WO1999036068A1

WO1999036068A1 - Activateurs des canaux de potassium

Info

Publication number: WO1999036068A1
Application number: PCT/JP1999/000103
Authority: WO
Inventors: Mitsushi Tanaka; Masami Tsuda; Ayatsugu Nakamura
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 1998-01-14
Filing date: 1999-01-13
Publication date: 1999-07-22
Also published as: KR20010034114A; CN1162151C; EP1057485A1; CN1288377A; RU2204390C2; CA2316853A1; DE69925250D1; AU1890299A; EP1057485A4; EP1057485B1; US6353016B1; DE69925250T2; ATE295166T1

Description

明細書

力リゥムチャネル活性化剤

技術分野

本発明は、ビロール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするカリウムチャネル（K+チャネル）活性化剤に関する：カリウムチャネル活性化剤は、力リゥムチャネルが関与する生理学的障害の予防又は治療に有用である。

背景技術

カリウムチャネルは、神経や平滑筋などの様々な細胞に存在し、種々の生理プロセス及び正常な細胞イオンの恒常性の調節に係わっている。一般に力リウムイオンは細胞膜の静止電位を調節しており、細胞膜が脱分極した後で力リゥムイオンが流出すると細胞膜の再分極が起こる。力リゥムチャネル活性化剤は、細胞を過分極させることにより、神経細胞においてはその活動性を低下させるとともに、神経終末からの伝達物質の放出を抑制し、また平滑筋細胞においてはその収縮を抑制する。

したがって、カリウムチャネル活性化剤は、神経細胞に作用することにより、痙攣又は虚血作用を誘発する神経系障害などの治療に有用であると考えられる _c また、カリウムチャネル活性化剤は、平滑筋細胞に作用することにより、高血圧、狭心症、喘息、過敏性腸症候群などの疾患の治療に有用であると考えられる：カリウムチャネル活性化作用を有する化合物としては、ベンゾピラン誘導体 (特開昭 5 8 — 6 7 6 8 3号公報、特開平 6 — 2 5 2 3 3号公報、国際公開 WO 9 4 / 1 3 2 9 7号公報など）、チエノピラン誘導体（国際公開 WO 9 4 / 1 3 2 9 7号公報など）、ベンゾォキサジン誘導体（特開平 5 — 7 0 4 6 4号公報、国際公開 WO 9 4 / 1 3 2 9 7号公報など）、ベンゾォキセピン誘導体 (国際公開 WO 9 4 / 1 3 2 9 7号公報など）、キノリン誘導体（国際公開 WO 9 4 / 1 3 2 9 7号公報など）、ィンドール誘導体（国際公開 WO 9 4 1 3 2 9 7号公報など）、ベンゾシクロへブタン誘導体（国際公開 WO 9 4 1 3 2 9 7号公報など）、ピリジン誘導体（The Merck Index, 11th edition, 7407) などが知られている：本発明に係る化合物（以下、本発明化合物という）は上記のカリウムチヤネル活性化作用を有する化合物とは構造を異にするヒロール誘導体である：これまでビロール誘導体が力リゥムチャネル活性化作用を有することは知られていない。

発明の開示

本発明の目的は、新規な力リゥムチャネル活性化剤を提供することにある：本発明者らは、種々の化合物について鋭意検討したところ、思いがけず、下記一般式〔 1〕で表されるピロール誘導体がカリウムチャネル活性化作用を有することを見出して本発明を完成した。

したがって、本発明は、次の一般式〔 1〕で表されるピロール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする力リゥムチャネル活性化剤である：

〔1〕

式中、 R ¹ は水素又はアルコキシカルボニルァミノを表す _c

R は、（i)アルキル、（i i)置換されていてもよいァリール、（i i i )置換されていてもよい芳香族複素環基、（i v)次の式〔 2〕で表される基 - _N _ 〔2〕

[式中、 R ⁶ 、 R ⁷は同一又は異なって、（1)水素又は（2)アルキル（かかるァルキルは（1)アルコキシで置換されていてもよいァリール、（2)芳香族複素環基. 又は（3)ヒドロキシで置換されていてもよい。 ) を表す。 ]

又は（V )次の式〔 3〕で表される基〔3〕

[式中、 Z ¹ Z ²は同一又は異なって— C H ₂ —又は〉 C =〇を表す：但し、 Z ¹ Z ²共に〉 C = 0の場合を除く： Yは— C H ₂—、 — O—、一 S—又は〉N R ⁹を表す。 R ⁹は水素、アルキル、ァシル、ァリール又は芳香族複素環基を表す： mは 1 〜 3の整数を表し、 nは 0〜 2の整数を表し、 pは 0又は 1 を表す。 ]

を表す。

R ²が置換されているァリール又は置換されている芳香族複素環基を表す場合、かかる置換基としては、（1)ハロゲン、（2)ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、（3)シァノ、（4)ニトロ、（5)アルコキシカルボニル、（6)ヒドロキシ、（7)アルコキシ（かかるアルコキシは（1)ハロゲン、（2)アルコキシで置換されていてもよいァリール又は（3)アルコキシで置換されていてもよい。）、 (8)-NH S 0₂ R ^{8 2}及び（9)_N R ⁸ R ^{8 4}からなる群から、同一又は異なるものが 1 個〜 3個選ばれる。又は 2個の隣接した置換基が一緒になつて、一 O— (CH ₂ ) t - O - ( tは 1 又は 2を表す _c ) を表してもよい _c R ^{8 2}は、（1)アルキル又は（2)アルキルで置換されていてもよいァリールを表す。

_R 8 3、 R 84は同—又は異なって、）水素、（2)アルキル又は（3)ァシルを表す。又は R ^{8 3}、 R ^{8 4}は隣接する Nと一緒になって 5員環〜 7員環の環状ァミノを表す。

R ³はシァノ又は力ルバモイルを表す。

R ⁴は水素又はアルキルを表す。

Eはアルキレンを表し、 qは 0又は 1 を表す。

Aは、（1)メチル、（2)置換されていてもよいァリール又は（3)置換されていてもよい芳香族複素環基を表す。

Aが置換されているァリ一ル又は置換されている芳香族複素環基を表す場合かかる置換基としては、（1)ハロゲン、（2)ハロゲンで置換されていてもよいァルキノレ、（3)シァノ、（4)ニトロ、（5)アルコキシカルボニル、（6)ヒドロキシ、

(7)アルコキシ（かかるアルコキシは（1)ハロゲン、（2)アルコキシで置換されていてもよいァリール又は（3)アルコキシで置換されていてもよい：）、

(8)— N H S O ₂ R ^{9 2}及び（9)— N R ^{9 3} R ^{9 4}からなる群から、同一又は異なるものが 1個〜 3個選ばれる：又は 2個の隣接した置換基が一緒になつて、一 O— (CH ₂) u - O - (uは 1又は 2を表す：）を表してもよい c

R ^{9 2}は、（1)アルキル又は（2)アルキルで置換されていてもよいァリールを表す。

R ^{9 3} 、 R ^{9 4}は同一又は異なって、（1)水素、（2)アルキル又は（3)ァシルを表す。又は R ^{9 3}、 R ^{9 4}は隣接する Nと一緒になつて 5員環〜 7員環の環状ァミノを表す。

また、 A— (E) q、 R ⁴及びピロ一ル環の二重結合は一緒になって、

を表してもよい c

Xは— O—、 — S—又は >N R ^{9 0}を表す。 R ^{9 0}はアルキルを表す。

_R 9 5、 R 9 6、 R 9 7は同一又は異なって、（水素、（2)ハロゲン、（3) ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、（4)シァノ、（5)ニトロ、（6)アルコキシカルボニル、（7)ヒドロキシ、（8)アルコキシ（かかるアルコキシはハロゲン又はアルコキシで置換されていてもよい。 ) 、

(9)-NH S O _s R ^{9 2} (R ^{9 2}は前記と同じ _c ) 及び

(10) - N R 9 3 _R 9 4 (_R 9 3、 _R 9 4は前記と同じ。）からなる群から選ばれる。また、 R ^{9 5}、 R ^{9 6}、 R ^{9 7}のいずれか 2個の隣接した置換基が一緒になって、一 O— (CH ) u -0 - ( uは前記と同じ- ) を表してもょレ、本発明において、「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4のもの、例えば、メチル、ェチル、 n-ブロピル、イソブロヒ：ノレ、 n-ブチル、イソブチル、 sec -ブチノレ、 t er t -ブチルが挙げられる- _

「ァリール」としては、炭素数 6 〜 1 2のもの、例えば、フエニルヽ 1 -ナフチル、 2-ナフチル、 3-ビフエニル、 4 -ビフエニルが挙げられる：

「芳香族複素環基」としては、窒素、酸素又は硫黄を〗〜 4個含む芳香族の 5〜 6員環又はそれらのベンゼン縮合環（但し、 2-ピロリル及び 3-ピロリルを除く。）、例えば、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 2-ピリミジニル、 4ーピリミジニル、 1—ィンドリノレ、 2—ィンドリル、 3—ィンドリノレ、 1 -テトラゾリル、 2-フリノレ、 3-フリル、 2-ベンゾフラニル、 3-ベンゾフラニル、 2-チェニル, 3-チェニルが挙げられる _c

「アルキレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4のもの、例えば、次のものが挙げられる。

H-CH₂ CH₂-CH- 一 CH₂— — (CH₂) 2- — CH一 — C

-(CH₂ 2)ノ 3

CH, CH,

CH₃

-C- 一 (CH₂) ₄- -CH-(CH₂) ₂- -CH₂-CH-CH₂- CH₃ ， CH₃ CH₃

-(CH₂) ₂

「アルコキシ j 、「アルコキシカルボニル」又は「アルコキシカルボニルァミノ」のアルキル部分としては、上記で例示したアルキルが挙げられる：

「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる _: 「ァシル」としては、炭素数 1 〜 7のもの、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリノレ、ノくレリノレ、イソノくレリノレ、ピノくロイル、へキサノィル、イソへキサノィル、ベンゾィルが挙げられる _c

N R ^{8 3} R ^{8 4}、 N R ^{9 3} R ^{9 4}で示される 5員環〜 7員環の環状ァミノとしては、例えば、 1 一ピロリジニル、 1 —ビベリジニル、 1 —へキサメチレン D ィミノが挙げられる：

本発明化合物〔 1〕の中で好ましい化合物としては、例えば、 R ¹ が水素、 R ²がNH ₂、ピロリジノ又はメチル、 R ³がシァノ、 R ⁴が水素又はメチル、 qが 0、 Aが置換されていてもよぃァリ一ル又は置換されていてもよい芳香族複素環基である化合物が挙げられる。

本発明化合物〔 1〕の中で特に好ましい化合物としては、例えば、次の化合物が挙げられる。

(I) 2—アミノー 3—シァノ一 5— （ 2 —フルオロフェニル）一 4ーメチルビロール（以下、化合物 1 という）、

(2) 2—アミノー 3—シァノ一 4—メチル一 5—フエ二ルビロール（以下、化合物 2 という）、

(3) 2—アミノー 5— （ 3—クロ口フエニル）一 3—シァノ一 4—メチルピロ —ル（以下、化合物 3 という）、

(4) 2—アミノー 3—シァノ一 5— （ 2 —フリル）一 4ーメチルビロール（以下、ィヒ合物 4 とレ、う）、

(5) 2—アミノー 3—シァノ _ 5— （ 3， 4ーメチレンジォキシフエニル）ビロール（以下、化合物 5 とレ、う）、

(6) 2—アミノー 3—シァノー 5— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル）ビロール (以下、化合物 6 という）、

(7) 5— ( 3—クロ口フエニル）一 3—シァノー 2—メチルピロ一ル（以下、化合物 7という）、

(8) 2—アミノー 3—シァノ一 4—メチル一 5— ( 3—二トロフエニル）ピロール（以下、化合物 8 という）、

(9) 3—シァノー 2， 4一ジメチルー 5—フエ二ルビロール（以下、化合物 9 という）、

(10) 3—シァノ一 5 — （ 3 —エトキシフエニル）一 2—ピロリジノビロール (以下、化合物 1 0という）、

(II) 3—シァノ一 5— （ 3， 4—メチレンジォキシフエニル）一 2 —ピロリジノピロール（以下、化合物 1 1 とレ、う）。上記式〔 1 〕で表される本発明化合物は、国際公開 W096/40634 号公報に記载された方法のいずれかにより製造することができる - 本発明化合物の中で塩基性を示す化合物は、遊離の塩基のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により薬学的に許容される塩の形にして医薬として用いることもできる。塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クェン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、 p— トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩が挙げられる。

本発明化合物は、後記する試験例に示すように優れた力リゥムチャネル活性化作用を有しており、また毒性が低いので、高血圧症をはじめ、狭心症や心筋梗塞などの虚血性疾患、動脈硬化、高脂血症、うつ血性心不全、不整脈及び末梢血管障害などの循環器系疾患の予防又は治療剤として有用である。

また、本発明化合物は、脳血管障害（脳血管攣縮など）、末梢血管障害（発毛不全、脱毛症、四肢冷寒など）、呼吸器系障害（可逆性気道閉塞、過敏性気道閉塞、喘息など）、消化器系障害（潰瘍、過敏性大腸疾患、胆管の閉塞など）、視聴覚障害（緑内障、眼内高圧症など）、泌尿器系障害（腎不全、腎結石の通過に伴う障害など）、生殖器系障害（勃起機能障害、早産など）などの平滑筋収縮にともなう各種障害の治療薬としても有用である。

更に、本発明化合物は、血糖値異常（低血糖など）の治療薬としても有用である他、コカイン、ニコチン、アルコール及びべンゾジァゼピンのような物質乱用からの禁断に付随する障害、癲癇のような抗痙攣剤で予防又は治療し得る障害、脳血管障害から生じる神経障害、精神分裂症などの各種神経系障害の予防又は治療剤としても有用である。

本発明に係る化合物を医薬として投与する場合、本発明に係る化合物は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば 0. 1〜 99. 5 %、好ましくは 0. 5〜90%を含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与することができる。

担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる _c 医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい：本発明医薬組成物は、静脈内投与、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与など）又は経直腸的に投与することができる：これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである.：経口投与が特に好ましい：経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、力プセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことができる _c

末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される:. 散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよレ、。

カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤又は錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカァセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシゥム、固形のポリエチレングリコ一ルのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒド口キシブ口ピノレセノレ口一ス、クロスカノレメロースナトリウム、カノレボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カブセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。

また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシ一トで包んで軟カプセル剤とすることができる。錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される：粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ゼラチン、ポリビニノレピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィンなど）、再吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど）をも併用してもよい：粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロッフ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉碎して顆粒とすることができる：このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。

このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠する。こうして製造した素錠にフィルムコ一ティングゃ糖衣を施すことができる：また薬物は、上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。

他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シロップは、化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造される；懸濁剤は、化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ぺパミント油、サッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができる:

必要とあらば、経口投与のための用量単位処方はマイク口カプセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、高分子 · ワックス等中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。

組織内投与は、皮下 · 筋肉又は静脈内注射用としたところの液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる：これらのものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌す WO 99/36068 _{] ()} PCT/JP99/00103 ることにより製造される：注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい：更に、安定剤、保存剤、乳化剤のようなものを併用することもできる _c

直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂（例えば、ウイテブゾール、登録商標）、高級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造した坐剤などを用いることによって行うことができる _c

カリウムチャネル活性化剤としての用量は、病気の性質と程度、年齢、体重などの患者の状態、投与経路などを考慮した上で設定することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明に係る化合物の有効成分量として、 1 日あたり、 0. l〜1000mg/ヒトの範囲、好ましくは l〜500mgノヒトの範囲が一般的である。場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また 1 日 2〜 3回に分割して投与することもできる。

本発明を実施するための最良の形態

以下に試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。

試験例 1

ラット摘出大動脈標本の KC1 誘発収縮に対する作用

一般的に、 KC1 誘発収縮標本における力リゥムチャネル活性化剤の弛緩作用は KC1 の濃度の増加とともに減弱することが明らかにされている（Br . J .

Pharmaco l . , 88, 103- 1 1 1 ( 1986) ) 。本試験では、 20mM KC l 収縮標本、及び

100 mM KCl 収縮標本における被験薬物の弛緩作用を表す p IC₅₀ 値を比較することによりカリウムチャネル活性化作用を評価した：上記の Br. J . Pharmacol . , 88， 103- 1 1 1 ( 1986)によれば、カリウムチャネル活性化剤は、 l OOmM KCl 収縮標本よりも、 20mM KC l 収縮標本に対して強い弛緩作用を示すものである _c

7 - 1 3週齢（体重 240-480 g) の雄性 SD 系ラットを一群 4〜6 例として用いた。エーテル麻酔下に放血致死させた後、胸部大動脈を摘出し、幅約 2mm、長さ約 20mm の螺旋状標本とした：各標本を、 95% 02 + 5% CO ₂ を通気した 37 ° C の Krebs-Henseleit 液（KH 液）を満たした容量 10ml のマグヌス槽中に懸垂した。 lg の張力を負荷し、 20 分毎に KH 液を交換しながら約 90 分間安定化させた後、実験を開始した- 標本の張力変化は等尺性張力トランスデュ一サーを介してレクチコーダ一に記録した。マグヌス槽中の KH 液を 20mM 又は lOOmM KC1 含有 KH 液（KH 液中の NaCl を等モルの KC1 で置換した）に交換することにより標本を収縮させ、その収縮が安定したところで被験薬物を累積的に添加し弛緩作用を検討した。

結果を表 1 に示す _ς なお、結果はパパべリン（papaverine) (100 Μ) による最大弛緩反応をその標本の 100%弛緩反応として、被験薬物存在下に得られた弛緩率の平均値で表した。表 1 ラット摘出大動脈標本の KC1誘発収縮に対する作用

本発明化合物は、ラット摘出大動脈標本において、 lOOmM KC1 収縮よりも、 20mM KC1 収縮に対して強い弛緩作用を示した。したがって、本発明化合物は、優れた力リゥムチャネル活性化作用を有することが明白である。

試験例 2

モルモット摘出気管筋標本の KC1誘発収縮に対する作用

試験例 1 と同様に、 20 mM KC1 収縮標本、及び 100 mM KC1 収縮標本における被験薬物の弛緩作用を比較することによりカリゥムチャネル活性化作用を評価した。

5 - 13週齢（体重 400-730 g) の雄性 Hartley 系モルモットを一群 2〜4 例として用いた。エーテル麻酔下に放血致死させた後、気管を摘出し、 Takagi らの方法（Chem. Pharm . Bu l l . , 6, 7 1 6-720 ( 1 958) ) に準じて気管筋 4片を連結して標本とした,:. 以下、試験例 1 と同様にして試験を実施した：

結果を表 2に示す。表 2 モルモット摘出気管筋標本の KC1誘発収縮に対する作用

本発明化合物は、モルモット摘出気管筋標本において、 l OOmM KC1 誘発収縮よりも、 20mM KC 1 誘発収縮に対して強い弛緩作用を示した。したがって、本発明化合物は、優れた力リゥムチャネル活性化作用を有することが明白である _c 試験例 3

麻酔ラットの血圧に対する作用

前日より絶食した 10-1 3週齢（体重 1 80-300 g) の雌性 SD 系ラットを一群 2〜4 例として用いた。ウレタン麻酔下に背位に固定し、大腿動脈に血圧測定用力ニューレを挿入した。血圧を力ニューレょり圧力トランスデューサ一を介してレコーダー上に記録した。血圧が安定したところで被験薬物を十二指腸内に投与し、血圧に対する作用を投与 3時間後まで検討した。

結果を表 3に示す。なお、結果は最大作用を示した時点での変化率の平均値で表した。表 3 麻酔ラットの血圧に対する作用

化合物番号用量血圧下降作用例数

(mg/kg (%)

化合物 2 100 25. 9 4

化合物 3 100 14. 1 4

化合物 4 100 25. 6 2 本発明化合物は、十二指腸内投与により力リゥムチャネル活性化作用に基づくと考えられる血圧下降作用を示した。

試験例 4

急性毒性試験

6-7 週齢（体重 20-40 g) の雄性 ddY 系マウスを一群 4 例として用いた _c 前日（16- 18 時間前）より絶食した後、ゾンデを用いて被験薬物を 1000_mg/kg の投与量で強制的に経口投与し、以後 2 週間における死亡例数の有無を観察した。被験薬物として化合物 1、化合物 2及び化合物 4をそれぞれ投与した。その結果、いずれの化合物投与群においても、死亡例は観察されなかった。製剤例 1

錠剤（内服錠）

処方 1錠 200mg 中

化合物 1 20 mg

コーンスターチ 88 mg

結晶セルロース 80 mg

カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム 10 mg

軽質無水ケィ酸 1 mg

ステアリン酸マグネシウム 1 mg

この割合で混合末を常法により打錠成形し内服錠とする。

産業上の利用可能性

以上に示したように、本発明化合物は、優れたカリウムチャネル活性化作用を有し、毒性が低く安全な化合物であることから、本発明化合物を有効成分として含む医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に対して、カリウムチャネル活性化剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 次の式〔 1 〕で表されるピロール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする力リゥムチャネル活性化剤

R 1

〔1〕

式中、 R ¹ は水素又はアルコキシカルボニルァミノを表す。

R ²は、（i)アルキル、（ii)置換されていてもよいァリール、（iii)置換されていてもよい芳香族複素環基、（iv)次の式〔 2〕で表される基

〔2〕

[式中、 R ⁰、 R ⁷は同一又は異なって、（1)水素又は（2)アルキル（かかるァルキルは（1)アルコキシで置換されていてもよいァリ一ル、（2)芳香族複素環基. 又は（3)ヒドロキシで置換されていてもよい。）を表す。 ]

又は（V)次の式〔 3〕で表される基

〔 3〕

[式中、 Z ¹ Z ²は同一又は異なって一 C H 2—又は > C = 0を表す。但し、 Z ¹ , Z ²共に〉 C = Oの場合を除く Yは— CH ₂—、一 O—、 — S—又は >N R ⁹を表す。 R ⁹は水素、アルキル、ァシル、ァリール又は芳香族複素環基を表す。 mは 1 〜 3の整数を表し、 nは 0〜 2の整数を表し、 pは 0又は 1 を表す。 ]

を表す。

R ²が置換されているァリ一ル又は置換されている芳香族複素環基を表す場 lo 合、かかる置換基としては、（1)ハロゲン、（2)ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、（3)シァノ、（4)ニトロ、（5)アルコキシカルボニル、（6)ヒドロキシ、（7)アルコキシ（かかるアルコキシは（1)ハロゲン、（2)アルコキシで置換されていてもよいァリール又は（3)アルコキシで置換されていてもよい： ) 、 (8)— NH S 0₂ R ^{8 2}及び（9)一 N R ^{8 3} R ^{8 4}からなる群から、同一又は異なるものが 1 個〜 3個選ばれる.: 又は 2個の隣接した置換基が一緒になつて、一 O— (CH ₂ ) t - O - ( tは 1又は 2を表す _c ) を表してもょレヽ _c

R ^{8 2} は、（1)アルキル又は（2)アルキルで置換されていてもよいァリールを表す。

R ⁸ ° , R ^{8 4}は同一又は異なって、（1)水素、（2)アルキル又は（3)ァシルを表す。又は R ^{8 3}、 R ^{8 4}は隣接する Nと一緒になつて 5員環〜 7員環の環状ァミノを表す。

R ³はシァノ又は力ルバモイルを表す。

R ⁴は水素又はアルキルを表す。

Eはアルキレンを表し、 qは 0又は 1 を表す。

Aが置換されているァリ一ル又は置換されている芳香族複素環基を表す場合、かかる置換基としては、（1)ハロゲン、（2)ハロゲンで置換されていてもよいァルキル、（3)シァノ、（4)ニトロ、（5)アルコキシカルボニル、（6)ヒドロキシ、

(7)アルコキシ（かかるアルコキシは（1)ハロゲン、（2)アルコキシで置換されていてもよいァリール又は（3)アルコキシで置換されていてもよい、

(8) -NH S O i, R ^{9 2}及び（9)一 N R ^{9 3} R ^{9 4}からなる群から、同一又は異なるものが 1 個〜 3個選ばれる。又は 2個の隣接した置換基が一緒になつて、一 O— （CH ₂) u— O— （ uは 1又は 2を表す。 ) を表してもよい：

R ⁹ は、（1)アルキル又は（2)アルキルで置換されていてもよいァリールを表す。

R ⁹ 、 R ^{9 4}は同一又は異なって、（1)水素、（2)アルキル又は（3)ァシルを表す：又は R ^{9 3}、 R ^{9 4}は隣接する Nと一緒になつて 5員環〜 7員環の環状ァミノを表す

また、 A— (E) q、 R ⁴及びピロ一ル環の二重結合は一緒になつて

を表してもょレ'

Xは一 O—、一 S—又は > N R ^{9 0}を表す。 R ^{9 0}はアルキルを表す。

R ^{9 5} 、 R ^{9 6} 、 R ^{9 7}は同一又は異なって、（1)水素、（2)ハロゲン、（3) ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、（4)シァノ、（5)ニトロ、（6)アルコキシカルボニル、（7)ヒドロキシ、（8)アルコキシ（かかるアルコキシはハロゲン又はアルコキシで置換されていてもよい。）、

(9)一 N H S 0₂ R ^{9 2} (R ^{9 2}は前記と同じ。）及び

(10) -N R 9 3 _R 9 4 (R 9 3、 R 9 4は前記と同じ。）からなる群から選ばれる。また、 R ^{9 5} 、 R ^{9 6} 、 R ^{9 7}のいずれか 2個の隣接した置換基が一緒になって、一 O— （CH。） u - O - (uは前記と同じ：）を表してもよい：

2. R ¹が水素、 R ²が NH o、 R ³がシァノ、 R ⁴が水素又はメチル、 q が 0、 Aが置換されていてもよぃァリール又は置換されていてもよい芳香族複素環基である請求項 1記載のピロール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする力リゥムチャネル活性化剤。

3. ピロール誘導体が次のいずれかの化合物である請求項 1記載のピロール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする力リゥムチャネル活性化剤。

(1) 2—ァミノ一 3—シァノー 5— （ 2 —フルオロフェニル）一 4—メチルビローノレ、

(2) 2 —ァミノ一 3—シァノー 4 ーメチル一 5 —フェニルピ口一ル、

(3) 2—アミノー 5 — ( 3 —クロ口フエニル）一 3 —シァノー 4 —メチルピロ —ノレ、 11

(4) 2—ァミノ一 3—シァノー 5— （ 2—フリル）一 4ーメチルビロール、

(5) 2—アミノー 3—シァノー 5— （ 3， 4—メチレンジォキシフエニル）ピローノレ、

(6) 2—ァミノ一 3—シァノー 5— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル）ピロ一ル.

(7) 5— ( 3—クロ口フエニル）一 3—シァノー 2—メチルピロ一ル、

(8) 2—アミノー 3—シァノー 4—メチル一 5— ( 3—二トロフエニル）ピロ

~~ノレ、

(9) 3—シァノ - 2， 4ージメチノレー 5—フエ二ノレピロ一ノレ、

(10) 3一シァノ - 5— ( 3—エトキシフエニル）一 2—ピロリジノピロ一ノレ、

(11) 3—シァノ一 5— （ 3， 4ーメチレンジォキシフエ二ノレ）一 2 — ピロリジノピロール。

4. 請求項 1 ' 、 3記載のピ口ール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高血圧症治療剤。

5. 請求項 1〜 3記載のピロール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする喘息治療剤。