MXPA04007699A - Composiciones farmaceuticas para inhibidores de proteasa viral de la hepatitis c. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas para inhibidores de proteasa viral de la hepatitis c.

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Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas de inhibidores de proteasa viral de hepatitis C que tiene una biodisponibilidad mejorada, y metodos para usar estas composiciones para inhibir la replicacion del virus de la hepatitis C (HCV) y para el tratamiento de una infeccion de HCV. Estas composiciones incluyen sistemas de co-disolventes, sistemas basados en lipidos, dispersiones solidas y granulaciones, y todas comprenden el inhibidor de proteasa viral de hepatitis C, al menos una amina farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o mas ingredientes adicionales.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA INHIBIDORES DE PROTEASA VIRAL ' DE LA HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas de inhibidores de proteasa viral de hepatitis C que tienen una biodisponibilidad mejorada, y a métodos que usan estas composiciones para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C (HCV) y para el tratamiento de una infección por HCV.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Recientemente se ha descubierto que ciertos compuestos macrocíclicos son inhibidores potentes y específicos de la proteasa del virus de la hepatitis C (HCV) . En particular, los compuestos de la siguiente fórmula I se ha encontrado que son una clase especialmente potente de inhibidores contra la NS3 serina proteasa del HCV: en la cual : indica un enlace opcional que forma un enlace doble entre las posiciones 13 y 14; R1 es H , halo, alquilo de Ci- 6 , cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de Ci- 6 , alcoxi de Ci-6 , cicloalcoxi de C3 -6 , hidroxi o N(R5)2, en donde cada R5 es independientemente H, alquilo de Ci-g o cicloalquilo de C3 - 6 ; R2 es H, halo, alquilo de Ci- 6 , cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de Ci-6 , tioalquilo de Ci-S , alcoxi de Ci-6 , cicloalcoxi de C3_6, alcoxialquilo de C2-i , arilo de C6 0 10 o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; en que dicho cicloalquilo, arilo o Het está opcionalmente sustituido con R6, en donde R6 es H, halo, alquilo de Ci-6 , cicloalquilo de C3_6 , alcoxi de Ci- 6 / cicloalcoxi de C3 - 6 , N02, N(R7)2, NH- C(O)-R7; o NH-C (O) -NH-R7 en donde cada R7 es independientemente: H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6,- o R6 es NH-C(0)-OR8 en donde R8 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de 03-d; R3 es R90- o R9NH-, en donde R9 es alquilo de CX-6 o cicloalquilo de C3-6; R4 es H o de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono disponible en las posiciones 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14, estando seleccionado dicho sustituyente independientemente entre el grupo que consiste de: alquilo de Ci-6, haloalquilo de QL-S, alcoxi de Ci_6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio o tioalquilo de Ci-S- Véase el documento de Tsantrizos et al, solicitud de EE.UU. No. de Serie 09/760.943, presentada el 16 de Enero de 2001 y O 00/59929 (Cesionario: Boehringer Ingelheim (Canadá), Ltd.), aplicación que se incorpora como referencia a la presente memoria descriptiva en su totalidad y se denomina en lo sucesivo "Tsantrizos et al.". Una característica estructural de los compuestos de la fórmula I es la presencia de la funcionalidad de ácido carboxílico C-terminal, que se mostró que era responsable no solamente de la potencia y reversibilidad observadas para esta serie de inhibidores, sino también de la excelente especificidad por la proteasa de HCV en comparación con otras serina/quistaina proteasas. Un inhibidor de serina-proteasa de HCV como los compuestos de la fórmula I sería de esperar que fuera, un agente antiviral que actúa a través de un mecanismo nuevo, es decir, el bloqueo de la función esencial codificada por virus para la replicación de HCV. Un fármaco que actúe a través de este mecanismo suprimiría la replicación viral de todos los genotipos de HCV y, por lo tanto, proporcionaría ventajas apreciables para pacientes con hepatitis C crónica. Un problema común entre los inhibidores de proteasas es que estos compuestos son lipofílieos y tienen una baja solubilidad acuosa. Debido a la escasa solubilidad acuosa, las preparaciones farmacéuticas convencionales sólidas y líquidas que contienen estos inhibidores pueden no ser absorbidas por el paciente de una manera satisfactoria. De los diversos factores que pueden afectar a la biodisponibilidad de un fármaco cuando se administra por vía oral (que incluyen la solubilidad acuosa, absorción del fármaco a través del tracto gastrointestinal, resistencia de la dosificación y efecto del primer paso) , la solubilidad acuosa se encuentra a menudo que está entre los factores más importantes. Los compuestos escasamente solubles en agua exhiben a menudo una absorción errática o incompleta en el tracto digestivo y, por tanto, producen una respuesta menos que deseable. Los compuestos de la fórmula I son z itterionico y son capaces de formar sales con ácidos y bases fuertes. Los intentos de identificar las sales de estos compuestos en formas sólidas, que mejorarían sustancialmente la solubilidad acuosa, no han sido satisfactorios. Diversas sales de estos compuestos se ha encontrado que son muy higroscópicas, reduciendo la estabilidad de los compuestos. Además, las formulaciones de sales de estos compuestos generalmente son propensas a la precipitación del ácido libre principal en el tracto gastrointestinal. Los; compuestos representativos de la fórmula I han mostrado una escasa biodisponibilidad cuando se administran a animales en forma de una suspensión acuosa, sugiriendo que las formulaciones convencionales que contienen estos inhibidores pueden no ser absorbidas de una manera satisfactoria. Por lo tanto, hay una necesidad en la técnica de composiciones farmacéuticas de compuestos de la fórmula I que tengan una biodisponibilidad mejorada. Se han descrito previamente métodos para formular ciertos compuestos macrocíclicos lipofílicos en forma de formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, Cavanak, en la Patente Norteamericana No. 4,388,307, describe la preparación de formulaciones emulsionadas de ciclosporinas disponibles en el comercio, y Hauer et al., en la Patente Norteamericana No. 5,342,625 y Meizuer et al. en el documento O 93/20833 describe la preparación de microemulsiones de ciclosporina y pre-concentrados de microemulsiones. Komiya et al., Patente de EE.UU. No. 5,504,068, describe adicionalmente la preparación de formulaciones tópicas mejoradas de ciclosporina. Ejemplos de formulaciones "auto-emulsionantes" de compuestos lipofílicos incluyen los de Lipari et al., documento WO 96/36316, que describe un pre-concentrado auto-emulsionable que comprende un compuesto lipofílico, succinato de d-alfa-tocoferil-polietlenglicol 1000 (TPGS) y una fase lipofílica. Gao et al., en la Patente Norteamericana No. 6,121,313, describe una formulación auto-emulsionable de un inhibidor de piranona proteasa que comprende el compuesto de piranona, una mezcla de mono- y di -glicéridos , uno o más disolventes y uno o más tensioactivos; y Gao et al., en la Patente Norteamericana No. 6,231,887 Bl describen una formulación auto-emulsionable de un inhibidor de piranona proteasa que comprende el compuesto de piranona, una amina, uno o más disolventes y uno o más tensioactivos. Yu et al., en las Patentes Norteamericana No. 5,360,615 y 5,071,643, describen la preparación de un sistema disolvente para aumentar la solubilidad de compuestos ácidos básicos o anfotéricos por ionización parcial, que comprende una mezcla de polietilenglicol , hidróxido o ion de hidrógeno y agua. Morton et al., en la Patente Norteamericana No. 5,376,688 describen soluciones de agentes farmacéuticos ácidos, básicos o anfotéricos que comprenden el agente farmacéutico, una especie iónica y un sistema disolvente. Bhagwat et al., en la Patente Norteamericana No. 6,056,977 explica el uso de una matriz basada en polisacáridos para la liberación sostenida de una sulfonilurea . A pesar de estos avances, continúa habiendo una necesidad en la técnica de composiciones orales de los compuestos de zwitterionico de la fórmula I que tengan una biodisponibilidad mejorada.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención supera los problemas anteriormente mencionados proporcionando composiciones farmacéuticas de los compuestos de la fórmula I que tienen una biodisponibilidad mejorada en comparación con las formulaciones farmacéuticas convencionales. En particular, las composiciones específicas de la presente invención han demostrado excelentes perfiles de disolución in vitro y tienen aumentos considerables conseguidos en la biodisponibilidad en comparación con las formulaciones farmacéuticas convencionales. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan una amplia diversidad de tipos de composiciones, pero todas comprenden un compuesto de la fórmula I junto con una o más aminas farmacéuticamente aceptables. Las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más ingredientes adicionales dependiendo del tipo de composición contemplada, por ejemplo, disolventes farmacéuticamente aceptables, tensioactivos, aceites, polímeros, etc., como se describirá más en detalle con posterioridad. La presente invención se dirige también a métodos para elaborar estas composiciones, como se describe con posterioridad. En una realización general, la composición farmacéutica de la presente invención comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I) : (i) en la cual : indica un enlace opcional que forma un enlace doble entre las posiciones 13 y 14; R1 es H, halo, alquilo de cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalcoxi de C3-6, hidroxi, o N(R5)2, en donde cada R5 es independientemente H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3_6; R2 es H, halo, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de Ci-6, tioalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalcoxi de C3-6, alcoxialquilo de C2-7, arilo de C6 6 10 o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; en que dicho cicloalquilo, arilo o Het está opcionalmente sustituido con R6, en donde R6 es H, halo, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de Ci-6, cicloalcoxi de C3-6, N02, N(R7)2, NH-C (O) -R7; o NH-C (0) -NH-R7 en donde cada R7 es independientemente: H, alquilo de Ci-S o cicloalquilo de C3-6; o R6 es NH-C(0)-0R8 en donde R8 es alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3.6; R3 es R90- o RNH-, en donde R9 es alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6 R4 es H o de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono disponible en las posiciones 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14, estando seleccionado dicho sustituyente independientemente entre el grupo que consiste de: alquilo de Ci_6, haloalquilo de 0-6, alcoxi de Ci-6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio o tioalquilo de Ci-6/- o un tautomero del mismo; (b) aproximadamente 0.1 a 10% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable o una mezcla de aminas farmacéuticamente aceptables; y (c) uno o más aceites, vehículos o disolventes hidrófilos farmacéuticamente aceptables; y cuando (c) es uno o más aceites farmacéu icamente aceptables, la composición farmacéutica comprende adicionalmente : (d) opcionalmente, uno o más disolventes hidrófilos farmacéuticamente aceptables; (e) opcionalmente, uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables; y (f) opcionalmente, uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables; y cuando (c) es uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, la composición farmacéutica comprende adicionalmente : (d) opcionalmente, uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto importante de la presente invención incluye un método para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C exponiendo el virus a una cantidad inhibidora de NS3 proteasa viral de la hepatitis C de una composición farmacéutica de la presente invención. Otro aspecto importante de la presente invención incluye un método paria tratar una infección viral de hepatitis C en un mamífero administrando al mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra los perfiles de disolución in-vitro de tres formulaciones según la presente invención que contienen trometamina (SEDDS y dispersión sólida) y una formulación comparativa sin trometamina (1% de CMC/0.2% de Tween 80) . La Figura 2 muestra los perfiles de disolución in-vitro de una formulación de granulación húmeda según la presente invención que contiene trometamina y una formulación comparativa sin trometamina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definición de términos y convenciones usados A los términos no específicamente definidos en la presente memoria descriptiva se les debe proporcionar los significados que se les proporcionaría por un experto en la técnica teniendo en cuenta la descripción y el contexto. Sin embargo, como se usan en la presente memoria descriptiva, salvo que se especifique lo contrario, los siguientes términos y expresiones tienen el significado indicado y están adheridas a los mismos las siguientes convenciones. A. Nomenclatura Química y Farmacéutica, Términos y Convenciones En los grupos, radicales y restos definidos con posterioridad, el número de átomos de carbono está especificado a menudo después del grupo, por ejemplo, alquilo de Ci-6 significa un grupo o radical alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el grupo nombrado en último lugar es el punto de unión del radical, por ejemplo, "tioalquilo" significa un radical monovalente de la fórmula HS-Alk- . Salvo que se especifique otra cosa con posterioridad, el control de las definiciones de términos convencionales y valencias de átomos estables convencionales son supuestos y conseguidos en todas las fórmulas y grupos. El término "alquilo de Ci-6" , como se usa en la presente memoria descriptiva, solo o en combinación con otro sustituyente , significa sustituyentes de alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada, que contienen de uno a seis átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2 -metilpropilo y 1, 1-dimetiletilo. El término "cicloalquilo de C3-6" , como se usa en la presente memoria descriptiva, solo o en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono e incluye ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo . El término · "alcoxi de Ci-6" , como se usa en la presente memoria descriptiva, solo o en combinación con otro sustituyente, significa el sustituyente alquilo de C1-6-0- en el que el grupo alquilo se define como anteriormente y contiene hasta seis átomos de carbono. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi , butoxi y 1 , 1-dimetiletoxi . Este último sustituyente es conocido comúnmente como ter-butoxi. El término "cicloalcoxi de C3-6" , como se usa en la presente memoria descriptiva, solo o en combinación con otro sustituyente, significa el sustituyente cicloalquilo de C3-6-0-que contiene de 3 a 6 átomos de carbono. El término "halo" , como se usa en la presente memoria descriptiva, significa un sustituyente de halógeno seleccionado entre bromo, cloro, flúor o yodo. El término "haloalquilo" , como se usa en la presente memoria descriptiva, significa, solo o en combinación con otro sustituyente, sustituyentes de alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más átomos de hidrógeno sustituidos con un halógeno seleccionado entre bromo, cloro, flúor o yodo. El término "tioalquilo" , como se usa en la presente memoria descriptiva, significa, solo o en combinación con otro sustituyente, sustituyentes de alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada que contienen un grupo tiol (HS) como sustituyente. Un ejemplo de un grupo tioalquilo es tiopropilo, por ejemplo, HS-CH2CH2CH2- , que es un ejemplo de un grupo tiopropilo. El término "arilo de Cs o C10" , como se usa en la presente memoria descriptiva, solo o en combinación con otro sustituyente, significa un sistema monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono o un sistema bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono. Por ejemplo, arilo incluye un sistema de anillos- fenilo o naftilo. El término "Het" , como se usa en la presente memoria descriptiva, solo o; en combinación con otro sustituyente , significa un sustituyente monovalente derivado de la separación de un átomo de hidrógeno de un heterociclo saturado o insaturado (incluidos los aromáticos) de cinco, seis o siete miembros que contiene átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de heterociclos adecuados incluyen: tetrahidrofurano, tiofeno, diazepina, isoxazol, pigeridina, dioxano, morfolina, pirimidina o El término "Het" incluye también un heterociclo como se definió anteriormente fusionado a uno o más de otros ciclos, ya sean heterociclos o cualquier otro ciclo. Uno de estos ejemplos incluye tiazolo [4 , 5-b] piridina . Aunque generalmente está abarcado por el término "Het", el término "heteroarilo" , como se usa en la presente memoria descriptiva, define precisamente un heterociclo insaturado para el que los enlaces dobles forman un sistema aromático. Ejemplos adecuados de un sistema aromático incluyen: quinolina, indol, piridina, El término "oxo" significa un grupo con enlace doble (=0) unido como un sustituyente. El término "tio" significa un grupo con un enlace doble (=S) unido como un sustituyente. La expresión "compuestos de la invención" , y expresiones equivalentes, están destinadas a abarcar los compuestos de la Fórmula (I) como se describe en la presente memoria descriptiva, incluidos sus tautómeros e isómeros, cuando el contexto lo permita. En general, los compuestos de la invención y las fórmulas que indican los compuestos de la invención se entiende que incluyen solamente los compuestos estables de los mismos y excluyen los compuestos inestables, incluso si un compuesto inestable puede considerarse que está literalmente abarcado por la fórmula del compuesto. La expresión "compuesto estable" significa un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento hasta un; grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y la formulación en forma de una composición farmacéutica eficaz. Por ejemplo, un compuesto que tuviera una "valencia libre" o que fuera un "carbanión" no es un compuesto contemplado por la invención. La expresión "composición farmacéutica de la invención" y las expresiones equivalentes están destinadas a abarcar todos los diversos tipos de composiciones farmacéuticas que se describen con posterioridad, a menos que esté claro a partir del contexto que se esté haciendo referencia a un tipo particular de composición farmacéutica dentro del alcance de la presente invención. La expresión "farmacéuticamente aceptable", con respecto a una sustancia, como se usa en la presente memoria descriptiva, significa una sustancia que, dentro del alcance de un criterio médico adecuado, es adecuada para ser usada en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores i sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y similares, compatible con una relación de ventaja/riesgo razonable, y eficaz para el uso previsto cuando la sustancia se usa en una composición farmacéutica. El término "semi-sólido" significa un material que no es sólido (comportamiento elástico) ni líquido (comportamiento viscoso) y posee las características tanto de viscosidad como de elasticidad. Ejemplos !de materiales semi-sólidos incluyen geles, ungüentos, cremas y líquidos altamente viscosos. El término "aproximadamente" significa dentro de 20%, preferentemente dentro de 10% y, más preferentemente, dentro de 5% de un valor o intervalo dado. Por ejemplo, "aproximadamente 10%" significa de 8% a 12%, preferentemente de 9% a 11% y, más preferentemente, de 9.5% a 10.5%. Cuando el término "aproximadamente" está asociado con un intervalo de valores, por ejemplo, "aproximadamente X a aproximadamente Y%" , el término "aproximadamente" está destinado a modificar los valores tanto inferiores (X) como superiores (Y) del intervalo citado. Por ejemplo, "aproximadamente 0.1 a 10%" es equivalente a "aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%". Todos los porcentajes citados para las cantidades de ingredientes en las composiciones son porcentajes en peso con respecto a la composición completa. B. Términos y convenciones de los isómeros Los términos "isómeros" o "estereoisómeros" significan compuestos que tienen el mismo número y clase de átomos y, por tanto, el mismo peso molecular, pero difieren con respecto a la disposición o configuración de los átomos en el espacio. El término incluye isómeros ópticos e isómeros geométricos . La expresión "isómero óptico" significa un isómero estable que tiene al menos un átomo quiral o de rotación restringida que da lugar a planos disimétricos perpendiculares (por ejemplo, ciertos bifenilos, alenos y espiro-compuestos) y puede rotar en el plano de la luz polarizada. Como existen centros asimétricos y otras estructuras químicas en los compuestos de la fórmula I que pueden dar lugar a isemerismo óptico, la invención contempla sus isómeros ópticos y mezclas. Los compuestos de la fórmula I incluyen átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden existir como estereoisomeros sencillos, racematos y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros . Normalmente, estos compuestos se prepararán en forma de una mezcla racémica. Sin embargo, si se desea, estos compuestos pueden ser preparados o aislados como isómeros ópticos puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisameros . Los estereoisomeros individuales de los compuestos se preparan por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos que contienen los centros quirales deseados o por preparación de mezclas de productos enantiómeros seguida de separación, como conversión en una mezcla de diastereómeros seguida de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, uso de agentes quirales de resolución o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de una estereoquímica particular están disponibles en el comercio o bien se preparan mediante los métodos descritos con posterioridad y son resueltos por técnicas bien conocidas en el estado de la técnica. El término "enantiómero" significa un par de isómeros ópticos que no son imágenes al espejo superimponibles entre sí.
El término "diastereoisómeros" significa isómeros ópticos que no son imágenes al espejo entre sí. La expresión "mezcla racémica" significa una mezcla que contiene partes iguales de enantiomeros individuales. La expresión "mezcla no racémica" significa una mezcla que contiene partes no iguales de enantiomeros o estereoisómeros individuales. La expresión "isómeros geométrico" significa un isómero estable que resulta de la libertad de rotación restringida alrededor de enlaces dobles (por ejemplo, cis-2-buteno y trans-2 -buteno) o en una estructura cíclica (por ejemplo, cis-1, 3-diclorociclobutano y trans-1,3-diclorociclobutano) . Como los enlaces dobles carbono-carbono (olefínicos) , estructuras cíclicas y similares pueden estar presentes en los compuestos de la fórmula I, la invención contempla cada uno de los diversos isómeros geométricos estables y sus mezclas que resultan de la disposición de los sustituyentes alrededor de estos enlaces dobles y en estas estructuras cíclicas. Los sustituyentes y los isómeros se nombran usando la convención cis/trans. Algunos de los compuestos de la fórmula I pueden existir en más de una forma tautómera. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula I incluyen todos estos tautómeros. En general, todas las formas tautómeras y formas isómeras y mezclas, ya sea de isómeros geométricos individuales o isómeros ópticos o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, de una 'estructura química o compuesto están incluidas, salvo que la estereoquímica o forma isómera específica esté específicamente indicada en el nombre o estructura del compuesto. C. Administración farmacéutica y términos y convenciones de tratamiento El término Apaciente" incluye mamíferos tanto humanos como no humanos. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de compuesto según la invención que, cuando se administra a un paciente que lo necesita, es suficiente para efectuar el tratamiento de la infección viral de hepatitis C. Esta cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada rutinariamente por un experto ordinario en la técnica que tome en consideración sus propios conocimientos, la técnica anterior y esta descripción. Los términos "tratar" o "tratamiento" significan el tratamiento de una infección viral de hepatitis C en un paciente, e incluyen: (i) prevenir la aparición de la infección viral de hepatitis C en un paciente, en particular cuando este paciente está predispuesto a tal estado de enfermedad pero todavía no se ha diagnosticado que la tenga; (ii) inhibir o mejorar la infección viral de hepatitis C, es decir, detener o ralentizar su desarrollo; o (iii) aliviar la infección viral de hepatitis C, es decir, provocar una regresión o cura del estado de enfermedad. Realizaciones preferidas de la invención I . Sistema co-disolvente Una primera realización que se denomina en la presente memoria descriptiva como el sistema "co-disolvente" se dirige a una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I) : en la cual : indica un enlace opcional que forma un enlace doble entre las posiciones 13 y 14; R1 es H, halo, alquilo de Ci-6/ cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6/ cicloalcoxi de C3-6; hidroxi o N(R5)2, en donde cada R5 es independientemente H, alquilo de C1-6 o cicloalquilo de,C3-6, R2 es H, halo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de Ci-6, tioalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalcoxi de C3-6, alcoxialquilo de C2-i , arilo de C6 & 10 o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; en que dicho cicloalquilo, arilo o Het está opcionalmente sustituido con R6, en donde R6 es H, halo, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de Ci-6, cicloalcoxi de C3-6, N02, N(R7)2, H-C(O)-R7 o NHC(0)-NH-R7 en donde cada R7 es independientemente H, alquilo de Cx-6 o cicloalquilo de C3-s; o R6 es NH-C(0)-OR8 en donde R8 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-6; 1 R3 es R90- o R9NH-, en donde R9 es alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6; R4 es H o de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono disponible en las posiciones 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14, estando seleccionado dicho sustituyente independientemente entre el grupo que consiste de: alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, hidroxi , halo, amino, oxo, tio o tioalquilo de C1-6; o un tautómero del mismo; (b) aproximadamente 0.1 a 10% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable o una mezcla de aminas farmacéuticamente aceptables; y (c) uno i o más disolventes hidrófilos farmacéuticamente aceptables. La cantidad del ingrediente activo (compuesto de la fórmula (I)) que puede estar presente en la composición del sistema de co-disolvente puede variar ampliamente o ser ajustada ampliamente dependiendo de la vía de administración prevista, la potencia; del ingrediente activo particular que se esté usando, la gravedad de la infección viral de hepatitis C y la concentración requerida. En una realización particular, el compuesto de la fórmula (I) está presente en la composición del sistema co-disolvente en una cantidad de aproximadamente 1% a 50% en peso, preferentemente de aproximadamente 5% a 30% en peso, más preferentemente de aproximadamente 5% a 15% en peso. Las aminas farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones incluye, por ejemplo, alquilamina de Ci-6, di (alquil de Ci_6) -amina o tri- (alquil de Ci-S) -amina, en las que uno o más grupos alquilo de las mismas pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi, o alquilendiamino de Ci-6, un aminoácido básico o hidróxido de colina, o sus mezclas. Aminas específicas incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, tris (hidroximetil) aminometano, etilendiamina o dimetilaminoetanol , o sus mezclas. Una amina preferida es tris (hidroximetil) aminometano (también denominado "Tris" o "Trometamina" ) . La amina está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 10% en peso, más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.5% a 7% en peso, incluso más preferentemente de aproximadamente 0.5% a 5% en peso. Los disolventes hidrófilos farmacéuticamente aceptables útiles en la composición incluyen, por ejemplo, propilenglicol , polipropilenglicol , polietilenglicol (por ejemplo, PEG 400), glicerol, etanol, dimetil-isosorburo, glicofurol, carbonato de propileno, dimetil-acetamida, agua o sus mezclas; preferentemente, propilenglicol, polietilenglicol, etanol, agua o sus mezclas. Un disolvente preferido es una mezcla de propilenglicol, etanol y agua. La cantidad de disolvente (s) en la i composición puede variar dentro de un amplio intervalo y la cantidad óptima para una composición particular dependerá del tipo y la cantidad de los demás ingredientes en la ; composición, como se puede determinar fácilmente por el correspondiente experto. Sin embargo, en general, el (o los) disolvente (s) está (n) presente (s) en una cantidad de aproximadamente 40% a 99% en peso, preferentemente de aproximadamente 80% a 99% en peso, más preferentemente de aproximadamente 80% a 90% en peso. Una realización particular del sistema co-disolvente se dirige a una composición farmacéutica, que comprende: (a) aproximadamente 5% a 30% en peso de un compuesto de la fórmula (I) ; ¡ (b) aproximadamente 0.5% a 7% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable; y (c) aproximadamente 40% a 99% en peso de un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. Una realización particular adicional del sistema co-disolvente se dirige a una composición farmacéutica, que comprende : (a) aproximadamente 5% a 15% en peso de un compuesto de la fórmula (I) ; (b) aproximadamente 0.5% a 5% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable; y (c) aproximadamente 80% a 99% en peso de un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable Una realización particular adicional del sistema co-disolvente se dirige a una composición farmacéutica, que comprende : (a) aproximadamente 5% a 15% en peso de un compuesto de la fórmula (I) ; (b) aproximadamente 0.5% a 5% en peso de un tris (hidroximetil ) aminometano farmacéuticamente aceptable; y (c) aproximadamente 80% a 90% en peso de una mezcla de propilenglicol , etanol y agua. La composición del sistema co-disolvente se puede preparar de una manera convencional, por ejemplo, disolviendo la(s) amina (s) en el> (o los) disolvente (s) farmacéuticamente aceptable (s), añadiendo el compuesto de la fórmula (I) a la solución resultante y mezclando seguidamente la solución resultante hasta que todo o sustancialmente todo el compuesto de la fórmula I se solubiliza en la solución. Este método para preparar la composición constituye otro aspecto de la presente invención. La solución resultante se formula seguidamente en la forma de dosificación deseada como formas de dosificación tópica, parenteral y, en particular, oral. II. Sistema basádo en lípidos Una segunda realización que se denomina en la presente memoria descriptiva el "sistema basado en lípidos" se dirige a una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I) : en la cual : indica un enlace opcional que forma un enlace doble entre las posiciones 13 y 14; R1 es H, halo, alquilo de Cx-6, cicloalquilo de C3-6, halealquilo de 0.6, alcoxi de C1-6, cicloalcoxi de C3-6, hidroxi o N(R5)2, en donde cada RE es independientemente H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de íC3-s; R2 es H, halo, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-6/ haloalquilo de Ci_6, tioalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalcoxi de C3-6, aícoxialquilo de C2-7, arilo de C6 Ó io o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros 1 que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; en que dicho cicloalquilo, arilo o Het está opcionalmente sustituido con R6, en donde R6 ¡ es H, halo, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de Ci_6, cicloalcoxi de C3-6, N02, N(R7)2, NH-C(O)-R7; o NH-C (0) -NH-R7 en donde cada R7 es independientemente H, alquilo de Ci_6 o cicloalquilo de C3-6; o Rs es NH-C(0) -0R8 en donde R8 es alquilo de Ci-S o cicloalquilo de C3-e; R3 es R90- o R9NH- , en donde R9 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3_6; R4 es H o de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono disponible en las posiciones 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14, estando seleccionado dicho sustituyente independientemente entre el grupo que consiste de: alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6/ alcoxi de 0?.6? hidroxi, halo, amino, oxo, tio o tioalquilo de Ci-6 o un tautomero del mismo; (b) aproximadamente 0.1 a 10% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable o una mezcla de aminas farmacéuticamente aceptables; (c) uno o más aceites farmacéuticamente aceptables; (d) opcionalmente, uno o más disolventes hidrófilos farmacéuticamente aceptables; (e) opcionalmente, uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables; y (f) opcionalmente, uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables. La cantidad del ingrediente activo (compuesto de la fórmula (1) ) que puede estar presente en la composición del sistema basado en lipidos puede variar ampliamente o ser ajustada ampliamente dependiendo de la vía de administración prevista, la potencia del ingrediente activo particular que se esté usando, la gravedad de la infección viral de hepatitis C y la concentración requerida. En una realización particular, el compuesto de la fórmula (1) está presente en el sistema basado en lipidos en una cantidad de aproximadamente 1% a 50% en peso, preferentemente de aproximadamente 5% a 30% en peso, más preferentemente de aproximadamente 10% a 20% en peso.
Las aminas farmacéuticamente aceptables útiles en esta composición incluyen algunas aminas como se describió anteriormente para el sistema de "co-disolvente" . La amina está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 10% en peso, más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 7% en peso; incluso más preferentemente de aproximadamente 0.1% a 5% en peso. Los aceites farmacéuticamente aceptables útiles en la composición incluyen una amplia gama de materiales inmiscibles con agua como, por ejemplo, mono-, di- o tri-glicéridos de cadena media o larga, aceites vegetales como aceite de soja, aceite de aguacate, aceite de escualeno, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de ca óla, aceite de maíz, aceite de colza, aceite de alazor y aceite de cártamo, aceite de girasol, aceites de pescados, aceites aromatizados, vitaminas insolubles en agua, ácidos grasos y sus mezclas. Los aceites más preferidos incluyen mono-, di- o tri-glicéridos de ácidos grasos caprílicos; mono-, di- o tri-glicéridos de ácidos grasos cápricos; ácido oleico y sus mezclas. Algunos aceites preferidos incluyen los disponibles en el comercio bajo los nombres comerciales: Capmul MCM, Capmul MCM C-8, Capmul MCM C-10, Capmul PG-8, Miglyol 810, Captex 355, Miglyol 812, Captex 200, Myvacet, yverol 18-92, Maisine y Arlacel 186. La cantidad de aceite (s) en la composición pueden variar dentro de un amplio intervalo, y la cantidad óptima para una composición particular dependerá del tipo y la cantidad de los demás ingredientes en la composición, como se puede determinar por un técnico farmacéutico experto. Sin embargo, en general el aceite farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a 99% en peso, más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 20% a 70% en peso. En ciertas circunstancias, por ejemplo, para los fines de aumentar la solubilidad, mejorar la dispersabilidad, se pueden usar opcionalmente en la composición disolventes hidrófilos farmacéuticamente aceptables que incluyen, por ejemplo, propilenglicol , polipropilenglicol , polietilenglicol (por ejemplo, PEG 400), glicerol, etanol, dimetil-isosorburo, glicofurol, carbonato de propileno, dimetil -acetamida, agua o sus mezclas; preferentemente, propilenglicol, polietilenglicol, etanol, agua o sus mezclas. Un disolvente preferido es una mezcla de propilenglicol, etanol y agua. La cantidad de disolvente en la composición puede variar dentro de un amplio intervalo y la cantidad óptima para una composición particular dependerá del tipo y la cantidad de los demás ingredientes en la composición, como se puede determinar fácilmente por un experto. Sin embargo, en general el (o los) disolvente (s) está (n) presente en una cantidad hasta aproximadamente 70% en peso, preferentemente de aproximadamente 10% a 30% en peso. Para ajustar la viscosidad de las formulaciones o para mejorar la estabilidad, se pueden usar opcionalmente en la composición polímeros farmacéuticamente aceptables que incluyen, por ejemplo, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 1000, PEG 1500, PEG 3350, PEG 6000 y PEG 8000), polivinilpirrolidonas (Por ejemplo, Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25 PF, Kollidon 30 PF, Kollidon 90 PF etc.), polivinil alcoholes, derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) ) , poliacrilatos , polimetacrilatos , azúcares (por ejemplo, lactosa), polioles y sus mezclas. Cuando se usa en la composición, el polímero farmacéuticamente aceptable está presente preferentemente en una cantidad hasta 50% en peso, preferentemente de aproximadamente 1 a 20% en peso. Para facilitar la auto-emulsión, se pueden usar opcionalmente en la composición tensioactivos farmacéuticamente aceptables que incluyen, por ejemplo, derivados de vitaminas como vitamina E TPGS (succinato de d-alfa-tocoferilpolietilenglicol 1000) , aceites de polioxil-ricino (por ejemplo, Cremophor EL) , aceites de polioxil-ricino hidrogenados, polisorbatos (por ejemplo, Tween 80) , peglicol 6-oleato, poli (estearatos de oxietileno) , glicéridos poliglicolisados (por ejemplo, Gelucire 44/14) o poloxámeros (por ejemplo, Pluronic F68) , lauril-sulfato de sodio y sus mezclas. Los tensioactivos preferidos incluyen vitamina E TPGS, aceite de polioxil-ricino 40 -hidrogenado o aceite de ricino polioxil 35, y sus mezclas.
Cuando se usa en la composición, el tensioactivo está presente preferentemente en una cantidad hasta aproximadamente 70% en peso, preferentemente de aproximadamente 20% a 50% en peso. Este tipo de sistema basado en lípidos de la presente invención, que incorpora adicionalmente un tensioactivo, se denomina generalmente en la presente memoria descriptiva "sistema de suministro de fármacos auto-emulsionante" o "SEDDS" . Una realización particular de la composición de SEDDS según la presente invención se dirige a una composición farmacéutica, que comprende: (a) aproximadamente 5% a 30% en peso de un compuesto de la fórmula (I) ; (b) aproximadamente 0.1% a 7% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable; (c) aproximadamente 1% a 99% en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable; (d) hasta aproximadamente 70% en peso de un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente hasta aproximadamente 50% en peso de un polímero farmacéuticamente aceptable; y (f) hasta aproximadamente 70% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. Una realización particular adicional de la composición de SEDDS según la presente invención se dirige a una composición farmacéutica, que comprende: (a) aproximadamente 10% a 20% en peso de un compuesto de la fórmula (I) ; (b) aproximadamente 0.1% a 5% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable; (c) aproximadamente 20% a 70% en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable; (d) aproximadamente 10% a 70% en peso de un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente hasta aproximadamente 1% a 20% en peso de un polímero farmacéuticamente aceptable; y (f) aproximadamente 20% a 50% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. Una realización particular adicional de la composición de SEDDS ; según la presente invención se dirige a una composición farmacéutica, que comprende: (a) aproximadamente 10% a 20% en peso de un compuesto de la fórmula (I) ; 1 (b) aproximadamente 0.1% a 5% en peso de una tris (hidroximetil) aminometano farmacéuticamente aceptable; (c) aproximadamente 20% a 70% en peso de un mono- o di-glicérido de ácido graso caprílico o un mono- o di-glicérido de ácido graso capricho, o sus mezclas, (d) aproximadamente 10% a 30% en peso de una mezcla de propilenglicol , etanol y opcionalmente agua; (e) opcionalmente de aproximadamente 1% a 20% en peso de un polietilenglicol o polivinilpirrolidona; y (f) aproximadamente 20% a 50% en peso de succinato de d-alfa-tocoferilpolietilenglicol 1000 o aceite de ricino de polioxil 35 (Cremophor EL) . La composición de sistema basado en lípidos se puede preparar de una manera convencional, por ejemplo, mediante un método que comprende: mezclar conjuntamente los componentes líquidos, por ejemplo, el o los aceite (s) farmacéuticamente aceptable (s) y cualquier tensioactivo (s) y disolvente (s) ; disolver la(s) amina (s) y polímero (s) farmacéuticamente aceptable (s) en la mezcla resultante; calentar opcionalmente la mezcla obtenida si es necesario lo suficiente para fundir uno o más de los componentes de la mezcla; añadir el compuesto de la fórmula (I) a la mezcla resultante y mezclar adicionalmente hasta que todo o sustancialmente todo el compuesto de la fórmula I se solubilice. Este método para preparar la composición constituye otro aspecto de la presente invención. La solución resultante se formula seguidamente de forma opcional en la forma de dosificación deseada, por ejemplo, cápsulas, que incluyen cápsulas de envoltura dura o de gelatina blanda (por ejemplo, cápsulas de gelatina duras o blandas) , par media de una tecnología de elaboración conocida. La composición puede estar también en la forma de una solución líquida o semisólida para una administración oral, parenteral , rectal o tópica. Ejemplos de estas cápsulas de gelatina blanda que pueden ser usadas incluyen las descritas en el documento EP 649651 Bl y en la patente de EE.UU. 5.985.321.
III. Formas de dosificación sólidas La presenté invención contempla e incluye también diversas formas de dosificación sólidas de la composición de la presente invención, como dispersiones y granulaciones sólidas. A. Dispersiones sólidas La dispersión sólida de la composición de la presente invención comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I) : (i) en la cual : indica un enlace opcional que forma un enlace doble entre las posiciones 13 y 14; en la cual: R1 es H, halo, alquilo de Cx-6l cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalcoxi de C3-6, hidroxi, o N(R5)2, en donde cada R5 es independientemente H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6; R2 es H, halo, alquilo de Cx.6, cicloalquilo de C3-s, haloalquilo de Ci-6, tioalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, cicloalcoxi de C3-6, alcoxialquilo C2-7, arilo de C6 6 10 o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; en que dicho cicloalquilo, arilo o Het está opcionalmente sustituido con R6, en donde R6 es H, halo, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de Ci-S, cicloalcoxi de C3-e, N02, N(R7)2, NH-C(0)-R7 o NHC(0)-NH-R7 en donde cada R7 es independientemente H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6; o R6 es NH-C(0)-OR8 en donde R8 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-6; ! R3 es R90- o R9NH-, en donde R9 es alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6; R4 es H o de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono disponible en las posiciones 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14, estando seleccionado dicho sustituyente independientemente entre el grupo que consiste de: alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio o tioalquilo de Ci_6 o un tautómero del mismo; (b) aproximadamente 0.1 a 10% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable o una mezcla de aminas farmacéuticamente aceptables; (c) uno o más vehículos f rmacéuticamente aceptables; y (d) opcionalmente, uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables. La cantidad del ingrediente activo (compuesto de la fórmula (I) ) que puede estar presente en la composición de la dispersión sólida, puede variar ampliamente o ser ajustada ampliamente dependiendo de la vía de administración prevista, la potencia del ingrediente activo particular que se esté usando, la gravedad de la infección viral de hepatitis C y la concentración requerida. En una realización particular, el compuesto de la fórmula (I) está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 1% a 50% en peso, preferentemente de aproximadamente 5% a 30% en peso, más preferentemente de aproximadamente 10% a 20% en peso. Las aminas farmacéuticamente aceptables útiles en esta composición incluyen, por ejemplo, las mismas aminas que se describieron anteriormente para el sistema "co-disolvente" . La amina está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 10% en peso, más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 7% en peso incluso más preferentemente de aproximadamente 0.1% a 5% en peso. Los vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados en la composición incluyen cualquier sustancia que pueda retener eficazmente el ingrediente activo de la fórmula (I) en estado dispersado en una forma de dosificación sólida final. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, polímeros farmacéuticamente aceptables y ureas farmacéuticamente aceptables. Los vehículos preferidos incluyen polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 1000, PEG 1500, PEG 3350, PEG 4600, PEG 6000 y PEG 8000), polivinilpirrolidonas (por ejemplo, Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25 PF, Kollidon 30 PF, Kollidon 90 PF etc.), polivinil alcoholes, derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) ) , poliacrilatos , polimetacrilatos , glicéridos poliglicolizados , ureas, azúcares (por ejemplo, lactosa), polioles y sus mezclas. El mejor vehículo para ser usado en una composición particular dependerá de una diversidad de factores, incluidos los demás ingredientes en la composición y el método específico que va a ser empleado en la preparación de la composición, por ejemplo, co-fusión o co-precipitación, como se expone con posterioridad. Por ejemplo, cuando se prepare la composición usando el procedimiento de co-fusión, es deseable usar un vehículo que se pueda fundir bajo condiciones de laboratorio adecuadas, por ejemplo, a menos de aproximadamente 100 °C, preferentemente menos de aproximadamente 80°C. Cuando se prepare la composición usando el procedimiento de coprecipitacion, es deseable usar un vehículo que pueda ser disuelto en un disolvente hidrófilo adecuado junto con los demás ingredientes, de forma que pueda tener lugar la co-precipitación . La cantidad de vehículo farmacéuticamente aceptable puede variar dentro de un amplio intervalo, y la cantidad óptima para una composición particular dependerá nuevamente de los ingredientes en la composición y del método de preparación que se vaya a emplear, y puede ser fácilmente determinada por el experto farmacéutico. Sin embargo, en general, el vehículo farmacéuticamente aceptable puede estar presente en la composición de la dispersión sólida en una cantidad hasta aproximadamente 1 a 99% en peso, preferentemente de forma aproximada 60% a 80% en peso. Con el fin de conseguir un rendimiento de dispersión y disolución mejorado, se pueden usar opcionalmente tensioactivos farmacéuticamente aceptables en la composición que incluyen, por ejemplo, derivados de vitaminas como vitamina E TPGS (succinato de d-alfa-tocoferil -polietilenglicol 1000) , aceites de polioxil-ricino (por ejemplo, Cremophor EL) , aceites de polioxil-ricino hidrogenados, polisorbatos (por ejemplo, Tween 80), peglicol 6-oleato, poli (estearatos de oxietileno) , glicéridos poliglicolizados como lauroil -macrogoglicéridos (Gelucire 44/14), poloxámeros como copolímero de bloques de polioxipropileno-polioxietileno (Pluronic F68) , lauril-sulfato de sodio (SLS) y sus mezclas. Los tensioactivos preferidos incluyen vitamina E PTGS, Pluronic F68 o lauril -sultato de sodio, y sus mezclas. Cuando se usa en la composición, el tensioactivo está presente preferentemente en una cantidad hasta aproximadamente 50% en peso, preferentemente de aproximadamente 1% a 20% en peso. Una realización particular de la composición de dispersión sólida se dirige a una composición farmacéutica que comprende: (a) aproximadamente 5% a 30% en peso de un compuesto de la fórmula (I) ; (b) aproximadamente 0.1% a 7% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable; (c) aproximadamente 1% a 99% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable; y (d) hasta aproximadamente 50% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. Una realización particular adicional de la composición de dispersión sólida se dirige a una composición farmacéutica que comprende: (a) aproximadamente 10% a 20% en peso de un compuesto de la fórmula (I) ; (b) aproximadamente 0.1% a 5% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable; (c) aproximadamente 60% a 80% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable; y (d) aproximadamente 1% a 20% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. Una realización particular adicional de la composición de dispersión sólida se dirige a una composición farmacéutica que comprende: (a) aproximadamente 10% a 20% en peso de un compuesto de la fórmula (I) ; (b) aproximadamente 0.1% a 5% en peso de un tris (hidroximetil) aminometano; (c) aproximadamente 60% a 80% en peso de polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lactosa o una mezcla de los mismos; y (d) aproximadamente 1% a 20% en peso de succinato de d-alfa-tocoferil -polietilenglicol 1000, copolímero de bloques de polioxipropileno-polioxietileno o lauril-sulfato de sodio. La composición de dispersión sólida se puede preparar mediante dos métodos alternativos: el método de co-fusión o el método de co-precipitación, cada uno de los cuales constituye otro aspecto de la presente invención. El método de co-fusión comprende : (a) mezclar el (o los) vehículo (s) farmacéuticamente aceptable (s) y el (o los) tensioactivo (s) opcional (es) y calentar la mezcla resultante para fundir suficientemente el (o los) vehículo (s) y tensioactivo (s) (b) añadir la(s) amina(s) f rmacéuticamente aceptable (s) y el compuesto de la fórmula (I) a la mezcla obtenida en la etapa (a) y mezclar hasta que todo ó sustancialmente todo! el compuesto de la fórmula (I) se solubilice. La dispersión resultante se deja enfriar y que forme una dispersión sólida o semi-sólida. La dispersión resultante es opcionalmente formulada en la forma de dosificación deseada como, por ejemplo, cápsulas, incluidas cápsulas de envoltura dura o de gelatina blanda, mediante una tecnología de elaboración conocida. Ejemplos de cápsulas de gelatina blanda que pueden ser usadas incluyen las descritas en el documento EP 649.651 Bl y en la Patente Norteamericana 5.985.321. El método de co-precipitación comprende: (a) disolver la(s) amina (s) farmacéuticamente aceptable (s) , el (o los) vehículo (s) farmacéuticamente aceptable (s) y, opcionalmente, el (o los) tensioactivo (s) farmacéuticamente aceptable (s) en un disolvente hidrófilo adecuado; (b) añadir el compuesto de la fórmula (I) a la solución obtenida en la etapa (a) y mezclar para disolver el compuesto de la fórmula (I) ; y (c) evaporar el disolvente hidrófilo para provocar la co-precipitación del compuesto de la fórmula (I), la(s) amina(s), el (o los) vehículo (s) y el (o los) tensioactivo (s) opcional (es) . Los disolventes hidrófilos preferidos para ser usados en este procedimiento incluyen etanol, metanol y cloroformo. La dispersión sólida o semi-sólida conjuntamen e precipitada resultante, generalmente un polvo, es seguidamente formulada de forma opcional en la forma de dosificación deseada como, por ejemplo, comprimidos; o cápsulas, incluidas cápsulas de envoltura dura o de gelatina blanda, mediante una tecnología de elaboración conocida. Ejemplos de cápsulas de gelatina blanda que pueden ser usadas incluyen las descritas en el documento EP 649651 y en la Patente Norteamericana 5,985,321. B . Granulaciones Las composiciones farmacéuticas de forma de dosis sólidas de la presente invención pueden estar también en la forma de granulaciones que se preparan usando técnicas de granulación convencionales. Estas granulaciones pueden comprender generalmente los mismos ingredientes en las mismas cantidades anteriormente expuestas con respecto a las composiciones de dispersiones sólidas según la presente invención. La granulación resultante seguidamente es opcionalmente formulada en la forma de dosificación deseada como, por ejemplo, comprimida en forma de comprimidos o introducida en cápsulas, incluidas cápsulas de envoltura dura, mediante una tecnología de elaboración conocida. Las granulaciones se pueden preparar por dos métodos alternativos: método dé granulación en seco y método de granulación en húmedo, cada uno de los cuales constituye otro aspecto de la presente invención.
El método de granulación en seco comprende: (a) triturar y mezclar él compuesto de la fórmula (I) , la (s) amina (s) farmacéuticamente aceptable (s) , el (o los) vehículo (s) farmacéuticamente aceptable (s) y, opcionalmente, el (o los) tensioactivo (s) farmacéuticamente aceptable (s) para formar una mezclas; y (b) opcionalmente, añadir a la mezcla un lubricante, por ejemplo, <1% en peso de estearato de magnesia. El polvo mezclado resultante puede ser comprimido para formar comprimidos . El método de granulación en húmedo comprende: (a) mezclar el compuesto de la fórmula (I), la(s) amina (s) farmacéuticamente aceptable (s) , el (o los) vehículo(s) farmacéuticamente aceptable (s) y, opcionalmente, el (o los) tensioactivo (s) farmacéuticamente aceptable (s) mientras se que añade agua u otro(s) disolvente (s) hidrófilo (s) a la mezcla para obtener una pasta; (b) secar la pasta de la etapa (a) hasta un nivel de sequedad suficiente; y (c) hacer pasar la pasta seca a través de un tamiz. Los granulos resultantes pueden ser introducidos en cápsulas o comprimidos en forma de comprimidos.
IV. Ingredientes adicionales opcionales Si se desea, las composiciones según la presente invención pueden incluir adicionalmente aditivos farmacéuticos convencionales en la medida necesaria o deseable para obtener una formulación adecuada, como antioxidantes, lubricantes, disgregantes, conservantes, tampones, estabilizantes, agentes espesantes, agentes colorantes, agentes aromáticos, fragancias, etc. Los aditivos adicionales que pueden ser útiles en las composiciones de la invención se describen por Tsantrizos et al. En una realización preferida, las composiciones según la presente invención contienen adicionalmente uno o más antioxidantes. Los ántioxidantes preferidos incluyen, por ejemplo, ácido ascórbico, sales de sulfátidos, ácido cítrico, galato de propilo, dl-a-tocoferol , palmitato de ascorbilo, BHT o BHA. Si está presente, el antioxidante está presente generalmente en una cantidad de aproximadamente 0.01% a 1% en peso .
V. Compuestos de la fórmula (I) Las realizaciones preferidas para los compuestos de la fórmula (I) en las composiciones son como se expone a continuación. ¡ Las realizaciones preferidas incluyen compuestos de la fórmula I como se describió anteriormente, en la que el resto ciclopropilo se selecciona entre los dos diastereoisómeros diferentes en los que el centro de carbono 1 del grupo ciclopropilo tiene la configuración R según se representa en las estructuras (i) y (ii) : Más preferentemente, la posición 14 está unida al grupo ciclopropilo en la configuración syn respecto al grupo COOH , como se representa en la estructura (ii) . Por tanto, en una realización, en el compuesto de la fórmula (I), el siguiente resto: tiene la configuración representada por el siguiente diastereoisómero : en la que la posición 14 de la configuración está unida en syn respecto al grupo COOH . En otra realización, en el compuesto de la fórmula (I) : R1 es H , alquilo de Ci- 6 , alcoxi de i-S , hidroxi, cloro o N(R5)2, en donde R5 es H o alquilo de Ci_6 ; y R2 es H, tioalquilo de Ci-6, alcoxi de 0.5? fenilo o Het seleccionado entre los siguientes: en los que R6 es H, alquilo de C^g, NH-R7, H-C(0)-R7, NHC(O) -NH-R7, en donde cada R7 es independientemente: H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6; o NH-C(0)-OR8, en donde R8 es alquilo de Ci-6. En otra realización, en el compuesto de la fórmula (I) : R1 es H o alcoxi de Ci_6. En otra realización, en el compuesto de la fórmula (I) : R2 es alcoxi de Ci-4, fenilo o Het, seleccionado entre los siguientes grupos: en los que R6 es H, alquilo de Ci_6, NH-R7 o NH-C(O)- R7; en donde cada R7 es H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6, o NH-C(0)-0R3, en donde R8 es alquilo de Ci-6. En otra realización, en el compuesto de la fórmula (I) : R2 es etoxi, o Het seleccionado entre los grupos siguientes: O en donde R6 es NHR7 o NH-C(0)-R7, en donde R7 es H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6; o R6 es NH-C(0)-OR8, en donde R8 es alquilo de Ci-6. En otra realización, en el compuesto de la fórmula (I) : R2 se selecciona entre los siguientes grupos: R6 es NHR7 , en donde cada R7 es independientemente: H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3_6. En otra realización, en el compuesto de la fórmula (I) : R3 es R90- , en donde R9 es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo . En otra realización, en el compuesto de la fórmula (I) : el enlace en la posición 13-14 es un enlace sencillo. En otra realización, en el compuesto de la fórmula (I) : el enlace en la posición 13-14 es un enlace doble y dicho enlace doble es cis. En otra realización, en el compuesto de la fórmula (I) : R4 es H o alquilo de Ci-6.
En otra realización, en el compuesto de la fórmula (I) : R1 es metoxi; en donde R6 es NH- (alquilo de Ci_4) o NH (cicloalquilo de C3-6) ; R3 es R90- , en donde R9 es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo; R4 es H o alquilo de C1-6; y el siguiente resto: tiene la configuración representada por el siguiente diastereoisómero . en el que la posición 14 de la configuración está unida en syn al grupo COOH. Tablas de compuestos Las siguientes tablas son listas de compuestos representativos de los compuestos de la fórmula (I) .
Tabla 1 dirigida a un único estereoisóraero en el resto ciclopropilo, en el que R, R4, dicha posición en enlace doble, el grupo ciclopropilo respecto a la estareoquímica del enlace en la posición 14, y R1 y R2 se definen como sigue: Comp. R: R4: enlace estereoquímica de R : ! R4: ?ß doble : ciclopropilo respecto a enlace i i en posición 14 " 215 NH-Boc "" none IR, 14 está en syn OMe i fenilo; respecto al ácido 2?? NH-Boc 10-OH ?3, 14-cis IR, 14 está en syn OMe ; fenilo; (mezcla respecto al ácido diast . ) 218 NH-Boc 10-oxo 13, 14-cis IR, 14 está en syn OMe i fenilo; respecto a amida i y NH-Boc 13, 14-cis IR, 14 está en syn OMe 220 respecto a amida 1 i Tabla 2 en la que ¦ el enlace de la posición 14 al grupo ciclopropilo está en syn respecto al COOH, X10, Xll y X12 se definen como sigue: Com . n( Xio ' ¾1 Xl2 *· 502 CH2 CH2 , Tabla 3 : en donde el enlace de la posición 14 al grupo ciclopropilo está en syn respecto al COOH, y R1 y R2 se definen como sigue: Tab en donde el enlace de la posición 14 al grupo lopropilo está en syn respecto al COOH, y R4 en enlace doble 14 y R2 se definen como sigue: Comp. R4: enlace doble n° 13,14: Com . i R enlace doble n° 13,14: ?? Tabla 5 en donde él enlace de la posición 14 al grupo lopropilo está en · syn respecto al COOH, dicho enlace doble 14 es cis y R3, R4 y R2 se definen como sigue: ? Tabla 6: en donde el enlace de la posición 14 al grupo ciclopropilo está en syn respecto al COOH, y R3, R4 y R2 se definen como sigue: ?? 63 Los compuestos adicionales específicos que son representativos de los compuestos de la presente invención se pueden encontrar en la publicación de Tsantrizos et al., y tal descripción se incorpora como referencia a la presente memoria descriptiva. Los compuestos de la fórmula I se pueden sintetizar por procedimientos completamente expuestos por Tsantrizos et al., descripción que se incorpora como referencia a la presente memoria descriptiva. ' Métodos de uso terapéutico Los compuestos de la fórmula I son eficaces como inhibidores de proteasa de HCV, y estos compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, par lo tanto, son útiles para inhibir la replicación de HCV y en el tratamiento de infecciones por HCV, como se expone en detalle por Tsantrizas et al., cuya descripción se incorpora como referencia a la presente memoria descriptiva. Como se expuso anteriormente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular en una diversidad de formas de dosificación dependiendo de la composición particular contemplada. Análogamente, es posible una diversidad de modos de administración dependiendo de la composición particular y la forma de dosificación, aunque la administración oral por media de comprimidos, cápsulas o suspensiones es el modo preferido de administración. Los niveles de dosificación de los compuestos de la fórmula (I) y los diversos regímenes de tratamiento en la monoterapia para la prevención y el tratamiento de infección por HCV son como se expone por Tsantrizos, et al. Sin embargo, como apreciará un experto en la técnica, son posibles dosificaciones inferiores con las composiciones de la presente invención dependiendo del nivel de mejora en la biodisponibilidad. La terapia de combinación es también posible con uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, como se describe en detalle por Tsantrizos, et al. El (o los) agente (s) adicional (es) se puede (n) combinar con los compuestos de esta invención para crear una forma de dosificación única o, alternativamente este o estos agente (s) adicional (es) se puede (n) administrar separadamente a un mamífero como parte de una forma de dosificación múltiple.: Con el fin de que esta invención se comprenda más en detalle, se exponen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son para fines ilustrativos de realizaciones de esta invención, y no deben interpretarse como una limitación del alcance de la invención en modo alguno.
Ej emplos Formulación No. 1 (sistema de co-disolvente) Formulación Ño. 2 (sistema de co-disolvente) Preparación de formulaciones 1 y 2: En primer lugar, se disolvió trometamina en una mezcla de agua, etanol y propilenglicol en un recipiente herméticamente tapado, y seguidamente se añadió compuesto No. 822 a la solución y se continuó la agitación hasta que el fármaco se hizo soluble. Formulación No. 4 (SEDDS) Formulación No. 5 (sistema basado en lípidos) Ingrediente Peso (mg/g) %(p/p) Compuesto n° 822 100 10 Trometamina 4 0, Etanol 100 10 Alfa-Tocoferol 2 0,2 Kollidon 12PF 50 5 Capmul MCM 744 74,4 Formulación No. 6 (SEDDS) Formulación No. 6A (SEDDS) Preparación de Formulaciones 3, 4, 5, 6 y 6A: En primer lugar, los componentes líquidos como Capmul MCM, Cremophor EL, propilenglicol, agua y etanol se mezclaron conjuntamente en un recipiente herméticamente tapado y seguidamente se disolvieron- en la mezcla trometamina y antioxidante. Finalmente se añadió Compuesto No. 822 al recipiente y se continuó la agitación hasta que el fármaco se solubilizó completamente. Cuando estaba VE TPGS en la formulación, la mezcla se calentó a 40 °C en un baño con agua para fundirlo antes de que se añadiera el fármaco. Estas formulaciones se pueden introducir en cápsulas de envolturas duras o gelatina blanda.
Formulación No. 7 (dispersión sólida - co-fusión) Formulación No. 8 (dispersión sólida - co-fusión) Preparación de Formulaciones 7 y 8: Se colocaron PEG y VE TPGS en un recipiente herméticamente tapado y se fundieron a 60°C en un baño con agua. Seguidamente se añadieron trometamina y Compuesto 822 al recipiente y se continuó la agitación a la misma temperatura hasta que el fármaco se solubilizó completamente. Estas formulaciones pueden ser introducidas en cápsulas de envoltura dura o gelatina blanda.
Formulación No. 9 (dispersión sólida - co-precipitado Formulación de comparación) Formulación No. 10 (dispersión sólida - co-precipitado Formulación de la invención) Preparación de Formulaciones 9 y 10: Se disolvieron Kollidon 25 y otros excipientes (por í ejemplo, Tween 80 y trometamina) en una cantidad suficiente de etanol en un recipiente de vidrio. Se añadió seguidamente Compuesto No. 822 al recipiente y se agitó hasta que el compuesto se disolvió completamente. El etanol se separó colocando el recipiente en una estufa al vacío a T.A. Después de que el etanol se evaporó completamente, se sacó el material sólido (co-precipitado) del recipiente de vidrio y se hizo pasar a través de un tamiz de 1 mm. El polvo se puede introducir en cápsulas de envoltura dura o se puede comprimir adicionalmente en forma de comprimidos. El disolvente usado para disolver el fármaco y los excipientes pueden ser etanol, metanol o cloroformo. Formulación No. 11 (granulación en seco) Formulación No. 12 (granulación en seco) Preparación de Formulaciones No. 11 y No. 12: En un mortero de vidrio, se trituraron los ingredientes de la formulación durante aproximadamente 2 minutos con una maja de vidrio. La mezcla se transfirió a una botella de vidrio y se mezcló con un mezclador torbola durante 6 minutos. Se añadió el estearato de magnesia al polvo y se continuó mezclando durante otras 4 minutos. El polvo se pudo comprimir en forma de comprimidos @ 6.6KN usando un ajuste de la matriz de 11 mm.
Formulación No. 13 (granulación en húmedo) Formulación No. 14 (granulación en húmedo) Formulación No. 15 (granulación en húmedo) Preparación de Formuláciones No. 13, 14 y 15: En un mortero de vidrio, se trituraron los ingredientes de la formulación durante aproximadamente 2 minutos con la maja de vidrio. Se añadió gota a gota agua caliente (80°C) a la mezcla mientras se agitaba con la maja. La adición de agua se continuó hasta que se obtuvo una pasta. La pasta se secó en un plato de petri en una estufa a 45°C. Después de 2 horas de secado, la pasta se trituró y se hizo pasar a través de una malla No. 18. El polvo se secó hasta que el peso fue constante e igual al peso inicial . El polvo se pudo introducir en cápsulas de envoltura dura o comprimir en forma de comprimidos .
Estudios de dispersión y disolución in vitro (1) Ensayo de dispersión Para valorar la dispersabilidad, cada formulación preparada se diluyó con tampón a pH 2.0 (HC1/KC1 0.05 M) y pH 6.8 (KH2P04 0.05 M/K2HPO) , y la dispersión se observó como una solución transparente, una dispersión coloidal (emulsión o microemulsión) o una suspensión con precipitación de fármaco. Se prefieren las formulaciones sin precipitación de fármaco en los tampones y de velocidad de dispersión mayor. (2) Ensayo de disolución Se usó un aparato USP XXIII (método de paletas, 50 rpm) para obtener la liberación de fármaco a partir de formulaciones seleccionadas en 900 mi de media de disolución tamponante a pH 2.0 (HCl/KCl 0.05 M) a 37°C. Se retiraron muestras de 10 mi a diversos intervalos de tiempo y se determinó la concentración de fármaco para HPLC. Se prefieren las formulaciones con una liberación de fármaco más rápida y más elevada . La Figura 1 muestra los perfiles de disolución in vitro de cuatro fdrmulaciones de Compuesto No. 822: Una suspensión convencional que contiene 1% de CMC/0.2% de Tween 80 (sin trometamina) ; Formulación No. 4 (SEDDS) según la presente invención; Formulación No. 6A (SEDDS) según la presente invención y Formulación No. 7 (dispersión sólida) según la presente invención. El ensayo de disolución se realizó bajo las condiciones que se describieron con anterioridad. Se puede observar que las composiciones de la presente invención exhiben una disolución in vitro superior en comparación con la suspensión convencional . Se encontró que la incorporación de una amina básica en una forma de dosificación sólida mejora significativamente la velocidad de disolución in vitro. El Compuesto No. 822 es un compuesto escasamente soluble en agua. Su absorción oral y su biodisponibilidad están limitadas por su disolución a partir de una forma de dosificación sólida. La Figura 2 muestra los perfiles de disolución in vitro de las formulaciones de granulación en húmedo de Compuesto No. 822 con y sin trometamina (Tris), es decir, Formulaciones No. 14 y No. 13, respectivamente. El ensayo de disolución se realizó bajo las condiciones que se describieron anteriormente, excepto que el agua que contiene 0.2% de lauril-sulfato de sodio (SLS) se utilizó como el medio de resolución.
Estudios de biodisponibilidad in vivo (1) Estudio de biodisponibilidad en monos rhesus Se comparó la biodisponibilidad de dos formulaciones (Formulación No. 1 y Formulación No. 3) se comparó con la de una suspensión acuosa que contenía 0.5% de CMC y 0.2% de Tween 80 en monos rhesus. Se usaron dos monos rhesus hembras en un diseño cruzado con un período de lavado de dos semanas entre las formulaciones. Los monos fueron dosificados por vía oral a 40 mg/kg. Los parámetros PK se resumen en la Tabla 1. La biodisponibilidad para las formulaciones No. 1 y No . 3 fueron 15 y 20 veces mayores, respectivamente, que las de la suspensión de CMC/Tween.
Tabla 1. Parámetros PK de Compuesto No. 822 en monos ( rhesus hembras después de una única dosis oral de 40 mg/kg (2) Estudio de biodisponibilidad en perros beagle La biodisponibilidad de dos formulaciones ESDDS (Formulación No. 4 y Formulación No. 6A) y una dispersión sólida (Formulación No. 7) se compararon en perros beagle. Las formulaciones se prepararon según los procedimientos anteriormente mencionados y se introdujeron en cápsulas de gelatina dura. Se usaron 4 perros (1 macho y 3 hembras) que pesaban entre 10.4 y 14.8 kg para el estudio cruzado. Cada perro recibió una única cápsula que contenía 100 mg de Compuesto No. 822. Se tomaron muestras de sangre a los 0.30 minutos, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosificación y se analizó la concentración en plasma usando un sistema LC/MS/MS. Los parámetros PK se muestran en la Tabla 2. La dispersión sólida proporcionó una biodisponibilidad comparable con la de las formulaciones de SEDDS. Tabla 2. Parámetros de PK (media + SD) para dos formulaciones orales de Compuesto No. 822 en perros beagle (dosis normalizada en mg/kg) .

Claims (35)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, que comprend : (a) un compuesto de la fórmula (I) : en la cual: indica un enlace opcional que forma un enlace doble entre las posiciones 13 y 14; R1 es H, halo, alquilo de Ci-6, cicíoalquilo de C3_6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalcoxi de C3-6, hidroxi o N(R5)2, en donde cada Rs es independientemente H, alquilo de Ci-6 o cicíoalquilo de C3-6, R2 es H, halo, alquilo de C1-6, cicíoalquilo de C3-6, haloalquilo de Ci-6, tioalquilo de C1-6, alcoxi de Ci-S, cicloalcoxi de C3-6, alcoxialquilo de C2_7, arilo de C60 10 o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; el cicíoalquilo, arilo o Het está opcionalmente sustituido con R6, en donde R5 es H, halo, alquilo de C1-6, cicíoalquilo de C3-6, alcoxi de Ci-e, cicloalcoxi de C3-6, N02, N(R7)2, NH-C (O) -R7 ; o NH-C (O) -NH-R7 en donde cada R7 es independientemente H, alquilo de Ci-e o cicloalquilo de C3-6; o R6 es NH-C(0)-OR8 en donde R8 es alquilo de Ci_s o cicloalquilo de C3-6; R3 es R90- o R9NH- , en donde R9 es alquilo de Ci6 o cicloalquilo de C3-6; R4 es H o de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono disponible en las posiciones 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14, estando seleccionado dicho sustituyente independientemente del grupo que consiste de: alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio o tioalquilo de Ci-6; o un tautómero del mismo; (b) aproximadamente 0.1 a 10% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable o una mezcla de aminas farmacéuticamente aceptables; y (c) uno o más aceites, vehículos o disolventes hidrófilos farmacéuticamente aceptables; y cuando (c) es uno o más aceites farmacéuticamente aceptables, la composición farmacéutica comprende adicionalmente : (d) opcionalmente, uno o más disolventes hidrófilos farmacéuticamente aceptables; (e) opcionalmente, uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables; y (f) opcionalmente, uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables; y cuando (c) es uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, la composición farmacéutica comprende adicionalmente: (d) opcionalmente, uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto de la fórmula (I) está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a 50% en peso.
  3. 3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que la amina está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 7% en peso.
  4. 4. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la amina es una alquilamina de Ci-6, di- (alquil de Ci-6) -amina o tri- (alquil de Ci-6) -amina, en la que uno o más grupos alquilo de la misma pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi, o la amina es alquilendiamina de Ci-6, un aminoácido básico o hidróxido de colina, o sus mezclas.
  5. 5. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la amina se selecciona entre etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, tris (hidroximetil) aminometano, etilendiamina o dimetilaminoetanol , o sus mezclas.
  6. 6. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que uno o más aceites, vehículos o disolventes hidrófilos farmacéuticamente aceptables están presentes en una cantidad de aproximadamente 1% a 99% en peso.
  7. 7. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el aceite farmacéuticamente aceptable se selecciona entre: mono-, di- o triglicéridos de cadena media o larga, vitaminas insolubles en agua, ácidos grasos y sus mezclas.
  8. 8. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el aceite farmacéuticamente aceptable se selecciona entre: mono-, di- o triglicéridos de ácidos grasos caprllicos; mono-, di- o triglicéridos de ácidos grasos cápricos; ácido oleico y sus mezclas .
  9. 9. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona entre un polímero farmacéuticamente aceptable y una urea farmacéuticamente aceptable . .
  10. 10. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona entre polietilenglicoles, pólivinilpirrolidonas , polivinil alcoholes, derivados de celulosa, poliacrilatos , polimetacrilatos , glicéridos poliglicolizados , ureas, azúcares, polioles y sus mezclas .
  11. 11. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable se selecciona entre propilenglicol , polipropilenglicol , polietilenglicol , glicerol, etanol, dimetil-isosorburo, glicofurol, carbonato de propileno, dimetilacetamida, agua o sus mezclas.
  12. 12. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable se selecciona entre propilenglicol , polietilenglicol , etanol, agua y sus mezclas.
  13. 13. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polímero farmacéuti¿amente aceptable está presente en una cantidad hasta aproximadamente 50% en peso.
  14. 14. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polímero farmacéuticamente aceptable se selecciona entre polietilenglicoles , polivinilpirrolidonas , polivinil alcoholes, derivados de celulosa, poliacrilatos , polimetacrilatos , azúcares, polioles y sus mezclas.
  15. 15. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tensioactivo farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad hasta aproximadamente 70% en peso.
  16. 16. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tensioactivo farmacéu icamente aceptable se selecciona entre succinato de d-alfa-tocoferil-polietilenglicol 1000, aceites de polioxilricino, polisorbatos , peglicol -6-oleato, poli (estearatos de oxietileno) , glicéridos poliglicolizados o poloxámeros, o lauril-sulfato de sodio y sus mezclas.
  17. 17. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tensioactivo farmacéuticamente aceptable se selecciona entre succinato de d-alfa-tocoferil-polietilenglicol 1000, aceite de ricino polioxil-40-hidrogenado, polioxil 35-aceite de ricino, copolímero de bloques de polioxipropileno-polioxietileno o laurilsultato de sodio y sus mezclas.
  18. 18. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que en el compuesto de la fórmula (I), el siguiente resto: tiene la configuración representada por el siguiente diastereoisómero : en el que la posición 14 de la configuración está unida en syn al grupo COOH.
  19. 19. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que en el compuesto de la fórmula (I) : R1 es H, alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci-6, hidroxi, cloro o N(R5)2/ en donde R5 es H o alquilo de Ci-6; y R2 es H, tioalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, fenilo o Het seleccionado entre los siguientes: en los que R6 es H, alquilo de d-6, NH-R7, NH-C(0)-R7, NHC (0) -NH-R7, en donde cada R7 es independientemente: H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6; o NH-C(0)-0RB, en donde R8 es alquilo de Ci-6.
  20. 20. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R2 se selecciona entre los siguientes grupos: R6 es NHR7, en donde cada R7 es independientemente: H, alquilo de Ci-S o cicloalquilo de C3-6.
  21. 21. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que en el compuesto de la fórmula (I) : R3 es R80-, en donde R8 es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo .
  22. 22. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que en el compuesto de la fórmula (I) el enlace en la posición 13-14 es un enlace sencillo o un enlace doble y dicho enlace doble es cis.
  23. 23. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que en el compuesto de la fórmula (I) : R4 es H o alquilo de C1-6.
  24. 24. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que en el compuesto de la fórmula (I) : R1 es metoxi R es: en donde R es NH- (alquilo de C1-4) o NH- (cicloalquilo R3 es R90-, en donde R9 es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo; R4 es H o alquilo de Ci_6; y el siguiente resto: tiene la cpnfiguración representada por el siguiente diastereoisómero : en la que la posición 14 de la configuración está unida en syn al grupo COOH.
  25. 25. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de la fórmula (I) se selecciona entre los compuestos citados en la siguiente tabla: en donde el enlace de la posición 14 al grupo ciclopropilo está en syn respecto al COOH, dicho enlace doble 13,14 es cis y R3, R4 y R2 se definen como sigue: 86 87
  26. 26. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en la que el compuesto de la fórmula (I) es el Compuesto 822.
  27. 27. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende: (A) (a) aproximadamente 5% a 15% en peso de un compuesto de la fórmula (I): (b) aproximadamente 0.5% a 5% en peso de tris (hidroximetil) aminometano; y (c) aproximadamente 80% a 90% en peso de una mezcla de propilenglicol , etanol y agua; o (B) (a) aproximadamente 10% a 20% en peso de un compuesto de la fórmula (I); (b) aproximadamente 0.1% a 5% en peso de tris (hidroximetil) aminometano; (c) aproximadamente 20% a 70% en peso de un mono- o d'i-glicérido del ácido graso caprílico o un mono- o diglicérido del ácido graso cáprico, o sus mezclas; (d) aproximadamente 10% a 30% en peso de una mezcla de propilenglicol, etanol y opcionalmente agua; (e) aproximadamente 1% a 20% en peso de polietilenglicol o polivinilpirrolidona; y (f) -aproximadamente 20% a 50% en peso de succinato de d-alfa-tocoferilpolietilenglicol 1000 o aceite de ricino de polioxil 35, o (C) (a) aproximadamente 10% a 20% en peso de un compuesto de la fórmula (I) ; (b) aproximadamente 0.1% a 5% en peso de tris (hidroximetil) aminometano; (c) aproximadamente 60% a 80% en peso de polietilenglicol , polivinilpirrolidona, lactosa o una mezcla de los mismos; y (d) aproximadamente 1% a 20% en peso de succinato de d-alfa-tocoferil -polietilenglicol 1000, copolímero de bloques de polioxipropileno-polioxietileno o lauril -sulfato de sodio.
  28. 28. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la forma de una forma de dosificación fluida seleccionada entre una cápsula de envoltura dura o gelatina blanda o en la forma de una forma de dosificación sólida seleccionada entre un polvo, un comprimido o una cápsula.
  29. 29. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de Las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente uno o más antioxidantes.
  30. 30. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, en la que el antioxidante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 a 1% en peso.
  31. 31. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, én la que el antioxidante se selecciona entre ácido ascórbico, sales de sulfátidos, ácido cítrico, galato de propilo, dl-a-tocoferol , palmitato de ascorbilo, BHT o BHA.
  32. 32. Método' para elaborar una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de Las reivindicaciones anteriores, comprendiendo dicho método: (A) (a) disolver la(s) amina (s) en uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables; (b) añadir el compuesto de la fórmula (I) a la solución obtenida en la etapa (a) y mezclar; o (B) (a) mezclás conjuntamente el (o los) aceite (s), tensioactivo (s) y disolvente (s) farmacéuticamente aceptable (s) ; (b) disolver la(s) amina (s) farmacéuticamente aceptable (s) en la: mezcla obtenida en la etapa (a) ; (c) opcionalmente, calentar la mezcla obtenida en la etapa (b) si es necesario para fundir suficientemente uno o más de los componentes de la mezcla; (d) añadir el compuesto de la fórmula (I) a la mezcla obtenida en las etapas (b) o (c) y mezclar; o (C) (a) disolver la(s) amina (s) farmacéuticamente aceptable (s) , el (o los) vehículo (s) farmacéuticamente aceptable (s) y, opcionalmente, el (o los) tensioactivo (s) farmacéuticamente aceptable (s) en un disolvente hidrófilo adecuado; (b) añadir el compuesto de la fórmula (I) a la solución obtenida en la etapa (a) y mezclar para disolver el compuesto de la fórmula (I) ; (c) evaporar el disolvente hidrófilo para provocar la co-precipitación del compuesto de la fórmula (I), la(s) amina (s) , el (o los) vehículo (s) y el (o los) tensioactivo (s) opcional (es) ; o (D) (a) mezclar el (o los) vehículo (s) farmacéuticamente aceptable (s) y el (o los) tensioactivo (s) opcional (es) y calentar la mezcla resultante para fundir suficientemente el (o los) vehículo (s) y tensioactivo (s) (b) añadir la(s) amina (s) farmacéuticamente aceptable (s) y el compuesto de la fórmula (I) a la mezcla obtenida en la etapa (a) y mezclar; o (E) (a) mezclar el compuesto de la fórmula (I), la(s) amina (s) farmacéuticamente aceptable (s) , el (o los) vehículo (s) farmacéuticamente aceptable (s) y, opcionalmente, el (o los) tensioactivo (s) farmacéuticamente aceptable (s) para formar una mezcla, y (b) opcionalmente, añadir un lubricante a la mezcla, o (F) (a) mezclar el compuesto de la fórmula (I) , la(s) amina (s) farmacéuticamente aceptable (s) , el (o los) vehículo (s) farmacéuticamente aceptable (s) y, opcionalmente, el (o los) tensioactivo (s) farmacéuticamente aceptable (s) mientras se añade agua u otro(s) disolvente (s) hidrófilo (s) a la mezcla para obtener una pasta; (b) secar la pasta de la etapa (a) hasta un nivel suficiente de sequedad; y (c) hacer pasar la pasta seca a través de un tamiz.
  33. 33. Método para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C, exponiendo el virus a una cantidad inhibidora de MS3-proteasa viral de hepatitis C de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
  34. 34. Método para tratar una infección viral de hepatitis C en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
  35. 35. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección viral de hepatitis C.
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