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TECHNISCHES GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Aktivators des
Kalium-Kanals (K+-Kanal) umfassend ein Pyrrol-Derivat oder
dessen pharmazeutisch annehmbares Salz als Wirkstoff. Ein Aktivator
des Kalium-Kanals ist nützlich
zur Prophylaxe oder Therapie von K+-Kanal-assoziierten
physiologischen Störungen.
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STAND DER
TECHNIK
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Der
Kalium-Kanal liegt in ganz verschiedenen Zellen wie zum Beispiel
Nervenzellen und glatten Muskelzellen vor und ist an verschiedenen
physiologischen Prozessen und der Kontrolle des Gleichgewichts der normalen
Zellionen beteiligt. Allgemein regulieren Kalium-Ionen das Ruhemembranpotential
von Zellen und der Einstrom von Kalium-Ionen als Folge der Depolarisation
von Zellmembranen führt
zur Repolarisation der Membran. Der Aktivator des Kalium-Kanals
bewirkt eine Hyperpolarisaton der Zellen. Dadurch wird in Nervenzellen
die Zellaktivitität
zur Reduktion der Transmitterfreisetzung aus den Nervenenden und
in glatten Muskelzellen die Kontraktilität unterdrückt.
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Deshalb
wird dem Aktivator des Kalium-Kanals ein Wert bei der Therapie von
spasmodische oder ischämische
Reaktionen induzierenden Störungen
des Nervensystems durch seine Wirkung auf Nervenzellen zugeschrieben.
Weiterhin wird von dem Aktivator des Kaliums-Kanals angenommen,
dass er durch seine Wirkung auf glatte Muskelzellen nützlich bei
der Therapie verschiedener Erkrankung wie Bluthochdruck, Angina pectoris,
Asthma und dem Reizdarmsyndrom (Colon irritablile) ist.
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Als
Kalium-Kanal aktivierende Verbindungen bekannt sind bereits u.a.
Benzopyran-Derivate
(japanische Offenlegung S58-67683, japanische Offenlegung N6-25233,
WO 94/13297 etc.), Thienopyran-Derivate (WO 94/13297 etc.), Benzoxazin-Derivate
(japanische Offenlegung H5-70464, WO 94/13297 etc.), Benzoxepin-Derivate
(WO 94/13297 etc.), Chinolin-Derivate (WO 94/13297 etc.), Indol-Derivate
(WO 94/13297 etc.), Benzocycloheptan-Derivate (WO 94/13297 etc.)
und Pyridin-Derivate (Merck-Index,
11te Ausgabe, 7407).
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Die
Verbindung gemäß der vorliegenden
Erfindung (nachfolgend als erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet) ist
ein Pyrrol-Derivat, das sich strukturell von allen oben erwähnten Verbindungen
mit Kalium-Kanal-Aktivität
unterscheidet. Es war bisher nicht bekannt, dass ein Pyrrol-Derivat
jemals Kalium-Kanal-Aktivität hatte.
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Aus
WO 99/61016 sind medizinische Verbindungen bekannt, die als Wirkstoff
Pyrrol-Derivate ähnlich den
hier beanspruchten enthalten. Die festgestellte medizinische Wirkung
geht auf die Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Aktivität zurück.
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WO
96/40634 entsprechend EP-A-0842923 offenbart Pyrrol-Derivate, die
die Erhöhung
der Harnblasenkapazität
bewirken und nützlich
zur Behandlung von Pollakisurie und Harninkontinenz sind.
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Patent
Abstracts of Japan, Vol. 1995, Nr. 08, 29. September 1995 beschreibt
neue Verbindungen vom Pyrrol-Typ, die als Haarwachstums-fördernde
Mittel eingesetzt werden können.
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OFFENBARUNG
DER ERFINDUNG
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Es
ist Aufgabe der Erfindung, eine neuartige Verwendung eines Aktivators
des Kaliums-Kanals bereitzustellen.
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Bei
der intensiven Erforschung verschiedener Verbindungen, wurde überraschenderweise
gefunden, dass ein Pyrrol-Derivat der folgenden allgemeinen Formel
[1] aktivierende Aktivität
auf den Kalium-Kanal hat und es wurde diese Erfindung vervollständigt.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft deshalb die Verwendung einer Zusammensetzung
als Aktivator des Kaliums-Kanals umfassend ein Pyrrol-Derivat der
folgenden allgemeinen Formel [1]
oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon als Wirkstoff zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen
oder therapeutischen Behandlung von Bluthochdruck,
worin
R
1 Wasserstoff oder Alkoxycarbonylamino bedeutet;
R
2 (i) Alkyl, (ii) Aryl, das substituiert
sein kann, (iii) aromatisches Heterocyclyl, das substituiert sein
kann, (iv) eine Gruppe der folgenden Formel [2]
[worin R
6 und
R
7 gleich oder verschieden sein können und
jeweils (1) Wasserstoff oder (2) Alkyl (wobei das Alkyl mit (1)
Aryl, das mit Alkoxy substituiert sein kann, oder (2) aromatischem
Heterocyclyl oder (3) Hydroxy substituiert sein kann) bedeuten]
oder (v) eine Gruppe der folgenden Formel [3]
bedeutet;
Z
1 und
Z
2 gleich oder verschieden sein können und
jeweils -CH
2 oder >C=O bedeuten, unter der Bedingung, dass
Z
1 und Z
2 nicht
gleichzeitig >C=O
bedeuten;
Y -CH
2-, -O-, -S- oder >NR
9 bedeutet;
R
9 Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aryl oder aromatisches
Heterocyclyl bedeutet;
m eine ganze Zahl von 1 bis 3; n eine
ganze Zahl von 0 bis 2; p 0 oder 1 bedeuten;
für den Fall,
dass R
2 Aryl, das substituiert ist, oder
aromatisches Heterocyclyl, das substituiert ist, bedeutet, kann
das spezielle Aryl oder aromatische Heterocyclyl mit 1 bis 3 gleichen
oder verschiedenen, aus der Gruppe bestehend aus (1) Halogen, (2)
Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, (3) Cyano, (4) Nitro,
(5) Alkoxycarbonyl, (6) Hydroxy, (7) Alkoxy (wobei das Alkoxy mit
(1) Halogen, (2) Aryl, das mit Alkoxy substituiert sein kann, oder
(3) Alkoxy substituiert sein kann), (8) -NHSO
2R
82 und (9) -NR
83R
84 ausgewählten
Mitgliedern substituiert sein; oder zwei benachbarte Substituenten-Gruppen
können
gemeinsam -O-(CH
2)
t-O-
bedeuten (t bedeutet 1 oder 2);
R
82 (1)
Alkyl oder (2) Aryl, das mit Alkyl substituiert sein kann, bedeutet;
R
83 und R
84 gleich
oder verschieden sein können
und jeweils (1) Wasserstoff, (2) Alkyl oder (3) Acyl bedeuten; oder
R
83 und R
84 gemeinsam
oder zusammengenommen mit dem benachbarten N-Atom 5- bis 7-gliedriges
cyclisches Amino bedeuten;
R
3 Cyano
oder Carbamoyl bedeutet;
R
4 Wasserstoff
oder Alkyl bedeutet;
E Alkylen bedeutet, q 0 oder 1 bedeutet;
A
(1) Methyl, (2) Aryl, das substituiert sein kann, oder (3) aromatisches
Heterocyclyl, das substituiert sein kann, bedeutet;
für den Fall,
dass A Aryl, das substituiert ist, oder aromatisches Heterocyclyl,
das substituiert ist, bedeutet, kann das spezielle Aryl oder aromatische
Heterocyclyl mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen, aus der Gruppe
bestehend aus (1) Halogen, (2) Alkyl, das mit Halogen substituiert
sein kann, (3) Cyano, (4) Nitro, (5) Alkoxycarbonyl, (6) Hydroxy,
(7) Alkoxy (wobei das Alkoxy mit (1) Halogen, (2) Aryl, das mit
Alkoxy substituiert sein kann, oder (3) Alkoxy substituiert sein
kann), (8) -NHSO
2R
92 und
(9)-NR
93R
94 ausgewählten Mitgliedern substituiert
sein; oder zwei benachbarte Substituenten-Gruppen können gemeinsam
-O-(CH
2)
u-O- bedeuten
(u bedeutet 1 oder 2);
R
92 (1) Alkyl
oder (2) Aryl, das mit Alkyl substituiert sein kann, bedeutet;
R
93 und R
94 gleich
oder verschieden sein können
und jeweils (1) Wasserstoff, (2) Alkyl oder (3) Acyl bedeuten; oder
R
93 und R
94 gemeinsam
oder zusammengenommen mit dem benachbarten N-Atom 5- bis 7-gliedriges
cyclisches Amino bedeuten;
A-(E)q, R
4 und
die Doppelbindung des Pyrrolrings gemeinsam, d.h.
als
bedeuten
können;
X
-O-, -S- oder >NR
90 bedeutet, wobei R
90 Alkyl
bedeutet;
R
95, R
96 und
R
97 gleich oder verschieden sein können und
jeweils aus der Gruppe bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen,
(3) Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, (4) Cyano, (5)
Nitro, (6) Alkoxycarbonyl, (7) Hydroxy, (8) Alkoxy (wobei das Alkoxy
mit Halogen oder Alkoxy substituiert sein kann), (9) -NHSO
2R
92 (wobei R
92 wie oben definiert ist) und (10) -NR
93R
94 (wobei R
93 und R
94 wie oben
definiert sind) ausgewählt
sind; und zwei benachbarte Substituenten-Gruppen von R
95,
R
96 und R
97 gemeinsam
-O-(CH
2)
u-O- bedeuten
können (wobei
u wie oben definiert ist).
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Im
erfindungsgemäßen Zusammenhang
beinhaltet „Alkyl" geradkettige oder
verzweigtkettige Alkylgruppen enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoffatome
wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
sec-Butyl und tert-Butyl.
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„Aryl" beinhaltet Arylgruppen
von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl,
3-Biphenyl und 4-Biphenyl.
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„Aromatisches
Heterocyclyl" beinhaltet
Gruppen von aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Ringen enthaltend 1
bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder
und das entsprechende Benzol-fusionierte Ringsystem (2-Pyrrolyl
und 3-Pyrrolyl sind jedoch ausgeschlossen), somit sind unter anderem
beinhaltet: 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl,
1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 1-Tetrazolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Benzofuranyl, 3-Benzofuranyl,
2-Thienyl und 3-Thienyl.
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„Alkylen" beinhaltet geradkettige
oder verzweigte Gruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffen wie zum Beispiel die
folgenden:
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Der
Alkyl-Anteil von „Alkoxy", „Alkoxycarbonyl" oder „Alkoxycarbonylamino" beinhaltet die oben
erwähnten
Alkylgruppen.
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„Halogen" beinhaltet Fluor,
Chlor, Brom oder Iod.
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„Acyl" beinhaltet Gruppen
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl,
Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Isohexanoyl
und Benzoyl.
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Durch
NR83R84 oder NR93R94 dargestelltes
5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino beinhaltet 1-Pyrrolidinyl,
1-Piperidinyl und 1-Hexamethylenimino ohne darauf beschränkt zu sein.
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Die
bevorzugte Art der erfindungsgemäßen Verbindung
[1] beinhaltet die Verbindung, in der R1 Wasserstoff,
R2 NH2, Pyrrolidino
oder Methyl, R3 Cyano, R4 Wasserstoff
oder Methyl, q 0 und A Aryl ist, das substituiert sein kann, oder
ein aromatisches Heterocyclyl, das substituiert sein kann.
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Besonders
bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindung [1 ] beinhalten
die folgenden Verbindungen:
- (1) 2-Amino-3-cyano-5-(2-fluorphenyl)-4-methylpyrrol,
(nachfolgend als Verbindung 1 bezeichnet)
- (2) 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-phenylpyrrol, (nachfolgend als
Verbindung 2 bezeichnet)
- (3) 2-Amino-5-(3-chlorphenyl)-3-cyano-4-methylpyrrol, (nachfolgend
als Verbindung 3 bezeichnet)
- (4) 2-Amino-3-cyano-5-(2-furyl)-4-methylpyrrol, (nachfolgend
als Verbindung 4 bezeichnet)
- (5) 2-Amino-3-cyano-5-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrrol, (nachfolgend
als Verbindung 5 bezeichnet)
- (6) 2-Amino-3-cyano-5-(2,4-difluorphenyl)pyrrol, (nachfolgend
als Verbindung 6 bezeichnet)
- (7) 5-(3-Chlorphenyl)-3-cyano-2-methylpyrrol, (nachfolgend als
Verbindung 7 bezeichnet)
- (8) 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(3-nitrophenyl)pyrrol, (nachfolgend
als Verbindung 8 bezeichnet)
- (9) 3-Cyano-2,4-dimethyl-5-phenylpyrrol, (nachfolgend als Verbindung
9 bezeichnet)
- (10) 3-Cyano-5-(3-ethoxyphenyl)-2-pyrrolidinopyrrol, (nachfolgend
als Verbindung 10 bezeichnet)
- (11) 3-Cyano-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-pyrrolidinopyrrol
(nachfolgend als Verbindung 11 bezeichnet).
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Die
erfindungsgemäß verwendete,
durch die obige allgemeine Formel [1] dargestellte Verbindung kann
durch jedes der in WO 96/40634 beschriebene Verfahren hergestellt
werden.
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Unter
den erfindungsgemäß verwendeten
Arten der Verbindung kann jede basische Verbindung als Medikament
in Form der freien Base verabreicht werden, kann aber ggf. durch
bekannte Verfahren zu einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon
umgewandelt und verabreicht werden. Das Salz beinhaltet Salze mit
anorganischen Säuren
wie Salzsäure,
Bromsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure
und Salze mit organischen Säuren
wie zum Beispiel Essigsäure,
Zitronensäure,
Weinsäure,
Maleinsäure,
Bernsteinsäure,
Furmarsäure,
p-Toluolsulfonsäure,
Benzolsulfonsäure,
Methansulfonsäure.
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Die
erfindungsgemäß verwendete
Verbindung hat stark aktivierende Aktivität auf den Kalium-Kanal und
ist dennoch, wie in den nachfolgend erscheinenden experimentellen
Beispielen gezeigt, nur gering toxisch und als prophylaktisches
und therapeutisches Arzneimittel bei kardiovaskulären Erkrankungen
wie zum Beispiel Bluthochdruck, ischämischen Erkrankungen (wie Angina
pectoris und Herzinfarkt), Arteriosklerose, Hyperlipidämie, hydropische
Herzdekompensation, Arrhythmie und peripheren Gefäßstörungen nützlich.
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Zusätzlich ist
die Verbindung als therapeutisches Arzneimittel bei verschiedenen
mit der Kontraktion glatter Muskeln assoziierter Erkrankungen, wie
cerebrovaskulären
Störungen
(z.B. cerebrovaskulären
Spasmen), peripheren vaskulären
Störungen
(z.B. ungenügendes
Wachstum der Haare, Psilosis, Gliederkälte), Störungen der Atemwege (reversible
Obstruktion der Luftröhre,
hypersensitive Obstruktion der Luftröhre, Asthma), gastrointestinalen
Störungen
(Geschwür,
Reizdarmsydrom, Obliteration des Gallengangs etc.), audiovisuellen
Störungen
(z.B. Glaukom, Erhöhung
des Augendrucks, etc.), Harnwegsstörungen (Nierenversagen, die
Passage von Nierensteinen begleitende Störungen etc.) und Störungen der
Geschlechtsorgane (erektile Dysfunktion, vorzeitige Wehentätigkeit
etc.) nützlich.
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Weiterhin
ist die Verbindung nützlich
als therapeutisches Arzneimittel bei Blutzuckeranomalien (Hypoglykämie etc.)
und als prophylaktisches oder therapeutisches Arzneimittel bei Störungen aufgrund
von Abstinenz bei Missbrauchsfällen
von Substanzen wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepin, bei
Störungen, die
durch ein Antikonvulsionsmittel verhindert oder geheilt werden können, wie
Epilepsie, bei aus cerebrovaskulären
Störungen
entstehenden Neuropathien und bei verschiedenen Störungen des
Nervensystems wie zum Beispiel Schizophrenie.
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Bei
der Verwendung der Verbindung als Arzneimittel kann die Verbindung
entweder so wie sie ist oder in Form einer, diese in einer Konzentration
von zum Beispiel 0,1 bis 99,5%, vorzugsweise 0,5 bis 90% enthaltenden
pharmazeutischen Zusammensetzung in einem pharmazeutisch annehmbaren,
nicht toxischen und inerten Träger
einem Säuger
einschließlich
des Menschen verabreicht werden.
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Als
Träger
wird mindesten einer aus der Gruppe fester, halbfester und flüssiger Verdünnungsmittel, Füllstoffe
und anderer Zubereitungshilfsstoffe eingesetzt. Die pharmazeutische
Zusammensetzung wird vorzugsweise in einer Dosiseinheitsform verabreicht.
Die erfindungsgemäß verwendete
pharmazeutische Zusammensetzung kann intravenös, oral, in das Zielgewebe,
lokal (z.B. transdermal) oder rektal verabreicht werden. Geeignete
Darreichungsformen für
den entsprechenden Verabreichungsweg sollten ausgewählt werden.
Insbesondere bevorzugt ist die orale Verabreichung.
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Orale
Verabreichung kann unter Verwendung von festen oder flüssigen Dosiseinheiten
erfolgen, wie zum Beispiel in Form von unvermischten Pulvern, Pulvern,
Tabletten, zuckerbeschichteten Tabletten, Kapseln, Körnchen,
Suspensionen, Lösungen,
Sirupe, Tropfen, Sublingualtabletten und so weiter.
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Unvermischtes
Pulver kann durch Zerkleinern des Wirkstoffs auf eine geeignete
Teilchengröße hergestellt
werden. Pulver können
durch Zerkleinern des Wirkstoffs auf eine geeignete Teilchengröße und Vermischen
der resultierenden Teilchen mit einem ähnlich zerkleinerten pharmazeutischen
Träger,
wie feine Partikel von zum Beispiel essbaren Kohlenhydraten wie
Stärke
oder Mannit hergestellt werden. Falls erforderlich, können Geschmacksstoffe,
Konservierungsstoffe, Dispergiermittel, Farbstoffe, Duftstoffe etc.
zugegeben und eingemischt werden.
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Kapseln
können
durch Befüllen
von Kapselhüllen,
z.B. Gelatinekapselhüllen,
mit einem solchen zerkleinerten unvermischten Pulver oder Pulver
oder daraus, wie unten für
die Tablettenherstellung beschrieben, hergestellten Körnchen hergestellt
werden. Vor dem Befüllen
kann ein Gleitmittel oder Strömungsmittel
wie kolloidales Siliciumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat,
festes Polyethylenglycol etc. zu dem pulverförmigen Material gegeben werden.
Weiterhin kann die Bioverfügbarkeit
des Arzneimittels nach der Einnahme durch Zugabe eines Zerfallsstoffs
oder eines Verflüssigungsmittels
wie Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, niedrig-substituierte
Hydroxypropylcellulose, Natriumcroscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, Calciumcarbonat,
Natriumcarbonat und so weiter verbessert werden.
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Das
oben erwähnte
fein verteilte Pulver kann in Pflanzenöl, Polyethylenglycol, Glycerin
oder einem Tensid dispergiert und die resultierende Suspension in
Gelatinefolien verpackt werden, um weiche Kapseln bereitzustellen.
Tabletten können
durch Herstellung einer pulverförmigen
Mischung unter Verwendung eines Hilfstoffs, Granulation oder Trockengranulation
(slugging), Zugabe eines Disintegrationsmittels oder eines Gleitmittels
und Pressen der Mischung hergestellt werden. Die pulverförmige Mischung
kann durch Mischen eines geeignet zerkleinerten Pulver des Wirkstoffes
mit dem Verdünnungsmittel
oder der Base und wenn nötig
unter Zugabe eines Bindemittels (Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon,
Polyvinylalkohol etc.), einem Auflösungsverzögerungsmittel (z.B. Paraffin),
einem Reabsorptionsmittel (z.B. einem quatären Salz) und einem Adsorptionsmittel
(z.B. Bentonit, Kaolin, Dicalcium- Phosphat) hergestellt werden. Die pulverförmige Mischung
kann durch Befeuchten mit einem Bindemittel, z.B. Sirup, Stärkepaste,
Gummi arabicum, einer Celluloselösung
oder einer Polymerlösung
zuerst durch Rühren
der Mischung, Trocknen und Pulverisieren zu Körnchen weiterverarbeitet werden.
Anstelle der Granulierung des Pulvers kann es in einer Tablettenmaschine
zuerst gepresst und dann die grob geformten Trockengranulate (slugs)
zu Körnchen
zerkleinert werden.
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Die
so erhaltenen Körnchen
können
durch Zugabe eines Gleitmittels wie Sterarinsäure, einem Stearat, Talkum,
Mineralöl
oder dergleichen vor Interadhäsion
geschützt
werden. Die mit Gleitmittel versetzte Mischung wird dann gepresst.
Die so erhaltenen Tablettenrohlinge können dann mit Zucker oder einem
Film beschichtet werden.
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Das
Arzneimittel kann mit einem schüttfähigen inerten
Trägerstoff
vermischt und dann sofort ohne Granulierung oder Trockengranulation
(slugging) zu Tabletten gepresst werden. Ein durchsichtiger oder
durchscheinender Schutzfilm umfassend eine hermetische Schellackumhüllung, einen
Zucker- oder Polymerbeschichtungsfilm oder eine polierte Wachsaußenumhüllung kann
ebenfalls verwendet werden.
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Weitere
orale Dosisformen wie eine Lösung,
ein Sirup und ein Elixier können
ebenfalls als eine, eine zuvor festgelegte Menge des Arzneimittels
in einer bestimmten Menge enthaltende Dosiseinheitsform bereitgestellt
werden. Sirupe können
durch Auflösen
der Verbindung in geeignet aromatisierten wässrigen Lösungen hergestellt werden,
während
Elixiere unter Verwendung nicht-toxischer alkoholischer Träger hergestellt
werden können.
Suspensionen können
durch Dispergieren der Verbindung in nicht-toxischen Trägern zubereitet werden.
Wenn erforderlich, können
u.a. Lösungsverstärker und
Emulgatoren (z.B. ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbitester),
Konservierungstoffe und Geschmacksstoffe (z.B. Pfefferminzöl, Saccharin) ebenfalls
zugegeben werden.
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Falls
erforderlich, kann die Dosiseinheit zur oralen Verabreichung in
Mikrokapseln gefüllt
werden. Solche Zubereitungen können
zur Verlängerung
der Wirkungsdauer oder zur Sicherstellung einer verzögerten Freisetzung
in ein höheres
Polymer oder ein Wachs eingebettet oder damit beschichtet sein.
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Die
Verabreichung in das Zielgewebe kann unter Verwendung einer zur
subkutanen, intramuskulären oder
intravenösen
Verabreichung geeigneten flüssigen
Dosiseinheit, zum Beispiel einer Lösung oder Suspension, erfolgen.
Solche Dosisformen können
durch Suspendieren oder Auflösen
einer vorbestimmten Menge der Verbindung in einem nicht-toxischen
zu Injektionszwecken geeigneten Vehikel, wie einem wässrigen
oder einem öligen
Medium, hergestellt und die Suspension oder Lösung anschließend sterilisiert
werden. Zur isotonischen Einstellung solcher parenteralen Produkte
können
nicht-toxische Salze oder Salzlösungen
zugegeben werden. Ein Stabilisator, ein Konservierungsstoff und/oder
ein Emulgator können
ebenfalls eingebracht werden.
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Die
rektale Verabreichung kann durch Suppositorien erfolgen, die durch
Auflösen
oder Suspendieren der Verbindung in einem wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen
Feststoff mit niedrigem Siedepunkt, wie z.B. Polyethylenglycol,
Kakaobutter, einem halbsynthetischen Öl (z.B. Witepsol®),
einem höheren
Ester (z.B. Myristylpalmitat) oder einer Mischung davon, hergestellt
werden.
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Die
Dosierung für
die Anwendung als Aktivator des Kaliums-Kanals wird vorzugsweise
in Hinblick auf die Art und Schwere der Erkrankung, Patientenfaktoren
wie Alter und Körpergewicht,
den Verabreichungsweg etc. festgelegt, aber die übliche Tagesdosis ist 0,1 bis
1000 mg/Erwachsenem, vorzugsweise 1 bis 500 mg/Erwachsenem.
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Dosisreduktion
kann in einigen Fällen
gerechtfertigt sein, während
starke Dosiserhöhungen
in anderen Fällen
erforderlich sein können.
Darüber
hinaus kann die obige Dosierung in 2 bis 3 über den Tag verteilten Dosen
verabreicht werden.
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BESTE AUSFÜHRUNGSFORM
DER ERFINDUNG
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Die
folgenden experimentellen und Zubereitungsbeispiele veranschaulichen
die vorliegende Erfindung in weiteren Einzelheiten ohne den Schutzumfang
der Erfindung festzulegen.
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Experimentelles Beispiel
1
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Wirkung auf
KCl-induzierte Kontraktion bei isolierter Rattenaorta-Probe
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Es
ist allgemein gezeigt worden, dass die relaxierende Wirkung eines
Aktivators des Kaliums-Kanals auf eine KCl-induzierte Kontraktion
in isolierten Präparationen
bei Erhöhung
der KCl-Konzentration abgeschwächt
wird (Br. J. Pharmacol., 88, 103–111 (1986)). In dem vorliegenden
Experiment wurde die aktivierende Aktivität auf den Kalium-Kanal durch
Vergleich der die relaxierenden Wirkungen des Testarzneimittels
auf die durch 20 mM KCl-induzierte Kontraktion und die durch 100
mM KCl-induzierte Kontraktion darstellenden pIC50-Werte
beurteilt. Gemäß dem oben
zitierten Artikel aus Br. J. Pharmocol, 88, 103–111 (1986) haben Aktivatoren
des Kaliums-Kanals
eine stärker
relaxierende Wirkung auf die durch 20 mM KCl-induzierte Kontraktion als
auf die durch 100 mM KCl-induzierte.
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Männliche,
7 bis 13 Wochen alte SD-Ratten (Körpergewicht 240–480 g)
wurden in Gruppen von 4 bis 6 eingesetzt. Nachdem man das Versuchstier
unter Ethernarkose zu Tode hatte ausbluten lassen, wurde die Aorta
thoracica isoliert und zu spiralförmigen Proben von etwa 2 mm
Breite und etwa 20 mm Länge
zerschnitten. Jede Probe wurde in einem Krebs-Henseleit-Lösung (KH-Lösung) enthaltenden,
mit 95% O2 und 5% CO2 bei
37°C belüfteten 10
ml Magnus-Bad aufgehängt.
Eine Zugspannung von 1 g wurde angelegt und die Probe unter Austausch
der KH-Lösung
alle 20 Minuten während
etwa 90 min equilibriert. Dann wurde mit dem Experiment begonnen.
Der Zugspannungswechsel bei der Probe wurde auf einem Recticorder über einen
isometrischen Spannungsumwandler aufgezeichnet. Die Probe wurde
durch Austausch der KH-Lösung
in dem Magnus-Bad gegen 20 mM oder 100 mM KCl-enthaltende KH-Lösung (NaCl
in der KH-Lösung
wurde durch eine equimolore Menge KCl ersetzt) zur Kontraktion veranlasst
und wenn die kontraktile Reaktion ein Plateau erreicht hatte, wurde
das Testarzneimittel in steigenden Dosen zugegeben, um die relaxierende
Wirkung zu bewerten.
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Jedes Ergebnis wurde als Durchschnitt
des in Gegenwart des Testarzneimittels erhaltenen Relaxationsquotienten
ausgedrückt,
wobei die maximale Relaxation mit Papaverin (100 μM) als 100%ige
Relaxationsreaktion der Probe gesetzt wurde.
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Tabelle
1 Wirkung auf die KCl-induzierte Kontraktion einer isolierten Rattenaorta-Probe
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Bei
der isolierten Rattenaorta-Probe zeigt die erfindungsgemäße Verbindung
bei der durch 20 mM KCl-induzierten Kontraktion eine größere Relaxationswirkung
als bei der durch 100 mM KCl-induzierten Kontraktion. Es ist daher
klar, dass die erfindungsgemäße Verbindung
eine starke Aktivierungsaktivität
auf den Kalium-Kanal hat.
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Experimentelles Beispiel
2
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Wirkung auf die KCl-induzierte
Kontraktion bei einer isolierten Meerschweinchentrachea-Probe
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Wie
im experimentellen Beispiel 1 wurde die aktivierende Aktivität auf den
Kalium-Kanal durch
Vergleich der Relaxationswirkung des Testarzneimittels auf durch
20 mM KCl-induzierte Kontraktion und durch 100 mM KCl-induzierte
Kontraktion bewertet.
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Männliche,
5 bis 13 Wochen alte Hartley-Meerschweinchen (Körpergewichte 400–730 g)
wurden in Gruppen von 2 bis 4 eingesetzt. Nachdem man das Versuchstier
unter Ethernarkose zu Tode hatte ausbluten lassen, wurde die Trachea
isoliert und vier Trachea-Streifen miteinander verbunden, um eine
Probe nach dem Verfahren von Takagi et al. (Chem. Pharm. Bull.,
6, 716–720
(1958)) herzustellen. Das Experiment wurde in der gleichen Weise
wie für
das experimentelle Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
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Tabelle
2 Wirkung auf die KCl-induzierte Kontraktion bei isolierter Meerschweinchentrachea-Probe
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Bei
der isolierten Meerschweinchentrachea zeigte die erfindungsgemäße Verbindung
auf die durch 20 mM KCl-induzierte Kontraktion eine stärker relaxierende
Wirkung als auf die durch 100 mM KCl-induzierte Kontraktion. Es
ist daher klar, dass die erfindungsgemäße Verbindung eine starke Aktivierungsaktivität auf den Kalium-Kanal
hat.
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Experimentelles Beispiel
3
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Wirkung auf
den Blutdruck bei anästhesierten
Ratten
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Seit
dem Vortag nüchterne,
weibliche, 10 bis 13 Wochen alte SD-Ratten (Körpergewichte 180–300 g) wurden
in Gruppen von 2 bis 4 eingesetzt. Das Versuchstier wurde unter
Urethan-Narkose in Rückenlage
platziert und eine Kanüle
zur Blutdruckmessung in die Femoralarterie eingeführt. Der
Blutdruck wurde über
die Kanüle
und einen Druckwandler über
ein Aufzeichnungsgerät
aufgezeichnet. Nach Stabilisieren des Blutdrucks wurde das Testarzneimittel
intraduodenal verabreicht und die Wirkung auf den Blutdruck bis
zu 3 h nach Verabreichung überwacht.
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Jeder Wert wurde als Durchschnittswert
der prozentualen Veränderung
gegenüber
dem Zeitpunkt der maximalen Wirkung ausgedrückt.
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Tabelle
3 Wirkung auf den Blutdruck bei anästhesierten Ratten
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Bei
intraduodenaler Verabreichung zeigt die erfindungsgemäße Verbindung
blutdrucksenkende Wirkung, die offensichtlich ihrer aktivierenden
Aktivität
auf den Kalium-Kanal zugeschrieben werden kann.
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Experimentelles Beispiel
4
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Akuter Toxizitäts-Test
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Männliche,
6 bis 7 Wochen alte ddY-Mäuse
(Körpergewichte
20–40
g) wurden in Gruppen von 4 eingesetzt. Das Versuchstier war seit
dem Vortag nüchtern
(während
16–18
h ohne Nahrung) und unter Verwendung einer Magensonde wurde das
Testarzneimittel in einer Dosis von 1000 mg/kg oral verabreicht.
Die Sterblichkeit der Tiere wurde anschließend während 2 Wochen überwacht.
Als Testarzneimittel wurden Verbindung 1, Verbindung 2 bzw. Verbindung
4 verabreicht. Als Ergebnis trat in keiner der Gruppen mit den entsprechenden
Verbindungen ein Todesfall auf. Zubereitungsbeispiel
1 Tabletten
(orale Tabletten)
Rezeptur
in 200 mg pro Tablette | |
Verbindung
1 | 20
mg |
Maisstärke | 88
mg |
kristalline
Cellulose | 80
mg |
Carboxymethylcellulose-Ca | 10
mg |
leichtes
Kieselsäureanhydrid | 1
mg |
Magnesiumstearat | 1
mg |
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INDUSTRIELLE
ANWENDBARKEIT
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Wie
zuvor ausgeführt,
hat die erfindungsgemäße Verbindung
starke aktivierende Aktivität
auf den Kalium-Kanal und ein geringes toxisches Potential und deshalb
ist eine die Verbindung als Wirkstoff umfassende Zusammensetzung
als Aktivator des Kaliums-Kanals bei Säugern einschließlich des
Menschen nützlich.