, (6) Hydroxy, (7) Alkoxy (wobei das Alkoxy mit (1) Halogen, (2) Aryl, das mit Alkoxy substituiert ist oder mit (3) Alkoxy substituiert sein kann), (8) -NHSO_ZR⁹² und (9) -NR⁹³R⁹⁴ ausgewählten Mitgliedern substituiert sein; oder zwei benachbarte Substituenten-Gruppen können gemeinsam -O-(CH)_u-O- bedeuten (wobei u 1 oder 2 bedeutet); R⁹² (1) Alkyl oder (2) Aryl, das mit Alkyl substituiert sein kann, bedeutet; R⁹³ und R⁹⁴ gleich oder verschieden sein können und jeweils (1) Wasserstoff, (2) Alkyl oder (3) Acyl bedeuten; oder R⁹³ und R⁹⁴ gemeinsam und zusammen genommen mit dem benachbarten N-Atom 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino bedeuten; A-(E)q, R⁴ und die Doppelbindung des Pyrrolrings gemeinsam, d.h. als
bedeuten können; X -O-, -S- oder >NR⁹⁰ bedeutet, worin R⁹⁰ Alkyl bedeutet; R⁹⁵, R⁹⁶ und R⁹⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils aus der Gruppe bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) Alkyl, das mit Halogen substituiert ist, (4) Cyano, (5) Nitro, (6) Alkoxycarbonyl, (7) Hydroxy, (8) Alkoxy (wobei das Alkoxy mit Halogen oder Alkoxy substituiert sein kann), (9) -NHSO₂R⁹² (wobei R⁹² wie oben definiert ist) und (10) -NR⁹³R⁹⁴ (wobei R⁹³ und R⁹⁴ wie oben definiert sind) ausgewählt sind; und zwei benachbarte Substituenten-Gruppen von R⁹⁵, R⁹⁶ und R⁹⁷ können gemeinsam -O-(CH₂)_u-O- bedeuten (wobei u wie oben definiert ist).
Verwendung nach Anspruch 4, worin in der folgenden allgemeinen Formel [1]
R¹ Wasserstoff, R² NH₂, R³ Cyano, R⁴ Hydrogen oder Methyl bedeuten; „q" 0 ist und A substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 4, worin das Pyrrol-Derivat aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist: (1) 2-Amino-3-cyano-5-(2-fluorphenyl)-4-methylpyrrol, (2) 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-phenylpyrrol, (3) 2-Amino-5-(3-chlorphenyl)-3-cyano-4-methylpyrrol, (4) 2-Amino-3-cyano-5-(2-furyl)-4-methylpyrrol, (5) 2-Amino-3-cyano-5-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrrol, (6) 2-Amino-3-cyano-5-(2,4-difluorphenyl)pyrrol, (7) 5-(3-Chlorphenyl)-3-cyano-2-methylpyrrol, (8) 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(3-nitrophenyl)pyrrol, (9) 3-Cyano-2,4-dimethyl-5-phenylpyrrol, (10) 3-Cyano-5-(3-ethoxyphenyl)-2-pyrrolidinopyrrol, (11) 3-Cyano-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-pyrrolidinopyrrol.
Verwendung eines Pyrrol-Derivats der folgenden allgemeinen Formel [1]
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von trichogenetischer Insuffizienz, Psilosis und Alopecia, worin R¹ Wasserstoff oder Alkoxycarbonylamino bedeutet; R² (i) Alkyl, (ii) Aryl, das substituiert sein kann, (iii) aromatisches Heterocyclyl, das substituiert sein kann, (iv) eine Gruppe der folgenden Formel [2]
[worin R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils (1) Wasserstoff oder (2) Alkyl (wobei das Alkyl mit (1) Aryl, das mit Alkoxy substituiert sein kann, oder (2) aromatischem Heterocyclyl oder (3) Hydroxy substituiert sein kann) bedeuten] oder (v) eine Gruppe der folgenden Formel [3]
bedeutet; Z¹ und Z² gleich oder verschieden sein können und jeweils -CH²- oder >C=O bedeuten, unter der Bedingung, dass Z¹ und Z² nicht gleichzeitig >C=O bedeuten; Y -CH₂-, -O-, -S- oder >NR⁹ bedeutet; R⁹ Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aryl oder aromatisches Heterocyclyl bedeutet; m eine ganze Zahl von 1 bis 3; n eine ganze Zahl von 0 bis 2; p 0 oder 1 bedeuten; für den Fall, dass R² Aryl, das substituiert ist, oder aromatisches Heterocyclyl, das substituiert ist, bedeutet, kann das spezielle Aryl oder aromatische Heterocyclyl mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen, aus der Gruppe bestehend aus (1) Halogen, (2) Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, (3) Cyano, (4) Nitro, (5) Alkoxycarbonyl, (6) Hydroxy, (7) Alkoxy (wobei das Alkoxy mit (1) Halogen, (2) Aryl, das mit Alkoxy substituiert sein kann, oder (3) Alkoxy substituiert sein kann), (8) -NHSO₂R⁸² und (9) -NR⁸³R⁸⁴ ausgewählten Mitgliedern substituiert sein; oder zwei benachbarte Substituenten-Gruppen können gemeinsam -O-(CH₂)_t-O- bedeuten (t bedeutet 1 oder 2); R⁸² (1) Alkyl oder (2) Aryl, das mit Alkyl substituiert sein kann, bedeutet; R⁸³ und R⁸⁴ gleich oder verschieden sein können und jeweils (1) Wasserstoff, (2) Alkyl oder (3) Acyl bedeuten; oder R⁸³ und R⁸⁴ gemeinsam oder zusammengenommen mit dem benachbarten N-Atom 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino bedeuten; R³ Cyano oder Carbamoyl bedeutet; R⁴ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; E Alkylen bedeutet; q 0 bis 1 bedeutet; A (1) Methyl, (2) Aryl, das substituiert sein kann, oder (3) aromatisches Heterocyclyl, das substituiert sein kann, bedeutet; für den Fall, dass A Aryl, das substituiert ist, oder aromatisches Heterocyclyl, das substituiert ist, bedeutet, kann das spezielle Aryl oder aromatische Heterocyclyl mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen, aus der Gruppe bestehend aus (1) Halogen, (2) Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, (3) Cyano, (4) Nitro, (5) Alkoxycarbonyl, (6) Hydroxy, (7) Alkoxy (wobei das Alkoxy mit (1) Halogen, (2) Aryl, das mit Alkoxy substituiert sein kann, oder (3) Alkoxy substituiert sein kann), (8) -NHSO₂R⁹² und (9) -NR⁹³R⁹⁴ ausgewählten Mitgliedern substituiert sein; oder zwei benachbarte Substituenten-Gruppen können gemeinsam -O-(CH₂)_u-O- bedeuten (u bedeutet 1 oder 2); R⁹² (1) Alkyl oder (2) Aryl, das mit Alkyl substituiert sein kann bedeutet; R⁹³ und R⁹⁴ gleich oder verschieden sein können und jeweils (1) Wasserstoff, (2) Alkyl oder (3) Acyl bedeuten; oder R⁹³ und R⁹⁴ gemeinsam oder zusammengenommen mit dem benachbarten N-Atom 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino bedeuten; A-(E)q, R⁴ und die Doppelbindung des Pyrrolrings gemeinsam, d.h. als
bedeuten können; X -O-, -S- oder >NR⁹⁰ bedeutet, worin R⁹⁰ Alkyl bedeutet; R⁹⁵, R⁹⁶ und R⁹⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils aus der Gruppe bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, (4) Cyano, (5) Nitro, (6) Alkoxycarbonyl, (7) Hydroxy, (8) Alkoxy (wobei das Alkoxy mit Halogen oder Alkoxy substituiert sein kann), (9) -NHSO₂R⁹² (wobei R⁹² wie oben definiert ist) und (10) -NR⁹³R⁹⁴ (wobei R⁹³ und R⁹⁴ wie oben definiert sind) ausgewählt sind; oder zwei benachbarte Substituenten-Gruppen von R⁹⁵, R⁹⁶ und R⁹⁷ können gemeinsam -O-(CH₂)_u-O- bedeuten (wobei u wie oben definiert ist).
Verwendung nach Anspruch 7, worin in der folgenden allgemeinen Formel [1]
R¹ Wasserstoff, R² NH₂, R³ Cyano, R⁴ Wasserstoff oder Methyl bedeuten; „q" 0 ist und A substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 7, worin das Pyrrol-Derivat aus der Gruppe der folgenden Verbindungen ausgewählt ist: (1) 2-Amino-3-cyano-5-(2-fluorphenyl)-4-methylpyrrol, (2) 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-phenylpyrrol, (3) 2-Amino-5-(3-chlorphenyl)-3-cyano-4-methylpyrrol, (4) 2-Amino-3-cyano-5-(2-furyl)-4-methylpyrrol, (5) 2-Amino-3-cyano-5-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrrol, (6) 2-Amino-3-cyano-5-(2,4-difluorphenyl)pyrrol, (7) 5-(3-Chlorphenyl)-3-cyano-2-methylpyrrol, (8) 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(3-nitrophenyl)pyrrol, (9) 3-Cyano-2,4-dimethyl-5-phenylpyrrol, (10) 3-Cyano-5-(3-ethoxyphenyl)-2-pyrrolidinopyrrol, (11) 3-Cyano-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-pyrrolidinopyrrol.